MXPA06005144A - Metodos y composiciones para inhibicion de selectina - Google Patents

Abstract

La presente invención estárelacionada al campo de sustancias anti-inflamatorias, de manera más particular a nuevos compuestos que actúan como antagonistas de las proteínas de adhesión de mamífero conocidas como selectinas. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar trastornos mediados por selectinas que incluyen administración del compuesto de la Fórmula (I):en donde las variables constituyentes se definen en la presente.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA INHIBICIÓN DE SELECTINA Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de sustancias anti-inflamatorias, y de manera más particular a nuevos compuestos que actúan como antagonistas de las proteínas de adhesión de mamífero conocidas como selectinas. Antecedentes de la Invención Durante la fase inicial de la inflamación vascular, los leucocitos y plaquetas en la sangre que fluye disminuyen la velocidad al adherirse al endotelio vascular y al exhibir comportamiento rodante. Este evento de apersogamiento molecular se medía por unión específica de una familia de lectinas dependientes de calcio o "tipo C", conocidas como selectinas, a ligandos en la superficie de leucocitos.

También hay varios estados de enfermedad que pueden provocar la activación nociva de la adhesión celular mediada por selectinas, tal como trastornos autoinmunitarios, trastornos trombóticos, enfermedades parasitarias, y propagación metastática de células tumorales. El dominio extracelular de una proteína de selectina se caracteriza por un dominio tipo lectina N-terminal, un dominio tipo factor de crecimiento epidérmico, y números variables de repeticiones cortas de consenso. Se han identificado tres proteínas de selectinas humanas, que REF. :172645 incluyen P-selectina (anteriormente conocida como PADGEM o GMP-140) , E-selectina (anteriormente conocida como ELAM-1) , y L-selectina (anteriormente conocida como LAM-1) . La expresión de E-selectina se induce en células endoteliales por citocinas proinflamatorias vía su activación transcripcional . La L-selectina se expresa constitutivamente en leucocitos y parece jugar un papel clave en el movimiento dirigido de los linfocitos. La P-selectina se almacena en los alfa-gránulos de las plaquetas y los cuerpos de Weibel-Palade de células endoteliales y por lo tanto se puede expresar rápidamente en la superficie de estos tipos de células en respuesta a estímulos pro-inflamatorios. Las selectinas median la adhesión a través de interacciones específicas con moléculas de ligando en la superficie de los leucocitos. En general, los ligandos de las selectinas están comprendidos, al menos en parte, de una porción de carbohidrato. Por ejemplo, la E-selectina se une a los carbohidratos que tienen la estructura terminal: NeuAca(2,3) Galß(l,3) GlcNAcß(l,3)— . R Fuca(l,4) y también a los carbohidratos que tienen las estructuras terminales : NeuAca(2,3) Galß(l,4) GlcNAc— . R Fuca(l,3) donde R es el resto de la cadena de carbohidrato. Estos carbohidratos son antígenos del grupo sanguíneo conocido y se refieren comúnmente como Sialyl-Lewis x y Sialiyl-Lewis a, respectivamente. La presencia del antígeno de Sialyl-Lewis x solo en la superficie de una célula endotelial puede ser suficiente para promover al unión a una célula que expresa E-selectina. E-selectina también se une a los carbohidratos que tienen las estructuras terminales: HS03—.Galß(l,3)GlcNAc—.R HS03—. Galß(l,4)GlcNAc-~.R F Iuca(l,4) FIuca(1.3) -Como con- E-.selectina, cada .selectina parece unirse a una" variedad de~ carbohidratos- con afinidades variables. La fuerza del evento de adhesión mediado por selectina (afinidad de unión) también puede depender de la densidad y del contexto de la selectina en la superficie celular. Los ligandos de glicoproteína estructuralmente diversos, que incluyen GlyCAM-1, CD34, ESL-1 y PSGL-1 pueden unirse a selectinas con alta afinidad aparente. El PSGL-1 es una glicoproteína homodimérica tipo mucina expresada por virtualmente todos los subconjuntos de leucocitos y se reconoce por cada una de las tres selectinas. Sin embargo, PSGL-1 parece ser única ya que es el ligando de P-selectina de alta afinidad predominante en los leucocitos . La P-selectina de alta afinidad que se une a PSGL-1 requiere tanto un O-glicano que contiene SLex y uno o más residuos de sulfato de tirosina dentro del N-término aniónico del polipéptido de PSGL-1. ( Ver Sako, D. , et al.. Cell 1995; 82(2): 323-331; Pouyani , N. , et al., Cell 1995; 82(2): 333- 343; Wilkins, P.P., et al., J. Biol . Chem. 1995; 270:39 5 22677-22680, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . La L-selectina también reconoce la región N-terminal de PSGL-1 y tiene requerimientos similares de unión dependientes de la sulfatación a aquellos de la P-selectina. Los requerimientos del ligando de la E-selectina parecen ser menos severos puesto que puede unirse a los glicanos que contienen SLex de PSGL-1 y otras glicoproteínas . A pesar del hecho que ratones con supresión de P-selectina y supresión doble de P/E- selectina muestran neutrófilos de niveles elevados en la sangre, estos ratones muestran una respuesta DTH dañada y respuesta retrasada de peritonitis inducida por tioglicolato (TIP) (Ver Frenette, P.S., et al., Tromb Haemost 1997; 78:1, 60-64, incorporado en la presente como referencia en su totalidad) . Las zonas solubles de PSGL-1 tal como rPSGL-Ig _,_ han mostrado eficiencia en numerosos modelos de animales (Ver Kumar, A., et . al., Circulation. 1999, 99(10) 1363-1369; Takada, M., et . al. J. Clin. Invest. 1997, 99(11), 2682-2690; Scalia, R., et al., Circ Res. 1999, 84(1), 93-102, cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Además, las proteínas de ligando de P-selectina, y el gen que codifica para las mismas, se han identificado. Ver Patente de los Estados Unidos No. 5,840,679, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. Como se demuestra por ratones deficientes de P-selectina/LDLR, la inhibición de P-selectina representa un objetivo útil para el tratamiento de la aterosclerosis (Ver Johnson, R.C., et al., J. Clin . Invest . 1997 99 1037-1043, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. Se ha reportado un incremento en la expresión de P-selectina en el sitio de lesión aterosclerótica, y -la- magnitud de la expresión de P-selectinaTparéce correlacionar con el tamaño de la lesión. Es probable que la adhesión de monocitos, mediada por P-selectina, contribuya al progreso de la placa aterosclerótica (ver Molenaar, T.J.M., et al., Biochem. Pharmacol . 2003 (66) 859-866, incorporado en la presente como referencia en su totalidad. Dado el papel de las selectinas en numerosos procesos biológicos importantes, incluyendo procesos de adhesión e inflamación, y en trastornos tal como aterosclerosis, se puede ver que hay una necesidad continua de nuevos inhibidores de selectinas que puedan ser útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos que se caracterizan por, o que comprenden, la actividad de las selectinas. Esta invención se refiere a estos fines importantes así como a otros fines.

Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos y métodos para tratar mamíferos que tienen las condiciones caracterizadas por los procesos de adhesión intercelular mediados por selectinas. En un aspecto, la invención proporciona compuestos útiles en los métodos, que tienen la fórmula I : en donde Wi y W2 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar saturado, parcialmente saturado o ser aromático, y que puede estar sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, C?-Galquilo, Ci-.perhaloalquilo, OC?_6alquilo, OC_-6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3Re, SO2R6/ PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2) aC (=0) NR8R9, NR8R9/ C(=O)R12/ arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C(=O) heterociclo, OC(=O) rilo, OC (=0) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=0) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, y NHCORS / en donde cualquiera del alquilo, O-alquilo, arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, O-C (=O) arilo, O-C (=O) heterociclo, O-arilo, 0-heterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, O-C (=O) arilalquilo, 0-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_-6alquilo, OC?_6alquilo y CN; L es CO2H, un éster del mismo, o un imitador ácido farmacéuticamente aceptable ; Y es O, (CR3R4) P o NR5 ; n' es 0 o 1 ; p es 1 a 3 ; X hidrógeno, OH, OR3 , OC?-6alquilo, OC (=0) -arilo, OC (=O) C?-6alquilo, OC (=0) OCi-.alquilo, o NR3R3- ; cada R_, R3 , y R4 es independientemente hidrógeno, C?_ 6alquilo, C_-6perhaloalquilo, OC?_6alquilo, CC?-6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, OH, SH, (CH2) _OSQ_H, (a_2)nSO_H, (CH2)nCO_R6, OSQsRs, SQ3 ., PQs sR?, (CHaJuSQzNRsR. , (CH2) nC (=O)NR3R9i NRgRg, C Í Dj R^, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C(=O)heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, o NHCORß, en donde cualquiera del alquilo, Oalquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, O-C (=0) arilo, O-C (=0) heterociclo, O-arilo, O-heterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, O-C (=O) arilalquilo, O-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_-6alquilo, OC_-ealquilo y CN; cada R6 y R7 es independientemente hidrógeno o C_._ 6alquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, CF3 , SH y halógeno; cada R5 , Re y Rg es independientemente hidrógeno , Cí- .alquilo, C?_6haloalquilo, tioalquilo, OH, (CH2) ?OSO3H, (CHaJ xSOaRio , (CH2) nCO2R10 , SO3R10 , PO3R10R11 / ( CH2 ) nSO2 ( CH2 ) nNR_oR?? , (C^J nCONRioRn, COR10 , arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, o alquinilo, en donde cualquiera de alquilo, arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C_-6alquilo, OC_._6alquilo y CN; cada n es un número entero independientemente seleccionado de 0 a 6 ; cada 1 es un número entero independientemente seleccionado de 1 a 6 ; cada Rio y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno y C?_6alquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, CF3 , SH y halógeno ; cada Ri2 es independientemente hidrógeno, C?_ 6alquilo, C?_6perhaloalquilo, OC?_6alquilo, OCi_6perhaloalquilo, tioalquilo, OH, (CH2)_OSO3H, (CH2)?SO3H, (CH2)?CO2R6, (CH2)?S02 R8R9/ (CH2)?C(=O)NR8R9, NR8R9, alquenilo, alquinilo, o NHCOR8, en donde cualquiera de alquilo, Oalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, Ci_6alquilo, OC?_6alquilo y CN; y Z es arilo, heteroarilo, arilalquilo o heterociclo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, arilalquilo y heterociclo está opcionalmente sustituido. En algunas modalidades preferidas, los compuestos tienen la fórmula II: II en donde: el enlace a y el enlace b pueden ser cada uno independientemente un enlace individual o un doble enlace; Qi, Q2, Q3 y Q son cada uno independientemente CR2< , CHR_-, N o NR13; k es 0 o 1; cada R2 , es independientemente hidrógeno, C?_ .alquilo, C?-6perhaloalquilo, OC?_6alquilo, OC?_6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo , CN, OH, SH, .. . (CH2) nOSO3H, (CH2) nSO3H, (CH2) nCO2R6, OSO3R6, SO3R6/ PO.RßR?, (CH2) _SO2NR8R9 ,- (CH2) nC (=O) NR8R9, NR8R9 , C (=O) R?2 , arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=0) heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, o NHCORs, en donde cualquiera del alquilo, Oalquilo, arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, O-C (=O) arilo., . O-C (=O) heterociclo, O-arilo, O-heterociclo, arilalquilo, C(=O) arilalquilo, O-C (=O) arilalquilo, O-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-6alquilo, OQ__ 6alquilo y CN; y cada R13 es cada uno independientemente hidrógeno, C(=O) R2o, SO_R20, C?.6alquilo, C_-shaloalquilo, tioalquilo., . OH, (CHz OSO.H, (CH2) ?SO3R?o, (CH nCOzRio, SOsRio, PQsRioRn, (CH2) nSQ_ (CH2) rJIR?oR_?, (CH2)nCONR?oR_?, CORi., arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, o alquinilo, en donde cualquiera del . alquilo, arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=0.) heterociclo, OC (=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-6alquilo, OC?_ 6alquilo y CN; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C?-?0alquilo, OC?_?0alquilo y NR6R7; y Ri, L, X, Y, n' , y Z tienen los significados descritos anteriormente. En algunas modalidades preferidas, los sustituyentes (Y)n-Z, X y L se unen en las posiciones 2, 3 y 4 de la quinolina, respectivamente, como se muestra a continuación en la Fórmula III: lll. En algunas modalidades, k es 1, y los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales. En modalidades adicionales, k es 1, los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales, y Q, Qi, Q2 y Q3 son cada uno independientemente CHR2-, de manera preferente CH2. En algunas modalidades, k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi Q2 y Q3 son cada uno independientemente CHR2', de manera preferente CH2. En algunas modalidades, k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi es NR?3, de manera preferente NH, de manera preferente en donde Q2 y Q3 son cada uno CH2. En algunas modalidades, k es 1, el enlace a y enlace b son cada uno dobles enlaces, y Q, Qi, Q2 y Q3 son cada uno CR2 ' , de manera preferente CH2. En algunas modalidades Q_, Q2 y Q3 son CH2; k es 1, y Q es NR13. En algunas modalidades, n' es 0. En otras modalidades, n' es 1. En algunas modalidades, en donde n' es 1, Y es CR3R , de manera preferente CH2, de manera preferente en donde X es OH. De manera preferente, L es CO2H o un éster del mismo. En algunas modalidades, n' es 0 y X es OH, de manera preferente en donde L es CO2H o un éster del mismo. En algunas modalidades, Z se selecciona de: (a) un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O; en donde el anillo heterocíclico de cinco miembros está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_?0alquilo, OC?~ ?oalquilo, NO2, NH2, CN, CF3, y CO2H; (b) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O; en donde el anillo heterocíclico de seis miembros está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_?_alquilo, OC?_ loalquilo, CHO, CO2H, C(=O)R20, SO2R20, NO2, NH2, CN, CF3 y OH; (c) una porción de anillo bicíclico que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N u O; en donde la porción de anillo bicíclico está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?_6alquilo, OC?-6alquilo, CHO, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H, C(=O)R20/ SO2R20, y OH; y (d) un anillo de bencilo, naftilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?_ .alquilo, fenilo, bencilp, Ofenilo, Obencilo, SO2NH2 SO2NH(C?_ 6alquilo) , SO2N(C_-6alquilo) 2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C(=O)NH(C?_6alquilO) , C (=O)N(C__6alquil?) 2, OH, SC?_6alquil?, OC?_6alquilo, NO2 , NH2 , CF3 , y CN . En modalidades adicionales , Ri y cada R2 ' son independientemente hidrógeno, C?_6alquilo , C?-6perhaloalquilo , OC?-6alquilo , OC?-6perhaloalquilo , halógeno, tioalquilo , CN, OH, SH, (CH2) nOSO3H, (CH2) nSO3H, (CH2) nCO2R6 , OSO3R6 , SO3R6 , PO3R6R7 , (CH2) I1S?2NR8R9 / (CH2) nC ( =O) NR8R9 , NR8R9 / - arilo , heterociclo, C(=O)R?2, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, C(=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, o NHCOR8. En algunas modalidades preferidas, Z es fenilo o fenilo sustituido. - En modalidades preferidas adicionales, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV: en donde : n' es 0 o 1; Ri es hidrógeno, halógeno, OH, CN, SH, C?_6alquilo, OC__ 6alquilo, C?_6perhaloalquilo, C?_6tioalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2/ C?_ 6alquilo, OC?-6alquilo, C?_6perhaloalquilo y C?-6tioalquilo; y en donde el C_-6alquilo, OC?_6alquilo y C?-6tioalquilo pueden estar sustituidos cada uno opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OCi-.alquilo, C?_6perhaloalquilo y C?__tioalquilo; R23 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar pueden estar sustituidos cada uno opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, C?_6alquilo, OC?-6alquilo, C?-6perhaloalquilo y C?_6tioalquilo; y en donde R24 y R_s conjuntamente forman -(CH2)3-, (CH2)4-, -(CH2)2-NH-, - (CH2)2-NH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- , cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?-6alquilo, C?_6perhaloalquilo, C(=O)R20, SO2R20 y Ci-gtioalquilo. En algunas modalidades, R23 es arilo opcionalmente sustituido, de manera preferente fenilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, el fenilo está sustituido en la posición 4 del mismo, de manera preferente por un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, OH, CN, SH, ?H2, CH3, OCH3, CF3 y OCF3, de manera preferente halógeno y OCF3, de manera preferente Cl y OCF3. En algunas modalidades, R24 y 25 conjuntamente forman -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-?H-, - (CH2) 2-?H-CH2- o -CH=CH-CH=CH- insustituidos . En algunas modalidades preferidas, Ri es H; y R2 y R25 forman conjuntamente -(CH2)3- insustituido. En modalidades preferidas adicionales, Ri es H; y R2 y R__ forman conjuntamente - (CH2)4- insustituido. En modalidades preferidas adicionales, Ri es H; y R2 y K-25 forman conjuntamente -(GH2)_-?H- insustituidos. En aún modalidades preferidas adicionales , Ri es H; y R24 y R25 forman conjuntamente -CH=CH-CH=CH- . En algunas modalidades adicionales, R es H; y R24 y 25 forman conjuntamente - (CH2) 2-?H-CH2-opcionalmente sustituido. En algunas modalidades preferidas, la presente invención proporciona los compuestos ácido 2- (4-Cloro-fenil) - 3-hidroxi-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro- fenil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4- carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-bencil) - 7,8,9,10- tetrahidro-benzo [h] quinolina- 4 -carboxílico; ácido 8- (4- Cloro-bencil) -7-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-aza-ciclopenta [a] naf talen-6- carboxílico; ácido 8- (4-Cloro-bencil) -7- droxi-2,3-dihidro-lH- pirrolo [3, 2 -h] quinolina- 6 -carboxílico; f) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- hidro?i-7 ,8,9, 10-tetrahidrO-benzo [h] quinolina-4 -carboxílico; 7 , 8-benzo- 2- (4 -clorof enilo) -3-hidroxiquinolina-4-carboxilato de trietilamonio; - --ácido-. _._ 2- 3,4-_-_iclorobencil).-3_-hidroxi-7,8,9,10- tetra drobenzo[h]quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- (tiofen-2- ilmetil) -7,8,9, 10-tetra drobenzo[h]quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetreihidrobenzo [h] quinolin-4 -carboxílico; ácido 2- (2-Clorobencil) -3- hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4 -carboxílico; ácido 2- (3- Clorobencil) -3 -hidroxi -7,.8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4- carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-ilmetil) ] - 7,8,9,10-tetraMdrobenzo[h]p^nolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidraxi-2- (tiof en-3-ilmetil) -7,8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- (indol-3-ilmetil) -7,8,9, 10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (5- Clorobenzo [b] tiofen-3-ilmetil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4 -carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- fenil-7, 8, 9, 10 -tetrahidro-benzo [h] quinolina- -carboxílico; ácido 2- (4-Ciano-bencil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10 -tetrahidro- benzo [h]quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Carboxi -bencil) -3-hidroxi- 7,8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-cafboxílico; ácido 2- (4- Carba oil -bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10 -tetrahidro-benzo [h] q?inolina-4- 5 carboxílico; ácido 2-Bencil-3-Móroxi-7,8,9>10-tetrahidro- benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2-fenetil-7;8,9,10- tetraMdro-benzo[h]quinolira-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- Mciroxi-7,8,9,10-tetrahidro- [l,9]fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9-isopropil-7, 8, 9,10-tetrahidro- 10 . [l,9]fenantrolina-4-carboxílico; ácido 9~Bencil-2- (4-cloro-bencil) -3- hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4 -carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -9-etil-3-hidroxi-7, 8 , 9, 10-tetrahidro- [1, 9] f enantrolina-4-carboxílico; ácido 9-Acetil-2- (4-cloro-bencil) -3- Mdroxi-7,8,9,10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4-carbaxí lico; ácido 9- 15 Carbamoil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina- 4 -carboxílico; ácido 9-Benzoil-2- (4-cloro-bencil) -3- hidroxi-7, 8, 9, lO-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4 -carboxílico; ácido 9- Benzoil-3-benzoiloxi-2- (4-cloro-bencil) -7,8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina- 4 -carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- _n hidrox.i-9-metanosulf onil-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; éster 9-etílico del ácido 2- (4-ClorO-bencil) -3-hidroxi-7,10-dihidro-8H- [1,9] -f enantrolina-4 , 9- . dicarboxílico; éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- etoxicarboniloxi-7, 10-dihidro-8H- [1, 9] fenantrolina-4, 9-dicarboxílico-; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9-feniloacetil-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [l, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9- (propan-2 -sulfonil) -7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-metoxi-7, 8, 9, lOrtetrahidro-benzo [h] quinolina-4 -carboxílico; ácido 3-HidrOxi-2-piperidin-4-il-7, 8, 9, 10-tetra dro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; o ácido 2- (1-acetil-piperidin-4-il) -3-hidroxi-7, 8, 9, lO-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico. También proporcionadas de acuerdo con la presente invención son composiciones que comprenden una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de acuerdo a la invención, y un portador o excipiente fai-macéuticaménte aceptable. La presente invención también proporciona métodos para usar los compuestos descritos en la presente . En algunas modalidades , la invención proporciona métodos para inhibir la adhesión intracelular mediada por selectinas en un mamífero que comprende - administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En modalidades adicionales , ~ - la invención proporciona métodos para inhibir la adhesión intracelular -mediada por selectinas asociad co una enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado en un mamífero, , el ' método que comprende administrar ' al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En algunas modalidades preferidas , la enfermedad, trastorno, condición o proceso i?deseado es inflamación, • infección, metástasis , un proceso inmunológico indeseado, o un proceso trombótico indeseado . En algunas modalidades preferidas , la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es aterosclerosis, restenosis , infarto al miocardio, síndrome de Reynauld, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis , síndrome de esfuerzo respiratorio agudo, asma, enfisema, reacción de hipersensibilidad tipo retrasada, lesión térmica, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de lesión de múltiples órganos secundario a trauma, dermatosis neutrófila (enfermedad de Swett) , glomerulonefritis, colitis — ulcerativa, - Enfermedad de Crohn, enterocolitis ñecfotizanté; toxicidad inducida por~~ citocina, gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis . autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Grave, efectos laterales mediados inmunológic amenté del tratamiento asociado con hemodiálisis o leucaferesis, síndrome asociado a transfusión de granulocitos, trombosis de vena profunda, angina inestable, ataques isquémicos momentáneos , enfermedad vascular periférica, metástasis asociada con cáncer, síndromes de células falsiformes, que incluyen ' de manera enunciativa y sin limitación anemia celular de corte, o falla cardiaca congestiva . En algunas modalidades , la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es un proceso indeseado de infección mediado por una bacteria, un virus, o un parásito, por ejemplo, gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, o síndrome asociado a transfusión de granulocitos. En modalidades adicionales, la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es metástasis asociada con cáncer. En modalidades adicionales, - la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es una enfermedad o trastorno asociado con un proceso inmunológico indeseado, por ejemplo psoriasis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y efectos secundarios mediados inmunológicos de tratamiento asociado con hemodiálisis o leucaferesis. En modalidades adicionales, la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es una condición asociada con un proceso trombótico indeseado, por ejemplo trombosis de vena profunda, angina inestable, ataques isquémicos momentáneos,- enfermedad vascular periférica, o falla cardiaca congestiva. En modalidades adicionales, la invención - proporciona métodos para mejorar un proceso inmunológico indeseado en un órgano trasplantado que comprende administrar al órgano un compuesto de la invención.

En algunas modalidades,, la invención proporciona métodos para tratar, o para mejorar un síntoma de Un síndrome de., células falciformes, por ejemplo anemia de células falciformes, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente en necesidad del mismo. En aún modalidades preferidas adicionales, la invención proporciona métodos que comprenden identificar un humano, mamífero o animal como que tiene un biomarcador para una enfermedad o trastorno que comprende adhesión intracelular mediada por selecitinas; y .administrar al ...humano, mamífero o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente. En algunas modalidades, el biomarcador.es uno o más de CD40, Ligando de CD40, MAC-1, TGF-beta, ICAM, VCAM,- 15 IL-1, IL-6, IL-8, Eotaxin, RANTES, MCP-1, PIGF, CRP, SAA, y . agregados de monocitos de plaquetas . Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, . en algunas modalidades, métodos y compuestos para antagonizar la _,_ adhesión intercelular mediada por selectinas. La interferencia o prevención de esta adhesión intracelular es útil tanto en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos, así como en la mejora de uno o más síntomas de estas enfermedades o trastornos. De esta manera, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para inhibir la adhesión intracelular mediada por selectinas en un mamífero, particularmente en donde la adhesión intracelular mediada por selectina está asociada con una enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Las enfermedades, trastornos, condiciones y procesos indeseados tratables por los métodos de la invención incluyen todos aquellos que se caracterizan completamente o en parte por adhesión intercelular indeseada' mediada por _ __selectinas, por ejemplo, inflamación, infección (por. ejemplo, mediada por una -ba-cte-ria7-- n v-irus-r^o -un -parásito, incluyendo por ejemplo gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, y síndrome asociado por transfusión de granulocito) , metástasis (por ejemplo, asociada con cáncer) , procesos inmunológicos indeseados, y procesos trombóticos indeseados. Los ejemplos no limitantes de lo anterior incluyen aterosclerosis, restenosis, infarto al miocardio, síndrome de Reynauld, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, síndrome de esfuerzo agudo respiratorio, asma, enfisema, reacción de hipersensibilidad tipo retrasada, lesión térmica tal como quemaduras o congelación, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de lesión a múltiples órganos secundario a trauma, dermatosis neutrófila (enfermedad de Swett) , glomerulonefritis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enterocolitis necrotizante, toxicidad- inducida por citocinas, gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, psoriasis, lupus eritematoso sistémico tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis 5 reumatoide, enfermedad de Grave, efectos secundarios mediados inmunológicos de tratamientos asociados con hemodiálisis o leucaferesis, síndrome asociado a transfusión de granulocitos, trombosis de venas profundas, angina inestable, ataques sistémicos momentáneos, . enfermedad vascular periférica, ataque y falla cardiaca congestiva. El proceso de infección • comprende adhesión intercelular mediada por selectinas. De esta manera, la presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir un proceso indeseado de infección en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención. La infección se puede mediar por una bacteria, un virus, o un parásito, y los ejemplos de estos procesos de infección incluyen gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, y síndrome asociado por transfusión de granulocitos.

„-. Los ejemplos adicionales de enfermedades y trastornos que comprenden adición intercelular mediada por selectinas incluyen metástasis en cáncer, y enfermedades o trastornos asociados con procesos inmunológicos indeseados, por ejemplo, psoriasis, . lupus eritematoso sistémico, 5 tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis. 4 reumatoide, enfermedad de Grave y efectos secundarios mediados inmunológicamente del tratamiento asociado con hemodiálisis o leucaferesis. Un ejemplo adicional es un trasplante de órgano, en donde el paciente recibe en general terapia inmunosupresora para reducir al mínimo la posibilidad de rechazo del órgano. Los agentes inmunosupresores típicos usados para estos regímenes terapéuticos incluyen ciclosproina, rapamicina y tacrolimus. En algunas modalidades de la invención, se puede administrar un compuesto de la invención a un paciente para recibir el trasplante de órgano en unión con uno o más de estos agentes inmunosupresores . De esta manera, en algunas modalidades, el compuesto de la invención se puede administrar a un órgano para trasplante, por ejemplo al administrar el compuesto al paciente antes del trasplante, al paciente después, del trasplante, o directamente al órgano trasplantado mismo ya sea antes o después del trasplante (por ejemplo, por perfusión) , o en cualquier combinación. De esta manera, en modalidades preferidas, el compuesto de la invención se puede administrar a un órgano en unión con uno o más agentes inmunosupresores; es decir, el compuesto se puede administrar al mismo tiempo como un agente inmunosupresor, o en cualquier momento durante el cual se presente un agente inmunosupresor en cantidades efectivas en el órgano o paciente.

Los ejemplos adicionales de procesos que comprenden adhesión intercelular mediada por selectinas que son tratables por el método de la invención incluyen condiciones asociadas con un proceso trombótico indeseado, por ejemplo, trombosis de vena profunda, angina inestable, ataques isquémicos momentáneos, enfermedad vascular periférica, o falla cardiaca congestiva. Los compuestos de la invención también encuentran uso en el tratamiento de síndromes por células falciformes, por ejemplo, anemia de células falciformes, o en la mejora de uno o más síntomas de estos trastornos . En algunas modalidades, los compuestos de la invención encuentran uso en el tratamiento de estas enfermedades y/o trastornos' mencionados anteriormente cuando se administran en combinación con otros agentes- terapéuticos.

Por ejemplo, en algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar de forma benéfica a pacientes con enfermedades vasculares, por ejemplo,' CAD (enfermedad de arterias coronarias, que incluye de manera enunciativa y sin limitación síndrome coronario agudo (por ejemplo MI. y ataque) ) , enfermedad vascular periférica que incluye PAD (enfermedad de arterias periféricas), y trombosis de vena profunda, junto con un agente anti-plaquetas, tal como Plavix o aspirina, y/o moduladores de lípidos tal como por -ejemplo, estatinas. Otros agentes anti-plaqueta adecuados y moduladores de lípidos serán evidentes por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención encuentran uso. además en el tratamiento de enfermedades y trastornos implicados por biomarcadores como se conoce en la técnica. Los biomarcadores no limitantes incluyen, por ejemplo, CD40, Ligando de CD40, MAC-1, TGF-beta, ICAM, VCAM, IL-1, IL-6, IL-8, Eotaxin, RANTES, MCP-1, PIGF, CRP y SAA, así como agregados de monocitos de plaquetas . En general, los métodos incluyen la administración a un mamífero en necesidad de tratamiento de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula-- H,--Fórmula- II-I, Fórmula IV, o una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III o Fórmula IV. De acuerdo con algunas modalidades preferidas, los métodos de la invención incluyen la administración de uno o más compuestos que tiene la Fórmula I: en donde las variables constituyentes son como se definen en la presente. En algunas modalidades, Wi y W2 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 miembros o un anillo carbocíclico de 6 miembros sustituidos opciohalmente como se describe anteriormente. En modalidades adicionales, Wx y W2 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que- está opcionalmente sustituido como antes, por ejemplo, que tiene hasta 3 o 4 heteroátomos, en el cual el heteroátomo o heteroátomos se seleccionan independientemente a partir de O, N, S y NR13, tal como pirrolidina, pirrolina, tetrahidrotiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrofurano, dihidrofurano, imidazolina, tetrahidroimidazol, dihidropirazol, tetrahidropirazol, oxazolina, piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirano, tetrahidropirano, dioxano, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, morfolina, tioxano, tiomorfolina, pirrol, porfirina, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piran y triazina. Se debe señalar, que en donde Wi y W2 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo saturado, tal como un anillo de piperidina, se entiende que el enlace entre Wi y W2 permanece insaturado. De acuerdo con algunas modalidades preferidas, los métodos de la invención incluyen la administración"de uno o más compuestos que tienen la Fórmula II: en donde las variables constituyentes son como se definen en la presente. En algunas modalidades de los compuestos y métodos de la invención, Y es CR3R, de manera preferente CH2, y de manera más preferente donde X es OH. En algunas modalidades particularmente preferidas, Y es CH2/ X es OH y Z es arilo, de ..manera más ^preferente -.fenilo o fenilo_ .sustituido. En algunas modalidades especialmente preferidas, Z es fenilo sustituido en la posición 4' . En algunas modalidades, estos sustituyentes en 4' son grupos hidrófilos pequeños tal como halógenos, C?-6alquilo, C_-6perhaloalquilo, OC?-6alquilo, OC?_ 6perhaloalquilo, C?_6tioalquilo, CN, alquilsulfonamidas, y. mono- y di-alquilaminas. En algunas modalidades preferidas, de manera preferente pero no limitadas a aquellas en donde Y es CH2, X es OH, y Z es fenilo o fenilo sustituido como se describe anteriormente, Rx es un grupo hidrófilo pequeño tal como halógenos, C?-6alquilo, C?-6perhaloalquilo, OC?-6alquilo, OC?_ .perhaloalquilo, C?_6tioalquilo, CN, C?-6alquilsulfonamidas, C?_ 6mono- y di-alquilaminas, o arilo o arilo sustituido que tiene hasta 8 átomos de carbono, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, C?_?0álquilo, OC?_?0alquilo, CHO, CO2H, NO2, NH2, CN, CF3 y -OH. En algunas .modalidades preferidas, los sustituyentes (Y)n-Z, X y L se unen en las posiciones 2, 3 y 4 de la quinolina, respectivamente, como se muestra a continuación en la Fórmula III lll En algunas modalidades, k es 1, y los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales. En modalidades adicionales, k es 1, los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales, y Q, Qi, Q2 y Q3 son cada uno independientemente CHR2', de manera preferente CH2. En algunas modalidades, k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi# Q2 y Q3 son cada uno independientemente CHR2. , de manera preferente CH2. En algunas modalidades, k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi es NRi3, de manera preferente NH, de manera preferente en donde Q2 y Q3 son cada uno CH2. En algunas modalidades, k es 1, el enlace a y enlace b son cada uno dobles enlaces, y Q, Qi, Q2 y -Q3 son cada uno CR2', de manera preferente CH2. En algunas modalidades, n' es 0. En otras modalidades, n' es 1. En. algunas modalidades, en donde n' es 1, Y es CR3R4, de manera preferente CH2, de manera preferente en donde X es OH. De manera preferente, L es CO2H o un éster del mismo. En algunas modalidades, n' es 0 y X es OH, de manera preferente en donde L es CO2H o un éster del mismo. En algunas modalidades, Z se selecciona de: (a) un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene de uno a tres, heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O; en donde el anillo heterocíclico de cinco miembros está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?_ ?0alquilo, OC?-?. alquilo, NO2, NH2, CN, CF3, y CO2H; (b) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N, S u O; en donde el anillo heterocíclico de seis miembros está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?_ 10alquil?, OC?-_0alquilo, CHO, CO2H, C(=O)R20, SO2R20, NO2, NH2, CN, CF3 y OH;' (c) una porción de anillo bicíclico que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N, u O; en donde la porción de anillo bicíclico está opcionalmente sustituida por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, d_ 6alquilo, OC?-_alquilo, CHO., NO2, NH2/. CN, CF3., COH, C(=O)R20, SO2R20, y OH; y 5 (d) un anillo de bencilo, naftilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C__ 6alquilo, fenilo, bencilo, Ofenilo, Obencilo,. SO2NH2, SO2NH(C?_ .alquilo) , SO2N(C?-6alquilo) 2, CH2OOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C (=O)NH (C?_6alquilo) , C (=O)N(C1_6alquilo) 2, OH, SC?_6alquilo, OC?_6alquil?, NO2, NH2, CF3, y CN. En modalidades adicionales, Ri y cada R2- son independientemente hidrógeno, C?_6perhaloalquilo, O L-.alquilo, OC?-6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, ' OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2) _CO2R6, OSO3R6/ SO3R6, PO3R6R7, (CH2)nSO_NR8R9, (CH2) nC (=O) NR8R9, NR8R9, arilo, heterociclo, C(=O)R_2, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo,.- C(=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, _,n alquinilo, o NHCOR8. . .. En algunas modalidades preferidas, Z es .fenilo o fenilo sustituido. En modalidades preferidas adicionales, los compuestos de la invención tienen la fórmula IV: - 5 IV en donde : n' es 0 o 1; Ri es H, halógeno, OH, CN, SH, C?_6alquilo, OC?_ .alquilo, C?_6perhaloalquilo, C?_6tioalquilo, arilo o heteroarilo; — --- - en donde--e —arilo -y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres " sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, _- 6alquilo, OC?_6alquilo, C?-6perhaloalquilo y C?_6tioalquilo; y en donde el C?_6alquilo, OC?-6alquilo y C?_6tioalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?-6alquilo, C?_6perhaloalquilo y C?_6tioalquilo; R23 es arilo o heteroarilo, en dond el arilo y el heteroarilo pueden estar pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con hasta tres sus'tituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, Ci- .alquilo, OC?-6alquilo, C?-6perhaloalquilo y C__6tioalquilo; y en donde R24 y R25 forman conjuntamente - (CH2)3-/ - (CH2)4-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-NH-CH2- O -CH=CH-CH=CH- , cualquiera de los cuales puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados ' a partir del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?-6alquilo, C?_ 6perhaloalquilo, C(=O)R20, SO2R2o y C?-_tioalquilo. 5 En algunas modalidades, R23 es arilo opcionalmente sustituido, de manera preferente fenilo opcionalmente sustituido. De manera preferente, el fenilo está sustituido en la posición 4 del mismo, de manera preferente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, CH3, OCH3, CF3 y OCF3, de manera preferente halógeno y OCF3, de manera preferente por Cl y OCF3. En algunas modalidades, R24 y R2s forman conjuntamente -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-NH-, - (CH2) 2-NH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- insustituidos. 15 En algunas modalidades preferidas, Ri es H; y R2 y R25 forman conjuntamente -(CH2)3- insustituido. En modalidades preferidas adicionales, Ri es. H; y. R24 y R25. forman conjuntamente -(CH2) - insustituido. En modalidades preferidas adicionales, Ri es H; y R2 y R_5 forman- conjuntamente -(CH2)2-NH-, _ „__ u insustituido. . En aún modalidades adicionales, Ri es H; y R2 y R25 forman conjuntamente -<_H=CH-CH=CH- insustituido. . En - algunas modalidades adicionales, R es H; y R24 y. R25 forman conjuntamente - (CH2) 2-NH-CH2- opcionalmente sustituido. En algunas modalidades preferidas, la presente 25 invención proporciona los compuestos ácido 2- (4-Cloro-fenil) - 3-hidroxi-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2-(4-Cloro- fenil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidró-benzo [h] quinolina-4- carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-bencil) - 7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 8-5 (4-Cloro-bencil) -7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-aza- ciclopenta [a] naftalen-6-carboxílico; ácido 8- (4-Cloro- - bencil) -7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-h] quinolina-6- carboxílico; f) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi'-7, 8, 9, 10- tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; . 7, 8-benzo-2- (4-0 clorofenilo) -3-hidroxiquinplina-4-carboxilato de trietilamonio; ácido 2-(3,4^Diclorobencil) -3=hidroxi- 7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3- Hidroxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -7,8,9,10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2-5 (Benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- . tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico; . ácido 2-(2- Clorobencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4- carboxílico; ácido 2- (3-Clorobencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidróbenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- . Q . [2- (3-metilbenzo[b] tiofen-2-ilmetil) ] -7, 8,9,10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- (tiofen-3-ilmetil) -7,8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4- - c.arboxílico; ácido. 3-Hidroxi-2- (indol-3-ilmetil) -7, 8, 9, 10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; . ácido 2- (5-5 Clorobenzo[b].tiofen-3-ilmetil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 1.0- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2- fenil-7, 8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Ciano-bencil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Carboxi-bencil) - 5 3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4- carboxílico; ácido 2- (4-Carbamoil-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2-Bencil-3- hidroxi-7, 8, 9,10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 3-Hidroxi-2-fenetil-7, 8, 9, 10-tetrahidro- 10 benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- - - -hidroxi-7, 8, 9, 10—tetrahidro- [-l-,-9] fenant olina-4-carboxílico; ácido 2"(4:-Ioróbéncll) -3-hidroxi-9-isbpropil-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 9-Bencil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- 15 [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -9- etil-3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4- carboxílico; ácido 9-Acetil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi- 7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 9- Carbamoil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- _, [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 9-Benzoil-2- (4-cloro- bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4- carboxílico; ácido 9-Benzoil-3-benzoiloxi-2- (4-cloro-bencil) - 7, 8, 9, 10-tetrahídro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9-metanosulfonil-7, 8, 9, 10- 5 tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 10-dihidro-8H- [1, 9] - fenantrolina-4, 9-dicarboxílico; éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-etoxicarboniloxi-7, 10-dihidro-8H- [1,9] fenantrolina-4, 9-dicarboxílico; cido 2-(4-Cloro- 5 bencil) -3-hidroxi-9-feniloacetil-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- hidroxi-9- (propan-2-sulfonil) -7., 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4-carboxílico; ácido. 2- (4-Clor.o-bencil) -3- metoxi-7, 8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; 10 ácido ' 3-Hidroxi-2-piperidin-4-il-7, 8, 9, 10-tetrahidro- benzo [h] quinolina-4-carboxílico; o ácido 2-(l-acetil- piperidin-4-il) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro- benzo [h] quinolina-4-carboxílico. Se entenderá que los compuestos- de las Fórmulas I, 15 ??, ni y IV pueden tener uno o más , centros quirales, y existen como enantiómeros o diastereómeros. La invención se va a entender que se extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Se. contempla que .la presente invención también __ incluya todas las posibles formas, protonadas y no protonadas de los compuestos descritos en 1.a presente, así - como •solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el sustituyente L es CO2H, 5 un éster del mismo, o un imitador de ácido farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término ' "imitador de ácido" se propone que incluya porciones que imitan la funcionalidad de ácido en moléculas biológicas. Los ejemplos de estos imitadores de ácido se conocen en la técnica, e incluyen sin limitación, -OH y aquellos mostrados a continuación: .. . en donde : Ra se selecciona a partir de -CF3, CH3, fenilo o bencilo, donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados a partir de C?_ ealquilo, C?_salcoxi, C?-6tioalquilo, -CF3, halógeno, -OH o COOH; Rb se selecciona a partir de -CF3, -CH3, -NH2, fenilo o bencilo, donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados a partir de C?_6alquilo, C?_6alcoxi, C?_6tioalquilo, -CF3, halógeno, -OH o COOH; y Rc se selecciona a partir de -CF3 y C?_6alquilo. En las formas de éster de los presentes compuestos (por ejemplo compuestos en donde L es un éster de CO2H) se incluyen en as formas de éster farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica que incluyen aquellas que se pueden metabolizar en la forma de ácido libre, tal como una forma de ácido carboxílico libre, en el cuerpo del animal, tal como los esteres de alquilo correspondientes (por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) , esteres de cicloalquilo, (por ejemplo de 3-10 átomos de carbono) , esteres de arilo (por ejemplo de 6-20 átomos de carbono) y análogos heterocíclicos de los mismos (por ejemplo de 3-20 átomos de anillo, 1-3 de los cuales se pueden seleccionar de oxígeno, nitrógeno y azufre) se pueden usar de acuerdo con la invención, donde los esteres de alquilo, esteres de cicloalquilo y esteres de arilo se prefieren y el residuo alcohólico puede tener sustituyentes adicionales. Son particularmente preferidos los esteres de C?-C8alquilo, de manera preferente los esteres de C?-C6alquilo, tal como el éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, ' éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster isopentílico, éster neopentílico, éster hexílico, -éster ciclopropílico, éster ' ' ciclopropilmetílico, éster ciclobutílico, éster ciclopentílico, éster ciclohexílico, o esteres arílicos tal como el éster fenílico, éster bencílico o éster tolílico. Como se usa en la presente, el término alquilo como un grupo o parte de un grupo se propone que denote grupos de hidrocarburos que incluyen hidrocarburos de cadena recta, ramificada y cíclicos, por ejemplo de 1-20, tal como 1-6 átomos de carbono, que incluyen, por ejemplo de manera enunciativa y sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, ter-' pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo, ciciohexilo, y similares. A todo lo largo de esta especificación, se debe entender que el término alquilo se propone que abarque tanto grupos de hidrocarburos no cíclicos como grupos de hidrocarburos cíclicos. En algunas modalidades de los compuestos de la invención, los grupos alquilo son no cíclicos. En modalidades adicionales, los grupos son cíclicos, y en modalidades adicionales, los grupos ' alquilo son tanto cíclicos como no cíclicos.

Los grupos alquilo o los compuestos y métodos de la invención pueden incluir sustitución opcional con de un halógeno hasta perhalogenación. En modalidades adicionales, se prefieren grupos perfluoro. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos opcionalmente .con halógeno incluyen CF3, CH2CF3, CCI3, CH2CH2CF2CH3 , CH(CF3)2, y (CH2) e-CF2CCl3. Como se usa en la presente, el término alquenilo se propone que denote grupos alquilo que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo de 2-20, de manera preferente 2-6 átomos de carbono, que incluyen, por ejemplo de manera - enunciativa- - -sin- -limitación-,— inilo,... alilo, ._2_-metil-alilo, ~4-but-3-enilo7~ 4-hex-5-enilo, 3-metil-but-2-enilo, ciclohex- 2-enilo y similares. Como se usa en la presente, el término alquinilo se propone se denote.. los grupos alquilo que incluyen al menos un triple enlace, por ejemplo de 2-20, de manera preferente 2-6 átomos de carbono, que incluyen, por ejemplo de manera enunciativa y sin limitación but-1-ino, propino, pent-2-ino,' etinil-ciclohexilo y similares. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se definen anteriormente también pueden estar sustituidos opcionalmente, es decir, pueden tener opcionalmente grupos sustituyentes adicionales. Algunos grupos sustituyentes preferidos incluyen hidroxi, alcoxi (es decir, O-alquilo, de manera preferente O-C?-6alquilo) , mono-, di- o trihaloalcoxi (por ejemplo, -O-CX3 donde X es halógeno), -(CH2)nNH2, y - (CH2)nNHBoc. - En varios lugares en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se propone específicamente que la invención incluya cada subcombinación individual de los miembros de estos grupos a intervalos. Por ejemplo, el término "C?_6alquilo"' se propone específicamente para describir- en forma individual metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, etc. Como se usa en la presente,- el término halógeno tiene su significado normal de siete elementos de grupo, incluyendo F, Cl, Br e I. Como se usa en la presente, el término "anillo carbocíclico" se propone para denotar un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático en el cual los átomos de anillo son cada uno carbono. . .Como se usa en la presente, el término arilo como un grupo o parte de un grupo se propone que signifique un sistema de hidrocarburo aromático, - por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantrenilo, ahtracenilo, pirenilo, y similares, por ejemplo de 6-20, de manera preferente 6-10 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos arilo son un grupo naftilo o fenilo respectivamente, cada uno • de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno-, Ci-C6alquilo, fenilo, bencilo, O-fenilo, O-bencilo, -SO2NH2, SO2NH(C?_salquilo) , SO2N(C?_6alquilo) 2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C (=O)NH(C?-C6) , C (=O)N ( _-C6) 2, OH, SC?__alquilo, OC?-6alquilo, NO2, NH2, CF3/ OCF3 y CN. Como se usa en la presente, el término arilalquilo se propone que signifique un grupo de la fórmula -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo tienen las definiciones anteriores. En algunas modalidades, el grupo arilalquilo es un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, Q__ 6alqui-lo, feni-lo, bencilo,—Ofenilo, - Obencilo, SO2NH2, SO2NH' C?-6alquilo) , SO2N(C?_6alquilor2, ~CH2COOH, -CO2H, CO2Me, CO2Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C (=O)NH (C?_6alquilo) , C (=O)N(C?_6alquilo) 2, OH, SC?-6alquilo, OC?_6alquilo, NO2, NH2, CF3, OCF3 y CN. Como se usa en la presente, el término heterociclo como un grupo o parte de un grupo se propone que signifique un sistema de anillo mono- o bi-cíclico que contiene de uno a tres heteroátomos (es decir, no de carbono) seleccionados a partir de O, N y S y por ejemplo 3-20 átomos de anillo. Los grupos heterociclo incluyen porciones que contienen heteroátomos, cíclicas, completamente saturadas y parcialmente saturadas (que contienen, por ejemplo, ninguno, o uno o más dobles enlaces) . Estos grupos no aromáticos, cíclicos, completa y parcialmente saturados, también se refieren colectivamente en la presente como grupos "heterocicloalquilo" . Los grupos heterociclo también incluyen porciones cíclicas que contienen heteroátomos que contienen al menos un anillo aromático. Estas porciones completa y parcialmente aromáticas también se refieren colectivamente en la presente como grupos "heteroarilo" . En algunas modalidades, los grupos heterociclo son: (a) un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O ejemplificados por, de manera enunciativa y sin limitación, furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, —isox-azol, oxatiazol, ox-azol, oxazolina, pirazol, pírázolidiná ~ pir zoTina, pirról, "pirrólidina, pirrolina, tiazolina, o tiofeno, el anillo heterocíclico de cinco miembros que está opcionalmente sustituido . por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_?0alquilo, de manera preferente C?-Salquilo, OC?-?0alquilo, de manera preferente OC?_6alquilo, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H; o • (b) un anillo heterocíclioo de seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados a partir de N, S u O ejemplificados, de manera enunciativa y sin limitación, por morfolina, oxazina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, piridazina, piridina, pirimidina, tiadizina, o tiazina, el anillo heterocíclico de seis miembros que está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, Cx_ i.alquilo, OC_-?0alquilo, CHO, CO2H, C(=O)R20, SO2R20, NO2/ NH2/ CN, CF3 o OH; o . . . (c) una porción de anillo bicíclica que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos de anillo 5 seleccionados a partir de N, u O ejemplificado por, de manera enunciativa y sin limitación, benzodioxina, benzodioxol, benzofurano, cromeno, cinnolina, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, naftaleno, naptiridina, ftálazina, purina, 10 quinazolina, quinolina, o quinolizina, la porción de anillo bicíclico que está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir' de halógeno, d_ . • 6alquilo, OCi-.alquilo, CHO, NO2/ NH2, CN, CF3, CO2H, SO2R20, u OH. 15 Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir co o . sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales de • adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. _ Estos ácidos - incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, - -malico, mandélico, metanosulfónico, múcico, . nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos representativos adicionales de las sales farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) , incorporado en la presente como referencia. La reacción de los compuestos de esta invención con uno o más equivalentes de una base apropiadamente reactiva también puede preparar sales básicas. Las sales tanto mono- y poli-aniónicas se contemplan, dependiendo del número de hidrógenos ácidos disponibles para la desprotonación. Las bases apropiadas — pueden-, ser ya-~sea -de -na uraleza-orgánica o inorgánica.- Por e~jémplo son "adecuadas "las bases inorgánicas tal como NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, Na3PO4 así como otras. Las bases orgánicas incluyen aminas, alquil-aminas, dialquila inas, trialquilaminas, varias aminas cíclicas (tal como pirrolidina, piperidina, etc) así como otras aminas orgánicas son adecuadas . También se pueden preparar sales de alquilo de amonio . cuaternario al hacer reaccionar un compuesto de la . invención con un electrófilo orgánico apropiadamente reactivo (tal como yoduro de metilo o triflato de etilo) . Los compuestos descritos en la presente también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se .conoce en la técnica, los liposomas se derivan en general de fosfolípidos u\ otras sustancias lipídicas, y se forman por cristales líquidos mono- o multi-lamelares, hidratados, que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar un lípido no tóxico, farmacológicamente aceptable capaz de formar liposomas. Las composiciones que contienen liposomas de 5 acuerdo con la presente invención pueden contener, además del compuesto de las Fórmulas I, II, III o IV, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos incluyen fosfolípidos, que incluyen fosfatidil- colinas (lecitinas) , tanto naturales como sintéticas. Los métodos para la formación de liposomas son bien conocidos en la_ técnica, y serán evidentes _para _el__experto en la técnica. — La presente invención también -incluye compuestos de las Fórmulas I, II, III y IV en la forma de profármaco. En general, la inclusión de un grupo fisiológicamente lábil en un compuesto de la invención dará por resultado la regeneración del compuesto deseado cuando se exponga jugo gástrico, plasma, o en cualquier tejido o compartimiento donde estén presentes enzimas endógenas o sustancias reactivas apropiadas. Un ejemplo no limitante de este grupo _,_ fisiológicamente lábil incluye un éster alquílico del ácido carboxílico del compuesto de las Fórmulas I, II, III o IV. Se conoce que estos esteres sufren hidrólisis al ácido libre ya sea en el intestino por el jugo gástrico o en- el plasma por varias esterasas endógenas. Un ejemplo no limitante adicional es el reemplazo del grupo X en la Fórmula II o III con un grupo de la fórmula O-G, donde G es un grupo alquilo que se remueve al metabolizar enzimas en el hígado o intestino, ó con la porción que permanece ' después- de la remoción del grupo alfa- carboxilo o amino de un aminoácido 5 que se presenta de forma natural . Cualquier estructura que imparta funcionalidad fisiológicamente lábil está dentro de la definición del profármaco como se usa en la presente . Las sales de adición de ácido base se pueden obtener como los productos directos de la ' síntesis de los . compuestos . En alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido o base apropiada, y la sal se aisla al evaporar el solvente o al separar de otro modo la sal y el solvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes normales de bajo peso olecular usando métodos conocidos por el- expea to en la técnica. Las composiciones de la invención se pueden administrar de forma conveniente en la forma dé dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en- Remington Pharmaceutical Sciences ' (Mack ' Pub. Co. , Easton, PA, 1980) , incorporado en la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos de la invención sé pUeden emplear como el único agente activo en un producto farmacéutico o se pueden usar en combinación con otros ingredientes activos , que pueden facilitar el efecto terapéutico del compuesto . 4 Los compuestos de la presente invención o un silbato o derivado fisiológicamente funcional del mismo se pueden usar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas , específicamente como inhibidores de selectina . El término "inhibidor de selectina" se propone que signifique un compuesto que interfiere con (es decir, antagonice) la función fisiológica normal de las selectinas en la adhesión intercelular. El término ingrediente activo en el contexto de las composiciones farmacéuticas de la invención se propone que signifique un componente de una composición farmacéutica que proporciona el beneficio fa_mtacéutico„ primario, como lo. opuesto a un ingrediente inactivo, que - se - xeconocerá - -en general- como que no proporciona beneficio farmacéutico. El término composición . farmacéutica se propone que signifique una composición que comprende al menos un ingrediente activo y al menos un ingrediente que no es un ingrediente activo (por ej emplo y sin limitación, un agente de relleno, tinte o un mecanismo para liberación lenta) , por lo que la composición se puede tratar para .el- uso para un resultado eficaz , específico en un mamífero (por ej emplo, y sin limitación) , un humano . Los compuestos de las Fórmulas I , II , III y IV son útiles para el tratamiento o profilaxis de múltiples trastornos en mamíferos , incluyendo, de manera, enunciativa .y sin limitación, un humano . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por administración oral , sublingual , parenteral , rectal , tópica o por un parche transdérmico . Los parches transdérmicos distribuyen un fármaco a una velocidad controlada al presentar el fármaco para la absorción de una manera eficiente con un mínimo de 5 degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa impermeable de respaldo, o un adhesivo individual sensible a la presión y una capa protectora removible con un forro de liberación. Un experto en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para la elaboración de un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del experto. Las diferentes cantidades de los compuestos de la presente invención se requerirán para lograr el efecto biológico deseado. La cantidad dependerá de factores tal como el compuesto específico, el uso para el cual se propone, el medio de administración, y la condición del individuo tratado y todos los parámetros de dosificación están dentro del nivel de experiencia en las técnicas médicas . Se espera que una dosis típica caiga en . el intervalo de 0 . 001 a 200 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero . Las dosis unitarias pueden contener de 1 a .200 mg de los. compuestos de _, n la presente invención y se pueden administrar una o más veces 1 por día, de forma individual o en múltiplos . Las composiciones farmacéuticas , que incluyen al menos un compuesto descrito en la presente , y/o . una sal o solváto farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden . emplear como un ingrediente activo combinado, con uno o mas portadores excipientes . Estas composiciones se pueden usar en el tratamiento de condiciones clínicas para las cuales se indica un inhibidor de " selectina. El ingrediente o ingredientes activos se pueden combinar con el portador ya sea en la 5 forma sólida o líquida en una formulación de dosis unitaria. Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método adecuado, típicamente al mezclar de forma uniforme los compuestos activos con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y entonces, si es necesario/ formar la mezcla resultante en una forma deseada. Los .excipientes. convencionales., »tal_como agentes _de_.unión, -- agentes -de relleno-;—agentes—humectantes -aceptables, - lubricantes de formación de tabletas y desintegrantes se pueden usar en tabletas y . cápsulas para la administración oral. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas y jarabes. De manera alternativa, las preparaciones duales pueden estar en la forma de un polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes del uso. Los aditivos adicionales tal como agentes de ~,n suspensión o emulsionamiento, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles) , conservadores y saborizantes y . colorantes . se..pueden adicionar a las preparaciones líquidas. Las formas de dosis parenterales se pueden preparar al.. disolver el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado -y filtrar 5 esterilizando la solución antes del relleno y sellado en un frasco o ampolla apropiadas . Estos son solo unos pocos ej emplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosis . Se señala que cuando los inhibidores de selectina se utilizan como ingredientes activos en una composición farmacéutica, no se proponen para el uso únicamente en humanos, sino también en mamíferos no humanos. Aquellos expertos en la técnica se acreditan fácilmente con el entendimiento de la utilidad de estos compuestos en estos ambientes. Esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I que comprende uno de lo siguiente : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde Rl t Wx y W2 son como se definen en la presente, con un compuesto de la fórmula: en la cual Ac es acetilo y n' , Y y Z son como se definen en la presente para dar un compuesto oorrespondiente de la fórmula I, en donde L es CO2H en la posición 4 y X es OH en la posición 3; o b) convertir un compuesto de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa; o c) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un sitio o grupo sustituyente reactivo a un compuesto diferente de la fórmula I; por ejemplo, acilar un compuesto de la fórmula I, en donde Wx y W2 forman conjuntamente un anillo heterocíclico que tiene al menos un heteroátomo de NH con un agente de acilación que contiene un grupo R_3 de acilo o sulfonilo, tal como C(=O)R20, -SO2R20, SO3R?0, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, C (=0) arilalquilo, y R2o se selecciona del grupo que consiste de C?_?0alquilo, OC?_?0alquilo y NR6R7, (por ejemplo ver Esquemas de Reacción 29, 30 y 31 más adelante) ; o alquilar o acilar un compuesto de la fórmula I que tiene una porción -OH o -NH-, ver por ejemplo Esquemas de Reacción 27, 29 y 32. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo a una variedad de manipulaciones de síntesis, todas las cuales serán familiares para un experto en la técnica. Se expone a continuación en el esquema general de reacción una síntesis general representativa : Esquema General de Síntesis para la preparación de los compuestos de la invención Aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden preparar una amplia variedad de compuestos de la invención de acuerdo al Esquema General de Reacción. Por ejemplo, al iniciar con un cloruro . de fenacetilo. apropiadamente sustituido, se pueden preparar numerosos grupos bencilo sustituidos de forma diferente en la posición 2 de quinolina. Igualmente, un experto en la técnica también reconoce que se pueden comprar o preparar anilinas sustituidas de forma variada y se pueden usar para la construcción de anillos de quinolina sustituidos en forma variada como se describe por ejemplo en la Fórmula I. Adicionalmente, la protección del ácido carboxílico' vía esterificación o alguna otra reacción de enmascaramiento permitirá la alquilación selectiva o funcionalización del grupo 3-hidroxi localizado en el anillo de quinolina. En la síntesis de muchos compuestos de la invención, se pueden requerir grupos protectores para proteger varias funcionalidades durante la síntesis. Los grupos protectores representativos adecuados para una amplia variedad de transformaciones de síntesis se describen en_.Gr.eene_.y Wuts,_ Protective Groups in -Organic—Synthes-is-,— üd —ed, -John ifiley—& 'Sons, New York, 1991, la descripción . de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En tanto que la presente invención se ha descrito con especificidad de acuerdo con ciertas de sus modalidades preferidas, los siguientes ejemplos sirven sólo para ilustrar la invención y no se proponen para limitar la misma. Ejemplos Síntesis de Compuestos Los compuestos de la Fórmula I incluidos como ejemplos en la presente se pueden preparar de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción y procedimientos a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles. Esquema de Reacción 1 - Preparación del Compuesto 1 Ejemplo 1: Preparación del Compuesto 1 Compuesto Intermedio 1: l-Cloro-3- (4-cloro-fenil)propan-2-ona Una solución de 30 g (158.7 mmol) de cloruro de p-clorofenacetilo en 200 ml de éter se adicionó durante 30 minutos a 420 ml de diazometano en éter (0.57 mmol/ml) en tanto que se agita en un baño de hielo. [Se preparó diazometano usando el procedimiento descrito en Org. Syn. Coll. Vol. II páginas 165-167]. La reacción se agitó en hielo durante 3 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente. Entonces, se hizo pasar una corriente suave de gas de HCl anhidro a través de la solución de la diazocetona a 0- 4 °C durante aproximadamente 5-8 min, hasta que ceso la emisión de nitrógeno. Después de una hora adicional en el baño de hielo, la reacción se vertió en 700 ml de agua-hielo triturado. La mezcla se agitó 15 minutos, se diluyó con 400 ml de éter y la fase orgánica se lavó con 750 mi de una solución de carbonato de sodio al 5 %, luego 500 ml de salmuera semi- saturada. Las capas orgánicas combinadas, y las soluciones de éter secas (sulfato de sodio) se evaporaron para producir 25 . 5 g del compuesto intermedio 1 crudo como un sólido amarillo pálido . Se disolvió una solución del producto crudo en 30-35 ml de cloruro de metileno, se purificó por cromatografía en 500 g de gel de sílice 60 (Merck 0 . 04 - 0 . 063 mm) . La elución de la columna (40x6 cm) con acetato de etilo-hexanos 20 : 80 dio 21 . 1 g ( 65 .3 % de rendimiento) del compuesto intermedio 1 puro como cristales incoloros . RMN^? (CDC13 , 300 MHz) d ppm 3 . 88 (s , 2 H) 4 .11 (s , 2 H) 7.16 (d, J=8 .59 Hz , 2 H) 7 .32 (d, J=8 .59 Hz , 2 H) . Compuesto Intermedio 2: Éster 3- {4-cloro-fenil) -2-oxo-propílico del ácido acético. A una solución en reflujo suave de 21.1 g (103.9 mmol) del compuesto intermedio 1 en 200 ml de etanol se adicionó en una porción 21.94 g (114.3 mmol, 1.1 equivalentes) de acetato de cesio en 100 ml de agua y 10 ml de ácido acético glacial. Después de reflujo durante 3 horas, la reacción alcanzó una etapa óptima (TLC: acetato de etilo:hexano 20:80, aspersión con molibdato.de amonio). La mayoría del etanol se removió por evaporación y la mezcla aceitosa resultante se distribuyó entre porciones de 2x800 ml de acetato de etilo y 2x500 ml de solución de bicarbonato de sodio, semi-saturada, enfriada con hielo. Las capas orgánicas se lavaron en secuencia con 500 ml de salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. Se purificó una solución del residuo en 30 ml de cloruro de metileno por cromatografía instantánea en 500..g de gel de sílice. La elución de la column con á.cétato de etilo :hexanos 20:80 a 30:70 dio 12.09 g (51.3 %) del compuesto intermedio 2 como un sólido cristalino incoloro. La. re-cristalización a partir de éter:hexanos proporcionó 11.7 g del compuesto intermedio 2 puro. También se recuperaron 1.88 g de material de inicio. RMNXH (CDC13, 300 MHz) d ppm 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2. H) 4.69 (s, 2 H) 7.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.59 Hz,--2 H) .

Compuesto Intermedio 3 : 6,7,8, 9-Tetrahidro-lH-benzo [g] indol-2,3-diona Se usó la síntesis de isatina descrita por Yang et al. (J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 9557). Se coloraron hidrato de cloral (3.28 g, 19.8 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (4.13 g, 59.4 mmol) y sulfato de sodio (23 g, 165 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, y se adicionaron 120 mL de agua. La suspensión se calentó a 55°C bajo un globo de N2 hasta que se han disuelto todos los sólidos, y entonces se adicionó una emulsión de 5,6,7,8-. tetrahidro-naftalen-1-ilamina (Aldrich, 2.43 g, 16.5 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 2 M. El' calentamiento se continuó durante la noche. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . El precipitado café grumoso se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó durante la noche para dar isonitrosoacetanilida (3.4 g). Se adicionó isonitrosoacetanilida (3.4 g) en pequeñas porciones, con agitación, a 12.4 mL de ácido sulfónico concentrado que se ha calentado a 65°C en un matraz de fondo redondo. El isonitroso se adicionó lentamente. Después de se ha adicionado todo el- .isonitroso, la solución negra de tono morado se dejó agitar a 85°C durante 10 minutos, y luego se vertió en hielo, triturado en un vaso de laboratorio. Se adicionó hielo adicional hasta que el exterior del vaso de laboratorio se percibió frío al tacto. El precipitado café-naranja entonces se recolectó por filtración y se secó durante la noche para producir isatina 3, que se purificó por extracción. Se extrajo el compuesto intermedio 3 (5.7 g). • con 3 x 400 ml de acetato de etilo caliente y se descargó el ' insoluble. La evaporación de acetato de etilo dio 3.83 g de material puro. RMN1.. (400 MHz, DMSO-D.) d ppm 1.74 (m, 4 H) 2.50 ( , 2 H) 2.74 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.83' Hz,.l H) 10.95 (s, 1 H) . Ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hídroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 1) La adición de 6.8 g (33.8 mmol) de isatina 3 a 60 ml de KOH 6N a 100°C dio después' de la agitación durante 5 minutos una solución café amarilla clara de isatina hidrolizada. A esto se adicionó en pequeñas porciones en tanto que se agita a 100°C, una solución de 13.7 g (60.83 mmol, 1.8 equivalente) del acetato 2 en 120 ml de etanol templado durante un periodo de 1.5 horas. La solución clara se sometió a reflujo 1 hora más. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 300 ml de agua bajo agitación vigorosa, luego se acidificó por adición muy lenta de HCl diluido (HCl concentrado : agua 1:4) durante 1.5 horas a pH<0. La reacción se agitó durante la noche y se filtró.- El material crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo:acetonitrilo:metanol :agua 70:5:2.5:2.5 + 0.5 % de trietilamina seguido por acetato de etilo : acetonitrilo:metanol : agua 70:10:5:5 + 0.5 %' de trietilamina. La sal de trietilamina se convirtió al ácido libre al disolver la sal (0.625 g) en 500 ml de acetato de etilo y 220 ml de agua que contiene 20 ml de HCl diluido (1:5). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a un volumen pequeño cuando el ácido libre se trituró para dar cristales amarillo canario del Compuesto 1 puro (0.512 g) . El rendimiento total fue 40.8 %. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.82 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) '7.29 (d, J=8.84 Hz,. 1 H) 7.34 (s, 4 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 1.H) . Esquema de Reacción 2 : Preparación del Compuesto 2 3 Ej emplo 2 : Preparación del Compuesto 2 Compuesto Intermedio 4 : Acetato de 4-clorofenacilo Este compuesto se preparó como se describe por . . Cragoe et al.. (J. Org. Chem. , 1953, 18, 561) , excepto que se usó. el bromuro de fenacilo en lugar del cloruro de fenacilo. Se preparó una suspensión de 2-b_omo-4' -cloroacetof enona (Aldrich, 50 g, 0.21 mol) en 220 mL de etanol en un matraz de fondo redondo de 1 L, y se adicionó. -. una solución de trihidrato de acetato de sodio (32 g, 0.24 mol) en . 110 mL de agua y 11 mL de ácido acético . La mezcla se calentó - a refluj o durante 2 . 5 horas , luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrigeró durante la noche . El material cristalino blanco que se precipitó se recolectó por. filtración, se lavó una vez con una solución fría de etanol acuoso al 50 %, y .se secó • , bajo vacío para dar acetato de fenacilo puro .4 . (38 g, 83 % .de rendimiento) : RMNf? (400 MHz, CDC13) d ppm 2.22 (s, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.46 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.85 (d; J=8.59 Hz, 2 H) . Ácido 2- (4-clorofenil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo- [h] qu±nolina- 4 -carboxílico (Compuesto 2) 5 El procedimiento descrito por Cragoe et al . (J. Org. Chem. , 1953, 18, 561) se siguió. Una suspensión de 6, 7-ciclohexanoisatina (compuesto intermedio 3, 15.0 g, 74.3 prnol) en 80 mL de hidróxido de potasio acuoso 6 M se preparó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L equipado con un condensador de reflujo, y se calentó a 0 100°C. Se adicionó una solución de acetato de 4 -clorof enacilo (compuesto intermedio 4 , 19 .7 g, 92 . 9 mmol) en 80 mL de etanol caliente en pequeñas porciones durante el transcurso de 1 hora . Después de que toda esta solución se ha adicionado, la mezcla de reacción se calentó a refluj o 5 durante 4 horas adicionales . Entonces se enfrió a temperatura ambiente , y el etanol se removió baj o presión reducida . El residuo se diluyó con 385 mL de agua, se enfrió durante 30 minutos , se filtró y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. El precipitado de ácido crudo se _ recolectó por filtración y se secó bajo vacío . Para purificar el ácido, se eluyó primero sobre una columna de gel de sílice (cromatografía instantánea, acetato de etilo: acetonitrilo : metanol : agua 70 :5:2.5 :2.5 [+ 0.5 % de trietilamina] ) para remover la mayoría de las impurezas altamente coloreadas. La sal de trietilamonio obtenida entonces se suspendió en 20 % de acetonitrilo/ agua y se convirtió de regreso al ácido libre por la adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado ácido se recolectó •una vez más nuevamente por filtración, se secó bajo vacío y se re-cristalizó en varios lotes a partir de cloroformo/etanol para dar el Compuesto 2 puro como un polvo amarillo pálido (3.03 g, 12 % de rendimiento) : RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.84 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=8.84 Hz, 1 H) .

Esquema de Reacción 3 : Preparación del Compuesto 3 sontrosoacetanlde Compuesto intermedio f Co Compuesto 3 Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 3 Compuesto Intermedio 5: ÍH-Benzo [G] indol-2, 3-diona El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del compuesto intermedio 3 se siguió, haciendo reaccionar 1-aminonaftaleno (10.0 g, 69.8 mmol) con hidrato cloral (13.9 g, 83.8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (17.5 g, 0.251 mol) en la presencia de sulfato de sodio (99 g, 0.70 mol). Se obtuvo isonitrosoacetanilida como un sólido negro parduzco (7.09 g, 47 % de rendimiento).

También se llevó a cabo la ciclización como se describe anteriormente. Después de verter la mezcla de reacción en hielo y de enfriarla en el refrigerador durante la noche, ha aparecido una pequeña cantidad 5 del precipitado negro. Esto se recolectó por filtración, se lavó con agua (3 x) , y se secó bajo vacío. El filtrado se extrajo en acetato de etilo como se describe para dar más sólido negro. Ambas muestras contuvieron algo de la isatina 5 deseada, pero fueron muy impuras (2.19 g, 34 % de rendimiento) . 7,8-Benzo-2- (4 -clorofenil) -3 -hidroxiquinolina-4- carboxilato de trietilamonio (Compuesto 3) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis del Compuesto 2, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 5 (2.19 g, 11.1 mmol) con acetato de 4 -clorofenacilo (compuesto intermedio 4, 2.95 g, 13.9 mmol) . El ácido crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre 2 _,0. gel de sílice (acetato de etilo : acetonitrilo :metanol : agua 70:5:2.5:2.5 [+ 0.5 % de trietilamina] ) . El producto no fue- suficientemente puro y por lo tanto se purificó nuevamente por Discovery Analytical Chemistry (HPLC preparativa, 25 acetonitrilo/agua/trietilamina) . Después de la liofilización, el producto Compuesto 3 se obtuvo como la sal de trietilamonio , un sólido amarillo (54 mg, 1.1 % de rendimiento): RMN1H (400 MHz, DMSO-D6) d 1.17 (t, J=7.3 Hz, 9 H) 3.09 (m, 6 H) 7.57 (m, 3 H) 7.65 (m, 1 H) 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.55 (dt, J=9.1, 2.5, 2.3 Hz, 2 H) 9.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.53 (d, J=9.4 Hz,. 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C20H_3CINO3 350.0579, encontrado 350.0580. Esquema de Reacción 4 - Preparación del Compuesto 4 Compuesto Intermedio 7 Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 4. Compuesto Intermedio 6: N- (l-Acetil-2, 3-dihidro-1H-indol-7-il) -2-hidroxiimino-acetamida Se sintetizó el compuesto intermedio 6 de acuerdo al procedimiento descrito por Yang et al. (J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9557) . Se tomaron clorhidrato de hidroxilamina (7.10 g, 0.102 mol) y sulfato de sodio (40 g, 0.28 mol) en 200 mL de agua y se adicionaron 10 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 M en un matraz de fondo redondo de 1 L y l-acetil-7- amino-2, 3-dihidro- (1H) -indol (5.0 g, 28 mmol). Entonces se adicionó hidrato cloral (5.63 g, 34.0 mmol) y el matraz se cubrió con un septo de caucho y globo de nitrógeno y se calentó a 55°C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se recolectó la isonitrosoacetanilida 6 por filtración y se secó bajo vacío para dar el producto de suficiente pureza que se puede usar en el siguiente paso (5.74 g, 82 % de rendimiento): RMN1!. (400 MHz, DMSO-D6) d 2.30 (s, 3 H) 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.09 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (t, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H) 12.33 (s, 1 H) . Compuesto Intermedio 7: 8-acetil-l, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 8- diaza-as-indaceno-2, 3-diona El paso de ciclización se llevó a cabo como se describe por Marvel y Hiers (Org. Synth. Coll. Vol. I, 327). En un matraz Erlenmeyer de 125 mL, se calentaron 20 mL de ácido sulfúrico concentrado a 55°C. La isonitrosoacetanilida 6 entonces se adicionó en pequeñas porciones, con agitación, manteniendo la temperatura de la solución por abajo de 70°C. Al término de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 10 minutos adicionales, luego se enfrió a •temperatura ambiente y se vertió en 100 mL de hielo triturado. Se dejó reposar durante 1/2 horas, y entonces el precipitado se recolectó por filtración, lavando con' agua (3x) , y se secó bajo vacío para dar la isatina 7 como un sólido cristalino rojo brilloso, de pureza suficiente para ser usado en el siguiente paso (2.49 g, 46 % de rendimiento) : RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d 2.24 (s, 3 H) 3.20 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.22 (s, 1 H) . Ácido 8- (4-clorobencil) -7-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [3,2- h]quinolina-6-carboxílico (Compuesto 4) Este compuesto se sintetizó por el compuesto descrito anteriormente para el compuesto 1, haciendo reaccionar 8-acetil-l, 6,7, 8-tetrahidro-1, 8-diaza-as-indaceno- 2,3-diona (compuesto intermedio 7, 1.20 g, 5.21 mmol) con acetato de 3- (4-clorofenil) -2-oxopropilo (compuesto intermedio 2, 1.48 g, 6.52 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : acetonitrilo:metanol : agua 70:5:2.5:2.5 (+ 0.5 % de trietilamina), y se liofilizó para producir la sal pura de trietilamonio. Para convertir la sal de regreso a la forma de ácido libre, se tomó en acetonitrilo/agua 1:1, se acidificó con ácido clorhídrico - concentrado, y entonces se diluyó con agua adicional a acetonitrilo al 20 % en agua. El ácido se purificó adicionalmente por trituración con etanol hirviente para dar el Compuesto 4 puro como un polvo beige (0.249 g, 13 % de rendimiento): RMN1.. (400 MHz, DMSO-D.) d 3.27 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.36 (m, 5 H) 8.77 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para d9H?6CIN2O3 (MH+) 355.0844, encontrado 355.0846. Esquema de Reacción 5 : Preparación del Compuesto 5 Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 5 Compuesto Intermedio 8: 4-aminoindano En un recipiente agitador Parr, de 500 mL, se disolvió 4-nitroindano (10 g, 61 mmol) en 50 mL de etanol. Se adicionó una suspensión espesa de Pd al 10 %/C (1 g) en etanol. La mezcla entonces se colocó en un agitador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (50 libras/pulgada2) durante 1 hora, punto en el cual la TLC (acetato de etilo al 20 % en hexanos) mostró que todo el material de inicio ha desaparecido. Para tratar la reacción, la mezcla se filtró dos veces a través de Celita, lavando con una gran cantidad de etanol, y una vez a través de papel filtro. El etanol se evaporó bajo presión reducida, y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en hexanos) para dar 8 como un aceite débilmente coloreado, viscoso (7.04 g, 86 % de rendimiento): RMN1.- (400 MHz, DMSO-D.) d 1.95 (m, 2 H) 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.77 (s, 2 H) 6.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 6.80 (t, J=7.6 Hz, 1 H) . Compuesto Intermedio 9: 2-Hidroxiimino-N-inda?-4-il-acetamida Esto se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente para el compuesto intermedio 6. La isonitrosoacetanilida se preparó al hacer reaccionar 4-aminoindano 8, (7.04 g, 52.9 mmol) con hidrato cloral (10.5 g, 63.4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (13.2 g, 0.190 mol) en la presencia de sulfato de sodio (75 g, 0.53 mol). El producto crudo 9 se obtuvo como un sólido café (7.18 g, 66 % de rendimiento): RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d 2.00 (m, 2 H) 2.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H)"7.71 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H) . Compuesto Intermedio 10: 1, 6, 7, 8-tetrahidro-l-aza-as-indaceno-2 , 3 -diona El paso de ciclización también se llevó a cabo como se describe para el compuesto intermedio 7. Sin embargo, después de verter la mezcla de reacción enfriada en hielo, sólo apareció una cantidad muy pequeña del precipitado, aun después de enfriar la mezcla durante la noche. De esta manera, este precipitado negro se filtró y se eliminó (< 200 mg se aisló de esta manera) , y el filtrado se extrajo en acetato de etilo (3 x) . La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para producir la isatina pura 10 como un polvo naranja brilloso (0.36 g, 5.5 % de rendimiento): RMN1.. (400 MHz, DMSO-D.) d 2.07 (m, 2 H) 2.76 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H) . Ácido 8- (4-clorobencil)_-7-hidroxi-2,3.-di.hidro-lH-9-aza-ciclopenta [a] naftaleno-6-carboxílico (Compuesto 5) Este compuesto se sintetizó por el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 1, -haciendo reaccionar 1, 6, 7, 8-tetrahidro-l-aza-as-indaceno-2, 3-diona 10 (0.36 g, 1.92 mmol) con acetato de 3- (4-clorofenil) -2-oxopropilo 2 (0.54 g, 2.40 mmol). El ácido crudo se purificó como se describe anteriormente para el Compuesto 4 para dar el producto puro, Compuesto 5, como un polvo amarillo brilloso (94 mg, 14 % de rendimiento) : RMN1.. (400 MHz, DMSO- DG) d 2.15 (quint., 2 H) 3.05 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.28 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.33 (s, 4 H) 7.49 (d, J=8:3 Hz, 1 H) 8 . 36 (d, J=8 . 1 Hz , 1 H) ; HRMS (ESI + ) calculado para C20H?7CINO3 (MH+) 354 . 0892 , encontrado 354 . 0898 .

Esquema de Reacción 6 : Preparación del Compuesto 6 Compuesto Intermedio 11 Compuesto Intermedio 1 Compuesto Intermedio 12 Compuesto Intermedio 13 Compuesto 6 Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 6 Compuesto Intermedio 11: l-Cloro-3- (4-trifluorometoxi-fenil)propan-2-ona Una solución de 14.58 g (66.23 mMol) de ácido 4-trifluorometoxi-fenil-acético en 75 mL de cloruro de tionilo se sometió a reflujo 1.5 horas, se enfrió y el reactivo en exceso se evaporó in vacuo. El cloruro de ácido crudo resultante se re-evaporó dos veces desde tolueno seco y se usó como tal en el siguiente paso. A 175 mL de diazometano en Et2O (aproximadamente 0.57 mMol/mL) en un baño de hielo se adicionó durante 30 minutos una solución del cloruro de ácido crudo en 85 mL de Et2O. La reacción se agitó durante 2 horas en lo frío, luego durante la noche a temperatura ambiente. A través de la solución enfriada (0°C) se hizo pasar una corriente suave de gas de Cl2 durante 5 minutos . Después de una hora en el baño de hielo, la reacción se diluyó con 500 mL de Et2O, se vertió en 350 mL de agua-hielo triturado, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de Et2O. Las fases orgánicas se lavaron con NaHCO3 al 5 % (2 x 200 mL) y salmuera semi-saturada (400 mL) se combinó, se secó (Na2SO4) , y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en 30 mL de CH2C12, y la solución se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice 60 (Merck) usando AcOEt-ciciohexano 20:80 y 30:70 como el eluyente. La mezcla y evaporación de las fracciones apropiadas dio 6.97 g (44.1 % en total) del compuesto intermedio 11 como un aceite incoloro. RMN^? (400 MHz, CDC13) d ppm 3.85 (s, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 7.18 (m, .7=21.98 Hz, 4 H) . Compuesto Intermedio 12: Éster 2-oxo-3-(4-trifluorometoxifenil) propílico de ácido acético A una solución agitada en reflujo suave del cloruro 11 (6.80 g, 26.92 mMol) en 50 mL de EtOH se adicionaron ' en una porción 5.68 g (29.6 mmol, 1.1 equivalente) de CsOAc disuelto en 25 mL de agua y 2.5 mL de AcOH glacial, y la reacción se sometió a reflujo 3 horas más. La mayoría del EtOH se evaporó in vacuo, el concentrado se diluyó con 100 mL de agua y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x400 mL) . - Las fases orgánicas se lavaron en- secuencia con NáHCO3 sémi-saturado enfriado con hielo (300 mL) y salmuera semi-saturada (300 mL) , se combinaron, se secaron (NaSO) y se evaporaron in vacuo. El residuo se recrista'lizó a partir de Et2O y hexanos en exceso para dar 3.15 g de 12 (42.4 %) del acetato como hojuelas incoloras. (Más producto presente en los licores madre). RMNXH (400 MHz, CDC13) d 2.16 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.23 (m, 4 H) . Ácido 3-Hidroxi-2- (4-trifluorometoxibencil) -7,8,9,10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 6) A 1.00 g (4.97 mMol) del compuesto intermedio 3 disuelto en 9 mL de KOH 6N a 100-2°C se adicionó durante una hora .en varias porciones ...bajo.- agitación una solución de 2.26 g (8.18 mMol, 1.65 equivalentes) de acetato 12 en 18 mL de EtOH templado. Al final de la adición la solución se agitó durante una hora más bajo reflujo suave, se enfrió, se diluyó lentamente con 150 mL, entonces se acidificó con 35 mL de HCl 2.5N, se adicionó gota a gota durante 1.5 horas. El precipitado grumoso se separó del sobrenadante claro (pH<0) por decantación después del reposo de 2 horas . La goma se disolvió en 600 mL de AcOEt, la solución resultante se lavó con 200 mL de salmuera semisaturada, . se secó (Na2SO4) , y se evaporó in vacuo. La separación del salicilato de quinolina a partir de ciclohexilisatina sin reaccionar (27 % de recuperación) y una variedad de otras impurezas sólo se puede lograr por cromatografía de gravedad en gel de sílice 60 (Merck) de la sal de trietilamonio, usando un gradiente de AcOEt-MeCN-MeOH-H2O 70:5:2.5:2.5 a 70:10:5:5, que contiene Net3 al 0.5 %. La mezcla de las fracciones apropiadas dio el producto puro como sal de Net3 parcial . La sal se convirtió al ácido libre por tratamiento con HCl 1N (acuoso) en solución diluida de AcOEt, que se lavó rápidamente con salmuera semisólida, se secó y se evaporó in vacuo. La ciclización del residuo por conversión en suspensión espesa con un pequeño volumen de AcOEt-MeCN-MeOH-H2O 70:10:5:5 (no NEt3) dio 566 mg (27.3 %) del salicilato de quinolina amarillo canario como el Compuesto de ácido libre 6. RMN3!. (400 MHz, CDMSO-Ds) d 11.81 (m, 4 H)_2.83 (t_, J=5.56 Hz, 2 H) 3.-13— (T-r—3=5.-56—Hz-,—2—H)—4-?-35—(S,- 2 - H) -7.28 (t , - J=7.71 Hz, 3 H) 7.45 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 7 : Preparación del Compuesto 7 15 acetona 20. Compuesto Intermedio 1 Compuesto Intermedio 13 25 Ejemplo 7: Preparación del Compuesto 7 Compuesto Intermedio 13: l-Cloro-3- (3,4-diclorofenil)propan-2-ona La especie de organozinc se generó como se describe por S. Huo (Organic Letters 2003, 5(4), 423-5). En un matraz de fondo redondo, de 2 cuellos, de 25 mL, secado a la flama, bajo una atmósfera inerte, se tomó yodo (65 mg, 0.26 mmol) en 6 mL de N,N-dimetilacetamida abhídra. Se adicionó polvo de zinc (0.502 g, 7.67 mmol), y la suspensión se agitó hasta que desapareció el color rojo del yodo. Entonces, se adicionó cloruro de 3 , 4-diclorobencilo (0.71 mL, 1.0 g, 5.1 mmol) vía jeringa, y la mezcla se calentó a 80°C hasta que la TLC de una alícuota hidrolizada (5 % de acetato de etilo en hexanos, visualizado por tinción con molibdato de cerio) mostró que el material de inicio se ha consumido. El recipiente de reacción se colocó en un año de agua para que se enfriara, y se adicionó Pd(PPh3) (0.118 g, 0.102 mmol), seguido por adición gota a gota, vía jeringa, de cloruro de cloroacetilo (0.61 mL, 0.87 g, 7.7 mmol). La suspensión café se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente . Para tratar la reacción, se adicionaron 12 mL de HCl 1 M, y la mezcla se extrajo en acetato de etilo (4 x 12 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 1-30 % en hexanos) para dar material de pureza suficiente para ser usado en el siguiente paso (0.545 g, 45 % de rendimiento): RMNXH (400 MHz, CDC13) d 3.89 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 7.06- (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H) . Compuesto Intermedio 14: Acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo En un matraz de fondo redondo, se tomó l-cloro-3- (3,4-diclorofenil)propan-2-ona (0.545 g 2.30 mol) en 2 mi de acetona y se adicionó ácido acético (0.26 mL, 0.28 g, 4.6 mmol). La solución se enfrió en un baño de agua con hielo, y se adicionó gota a gota trietilamina (0.64 mL, 0.47 g, ' 4.6 mmol) vía jeringa durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se agitó durante la noche. Se removió el cloruro de trietilamonio precipitado por filtración, y el filtrado se evaporó, se tomó en 10 mL de acetato de etilo, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos) para dar un producto puro (0.200 g, 33 % de rendimiento): RMN1.. (400 MHz, CDC13) d 2.17 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H) . Ácido 2- (3,4-diclorobencil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 7) Se usó la reacción de Pfitzinger. En un matraz de fondo redondo de 25 mL de 2 cuellos, se tomó 7,6,8,9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2,3-diona (0.119 g, 0.590 mmol) en 1 mL de etanol y 3 mL de NaOH 10 M, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. Se adicionó una solución de acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo (0.200 g, 0.767 mmol) en 3 mL de etanol en pequeñas porciones durante el transcurso de 5 1 hora, por jeringa. Se continuó el reflujo durante 1 hora adicional después de que se terminó la adición, y la mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido acético glacial, y el precipitado amarillo se recolectó por filtración. Este producto crudo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/trietilamina -.. - . -y_la—sal pura_ob-tenida—de—esta—manera se convirtió de regreso ai-ácido libre-para--"acidificación- de un - acetonitrilo al 5 % en solución de agua con HCl concentrado. El precipitado amarillo brilloso se recolectó por filtración y se secó bajo vació (47.8 mg, 20 % de rendimiento): RMN^? (400 MHz, DMSO-d6) d 1.73 - 1.86 (m, 4 H) 2.81 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 7.28 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2?H?8Cl2NO3 (MH+) 402.0658, 2Q encontrado 402.0661.

Esquema de Reacción 8 : Preparación del Compuesto 8 Compuesto Intermedio 15 Ejemplo 8: Preparación del Compuesto 8 Compuesto Intermedio 15: l-Cloro-3- (tiofen-2-il)propan-2-ona El cloruro se sintetizó por homologación de Arndt-Eistert del cloruro de ácido . Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de 2 -tiofeneacetilo (3 . 8 mL, 5 . 0 g, 31 mmol) en 60 mL de éter, con agitación, de un embudo de adición a un matraz Erlernmeyer de 1 L que contiene 85 mL de una solución etérea de diazometano, se enfrió en un baño de agua con hielo . Al término de la adición, (que se hizo durante 30 minutos) , la solución se dejó agitar durante la noche, calentando gradualmente a temperatura ambiente. Entonces se enfrió en un baño con agua con hielo una vez más nuevamente, y se hizo pasar una corriente suave de gas seco de HCl, hasta que ceso la emisión de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora, entonces se vertió en 150 mL de agua con hielo, se agitó durante 20 minutos , y se extraj o dos veces en porciones de 180 mL de éter . Los extractos combinados de éter se lavaron con Na2CO3 al 5 % (150 mL) y salmuera (120 mL) , entonces se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y evaporaron . La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 % en hexanos) dio un aceite amarillo claro, que se volvió un sólido negro en el reposo durante la noche, a menos que se almacenó en un congelador, bajo nitrógeno (2.33 g, 43 % de rendimiento) : RMKrH (400 MHz, CDC13) d 5 4.11 (s , 2 H) 4 . 17 (s , 2 H) 6 . 93 - 6 . 96 (m, 1 H) 7 . 00 (dd, J=5 .2 , 3 .4 Hz, 1 H) 7 .24 - 7 . 28 (m, 1 H) . Compuesto Intermedio 16: Acetato., de 3- (tiofen-2-il) -2-oxopropilo El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo se siguió, haciendo reaccionar l-cloro-3- (tiofen-2-il)propan-2-ona (1.00 g, 5.73 mmol) con ácido acético (0.66 mL, 0.69 g, 12 mmol) y trietilamina (1.60 mL, 1.16 g, 11.5 mmol). La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-40 % en hexanos) dio un aceite naranja (0.144 g, 13 % de rendimiento): KMKrH (400 MHz, CDC13) d 2.17 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.'74 (s, 2 H) 6.92 - 6.94 (m, I H)'6.99 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H) . Ácido 3-hidroxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 8) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolin-2, 3-diona (0.112 g, 0.555 mmol) con acetato de 3- (tiofen-2-il) -2-oxopropilo (0.144 g, 0.724 mmol) . Se obtuvo el producto como un polvo amarillo oscuro (9.1 mg, 4.8 % de rendimiento): R N^ (400 MHz, DMSO-dg) d 1.75-1.88 (m,4H) 2.83 (t, J=5.7Hz, 2H) 3.17-3.25 (m, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 1 H) 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C19H?8NO3S (MH+) 340.1002, encontrado 340.1011. Esquema de Reacción 9 - Preparación del Compuesto 9 Et2O.0 °C ata HCl (g) Compuesto Intermedio 18 Ejemplo 9: Preparación del Compuesto 9 Compuesto Intermedio 17: 1 -Benzo [b] tiofen-3 -il ) -3 -cloropropan-2-ona Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de l-cloro-3 - (tiofen- 2 -il ) propan-2 -ona . Para preparar el cloruro de ácido, se adicionó ácido 2 - (benzo [b] tiofen-3 -il) acético (1.00 g, 5.20 mmol) a 6 mL de cloruro de tionilo en un matraz de fondo redondo de 25 m . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y el cloruro de tionilo se removió entonces in vacuo y el residuo se formuló en azeótropo dos veces con tolueno. El cloruro de ácido entonces se hizo reaccionar con diazometano y HCl. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2-30 % en hexanos) para dar material puro (0.661 g, 56 % de rendimiento): RMN1H (400 MHz, CDC13) d 4.12 (s, 2 H) 4.14 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 7.36 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 -7.71 (m, 1 H) 7.87-7.90 (m, 1 H) . Compuesto Intermedio 18: Acetato de 3-(Benzo [b] tiofen-3-il) -2 -oxopropilo El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3 - (3 , 4 -diclorofenil ) -2 -oxopropilo se siguió, haciendo reaccionar 1- (benzo [b] tiofen-3 -il) -3 -cloroprop-2 -ona (0.661 g, 2.94 mmol) con ácido acético' (0.34 L, 0.35 g, 5.9 mmol) y trietilamina (0.82 mL, 0.59 g, 5.9 mmol) . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-40 % en hexanos) dio el producto puro (0.372 g, 51 % de rendimiento) : RMN^? (400 MHz, CDC13) d 2.14 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 3 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 7.86 - 7.89 (m, 1 H) . Ácido 2- (Benzo [b] tiofen-3 -ilmetil) -3 -hidroxi -7 ,_8_, ,.1_0 - tetr.ah.id.robenzo h]. quj.nol.ina_.4 - c.a boxílico (Compuesto 9) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6,7,8,9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2 , 3 -diona (0.232 g, 1.15 mmol) con acetato de 3 - (benzo [b] tiofen-3 -il ) -2 -oxopropilo (0.372 g, 1.50 mmol) . El producto se obtuvo como un polvo amarillo brilloso (30.6 mg, 6.8 % de rendimiento) : RMNXH . (400 MHz, CDC13) d 1.71 -1.85 (m, 4 H) 2.80 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.30 -7.45 (m, 3 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C23H2oNO3S (MH+) 390.1159, encontrado 390.1167 Pd(PPh3)4 (2 mol%) Compuesto Intepnedio 19 Compuesto Intermedio 20 Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 10 Compuesto Intermedio 19: l-Cloro-3- (2-clorofenil)propan-2-ona Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de l-cloro-3- (3,4-diclorofenil)propan-2-ona, haciendo reaccionar el cloruro de 2-clorobencilo (1.6 mL, 2.0 g, 12 mmol) con polvo de zinc (1.22 g, 18.6 mmol) en la presencia de yodo (0.157 g, 0.620 mmol), entonces con cloruro de cloroacetilo (1.5 ml, 2.1 g, 19 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (0.287 g, 0.248 mmol). La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en hexanos) dio el producto de suficiente pureza para ser usado en el siguiente paso (0.556 g, 22 % de rendimiento): RMN'? (400 MHz, CDC13) d 4.03 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 7.19 - 7.29 (m, 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1H) . Compuesto Intermedio 20: Acetato de 3- (2-clorofenil) -2-oxopropilo El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo se siguió, haciendo reaccionar l-cloro-3- (2-clorofenil)propan-2-ona (0.556 g, 2.74 mmol) con ácido acético (0.31 mL, 0.33 g, 5.5 mmol) y trietilamina (0.76 mL, 0.56 g, 5.5 mmol). La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-40 % en hexanos) dio el producto puro (0.251 g, 43 % de rendimiento): RMNXH_ (400 MHz, CDC13) d 2.17 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.24 - 7.27 ( , 3 H) 7.38 - 7.42 (m, 1H) . Ácido 2- (2- (clorobencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 10) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7, haciendo reaccionar 6,7,8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2 , 3-diona (0.183 g, 0.908 mmol) con acetato de 3- (2-clorofenil) -2-oxopropilo (0.251 g, 1.18 mmol). El producto se obtuvo como un polvo amarillo brilloso (79.5 mg, 24 % de rendimiento): RMNXH (400 MHz, DMSO-d.) d 1.74 (br. s, 4 H) 2.80 (br. s, 2 H) 2.92 (br. s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 4 H) 7.43 -7.50 (rn, 1 H) 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2_H?9CINO3 (MH+) 368.1048, encontrado 368.1047.

Esquema de Reacción 11 - Preparación del Compuesto 11 H0Ac (2 eq), Et3N (2eq) acetona Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 11 Compuesto Intermedio 21: Acetato de 3- (3-clorofenil) -2-oxopropilo ~ Un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la flama, bajo una atmósfera inerte, se cargó con Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 mmol) . Se adicionó THF anhidro (7 mL) luego una solución de THF 0.5 M de cloruro de 3-clorobencil-zinc, (26 mL, 13 mmol) . El matraz se enfrió en un baño de hielo, y se adicionó cloruro de cloroacetilo vía jeringa, durante 1 hora. La solución se convirtió desde un café muy oscuro (casi negro) a un amarillo ligero, claro. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, entonces se enfrió rápidamente por adición de 5 g de hielo, se agitó durante 1 hora adicional, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se evaporó.

Este material crudo se hizo reaccionar con ácido acético (1.42 mL, 1.49 g, 24.8 mmol) y trietilamina (3.46 mL, 2.51 g, 24.8 mmol), como se describe anteriormente para la síntesis de 3- (3, 4-diclorofenil)propan-2-ona. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en hexanos) dio el producto puro (1.22 g, 46 % de rendimiento): RMN1.. (400 MHz, CDC13) d 2.16 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 4.69 - 4.71 (m, 2 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 -7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 2 H) . Ácido 2- (3-Clorobencil) -3 -hidroxi-7, 8 , 9, 10-tetrahidrobenzo [h] guiñolina-4-carboxílico (Compuesto 11) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolin-2, 3-diona (0.495 g, 2.46 mmol) con acetato de 3- (3-clorofenil) -2-oxopropilo (0.680 g, 3.20 mmol). Se obtuvo el producto como un polvo amarillo brilloso (186 mg, 20 % de rendimiento) : RMN^? (400 MHz, DMSO-de) d 1.74 - 1.88 (m, 4 H) 2.83 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 3.15 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 (s, 1 H) 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C2_H_9CINO3 (MH+) 368.1048, encontrado 368.1046.

Esquema de Reacción 12 : Preparación del Compuesto 12 Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 12 Compuesto Intermedio 22: l-Cloro-3- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen- 2-il)propan-2-ona Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 1- (benzo [b] tiofen-3-il) -3-cloropropan^2-ona, excepto que en este caso se generó cloruro de ácido por adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1.2 mL, 1.7 g, 13 mmol) a una solución fría de THF (18 mL) de ácido 2- (3-metibenzo [b] tiofen-2-il) acético (2.5 g, 12 mmol), que contiene DMF catalítica. Después de que se terminó la adición, la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se adicionó a una solución etérea de diazometano, como se describe anteriormente . El tratamiento y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 % en hexano) dio el producto de suficiente pureza para ser usado en el siguiente paso: RMISrH (400 MHz, CDC13) d 2.35 (s, 3 H) 4.13 (s, 2 H) 4.17 (s, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) . Compuesto Intermedio 23 : Acetato de 3- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-il) ] -2 -oxopropilo Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3, 4 -diclorof enil) -2 -oxopropilo, haciendo reaccionar l-cloro-3- [2- (3-metilbenzo [b] tiof en-2-il) propan-2-ona (0.754 g, 3.16 mmol) con ácido acético (0.54 L, 0.57 g, 9.5 ittrol) y trietilamina (1.3 mL, 0.96 g, 9.5 rpmol) . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 16-36 % en hexanos) dio el producto puro (0.109 g, 13 % de rendimiento) : RMN? (400 MHz, CDC13) d 2.17 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) . Ácido 3-Mdroxi-2- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-ilmetil) ] -7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 12) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de WAY-278932 , haciendo reaccionar 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2 , 3 -diona (64 mg, 0 . 318 mmol) con acetato de 3 - [2 - (3 -metilbenzo [b] tiofen-2-il) ] -2-oxopropilo ( 0 . 109 g, 0 .414 mmol) . La purificación por HPLC preparativa (agua/acetonitrilo/trietilamina) , seguido por liofilización dio el producto como un sólido amarillo claro esponjoso (186 mg, 20 % de rendimiento) RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.76 -1.88 (m, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 2.80 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C24H22NO3S (MH+) 404.1315, encontrado 404.1312. Esquema de Reacción 13 - Preparación del Compuesto 13 HCI fe, CC ata Ejemplo 13: Preparación del Compuesto 13 Compuesto Intermedio 24: l-cloro-3- (tiofen-3-il) propan-2-ona Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de l-cloro-3- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-il)propan-2-ona al hacer reaccionar ácido tiofeno-3-acético (5.32 g, 37.4 mmol) con cloruro de oxalilo (3.6 mL, 5.2 g, 41 mmol, entonces diazometano etéreo, luego gas seco de HCl. El tratamiento dio el producto puro, un aceite café que solidificó en refrigeración a un sólido ceroso café dorado (6.52 g, 100 % de rendimiento): RMNXH (400 MHz, CDC13) d 3.94 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6. 99 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H) . Compuesto Intermedio 25: Acetato de 2-oxo-3- (tiofen-3-il) propilo Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo, haciendo reaccionar l-cloro-3- (tiofen-3-i )-propan-2-ona (6.53. _g., 3-7..4_-mmol). con ácido__acético (4.3 mL, 4.5 g, 75 mmol) y trietilamina (10.4 mL, 7.57 g, 74.8 mmol) . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en hexanos) dio el producto puro, un aceite amarillo claro (3.85 g, 52 % de rendimiento): RMNXH (400 MHz, CDC13) d 2.16 (s,3H) 3.77 (s,2H) 4.70 (s,2H) 6.98 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=4.9, 2.9 Hz, 1 H) . Ácido 3-Hidroxi-2- (tiofen-3-ilmetil) -7,8,9,10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 13) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7, haciendo reaccionar 6,7,8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2, 3-diona (0.500 g, 2.48 mmol) con acetato de 2-oxo-3- (tiofen-3-il)propilo (0.640 g, 3.23 mmol). Se obtuvo el producto como un polvo amarillo brilloso (187 mg, 22 % de rendimiento) : RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d 1.73-1.89 (m, 4H) 2.83 (t, J=4.9Hz, 2H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 7.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI + ) calculado para C_9H?3NO3S (MH+) 340.1002, encontrado 340.1006. Análisis Calculado para C?9H_7NO3S . 2 H2O: C, 60.78; H, 5.64; N, 3.73.

Encontrado: C, 63.01; H, 5.60; N, 3.76. Esquema de Reacción 14 - Preparación del Compuesto 14 ' Compuesto Intermedio 26 CH2N2, Et20 THF, 0 "Cata Ejemplo 14: Preparación del Compuesto 14 Compuesto Intermedio 26: Ácido 1- (benciloxicarbonil)indol-3-il-acético Se tomó el ácido indol -3 -acético (13 g, 74 mmol) en 130 mL de THF en un matraz de fondo redondo de 1 L de 2 cuellos, secado a la flama, bajo una atmósfera inerte, y se' enfrió a -78°C (baño de hielo seco/acetona) . Se adicionó una solución de THF 1.0 M de LHMDS (163 mL, 0.163 mol) vía jeringa durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se 5 dejó agitar durante 30 minutos a -78°C hasta que se terminó la adición. Entonces, se adicionó gota a gota vía jeringa cloroformiato de bencilo (11.7 mL, 13.9 g, 81.6 irmol) . Entonces se continuó la agitación durante 1 hora. Para tratar la mezcla de reacción, se enfrió rápidamente con HCl 2 M, y se dividió entre HCl 2 M y acetato de etilo. La capa acuosa 0 se extrajo con acetato de etilo adicional, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con_ salmuera, . se secaron sobre MgSO anhidro, se filtraron--y—se —evaporaron—para- -dar- -un- sólido -blanco con un tinte rosáceo (22.49 g, 98 % de rendimiento) KMN? (400 MHz, DMSO-d.) d 3.71 (s, 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 4 H) 5 7.54 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para (MH+) 310.1074, encontradp 310.1080. Compuesto Intermedio 27: 3- [1- (Benciloxicarbortil) indol-3-il] -1- cloropropan-2-ona n Se siguió el procedimiento descrito para la síntesis de 1- cloro-3- [2- (3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-2-ona haciendo reaccionar ácido l-(benciloxicarbonil)indol-3-il-acético (22.49 g, 72.7 irrnol) con cloruro de oxalilo (7.0 mL, 10 g, 80 mmol, luego diazometano etéreo, entonces gas de HCl seco. La cromatografía instantánea sobre gel de 5 sílice (acetato de etilo al 15-20 % en hexanos) dio el producto puro (21.64 g, 87 % de rendimiento): KMt?? (400 MHz, CDCl.) d 3.97 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.51 (m, 7 H) 7.63 (s, 1 H) 8.19 (br. s, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C?sH?7CINC. (MH+) 342.0892, encontrado 342.0900. 5 Compuesto Intermedio 28: Acetato de 3- [1- (benciloxicarbonil)indol-3- il] -2-oxopropilo El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3,4-diclorofenil) -2-oxopropilo se siguió, haciendo , reaccionar 3- [1- (benciloxicarbonil)indol-3-il] -l-cloropropan-2-ona 0 (19.28 g, 56.4 mol) con ácido acético (6.5 mL, 6.8 g, 0.11 mol) y .... trietilamina._(15-.-7-,mL,- 11.4 g, 0.113 mol). La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25 % en hexanos) dio el producto puro como un aceite naranja que solidificó bajo vacío a un sólido amarillo (9.06 g, 44 % de rendimiento) : RNDSf? (400 MHz, CDC13) d 5 2.15 (s, 3. H) 3.81 (d, J=0.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 5.45 (s, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 - 7.51 (m, 7 H) 7.62 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) . Ácido 3-Hidroxi-2- (indol-3-ilmetil) -7,8,9, 10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carbaxílico (Compuesto 14) Se siguió el procedimiento descrito enteriormente para la 0 síntesis y purificación del Ejemplo 7, haciendo reaccionar 6, 7, 8, 9- tetrahidrobenzo [g] indolina-2,3-diona (0.294 g, 1.46 mmol) con acetato de 3- [1- (benciloxicarbonil) indol-3-il] -2 -oxopropilo (0.693 g, 1.90 mmol) . El producto se obtuvo como un polvo naranja parduzco (93 mg, 17 % de rendimiento) : RMNXH (400 MHz , DMSO-d6) d 1 . 65 - 1 . 93 5 (m, 4 H) 2 . 83 (br. s, 2 H) 3 .24 (br . s , 2 H) 4 .41 (s, 2 H) 6.90 - 7.08 (m, 2 H) 7.13 - 7.36 (m, 3 H) 7.75 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H);' HRMS (ESI+) calculado para C23H2?N2O3 (MH+) 373.1547, encontrado 373.1548. Análisis calculado para C23H2o 2O3 . H2O: C, 70.75; H, 5.68; N, 7.17. Encontrado: C, 71.04; H, 5.64; N, 7.01.

Esquema de Reacción 15 - Preparación del Compuesto 15 Ejemplo 15: Preparación del Compuesto 15 Compuesto Intermedio 29: l-Cloro-3- (5-clorobenzo [b] tiofen-3- il) -propan-2-ona Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de l-cloro-3- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2- il ) propan-2-ona, haciendo reaccionar ácido 5- clorobenzo [b] tiofen-3 -il-acético (4 . 00 g, 17 . 6 mmol) con cloruro de oxalilo (1 . 7 mL, 2 . 5 g, 19 mmol) , entonces diazometano etéreo, luego gas de HCl seco. El tratamiento de la 5 mezcla de reacción dio el producto puro como un sólido amarillo dorado claro (4.43 g, 97 % de rendimiento) : RMN? (400 MHz, CDC13) d 4.12 (s, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H) . Compuesto Intermedio 30 : Acetato de 3- (5-clorobenzo [b] tiofen-3-il) -2-0 oxopropilo. Se -siguió _el_procedimiento -descrito, anteriormente _para. la síntesis- de '"acetato — de — 3- (3y4-diclorofer_il) ~2 -oxopropilo', haciendo reaccionar l-cloro-3- (5-clorobenzo [b] tiofen-3-il) -propan-2-ona (4.43 g, 17.1 irmol) con ácido acético (2.0 L, 2.1 g, 35 mmol) y trietilamina 5 (4.9 mL, 3.6 g, 35 mmol) . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % en hexanos) dio el producto puro, un sólido amarillo pálido (2.76 g, 57 % de rendimiento) : RMN? (400 MHz, CDC13) d 2.16 (s, 3 H) 3 .94 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.34 (ddd, J=8.6, 2.0, 0.5 Hz, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H) Q 7.78 (dd, J=8 . 6 , 0 . 5 Hz , 1 H) . Ácido 2- (5-Clorobenzo [b] tiof en-3-ilmetil) -3-hidroxi- 7, 8, 9, 10 -tetral idrobenzo [h] quinolina-4 -carboxílico (Compuesto 15) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y 5 purificación del compuesto 7 se siguió, haciendo reaccionar 6,7,8,9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2,3-diona (0.200 g, 0.994 mol) con acetato de 3- (5-clorobenzo [b] tiofen-3-il) -2-oxopropilo (0.365 g, 1.29 mmol) . No fue posible convertir la sal de trietilamonio obtenida por HPLC preparativa (modificador básico) de regreso al ácido libre por el método usual. De esta manera, el producto final, un polvo amarillo girasol, fue una sal de trietilamonio con estequiometría de ácido: ase 6:5 (108 mg, 21 % de rendimiento): RMtÍH (400 MHz, DMSO-d.) d 1.17 (t, J=7.2 Hz, 7.5 H) 1.72 - 1.87 (m, 4 H) 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.10 (dq, H) 3.18 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; HRMS (ESI+) calculado para C23H?SCINO_S (MH+) 424.0769, encontrado 424.0770. Análisis Calculado para _C23H;_.CIN?3S] 6 [CeHis ] 5 [H2O] : C, 65.60; H, 5 . 78 ; N, 4 . 72 . Encontrado : C, 64 . 75 ; H, 6 . 01 ; N, 4 . 56 .

Ej emplo 16 : Preparación del Compuesto 16 Ácido 3-hidroxi-2-fenil-7, 8, 9, 10 -tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 16) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6,7,8,9- tetrahidrobenzo [g] indolina- 2, 3 -diona (0.294 g, 1.46 mrnol) con acetato de fenacilo (0.338 g, 1.90 mmol) . El producto se obtuvo como un polvo amarillo (116 g, 25 % de rendimiento) : RMKrH (400 MHz, EMSO-D.) d ppm 1.75 - 1.93 (m, 4 H) 2.86 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 8.09 (dd/ J=8.08, 1.52 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 17 - Preparación del Compuesto 17 HOAc (2 eq), Et.N (2 eq) acetona Ejemplo 17: Preparación del Compuesto 17 Compuesto Intermedio 31: Éster 3- (4-ciano-fenil) -2-oxo- propílico del ácido acético El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3 - (3 -clorof enil) -2 -oxopropílico se siguió, haciendo reaccionar solución de THF 0 . 5 M de bromuro de 4 -cianobencil-zinc (26 mL, 13 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 irrnol) con cloruro de cloroacetilo (26 mL, 13 mmol) . El tratamiento de la mezcla de reacción dio el producto crudo co o un aceite amarillo. Este material crudo se hizo reaccionar con ácido acético (1.42 mL, 1.49 g, 24.8 mmol) y trietilamina (3.46 mL, 2.51 g, 24.8 mmol), como se describe anteriormente para la síntesis de 3- (3,4- diclorofenil)propan-2-ona. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos) dio el producto puro (0.71 g, 25 % de rendimiento). RMNf? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.09 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2 H) . Ácido 2- (4-ciano-bencil) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro- benzo [h] quinolina- 4 -carboxílico (Compuesto 17) En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se tomó 6,7,8,9-tetrahidrobenzo [g] indol ina-2 ,3 -diona (0.119 g, 0.590 _ rar?ol) en_l,joL_de etanol y 3 mL de NaOH 10 _M, . y J.a_.mezcla_ se -- — - ea-lentó — a — temperatura — e — -reflujo durante 3 minutos. Una solución del éster 3- (4-ciano-fenil) -2-oxo-propílico del ácido acético (0.167 g, 0.767 mmol) en 3 mL de etanol entonces se adicionó y la reacción se calentó adicionalmente durante 10 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido acético glacial, y el precipitado amarillo se recolectó por filtración. El procedimiento descrito anteriormente para la purificación del ejemplo 7 se siguió. Se obtuvo el producto como un polvo amarillo brilloso (42 mg, 20 % de rendimiento) : RMN1.. (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.74 - 1.87 (m, 4 H) 2.83 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.12 (t, J=5.43 Hz, 2 H) , 4.40 (s, 2 H) , 7.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.23 (d, J=8.84 Hz, 1 H) .

Esquema de Reacción 18 - Preparación del Compuesto 18 y 19 Ejemplos 18 y 19: Preparación de los -Compuestos 18 y 19 Ácido 2- (4-carboxi-bencil) -3-_?id_ )XÍ-7,8,9,10-tetrahidrO-benzo [h]quinolina-4-carboxílico (Compuesto 18) y ácido 2- (4-carbamoil-bencil) -3-hidroxi^.7, 8, 9,10-tetrhidro- - . benzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 19) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del Ejemplo 7, haciendo reaccionar 6,7,8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2, 3-diona (0.495 g, 2.46 mmol) con éster 3- (4-ciano-fenil) -2-oxo-propílico del ácido acético (0.694 g, 3.20 mmol). Los productos se aislaron como polvos amarillos brillosos. El compuesto 18 se obtuvo en 15 % de rendimiento (139 mg) : RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.76 - 1.88 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . El compuesto 19 se obtuvo en 10 % de rendimiento (92 mg) : RMN'? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 2.84 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 19: Preparación del Compuesto 20 cr- H0Ac (2 eq), Et3N (2 eq) acetona Ejemplo 20: Preparación del Compuesto 20 Compuesto Intermedio 32: Éster 2-oxo-3-fenil-propílico del ácido acético Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3 - (3 -clorofenil ) -2 -oxopropilo, haciendo reaccionar solución de THF 0.5 M de bromuro de bencil -zinc (26 mL, 13 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 mmol) con cloruro de cloroacetilo (26 mL, 13 mrrol) . El tratamiento de la mezcla de reacción dio el producto crudo como un aceite amarillo. Este material crudo se hizo reaccionar con ácido acético (1.42 mL, 1.49 g, 24.8 mmol) y trietilamina (3.46 mL, 2 .51 g, 24.8 mmol) , como se describe anteriormente para la síntesis de 3 - (3 , 4-diclorofenil) propan-2 -ona . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos) dio el producto puro (0.83 g, 33 % de rendimiento) . RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (s, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 7.17 - 7.36 (m, 5 H) . Ácido 2-Bencil-3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- benzo [h] quinolina-4-carboxílico (Compuesto 20) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6,7,8, 9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2, 3-diona (0.294 g, 1.46 mmol) con éster 2-oxo-3-fenil-propílico del ácido acético (0.364 g, 1.90 mmol). Se obtuvo el producto —como—un—peiv©--ama i-l-lo—(-1-7-1--mg, 35-% de- rendimiento) : RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 2.83 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.17 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 5 H) 8.24 (d, J=9.09 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 20: Preparación del Compuesto 21 Ejemplo 21: Preparación del Compuesto 21 Compuesto Intermedio 33: Éster 2-oxo-4-fenil-butílico del ácido acético Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3-clorofenil) -2 -oxopropilo, haciendo reaccionar una solución de THF 0.5 M de bromuro de feniletil-zinc (26 L, 13 mmol), Pd(PPh3)4 (0.30 g, 0.26 mmol) con cloruro de cloroacetilo (26 mL, 13 mmol) . El tratamiento de la mezcla de reacción dio el producto crudo como un aceite amarillo. Este material crudo se hizo reaccionar con ácido acético (1.42 mL, 1.49 g, 24.8 mmol) y trietilamina (3.46 mL, 2.51 g, 24.8 mmol), como se describe anteriormente para la síntesis de 3- (3,4-diclorofenil)propan-2-ona. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-30 % en hexanos) dio una mezcla impura, que se usó como tal para el siguiente paso. Ácido 3-Hidroxi-2-f enetil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 21) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7 se siguió, haciendo reaccionar 6,7,8,9-tetrahidrobenzo[g]indolin-2,3-diona (0.294 g, 1.46 mmol) con éster 2-oxo-4-fenil-butílico del ácido acético (0.391 g (75 % de pureza), 1.90 rpmol) . Se obtuvo el producto co o un polvo amarillo (76 mg, 15 % de rendimiento): RMNXH (500 MHz, DMSO-Ds) d ppm 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 2.85 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.16 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.22 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.29 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.18 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 5 H) 8.27 (d, J=7.93 Hz, 1 H) Esquema de Reacción 21 - Síntesis del Compuesto 22 Ejemplo 22: Preparación del Compuesto 22 Compuesto Intermedio 34: 1- (8-Amino-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanona (una mezcla de dos isómeros en una relación 2:3) A una solución de 1,2, 3, 4-tetrahidro-5-aminoisoquinolina (2.1 g, 14.1 mmol) en 125 mL de diclorometano y 100 mL de NaHCO3 saturado (acuoso) a 0°C se adicionó cloruro de acetilo (1 mL, 14.1 mmol) en 25 mL de diclorometano gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La capa orgánica se separó rápidamente de modo que permaneció relativamente fría la capa orgánica. A la capa orgánica se adicionó inmediatamente clorhidrato de metilamina (1 g, 14.2 mmol) y diisopropilamina (2 mL, 14.1 mmol) para eliminar el cloruro de acetilo sin reaccionar. La remoción del solvente seguida por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo:hexano = 5:1) dio la amida deseada 34 como un aceite amarillo claro (2 g, 74 %) . RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.04 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H) , 2.41 (dd, J=6.06, 6.19 Hz, 1 H) , 2.52 (m, 1 H), 3.66 (dd, J=6.06, 6.19 Hz, 2 H) , 4.48 (s, 1.2 H) , 4.51 (s, 0.8 H), 4.85 - 4.93 (bs, 2 H) , 6.36 (dd, J=7.33, 7.33 Hz, 1 H) , 6.47 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H) , 6.49 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H) , 6.85 (d, J=7.33 Hz, 0.6 H) 6.88 (d, J=7.33 Hz, 0.4 H) . Compuesto Intermedio 35: N- (2-Acetil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-8-il) -2-imino-acetamida (una mezcla de dos isómeros en una relación 2:3) . Se usó la síntesis de isatina descrita por Yang et al. (J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 9557). Se agitó durante la noche a 55°C una mezcla de hidrato cloral (2.4 g, 14.9 ttmol) , clorhidrato de hidroxilamina (3.3 g, 47.8 mmol), sulfato de sodio (19 g, 133.8 ntnol) , compuesto intermedio 34 (2.4 g, 12.6 inmol) , HCl acuoso (10 mL, 1 N) , y 90 mL de agua. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto intermedio 35 (2.8 g, 85 %) como un sólido beige que se usó sin purificación adicional en el siguiente .paso. RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (s, 1.8 H) , 2.08 (s, 1.2 H) , 2.62 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 0.8 H) , 2.72 (dd, J=5.94, 5.94 Hz, 1.2 H) , 3.63 (dd, J=6.06, 6.06 Hz, 2 H) , 4.61 (s, 1.2 H) , 4.66 (s, 0.8 H) , 7.07 (s, 0.4 H) , 7.09 (s, 0.6 H) , 7.19 (d, J=8.00 Hz, 0.4 H) , 7.21 - 7.25 (d, J=8.00 Hz, 0.6 H) , 7.30 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H) , 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H) , 7.66 (s, 1 H) , 9.61 (s, 1 H) , 12.19 (s, 1 H) .

Compuesto Intermedio 36: 8-Acetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,2-h]isoquinolina-2,3-diona (una mezcla de dos isómeros en una relación 2:3) El compuesto intermedio 35 de lo anterior se mezcló con 11 mL de ácido sulfúrico concentrado a 25 °C. La solución púrpura oscuro resultante se calentó a 85°C gradualmente y se dejó a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió a °C. Se adicionaron 50 mL de hielo triturado, y la mezcla de reacción se dejó reposar a 0°C durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó, bajo va cío_ durante. la noche para dar isatina 36 (1.7 g, 65 %) como un sólido naranja, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. RMN^? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (s, 1.2 H) , 2.10 (s, 1.8 H) , 2.58 (dd, J=5.81, 6.06 Hz, 0.8 H) , 2.69 (dd, J=5.81, 6.06 Hz, 1.2 H) , 3.70 (dd, J=6.23, 6.23 Hz, 2 H) , 4.63 (s, 1.2 H) , 4.69 (s, 0.8 H) , 6.91 (d, J=7.58 Hz, 0.4 H) , 6.92 (d, J=7.58 Hz, 0.6 H) , 7.33 (d, J=7.83 Hz, 0.4 H) , 7.37 (d, J=7.83 Hz, 0.6 H) , 11.12 (s, 0.4 H) , 11.15 (s, 0.6 H) . Ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 22) El procedimiento- descrito por Cragoe et al. (J. Org. Chem., 1953, 18, 561) se usó. A una mezcla de isatina 36 (0.85 g, 3.48 mmol) en 2 mL de EtOH y 4 mL de KOH 6M acuoso a 100°C se adicionó acetato de 3- (4-clorofenil) -2-oxopropilo caliente (0.9 g, 3.98 mmol) en 2 mL EtOH en pequeñas porciones durante un periodo de i hora. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora adicional. En la remoción del solvente, se acidificó la goma amarilla resultante con HCl acuoso 1 N a pH aproximadamente 1. La HPLC del precipitado amarillo bajo condiciones básicas dio un sólido blanco, que se acidificó a 0°C con HCl acuoso 1N a pH aproximadamente 1. El precipitado se recolectó por centrifuga, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para producir el compuesto 22 (0.144 g, -16 %) como -un--sól_Ldo- amarillo- RMN-H -(400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.51" - "2.56 (m, 2 H) , 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H) , 4.33 (bs, 2 H) , 7.18 (d, J=9.09 Hz, 1 H) , 7.27 - 7.33 (m, 2 H) , 7.33 - 7.39 (m, 2 H) , 8.95 (bs, 2 H) , 9.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 22 - Síntesis del Compuesto 23 Ejemplo 23: Preparación' del Compuesto 23 Ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-9-isopropil-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 23) Una mezcla del compuesto 22 (0.12 g, 0.297 mmol), trietilamina (46 uL, 0.30 mmol), acetona (26 uL, 0.446 mmol), cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0.36 mmol), 3 mL metanol, y 3 gotas de ácido acético se agitó a 25°C durante la noche.

LC/MS mostró que aproximadamente la mitad del material de inicio permanecía. Se adicionaron gota a gota agua y trietilamina para disolver el precipitado. La HPLC de la mezcla de reacción clara dip un sólido blanco, que se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH aprox. 1. El precipitado se recolectó por centrífuga, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para producir el compuesto 23 (8.4 mg, 32 % en base al -material de- -inicio consumido.) como., u . sólido'. blanco. RMN^? "(400 MHz, DMSO-D6"-d ppm 1.43 (d, J=6.57, 1.77 Hz, 3 H) , 1.43 (d, J=6.57, 3 H) , 3.30 - 3.48 (m, 2 H), 3.61 - 3.92 (m, 3 H) ., 4.38 - 4.61 (m, 4 H) , 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.39 (d, ,J=8.34 Hz, 2 H) 9.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 23 - Síntesis del Compuesto 24 Ejemplo 24: Preparación del Compuesto 24 Ácido 9-bencil-2- (4-chloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9 > 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 24) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 23 se siguió, haciendo reacción ácido 2- (4-cloro-'bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9,10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.12 g, 0.297 mmol) con benzaldehído para dar el compuesto 24 (24.1 mg, 40 %) . Sólido blanco RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.32 - 3.54 (m, 2 H) , 3.67 - 3.96 (m, 2 H) , 4.29 (s, 2 H) , 4.38 - 4.47 ( , 2 H) , 4.52 (s, 2 H) , 7.21 (d, J=8.84 Hz, 1 H) , 7.24 -7.33 (m, 2 H) , 7.34 - 7.43 (m, 2 H) , 7.48 - 7.57 (m, 3 H) , 7.56 - 7.67 (m, 2 H) , 9.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 24 - Síntesis del Compuesto 25 Ejemplo 25: Preparación del Compuesto 25 Ácido 2- (4-Cloro-bencil) -9-etil-3-hidroxi-7, 8,9,10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 25) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 23 se siguió, haciendo reaccionar ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.12 g, 0.297 mmol) con acetaldehído para dar el compuesto 25 (2.2 mg, 3.4 % en base al material de inicio consumido) . Sólido amarillo claro. RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.38 (t, J=7.33 Hz, 3 H) , 2.55 - 2.60 (m, 1 H) , 2.66 - 2.76 (m, 1 H) , 3.34 (q, J=7.33 Hz, 2 H) , 3.64 - 3.93 (m, 2 H) , 4.30 (s, 2 H) , 4.40 (d, J=15.16 Hz, 1 H) , 4.62 (d, J=15.16 Hz, 1 H) , 7.26 - 7.34 (m, 3 H) , 7.34 - 7.41 (m, 2 H) , 9.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H) .

Esquema de Reacción 25 - Síntesis del Compuesto 26 - -Ej emplo 26 : Preparación del Compuesto _26 Ácido 9-acetil-2 - (4-cloro-bencil) -3 -hidroxi-7 , 8 , 9 , 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 26) (mezcla de dos isómeros) Al ácido 2- (4-clorO-bencil)-3-Mdroxi-7,8,9,10-tetra dro- [l,9]fenantrolina-4-carboxílico (0.14 g, 0.346 mmol) en 2 mL de piridina se adicionó trietilamina (60 uL, 0.43 mmol) y anhídrido acético (0.18 mL, 2.07 rrmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a °C y se agitó durante la noche. La' HPLC de la mezcla de reacción dio el éster de acetamida (90 mg, 0.20 mmol) como un sólido blanco, que se trató con LiOH (36 mg, 0.80 mmol) en 1 mL de agua. La mezcla se agitó a 25°C durante 5 horas. Se adicionaron EMSO y trietilamina a la mezcla de reacción gota a gota para disolver el precipitado. La HPLC de la- solución clara dio el compuesto 26 (20.7 mg, 25 %) como un sólido amarillo. M ^ (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.24 (s, 3 H) , 3.21 -3.42 (m, 2 H) , 3.77 - 3.87 (m, 2 H) , 4.34 (s, 2 H) , 4.73 -4.84 (m, 2 H) , 7.27 - 7.42 (m, 5 H. , 8.49 - 8.57 (m, 1 H) . Esquema de Reacción 26 - Síntesis del Compuesto 27 Ejemplo 27: Preparación del Compuesto 27 Ácido 9 -carbamoil -2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4 -carboxílico Una mezcla del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7,8,9,10- tetrahidro- [1 , 9] f enantrolina-4-carboxílico (0.213 g, 0.53 mmol), ácido acético (0.6 mL, 5.3 mmol), trietilamina (0.146 L, 1.06 irmol) , KOCN (43 mg, 0.53 mmol), y piridina (0.84 mL, 5.3 rrrnol) se agitó a 25 °C durante la noche. El sólido se removió por filtración. La HPLC del licor madre dio el producto puro (49.1 mg, 22 %) como un sólido beige RMSrH (400 MHz, EMSO-D6) ppm 3.25 (m, 2 H) , 3.68 (m, 2 H) , 4.34 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 7.22 - 7.45 (m, 5 H) , 8.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H). Esquema de Reacción 27 - Síntesis del Compuesto 28 y 29 Ejemplo 28 y 29: Preparación del Compuesto 28 y del Compuesto 29 Ácido 9-Benzoil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico y ácido 9-benzoil-3-benzoiloxi-2- (4-cloro-bencil) -7,8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4 -carboxílico Al ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico ácido (0.132 g, 0.32 mmol) en 2 mL de diclorometano a 0°C se adicionó cloruro de benzoilo (57 uL, 0.48 mmol) y trietilamina (0.10 mL, 0.74 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La HPLC de la mezcla dio el -compuesto-28 (-14.6 mg, 9.7 %) como un sólido amarillo, y el compuesto 29 (4.0 mg, 2.3 %) como un sólido blanco. Compuesto 28: RM ^? (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.32 (dd, J=5.80, 5.80 Hz, 2 H) , 3.81-3.83 (m, 2 H) , 4.34 (s, 2 H) , 4.81 (s, 2 H) , 7.27 - 7.34 (m, 3 H) , 7.35 - 7.41 (m, 2 H) , 7.43 .- 7.54 (m, 5 H) , 8.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) . Compuesto 29: RM (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.37 - 3.46 (m, 2 H) , 3.56 - 3.60 (m, 2 H) , 4.28 (s, 2 H) , 5.00 (s, 2 H) , 7.15 - 7.34 (m, 4 H) , 7.45 - 7.57 (m, 6 H) , 7.64 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 2 H) , 7.80 (dd, J=7.71, 8.21 Hz, 1 H) , 7.88 - 7.98 (m, 1 H) , 8.10 (d, J=7.07 Hz, 2 H) .

Esquema de Reacción 28 - Síntesis del Compuesto 30 Compuesto 30 Ejemplo 30: Preparación del Compuesto 30 Ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-9-metanosulfonil-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 30) El compuesto descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 28 se siguió, haciendo reaccionar ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.219 g, 0.54 mmol) con cloruro metanosulfonilo (1 equivalente) para dar el compuesto 30 (19 mg, 7.9%). RMN1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.97 (s, 3 H) , 3.34 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H) , 3.53 (dd, J=5.68, 6.06 Hz, 2 H) , 4.27 (s, 2 H) , 4.45 (s, 2 H) , 7.25 (d, J=8.84 Hz, 1 H) , 7.31 (m, 2 H) , 7.37 (m, 2 H) , 8.97 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Esquema de Reacción 29 - Síntesis del Compuesto 31 y 32 Ejemplo 31 y 32: Preparación del Compuesto 31 y Compuesto 32 Éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 10- dihidro-8H- [1, 9] fenantrolina-4, 9-dicarboxílico (Compuesto 31) y éster 9-etílico del ácido 2- (4-cloro-bencil) -3- etoxicarboniloxi-7, 10-dihidro-8H- [1, 9] fenantrolina-4, 9- dicarboxílico (Compuesto 32) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 28 se siguió, haciendo reaccionar ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.13 g, 0.32 _mmol) con cloroformiato de etilo para dar el compuesto 31 - - (23.2 mg, 16.5 %) -corno un sólido amarillo, y el compuesto 32 (8.5 mg, 5.2 %) como un sólido blanco. Compuesto 31: RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.24 (t, J=7.07 Hz, 3 H) , 3.25 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H) , 3.73 (dd, J=5.68, 6.19 Hz, 2 H) , 4.12 (t, J=7.07 Hz, 2 H) , 4.32 (s, 2 H) , 4.67 (s, 2 H) , 7.30 - 7.42 ( , 5 H) , 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) . Compuesto 32: RMN1!- (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.22 (t, J=7.16 Hz, 3 H) , 1.26 (t, J=7.07 Hz, 3 H) , 3.29 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H) , 3.76 (dd, J=5.05, 5.81 Hz, 2 H) , 4.12 (q, J=7.16 Hz, 2 H) , 4.22 (q, J=7.07 Hz, 2 H) , 4.26 (s, 2 H) , 4.74 (s, 2 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.35 (m, 2 H) , 7.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J=8.84 Hz, 1 H) .

Esquema de Reacción 30 - Síntesis del Compuesto 33 Ejemplo 33: Preparación del Compuesto 33 Ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3 -hidroxi-9-fenilacetil-7, 8, 9,10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 33) (mezcla de dos isómeros) Se siguió el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 28, haciendo reaccionar el ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.13 g, 0.32 mmol) con cloruro de fenilacetilo para dar el compuesto 33 (27.2 mg, 17.5 %, mezcla de dos isómeros en una relación 2 : 1) como un sólido amarillo. RMN'? (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.06 - 3.16 (m, 2 H) , 3.75 - 3.92 (m, 4 H) , 4.28 (s, 2 H) , 4.74 (s, 1.3 H) 4.80 - 4.88 (m, 0.7 H) , 7.14 - 7.40 (m, 10 H) , 8.37 - 8.64 (m, 1 H) . "Esquema de Reacción 31 - Síntesis del Compuesto 34 Ejemplo 34: Preparación del Compuesto 34 Ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-9- (propano-2-sulfonil) - 7,8,9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (Compuesto 34) (mezcla de dos isómeros en una relación 2:1) El procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 28 se siguió, haciendo reaccionar el ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico (0.13 g, 0.32 mmol) con cloruro de isopropilsulfonilo (1 eq.) para dar el compuesto 34 como un sólido amarillo (5.2 mg, 3.4 %, mezclas de -los isómeros -en—una relación 2:1) RMN'? (500 MHz, DMSO-D6) "d^ppm 1.23 (d,' J-=7-02-Hz,—6" H)t~3-.ll- ^'3.14 (m, 2 H) , 3.23 - 3.32 (septeto, J=5.00 Hz, 1 H) , 3.56 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 0.6 H) , 3.63 (dd, J=5.95, 5.95 Hz, 1.4 H) , 4.25 (s, 2 H) , 4.46 (s, 0.6 H) , 4.53 (s, 1.4 H) , 7.23 - 7.27 (m, 1 H) , 7.28 (d, J=10 . 00 Hz, 2 H) 7 . 33 (d, J=10 . 00 Hz , 2 H) 8 . 78 - 8 . 87 (m, 1 H) .

Esquema de Reacción 32 Síntesis del Compuesto 35 Compuesto 1 Compuesto 35 Ejemplo 35: Preparación del Compuesto 35 Ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-metoxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 35) Al ácido 2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolin-4-carboxílico (0.117 g, 0.32 mmol) en 2 mL de acetona a temperatura ambiente se adicionó carbonato de potasio (0.132 g, 0.96 mmol) y yodometano (0.136 g, 0.96 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. La HPLC de la mezcla dio el compuesto 35 (90 mg, 75 %) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 1.69 - 1.94 (m, 4 H) , 2.76 - 2.88 (m, 2 H) , 3.11 - 3.19 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 4.21 (s, 2 H) , 7.15 (d, J=8.59 Hz, 1 H) , 7.31 (s, 4 H) , 7.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H) .

Esquema de Reacción 33 - Preparación del Compuesto 36 y 37 Compuesto Intermedio 37 Compuesto Intermedio 38 dio 2 Ejemplo 36: Preparación del Compuesto 36 y 37 Ácido 3-hidroxi-2-piperidin-4-il-7, 8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 36) y ácido 2- (1-acetil-piperidin-4-il) -3-hidroxi-7, 8,9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolin-4-carboxílico (Compuesto 37) El compuesto intermedio 37 se sintetizó por homologación al Arndt-Eistert del cloruro de ácido usando el procedimiento descrito para l-cloro-3- (tiofen-2-il)propan-2-ona (compuesto intermedio 15) . La reacción del cloruro de ácido (1.35 g, 7.1 mmol) con 40 ml de una solución de diazometano. etérea seguido _por el paso de gas de HCl . El material crudo se usó como tal en el siguiente paso. Se realizó la síntesis del compuesto intermedio 38 usando el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de acetato de 3- (3 , 4-diclorofenil) -2-oxopropilo se siguió, haciendo reaccionar l-cloro-3- (tiofen-2-il)propan-2-ona (1.16 g, 5.73 mmol) con ácido acético (0.66 mL, 0.69 g, 12 mmol) y trietilamina (1.60 mL, 1.16 g, 11.5 mmol). El compuesto intermedio 40 crudo se usó en el siguiente paso como tal. Los compuestos 36 y 37 se sintetizaron usando el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis y purificación del ejemplo 7, haciendo reaccionar 6,7,8,9-tetrahidrobenzo [g] indolina-2 , 3-diona (0.112 g, 0.557 mmol) con éster 2- (l-acetil-piperidin-4-il) -2-oxo-etílico del ácido acético (compuesto intermedio 40, 0.165 g, 0.724 mmol). Se aislaron los dos productos como sólidos blancos. El compuesto 36 (18.1 mg, 10 % de rendimiento): RMNXH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.72 - 1.89 (m, 4 H) 1.96 - 2.19 (m, 4 H) 2.69 - 2.87 (m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2H) 3.19 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 9.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) ; Compuesto 37 (10 mg, 5 % de rendimiento) : RMN'? (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 7 H) 2.06 (s, 3 H) 2.77 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 3 H) 3.54 (t, J=11.14 Hz, 1 H) 3.98 (d, J=13.73. Hz, 1 H) 4.51 _(d, J=13.73 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.85 Hz, 1 H) . Ejemplo 37 - Ensayo de Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden valorar para la actividad inhibitoria de selectinas usando cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica. Un procedimiento conveniente es la determinación de los valores de IC50 para la inhibición de la unión de P-selectina al ligando-1 de glicoproteína de P-selectina (PSGÑ-1) usando Biacore. El Biacore 3000 es un instrumento que usa resonancia de plasmón superficial para detectar la unión de un analito en fase de solución a un ligando inmovilizado en una superficie de chip sensor. La muestra de analito se inyecta bajo flujo usando un sistema microfluídico. La unión del analito a ligando provoca un cambio en el ángulo de la luz reflejada en la superficie del chip sensor, medida por el instrumento Biacore en unidades de resonancia (RU) . SGP-3 es una forma purificada de sulfoglicopéptido de PSGL- 1 humano que contiene las determinantes de unión a P selectina (Ver Somers et al . , 2000 , Cell 103 , 467-479) . Se biotinilo SGP-3 vía química de amina en un residuo único de lisina C-terminal y se inmovilizó en chip sensor SA revestido con estreptavidina . Una solución que contiene una forma truncada recombinante soluble de P selectina humana comprendida de los dominios de lectina y EGF (P-LE) se _ _ distribuyó. al_ chip- s.ensor_ revestido con SGP-3 . La solución de - P-LE contiene HEPES-100 mM, NaCl 150 m , CaCl2 1 rrM, MgCl2 1 M, P40 al 0.05, EMSO al 10 %. Los valores de Kb se calcularon típicamente que son de aproximadamente 778 +/- 105 nM usando este formato de ensayo de Biacore (Somers et al . , supra) . Los inhibidores de P-selectina de molécula pequeña se incuban durante 1 hora en Hepes 100 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 1 ptr, MgCl2 1 ?tM, P40 al 0.5 %, EMSO al 10 %, antes de introducirlos en el Biacore 3000. Las soluciones se filtran si es visible la formación del precipitado. Se adiciona P-LE soluble a la solución de moléculas pequeñas a concentraciones finales de 500 nM y 500 uM, respectivamente . Las inyecciones de muestra se corren en duplicado, y cada compuesto se valora al menos dos veces . El ensayo de Biacore mide la señal en RU producida por la unión de P-LE a SGP-3 en la presencia o ausencia de inhibidores . El por ciento de inhibición de la unión se calcula al dividir la señal inhibida por la señal no inhibida sustrayendo este valor de uno, entonces multiplicando por cien Los inhibidores, con más de 50 % de inhibición a 500 uM, se valoran nuevamente usando una serie de diluciones de dos veces. Los datos de esta trituración se grafican, valores de RU, vs concentración, y se determina la IC50 por extrapolación de la gráfica. Todos los valores de RU . están en blanco y la referencia se sustrae antes del por ciento de inhibición y la determinación IC50. Se usa glycerrhizzina como._un_.control .positivo,- que_inhibe 50 % a mM. Se valoraron los compuestos 1-6 como se describe anteriormente. Los valores de IC50 para cuatro de los compuestos variaron de 125 µM a 500 µM, Un compuesto mostró 17 % de inhibición a 500 µM, y un compuesto mostró 11 % de inhibición a 125 µM. Los compuestos 7-10, 17-20 y 22-33 también se probaron como antes . Seis de los compuestos exhibieron valores de IC50 que varían de 100 µM a 1250 µM. El porcentaje de inhibición a 250 µM para tres compuestos adicionales varió de 46 % a 58 %. El porcentaje de inhibición a 500 µM para 10 compuestos adicionales varió de 5 % a 55 %, con tres de los compuestos que no muestran porcentaje significativo de inhibición a esa concentración. Un compuesto adicional exhibió 24 % de inhibición a 1000 µM.

Se propone que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas incluyendo libros mencionados en este documento de patente se incorporen de este modo como referencia en su totalidad. Esta solicitud reclama la prioridad de las solicitudes provisionales de Patente de los Estados Unido Nos. de Serie 60/518,939 presentada el 10 de Noviembre de 2003 y No. de Serie 60/542,986 presentada el 9 de Febrero de 2004, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Como lo apreciarán aquellos expertos en la técnica, se . pueden - hacer— umerosos, cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Se propone que todas estas modificaciones caigan dentro del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (50)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la Fórmula I : caracterizado porque - ——W?" -W2—tornados -conjuntamente con—los átomos- a los cuales están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar saturado, parcialmente saturado o ser aromático, y que puede estar sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados de hidrógeno, C?_6alquilo, C?_6perhaloalquilo, OC?_6alquilo, OC?-6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, OH, SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, SO2R6, PO3R6R7, (C?2)_SO2NR8R9, (CH2) nC (=O)NR8R9, NR8R9, C(=O)R12, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=0) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, y NHCOR8, en donde cualquiera del alquilo, O-alquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=0) héterociclo, O-C (=0) arilo, 0-C (=0) heterociclo, O-arilo, O-heterociclo, arilalquilo, C(=O) arilalquilo, O-C (=0) arilalquilo, O-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, Ci-6alquilo, OC?-6alquilo y CN; L es CO2H, un éster del mismo, o un imitador ácido farmacéuticamente aceptable; Y es O, (CR3R4)P O NR5; n' es 0 o 1; p es 1 a 3 ; X—h-id-rógeno--OH-, OR3, OC?_6alquil-o, —OC (=O) -arilo, OC(=O)C?-6alquilo, OC (=O)OC?-6alquil?, o NR3R3-; cada Ri, R3 , R3- y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?_ 6alquilo, C?_6perhaloalquilo , Od-6alquilo, OC?_6perhaloalquilo, halógeno , tioalquilo, CN, OH, SH, (CH2) nOSO?, (CH^nSO^, (CH2)nCQ2R6, OSdRe, SdRs, dReR?, (CHaJnSOzNRsRg, (CH2) nC (=O)NRsR9i NRsR9, C ^ R^, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=0) heterociclo, OC(=O) arilo, OC(=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=0) arilalquilo, OC(=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, o NHCOR8 / en donde cualquiera del alquilo, Oalquilo, arilo, heterociclo, C (=O) arilo, C (=O) heterociclo, O-C (=O) arilo, O- C (=O) heterociclo, O-arilo, O-heterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, O-C (=O) arilalquilo, O-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, Ci-6alquilo, OC?_salquilo y CN; cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o d_6alquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes del mismo o diferentes seleccionados de OH, CF3, SH y halógeno; cada R5, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C?.6alquilo, C_-.haloalquilo, tioalquilo, OH, (CH2)_OSO3H, (CH2) _SO3R?0, (CH2InCDaRio , SO3R10 , PO.Ri.Rn, (CH2) nSO2 (CH2) nNR?0R??, (CH2)-ne?NRi0Rirr CQRX0-, arilo,- —heterociclo,- - C-(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC(=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, y alquinilo, en donde cualquiera de alquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C(=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC(=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_.alquilo, Od-6alquilo y CN; cada n es un número entero independientemente seleccionado de 0 a 6; cada 1 es un número entero independientemente seleccionado de 1 a 6; cada Rio y Ru se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C?_6alquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, CF3, SH y halógeno; 5 cada R_2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-6alquilo, C?_6perhaloalquilo, OCi- 6alquilo, OC?-6perhaloalquilo, tioalquilo, OH, (CH2)_OSO3H, (CH2)_SO3H, (CH2)?C02R6 (CH2) ?SO2NR8R9, (CH2) _C (=O) NR8R9, NR8R9, alquenilo, alquinilo, o NHCOR8, en donde cualquiera de 10 alquilo, Oalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opc-ionalment.e sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?__alquilo, OC?_6alquilo y CN; y Z es arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterociclo, 15 en donde cada uno del arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque i y W2 tomados conjuntamente con los _» átomos al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene hasta 4 heteroátomos, en el cual el heteroátomo o heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N, S y NRi3; en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de 25 hidrógeno, C(=O)R20, SO2R20, C?-6alquilo, C?-6haloalquilo, tioalquilo, OH, (C?2)_OSO3H, (CH2) 1SO3R10, (CH2)nCO2R?0, SO3R10, PO3R10R11, (CH2)nS?2(CH2)nNR?0R??, (CH2)nCONR?0R??, COR10, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC(=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, y alquinilo, en donde cualquiera del alquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C(=O) arilalquilo, OC(=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C?_6alquilo, OCi-.alquilo y CN; y cada R2o se selecciona independientemente del grupo que consiste de C?_?0alquilo, OC?-?0alquilo y NR6R7.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula II: caracterizado porque: el enlace a y el enlace b pueden ser cada uno independientemente un enlace individual o un doble enlace; Qi Q2/ Q3 y Q son cada uno independientemente CR2<, CHR2-, N o NR_3; k es 0 o 1; cada R2, es independientemente hidrógeno, Ci-6alquilo, C?_6perhaloalquilo, OC?_6alquilo, OC?_6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, OH, SH, (CH2) nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CK2) n 02R6 , OSO.Rg, SO3R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2)nC(=O)NR8R9, NR8R9, C(=O)R_2, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=0) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=0) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, O__(j_-O.)_aril.alquila., Qarilalquilo,. alquenila, _alquinilo, y NHCOR8, en donde cualquiera del alquilo, Oalquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, O-C (=O) arilo, O-C(=O) heterociclo, O-arilo, O-heterociclo, arilalquilo, C(=O) arilalquilo, O-C (=O) rilalquilo, O-arilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, Ci-.alquilo, Od-.alquilo y CN; cada Ri3 es cada uno independientemente hidrógeno, C(=O)R20, SO2R20/ C?-6alquilo, C?-6haloalquilo, tioalquilo, OH, (CH2)?OSO3H, (CH2)?SO3R?o, (CH2)nCO2R?0, SO3R10, PO3R10R11, (CH2)nS?2(CH2)nNR?oR??, (CH2) nCONR?0Rn, COR_0, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C (=O) eterociclo, OC(=O) arilo, OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC (=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, y alquinilo, en donde cualquiera del alquilo, arilo, heterociclo, C(=O) arilo, C(=O) heterociclo, OC(=O) arilo, OC (=0) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, arilalquilo, C (=O) arilalquilo, OC(=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo o alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-6alquilo, OC?_6alquilo y CN; y cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de C?-?0alquilo, OC?_?0alquilo y NR6R7.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene la Fórmula III: lll.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 1, y los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales .

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 1, los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales, y Q, Qi, Q2 y Q_3 son cada uno independientemente CHR2.

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 1, los enlaces a y b son cada uno enlaces individuales, y Q, Qlf Q2 y Q3 son cada uno CH2.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi, Q2 y Q3 son cada uno independientemente CHR2.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi, Q2 y Q3 son cada uno CHR2.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación -3_.o la_ reivindicación. 4, caracterizado .porque ..k .es 0, el enlace-a—es-un" enlace" :ndividual~, y Qi es NRi3.

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 0, el enlace a es un enlace individual, y Qi es NH.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Q2 y Q3 son cada uno CH2.

13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 1, el enlace a y el enlace b son cada uno enlaces dobles; y Q, Qi, Q2 y Q3 son cada uno CR2.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque k es 1, el enlace a y el enlace b son cada uno enlaces dobles; y Q, Qi, Q2 y 0.3 son cada uno CH2. 9

15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque Qi, Q y Q3 son CH2; k es 1, y Q es NRi3.

16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque Wi y W2 forman conjuntamente -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-NH-, - (CH2) 2-NH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- , cualquiera de los cuales está sustituido con hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?_ 6alquilo, C?_6perhaloalquilo, C(=O)R20, SO2R20 y C__gtioalquilo.

17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque Wx y W2 forman conjuntamente -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-NH- o -CH=CH-CH=CH-insustituido.

18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizado porque Wi y W2 forman conjuntamente -(CH2)3- insustituido.

19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque n' es 0.

20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque n' es 1; y Y es CR3 .

21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Y es CH2.

22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque X es OH.

23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque L es CO2H.

24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Rx es H, halógeno, OH, CN, SH, C__6alquilo, OCi-ßalquilo, Ci- 6perhaloalquilo, C?_stioalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes del 10 mismo o diferente seleccionados a partir del grupo que .consiste-—de halógeno, OH, CN-,. _SH, NH2-, _. d_6alquilo, OCx_ 6alquilo, Ci-sperhaloalquilo y d-6tioalquilo; y en donde el C?_ealquilo, OC?-6alquilo y Ci-gtioalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno con hasta 15 tres sustituyentes del mismo o diferente seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?_6alquilo, C?_6perhaloalquilo y C?_6tioalquilo.

25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Rx es „ hidrógeno, C?-6alquilo, d_6perhaloalquilo, Od_6alquilo, OC?_ 6perhaloalquilo, halógeno, tioalquilo, CN, OH, ' SH, (CH2)nOSO3H, (CH2)nSO3H, (CH2)nCO2R6, OSO3R6, SO3R6, PO3R6R7, (CH2)nSO2NR8R9, (CH2)nC(=O)NR8R9, NR8R9, arilo, heterociclo, C(=O)RX2, C(=O) arilo, C (=O) heterociclo, OC(=O) arilo, 5 OC (=O) heterociclo, Oarilo, Oheterociclo, C (=O) arilalquilo, OC(=O) arilalquilo, Oarilalquilo, alquenilo, alquinilo, o NHCOR8 •

26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Rx es 5 hidrógeno .

27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Z se selecciona de: (a) un anillo heterocíclico de cinco miembros que 0 contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O; en donde el .anillo -heterocíclico de cinco miembros " está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-?oalquilo, OCi- ?0alquilo, NO2, NH2, CN, CF3, y CO2H; 5 (b) un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, S u O; en donde el anillo heterocíclico de seis miembros está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C?-?oalquilo, OCi-Q loalquilo, CHO, CO2H, C(=O)R20, SO2R20, NO2, NH2, CN, CF3 y OH; (c) una porción de anillo bicíclico que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N u O; en donde la porción de anillo bicíclico está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, d-6alquilo, OC?_6alquilo, CHO, NO2, NH2, CN, CF3, CO2H, C(=O)R20, SO2R20, y OH; y (d) un anillo de bencilo, naftilo, o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, C?_6alquilo, fenilo, bencilo, Ofenilo, Obencilo, SO2NH2, SO2NH (C?_6alquilo) , SO2N(C?_6alquilo)2, CH2COOH, CO2H, CO2Me, CO.Et, CO2iPr, C(=O)NH2, C(=O)NH(C?_5alquil?) , C (=O)N(C?_6alquilo) 2, OH, SCX_ .alquilo, OC___alquilo, NO2, NH2, CF3, y CN.

28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Z .es R23, en -d?-n e___ 23 __es„ _aril?—o heteroarilo,. en donde el arilo y ..el —heteroarilo--pueden—estar pueden estar - sustituidos cada uno opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, OH, CN, SH, NH2, d-6alquilo, OC?-6alquilo, C?_¿perhaloalquilo y d_6tioalquilo; y en donde R2 y R25 conjuntamente forman -(CH2)3-, - (CH2)4-, -(CH2)2-NH-, - (CH2)2-NH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- , cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?-6alquilo, Ci- 6perhaloalquilo, C(=O)R20, SO2R20 y C?_gtioalquilo.

29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Z es fenilo o fenilo sustituido.

30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Z es fenilo sustituido en la posición 4 del mismo por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, CH3, OCH3, CF3 y OCF3.

31. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Z es fenilo sustituido en la posición 4 del mismo por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y OCF3.

32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula IV: IV en donde : n' es 0 o 1; Ri es H, halógeno, OH, CN, SH, C?_6alquilo, OCi- .alquilo, C?_6perhaloalquilo, d_6tioalquilo, arilo o heteroarilo; en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, H2, C?-6alquilo, OC?_6alquilo, C?_6perhaloalquilo y d_ 6tioalquilo; y en donde el C?_6alquilo, OC?_6alquilo y C?-6tioalquilo pueden estar sustituidos cada uno opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?-6alquilo, - d_6perhaloalquilo y C?_.tioalquilo; R23 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo y el heteroarilo pueden estar pueden estar sustituidos cada uno opcionalmente con hasta tres sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, C?_6alquilo, Odt6als;uilo^_d-6perhaloalqµilo y C?_6tioalquilo; y en -donde- -R y -R2s- conjuntamente—forman -(CH2)3-, - (C__2.4-# -(CH2)2-NH-, - (CH2) 2-NH-CH2- o -CH=CH-CH=CH- , cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, OC?_.alquilo, C?_6perhaloalquilo, C(=O)R20, SO2R20 d-.tioalquilo.

33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23 es arilo opcionalmente sustituido.

34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R23 es fenilo opcionalmente sustituido.

35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R3 es fenilo sustituido en la posición 4 del mismo por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, OH, CN, SH, NH2, CH3, OCH3, CF3 y OCF3.

36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5 32, caracterizado porque R23 es fenilo sustituido en la posición 4 del mismo por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y OCF3.

37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las , reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque R24 y R25 0 forman conjuntamente -(CH2)3-/ -(CH2)4-, -(CH2)2-NH- o -CH=CH- CH=CH- insustituido.

38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque Rx es H; y R24 y R25 forman conjuntamente -(CH2)3- insustituido. 5

39. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque Ri es H; y R24 y 25 forman conjuntamente -(CH2)4- insustituido.

40. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque Ri es H; y R2 0 y R25 forman conjuntamente -(CH2)2-NH- insustituido.

41. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque Ri es H; y R2 y R2S forman conjuntamente -CH=CH-CH=CH- insustituido.

42. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones 32 a 36, caracterizado porque Ri es H; y R24 y R25 forman conjuntamente - (CH2) 2-NH-CH2- opcionalmente sustituido.

43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: a) ácido 2-(4-Cloro-fenil)-3- ó:oxi-benzo[h]quinolina-4-carboxílico; b) ácido 2- (4-Cloro-fenil) -3-hidroxi-7,8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; c) ácido 3-Hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-bencil) -7,8,9, 10-tetrahidro-benzo[h]quinolir?a-4-carboxílico; d) ácido 8- (4-Cloro-bencil)-7- droxi-2,3-dihidro-lH-aza- iclopenta [a]naftalen-6-carboxílico; e) ácido 8- (4-Cloro-bencil) -7-Mdroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3, 2-h] quinolina-6-carboxílico; f) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; g) 7, 8-benzo-2- (4-clorofenilo) -3-hidroxiquinolina-4-carboxilato de trietilamonio; h) ácido 2-(3,4-Diclorobencil)-3-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo [h]quinolina-4-carboxílico; i) ácido 3-Hidroxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -7,8,9,10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; j ) ácido 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidrobenzo [h]quinolin-4-carboxílico; k) ácido 2- (2-Clorobencil) -3-hidroxi-7, 8, 9,10-tetra idrobenzo [h] quinolin-4-carboxílico; 1) ácido 2-(3-Clorobencil)-3-hidroxi-7,8,9,10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; m) ácido 3-Hidroxi-2- [2- (3-metilbenzo [b] tiofen-2-ilmetil) ] - 7, 8, 9, 10 -tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; 5 n) ácido 3-Hidroxi-2- (tiofen-3-ilmetil) -7,8,9,10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; o) ácido 3-Hidroxi-2-(indol-3-ilmetil) -7,8,9,10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; p) ácido 2- (5-Clorobenzo[b]tiofen-3-ilmetil)-3-hidroxi-10 7,8,9, 10-tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxílico; q) ácido 3-Hid_x»xi-2-fe_?il-7,8,9,10-tetrahidro- benzo[h]quinolina-4-carboxílico; - r) ácido 2- (4-Ciano-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10 -tetrahidrobenzo [h] quinolina-4 -carboxílico ; 15 s) ácido 2-(4-Carboxi-bencil)-3-hió_-?xi-7,8,9,10- tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; t) ácido 2- (4-Carbamoil -bencil) -3-hidroxi-7, 8, , 10- tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; u) ácido 2-Bencil-3-hidraxi-7,8,9,10-tetrahidro- „_ benzo [h] quinolina-4 -carboxílico; v) ácido 3 -Hidroxi-2-fenetil -7, 8, 9, 10- tetrahidrobenzo [h] quinolina-4-carboxí lico; w) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4-carboxílico; 25 x) ácido 2-(4-Cloro-bencil)-3-hidraxi-9-isopropil-7,8,9,10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; y) ácido 9-Bencil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; z) ácido 2-(4-Cloro-bencil)-9-etil-3-hidroxi-7,8,9,10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; aa) ácido 9-Acetil-2- (4-cloro-bencil) -3-hidroxi-7, 8, 9, 10- tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ab) ácido 9-Carbamoil-2- (4-cloro-bencil)-3-hidroxi- 7,8,9,10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; ac) ácido 9-Benzoil-2- (4-cloro-bencil) -3-^0^0x1-7,8,9, 10- __„_-t_e_traMdro___.[l,.9jfen^ ad) - ácido 9-Benzoil-3-benzoiloxi-2- (4-cloro-bencil) - 7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4-carboxílico; ae) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-Mdroxi-9-metanosulfonil- 7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; af) éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi- 7, 10-dihidro-8H- [1,9] -fenantrolina-4, 9-dicarboxílico; ag) éster 9-etílico del ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3- etoxicarboniloxi-7, 10-dihidro-8H- [1, 9] fenantrolina-4, 9-dicarboxílico; ah) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9-feniloacetil- 7,8,9, 10-tetrahidro- [1, 9] fenantrolina-4-carboxílico; y ai) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-hidroxi-9- (propan-2- sulfonil) -7, 8, 9, 10-tetrahidro- [1,9] fenantrolina-4-carboxílico; aj ) ácido 2- (4-Cloro-bencil) -3-metoxi-7, 8, 9, lO-tetrahidro- benzo [h] quinolina-4-carboxílico; ak) ácido 3-Hidroxi-2-piperidin-4-il-7, 8, 9, 10- tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico; o al) ácido 2- (l-acetil-piperidin-4-il) -3-hidroxi- 7,8, 9,10-tetrahidro-benzo [h] quinolina-4-carboxílico. 5

44. Composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente , farmacéuticamente aceptable . 0

45. Método para inhibir adhesión intracelular mediada por selecfina—en..un—mamífero,— caracterizado- porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a' 43 o una sal farmacéuticamente aceptable 5 del mismo.

46. Método para inhibir adhesión intracelular mediada por selectina asociada con una enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero una 0 cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, condición o 5 proceso indeseado se seleccionan del grupo que consiste de inflamación, infección, metástasis, un proceso inmunológico indeseado, y un proceso trombótico ' indeseado.

48. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la 5 enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado se seleccionan del grupo que consiste de aterosclerosis, restenosis, infarto al miocardio, síndrome de Reynauld, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, síndrome de esfuerzo 0 respiratorio agudo, asma, enfisema, reacción de h-i-p-ex-sens-i.bilj.-d a d._ tipo r trasada, lesión térmica, encef alomirelit s"--a~l"érg±'ca - -exp eriment a.1-, — síndrome de lesión de múltiples órganos secundario a trauma, dermatosis neutróf ila (enfermedad de Swett) , 5 glomerulonef ritis , colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enterocolitis necrotizante , toxicidad inducida por citocina, gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis n reumatoide, enfermedad de Grave, efectos laterales mediados inmunológicamente del tratamiento asociado con hemodiálisis o leucaferesis, síndrome asociado a transfusión de granulocitos, trombosis de vena profunda, angina inestable, ataques isquémicos momentáneos, enfermedad vascular periférica, metástasis asociada con cáncer, anemia celular de corte y falla cardiaca congestiva.

49. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es un proceso de infección indeseable mediado por una bacteria, un virus o un parásito.

50. Método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el proceso de infección indeseado es gingivitis, periodontitis, síndrome urémico hemolítico, o transfusión de granulocitos . _.5_1_. Mé-todo de. conformidad con _ la reivindicaci-ón 46-, caracterizado - - porque la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es metástasis asociado con cáncer. . 52. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es una enfermedad o trastorno asociado con un proceso inmunológico indeseado seleccionado de psoriasis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y efectos secundarios mediados inmunológicos de tratamiento asociado con hemodiálisis o leucaferesis . 53. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la enfermedad, trastorno, condición o proceso indeseado es una condición asociada con un proceso trombótico indeseado, seleccionado de trombosis de vena profunda, angina inestable, ataques isquémicos momentáneos, enfermedad vascular periférica, o falla cardiaca congestiva. 54. Método para mejorar un proceso inmunológico indeseado en un órgano trasplantado, caracterizado porque comprende administrar al órgano un compuesto de _ cpnfoj_midad__ _co_n__ cualquiera _ de las reivindicaciones - 1 a 43- o -una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de lo siguiente: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde Ri, Wi y W2 son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula: Ac0-A<?), -z en donde Ac es acetilo y n' , Y y Z son como se definen en la reivindicación 1 para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde L es CO2H en la posición 4 y X es OH en la posición 3; o b) convertir un compuesto de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa; o c) convertir un compuesto de la fórmula I que tiene un sitio o grupo sustituyente reactivo a un compuesto diferente de la fórmula I . 56. Método, caracterizado porque comprende: identificar un humano, mamífero o animal como que tiene un biomarcadpr . para una enfermedad o trastorno que — —comprende adhesión -i tracelular mediada-por selectinas; y administrar al humano, mamífero o animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. Método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el biomarcador es uno o más de CD40, Ligando de CD40, MAC-1, TGF-beta, ICAM, VCAM, IL-1, IL-6, IL- 8, Eotaxin, RANTES, MCP-1, PIGF, CRP, SAA, y agregados de monocitos de plaquetas .