MXPA06006460A - Compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos y a su uso para tratar enfermedades proliferativas celulares tales como el cancer. Los compuestos de la presente invencion exhiben una potencia significativa como inhibidores de cinasa, para provocar el regulamiento descendente de c-myc, e inhibir el crecimiento y supervivencia de las lineas de las celulas cancerosas.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS CELULARES Campo de la invención La presente invención se refiere en general al tratamiento de las enfermedades proliferativas celulares tales como el cáncer. Más particularmente, la misma se refiere a compuestos de tirfostina y compuestos semejantes a la tirfostina útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como el cáncer, a métodos de sintesis de estos compuestos, y a métodos de tratamiento que emplean estos compuestos . Antecedentes de la invención AG490 es un inhibidor de cinasa que inhibe la señalización de Jak2/Stat3. La inhibición objetivo de la ruta Jak/Stat con AG490 inhibe el crecimiento de las células del tumor e incrementa la sensibilidad a los estímulos apoptóticos; asi, los inhibidores de esta ruta probablemente representan substancias terapéuticas potenciales para la terapia del cáncer (Catlett-Falcone et al . , 1999; Alas y Bonavida, 2003; Burdeyla et al . , 2002). A causa de que IL-6 promueve la supervivencia y la proliferación de ciertas lineas celulares cancerosas por medio de- la fosforilación de STAT3 (Bharti et al . , Verma et al . , Kerr et al . ) , los inhibidores de cinasa semejantes a AG490 tienen potencial como fármacos anti-cáncer. Ref .173451 AG490 está clasificada estructuralmente " co o una tirfostina. La patente U.S. No. 6,596,828 B2 y la solicitud de patente U.S. 2003/0013748 describen compuestos que tienen semejanza estructural con AG490. Desafortunadamente, AG490 tiene actividad limitada en los estudios de animales y debe ser utilizada a concentraciones elevadas (~ 50 hasta 100 µM) para lograr la - inhibición de la señalización de Jak2/Stat3 y los efectos anti-tumor, y esta potencia baja de AG490 es insuficiente para garantizar la investigación clínica de este compuesto para el tratamiento del cáncer (Burdelya et al . , 2002; Meydan et al . , 1996; Constantin et al . , 1998). Por consiguiente existe una necesidad de substancias terapéuticas que exhiban fuertes efectos anti-proliferativos por medio de un mecanismo semejante a las concentraciones terapéuticas inferiores. Breve descripción de la invención La presente invención supera las limitaciones en el arte proporcionando compuestos que exhiben perfiles farmacológicos mejorados (por ejemplo, una potencia incrementada) cuando se compara con AG490; estos compuestos bloquean la activación de Stat3 mediada por IL-6 a concentraciones bajas (~ 1 µM) y suprimen rápidamente la expresión del proto-oncógeno c-myc el cual es sobreexprésado, rearreglado, o mutado frecuentemente en muchas malignidades (Hallek et al . , 1998; Selvanayagam et al . , 1998; Jemberg-Wiklund et al . , 1992; Kue?l et al . , 1997). Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también inducen la apoptosis en la células del tumor que sobreexpresan c-myc que es paralela con respecto a su actividad reguladora descendente de c-myc. La presente invención involucra compuestos que tienen utilidad como fármacos anti-tumor y/o quimioterapéuticos, métodos para sintetizar estos compuestos, y métodos para utilizar estos compuestos para tratar pacientes con cáncer. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto que comprende la fórmula quimica: en donde R0 es seleccionado del grupo que consiste de Ri y Ri- Zi-; y en donde Zi es alquilo; y en donde Ri es elegido del grupo que consiste de: en donde Xi, X2, X3, y X4, cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02; en donde Yi es seleccionado del grupo que consiste de halógeno y 02N; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amina, SH, y NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: en donde Z3 es alquilo; y en donde mi = 1, 2, 3, ó 4; y en donde R es elegido del grupo que consiste de: CN, amino substituido, CH2S-alquilo, alquilo, y CH2N3; en donde R5 y Re son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de : el monosacárido, el derivado de monosacárido, polisacárido, derivado de polisacárido, arilo, y alquilarilo; en donde Z es seleccionado del grupo que consiste de NH, S, y O, y en donde X5 y X6 son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades de la presente invención, R4 es CN. En ciertas modalidades, Ri puede ser elegido del grupo que consiste de: En modalidades más especificas, Ri es: En ciertas modalidades, Xi es un halógeno tal como Br. Rs puede ser elegido del grupo que consiste de un alquilarilo que tiene la estructura: y arilo que tiene la estructura: en donde m= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 0 7, y en donde X5 y Xß son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, y en donde R7, Rs, R9, Rio y R11 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02.
En modalidades más especificas R5 es un alquilarilo. Xi, X2, X3, y X4 pueden ser hidrógeno. Zi puede ser un alquilo inferior, y el alquilo inferior puede ser -(CH2)m3-, en donde M3 = 0, 1, 2, 3, ó 4. Z3 puede ser un alquilo inferior, y el alquilo inferior puede ser -(CH2)m4-, en donde M4 = 0, 1, 2, 3, ó 4. Yi puede ser 02N o un halógeno, tal como Cl o Br. En ciertas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de: R2 puede ser hidrógeno. Yi puede ser seleccionado del grupo que consiste de 02N y un halógeno, tal como Br o Cl. Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención "se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa celular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente relevante de un primer compuesto de la presente invención a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, y el mamífero puede ser un ser humano. El primer compuesto puede estar comprendido en un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La enfermedad proliferativa celular puede ser el cáncer. El cáncer puede ser el melanoma, los cánceres del pulmón de células no pequeñas, del pulmón de células pequeñas, del pulmón, de hepatocarcinoma, de retinoblastoma, de astrocitoma, glioblastoma, leucemia, de la sangre, del cerebro, de la piel, de los ojos, de la lengua, de las encías, neuroblastoma, de la cabeza, del cuello, cáncer de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de los ovarios, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, del colon, o de la vejiga. La enfermedad proliferativa celular puede ser la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, ateroesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in si tu, leucoplasia de Hariy oral, o psoriasis. En ciertas modalidades, la activación de Stat3 es reducida en una célula del sujeto. La expresión c-myc puede ser reducida en una célula del sujeto. El primer compuesto puede ser administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente relevante de un segundo compuesto. El segundo compuesto puede ser un compuesto anti-cáncer. El primer compuesto puede ser administrado en combinación con una cirugía, una terapia de radiación, o una terapia genética. Breve descripción de las figuras Las siguientes figuras forman parte de la presente especificación y están incluidas para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede ser mejor entendida por la referencia a una o más de estas figuras en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas presentadas aquí. La figura 1 muestra la inhibición de la formación de colonias de MM por los compuestos de AG490, AG1801 y AG2019.
AG1801 (12 µM) y AG 2019 (12 µM) inhibió completamente la formación de colonias de MM mientras que AG490 (25 µM) fue menos efectivo a concentraciones más elevadas . La figura 2A, figura 2B, figura 2C muestran la inhibición del crecimiento y la supervivencia de las líneas celulares de MM. La figura 2A muestra las relaciones de la respuesta de la dosis para los compuestos en las células de MM-1 MM. Las células de MM fueron incubadas con la concentración indicada del compuesto de AG o P durante 72 horas antes de que el crecimiento y supervivencia celular fueran estimados por el ensayo de MTT. Los compuestos AG1801, AG490, y WP 034 fueron efectivos en la reducción del crecimiento y la supervivencia de las células MM1. La figura 2B muestra las relaciones de respuesta de la dosis para los compuestos en las células de OCI MM. Los compuestos AG1801, AG490, y WP1034 fueron efectivos para reducir el crecimiento y supervivencia de las células de OCI . La figura 2C muestra las relaciones de respuesta de las dosis para los compuestos en las células U266 MM. Los compuestos AG1801, AG490, y WP1034 fueron efectivos para reducir el crecimiento y supervivencia de las células U266. La figura 3A, figura 3B y figura 3C muestran los efectos de los compuestos de AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia celular de MM. Para determinar el efecto de los compuestos de AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia de las células de MM, las células MM fueron incubadas con la concentración indicada de AG o WP durante 72 horas antes que el crecimiento y supervivencia celular fueran estimados por el ensayo de MTT. Se pueden observar incrementos claros en la potencia de AG1801, WP1034, y WP1050 comparado con AG490. La figura 3A muestra que AG1801, WP1034, y WP1050 inhibieron el crecimiento y supervivencia de las células de MM1 y demostraron una potencia incrementada comparado con AG490. La figura 3B muestra que AG1801, WP1034, y WP1050 inhibieron el crecimiento y supervivencia de las células OCI y demostraron una potencia incrementada comparado con AG490. La figura 3C muestra que AG1801, WP 1034, WP1050 inhibieron el crecimiento y supervivencia de las células U266 y demostraron una potencia incrementada comparado con AG490. La figura 4 muestra las estructuras de WP1015 y WP1066. La figura 5 muestra el efecto de WP1066 sobre las líneas de las células del cáncer múltiples. WP1066 fue efectiva para reducir la proliferación celular en las líneas celulares múltiples, demostrando un efecto anti-cáncer potente . La figura 6 muestra las estructuras de WP1066, WP1130, y WP1129. Los valores de IC50 para estos compuestos contra los tumores del mieloma de MM-1 son mostrados.
Esta figura ilustra la actividad mejorada de estos compuestos . La figura 7 muestra la inhibición de c-myc/Stat3 mejorada con WP1066, WP1130 y WP1129. Los compuestos fueron comparados con respecto a su actividad inhibidora de Stat3/c-myc en las células de MM-1. Se observó una inhibición fuerte de c-myc/Stat3 para WP1066, WP1130, y WP1129. La figura 8 muestra que la WP1066 redujo el tamaño del tumor in vivo . Los resultados de los estudios en animales de los tumores de melanoma A375 humano que crecen en los ratones desnudos, tratados con WP1066 después que los tumores alcanzaron un tamaño palpable, son mostrados. Los animales recibieron 40 mg/kg de WP1066 cada tercer día (QID) para un total de 8 inyecciones. El experimento fue detenido el día 21 cuando el grupo de control alcanzó el límite máximo del tumor. Estos resultados indican que WP1066 reduce el volumen del tumor ±n vivo. La figura 9 muestra las estructuras de WP1119, WP1026, y WP1127. Los ejemplos de las clases de monosacáridos (por ejemplo, la galactosa) y los derivados de monosacárido (por ejemplo, un monosacárido acetilado tal como galactosa acetilada, 1, 2 , 3 , 4-diisopropilideno-D-galactosa) que pueden ser incorporados en las estructuras de los compuestos de la presente invención, son ejemplificados por las estructuras de WP1119, WP1026, y WP1127.
Descripción detallada de la invención Los estudios previos han demostrado que las rutas de citosina que activan los factores de transcripción (por ejemplo, NF-kB, Stat 3) , no son reguladas ascendentemente o activadas por lesiones genéticas o mecanismos autócrinos/parácrinos en tipos múltiples de tumores (Hallek et al . , 1998; Hideshima et al . , 2002). Estas rutas contribuyen a la tumorigenicidad y al progreso del cáncer. En la presente invención, varios compuestos fueron sintetizados, y la selección in vi tro reveló que estos compuestos pueden bloquear completamente la activación de Stat3 mediada por IL-6 a concentraciones bajas (~ 1 µM) . Además, estos compuestos suprimieron rápidamente la expresión del proto-oncógeno c-myc, el cual frecuentemente es sobreexpresado, rearreglado o mutado en muchas malignidades (Hallek et al . , 1998; Selvanayagam et al . , 1988; Jernberg-Wiklund et al . , 1992; Kuehl et al . , 1997). Las relaciones de la estructura y actividad son descritas en la presente invención para tirfostina y compuestos semejantes a tirfostina. Cuando se compara con AG490, estos compuestos son 20 a 50 veces más activos en la inhibición de la señalización de Jak2/Stat3 en las células tratadas con IL-6 y poseen una actividad reguladora descendente rápida de c-myc. Estos compuestos también pueden inducir la apoptosis de las células del tumor que sobreexpresan c-myc a concentraciones que son paralelas con respecto a su actividad reguladora descendente de c-myc. La presente invención describe compuestos que inactivan los genes y las rutas de señalización importantes para la supervivencia y progreso de las células del tumor, y estos compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes para el tratamiento del cáncer. I . Definiciones químicas Después de una convención legal a largo plazo, las palabras "un" y "una" , cuando se utilizan en la especificación que incluye las reivindicaciones, denotan uno o más . Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos alquilo de cadena recta, de cadena ramificada, y cíclicos. Preferentemente, el grupo alquilo tiene 1 a 12 carbonos. Más preferentemente, el mismo es un alquilo inferior desde 1 hasta 7 carbonos, más preferentemente 1 a 4 carbonos . El grupo alquilo puede ser substituido o no substituido. Cuando está substituido, el (los) grupo (s) substituido (s) es (son) preferentemente hidróxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, N (CH3) , amino, o SH. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos no saturados que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena recta, de cadena ramificada y cíclicos. Preferentemente, el agrupo alquenilo tiene 1 a 12 carbonos. Más preferentemente, el mismo es un alquenilo inferior desde 1 hasta 7 carbonos, más preferentemente 1 a 4 carbonos . Un grupo alquenilo puede ser substituido o no substituido. Cuando están substituidos, los grupos (s) substituido (s) es (son) preferentemente hidróxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, N(CH3)2, halógeno,- amino, o SH. Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos insaturados que contienen al menos un triple enlace de carbono-carbono, que incluye grupos de cadena recta, de cadena ramificada, y cíclicos. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene 1 a 12 carbonos . Más preferentemente es un alquinilo inferior desde 1 hasta 7 carbonos, más preferentemente 1 a 4 carbonos . El grupo alquinilo puede ser substituido o no substituido. Cuando está substituido el (los) grupo (s) substituido (s) es (son) preferentemente hidróxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, N (CH3) 2 , amino, o SH. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo "-0-alquilo" , en donde "alquilo" es como se definió anteriormente . Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrón pi conjugado, e incluye grupos de arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y diarilo, la totalidad de los cuales pueden estar substituidos opcionalmente. Preferentemente, el arilo es un fenilo o piridilo substituido o no substituido. El (los) substituyente (s) de arilo preferido (s) son grupos de halógeno, trihalometilo, hidróxilo, SH, OH, N02, amina, tioéter, ciano, alcoxi, alquilo, y amino. Un grupo "alquilarilo" se refiere a un alquilo (como se describió anteriormente) , unido covalentemente a un grupo arilo (como se describió anteriormente) . Preferentemente, el alquilo es un alquilo inferior. Los grupos de "arilo carbocíclico" son grupos en donde los átomos del anillo sobre el anillo aromático son todos átomos de carbono. Los átomos de carbono están substituidos opcionalmente con los grupos preferidos como se describieron para los grupos arilo anteriores . Los grupos de "arilo heterocíclico" son grupos que tienen desde 1 hasta 3 heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno, e incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, alquilo n-inferior pirrólo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, y semejantes, todos opcionalmente substituidos . Una "amida" se refiere a -C(0)-NH-R, en donde R es ya sea alquilo, arilo, alquilarilo o hidrógeno. Una "tioamida" se refiere a -C(S)-NH-R, en donde R es ya sea alquilo, arilo, alquilarilo o hidrógeno.
Un "éster" se refiere a -C(0)-OR', en donde R' es ya sea alquilo, arilo, o alquilarilo. Una "amina" se refiere a un -N(R")R"Y en donde R" y R"r es cada uno independientemente ya sea hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,. siempre que R" y R"' no sean ambos hidrógeno. Un "tioéter" se refiere a -S-R-, en donde R es ya sea alquilo, arilo, o alquilarilo. Un "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-R, en donde R es arilo, C (CN) =C-arilo, CH2-CN, alquilarilo, NH-alquilo, NH-alquilarilo, o NH-arilo. Tirfostina y compuestos semejantes a tirfostina La presente invención proporciona tirfostina y compuestos semejantes a tirfostina para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como el cáncer. Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que comprenden la fórmula química: en donde Ro es seleccionado del grupo que consiste de Ri y R1-Z1-; y en donde Zi es alquilo; y en donde Ri es elegido del grupo que consiste de: en donde Xi, X2, X3, y X4, cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02; en donde Y es seleccionado del grupo que consiste de halógeno y 02N; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amina, SH, y NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: en donde Z3 es alquilo; y en donde m? = l, 2, 3, ó 4; y en donde R es elegido del grupo que consiste de: CN, amino substituido, CH2S-alquilo, alquilo, y CH2N3; en donde R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: el monosacárido (por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, etc.), polisacárido, derivado de monosacárido (por ejemplo, un monosacárido acetilado tal como galactosa acetilada, 1,2,3,4-diisopropilideno-D-galactosa) , arilo susbtituido y no substituido, y alquilarilo; en donde Z es seleccionado del grupo que consiste de NH, S, y O, y en donde X5 y Xß son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades de la presente invención, R4 es CN. En ciertas modalidades, Ri puede ser elegido del grupo que consiste de: En modalidades más específicas, Ri es: En ciertas modalidades, Xi es un halógeno tal como Br. R5 puede ser elegido del grupo que consiste de un alquilarilo que tiene la estructura: y arilo que tiene la estructura: en donde m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 0 7, y en donde X5 y Xß son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, y en donde R7, R8, Rg, Rio y Rn son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02. En modalidades más específicas R5 es un alquilarilo. Xi, X2, X3, y X4 pueden ser hidrógeno. Zi puede ser un alquilo inferior, y el alquilo inferior puede ser -(CH2)m3-, en donde M3 = 0, 1, 2, 3, ó 4. Z3 puede ser un alquilo inferior, y el alquilo inferior puede ser -(CH2)m4-, en donde M4 = 0, 1, 2, 3, ó 4. Yi puede ser 02N o un halógeno, tal como Cl o Br. En ciertas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de: ^^ R2 puede ser hidrógeno. Yi puede ser seleccionado del grupo que consiste de 02N y un halógeno, tal como Br o Cl . Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto, que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de - la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a- un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: Ciertas modalidades de la presente invención se refieren a un compuesto que tiene la fórmula: III. Enfermedades proliferativas celulares El término "enfermedades proliferativas celulares" se refiere a los trastornos que resultan del crecimiento incrementado anormalmente y/o no controlado de la(s) célula (s) en un organismo multicelular, que conduce a un perjuicio (por ejemplo, molestias o esperanza de vida reducida) con respecto al organismo multicelular. Las enfermedades proliferativás celulares pueden ocurrir en los animales o los seres humanos. El cáncer es un ejemplo de una enfermedad proliferativa celular, y ciertas modalidades de la presente invención son dirigidas hacia el tratamiento del cáncer . En ciertas modalidades, los compuestos y métodos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar una amplia variedad de estados cancerosos que incluyen, por ejemplo, el melanoma, los cánceres del pulmón de células no pequeñas, del pulmón de células pequeñas, del pulmón, de hepatocarcinoma, de retinoblastoma, de astrocitoma, glioblastoma, leucemia, de la sangre, del cerebro, de la piel, de los ojos, de la lengua, de las encías, neuroblastoma, de la cabeza, del cuello, cáncer de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de los ovarios, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, del colon, o de la vejiga. El cáncer puede comprender un tumor hecho de células cancerosas . Estos estados cancerosos pueden incluir células que son cancerosas, pre-cancerosas, y/o malignas. También se anticipa que los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados para tratar enfermedades proliferativas celulares diferentes del cáncer. Otras enfermedades proliferativas celulares que pueden ser tratadas en ciertas modalidades de la presente invención incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, ateroesclerosis, lesiones pre-neoplásicas (por ejemplo, hiperplasia adenomatosa, neoplasia intraepitelial prostática) , carcinoma in si tu, leucoplasia de Hariy oral y/o psoriasis . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar enfermedades diferentes de las enfermedades hiperproliferativas. Por ejemplo, ciertas tirfostinas pueden ser útiles para el tratamiento de hipertrofia o isquemia (patente U.S. 6,433,018) así . como infección de hepatitis B (patente U.S. 6,420,338). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades incluyendo hipertrofia, isquemia, y una infección viral (por ejemplo, infección de hepatitis B) . IV. Composiciones farmacéuticas Los compuestos anti-tumor de esta invención pueden ser administrados para exterminar ciertas células involucradas en una enfermedad proliferativa celular, tales como las células del tumor, por cualquier método que permita el contacto del ingrediente activo con el sitio de acción del agente en el tumor. Los mismos pueden ser administrados por cualesquiera métodos convencionales disponibles para su uso en conjunción con substancias farmacéuticas, ya sea como ingredientes activos terapéuticamente individuales o en una combinación de ingredientes terapéuticamente activos. Los mismos pueden ser administrados solos pero generalmente son administrados con un portador farmacéuticamente aceptable seleccionado con base en la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones acuosas de la presente invención tendrán una cantidad efectiva de los compuestos para exterminar o hacer lento el crecimiento de las células del cáncer. Tales composiciones generalmente serán disueltas o dispersadas en un portador o medio acuoso farmacéuticamente aceptable . Los términos "compuestos de AG" y "compuestos de WP" se refieren a ejemplos específicos de la presente invención. Por ejemplo, el compuesto WP1015 es un ejemplo de un compuesto WP, y AG1801 es un ejemplo de un compuesto AG. Las frases "aceptable farmacéuticamente o farmacológicamente" se refieren a composiciones y entidades moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción indeseable cuando se administran a un animal, o ser humano, como sea apropiado. Cuando se utilice aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungosos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y semejantes. El uso de tales medios y agentes para las substancias farmacéuticas activas es bien conocido en el arte. Excepto por lo que respecta a que cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con los ingredientes activos, su uso en las composiciones terapéuticas está contemplado. Los ingredientes activos suplementarios, tales como otros agentes anti-cáncer, también pueden ser incorporados en las composiciones. Además de los compuestos formulados para administración parenteral, tales como inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, tabletas u otros sólidos para administración oral; cápsulas de liberación en el transcurso del tiempo; y cualquier otra forma utilizada comúnmente, incluyendo cremas, lociones, enjuagues bucales, inhaladores, portadores de lípidos, liposomas y semejantes. A. Administración parenteral Los compuestos activos frecuentemente serán formulados para administración parenteral, por ejemplo, formulados para inyección por medio de las rutas intravenosa, intramuscular, subcutánea, o aún intraperitoneal. La preparación de una composición acuosa que contiene una antraciclina de la presente invención como un ingrediente activo será conocida por aquellos expertos en el arte en vista de la presente descripción. Típicamente, tales composiciones pueden ser preparadas como substancias inyectables, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas; formas sólidas adecuadas para su uso para preparar soluciones o suspensiones durante la adición de un líquido previo a la inyección pueden ser preparadas; y las preparaciones también pueden ser emulsionadas. Las soluciones de los compuestos activos como las bases libres o como sales farmacológicamente aceptables pueden ser preparadas en agua mezclada adecuadamente con un agente tensioactivo, tal como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones comunes de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. En algunas formas, será deseable formular los compuestos en la forma de la sal, generalmente para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad " y para proporcionar una forma del fármaco activo asimilada más fácilmente . Cuando se utilice aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos que son formados a partir de la acidificación de una solución de antraciclina substituida con ácidos tolerados fisiológicamente adecuados. Los ácidos tolerados fisiológicamente adecuados son ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido amidosulfúrico, ácido benzoico, ácido tartárico y ácido pamoico. Típicamente, tales formas de la sal del compuesto activo serán provistas o mezcladas previo a su uso . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado que exista una capacidad facilitada para aplicarla con una jeringa. Las mismas deben ser estables bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y deben ser preservadas contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. Los compuestos activos pueden ser formulados en una composición en una forma neutral o de la sal . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición acida y las cuales son formadas con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico y fosfórico, o tales ácidos orgánicos como el ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, y semejantes. Los compuestos de la presente invención también pueden ser formulados en una composición que comprende liposomas o cualquier otro portador lípido. Los liposomas incluyen: liposomas multivesiculares, liposomas multilaminares, y liposomas unilaminares . El portador también puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y semejantes) , las mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos puede ser ocasionada por varios agentes antibacterianos . y antifungosos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y semejantes. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser ocasionada por el uso en las composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles son preparadas incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, cuando se requiera, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones son preparadas incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básica y otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de las soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de la preparación son técnicas de secado al vacío y de secado por congelamiento que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada, estéril, previamente del mismo. En ciertos casos, las formulaciones terapéuticas de la invención también pueden ser preparadas en las formas adecuadas para administración tópica, tal como en cremas y lociones. Estas formas pueden ser utilizadas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la piel, tales como varios sarcomas . Durante la formulación, las soluciones serán administradas de una manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sea terapéuticamente efectiva. Las formulaciones son administradas fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tal como el tipo de soluciones inyectables descritos anteriormente, aún con cápsulas de liberación del fármaco y semejantes que se pueden emplear. Para administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe ser amortiguada adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. De manera relacionada con esto, un medio acuoso estéril que puede se empleado será conocido por aquellos expertos en el arte en vista de la presente descripción. Por ejemplo, una dosificación podría ser disuelta en 1 ml de la solución de NaCl isotónica y ya sea, agregada a 1000 ml del fluido para hipodermoclisis o inyectada en el sitio propuesto de infusión, (véase por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" quinceava edición, paginas 1035-1038 y 1570-1580) . Alguna variación en la dosificación ocurrirá necesariamente dependiendo de la condición del sujeto que es tratado. La persona responsable de la administración, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada del sujeto individual. B. Administración oral En ciertas modalidades, los compuestos activos pueden ser administrados oralmente. Esto es contemplado para agentes que generalmente son resistentes, o que se han vuelto resistentes, a la proteólisis por las enzimas digestivas. Tales compuestos están contemplados para incluir la totalidad de estos compuestos, o fármacos, que están disponibles en la forma de tabletas del fabricante y los derivados y análogos de los mismos. Para administración oral, los compuestos activos pueden ser administrados, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o los mismos pueden ser encerrados en cápsulas de gelatina de capa externa dura o blanda, o comprimidos en tabletas, o incorporados directamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, los compuestos activos pueden ser incorporados con excipientes y utilizados en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y semejantes. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 % del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones se puede hacer variar por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 60 % del peso de la unidad. La cantidad de los compuestos activos en tales composiciones útiles terapéuticamente es tal que una dosificación adecuada será obtenida. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y semejantes también pueden contener los siguientes: un aglutinante, una goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y semejantes; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente endulzante, tal como sucrosa, lactosa o sacarina puede ser agregado o un agente saborizante, tal como menta, aceite de gaulteria, o sabor de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, la misma puede contener además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas pueden ser recubiertas con shellac, azúcar o ambos. Un jarabe de elixir puede contener compuestos activos de sucrosa como un agente endulzante, metil y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizantes, tal como un sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y substancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, los compuestos activos pueden ser incorporados en formulaciones y preparaciones de liberación sostenida. Durante la formulación, los compuestos serán administrados de una manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sea terapéuticamente efectiva. Las formulaciones son administradas fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como aquellas descritas posteriormente en los ejemplos específicos. IV. Terapias Uno de los desafíos mayores en la oncología de nuestros días es el tratamiento efectivo de un tumor dado. Los tumores frecuentemente son resistentes a las terapias tradicionales. Por consiguiente, una gran cantidad de esfuerzo está siendo dirigida a encontrar un tratamiento eficaz del cáncer. Una forma de lograr esto es por la combinación de nuevos fármacos con las terapias tradicionales. En el contexto de la presente invención, se contempla que las terapias que utilizan los compuestos podrían ser utilizadas en combinación con cirugía, quimioterapia, radioterapia, y/o terapia genética. Las "cantidades efectivas" o una "cantidad terapéuticamente relevante" son aquellas cantidades de un compuesto suficiente para producir un beneficio terapéutico (por ejemplo, efectivas para inhibir, reducir, aminorar, inhibir o anular de otra manera reproduciblemente, el crecimiento de una célula del cáncer) . Una cantidad efectiva, en el contexto del tratamiento de un sujeto, es suficiente para producir un beneficio terapéutico. El término "beneficio terapéutico" como se utiliza aquí, se refiere a cualquier cosa que promueva o mejore el bienestar del sujeto con respecto al tratamiento médico de la enfermedad .proliferativa celular del sujeto. Una lista de ejemplos no exhaustivos de esta incluye la extensión de la vida de los pacientes durante cualquier período de tiempo; reducir o retardar el desarrollo neoplásico de la enfermedad; reducir la hiperproliferación; reducir el crecimiento del tumor; retardar la metástasis; reducir la velocidad de proliferación de una célula del cáncer, de una célula del tumor, o de cualquier otra célula hiperproliferativa; inducir la apoptosis en cualquier célula tratada o en cualquier célula afectada por una célula tratada; y/o una reducción del dolor con respecto al sujeto que puede ser atribuida a la condición del paciente. Los siguientes ejemplos están incluidos para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en el arte que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan las técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención, y así se puede considerar que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos con experiencia en el arte, en vista de la presente descripción, deben apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que son descritas y todavía obtener un resultado similar o semejante sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Ejemplo 1 Método general para la síntesis de los compuestos Las N- (fenilalquil) cinamidas fueron preparadas por el siguiente procedimiento general. La bencilamina (3.0 g, 28 mmol) y cianoacetato de etilo (4.7 g, 42 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitan y se someten a reflujo durante 4 horas . La bencilamina en este procedimiento general puede ser reemplazada por cualesquiera otros substituyentes mostrados como R3 anteriormente. El solvente fue removido in vacuo para dar un aceite que se solidificó durante el reposo.
La precipitación (EtOAc) condujo a 3.28 g (68 %) de un polvo de color blanco mate que corresponde a la n-bencilcianoacetamida como un compuesto intermedio. Una mezcla de N-bencilcianometilamida (1.3, 7.5 mmol), 3,4-dihidroxibenzaldehído (1.1 g, 8.2 mmol), y piperidina (catalítica, 5 gotas) se agita a reflujo durante 3 horas. La cromatografía por desorción súbita (EtOAc) seguida por dos recristalizaciones (H20/EtOH) proporcionó el producto como un polvo blanco 0.8 g (36 %) . Ejemplo 2 Síntesis de los compuestos Utilizando el protocolo descrito en el ejemplo 1, los siguientes ejemplos fueron sintetizados, y los datos con respecto a la síntesis de estos compuestos son representados en seguida. AG1801 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 500 MHz, d) : 8.49 (s, 1H, H-3) , 7.39 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-3',5'), 8.12 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H-2',6'), 7.43 - 7.39 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.75 (sa, 1H, NH) , 4.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . Anal. Elemental Cale. Para C?7Hi3N303/ Teórico: C; 66.44, H; 4.26, N; 13.67, Encontrado: C; 65.70, H; 4.27, N; 13.45. p.f. 165-166°C. WP1002 fue sintetizado. RMNYH (CDC13, 500 MHz, d) : 8.23 (s, 1H, H-3), 7.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2 ' , 6 ' ) , 7.39 - 7.28 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3',5'), 6.58 (sa, 1H, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . 4.30 (sa, 2H, NH2) . WP1003 fue sintetizado. RMN-^? (CDC13, 500 MHz, d) : 8.30 (s, 1H, H-3), 7.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2,6'), 7.71 (s, 1H, NH) , 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3',5'), 7.42 - 7.28 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.70 (sa, 1H, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . 2.22 (s, 3H, CH3) . WP1004 fue sintetizado. RMN-^ (CDC13, 500 MHz, d) : 8.30 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2 ' , 6 ' ) , 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3',5'), 7.51 (s, 1H, NH) , 7.43 - 7.39 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.67 (t, 1H, J = 5.3 Hz, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) , 2.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH2) , 1.73 (m, 2H, CH2) , 1.42 (m, 2H, CH2) , 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) .
WP1005 fue sintetizado. RMN-1!! (CDC13, 500 MHz, d) : 8.31 (s, 1H, -H-3) , 7.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-2 ' , 6 ' ) , 7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3',5'), 7.41 (s, 1H, NH) , 7.40 - 7.28 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.66 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH) , 5.35 (m, 2H, CH=CH) , 4.62 (d, 1H, J = 5.7 Hz, CH2) , 2.40 (t, 2H, J = 7.4 Hz, CH2) , 1.73 (m, 4H, CH2) , 1.75 (m, 2H, CH2) , 1.31 (m, 22H, CH2) , 0.89 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3) . WP1009 fue sintetizado. RMN-1!! (CDC13, 400 MHz, d) : 11.88 (sa, 1H, H-l'). 8.64 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 8.07 (s, 1H, H-3) , 7.36-7.22 (m, 7H, H - 3', S' y heromát . del bencilo), 6.41 (sa, 1H, H-4 ' ) , 4.39 (d, 2H, J = 6 . 0 Hz, CH2) . m.p. 216-217°C. WP1010 fue sintetizado. RMN^H (DMSO-d6, 500 MHz, d) : 10.42 (sa, 1H, NHS02Me) , 8.94 (sa, 1H, ?H) , 8.15 (s, 1H, H-3) , 7.98 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H - 2 ' , 6 < ) , 7.43 - 7.39 (7H, H - 3', 5' and H aromát. del bencilo), 4.43 (d, 1 H, J = 5.4 Hz, CH2) , 3.15 (s, 3H. Me) . WP1006 fue sintetizado. RM?-^? (CDC13, 500 MHz, d) : 8.35 (s, 1H, H-3), 7.98 (ddd, 2H, J = 8.6 Hz, J = 5.4 Hz, J = 5.1 Hz, H-2',6'), 7.40 - 7.31 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.20 (dd, 2H, J = 8.5 Hz, J = 11.5 Hz, H-3',5'), 6.71 -(sa, 1H, ?H) , 4.62 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) . Anal. Elemental Cale, para C?7H?3F?20, Teórico: C; 72.85, H; 4.67, F; 6.78, N; 9.99, Encontrado: C; 72.86, H; 4.65, F; 6.68, ?; 9.80. p.f. 150-151 °C.
WP1007 fue sintetizado. RMN^H (CDC13, 500 MHz, d) : 8.33 (S, 1H, H-3), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3',51), 7.40 - 7.27 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.14 (dd, 2H, J = 7.0 Hz, J = 1.9 Hz, H - 2', 6'), 6.66 (sa, 1H, NH) , 4.63 (d, 1H, J = 5.8 Hz, CH2) . p.f. 147-149°C. WP1011 fue sintetizado. RMN^H (CDC13, 300 MHz, d) : 8.31 (s, 1H, H-3), 7.98 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H - 3', 5'), 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-2',6'), 7.40 - 7.26 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.67 (sa, 1H, NH) , 4.61 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) . p.f. 177-178°C. WP1012 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 11.58 (sa, 1H, H-l'), 8.86 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH) , 8.28 (s, 1H, H-3) , 8.25 (sa, 1H, H-4 • ) , 7.83 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 1.7 Hz, H-81), 7.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-7'), 7.50 (dd, 1H, J = 2.8 Hz, H-2 ' ) , 7.35-7.21 (m, 5H, H aromát. del bencilo), 6.60 (sa, 1H, H-3 ' ) , 4.44 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . p.f. 199-200°C. WP1013 fue sinetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 10.93 (s, 1H, OH), 8.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-6) , 8.31 (s, 1H, H-7) , 8.26 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz, H-2), 7.40 - 7.29 (6H, H-3 y H aromát. del bencilo), 6.66 (sa, 1H, NH) , 4.61 (d, 1H, J = 5.7 Hz, CH2) . p.f. 158-159°C. WP1014 fue sintetizado. RMN-^? (CDC13, 400 MHz, d) : .56 (s, 1H, OH), 8.33 (s, 1H, H-3), 8.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-3 ' ) , 7.63 (d, 2H, J = 2.0 Hz, H-61), 7.51 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, H-2'), 7.40 - 7.31 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.71 (sa, 1H, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2) . Anal. Elemental Cale, para C?7H13N304, Teórico: C; 63.16, H; 4.05, N; 13.00, Encontrado: C; 62.88, H; 4.15, N; 12.80. p.f. 171-172°C. WP1015 fue sintetizado. MN^H (CDC13, 400 MHz, d) : 8.26 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, H-5'), 7.60 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, J = 1 Hz, H - 4'), 7.58 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1 Hz, H-6'), 7.40 - 7.26 (m, 5H, H, H aromát. a partir del bencilo), 6.91 (sa, 1H, ?H) , 4.62 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) . p.f. 182-183°C. WP1016 fue sintetizado. RM?-aH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.50 (s, 1H, H-3), 8.43 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, J = 2.2 Hz, H-6'), 7.81 (ddd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 5.2 Hz, J = 2.0 Hz, H-3'), 7.40 - 7.31 (m, 5H, H arom. a partir del bencilo), 6.96 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, J = 8.7 Hz, H-4 ' ) , 6.68 (sa, 1H, ?H) , 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . Anal. Elemental Cale, para C17H12FI?20, Teórico: C; 50.27, H; 2.98, F; 4.68, I; 31.24, ?; 6.90, Encontrado: C; 50.68, H; 3.22, ?; 6.73, F; 4.46, I ; 30.33. p.f. 138-139°C. WP1017 fue sintetizado. RM?^H (CDC13, 400 MHz, d) : 8.50 (s, 1H, H-3), 8.43 (dd, 1H, "J = 6.8 Hz, J = 2.2 Hz, H-6'), 7.81 (ddd, 1H, J = 8.7 Hz, 5.2 Hz, J = 2.0 Hz, H-3 ' ) , 7.40 - 7.31 (m, 5H, H arom. del bencilo), 6.96 (dd, 1H, J = 9.7 Hz, J = 8.7 Hz, H-4 ' ) , 6.68 (sa, 1H, ?H) , 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . p.f. 183-184°C. WP1018 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.38 (s, 1H, H-3), 8.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-2',6'.), 7.93 (s, 1H, H-2"), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-3',5'), 7.40 - 7.30 (6H, H-5.' ' y H aromát. a partir del bencilo), 7.25 (d, 1 H, J = 4.1 Hz, H-4"), 6.77 (d, 1 H, J = 6.2 Hz, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) . p.f. 187-188°C. WP1019 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 9.04 (t, 1H, J = 6.0 Hz, NH) , 8.29 (sa, 2H, OH), 8.22 (s, 1H, H-3), 7.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-2 ' , 6'), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-3 ' , 4'), 7.37 - 7.24 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 4.43 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) . WP1020 fue sintetizado. RMN^H (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 12.87 (sa, 1H, NH) , 12.45 (sa, 1H, NH) , 7.82 (s, 1H, H-3), 7.49 (s, 1H, H-3 ' ) , 7.26 - 7.11 (m, 6H, H-51 and H arom. del bencilo), 4.37 (d, 2H, J = 5.5 Hz, CH2) . p.f. 230-231°C. WP1021 fue sintetizado. RM?-XH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 12.42 (sa, 1H, H-l'), 8.83 (dd, 1H, J = 5.7 Hz, ?H) , 8.49, 8.47 (2s, 1H ea, H - 2', 3), 8.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-4'), 7.56 (d, 1H, J = 8.5.Hz, H-7'), 7.33 - 7.32 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.26 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz, H-6'), 4.44 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2) . Anal . Elemental Cale, para C?9H14Cl?30, Teórico: C; 67.96, H; 4.20, Cl; 10.56, ?; 12.51, Encontrado: C; 68.15, H; 4.34, Cl ; 10.78, ?; 12.31. p.f. 229-230°C.
WP1022 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 12.46 (sa, 1H, H'), 8.87 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, NH) , 8.50 (s, 1H, H-3) , 8.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H-2 ' ) , 8.17 (d, 1H, J = 1.7Hz, H-4'), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-7'), 7.40 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2 Hz, H-6'), 7.36 7.23 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 4.43 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2) . p.f. 224-225°C. WP1026 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 8.30 (s, 1H, H-3), 8.01 (s, 1H, H-6'), 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-4'), 7.66 (d, 1H, J = 8.1 HZ, H-2 ' ) , 7.40 - 7.30 (m, 6H, H-3' y H aromát. del bencilo), 6.68 (sa, 1H, NH) , 4.61 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . p.f. 150-151 °C. WP1027 fue sintetizado. RM ^H (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 8.81 (sa, 1H, OH), 8.74 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 7.32-7.09 (m, 5H, H aromát. del bencilo), 6.66 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-2'), 6.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-5'), 6.50 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, H-6'), 4.32 (dd, 1H, J = 15.2 Hz, J = 6.3 Hz, CH2) , 4.22 (dd, 1H, J = 15.2 Hz, J = 5.5 Hz, CH2) , 3.87 (dd, 1H, J = 7.1 Hz,.CH), 2.98 (dd, 1H, J = 13.4 Hz, J = 7.3 Hz, 3-CH2) , 2.90 (dd, 1H, J = 13.4 Hz, J = 8.2 Hz, 3-CH2) . p.f. 131-132°C. WP1034 fue sintetizado. RMNYH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 8.41 (s, 1H, H-3), 8.33 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H - 3', 5'), 8.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H - 2', 6'), 7.41-7.26 (m, 5H, H-aromát. a partir del bencilo), 6.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH) , 5.28-5.21 (m, 1H, CH) , 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 172-173°C. WP1035 fue sintetizado. R N^H (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 11.07 (S, 1H, OH), 8.90 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 8.10 (s, 1H, H-3) , 7.85 (dd, 1H, J = 12.5 Hz, J = 2.1 Hz, H - 6'), 7.69 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, H - 5'), 7.37-7.22 (m, 5H, H-arom. a partir del bencilo), 7.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-2'), 4.41 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2) . p.f. 211-212°C. WP1036 fue sintetizado. RMN-aH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 10.71 (sa, 1H, OH), 8.86 (t, 1H, J = 6.2 Hz, NH) , 8.05 (s, 1H, H-3), 7.96 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H - 2'), 7.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H - 6'), 7.34-7.21 (m, 5H, H arom. del bencilo), 4.40 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CH2) , 3.85 (s, 3H, OMe). p.f. 206-207°C. WP1037 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 5'00 MHz, d) : 7.37-7.21 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.11 (d, 1H, J = 11.4 Hz, H - 3) , 6.40 (sa, 1H, NH) , 4.56 (d, 1H, J = .8 Hz, CH2) , 2.10-2.03 (m, 1H, H-l'), 1.30 (ddd, 2H, J = 12.8 Hz, J = 7.6 Hz, J = 5.0 Hz, CH2) , 0.98 (ddd, 2H, J = 8.9 Hz, J = 7.3Hz, J = 4.6 Hz, CH2) . p.f. 106-107°C. WP1038 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 10.54 (s, 1H, OH), 8.27 (s, 1H, H-3), 8.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-5'), 7.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-2 ' ) , 7.50 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz, H-6'), 7.40 - 7,20 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.60 (d, 1H, J = 6.5 Hz, NH) , 5.28-5.21 (m, 1H, CH) , 1.60 (d, 1H, J = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 178-179°C. WP1040 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-ds, 400 MHz, d) : 10.07, 9.54 (2s, 1H ea, OH), 8.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NH) , 7.92 (s, 1H, H-3), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-2 ' ) , 7.37 - 7.20 (5H, H aromát.. del bencilo), 7.26 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 2.1 Hz, H - 6'), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H-5 ' ) , 5.06-4.99 (m, 1H, CH) , 1.45 (d, 1H, J = 7 Hz, CH3) . p.f. 141-142°C. WP1041 fue sintetizado. RMN^H (CDC13, 500 MHz, d) : 8.20 (s, 1H, H-3), 7.98 (d, 2H, J = 9 Hz, H - 2', 6'), 7.37- 7.28 (m, 5H, H-arom. a partir del bencilo), 6.69 (d, 2H, J = 9 Hz, H - 3', 5'), 6.54 (sa, 1H, NH) , 4.59 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) , 3.09 (s, 6H, CH3N) . p.f. 185-186°C. WP1042 fue sintetizado. RMN-^H (CDC13, 400 MHz, d) : 8.27 (s, 1H, H-3), 7.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H - 6'), 7.44 - 7.26 (12H, H-2', 5' y H aromát. de bencilos) , 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H - 3'), 6.6 (t, 1H, J - 5.7 Hz, NH) , 5.24 (s, 2H, H-7'), 4.61 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) , 3.94 (s, 3H, OMe). p.f. 132-133°C. WP1043 fue sintetizado. RM ^H (CDC13, 400 MHz, d) : 8.72 (d, 1H, J = 1.7 Hz, H - 4'), 8.55 (s, 1H, H-3) , 8.15 (m, 2H, H-5, H-2'), 7.54 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz, H-6'), 7.46 (m, 2H, H - l',8'), 7.38 - 7.29 (m, 6H, H - 7' y H aromát. a partir del bencilo), 6.66 (t, 1H, J = 5.0 Hz, NH) , 4.65 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) , 4.40 (c, 2H, J = 7.3 Hz, H -10'), 1.47 (t, 3H, H - 11'"). p.f. 182-183°C. WP1044 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.25 (s, 1H, H-3), 8.00 (s, 1H, H - 2'), 7.54 (d, 1H, J = 2Hz, H-5'), 7.39 - 7.29 (5H, H aromát. del bencilo), 7.18 (d, 1H, J = 2 Hz, H - 4'), 6.56 (sa, 1H, NH) , 4.59 (d, 2H, J = .7 Hz, CH2) . p.f. 188-189°C. WP1049 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 500 MHz, d) : 8.75 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 8.26 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 1.9 Hz, H - 3', 5'), 7.84 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, H - 2', 6"), 7.59 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H - 3), 7.38-7.24 (m, 5H, H arom. a partir del bencilo), 6.89 (d, 1H, J = 15.9 Hz, H -2), 4.43 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2) . p.f. 193-194?. WP1050 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.38 (s, 1H, H-3) , 8.33 (d, 2H, J = 8.9 Hz, H - 3', 5'), 8.04 (d, 2H, 3 = 8.9 Hz, H - 2', 6'), 7.41 - 7.29 (5H, H aromát. del bencilo), 6.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH) , 5.28-5.21 (m, 1H, CH) , 1.62 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3) . p.f. 173-174°C. WP1051 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 10.56 (sa, 1H, OH), 8.28 (s, 1H, H-3) , 8.21 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H-5'), 7.61 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H - 2'), 7.50 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 1.8 Hz, H - 6'), 7.41 - 7.30 (5H, H aromát. del behcilo) , 6.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz, NH) , 5.27-5.21 (m, 1H, CH) , 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 176-177°C. WP1052 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 10.93 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, J = 2.3Hz, H - 2'), 8.25 (s, 1H, H-3) , 8.24 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz, H - 6'), 7.40 - 7.28 (6H, H - 5' y H aromát. del bencilo), 6.54 (d, 1H, J = 6.4 Hz, NH) , 5.28-5.21 (m, 1H, CH) , 1.61 (d, 3H," J = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 182-183°C. WP1053 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, ' 400 MHz, d) : 8.34 (s, 1H, H-3), 8.57 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, H - 6'), 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H - 2'), 7.40 - 7.30 (10H, H de bencilos) , 7.16 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 2.4 Hz, H - 3'), 6.67 (sa, 1H, NH) , 5.12 (s, 2H, H - 7'), 4.62 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) . p.f. 190-191 °C. WP1054 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 500 MHz, d) : 11.4 (s, 1H, OH), 8.89 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 8.09 (s, 1H, H-3) , 8.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H - 2'), 7.83 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz, H - 6'), 7.40 - 7.22 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.12 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H - 5'), 4.41 (d, 1H, J = 5.9 Hz, CH2) . m.p. 213-214°C. WP1055 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 9.06 (t, 1H, J = 5.8 Hz, NH) , 8.77 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H - 3'), 8.18 (s, 1H, H - 3), 7.99 (ddd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 2.2 Hz, H - 5'), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H - 6'), 7.55 (dd, J = 7.5 Hz, J = 4.9 Hz, H - 4'), 7.38 - 7.23 (5H, H aromát. a partir del bencilo), 4.44 (d, 1H, J = 5.9 Hz, CH2) . p.f. 184-185°C. WP1060 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 8.13 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, H - 3', 5'), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H - 2', 6'), 7.37-7.17 (m, 5H, H arom. a partir del bencilo), 6.78 (sa, 1H, NH) , 4.69 (dd, 1H, J = 7.1 Hz, J = 4.5 Hz, H - 2) , 4.49 (dd, 1H, J, = 14.7 Hz, J = 6.1 Hz, CH2) , 4.39 (dd, 1H, J = 14.7 Hz, J = 5.7 Hz, CH2) , 3.55 (dd, 1H, J = 14.2 Hz, J = 4.5 Hz, H - 3) , 3.46 (dd, 1H, J = 14.2 Hz, J = 7.1 Hz, H-3). p.f. 129-130"C. WP1063 y WP1064 fueron sinterizados . RMN-XH (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 8.23 (t, 1H, J = 6.1 Hz, NH) , 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H - 3', 5'), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H - 2', 6'), 7.29-7.18 (m, 5H, Harom del bencilo), 5.68 (d, 1H, J = 6.2 Hz, OH), 5.49 (d, 1H, J = 6.9 Hz, OH) , 5.07 (dd, 1H, J = 6.1 Hz, J = 2.9 Hz, CH) , 4.31 (d, 2H, J = 3.9 Hz, CH2) , 4.09 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, J = 2.9 Hz, CH) . p.f. 160-161°C. WP1065 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 8.81 (d, 1H, J = 4.3 Hz, H - 3'), 8.30 (s, 1H, H - 3), 7.80 (ddd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 0.8 Hz, H-5'), 7.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz, H - 6'), 7.42-7.28 (m, 6H, H - 4' y H aromát. a partir del bencilo), 6.79 (d, 1H, J = 6.8 Hz, NH) , 5.30-5.21 (m, 1H, CH) , 1.61 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 153-154°C. WP1066 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 8.20 (s, 1H, H-3) , 7.66 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, H - 5'), 7.59- 7.56 (m, 2H, H - 4', 6'), 7.37 - 7.26 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.80 (d, 1H, J = 7.0 Hz, NH) , 5.29-5.20 (m, 1H, CH) , 1.61 (d, 3H, S = 6.9 Hz, CH3) . p.f. 143-144'C. WP1067 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.80 (s, 1H, H-3), 8.27 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 0.6 Hz, H - 3'), 7.80 - 7.76 (m, 2H, H - 5', 6'), 7.72 - 7.67 (m, 1H, H - 4'), 7.41 - 7.26 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.69 (sa, 1H, NH) , 4.62 (d, 1H, J = 5.7 Hz, CH2) . WP1069 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 9.09 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H - 3'), 8.80 (s, 1H, H - 3), 8.62 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.3 Hz, H - 5'), 7.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H - 6'), 7.42-7.31 (m, 6H, H aromát. a partir del bencilo), 6.69 (sa, 1H, NH) , 4.63 (d, 2H, CH2) . WP1076 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.59 (s, 1H, H - 3), 8.01 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H - 6'), 7.39 - 7.31 (m, 5H, R aromat. a partir del bencilo), 4.77 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H - 3'), 6.89 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 2.7 Hz, H - 5'), 6.58 (sa, 1H, NH) , 4.60 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2) , 3.13 (s, 6H, 2 CH3) . WP1074 fue sintetizado: RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.71 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, H - 2'), 8.44 (s, 1H, H - 3), 8.38 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.1 Hz, J = 0.8 Hz, H - A ' ) , 8 . 21 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H - 6'), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, H-5 ' ) , 7.40 - 7.30 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 6.71 (sa, 1H, NH) , 4.63 (d, 1H, J = 5.8 Hz, CH2) . WP1073 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 11.44 (sa, 1H, OH), 9.07 (dd, 1H, J = 5.9 Hz, NH) , 8.59 (s, 1H, H - 3), 8.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H - 3'), 7.38 -7.25 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo), 7.12 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H - 6') , 7.08 (dd, J = 9.1 Hz, J = 2.6 Hz, H - 4') , 4.44 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2) . WP1077 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 400 MHz, d) : 8.35 (d, 1H, J = 2 Hz, H - 2') , 8.34 (s, 1H, H - 3) , 8.09 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, H - 6') , 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H - 5') , 7.40 - 7.26 (m, 5 H, H aromát. a partir del bencilo) , 6.68 (sa, 1H, NH) , 4.62 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2) . WP1075 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 400 MHz, d) : 9.08 (dd, 1H, J = 6.1 Hz, NH) , 8.98 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H - 2'), 4.96 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 1.6 Hz, H - 4') , 8.37 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, H-6') , 8.26 (s, 1H, H - 3) , 7.60 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 4. Hz, H - 5') , 7.35 - 7.23 (m, 5H, H aromát. a partir del bencilo) , 4.43 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2) . 15 WP1119 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, d) : 8.20 (s, 1H, H-3) , 7.70-7.62 (m, 2H, H-4 ' , H-6') , 7.59-7.56 (m, 1H, H-5') , 7.14 (m, 1H, NH) , 5.54 (d, 1H, H-l", J=4.97 Hz) , 4.63 (dd, 1H, H-3", J = 2.23, J=7.94 Hz) , 4.32 (dd, 1H, H-2", J=2.23, J=4.97 Hz) , 4.29-4.26 (m, 1H, H-4") , 4.03-4.00 (m, 1H, H-5") , 3.93-3.85 (m, 1H, H-6") , 3.54-3.45 (m, 1H, H- 6") , 1.51 (s, 3H, CH3") , 1.49 (s, 3H, CH3") , 1.36 (s, 3H CH3") , 1.32 (s, 3H, CH3") . WP1126 fue sintetizado. RMN-XH (DMSO-d6, 300 MHz, d) : 8.42 (m, 1H, NH) , 8.10 (s, 1H, H-3), 7.97-7.88 (m, 2H, H-4 ' , . H-6'), 7.82-7.79 (m, 1H, H-5'), 5.75-6.50 (sa, 1H, OH), 4.94 (d, 1H, H-l", J=2.66Hz), 4.49-3.77 (m, 3H, OH), 4.02-3.98 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.40-3.36 (m, 2H, H-6") . WP1127 fue sintetizado. RMN-XH (CDC13, 500 MHz, d) : 8.21 (s, 1H, H-3), 7.72-7.59 (m, 3H, H-4 ' , H-5', H-6'), 6.95-6.91 (m, 1H, NH) , 6.41 (m, 1H, H-l"), 5.48 (m, 1H) , 5.37 (m, 2H) , 4.34-4.29 (m, 1H, H-5"), 3.66-3.47 (m, 2H, H-6"), 2.24 (S, 3H, CH3) , 2.17 (s, 3H, CH3) , 2.04 (S, 3H, CH3) , 2.03 (s, 3H, CH3) . Ejemplo 3 Los compuestos exhiben efectos anti-cáncer potentes La IL-6 estimula la fosforilación de Stat3 en el mieloma múltiple (MM) y las células del linfoma no de Hodgkin (NHL) . En la figura 1, las células de MM (MM-1, 8226, 8226/S, U266) o las células de NHL (DBr, DB, DS, LP, LR, Mino, MS, FN, JEKO, JM) fueron tratadas con IL-6 (10 ng/ml) durante 10 minutos antes que los lisados de las células fueran preparados y evaluados para la fosforilación de tirosina Stat3 por inmunotransferencia (anti-pY705-Stat3 de Cell Signaling) . La IL-6 estimuló la fosforilación de Stat3 en todas las líneas celulares de MM y en 5 de 10 líneas celulares de NHL (específicamente, en las células DB, DS, LP, FN, y JM) . Se debe señalar que las células U266 constitutivamente expresaron Stat3 activado que fue estimulado adicionalmente por la adición exógena de IL-6.
Para examinar el efecto de los compuestos de AG y WP recientemente sintetizados sobre la activación de Stat mediada por citosina, las células de mieloma múltiples (MM-1) fueron pretratadas con AG490 o AGÍ801 a las concentraciones de 2.5, 12, y 25 µM (durante 2 horas) antes de la estimulación de las células con IL-6 o con IFN- durante 10 minutos. La expresión y activación de Stat3 y Statl fueron examinadas por inmunotransferencia. AG1801 (a 12 y 25 µM) fue efectivo en la supresión de la señalización de IL-6 sin efectuar la señalización de IFN-a. AG2019 tuvo una actividad semejante a 12 y 25 µM. AG490 fue inactivo bajo estas condiciones . Para determinar si AG1801 tiene efectos en la activación de caspasa en las células de MM, las células de OCI-My5 fueron tratadas como se describió anteriormente antes que los lisados celulares fueron examinados para verificar la activación de la caspasa y la segmentación de PARP. A 12.5 y 25 µM, AG1801 activó las caspasas tanto corriente arriba como corriente abajo (es decir, la caspasa 3 y la caspasa 8) , y AG1801 incrementó la segmentación de PARP. A 12.5 y 25 µM, AG490 fue ineficaz en la activación de la caspasa y la segmentación de PARP en estas células . Para determinar si estos compuestos afectan el crecimiento de las colonias de MM primarias, se aspira la medula ósea de los pacientes de MM y se purificaron parcialmente por separación con perlas magnéticas, y se analizaron para verificar el rearreglo genético de cadena pesada de inmunoglobulina por PCR. Las células se hicieron crecer como colonias en metil-celulosa en la presencia o ausencia del compuesto de AG como se señaló durante 7 a 10 días . Las colonias de control fueron examinadas para verificar el rearreglo genético de cadena pesada de Ig para confirmar la naturaleza clonal de la población. Como se muestra en la figura 1, AG1801 y AG2019 inhibieron completamente la formación de colonias de MM mientras que AG490 fue menos efectivo a concentraciones más elevadas. Para determinar el efecto de compuestos sobre tanto la activación de Stat3 como la expresión de la proteína de c-myc, las células de MM-1, 0CI-My5 y U266 fueron incubadas con 25 µM de AG1801, AG490, WP 1038, WP1039, WP1051, o WP1052 durante 2 horas antes de que las células fueran estimuladas con 2 ng/ml de IL-6 durante 10 minutos. Los lisados celulares fueron preparados y fueron inmunotransferidos por lo que respecta a p-Stat3, Stat3 , c-myc y actina (como un control). Tanto la activación de Stat3 como la expresión de c-myc fueron efectuadas por lo compuestos WP y AG. IL-6 estimuló la activación de Stat3 pero no la expresión de c-myc significativamente . Para determinar el efecto de los compuestos de AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia de las células de MM, las células de MM fueron incubadas con la concentración indicada de AG o WP durante 72 horas antes de que el crecimiento y la supervivencia de las células fueran estimados por el ensayo de MTT. Como se muestra en las figuras 2A-C, los compuestos activos en la regulación descendente de c-myc y" para bloquear la activación de Stat3 mediada por IL-6, fueron efectivos en la reducción del crecimiento y supervivencia de las líneas celulares de MM. Para determinar los efectos temporales y los mecanismos de acción de AG490 y la acción de AG1801 sobre la expresión de c-myc en las células de MM, las células de MM-1 fueron incubadas con 0, 25, ó 50 µM de AG490 o AG1801 y se colectaron a 30, 60, ó 120 minutos. Los lisados fueron inmunotransferidos para c-myc o actina como un control de carga de la proteína. AG1801 redujo rápidamente la expresión de c-myc en las células MM-1 a 25 y 50 µM en todas las duraciones de incubación medidas. En contraste, AG490 fue completamente incapaz de afectar la expresión de c-myc a las concentraciones y duraciones de incubación probadas . La PCR semi-cuantitativa fue utilizada para medir los cambios en el ARNm de c-myc extraído de las células tratadas durante 30 minutos con AG1801 a 25 µM. La PCR de GAPDH fue utilizada como un control. AG1801 tubo efectos mínimos sobre la expresión de ARNm de c-myc cuando son evaluados por esta técnica.
Para determinar el efecto de los compuestos de AG y WP sobre el crecimiento/supervivencia de las células MM, las células MM fueron incubadas con la concentración indicada de AG o WP durante 72 horas - antes de que el crecimiento y la supervivencia de las células fueran estimados por el ensayo de MTT. Los resultados de este estudio son mostrados por las figuras 3A-C. Una tabla actualizada que resume los datos adicionales para otros compuestos de la presente invención, están incluidos posteriormente en la tabla 1. La SAR para la regulación descendente de c-myc y la inhibición de Stat3 así como los valores de IC50 para cada compuesto, son mostrados en seguida en la tabla 1. Tabla 1. Lista de Tirfostinas Inhibidoras de Cinasa- Evaluación Biológica SÍMBOLOS : (mayor que) = > (menor que) = < (no se hizo) = ND (inhibición) = F (sin efecto) = - Dos componentes nuevos (WP1015 y WP1066) fueron sintetizados con base en los estudios de SAR previos, como se muestra en la figura 4. Estos compuestos fueron evaluados para verificar sus propiedades inhibidoras de la señal y anti-proliferativas/apoptóticas sobre las líneas celulares de mieloma, linfoma, y de leucemia mielogenosa crónica, múltiple. WP1015, WP1034, AG1801, y AG490 fueron probados a través de un intervalo de concentraciones (6, 12, y 25 µM) para verificar su capacidad para inhibir la expresión de c-myc utilizando inmunotransferencias. WP1015 fue más activo que los compuestos de WP sintetizados previamente en la inhibición de la expresión de la proteína de c-myc. AG490 tuvo un efecto pequeño o ningún efecto sobre la expresión de c-myc a las concentraciones de hasta 50 µM. De manera semejante, WP1015 fue más efectivo en la inhibición de la fosforilación de Stat3 en las células MM-1 que los compuestos previos . WP1066 fue sintetizado entonces; la modificación adicional en WP1066 (comparado con WP1015) condujo a una actividad mejorada. Como se muestra utilizando inmunotransferencias, WP1066 fue más activo en la supresión de la expresión de la proteína c-myc que WP1015. Estas inmunotransferencias probaron un intervalo de concentraciones (1.56-25 µM para los compuestos WP) y se utilizó la ß-actina como un control . Las células también fueron tratadas durante 0-30 minutos con el inhibidor potente de la traducción cicloheximida (CHX) para determinar si WP1016 tiene efectos de mediación semejantes sobre la expresión de la proteína c-myc. CHX a concentraciones mucho más elevadas no condujo a una reducción rápida de c-myc como se observa en las células tratadas con WP1016, sugiriendo efectos posibles sobre tanto la traducción y/o sobre la degradación de c-myc por WP1066. Se examinaron tipos de células adicionales para verificar la respuesta al tratamiento con WP1066. Como se muestra utilizando inmunotransferencias, WP1066 provocó la regulación descendente rápida de la proteína de c-myc en las células del linfoma no de Hodgkin de LP así como en las células MM, demostrando que la actividad reguladora descendente de c-myc no está restringida solo a las células de mieloma múltiples. Se probaron períodos de incubación múltiples para WP1066 (5, 15, 30, 60 minutos); se- observó una reducción fuerte en c-myc en un período de incubación más corto (5 minutos) . Se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar los efectos dependientes de la dosis y el tiempo de estos nuevos compuestos sobre la activación de Stat3 mediada por IL-6, la expresión de la proteína de c-myc y la anti-proliferación de LP y otros tipos de células. Como se muestra en la utilización de inmunotransferencias con un intervalo (3-25 µM de los compuestos de WP) , tanto WP1016 como WP1015 bloquearon la activación de Stat3 mediada por IL-6 y redujeron la expresión de c-myc en las células de LP. WP1066 tuvo una actividad ligeramente mejor que WP1015, demostrando una mejora coincidente de la acción de los compuestos sobre tipos de células múltiples. Las acciones anti-proliferativas/apoptóticas de WP1066 también fueron examinadas sobre las líneas celulares conocidas para sobreexpresar c-myc . Como se muestra en la figura 5, el tratamiento con WP1066 indujo efectos anti-tumor dependientes de la dosis sobre el mieloma múltiple (MM-1) , linfoma de células del manto (Mino) y líneas celulares de CML (WDT2, WDT3, K562, K562-R) , incluyendo aquellas resistes al inhibidor de cinasa de mesilato de imatinib (K562-R) . Por consiguiente WP1066 claramente ejerce una inhibición potente de la proliferación y/o supervivencia celular en líneas de células del cáncer múltiples, y WP1066 será utilizado como una substancia terapéutica. La totalidad de las composiciones descritas y reivindicadas aquí se pueden hacer y se pueden ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción. Aunque las composiciones y métodos de esta invención han sido descritas en términos de las modalidades preferidas, será evidente por la persona con experiencia en el arte que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito aquí sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están relacionados tanto química como fisiológicamente pueden ser substituidos por los agentes descritos aquí mientras que se puedan lograr resultados idénticos o semejantes. La totalidad de tales substitutos y modificaciones similares evidentes para aquellos expertos en el arte se consideran que van a estar dentro del espíritu, alcance, y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones anexas . Ejemplo 4 Compuestos que exhiben efectos anti-cáncer potentes in vivo Los compuestos WP1129 y WP1130 fueron sintetizados por el método descrito en el ejemplo 1. Las estructuras de WP1129 y WP1130 son mostradas en la figura 6. Los valores de IC5o para estos compuestos contra los tumores del mieloma de MM-1 también son mostrados en la figura 6, y estos compuestos exhiben valores de IC50 aún mejores que el compuesto WP1066. La potencia incrementada de WP1129 y WP1130 apoya el uso de estos compuestos para tratar las enfermedades proliferativas celulares tales como el cáncer. Una inhibición mejorada de c-myc/Stat3 por WP1066, WP1130 y WP1129 fue observada (figura 7) . Los compuestos fueron comparados con respecto a su actividad inhibidora de Stat3/c-myc en las células de MM-1. La inhibición fuerte de c-myc/stat3 fue observada para WP1066, WP.1130, y WP1129. WP1066 se encontró que reduce el tamaño del tumor in vivo . Los resultados de los estudios en animales de los tumores de melanoma de A375 humanos que crecen en los ratones desnudos, tratados con WP1066 después que los tumores alcanzaron un tamaño palpable, son mostrados en la figura 8. El siguiente modelo animal fue utilizado para evaluar los efectos anti-tumor y anti-cáncer de los compuestos: el día 0, las células A375 fueron suspendidas hasta 20 x 106 células/ml en el medio RPMI 1640. El día 0, 0.2 ml de esta suspensión que contiene las células A375 fueron inyectados (s.c.) en ratones desnudos suizos hembras de 6-7 semanas de edad. El día 7, 40 mg/kg de WP1066 fueron inyectados (i.p.) en los ratones anteriores en una suspensión de 0.1 ml de DMSO/PEG300 (50/50) en un programa de cada tercer día, qd, para 8 inyecciones . Cinco ratones por grupo experimental fueron utilizados, incluyendo un grupo de control del vehículo (DMSO/PEG300) . Los animales recibieron 40 mg/kg de WP1066 cada tercer día (QID) para un total de 8 inyecciones. El grupo de control alcanzó la carga máxima del tumor el día 21, y por esta razón el experimento fue detenido. WP1066 exhibió efectos anti-cáncer y anti-tumor fuertes in vivo . Estos resultados indican que WP1066, y otros compuestos descritos aquí, pueden ser utilizados para tratar enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer. Referencias Las siguientes referencias, hasta el grado que las mismas proporcionen detalles ejemplares de procedimiento u otros detalles suplementarios a aquellos descritos aquí, son incorporados específicamente para referencia aquí . 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Claims (50)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto, caracterizado porque comprende la fórmula química: en donde Ro es seleccionado del grupo que consiste de R_ y Ri-Zi-; y en donde Zi es alquilo; y en donde Ri es elegido del grupo que consiste de: en donde Ri es elegido del grupo que consiste de: en donde Xi, X2, X3, y X, cada uno son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02; en donde Yi es seleccionado del grupo que consiste de halógeno y 02N; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amina, SH, y NH2; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: en donde Z3 es alquilo; y en donde mx = 1, 2, 3, ó 4; y en donde R es elegido del grupo que consiste de: CN, amino substituido, CH2S-alquilo, alquilo, y CH2N3; en donde R5 y R6 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de: el monosacárido, derivado de monosacárido, arilo, y alquilarilo; en donde Z es seleccionado del grupo que consiste de NH, S, y 0, y en donde X5 y X son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es CN.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es alquilo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es elegido del grupo que consiste de:
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es;
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Xi es una halógeno.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Xi es Br.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es elegido del grupo que consiste de un alquilarilo que tiene la estructura: un arilo que tiene la estructura: en donde m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ó 7 y en donde X5 y X6 son elegidos cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, y en donde R7, Rs, Rg, Rio, y n son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 es un alquilarilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xl r X2, X3 y x4 son hidrógeno .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zx es un alquilo inferior.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el alquilo inferior es - (CH2)m3-, en donde M3 = 0, 1, 2, 3 , ó 4.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z3 es un alquilo inferior.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el alquilo inferior es - (CH2)m4-, en donde M4 = 0, 1, 2, 3 , ó 4.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yx es 02N.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi es halógeno.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el halógeno es Cl.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el halógeno es Br.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 es seleccionado del grupo que consiste de:
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi es seleccionado del grupo que consiste de 02N y Cl.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Yi es 02N.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Yi es Cl .
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Xi es un halógeno.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Xi es Br.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula :
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:
  39. 39. Un método de- tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente relevante de un primer compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 38 a un sujeto.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el sujeto es un mamífero.
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el mamífero es un ser humano.
  42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el primer compuesto está comprendido de un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable .
  43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la enfermedad proliferativa celular es el cáncer.
  44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el cáncer es el melanoma, los cánceres del pulmón de células no pequeñas, del pulmón de células pequeñas, del pulmón, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, de la sangre, del cerebro, de la piel, de los ojos, de la lengua, de las encías, neuroblastoma, de la cabeza, del cuello, cáncer de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de los ovarios, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, del colon, o de la vejiga.
  45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la enfermedad proliferativa celular es la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, ateroesclerosis, lesión pre-neoplásica, carcinoma in si tu, leucoplasia de Hariy oral, o psoriasis.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la activación de stat3 es reducida en una célula del sujeto.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la expresión de c-myc es reducida en una célula del sujeto.
  48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el primer compuesto es administrado en combinación con una cantidad relevante terapéuticamente de un segundo compuesto.
  49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el segundo compuesto es un compuesto anti-cáncer.
  50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el primer compuesto es administrado en combinación con una cirugía, una terapia de radiación, o una terapia genética.
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