MXPA06008563A - Compuestos progenitores de nitroxilo y metodos de uso - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos progenitores de hidroxilo, y las composiciones que los incluyen y los métodos para la generación de los mismos, y los métodos para tratar o prevenir enfermedades y síntomas de la enfermedad utilizando los compuestos y composiciones.

Description

COMPUESTOS PROGENITORES DE NITROXILO Y MÉTODOS DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que contienen el grupo funcional diazeniodiolato [N(0)=NO]- han "probado ser útiles como herramientas de~ investigación en una variedad de aplicaciones que requieren la liberación espontánea del óxido nítrico (NO). Hrabie, J.A. ; Keefer, L.K. Chem. Rev. 2002, 102, 1135- 1154. Los aniones tales como los 1- (N,N-dialquilamino) diazen-1-io-l, 2-diolates 1 (donde R es alquilo) son estables como sales sólidas, pero liberan hasta 2 moles de NO cuando se disuelven en la solución acuosa a condiciones fisiológicamente relevantes.

O pH 7.4, 37 °C R2N R2NH + 2 NO Estos compuestos han mostrado gran potencial en una variedad de aplicaciones médicas que requieren ya sea la producción rápida o la liberación gradual de NO (ver, Keefer, L.K. Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol . 2003, 43, 585-607; Saavedra, J.E.; Fitzhugh, A.L.; Keefer, L.K. Ni tric Oxide and the Cardiovascular System 2000, 431-446) , y han permitido que sean sondeadas las consecuencias biológicas de las velocidades de distribución de NO. Saavedra, J.E.; Fitzhugh, Ref.:174770 A. L . ; Keefer, L .K . Ni tric Oxide and the Cardiovascular System 2000 , 431-446 . Un factor mayor qµe afecta la velocidad de descomposición, es la facilidad de protonación en el nitrógeno de la amina, que conduce a la amina y a 2 equivalentes de NO : O i + O i 0 ) H+ N^ ,0 R2NH + 2 NO R2N N R2N R2N N H Se ha descubierto ahora que al hacer desfavorable la protonación de este sitio, se vuelve disponible una vía de descomposición alternativa a la nitrosamina y al nitroxilo (NO~/NHO) como se ilustra en seguida: + HNO Esto tiene implicaciones ya que el nitroxilo está implicado en el tratamiento de la enfermedad, incluyendo enfermedades y trastornos del sistema cardiovascular. En consecuencia, existe una necesidad en el campo para terapias efectivas para tratar trastornos cardiovasculares, particularmente mediante la administración del nitroxilo, los compuestos en la presente, y los compuestos de uso de éstos proporcionan oportunidades terapéuticas únicas y novedosas.

- . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente, se describen los nuevos compuestos, y las composiciones y métodos para generar los compuestos de la presente, los métodos para proporcionar nitroxilo y complejos de nitroxilo, los métodos de tratamiento de la enfermedad y los síntomas de la enfermedad, y los compuestos útiles para modular los niveles de nitroxilo, para tratar la enfermedad y los síntomas de la enfermedad. Una modalidad que es un compuesto de la fórmula ' (I) , o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Fórmula (I) en donde, cada R1 es hidrógeno, alquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0)OR, hoalquilo o el grupo extractor de electrones; cada R2 es alquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)0H, C(0)0R, hoalquilo o el grupo extractor de electrones o R1 y R2, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, son un anillo de heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que son halo, alquilo, C(0)0H, C(0)OR, haloalquilo; cada R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclilo, aralquilo o heteroalquilo; y cada n y m es independientemente 0 ó 1. Otras modalidades son aquellas de las fórmulas de la presente, en donde-: R2 es un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones; en donde R1 es alquilo; en donde R1 es alquilo sustituido con C(0)OH; en donde R1 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones, y R2 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones; en donde R1 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con un grupo extractor de electrones, y R2 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones; en donde R2 es fenilo con un sustituyente en posición para, en donde el para-sustituyente es un grupo extractor de electrones; en donde R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, es: Fórmula (II) en donde, X es halo; y Y es H o halo; en donde R1 es alquilo y R2 es fenilo con un para-sustituyente, en donde el para-sustituyente es un grupo extractor de electrones; en donde R1 es alquilo sustituido con C(0)OH y R2 es fenilo con un para-sustituyente, en donde el para-sustituyente es un grupo extractor de electrones, en donde el átomo de carbono de R1 enlazado al átomo de nitrógeno nitroso y el átomo de carbono de R2 enlazado al átomo de nitrógeno nitroso, están desprovistos de sustituyentes hidrógeno; en donde R1 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo 4-carboxilo, y R2 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo 4-carboxilo; en donde Ra es perfluoroalquilo; y m y n son cada uno 0; en donde R1 es CF3 o CF2CF3; en donde n y m son ambos 1; en donde n y m son ambos 0; o en donde n es 0 y m es 1. Otras modalidades son aquellas de la fórmula de la presente, en donde: R1 y R2 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, es cualquiera de las fórmulas (IV)- (VII) : en donde, cada U es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo extractor de electrones ; cada V es independientemente hidrógeno o C(0)OH; y cada es independientemente un grupo extractor de electrones . Otras modalidades son aquellas de las fórmulas de la presente, en donde: R2 es independientemente un grupo de la fórmula (III) : Fórmula (III) en donde, cada U es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo extractor de electrones; cada V es independientemente hidrógeno o C(0)OH; y cada W es independientemente un grupo extractor de electrones . cada R1 y R2 es un grupo independientemente de la fórmula (III) : en donde, cada U es independientemente hidrógeno,, alquilo o un grupo extractor de electrones; cada V es independientemente hidrógeno o C(0)OH; y cada W es independientemente un grupo extractor de electrones . cada R1 es alquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0), haloalquilo, o un grupo extractor .jde electrones ; o cada R1 es alquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 grupos' que son halo, CN, N02, C(O)0H, C(0)OR., haloalquilo o un grupo extractor de electrones. Otras modalidades son aquellas en donde U y V son cada una hidrógeno; o en donde un U es independientemente un grupo extractor de electrones . Otro aspecto más es un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, en donde los grupos R1 y R2 independientes son aquellos en donde la forma de amina protonada correspondiente de la porción R^ (por ejemplo, R1R2NH2+) tiene un pKa de aproximadamente 4.5 o menos (por ejemplo, aproximadamente 4 o menos, aproximadamente 3 o menos , aproximadamente 2 o menos o aproximadamente 1 o menos) .

Otro aspecto, más es una composición que incluye el compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede incluir un agente terapéutico adicional (por ejemplo, agentes cardiovasculares). Agentes cardiovasculares adicionales incluyen, por ejemplo, ß-bloqueadores (ß-antagonistas) , bloqueadores de los canales de calcio, agentes de disminución de los lípidos, agentes de disminución del colesterol (por e emplo, inhibidores de la HMG CoA-reductasa) , nitratos, agentes para la angina, diuréticos, inhibidores de la enzima ' de conversión de angiotensina (ACE) , antagonistas del receptor de angiotensina II, vasodilatadores, antihipertensores y similares. Un aspecto es un método de tratamiento de un sujeto que sufre o es susceptible a una enfermedad o trastorno, o síntoma del mismo. El método incluye el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente, suficiente para tratar la enfermedad o el trastorno o el síntoma del mismo, bajo condiciones tales que la enfermedad o trastorno o síntoma del mismo, es tratado. En ciertas modalidades, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno cardiovascular. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano. En ciertas modalidades preferidas, el sujeto es un sujeto identificado por estar en necesidad de tal tratamiento. En ciertas modalidades preferidas, el sujeto no está sufridendo de un cáncer. ' En ciertas modalidades, el método incluye la administración de un agente terapéutico adicional. En ciertas modalidades preferidas, el paso de administración comprende administrar el compuesto intravenosamente o intramuscularmente. En .-ciertas modalidades, el método incluye además el paso de determinar un nivel del Marcador en el sujeto. En ciertas modalidades, el paso de determinación del nivel del Marcador es realizado antes de la administración del compuesto de las fórmulas de la presente invención al sujeto. En ciertas modalidades, la determinación del nivel del Marcador es realizada subsecuentemente a la administración del compuesto de las fórmulas de la presente invención, al sujeto. En ciertas modalidades, la determinación del nivel del Marcador es realizada antes de o subsecuente a la administración del compuesto de las fórmulas de la presente invención, al sujeto. En ciertas modalidades, son comparados los niveles del Marcador realizados antes de y subsecuentes a la administración del compuesto de las fórmulas de la presente invención, al sujeto. En ciertas modalidades, la comparación de los niveles del Marcador es reportada por un agente clínico, de laboratorio o de hospital a un profesional del cuidado de la salud. En ciertas modalidades, cuando el nivel del Marcador realizado antes de la administración del compuesto de' las fórmulas de la presente invención, al sujeto, es menor o más alto (dependiendo del Marcador) que el nivel del Marcador realizado subsecuente a la administración del compuesto de las fórmulas de la presente invención al sujeto, entonces la cantidad del compuesto administrado al sujeto es una cantidad efectiva. En otro aspecto más, una modalidad proporciona los equipos para el tratamiento de una o varias enfermedades o uno o varios trastornos o síntomas de los mismos, incluyendo aquellos de una naturaleza cardiovascular. En una modalidad, el equipo incluye una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula de la presente, en la forma de dosis unitaria, junto con las instrucciones para administrar el compuesto de la fórmula de la presente a un sujeto que sufre de o está susceptible a una enfermedad o trastorno o síntomas del mismo, incluyendo aquellas de una naturaleza cardiovascular. En modalidades preferidas , el compuesto de la fórmula de la presente es un progenitor de nitroxilo. En otro aspecto más , una modalidad proporciona un método para tratar a un mamífero para modular los niveles de nitroxilo (por ejemplo, un método para administrar nitroxilo a un sujeto) , el método incluye administrarle al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente progenitor de nitroxilo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención) capaz de proporcionar nitroxílo. En otros aspectos, los métodos son aquellos en donde el mamífero está en necesidad de tratamiento para una condición que está asociada con la mediación del nitroxilo, incluyendo aquellas delineadas en la presente invención. Otro aspecto más, es un método para modular a un objetivo incluyendo fosofolamban (PLB), sarcolipin (SLN), ATPasa de calcio del , retículo sarco (endo) plásmico esquelético o cardiaco (SERCA), incluyendo isoformas del mismo (por ejemplo, SERCA2a, SERCAla) , retículos. sarcoplásmicos esquelético o cardiaco (SR) , o receptores de rianodina (RyR) , en una célula, que comprende poner en contacto un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención con la célula, tal que es modulado el objetivo. El método puede también incluir la modulación del objetivo en un sujeto, mediante la administración del compuesto al sujeto. Los métodos de la presente incluyen la administración al sujeto (incluyendo un sujeto identificado como en necesidad de tal tratamiento) de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una composición descrita en la presente, para producir tal efecto. La identificación de un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o de un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión") u objetivo (por ejemplo, mensurable por una prueba o método de diagnóstico) . Otro aspecto más es un método para la elaboración de un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente invención, que comprende tomar un compuesto precursor (o intermediario) y hacerlo reaccionar con uno o más reactivos químicos para proporcionar el compuesto de las fórmulas de la presente invención. El método puede incluir uno o más de los ~ pasos sintéticos específicamente delineados en la presente. En consecuencia, otro aspecto más es un compuesto elaborado por un proceso delineado en la presente invención. El proceso puede incluir uno o más reactivos y materiales iniciales como son delineados en la presente, utilizando reacciones químicas, técnicas y protocolos como se delinean en la presente. Otro aspecto más es un método para elaborar una composición farmacéutica delineada en la presente invención, que incluye el paso de combinar un compuesto de la presente (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente) con un portador farmacéuticamente aceptable. El método puede además incluir la combinación de un agente terapéutico adicional con el compuesto y/o portador. La tabla 1 lista los compuestos (o sales o solvatos de los mismos) que son modalidades representativas de las fórmulas en la presente y son útiles en los métodos delineados en la presente. Tabla 1 - Compuestos donadores de nitroxilo 1E Los compuestos de la presente invención " (y las fórmulas de los compuestos de la presente invención) se describen en su forma aniónica, no obstante, se entiende que el coppuesto puede ser de cualquier forma salina correspondiente (por ejerrplo, sal de sodio) que es las fórmulas de la presente invención que tienen, por ejemplo, un ion contrario (por ejemplo, M+) de carga apropiada, en donde M+ es un ion metálico, por ejemplo, Na+, o un grupo Z en donde un grupo z es un grupo funcional fotoquímicamente escindióle, enzimáticamente escindible o hidrolí ticamente escindible que después de la exposición a condiciones fotoquímicas, enzimáticas o hidrolí ticas, respectivamente, conduce a la escisión del grupo Z para proporcionar el diazeniodiolato correspondiente. Ver Hrabie, J.A. ; Keefer, L.K. Chem. Rev. 2002,102, 1135-1154; Ruane, P.H.; Bushan, K.M. ; Pavlos, C.M.; D'Sa, R.A. Toscano, J.P. J. Am. Chem. Soc. ; 2002,124(33), 9806-9811 Bushan, K.M. ; Xu, H.; Ruane, P.H.; D'Sa, R.A.; Pavlos, C.M. Smith, J.A. ; Celius, T.C.; Toscano, J.P. ". Am. Chem. Soc. 2002,124(43) , 12640-12641. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 describe la detección espectrof o tométrica de HNO utilizando metemoglobina. La figura 2 ilustra los resultados utilizando la sal de Angelí en los ensayos de metemoglobina. La figura 3 ilustra los resultados utilizando el compuesto de prueba en los ensayos de metemoglobina.

La figura 4 ilustra los resultados utilizando el compuesto de prueba en los ensayos de metemoglobina. La figura 5 ilustra el efecto del pKa de la forma protonada de la porción amina correspondiente de los compuestos de las fórmulas de la presente invención . La figura 6 ilustra los bucles de dimensión de presión obtenidos en los resultados de prueba sobre la insuficiencia cardiaca congestiva canina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De este modo, son observados productos de descomposición completamente diferentes para los derivados de N-metilanilina 2 relacionados, con X = H o CN. Para el compuesto progenitor 2 (X=H) la ruta de descomposición normal proporciona la amina y NO con una vida media de aproximadamente 4 minutos a pH 7.4 y a 37-C. Con un sustituyente extractor de electrones, no obstante, la protonación en el nitrógeno de la anilina se vuelve muy desfavorable y la descomposición a la nitrosamina y al nitroxilo con una vida media de aproximadamente 12 minutos a pH 7.4 y 37SC, es observada para 2 (X=CN) .

Cada uno de estos compuestos fue probado para sus efectos sobre la función cardiaca en modelos caninos. En concordancia con los productos observados 2 (X=N) , se comporta como un donador de NO, mientras que 2 (X=CN) , se comporta como un donador de nitroxilo. El compuesto 2 (X=CN) y derivados análogos (descritos en la presente invención) tienen gran potencial en el tratamiento de la enfermedad, particularmente la enfermedad mediada por nitroxilo, que incluye la enfermedad cardiovascular tal como la insuficiencia cardiaca. Otro problema que hay que hacer notar está relacionado al subproducto nitrosamina resultante. Aunque ciertas nitrosaminas son carcinógenas, el grado de carcinogenicidad puede ser reducido en gran medida o eliminado mediante el bloqueo de los sitios para la hidrogenación enzimática, el paso de activación clave que conduce a la alquilación subsecuente del ADN (por ejemplo, mediante sustitución en el carbono alfa al grupo funcional N-nitroso) o por sustitución del grupo ácido carboxílico (u otro grupo ionizable (por ejemplo, sulfonato)). Lijinsky, W. Chemistry and Biology of N-Ni troso Compounds, Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido, 1992. De este modo, una modalidad proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente, que proporciona una nitrosamina con carcinogenicidad reducida o ausente (como se mide mediante un ensayo apropiado (por ejemplo, la prueba de Ames; ver, Kubo, T.; Urano, K.; Utsumi, H. "Mutagenicity Characteristics of 255 Environmental Chemicals, " " Heal th Sci 2002, 48, 545-554; Oberly, T.J. ; Hoffman, W.P.; Garriott, M.L. "An Evaluation of the Twofold Rule for Assessing a Positive Response in the L5178y Tk+/-Mouse Lymphoma Assay, " Mutat Res-Genet Tox 1996, 369, 221-232)); particularmente en donde los grupos R1 y R2 son aquellos que proporcionan una nitrosamina con carcinogenicidad reducida o ausente. Como se utiliza en la presente, el término "nitroxilo" se refiere a las formas HNO o NO"; e incluye aquellas formas que son derivadas del progenitor de nitroxilo o los compuestos donadores de nitroxilo descritos en la presente (por ejemplo, aquellos compuestos de las fórmulas de la presente invención) .

Como se utiliza en la presente, los términos "enfermedad cardiovascular" y "trastorno cardiovascular" se refieren a enfermedades y trastornos o" síntomas de los mismos, del sistema cardiovascular. Las enfermedades/trastornos cardiovasculares, incluyen, pero no están limitadas a, obstrucciones coronarias, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) , angina, ataque cardíaco, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, presión sanguínea alta, enfermedad de las válvulas cardiacas, e insuficiencia cardiaca congestiva. Los síntomas relacionados incluyen -la insuficiencia respiratoria, fatiga, tobillos hinchados o piernas hinchadas, angina, pérdida del apetito, ganancia o pérdida de peso, asociada con las enfermedades o trastornos anteriormente mencionados . Como se anota, las enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos de interés específico, incluyen aquellos asociados con el nitroxilo, o en donde el nitroxilo pueda estar implicado. Específicamente, los trastornos mediados por el nitroxilo incluyen trastornos cardiovasculares, incluyendo, insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca crónica de etapa temprana, insuficiencia cardiaca clase II, e hipertensión; inflamación, incluyendo enfermedades, trastornos o síntomas de la misma, que respondan favorablemente a la inhibición de la actividad de ciclooxigenasa (por ejemplo, COX-2) (por ejemplo, artritis, dolor de las articulaciones) (ver, ink et al. Patente de los Estados Unidos No. 2005/0009789); enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos que involucren la inhibición de la actividad de la aldehído-deshidrogenasa (por ejemplo, tratamiento del alcoholismo) (ver, Conway, et al. J. Med. Chem. (1998) 41, 2903-2909; Shoeman et al. Alcohol, (2000) 20, 55-59; Niederhofer et al. Alcohol and Alcoholism (2003) 38,50-53); condiciones que respondan favorablemente a la atenuación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (ver, Kim et al. Neuron (1999), 24,461-469); trastornos de la neurotransmisión;- coagulación sanguínea y procesos de control del sistema inmune. II. Compuestos Otra modalidad más, es un método para la elaboración de un compuesto para cualquiera de las fórmulas de la presente, utilizando cualquiera, o una combinación, de las reacciones descritas en la presente. El método puede incluir el uso de uno o más intermediarios o reactivos químicos detallados en la presente. Otro aspecto más, es un compuesto radiomarcado de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente. Tales compuestos tienen uno o más átomos radioactivos (por ejemplo, 3H, 2H, 1C, 13C, 35S, 125I, 131I) introducidos dentro del compuesto. Tales compuestos son útiles para estudios de metabolismo de fármacos y diagnóstico.

Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a la cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo _-y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente __._ sustituidos con uno o más sustituyentes . El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono . Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . Los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, pueden ser opcionalmente el punto de enlace de los grupos alquenilo o alquinilo . El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo. El término "éster" se refiere a -C(0)0-R, en donde R es como se define en la presente. Un "amido" es un -C(0)NH2, y un "-amido N-alquil-sustituido" es de la fórmula C(0)NHR, en donde~R es como se define en la presente. El término "mercapto" se refiere a un grupo -SH. Como se-- utiliza en la" presente, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I. Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo en el cual uno o más (incluyendo todos) de los radicales hidrogene " son reemplazados por un grupo halo, en donde cada grupo halo es independientemente seleccionado de -F, -Cl, -Br y -I. El término "halometilo" significa un metilo en el cual uno a tres radicales hidrógeno han sido reemplazados con un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, difluorometilo, bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo y similares. El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo halo (por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo) . El término "cicLoalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-14 miembros, de hidrocarburo, que tiene al menos un anillo no aromático. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo pueden ' estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos representativos del grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclópentilo, ciciohexilo, ciclobutilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y ciclodecilo. y_ El término "ciclilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico de 3-8 miembros o bíciclico de 7-14 miembros que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático tiene cierto grado de instauración. Los grupos ciclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . En una modalidad, 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo de un" grupo ciclilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos ciclilo incluyen ciciohexenilo, biciclo [2.2. l]hep-2-enilo, dihidronaftalenilo, benzoci'clopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, cicloocatatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y similares . El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico, aromático. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una modalidad, .0, 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo - pueden estar sustituidos eon un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluórenlo, indenilo, azulenilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "aralquilo" significa un grupo arilo que está enlazado a otro grupo por un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, ya sea sobre la porción arilo del grupo aralquilo, o sobre la porción -alquileno del grupo aralquilo, con uno o más sustituyentes . Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de enlace. El término "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquileno que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , n- propileno (-CH2CH2CH2-) , isopropileno (-CH2CH (CH3) -) , y similares . El término "arilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con arilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8- 12 miembros o triciclico de 11-14 miembros, que tiene 1-4 heteroátomos en el anillo si es monocíclico , 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre, y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono (con los átomos de hidrógeno apropiados , a no ser que se indique de otro modo) . Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . En una modalidad, 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 átomos de cada anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo[l,3]dioxolilo, benzo[l, 4]dioxinilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzof urilo, indolizinilo, imidazopiridilo, tetrazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo , purinilo , pirrólo [2,3] pirimidinilo , pirazol [3 , 4] pirimidinilo, y benzo (b) tienilo, 3H-tiazolo [2, 3-c] [1, 2, 4] tiadiazolilo, imidazo[l, 2-d] -l,2, 4-tiadiazolilo, imidazo[2, l-b]-l, 3, 4-tiadiazolilo, lH,2H-furo[3, 4-d] -l, 2,3-tiadiazolilo, 1H-pirazolo [5, l-c] -1, 2 , 4-triazolilo, pirrólo [3 , 4-d] -1,2, 3-triazolilo, ciclopentatriazolilo, 3H-pirrolo [3 , 4-c] isoxazolilo, 1H, 3H-pirrolo [1,2-c] oxazolilo, pirrólo [2 , Ib] oxazolilo, y similares .

Como se utiliza en la presente, el término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroarilo que está enlazado a otro grupo por un alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos heteroaralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos ya sea sobre la porción heteroarilo del grupo heteroaralquilo o sobre la porción alquileno del grupo heteroaralquilo, con uno o más sustituyentes . Los grupos heteroaralquilo representativos incluyen 2- (piridin-4-il) -propilo, 2- (tien-3-il) -etilo, imidazol-4-il-metilo y similares. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos y es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno, azufre, boro y silicio. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes . En una modalidad, 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los grupos heterociclilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiireno. El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembro, ó tricíclico de 11-14 miembros, que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, ó 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno, azufre, boro, fósforo o silicio, en donde el sistema de anillo no aromático tiene cierto grado de insaturación. Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. En una modalidad, 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de cada anillo de un grupo heterociclilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de estos grupos incluyen tienilo, tiadiazirinilo, dioxazolilo, 1, 3-oxatiolilo, 1, 3-dioxolilo, 1, 3-ditiolilo, oxatiazinilo, dioxazinilo, ditiazinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, oxazinilo, tiazinilo, 1,4-oxatiina, 1,4-dioxina, 1,4-ditiina, lH-piranilo, oxatiepinilo, 5H-1, 4-dioxepinilo, 5H-1, 4-ditiepinilo, 6H-isoxazolo[2, 3-d] 1,2, -oxadiazolilo, 7aH-oxazolo [3 , 2-d] 1,2,4-oxadiazolilo, y similares. El término "alquilamino" se refiere a un sustituyente amino el cual está además sustituido con uno o dos grupos alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está además sustituido con uno o más grupos amino." El .término "mercaptoalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo_que está además sustituido con uno o más grupos mercapto. El término "hidroxialquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está además sustituido con uno o más grupos hidroxilo. El término "sulfonilalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está además sustituido con uno o más grupos sulfonilo. El término "sulfonilarilo" se refiere a un sustituyente arilo que está además sustituido con uno o más grupos sulfonilo. El término "alquilcarbonilo" se refiere a un -C"(O) -alquilo. El término "mercaptoalcoxi" se refiere a un sustituyente alcoxi que está además sustituido con uno o más grupos mercapto . El término "alquilcarbonilalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que está además sustituido con -C(O)-alquilo. La porción alquilo o arilo del alquilamino, aminoalquilo, mercaptoalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalcoxi, sulfonialquilo, sulfonilarilo, alquicarbonilo, y alquilcarbonilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes . Los ácidos y bases útiles en los métodos de la presente son conocidos en la técnica. Los catalizadores ácidos son cualquier producto químico ácido, que puede ser inorgánico (por ejemplo, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, tricloruro de aluminio) u orgánico (por ejemplo, ácido canforsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, triflato de iterbio) por naturaleza. Los ácidos son útiles ya sea en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son productos químicos básicos que pueden ser inorgánicos (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánicos (por ejemplo, trietilamina, piridina) por naturaleza. Las bases son útiles ya sea en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas . Los agentes alquilantes son cualquier reactivo que sea capaz de efectuar la alquilación del grupo funcional en discusión (por ejemplo, átomo dé oxígeno de un alcohol, átomo de nitrógeno de un grupo amino) . Los agentes alquilantes son conocidos en la técnica, incluyendo en las referencias citadas en la presente, e incluyen haluros de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro o cloruro de bencilo) , sulfatos de alquilo (por ejemplo, sulfato de metilo) , u otras combinaciones de grupos salientes del grupo alquilo, conocidas en la técnica. Los grupos salientes son cualquier especie estable que pueda desprenderse de una molécula durante una reacción (por ejemplo, reacción de eliminación, reacción de sustitución) y son conocidos en la técnica, incluyendo en las referencias citadas en la presente, e incluyen haluros (por ejemplo, I-, Cl-, Br-, F-) , hidroxilo, alcoxi (por ejemplo, -OMe, -O-t-Bu) , aniones aciloxi (por ejemplo,' -OAc, -OC(0)CF3), sulfonatos (por ejemplo, mesilo, tosilo), acetamidas (por ejemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por ejemplo, N(Me) C (0) Ot-Bu) , fosfonatos (por ejemplo, -0P(0) (OEt) 2 ) , agua o alcoholes (condiciones próticas) , y similares . Como se utiliza en la presente, el término "sustituyente" o "sustituido" significa que un radical hidrógeno sobre un compuesto o grupo (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, o heterociclilo) es reemplazado con cualquier grupo deseado que no afecte sustancialmente de manera adversa la estabilidad del compuesto. En una modalidad, los sustituyentes deseados son aquellos que no afectan de manera adversa la actividad de un compuesto. El término "sustituido" se refiere a uno o más sustituyentes (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) , cada uno reemplazando a un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, halógeno (F, Cl, Br, ó I) , hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (por e emplo, carbonilo) , tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, 'heteroa'rilo, ciclilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=0), thioxo (=S) , o imino (=NR) , en donde R es como se define en la presente. En otras modalidades, los sustituyentes sobre cualquier grupo (tales como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo, en donde cualquier grupo que puede estar sustituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) puede estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (que pueden ser los mismos o diferentes) cada uno reemplazando a un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes adecuados, incluyen, pero no están limitados a alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxi1alquilo, oxo (por ejemplo, carbonilo) , carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, ariisulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilo sustituido con arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carba ido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoa ido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi . Los sustituyentes adecuados adicionales sobre el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo, incluyen, sin limitación, halógeno, CN, N02, OR15, SR15, S(0)20R15, NR15R16, perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, metilendioxi de 1 a 2 átomos de carbono, (=0) , (=S) , (=NR15) , C(0)ORa5, C(0)NR15R16 OC(0)NR15R16, NR15C (0)NR15R16, C (NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S ( 0) 2NR15R16, R17, C(0)H, C(0)R17, NR15C(0)17, S15OSÍ(R15)3, 0SÍ(R15)3, SÍ(OH)2R15, B(0H)2, P (0) (OR15) 2, S(0)R17, o S(0)2R17. Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cada R16 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos "de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, -heterociclilo o heteroarilo. Cada R17 es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquílo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o hetérbarilo. Cada cicloalquilo de' 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada R15, R16 y R17 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidrógeno, CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), NH2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono . Los sustituyentes pueden también ser los "grupos extractores de electrones", es decir, grupos que reducen la densidad electrónica de la porción a la cual están enlazados (con relación a la densidad de la porción sin el sustituyente) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, N02, +NR3, S03H, S(0)2R, C(0)OH, C(0)OR, C(0)R, C(0)H, CN, CF3 (en donde R es como se define en la presente) y similares. Como se utiliza en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta 6 átomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un radical alquiló que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior" se refieren a un radical alquenilo o alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente . _ La indicación de "un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente, incluye las definiciones de esa variable como cualquier grupo simple o combinación de grupos listados . La indicación de una modalidad para una variable en la presente, incluye esa modalidad como cualquier modalidad simple o en combinación con cualesquiera otras modalidades o porciones de la mismas . Las combinaciones de sustituyentes y variables consideradas por esta invención son únicamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable" como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación, y que mantienen la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, la formulación de productos terapéuticos, intermediarios para el uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermediarios aislables o almacenables, tratamiento de enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos, incluyendo aquellas delineadas en la presente) . Los compuestos producidos por los métodos en la presente invención pueden ser incorporados en composiciones, incluyendo soluciones, cápsulas, cremas o ungüentos para la administración a un sujeto (por ejemplo, humano, animal) . Tales composiciones _ (por ejemplo, productos farmacéuticos) son útiles para proporcionarle al sujeto la salud deseable u otros beneficios fisiológicos que están asociados con tales compuestos . Los compuestos de las fórmulas de la presente son disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser sintetizados utilizando reactivos o técnicas conocidas en la materia, incluyendo aquellas descritas en la presente. Los productos químicos utilizados en las rutas sintéticas pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores y grupos protectores, y reactivos de grupos desprotectores. Los métodos descritos anteriormente pueden también incluir adicionalmente pasos, ya sea antes o después de los pasos descritos específicamente en la presente, para agregar o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir al final la síntesis de los compuestos en la presente. Además, pueden ser realizados diversos pasos sintéticos en una secuencia alternativa u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables, son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas- en R. Larock, Comprehensi ve Organi c Transforma ti ons , VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsecuentes de las mismas. Los agentes nucleofílicos son conocidos en la técnica y son descritos en textos y tratados químicos a los que se hace referencia en la presente. Los productos químicos utilizados en los métodos anteriormente mencionados pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, grupos protectores y reactivos de grupos desprotectores y similares . Los métodos descritos anteriormente pueden también incluir pasos adicionales, ya sea antes o después de los pasos específicamente descritos en la presente, para agregar o eliminar grupos protectores adecuados, con el fin de permitir al final la síntesis del compuesto de las fórmulas descritas en la presente. Los métodos delineados en la presente, contemplan la conversión de los compuestos de una fórmula a compuestos de otra fórmula. El proceso de conversión se refiere a una o más transformaciones químicas, las cuales pueden ser realizadas in situ, o con aislamiento de los compuestos intermediarios.

Las transformaciones pueden incluir la reacción de los compuestos iniciales o los intermediarios con reactivos adicionales utilizando técnicas o protocolos conocidos en la materia, incluyendo aquellas en las referencias citadas en la presente. Los intermediarios pueden ser también utilizados con o sin purificación (por ejemplo, filtración, destilación, cristalización, cromatografía) . Otras modalidades se refieren a los compuestos intermediarios delineados en la presente, y su uso en los métodos (por ejemplo, tratamiento, síntesis) detallados en la presente. Los compuestos de esta invención incluyen los compuestos mismos, así como sus sales, solvatos, hidratos, polimorfos, o profármacos si es aplicable. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal formada a partir de, por ejemplo, un ácido y un grupo básico de un compuesto de cualquiera de las formas descritas en la presente. Las sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sulfatos, citratos, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, y p-toluensulfonato. El término, "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las formulas descritas en la presente, que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas"" a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o _trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxilo; -diciciohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil- etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- (2- hidroxi-alquil inferior-aminas) , tales como mono-, bis- o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, o tris- (hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquil inferior-N- (hidroxi- alquil inferior) -aminas, tales como N,N-dimetil-N- (2- hidroxietil) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D- glucamina; y aminoácidos tales como arginina, usina y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables . Los ácidos adecuados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HCl) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro, de hidrógeno (Hl) , ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico . Como se utiliza en la presente, el término "hidrato" se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal del . mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua, enlazada por fuerzas intermoleculares no covalentes . III. Métodos de tratamiento En una modalidad, la presente invención proporciona los métodos para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos y/o síntomas de los mismos, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de las fórmulas de la presente (por ejemplo, a un mamífero tal como un humano) . De este modo, una modalidad es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible a una enfermedad o trastorno cardiovascular, o síntoma del mismo. El método incluye el paso de administrarle al mamífero una cantidad terapéutica de una cantidad de un compuesto de la presente, suficiente para tratar la enfermedad o el trastorno o el síntoma del mismo, bajo condiciones tales que es tratada la enfermedad o el trastorno. Como se utilizan en la presente, los términos "tratar", "tratamiento", y similares, se refieren a la reducción o mejoramiento de un trastorno y/o los síntomas asociados con el mismo. Se apreciará que, aunque no se excluye, el tratamiento de un trastorno o condición no requiere que el trastorno, condición o síntomas asociados con éste sean completamente eliminados . - Como se utilizan en la presente, los términos "prevenir", "prevención", "tratamiento profiláctico", y similares, se refieren a la reducción de la probabilidad de desarrollar un trastorno o condición en un sujeto, quien no tiene, pero que está en riesgo de, o es susceptible de desarrollar un trastorno o condición. Los métodos terapéuticos preferidos de la invención (que incluyen el tratamiento profiláctico) en general comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente, tal como un compuesto de las fórmulas de la presente a un sujeto (por ejemplo, animal, humano) en necesidad del mismo, incluyendo un mamífero, particularmente un humano. Tal tratamiento será adecuadamente administrado a sujetos, particularmente humanos, que sufren, que tienen, que son susceptibles a, o en riesgo para una enfermedad cardiovascular, trastornos o síntomas del mismo. Los compuestos progenitores de nitroxilo en la presente, pueden ser también utilizados en el tratamiento de cualesquiera otros desórdenes en los cuales pueda estar implicado el nitroxilo. Para aplicaciones terapéuticas, los compuestos de las fórmulas de la presente, pueden ser adecuadamente administrados a un sujeto tal como un mamífero, particularmente un humano, solos o como parte de una composición farmacéutica, que comprende las fórmulas' de la presente invención, junto con uno o más portadores aceptables de la presente invención, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el recipiente de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas de la presente invención es administrado transdérmicamente (por ejemplo, utilizando un parche transdérmico o técnicas iontoforáticas) . Otras formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosis unitaria, por ej emplo , tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas , y pueden ser preparadas mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Ver por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Corrpany, Philadelphia, PA (17a ed. 1985) . Tales métodos preparativos incluyen el paso de poner en asociación con la molécula que va a ser administrada, ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios . En general, las composiciones son preparadas al poner íntima y uniformemente en asociación los ingredientes activos con portadores líquidos , liposomas o portadores sólidos finamente divididos , o ambos , y luego si es necesario la conformación del producto . En ciertas modalidades preferidas , el compuesto es administrado oralmente . Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas , sacos , o tabletas , cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo ; como un polvo o granulos ; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso ; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite, o envasados en liposomas y como un bolo , etc . Una tableta puede ser fabricada mediante la compresión o moldeo , opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo, o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente activo de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas al moldear en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o grabadas, y pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en éstas . Los métodos de formulación de tales composiciones de liberación lenta o controlada de los ingredientes farmacéuticamente activos tales como aquellas de la presente y otros compuestos conocidos en la técnica, son conocidos en la materia y descritos en varias Patentes de los Estados Unidos, expedidas, algunas de las cuales incluyen, pero no están limitadas a, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,369,172; y 4,842,866, y referencias citadas en éstas. Los recubrimientos pueden ser utilizados para la distribución de los compuestos al intestino (ver por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457, y referencias citadas en éstas) . Una persona experta reconocerá que además de las tabletas, otras formas de dosis pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosis incluyen, pero no -están limitadas a, cápsulas, granulaciones y cápsulas de gel. Las composiciones adecuadas para la administración tópica incluyen poldoras que comprenden los ingredientes en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia. Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del recipiente o paciente pretendido; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes . Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelamiento (liofilizadas) requiriendo únicamente la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones o suspensiones para inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos, granulos y tabletas estériles.

La aplicación de la presente terapéutica puede ser local, para ser administrada en el sitio de interés. Pueden ser utilizadas diversas técnicas para proporcionarle al sujeto las composiciones en el sitio de interés tales como inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel pluronic, stents, polímeros de liberación sostenida del fármaco u otro dispositivo que proporcionen el acceso interno. Donde un órgano o tejido es accesible debido a la eliminación del paciente, tal órgano o tejido puede ser bañado en un medio que contiene las presentes composiciones, las presentes composiciones pueden ser pintadas sobre el órgano, o pueden ser aplicadas de cualquier manera conveniente. Como se utiliza en la presente, los términos compuesto "progenitor de nitroxilo" y "donador de nitroxilo" (incluyendo aquellos de las fórmulas descritas en la presente) incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención, el cual, después de la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto activo de esta invención. Los derivados y profármacos derivados particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos sean administrados a un mamífero (por ejemplo, al permitir que un compuesto oralmente administrado sea más fácilmente absorbido hacia la sangre) o que aumentan la distribución del compuesto progenitor hacia un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema nervioso central) con relación a la especie progenitora. Los profármacos preferidos incluyen los derivados donde un grupo que aumenta la solubilidad acuosa o un transporte activo a través de la membrana intestinal, es anexado a - la estructura de las fórmulas descritas en la presente. Ver por ejemplo, Alexander, J. et al . Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier : Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N.M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ . : Suiza, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J. ; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2a ed. ; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214. Los compuestos de esta invención pueden ser modificados al anexar grupos funcionales apropiados para aumentar las propiedades biológicas selectivas . Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica dentro de un compartimiento biológico dado (por ejemplo, el sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran -el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Se apreciará que las modalidades preferidas efectivas de un modulador de nitroxilo dado de la invención, utilizado en una terapia dada, variarán de acuerdo "al compuesto activo particular que se utilice, a las composiciones particulares formuladas, al modo de aplicación, al sitio particular de administración, al peso del paciente, a la salud general, al sexo, etc., a la indicación particular que se trate, y a otros factores tales como son reconocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo el médico o el veterinario que atiende. Las velocidades o proporciones de administración óptimas para un protocolo de administración dado, pueden ser fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica, utilizando pruebas de determinación de dosis, convencionales, o mediante cualquier método conocido en la técnica, o descrito en la presente. Los compuestos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo aparecen como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereoisómeros individuales y mezclas diastereoisoméricas .

Todas las formas isoméricas tales de estos compuestos son expresamente _ incluidas en la presente invención. Los compuestos en la presente pueden también contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular,*- por ejemplo la .restricción resultante de la presencia de un anillo o doble enlace. En consecuencia, todos los isómeros cis/trans y E/Z son expresamente incluidos en la presente invención. Los- compuestos de la presente pueden ser también ser representados en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aun cuando únicamente una forma tautomérica simple pueda ser representada (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede dar cerno resultado la alquilación en sitios múltiples, la invención incluye expresamente todos los productos de reacción tales) . Todas las formas isoméricas tales de tales compuestos de la presente, son expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas y polimorfos de los compuestos descritos en la presente son expresamente incluidas en la presente invención. El término "N-óxidos" se refiere a uno o más átomos de nitrógeno, cuando están presentes en un compuesto que contiene nitrógeno de anillo aromático, que están en la forma de oxidación de N-óxido, por ejemplo, N—>0.

En ciertas modalidades del método un nivel de Marcador o actividad del Marcador en un sujeto, es determinado al menos una vez. La comparación de los niveles del Marcador, por ejemplo a otra medición del nivel del Marcador, obtenida previamente o subsecuentemente a partir del mismo paciente, otro paciente, o un sujeto normal, puede ser útil en la determinación de si la terapia de acuerdo a la invención está o no teniendo el efecto deseado, y con esto se permite el ajuste de los niveles de dosis, como sea apropiado. La determinación de los niveles del Marcador, puede ser realizada utilizando cualquier método de muéstreo/ensayo de expresión adecuado, conocido en la técnica o conocido en la presente. Preferentemente, una muestra de tejido o de fluido es primeramente retirada de un paciente. Los ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, células de la boca o de la mejilla, y muestras de cabello que contienen raíces . Otras muestras adecuadas serían conocidas para la persona experta en la técnica. La determinación de los niveles de proteína y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles del Marcador) en la muestra, puede ser realizada utilizando cualquier técnica adecuada conocida en la materia, incluyendo pero no limitada a, inmunoensayo enzimático, ELISA, técnicas de radiornarcación/ensayo, métodos de transferencia/quimioluminiscencia, PCR, en tiempo real, y similares .

Por lo tanto, en ciertas modalidades, los compuestos de la invención tales como aquellos de las fórmulas de la presente, son administrados en niveles de dosis de aproximadamente 0.0001 a 4.0 gramos una vez por día - (o dosis múltiples por día en dosis divididas) para adultos. De este modo, en ciertas modalidades de esta invención, un compuesto de la presente es administrado a una dosis de cualquier intervalo de dosis en el cual el límite inferior del intervalo sea cualquier cantidad entre 0.1 mg/día y 400 mg/día y el límite superior del intervalo sea cualquier cantidad de entre 1 mg/día y 4000 mg/día (por ejemplo, 5 mg/día y 100 mg/día, 150 mg/día y 500 mg/día) . En otras modalidades, un compuesto de la presente es administrado a una dosis de cualquier intervalo de dosis en el cual el límite inferior del intervalo sea cualquier cantidad de entre 0.1 mg/kg/día y 90 mg/kg/día, y el límite superior del intervalo sea cualquier cantidad entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (por ejemplo, 0.5 mg/kg/día y 2 mg/kg/día, 5 mg/kg/día y 20 mg/kg/día) . El intervalo de dosis puede ser ajustado de acuerdo a las necesidades de los pacientes individuales . Para intervalos más prolongados de administración, puede ser utilizada la liberación prolongada o las formulaciones de depósito. En una modalidad, la invención proporciona un método para monitorizar el progreso del tratamiento. El método incluye el paso de determinar un nivel del Marcador de diagnóstico (Marcador) (por . ejemplo, creatina-cinasa o isoenzimas de la mismas, por ejemplo, CK-MB, troponinas, por e emplo, troponina I, T ó C, mioglobina, miosina, o cualquier objetivo delineado en la presente, modulado por el nitroxilo o un compuesto en la presente) o la medición de diagnóstico (por ejemplo, electrocardiograma (EKG) , presión sanguínea, prueba de estrés) en un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o a los síntomas del mismo, asociado con la enfermedad cardiovascular, en el cual el .sujeto ha sido administrado con una cantidad terapéutica de un compuesto de la presente, suficiente para tratar la enfermedad o los síntomas de la misma. El nivel del Marcador determinado en el método puede ser comparado a niveles conocidos del Marcador en controles normales saludables o en otros pacientes afectados, para establecer el estado de enfermedad del sujeto. En modalidades preferidas, un segundo nivel del Marcador en el sujeto es determinado en un punto de tiempo posterior al de la determinación del primer nivel, y los dos niveles son comparados para monitorizar el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas modalidades preferidas, un nivel de pre-tratamiento del Marcador en el sujeto es determinado antes del comienzo del tratamiento de acuerdo a esta invención; este nivel de pre-tratamiento del Marcador puede ser luego comparado al nivel del Marcador en el sujeto, después de que comienza el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento. En otras modalidades del método, los niveles de los metabolitos provenientes de los compuestos progenitores del nitroxilo, pueden ser evaluados. Por ejemplo, los métodos pueden además incluir la evaluación de los niveles de nitroxilo ó nitrosamina (o los metabolitos de los mismos) que resultan de los compuestos progenitores de nitroxilo. Los parámetros tales como la identificación o la selección del sujeto para el régimen de tratamiento, la eficacia del tratamiento, el estado del protocolo del tratamiento o el intervalo de dosis, puede ser determinado utilizando estas mediciones . IV. Equipos La invención también proporciona equipos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno (o los síntomas) del mismo, incluyendo una enfermedad cardiovascular, trastorno o síntoma del mismo. En una modalidad, el equipo incluye una cantidad efectiva de un compuesto de la presente en la forma de dosis unitaria, junto con las instrucciones para administrar el compuesto al sujeto que sufre de o es susceptible a una enfermedad o trastorno o síntomas del mismo. En otras modalidades, el equipo comprende un recipiente estéril que contiene el compuesto; tales recipientes pueden ser cajas, ampolletas, botellas, frascos, tubos, bolsas, paquetes tipo blister, u otra forma de recipiente adecuada, conocida en la técnica. Tales recipientes pueden ser elaborados de plástico, vidrio, papel laminado, hoja metálica u otros materiales adecuados para contener medicamentos . Las instrucciones incluirán en general la información respecto al uso del compuesto de las fórmulas de la presente, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno o síntoma del mismo, incluyendo aquellos de una naturaleza cardiovascular. En unas modalidades, las instrucciones incluyen al menos una de las siguientes: descripción del compuesto-; esquema de dosificación y administración para el tratamiento de una enfermedad o trastorno o los síntomas del mismo, incluyendo aquellos de una naturaleza cardiovascular; precauciones; advertencias; indicaciones; contraindicaciones; información de sobredosis; reacciones adversas; farmacología animal; estudios clínicos y/o referencias . Las instrucciones pueden estar impresas directamente sobre el recipiente (cuando está presente) o como una etiqueta aplicada al recipiente, o como una hoja separada, panfleto, tarjeta o folleto suministrado dentro o con el recipiente. La invención será descrita además en los siguientes ejemplos, se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente, y no se pretende que sean limitantes de la invención de ninguna manera.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Procedimiento sintético : Los compuestos 2 fueron preparados mediante el tratamiento de una solución del derivado de N-metilanilina apropiado (1 g) en 5 ml de metanol con un equivalente de metóxido de sodio (25% p/p en metanol) en una botella de hidrogenación de Parr, estándar. El recipiente de reacción fue purgado con nitrógeno y luego saturado con NO en exceso. La reacción se dejó agitar a temperatura _ ambiente por 48 horas tiempo por el cual la reacción del gas NO fue mantenida a aproximadamente 2.81 kg/cm2 (40 psi) . El producto fue aislado mediante filtración y se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. Las propiedades espectroscóspicas/fisicoquímicas de los productos obtenidos fueron consistentes con los productos deseados. Otros compuestos delineados en la presente pueden ser elaborados similarmente, utilizando materiales iniciales apropiados, respectivos. Determinación de los productos de descomposición: Fueron determinadas las vidas medias mediante espectroscopia de UV-Vis a 37aC en amortiguador de fosfato de pH 7.4. Los productos de descomposición de los compuestos 2 fueron examinados a 37SC y pH 7.4. Los productos orgánicos (las aminas y nitrosaminas correspondientes) fueron caracterizados mediante UV-Vis y análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) , y cuantificados mediante análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) . El NO fue detectado electroquímicamente utilizando un sistema de medición inNO con una sonda amiNO-700 (Innovative Instruments) . El HNO fue medido mediante atrapamiento con metemoglobina, como ha sido descrito en la literatura. (Ver, Addison, A.W.; Stephanos, J. J. Biochemistry 1986, 25, 4104-4113; Bazylinkski, D. A.; Hollocher, T.C.J. Am. Chem . Soc. 1985, 107, 7982-7986.) Las reacciones del HNO y del NO con metemoglobina, y los efectos, del glutatión agregado son detallados en la figura 1. -Como se muestra en la tabla A, los resultados indican que los productos de descomposición son fuertemente dependientes del para-sustituyente X. Como se muestra en la figura 2, cuando las soluciones desaireadas de la metemoglobina (50 µM) son tratadas con la sal de Angelí 100 µM (AS) , un donador de nitroxilo clásico, una banda de absorción distinta debida al complejo de hierro/nitroxilo (Fe(II)NO) es observada entre 530 y 600 nm. Cuando el experimento es repetido en presencia de glutatión 1 mM, la banda de absorción debida al hierro-nitrosilo es completamente apagada, indicando que todo el HNO producido a partir del AS es depurado . Los experimentos análogos con el donador de NO 2 (X=CN) da resultados similares (ver figura 3) pero aquellos con el donador NO 2 (X=H) no (ver figura 4) . Como se muestra en la figura 1, el NO sí reacciona lentamente con la metemoglobina para dar una pequeña cantidad de hierro-nitrosilo. No obstante, el NO no es apagado tan rápidamente por el glutatión como lo es el HNO; de este modo, cuando el experimento es repetido en presencia de glutatión 1 mM, es todavía observada una señal débil (figura '4) . Además, la presencia del N0 (el producto de la dimerización del HNO y la deshidratación subsecuente) fue evaluada mediante cromatografía de gases . La figura 5 proporciona un resumen de los resultados obtenidos y el efecto de la pKa de la forma protonada de la amina, a partir de la cual se elaboran los diazeniodiolatos 2.

Compuesto 2 Tabla A a = no determinado aún,- b = para comparación, la vida media de la sal de Angelí bajo estas condiciones es 2 minutos; c = observado pero todavía no cuantificado. EJEMPLO 2 Los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con el donador 2 de HNO (X=CN) y con su análogo 2 donador de NO (X=H) en un perro control (normal) : El estudio fue conducido en perros mestizos adultos de 25 kg (machos) crónicamente instrumentados para el análisis termodinámico consciente y toma de muestra de sangre, como se ha descrito (Katori, T.; Hoover, D.B.; Ardell, J.L.; Helm, R.H. ; Belardi, D.F. ; Tocchetti, C.G.; Forfia, P.R.; Kass, D.A. ; Paolocci, N. Circ. Res. 2004, en prensa) . Los transductores de micromanómetro en el ventrículo izquierdo proporcionaron la presión, mientras que los catéteres atrial derecho y aórtico descendente proporcionaron presiones de fluido y conductos de muestreo. Los sonomicrómetros endocardiales ( anteropos terior, septal-lateral) midieron las dimensiones del eje corto, un oclusor neumático alrededor de la vena cava inferior facilitó las manipulaciones pre-carga para el análisis de presión-relación. Guías del ritmo epicardial fueron colocadas sobre el atrio derecho, y otro par fue colocado sobre la pared libre del ventrículo derecho, conectada a un marcapaso permanente para inducir insuficiencia cardiaca por ritmo rápido. Después de 10 días de recuperación, los animales fueron evaluados al ritmo del seno de línea base y con ritmo atrial (120-160 latidos por minuto) . Las mediciones incluyeron los registros hemodinámicos conscientes para la mecánica cardiaca. Los compuestos fueron administrados a un perro control saludable a la dosis de 2.5 µg/kg/min. La tabla B resume los datos cardiovasculares obtenidos . Ambos compuestos 2 (X=H) y 2 (X=CN) incrementaron los índices de contractilidad independientes de la carga (elastancia sistólica final; Ees, +25.2% y +109, 6%, respectivamente), y precarga reducida (dimensión diastólica final, EDD; -11.1% y -12.9%, respectivamente) y post-carga (resistencia total, RT; +24.0% y -15.1 %, respectivamente). No obstante, después de la carga del volumen (para regular los efectos de la descarga del barorreflejo) 2 (X=H) no tuvo efecto sobre la contractilidad miocardiaca (Ees; -14.4%) mientras que 2 (X=CN) todavía aumentó la contractilidad (Ees; +45.4%). Por lo tanto, el compuesto 2 (X=CN) liberador de HNO apresta directamente la contractibilidad iocardiaca, mientras que el compuesto 2 (X=CN) liberador de NO no lo hace, en el miocardio canino in vivo, control (normal). Tabla B En donde: Ees, elastancia sistólica final; Tau, constante de tiempo de relajación; LVEDD, dimensión diastólica final ventricular izquierda; LVESD, dimensión sistólica final ventricular izquierda; LVESP, presión sistólica final ventricular izquierda; LVEDP, presión diastólica final ventricular izquierda; RT, resistencia total. Demostración de que 2 (X=CN) mejora la hemo dinámica cardiaca en corazones con insuficiencia congestiva : Después de completar los protocolos bajo las funciones de línea base, fue inducida la insuficiencia cardiaca congestiva mediante taquicardia (210 latidos por minuto x 3 semanas, 240 latidos por minuto x 1 semana) como se describió previamente (Katori, T.; Hoover, D. B.; Ardell, J.L.; Helm, R.H. ; Belardi, D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia, P.R.; Kass, D.A. ; Paolocci, N. Circ. Res. 2004, en prensa). En resumen, la presión diastólica final y +dP/dtmax medidas semanalmente para m?nitorizar la progresión de la insuficiencia. Cuando los animales demostraron una elevación en EDP > 22 mmHg, y dp/dtmax < 50% de la línea base, éstos fueron considerados listos para estudios de insuficiencia cardiaca congestiva. La figura 6 muestra los bucles de presión-dimensión obtenidos en un perro con insuficiencia cardiaca congestiva, antes de la administración del donador 2 de HNO (X=CN) (línea base) y después de la administración (2 (X=CN) ) . La administración de 2 (X=CN) (1.25 µg/kg/min) estuvo acompañada por una declinación en la dimensión diastólica final (EDD) y la presión sistólica final (ESP) (ver también tabla C) , mientras que el índice de contractibilidad Ees fue sustancialmente mejorado como es denotado por su desplazamiento a la izquierda y mayor pendiente. Incluso después de la restauración del volumen, el Ees fue todavía mejorado . La tabla C compara los datos obtenidos después de la administración de 2 (X=CN) en perros control saludables y con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) y también muestra, para comparación, los datos previamente obtenidos con AS en perros con insuficiencia (Paolocci, N. ; Katori, T. ; Chairpion, H.C. ; St. John, M. E. ; Miranda, K. M. ; Fukuto, J. M. ; Wink, D.A. ; Kass, D.A. Proc . Nati . Acad. Sci . U. S . A. 2003 , 100, 5537-5542) . El donador de HNO 2 (X=CN) redujo la precarga (LVEDD = -9 .9%) y la post-carga (RT = -26.1%) , y aumentó la contractilidad (Ees = +70.6%) en perros CHF. Un efecto inotrópico positivo fue todavía observado (Ees = +33 .5%) incluso después de la restauración del volumen, indicando nuevamente una acción verdadera primaria sobre el miocardio. Nótese que cuando se compara a la administración del donador de nitroxilo clásico AS a 5-10 µg/kg/min, una dosis mucho más baja (1.25 µg/kg/min) de 2 (X=CN) es " aparentemente capaz de promover efectos hemodinámicos análogos . Además, 2 (X=CN) parece ser muy efectivo en reducir la resistencia vascular periférica (ver tabla C, la reducción en RT) . La reducción en RT es deseable en sujetos con CHF, quienes frecuentemente experimentan constricción vascular persistente (por ejepplo, resistencia vascular sistémica elevada) . Por lo tanto, 2 (X=CN) y análogos relacionados puede ser también ser benéficos a este respecto. La tabla C también indica que la acción de 2 (X=CN) sobre la función cardiovascular parece ser equivalente, no obstante de la condición de la preparación (por ej emplo , perro control versus CHF) . Esto es de relevancia particular si se considera que la mayor parte de los denominados "isótropos" (por ej emplo , fármacos que aumentan la contractilidad miocardiaca) pierden su habilidad para mejorar la función miocardiaca con el inicio de la insuficiencia cardiaca. Un buen ejemplo de este fenómeno es representado por los agonistas ß-adrenérgicos, cuya eficacia es disminuida en gran - medida en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva (Endoh, M. Expert . Opin . Investig. Drugs 2003, 12, 735-750) . Tabla C Todos valores son expresados como % a partir de la línea base. Los valores de 2 (X=CN) fueron obtenidos después de 15 minutos de infusión intravenosa continua (2.5 ó 1.25 µg/kg/min) en preparaciones de control y con insuficiencia cardiaca, respectivamente, en ausencia y en presencia de restauración del volumen. Para comparación, son también reportadas las mismas mediciones hemodinámicas obtenidas con AS (5-10 µg/kg/min para 15 min i.v., n = 8) en preparaciones con insuficiencia cardiaca. Ees, elastancia sistólica final; Tau, constante de tiempo de relajación; LVEDD, dimensión diastólica final ventricular izquierda; LVESD, dimensión sistólica final ventricular izquierda; LVESP, presión sistólica final ventricular izquierda; LVEDP, presión diastólica final ventricular izquierda; RT, resistencia total. Evidencia de que el subproducto nitrosamina no afecta la función cardiovascular Cuando el subproducto de nitrosamina del donador de HNO 2 (X=CN) fue infundido solo a concentraciones de 2.5 µg/kg/minuto no se observaron efectos apreciables ya sea sobre la contractibilidad cardíaca o sobre las condiciones de carga vascular, indicando que este subproducto es completamente inactivo en el sistema cardiovascular. La infusión de estos compuestos (2 (X=H) , 2 (X=CN) , o la nitrosamina correspondiente, no fue seguida por signos evidentes de toxicidad aguda. Todas las referencias citadas en la presente, ya sea en forma impresa, electrónica, en medios de almacenamiento legibles en computadora o en otra forma, son expresadamente incorporadas por referencia en su totalidad, incluyendo pero no limitados a, extractos, artículos, periódicos, publicaciones, textos, tratados, hojas de datos técnicos, sitio de la red de Internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patentes. Han sido descritas un número de modalidades de la invención. No obstante, se entenderá que pueden ser realizadas diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, otras modalidades, están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (52)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) o la sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) caracterizado porque, cada R1 es hidrógeno, alquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0)OR, hoalquilo o el grupo extractor de electrones ; cada R2 es alquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, ciclilo, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0)OR, hoalquilo o el grupo extractor de electrones o R1 y R2, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, son un anillo de heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que son halo, alquilo, C(0)OH, C (0) OR, "haloalquilo; cada R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclilo, aralquilo o heteroalquilo; Y cada n y m es independientemente 0 ó 1.
2. 2. Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones .
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 alquilo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido con C(0)0H.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones, y R2 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con un grupo extractor de electrones, y R2 es independientemente un -fenilo sustituido con un grupo extractor de electrones.
7. 7. El compuesto de conformidad con - la reivindicación 1, caracterizado porgue R2 es fenilo con un sustituyente en posición para, en donde el .para-sustituyente es un grupo extractor de electrones.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, es: Fórmula (II¡ en donde, X es halo; y Y es H o halo.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo y R2 es fenilo con un para-sustituyente, en donde el para-sustituyente es un grupo extractor de electrones .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido con C(0)0H y R2 es un fenilo con un sustituyente en posición para, en donde el para-sustituyente es un grupo extractor de electrones .
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo de carbono de R1 enlazado al átomo de nitrógeno nitroso y el átomo de carbono de R2 enlazado al átomo de nitrógeno nitroso, están desprovistos de sustituyentes hidrógeno. - 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es independientemente un fenilo sustituido con un grupo 4-carboxilo, y R2 - es independientemente un fenilo sustituido con un grupo 4-carboxilo; - - 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es independientemente un grupo de la fórmula (III) Fórmula (III) en donde, cada U es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo extractor de electrones; cada V es independientemente hidrógeno o C(0)OH; y cada W es independientemente un grupo extractor de electrones . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, - caracterizado porque cada R1 y R2 es independientemente un grupo de la fórmula (III) Fórmula (III) en donde, cada U es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo extractor de electrones; cada V es independientemente hidrógeno o C(O)0H; y cada W es independientemente un grupo extractor de electrones . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo, cicloalquilo, delicio, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0)OR, haloalquilo, o un grupo extractor de electrones. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R1 es alquilo, cicloalquilo, delicio, arilo, heterocicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 1-4 grupos que son halo, CN, N02, C(0)OH, C(0)OR, haloalquilo, o un grupo extractor de electrones . 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional . 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un agente cardiovascular. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un ß-antagonista. 21. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible a una enfermedad o trastorno, el método está caracterizado porque comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, suficiente para tratar la enfermedad o el trastorno o los síntomas del mismo, bajo condiciones tales, que la enfermedad o el trastorno son tratados . 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sujeto es un humano. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sujeto es un sujeto identificado como necesitado de tal tratamiento. 24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende además la administración de un agente terapéutico adicional . 25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el sujeto no está sufriendo de un cáncer . 26. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el paso de administrar el compuesto comprende administrar el compuesto en una dosis de entre aproximadamente 0.0001 y 4.0 g/día. 27. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porgue la enfermedad, trastorno o síntoma del mismo es una enfermedad mediada por nitroxilo, trastorno o síntoma del mismo. 28. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o síntoma-del mismo es una enfermedad cardiovascular, trastorno o síntoma del mismo. 29. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca crónica de etapa temprana, insuficiencia cardiaca clase II, hipertensión, obstrucciones coronarias, enfermedad de las arterias coronarias (CAD) , angina, ataque cardiaco, infarto del miocardio,- insuficiencia cardiaca, presión sanguínea elevada, enfermedad de las válvulas cardiacas o insuficiencia cardiaca congestiva. 30. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el paso -de administración comprende administrar el compuesto intravenosa o intramuscularmente. 31. Un método para administrar nitroxilo a un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, suficiente para proporcionar nitroxilo. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el sujeto es un sujeto identificado como necesitado de tal tratamiento. 33. Un equipo, caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en forma de dosis unitaria, junto con las instrucciones para administrar el compuesto a un sujeto que sufre o es susceptible a una enfermedad o trastorno cardiovascular, o los síntomas del mismo . 34. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque comprende además la determinación de un nivel del marcador en el sujeto . 35. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la determinación del nivel del marcador es realizada .antes de la administración del compuesto al sujeto. 36. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la determinación del nivel del marcador es realizada subsecuente a la administración del compuesto al sujeto. 37. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la determinación del nivel del marcador es realizada antes de y subsecuente a la administración del compuesto al sujeto. 38. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque son comparados los niveles del marcador, determinados antes de y subsecuentemente a la administración del compuesto al sujeto. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la comparación de los niveles del marcador es reportada por un agente clínico, de laboratorio o de hospital a un profesional del cuidado de la salud. 40. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque cuando el nivel del marcador antes de la administración del compuesto al sujeto es menor que el nivel del marcador subsecuente a la administración del compuesto al sujeto, entonces la cantidad del compuesto administrado al sujeto es una cantidad efectiva. 41. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, es un compuesto en donde los grupos R1 y R2 independientes son aquellos en donde la forma de amina protonada correspondiente de la porción R1R2N-tiene un pKa de aproximadamente 4.5 ó menos. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n y m son ambos 1. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n y m son ambos 0. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 y m es 1. 45'. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, es cualquiera de las fórmulas (IV) -(VII): en donde, cada U es independientemente hidrógeno, alquilo o un grupo extractor de electrones; cada V es independientemente hidrógeno o C(0)OH; y cada W es independientemente un grupo extractor de electrones . 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cualquiera de aquellos indicados en la tabla I . 47. Un método para modular un objetivo que es fosfolamban (PLB) , sarcolipina (SLN) , ATP-asa de calcio del retículo sarco (endo)plástico cardiaco (SERCA2a) , retículo sarcoplásmico esquelético o cardiaco (SR) , o receptores de rianodina (RyR) en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, con la célula tal que el objetivo es modulado. 48. Un método para modular un objetivo que es fosfolamban (PLB) , sarcolipina (SLN) , ATP-asa de calcio del retículo sarco (endo) plástico esquelético o cardiaco (SERCA) , o isoformas de la misma, retículo sarcoplásmico esquelético o cardiaco (SR) , o receptores de rianodina (RyR) en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, al suj eto , tal que el obj etivo es modulado . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es perfluoroalquilo; y m y n son cada uno 0. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R1 es CF3 o CF2CF3. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque U y V son cada uno hidrógeno . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque un U es independientemente un grupo extractor de electrones.