MXPA06004404A - Compuestos de 2-(e)-2-(fenil) etenil-4-(arilalcoxi)-oxazol o -tiazol como inhibidores de la tirosinquinasas her-2 y su uso en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Abstract

Los objetos de la presente invencion son los compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) sus sales farmaceuticamente aceptables, formas enantiomericas de las mismas, diastereoisomeros y racematos, la preparacion de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su fabricacion, asi como el uso de los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevencion de enfermedades como el cancer.

Description

COMPUESTOS DE 2 - ' (E) -2 - (FENIL) ETENIL-4- (ARILALCOXI) -OXAZOL O -TIAZOL COMO INHIBIDORES DE LA TIROSINQUINASAS HER-2 Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE CANCER DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de arilazol, a un proceso para su elaboración, medicamentos que contienen a éstos y su elaboración así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos . Las proteína tirosinquinasas (PTK) catalizan la fosforilación de residuos tirosilo en varias proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular (Wilks et al., Prog. Gro th Factor Res. 2 (1990) 97-111; Chan, A.C., y Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol . 8 (1996) 394-401) . Tales PTK se pueden dividir en receptores tirosinquinasas (por ejempl, EGFR/HER-1, c-erE2/HER-2 , c-met, PDGFr, FGFr) y receptores no tirosinquinasas {por ejemplo, src, lck) . Es conocido que muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosinquinasas aberrantes capaces de causar la transformación celular (Yarden, Y., y Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. , 1989, Cap. 13). También la sobre-expresión de una tirosinquinasa proto-oncogénica anormal puede resultar en trastornos proliferativos . Es conocido que los receptores tirosinquinasas de la familia HER tipo HER-2 y EGFR (HER-1) se expresan de forma KEF. 169902 aberrante frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de. colón, cáncer rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovarios, bronquios y páncreas. Altos niveles de estos receptores correlacionan con un mal pronóstico y respuesta al tratamiento (Wright, C, et al., Br. J. Cáncer 65 (1992) 118-121). Por lo tanto, se ha reconocido que los inhibidores de receptores tirosinquinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas mamiferas. Por lo tanto varios compuestos de moléculas pequeñas asi como anticuerpos monoclonales están en ensayos clínicos para el tratamiento de varios tipos de cáncer (Baselga, J., y Hammond, L.A., Oncology 63 (Supl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M. , y Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (Supl. 1) (2002) 17-24). No obstante existe la necesidad de nuevos compuestos con propiedades terapéuticas mejoradas, tales como una mejor actividad, solubilidad, tolerabilidad, selectividad o estabilidad por nombrar sólo algunas. La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general (I) , ' fórmula (I) en donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -SFS, -NR5R5' , R6C(0)-, R70-, R7S(0)x-, R7OC(0)-, R6C(0)0-, R6C(0)NR5-, y R5R5 NC (O) - ; o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, grupos heterocíclicos no aromáticos, grupos heterocíclicos aromáticos, cuyos grupos están insustituidos o sustituidos por grupos hidrocarburos alifáticos, grupos hidrocarburos alicíclicos, grupos hidrocarburos aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos, halógeno, nitro, ciano, azido, grupo - R5R5', R6CO-, R70-, R7S(0)x-, R7OC(0)-, R6C(0)0-, R6C(0)NR5- y RsR5'NC(0) - ; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocxclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno o halógeno; X es -O-, -S(0)x-, o -NR4-; x es 0, 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C6; R5 y R5' son independientemente entre sí hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático, o R6C(0)-; R6 es hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático o R7S-; R7 es hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático, halógeno, o R5C(0)-; R5, R5' , R6, R7 están además opcionalmente sustituidos; Y es para =CH- o =N-; L y M son independientemente =CH-, o =N-, G y G' son -CH2-, -NH-, -S- u -0-, con la condición que al menos uno de G, L o M es -NH- o =N-; m es un número entero de 1 a 5; n es un número entero de 0 a 10; B es un anillo azol aromático opcionalmente sustituido; y anillo A puede estar además opcionalmente sustituido; el símbolo ~~~^\> indica además la configuración (E)-o (Z)- del grupo arilvinilo en donde éste se usa; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención muestran actividad como inhibidores de la trayectoria de señalización HER y por lo tanto poseen actividad anti-proliferativa . Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas, diastereoisomeros y racematos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que contienen los mismos y su elaboración así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos tal como se mencionan anteriormente o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Más específicamente, la presente invención proporciona (1) el compuesto heterocíclico (I) o una sal del mismo ; (2) una composición farmacéutica, que contiene uno o más compuestos de fórmula (I) junto con excipientes farmacéuticamente aceptables; (3) una composición farmacéutica tal como se define anteriormente para la inhibición del crecimiento tumoral; (4) el uso de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del cáncer; (5) el uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de medicamentos para la inhibición del crecimiento tumoral; (6) un método para producir los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos. El término "grupo hidrocarburo alifático" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 15 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo alifático ramificado o de cadena lineal insaturado con 2 a 15 átomos de carbono tales como el grupo alquenilo o alquinilo. Ejemplos de "grupos alquilo" incluye grupos alquilo Ci-is, más preferiblemente grupos alquilo Cx-6 tales como metilo, etilo, propilo, isoprqpilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. Ejemplos del "grupo alquenilo" incluye grupos alquenilo C2-i5 más preferiblemente grupos alquenilo C2.6 tales como vinil (etenilo) , alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3 -pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo. Ejemplos del "grupo alquinilo" incluyen grupos alquinilo C2-i5, más preferiblemente grupos alquinilo C2~6 tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. El término "grupo hidrocarburo alicíclico" significa un grupo cicloalquilo saturado o insaturado, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalcadienilo o grupo hidrocarburo bicíclico condensado parcialmente insaturado con 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos del "grupo eicloalquilo" incluyen grupos cicloalquilo C3_12 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; y grupos bicicloalquilo C6-io tales como biciclo [2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo [3.2 ,l]octilo, biciclo [3.2.2] nonilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [4.2.1] nonilo y biciclo [4.3.1] decilo. Ejemplos del "grupo cicloalquenilo" incluyen grupos cicloalquenilo C5-10 tales como 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo y 3-ciclohexen-l-ilo . Ejemplos del "grupo cicloalcadienilo" incluyen grupos cicloalcadienilo C5-i2, tales como 2 , 4-ciclopentadien-1-ilo, 2 , 4-ciclohexadien-l-ilo y 2 , 5-ciclohexadien-l-ilo . Ejemplos de "grupo hidrocarburo bicíclico condensado insaturado parcialmente insaturado" incluye grupos con 9 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son grupos dihidronaf tilo tales como 3 , 4-dihidro-2-naf tilo; y tetrahidronaf tilo tal -como 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaf tilo . El término "grupo hidrocarburo aromático" significa un grupo hidrocarburo aromático policíclico condensado o monocíclico, preferiblemente e emplificados por grupos arilo (¾-?4 tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftilenilo y 9-fluorenona-2-ilo, especialmente grupos hidrocarburos aromáticos bicíclicos condensados o monocíclicos tales como fenilo, 1 -naftilo y 2 -naftilo.

El término "grupos heteroclclicos no aromáticos" incluye grupos heteroclclicos no aromáticos de 3- a 7-miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, ejemplos de tales grupos son oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiornorfolinilo y piperazinilo. El término "grupos heterocíclicos aromáticos" significa grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5-ó 6-miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos aromáticos incluyen piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3 -piridazinilo, 4-piridazinilo) , pirazinilo (por ejemplo, 2 -pirazinilo) , pirrolilo (po ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrdlilo) imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) oxazolilb (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo tal como 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo) tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1, 2 , 4-triazolilo tal como 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, 1 , 2 , 3-triazolilo tal como 1 , 2 , 3 -triazol-l-ilo, 1,2,3-triazol-2-ib, 1 , 2 , 3 -triazol-4-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-5-ilo) , bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-l-ilo, bencimidazol-2-ilo) , indolilo (por ejemplo, indol-l-ilo, indol-3 -ilo) , indazolilo (por ejemplo, IH-indazol-l-ilo, lH-indazol-3 -ilo) , pirrolopirazinilo (por ejemplo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] pirazinilo), pirrolopiridilo (por ejemplo, lH-pirrolo [2 , 3-b]piridilo), imidazopiridilo (por ejemplo, 1H-imidazo [4 , 5-b]piridilo, IH-imidazo [4, 5-c]piridilo, -imidazopirazinilo (por ejemplo, IH-imidazo [4 , 5-b] irazinilo) , pirrolopiridazinilo (por ejemplo, pirrólo [1,2-b] piridazinilo) , pirazolopiridilo (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a] piridilo) , imidazopiridilo (por ejemplo, imidazo[l,2-a] piridilo, imidazo [1 , 5-a] piridilo) , imidazopiridazinilo (por ejemplo, imidazo [1 , 2-b] piridazinilo) , imidazopirimidinilo (por ejemplo, imidazo [1 , 2-a] pirimxdinilo) , furilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo (por ejemplo, benzo [b] tienilo) , benzoxazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo o quinazolinilo . Ejemplos preferidos incluyen grupos azol aromáticos cíclicos de 5 miembros tales como oxazolilo, tiazolilo isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo .

El término "grupos heterocíclicos aromáticos" además significa un grupo heterociclico condensado aromático formado por condensación de un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre con (i) un grupo heterociclico no aromático o aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 ó 2 átomos de nitrógeno, o con (ii) un anillo benceno con (iii) un grupo heterociclico aromático o no aromático de 5 miembros que contiene un azufre. Ejemplos de-tales anillos condensados son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo , indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo, 1, 2-bencisotiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, IH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [1 , 5-a] piridilo, imidazo[l,2-b] iridazinilo, imidazo [1 , 2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo [4 , 3-] iridilo, y 1, 2 , 4-triazolo [4 , 3-b] piridazinilo . El término "anillo azol aromático opcionalmente sustituido" representa (1) un grupo heterociclico monocíclico aromático de 5 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o (2) un grupo heterocíclico condensado aromático formado por la condensación de un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y opcionalmente que contiene un átomo de oxígeno o un átomo de azufre con (i) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o con (ii) un anillo benceno o con (iii) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 miembros que contiene un átomo de azufre. Ejemplos de tales "anillos azol ' aromáticos" son pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, l-imidazolilo, 2 -imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 -triazol -1-ilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol-l-ilo, tetrazol-5-ilo) , bencimidazolilo (por ejemplo, bencimidazol-l-ilo) , indolilo (por ejemplo, indol-l-ilo) , indazolilo (por ejemplo, 1H-indazol-l-ilo) , pirrolopirazinilo (por ejemplo, 1H-pirrolo [2 , 3 -b] pirazin-l-ilo) , pirrolopiridilo (por ejemplo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-l-ilo) , i'midazopiridilo (por ejemplo, IH-imidazo [4 , 5-b] piridin-l-ilo) , e imidazopirazinilo (por ejemplo, IH-imidazo [4 , 5-b] irazin-l-ilo) , especialmente grupo imidazolilo y triazolilo.

El "anillo azol aromático" puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 (preferiblemente uno o dos) sustituyentes en cualquier posición apropiada. Ejemplos de los sustituyentes incluyen grupos hidrocarburo alifáticos, grupos hidrocarburo alicíclicos, grupos hidrocarburo aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos, grupos heterocíclicos aromáticos, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, un grupo NR5R5', un grupo R6CO, grupo R70-, grupo R7S(0)x- (en donde x tiene el significado dado anteriormente) , grupo R70C (O) - , grupo RsC(0)0-, grupo R6C(0)NR5- o un grupo R¾5NC(0)-. Los anillos azol aromáticos preferidos incluyen el grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo o grupo bencimidazolilo respectivamente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de (i) grupos -alquilo (por ejemplo, grupo alquilo C1-15) , (ii) grupos arilo (por ejemplo, grupo fenilo) , (iü) grupos hidroxialquilo (por ejemplo, grupo hidroxi-Ci_15 alquilo) , (iv) grupos carboxilo, (v) grupos alcoxicarbonilo (por ejemplo, grupo 2-i alcoxicarbonilo) y (vi) grupos carbamoilo, y el grupo imidazolilo y grupo triazolilo son más preferidos. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo, especialmente flúor y cloro. Ejemplos del "grupo NR5R5' son amino, grupos N-mono (Cx-6) alquilamino, grupos N, N-di (Ca-6) alquilamino tal como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, butilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino, acetilamino, pro ionilamino, benzoilamino, fenilamino, y N-metil-N-fen laminó . Ejemplos del "grupo R6C(0)-" son HCO, un grupo Ci_6-alquil-CO tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo y octanoilo, un grupo C3-i2-cicloalquil-CO- tal como ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo y cicloheptanocarbonilo, un grupo C2-6~ alquenil-CO tal como crotonoilo, grupo Cs_i0 cicloalquenil-CO-tal como 2-ciclohexencarbonilo, grupo C6-i4 aromático hidrocarburo-CO- tal como fenil-CO y naftil-CO y un heterociclico-CO- aromático tal como piridil-CO. Ejemplos de "grupos R70~" son el grupo hidroxilo o un grupo alcoxi-Ci-Ci5 en donde la parte "alquilo" es tal como se define anteriormente. Tales grupos son por ejemplo tal como metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y noniloxi; g upo cicloalquiloxi-C3-Ci2 tal como ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi; grupo alqueniloxi-C2-Ci5 tal ' como aliloxi, crótiloxi, 2-penteniloxi y 3-hexeniloxi, grupo cicloalqueniloxi-C5-C10 tal como 2-ciclopenteniloxi y 2-ciclohexeniloxi ; grupo ariloxi-C6-i4 o grupo aralquiloxi tal como grupo f enil-Ci-g-alcoxi (por ejemplo, benciloxi y fenetiloxi) y grupo naftil-Ci-6 alcoxi; Ejemplos del "grupo R7S(0)x-" incluyen al grupo mer capto o grupo alquiltio Cus, grupo cicloalquiltio C3-12, grupo alqueniltio C2-15, grupo aralquiltio C7-i2, grupo ariltio Ce-14, grupo eteroariltio, grupo heteroarilalquiltio y grupo aciltio, todos los cuales pueden estar opcionalmente oxidados a sulfinilo o sulfonilo. Ejemplos de grupos alquiltio Ci_i5 son metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio , butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, heptiltio y noniltio. Ejemplos de grupos cicloalquiltio C3-12 son ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio . Ejemplos de grupos alqueniltio C2-is son aliltio, crotiltio, 2 -penteniltio y 3-hexeniltio. Ejemplos de grupos aralquiltio C7_2o son fenilo-Ci_s alquiltio (por ejemplo, benciltio y fenetiltio) , y naftil-Ci-S alquiltio. Ejemplos del grupo aciltio incluyen grupos aciltio C2-15 tales como grupos alcanoiltio C2-7 (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio e isobutiriltio) o aril-carboniltio C6_i4 (por ejemplo, benzoiltio y naftoiltio) Ejemplos del "grupo R7OC(0)-" son grupos alcoxi carbonilo en donde la parte alquilo es tal como se define anteriormente, o grupos ariloxicarbonilo .

Ejemplos preferidos de los grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos alcoxicarbonilo C2.7 tal como metoxicarbonilo, etoxicarboni-lo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo . Ejemplos preferidos del' grupo ariloxicarbonilo incluyen grupos C7_15 ariloxicarbonilo opcionalmente sustituidos con grupos alquilo Ci-3, o grupos alcoxi Ci-3, halógeno, grupo nitro, grupo hidroxilo o grupo amino, tal como fenoxicarbonilo y p-toliloxicarbonilo . Ejemplos de R6C(0)0 son el grupo formilo o grupos alquilcarboxilo C2-7 tales como acetiloxi, propioniloxi , butanoiloxi y pentanoiloxi . Ejemplos de R6C(0)NR5 son grupos alcanoilamino C2-5 tales como acetilamino y propionilamino o grupos arilcarbonilamino C7-a5 tales como benzoilamino y naftoilamino . Ejemplos del "grupo R5R5'NC(0)-" en donde R5 y R5' independien emente se mantiene para H y grupos hidrocarburos opcionalmente sustituidos o grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, son el grupo carbamoilo, grupos N-mono (Ci-6) alquilcarbamoilo, grupos N,N-ái (Ci-6) alquilcarbamoilo tal como N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, iV/JV-dimetilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo . Un "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" tal como se usa aquí significa un anillo monocíclico no aromático que consiste de 5 ó 6 átomos en el anillo en donde uno o dos se pueden seleccionar independientemente de S, N u 0 y siendo carbono los átomos restantes. El "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" puede estar fusionado a otro anillo de 6 miembros hetero- o carbocíclico aromático o no aromático. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros son pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrofurano, [1 , 3] dioxolano, [1, 3] oxatiolano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, tetrahidropirano, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina . El anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros se fusiona preferiblemente a fenilo. Ejemplos de tales sistemas de anillos fusionados son indolina; isoindolina 2,3-dihidro-benzo{b] tiofeno; 2 , 3-dihidro-benzofurano; benzo [1, 3] dioxol ; benzo [1 , 3] oxatiol ; 2 , 3 -dihidro-benzoxazol ; 2,3-dihidro-benzotiazol ; 2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol; 2 , 3 -dihidro-lH-indazol; 3 , ~dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazina; 3 , 4-dihidro-2H-benz [1 , 4] oxazina o 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinoxalina. Los grupos hidrocarburo alifáticos, grupos hidrocarburos alicíclicos, grupos hidrocarburo aromáticos, grupos heterocíclicos no aromáticos y grupos heterocíclicos aromáticos de residuos R1, R2, R3, así como Rs, R5' , R6 y R? pueden estar además sustituidos por uno o varios grupos seleccionados de grupos hidrocarburo alifáticos, grupos hidrocarburo alicíclicos, grupos hidrocarburos aromáticos,-, grupos heterocíclicos no aromáticos, halógeno, nitro, ciano, azido, -NR5R5' , RSCO-, R70-, R7S(0)x- en donde x es 0, 1 ó 2, grupo R7OC(0), R6C(0)0, RSC(0)NR5- y R5RS'NC (O) . Ejemplos de tales grupos sustituidos son, pero no se limitan a, a) grupos alquilo Ci-6 sustituidos tales como por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, triclorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo y 2 , 2-dimetoxietilo b) grupo alquilo Ci-6 sustituido con 1 a 3 grupos arilo C6-14 (por ejemplo, grupo alquilo Ci-6 sustituido con 1 a 3 grupos fenilo tales como bencilo, 2-feniletilo, 1,2-difeniletilo y 2 , 2-difeniletilo) c) grupos alquenilo C2-C3 sustituidos con 1 a 3 grupos arilo C3-i4 (por ejemplo, grupos alquenilo C2-6 sustituidos con 1 a 3 grupos fenilo, tal como (E) -2-feniletenilo, (Z) -2-feniLetenilo, 2 , 2-difeniletenilo, 2- (2-naftil) etenilo y 4-fenil-1 , 3-butadienilo, d) grupos alquenilo C2-& o grupo 9-fluorenil-alquilo Ci-6 sustituido con 1 a 3 grupos naftilo) ; e) grupo hidrocarburo alifático tal- como se define anteriormente sustituido con los grupos hidrocarburo alicíclico mencionado anteriormente tal como se define anteriormente tal como grupos alquilo Ci-6 sustituidos con 1 a 3 grupos cicloalquilo C3-i2 tales como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo , ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2- ciclopentenilmetilo, 3 -ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo , 2~ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo grupos alquenilo C2-e sustituidos con 1 a 3 grupos cicloalquilo C3-12; grupos alquilo QL-6.sustituidos con 1 a 3 grupos C5-i0 cicloalquenilo; y grupos alquenilo C2~6 sustituidos con 1 a 3 grupos cicloalquenilo Cs-io · f) grupo hidrocarburo alifático Ci-6 sustituido con 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) de los grupos heterocíclicos aromáticos anteriormente mencionados (por ejemplo, grupo alquilo Ci-6 y grupo alquenilo C2-6) · g) grupo hidrocarburo alifático sustituido con un grupo heterociclico aromático incluyendo el grupo alquilo Ci-e con 1 a 3 de, por ejemplo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo o grupo piridilo (por ejemplo, (2 -furil) metilo, tienilmetilo y 2- (1-imidazolil) etilo) , y grupo alquenilo C2~6 sustituido con 1 a 3 de grupos furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo o grupo piridilo. h) grupos hidrocarburo aromáticos Ce-u sustituidos . con un grupo alquilo Ci-3, un grupo alcoxi C3.-3, halógeno., grupo . nitro, grupo hidroxilo o grupo amino, que se ejemplifican, más específicamente, por fenoxi y 4-clorofenoxi . i) grupos alcoxi Ci-6 (R70-), grupos alquiltio Ci-6 (R7S(0)x-) y grupos alquilo Ci-S sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo e yodo), grupo hidroxi y grupos alcoxi Cx-6. j) grupos alcoxi Ci-6, con mención, por ejemplo a, trifluorometoxi, difluorometoxi , 2 , 2 , 2 -trlfluoroetoxd y 1,1-difluoroetoxi . k) grupos ariltio C6-i4 <R7S(0)x-) opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo 0?-3, un grupo alcoxi Ci-3, halógeno, grupo nitro, grupo hidroxilo o grupo amino, son feniltio, naftiltio y 4-clorofeniltio. 1) grupos alquiltio (R7S(0)x~) sustituidos por un grupo heterociclico aromático tal como se ha definida anteriormente son grupos piridil -alquiltio Ci-6 (por ejemplo, 2-piridilmetiltio y 4-piridilmetiltio) . m) otros ejemplos de grupos alquiltio (¾-6 sustituidos (R7S(0)x-) son trifluorometilsulfa ilo, difluorometilsulfailo, 2,2,2-trifluoroetilsulfañilo, 1, 1-difluoroetilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo y difluorometilsulfonilo. n) grupos alquiloxicarbonilo sustituidos (R7OC(0)-) son grupos aralquiloxicarbonilo o grupos heteroarilalquiloxicarbonilo en donde heteroariloxi es un grupo heterociclico aromático tal como se ha definido anteriormente tal como fenil-alcoxicarbonilo C2-7 (por ejemplo, benciloxicarbonilo) , . naftil-alcoxicarbonilo C2~7, grupos piridil-alcoxicarbonilo C2-7 (por ejemplo, 2-piridilmetoxicarbonllo y 3-pirldilmetoxicarbonilo) El anillo A puede tener opcionalmente de 1 a 4 (preferiblemente uno o dos) sustituyentes en cualquier posición apropiada; tales sustituyentes son tal como se han definid anteriormente para el "anillo azol aromático". El "grupo arilvinilo" puede estar presente en la con figuración E o en la configuración Z. El anillo A forma, dependiendo del tipo de Y (CH o N) un anillo benceno opcionalmente sustituido o un anillo piridina opcionalmente sustituido. Como ejemplos preferidos, se hace mención a un anillo benceno opcionalmente sustituido. Ejemplos más preferidos incluyen un anillo benceno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi Ci~6 o un anillo piridina. Ejemplos preferidos del anillo A y los más preferidos son un grupo 1, 3-fenileno, o un grupo 1,4-fenileno o un grupo piridina-2, 5-diilo .

X significa un átomo de oxígeno (0) , un átomo de azufre opcionalmente oxidado [S(0)x (x significa un número entero de 0 a 2)], o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido ( H o NR4, R4 significa un sustituyente tal como se define anteriormente) . Cuando el símbolo X significa un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, el sustituyente R4 puede seleccionarse de alquilo Ca-6, preferiblemente metilo o etilo. El símbolo n significa un número entero de 0 a 10, preferiblemente 0 a 6, más preferiblemente de 1 a 3. El símbolo m significa un número entero de 1 a 5, preferiblemente 1. Como sales de los compuestos (I) de esta invención, son preferibles aquellos farmacéuticamente aceptables, tal como se ejemplifica por las sales de bases inorgánicas, sales de bases orgánicas, sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, y sales de aminoácidos básicos o ácidos. Ejemplos preferidos de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio o sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de calcio y sal de magnesio; y sal de aluminio y sal de amonio. Ejemplos preferidos de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y IV/iV-dibenciletilendiamina . Ejemplos preferidos de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico- y ácido fosfórico. Ejemplos preferidos de sales con ácidos orgánicos incluye sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido mélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalensulfónico y ácido p-toluensulfónico . Ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina y ornitina. Ejemplos preferidos de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. El compuesto (I) de esta invención o sales de los mismos pueden usarse opcionalmente como hidratos. Una modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula 1-1 (fórmula 1-1) en donde G significa -0- o -S-; X, Y y el grupo cíclico B son tal como se definen anteriormente; m y n son cada uno l;-y ¦ ¦ significa un grupo de fórmula en donde R1, R2, R3, G' son como se definen anteriormente (fórmula 1-2) en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2~alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una vez o varias veces sustituidos por halógeno; R¿ es hidrógeno; o halógeno; y RJ es hidrógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno; X, G y G' tienen el significado dado anteriormente; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Aún otra modalidad de la presente invención son compuestos de fórmula I o 1-2 en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo ; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una vez o varias veces sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3 es hidrógeno; R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno; X e -S-; -N(CH3)- 0-1SIH-; y G' y G- son -0-; o alternativamente X y G son -0-; y G' es -S-; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tal compuesto es por ejemplo: 1- 12- (4-{2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol. Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula I o 1-2 en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno ; R3 es hidrógeno; X, G' y G son todos -0-; y sus sales farmacéuticamente aceptables .

Tales compuestos son por ejemplo:- 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -vinil] -oxazol4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-metoxi- fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-cloro- fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi) -fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4 -ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4- ilmetil -1H- [1,2,3] triazol, o 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-pentaf luorosulf anil-f enil) -vinil] -oxazol- -ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol . Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula I ó 1-2, en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; R3 es hidrógeno; G es -S-; G' es -S- u -0-; y X es -0-; -NH- o -N(CH3)-; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales compuestos son por ejemplo: 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-trifluorometilfenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol, o 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4~ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H-[1, 2,3]triazol. Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula (1-3) fórmula ( 1-3) , en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituidos por halógeno; y R3 es hidrógeno; W es -N=; o -C (R8) =; en donde R8 es hidrógeno o alquilo Ci-6, que está una o varias veces sustituido por hidroxi; X es -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -NH- o -N(CH3)-; y G' y G son independientemente -O- o -S-; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales compuestos son por ejemplo: 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol~l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-cloro-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-b-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) - vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol4-ilmetoxi } -f enil ) -oxazol- -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol , 1- [2- (4-{2- [ (E) -2-<2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil]-oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2, 3] triazol, o 2- { 1- [2- (4-{ 2- [ (E) -2- (4-cloro-2-f luoro-fenil) -vinil] oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol-2-il}-etanol. Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula (1-4) fórmula (1-4) , en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno y R3 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno; Ra es hidrógeno; o alquilo Ci-6, que está una o varias veces sustituido por hidroxi; X, G' y G tienen el significado dado aquí anteriormente; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula I o 1-4, en donde R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S {0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; R3 es hidrógeno; G' y G son independientemente -O- o -S-; y X es -0-, -NH- o -N(CH3)-; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales compuestos son por ejemplo: 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] ^oxazol-4-ilmetoxi}-fenil)-oxazol-4-ilmetil] -1H-imidazol, o 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi } -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H-imidazol. Aún otra modalidad de la presente invención son los compuestos de fórmula (1-5) fórmula (1-5) , donde R1 es halógeno; -0-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; es hidrógeno; o halógeno; y es hidrógeno; R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; y es hidrógeno; o halógeno; X, G' y G tienen el significado definido en la fórmula i y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula (I), en donde un compuesto de fórmula (II) (fórmula II) en donde B, X, Y, G, L, M y n tienen el significado dado aquí anteriormente, se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (III) R- (CH2)m-E (fórmula III) , en donde R y m tienen los significados dados aquí y E representa un grupo saliente apropiado; y si X indica un grupo -NH- , un sustituyente (R4) puede opcionalmente ser introducido en el grupo para dar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 es alquilo Ci-e, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxi; y si X indica un átomo de azufre, el azufre está opcionalmente oxidado para dar un grupo sulf óxido o sulfona; y el compuesto de fórmula (I) se aisla de su mezcla de reacción; y si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de fórmula general . (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede preparar por cualquier proceso conocido a ser aplicable para la preparación de compuestos relacionados químicamente por cualquier experto en la técnica. Tales procesos, cuando se usan para preparar los compuestos de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción 1, 2 y 3, en los cuales, a menos que se indique lo contrario, los símbolos tienen el significado dado aquí anteriormente. Los materiales de inicio necesarios se pueden obtener mediante procesos estándar de química orgánica. preparación de tales materiales de inicio se describe con los ejemplos no limitantes anexos. Materiales de inicio alternativamente necesarios se obtienen mediante procesos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro del conocimiento ordinario de un químico orgánico. Los compuestos de fórmula (II) son nuevos y también son sujeto de esta invención. Esquema de Reacción 1 BBr3 en CH2C12 o HBr en AcOH o HBr ac . CSjC03, butanona .

En donde el residuo R representa al grupo · de fórmula Un método preferido para la síntesis de compuestos de fórmula (I) donde X significa oxígeno inicia a partir de oxibenzamidas u oxibenzotioamidas T-protegidas , por ejemplo, (IV) , en donde G significa oxígeno o azufre. La condensación con 1, 3-dicloroacetona proporciona el compuesto de fórmula (V) . Los disolventes normales para reacciones de este tipo son xileno, tolueno, benceno, acetona y cloroformo.. Si se desea la reacción se puede llevar a calo bajo condiciones libres de disolvente. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 200°C. La alquilación de un grupo H-B con un compuesto (V) bajo condiciones básicas conduce a intermediarios de fórmula (VI) que se pueden desproteger mediante métodos comúnmente conocidos tal como se indica en el esquema de reacción 1 para proporcionar un compuesto fenólico (lia) . En la última etapa del esquema de reacción 1, los derivados de fórmula (la) se pueden obtener mediante reacciones bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por alquilación de los fenoles de fórmula (lia) con compuestos de fórmula (III). Normalmente la alquilación se puede llevar a calo en solventes del tipo N,N-dimetilformamida, metanol, etanol e isopropanol. Las bases normales para esta reacción son metilato sódico, hidruro sódico o diisopropilamida de litio. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 150°C. Los procesos de alquilación preferidos hacen uso de los carbonatos alcalinos como bases e.n solventes del tipo cetonas, por ejemplo carbonato de cesio en butanona a temperatura de reflujo. Los grupos salientes apropiados (E) son aquellos normalmente usados en las reacciones de alquilación y bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales grupos salientes son, entre otros, los aniones de halógenos, especialmente yoduro, bromuro o cloruro, p-toluensulfonato (tosilato) , metansulfonato (mesilato) , trifluorometansulfonato (triflato) o el grupo azido. Esquema de Reacción 2 Xileno 2-metil-2-butanol VIH Zi AcOH or NaH, DMP LiAIH4 ib Ib R4-E or R"'-CHO, NaCNBHó le Un método preferido para la síntesis de compuestos de fórmula (I) donde X significa nitrógeno inicia de las benzamidas o benzotioamidas nitradas, por ejemplo, (VII), en donde G significa oxígeno o azufre. La condensación con 1,3-dicloroacetona proporciona el compuesto de fórmula (VIII) . Los solventes normales para las reacciones de este tipo son xileno, tolueno, benceno, acetona y cloroformo. Si se desea, la reacción se puede llevar a cavo bajo condiciones libres de solvente . Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 200°C. La alquilación de un grupo H-B con el compuesto (VIII) bajo condiciones básicas lleva a intermediarios de fórmula (IX) que se pueden reducir mediante métodos comúnmente conocidos tal como se indica en el esquema de reacción 2 para proporcionar el compuesto amino (Ilb) . En la próxima etapa en el esquema de reacción 2, los derivados de fórmula (Ib) se pueden obtener mediante reacciones bien conocidas por expertos en la técnica, por ejemplo, por alquilación de las aminas de fórmula (Ilb) con compuestos de fórmula (III) . Normalmente la alquilación se puede llevar a calo en solventes del tipo N,N-dimetilformamida , metanol, etanol e isopropanol . Las bases normales para esta reacción son metilato sódico, hidruro sódico o diisopropilamida de litio. Las temperaturas de reacción pueden variar desde 50°C a 150°C. Si X indica un nitrógeno sustituido (NR4) , el sustituyente se puede introducir en una siguiente etapa mediante i) alquilación del compuesto de formula (Ib) con un compuesto R -E, en donde R4 y E tienen el significado que se ha definido aquí anteriormente, aplicando las condiciones tal como se describen anteriormente para alquilaciones , o ii) reaccionando (Ib) con un aldehido R4'-CHO, en donde R4' significa un residuo tal como se describe para R4 pero acortado por un grupo CH2 terminal, bajo condiciones de aminación reductiva para proporcionar compuestos de fórmula (Ic) . La reacción se lleva a cabo normalmente en solventes del tipo acetoni trilo , N, iV-dimet ilformamida , metanol o etanol y a temperaturas entre 20°C y 150 °C. Los agentes reductores normalmente empleados son por ejemplo, cianoborohidruro sódico (NaCNBH3) , borohidruro sódico (NaBH4) o hidruro de aluminio-litio (LiAIH4) . Una vía alternativa a compuestos de fórmula (VIII) es la introducción de un grupo nitro en los derivados no nitrados de este compuesto. Esto se puede lograr mediante procesos estándar por algún experto en la técnica por ejemplo, por nitración en una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico.

Esquema de Reacción 3 Id le [oxidante fuerte Un método preferido para la síntesis de los compuestos de fórmula (I) donde X significa un azufre opcionalmente oxidado inicia con un compuesto amino de fórmula (11b) . La diazotización en un ácido acuoso a 0-5 °C lleva a la sal de diazonio (X) que reacciona con una solución acuosa atemperada de etil potasio xantogenato para formar el aril xantogenato sustituido que está saponificado in situ para proporcionar el tiol de fórmula (XI) . La alquilación con un compuesto (III) se puede realizar tal como se describe en el esquema de reacción I. Si se desea, el compuesto (Id) se puede oxidar al sulfóxido con agentes del tipo perácidos, por ejemplo, ácido 3 -cloro-bencencarboperoxoico en diclorometano o ácido 2-yodoxibenzoico en cloroformo o yodosobenceno en tolueno para proporcionar el compuesto (le) . La oxidación de los compuestos (Id) a sulfonas de tipo (If) requiere condiciones más rigorosas, por ejemplo ácido peryódico en acetonitrilo bajo catálisis de óxido de cromo (VI) . Los compuestos de la presente invención y sus, sales farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos inhiben la via de señalización HER y muestran actividad antiproliferativa. Por consiguiente los compuestos de la presente invención son útiles en la terapia y/o prevención de enfermedades con una sobre-expresión conocida del receptor tirosinquinasa de la familia HER del tipo HER-2 y EGFR (HER-1) , especialmente en la terapia y/o prevención de enfermedades mencionadas anteriormente. La actividad de los presentes compuestos como inhibidores de la vía de señalización de HER está demostrada por el siguiente ensayo biológico: Descripción del ensayo: Las células ?549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano) se cultivaron en RPMI 1640, 2.5% FCS, 2 mM de glutamina, 100 de Penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina. Para el ensayo las células se sembraron en placas de 384 pozos, 900 células por pozo, en el mismo medio. El siguiente día se añadieron compuestos (disueltos 10 mM en DMSO) en varias concentraciones en un intervalo desde 3 µ? a 0.15 nM (10 concentraciones, dilución 1:3). Tras 5 días el ensayo MTT se realizó principalmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Kit de proliferación celular I, ?G?, de Roche Molecular Biochemicals) . En breve, el reactivo de marcación MTT se añadió a una concentración final de 0.5 mg/ml, y se incubó durante 4 hrs a 37°C, 5% de a¾. Durante este tiempo de incubación se formaron cristales de formazan púrpuras. Tras la adición de la solución de solubilización (20% de SDS en 0.02 M HCl) las placas se incubaron durante la noche a 37°C, 5% de C02. Tras mezclar cuidadosamente las placas se midió ' en Victor 2 (espectrofotómetro multipozos de escaneo, Wallac) a 550 nm. Un descenso del número de células viva resultan en un descenso de la actividad metabólica total en la muestra. El descenso se correlaciona directamente con la cantidad de color púrpura resultante de la solubilización de los cristales de formazan púrpuras. Células : A549: 900 células en 60 µ? por pozo de placas de 384 pozos (Greiner) Medio: RPMI 1640, 2.5% de FCS , glutamina, pen/estrep. • Incubar 1 día a 37°C Inducción : - Dilución de un compuesto en DMSO: 3 µ? 10 mM + 27 µ? DMSO, dilución 1:3 - Añadir 2 µ? del compuesto de la serie de diluciones a 95 µ? del medio - Añadir 10 µ? de la dilución del compuesto a 60 µ? del medio en la placa de prueba -?> 0.3% de DMSO por pozo - Incubar 120 h (5 dias) a 37 °C, 5% de C02. Análisis - Añadir 7 µ? de MTT (5 mg/ml/pozo), incubar 4 h a.37°C - Añadir 30 µ? de amortiguador de lisis (20% SDS, 0.04 N HC1) por pozo - Incubar durante la noche a 37 °C Medición: Víctor 2; 550 nm La determinación de IC5o se hizo usando un ajuste XL. Resultados Los compuestos de acuerdo con esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, . por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente , por ej emplo , en forma de comprimidos , comprimidos revestidos , grageas , cápsulas de gelatina dura y blanda , soluciones , emulsiones o suspensiones . La administración puede , no obstante, también efectuarse rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones inyectables . Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente se pueden obtener mediante procesamiento de compuestos de acuerdo con esta invención con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes . Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura . Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares . Dependiendo de la naturaleza de la. sustancia activa se puede dar el caso que no se necesiten portadores, no obstante, normalmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los portadores apropiados para la producción de soluciones y j arales son, por ej emplo , agua , polioles , glicerol , aceite vegetal y similares . Los portadores apropiados para supositorios son, por ej emplo, aceites naturales o endurecidos , ceras , grasas , polioles semilíquidos o líquidos y similares . Las composiciones farmacéuticas pueden, además , contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstos pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas . Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden lo siguiente: a) Formulación de Comprimidos (Granulación Húmeda) Proceso de Elaboración: 1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar el granulado a 50°C. 3. Pasar los gránulos a través del equipo de molido adecuado. 4. Agregar el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada. b) Formulación de Cápsulas : Proceso de elaboración: 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado durante .30 minutos. 2. Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar en una cápsula apropiada. Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, tal como es un proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de la presente invención y/o sales farmacéuticamente aceptables, si se desea, una u más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. De acuerdo con la invención, los compuestos de la presente invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el controlo prevención de enfermedades . Basándose en su inhibición de la trayectoria de señalización HER y su actividad antiproliferativa, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer en humanos o animales y para la producción de medicamentos correspondientes . La dosis depende de varios factores tales como el modo de administración, especies, edad y/o estado individual de salud. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar al entendimiento de la presente invención, el verdadero alcance del cual se lista en las reivindicaciones indexadas . Se entiende que las modificaciones se pueden hacer mediante procesos listados sin salir del espíritu de la invención. Ejemplo 1 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -oxazol-4 -ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol 15.12 g (100.0 mmol) de 4-metoxi-benzamida, 15.24 g (100 mmol) de 1 , 3 -dicloroacetona y 150 mi de xileno se conservaron a temperatura de reflujo durante 24 h con extracción continua de agua mediante el uso de una trampa DeanStark. Otros 15 g de 1 , 3 -dicloroacetona se añadieron y calentaron continuamente durante 24 h adicionales. Tras la eliminación de los solventes ' in vacuo, el residuo se trituró con isopropanol/agua 1:1 y se aislaron los cristales y se secaron. Rendimiento: 21.29 g (95%) 4-clorometil-2- (4-metaxi-fenil) -oxazol como un sólido tostado, punto de fusión 80-82°C. XH-RMM (400 MHz , D6-D SO) : d = 3.83 (s, 3H, OH3) , 4.72 (s, 2H, C1CH2) , 7.08 (d, 2H, Ar-H) , 7.91 (d, 2H, Ar-H) , 8.19 (s, 1H, oxazol) . Una suspensión de 5.59 g (25 mmol) de 4-clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -oxazol , 2.59 g (37,5 mmol) de 1H- [1, 2, 3] triazol, 0.41 g (2.5 mmol) de yoduro de potasio y 1.5 g (37.5 mmol) de hidróxido sódico (NaOH) en 50 mi de 2-metil-2-butanol se agitó a 120°C durante 5 h. Tras la evaporación, el residuo se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se concentró y se purificó en sílice. La elución con acetato de etilo proporcionó 4.1 g (64%) de 1- [2- (4-metoxi-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1/ 2 , 3] triazol como cristales de color blanco, punto de fusión 126-127°C. EM: M = 257.2 (API+) 1H-RMN (400 MHz, Ds-DMSO) : d = 3.82 (s, 3H, OCH3) , 5.60 (5, 2H, C¾), 7.08 (d, 2H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, triazol), 7.88 (d, 2H, Ar-H), 8.18 (s, 1H, triazol), 8.20 (s, 1H, oxazol). Una solución de 14.7 g (58.5 mmol) de tribromuro de boro en 50 mi de diclorometano se goteo durante 10 mm a una solución enfriada en hielo de 5.0 g (19.5 mmol) de 1- [2- (4-metoxi-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió cuidadosamente en hielo, la fase acuosa se hizo básica con NaOH, se lavó con acetato de etilo y se ajustó el pH a 6.5 con ácido clorhídrico 6 N (HCl) . La extracción con acetato de etilo proporcionó 3.76 g (80%) de 4- (4- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol como cristales de color blanco, punto de fusión 169-174°C. EM: M * 243.2 (API+) ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.58 (s, 2H, CH2) , 6.88 (d, 2H, Ar-H) , 7.77 (s, 1H, triazol) , 7.78 (d, 2H, Ar-H) , 8.16 (2s, 2H, oxazol, triazol), 10.11 (s, 1H, OH). Una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4- (4- [1,2, 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.125 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro potásico y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido. sódico. 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 182 mg del material bruto que se purificó en sílice. La elución con heptano/acetato de etilo 1:10 proporcionó 78 g (34%) de 1- [2- (4-{2-[2-((E) -4-metoxi-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} - ¦ fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1 , 2 , 3] triazol en- forma de cristales de color blanco con un punto de fusión a 178 °C. EM: M = 456.4 (API+) ^-RMN (400 MHz , Ds-DMS0) : d = 3.80 (s, 3H, OC¾) , 5.09 (s, 2H, C¾) , 5.60 (s, 2H, CH2) , 6.97 (d, 2H, Ar-H) , 7.00 (d, 1H, =CH) , 7.19 (d, 2H, Ar-H), 7.48 (d, 1H, =CH) , 7.66 (d, 2H, Ar-H) , 7.76 (s, 1H, triazol) , 7.90 (d, 2H, Ar-H), 8.19 (3s, 3H, triazol, 2 oxazol) . Ejemplo 2 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4- trifluorometoxi- fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1# 2,3] triazol Una mezcla de 0.121 g (0.50 . mmol) de 4- (4- [1, 2 , 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.152 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometoxi-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro potásico y se agitó a 60°C continuadamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 249 mg (98%) de 1- [2- (4- {2- [2- ( (E) -4-trifluorometoxi-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1 , 2 , 3] triazol como cristales de color amarillo pálido con punto de fusión a 166-172°C. EM: M = 510.4 (API+) ^-RM (400 MHz, D6-DMSO) ; d = 5.11 (s, 2H, C¾) , 5.60.(s, 2H, CH2) , 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.22 (d, 1H, =CH) , 7.40 (d, 2H, Ar-H) , 7.57 (d, 1H, =CH) , 7.75 (s, 1H, triazol) , 7.88 (dd, 4H, Ar-H) , 8.17 (s, 1H, triazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol) , 8.25 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 3 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4 -ilroetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) 4- (4- [1, 2, 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60 °C durante 30 min, entonces se añadieron 0.160 g {0.50 mmol) 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60 °C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 253 mg (96%) de 1- [2- (4- {2- [2- ( (E) -4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2, 3] triazol en forma de cristales de color marrón pálido con un punto de fusión a 172-173°C. E : = 526.4 (???+) '""H-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.12 (s, 2H, CH2) , 5.60 (s, 2H, CH Ar-H) , 7.31 (d, 1H, =CH) , 7.59 (d, 1H, =CH) , 7.74 (d, 2H, Ar-H) , 7.75 (s, 1H, triazol) , 7.89 (dd, 4H, Ar-H) , 8.18 (s, 1H, triazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol), 8.28 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 4 1- [2- (4- {2 - t (E) -2- (4-trifluorometil- fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,.3] triazol Una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4- (4- [1, 2, 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.144 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluórometil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro potásico y se agitaron a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extraj-o con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 220 mg de material bruto que se purificó en gel de sílice. La elución con heptano/acetato de etilo 1:10 proporcionó 129 mg (52%) de 1- [2- (4-{2- [2- ( (E) -4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol -4 -ilmetil] -1H- [1,2,3] riazol en forma de cristales de color blanco con punto de fusión a 170°C. EM: M = 494,4 (API+) ¾-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d - 5.12 (s, 2H, CH2 ) , 5.6? (s, 2H, CH2) , 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.34 (d, 1H, =CH) , 7.62 (d, 1H, =CH) , 7.75 (s, 1H, triazol) , 7.76 (d, 2H, Ar-H) , 7.90 (d, 2H, Ar-H) , 7.95 (d, 2H, Ar-H) , 8.17 (s, 1H, triazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol) , 8.29 (s, 1H, oxazol) . Ej emplo 5 1- [2- (4-{2- t (E) -2- (4-cloro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol- -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Una mezcla de 0.121 g (0.50 raraol) de 4- (4- [1, 2 , 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.127 g (0.50 mmol) 4-clorometil-2- [2- (4 -cloro-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar -82 mg de material bruto que se purificó en sílice. La elución con héptano/acetato de etilo 1:10 proporcionó 36 mg (16%) de 1-[2- (4- {2- [2- ( (E) -4-cloro-fenil) -vinil] -oxazol -4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol como cristales de color blanco con punto de fusión a 208-210°C. EM: M = 460,3 (API+) ^-RMM (400 MHz, Dg-DMSO) : d = 5.11 (s, 2H, CH2) , 5.60 (s, 2H, CH2) , 7.18 (d, 2H, Ar-H) , 7.20 (d, 1H, =CH) , 7.47 (d, 2H, Ar-H) , 7.53 (d, 1H, =CH) , 7.75 (s, 1H, triazol) , 7.76 (d, 2H, Ar-H) , 7.90 (d, 2H, Ar-H) , 8.17 (s, ,lH, triazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol) , 8.25 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 6 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil).-vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-£enil) -oxazol-4-ilmetil) -1H- [1,2,3] triazol Una mezcla de 73 mg (0.30 mmol) de 4- (4- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 65 mg (0.20 mmol) de carbonato de cesio en 7 mi de butanona se agitó a 60 °C durante 30 min, entonces 92 mg (0.30 mmol) de 4-clorometil-2 - [2- (2 -fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol y se añadieron 50 mg (0.30 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 160 mg de material bruto que se purificó en sílice. La elución con heptano/acetato de etilo 1:10 proporcionó 85 mg (55%) de 1- [2- (4-{2- [2- ( (E) -2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol en forma de cristales de color blanco con punto de fusión a 152-154°C. ¦ EM : M = 512.4 (API+) ½-RM (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.13 (s, 2H, CH2) , 5.60 (s, 2H, CH2) , 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.40 (d, 1H, =CH) , 7.60 (d, 1H, =CH) , 7.64 (d, 1H, Ar-H) , 7.76 (s, 1H, triazol) , 7.77 (d, 1H, Ar-H) , 7.90 (d, 2H, Ar-H) , 8.16 (m, 1H, Ar-H) , 8.18 (s, 1H, triazol), 8.21 (s, 1H, oxazol) , 8.31 (s, 1H; oxazol) . Ejemplo 7 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) - tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Se agitaron 13.8 y (80. mmol) de 4-metoxi-tiobenzamida, 15.3 g (120 mmol) de 1,3-dicloroacetona y 400 mi de acetona a temperatura ambiente . durante 3 días . El precipitado fue aislado y secado, rendimiento 21.0 g (cuantificado) de clorhidrato de 3-cloro-2-oxo-propiléster del ácido 4-metoxi-tiobencimldico. ^-H-RM (400MHz, D6-DMSO) : d = 3.50 (d, 1H, SCH2) , 3.81 (d, 1H, SCH2) , 3.87 (s, 3H, OCH3) , 4.00 (t, 2H, C1C¾) , 7.13 (d, 2H, Ar-H) , 7.97 (d, 2H, Ar-H), 9.26 (amplio, 1H, NH) . La · ciclación se realizó mediante calentamiento de 21.0 g del intermediario anteriormente mencionado a 200°C durante 15 min. El fundido solidificado fue triturado con acetato de etilo, filtrado y secado con un rendimiento de 18.33 g (95% total) de 4-clorometil-2 - (4 -metoxi-fenil) -tiazol como un sólido marrón claro, fundiéndose a 125-128°C. ^-RM (400 MHz, D6-EMS0) : d = 3.83 (s, 3H, 0CE¾) , 4.85 (s, 2H, CE¾) , 7.03 (d, 2H, Ar-H), 7.72 (s, 1H, tiazol), 7.89 (d, 2H, Ar-H), Una suspensión de 1.50 g (6.3 mmol) 4-clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -tiazol, 0.65 g (9.4 mmol) 1H- [1 , 2 , 3] triazol , 0.11 g (0.63 mmol) de yoduro de potasio y 0.37 g (9.4 mmol) de hidróxido sódico en 20 mi de 2-metil-2-butanol se agitó a 120°C durante 5 h. Después de la evaporación, el residuo se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y concentró con un rendimiento de 1,4 g (82%) de 1- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol como cristales de color beige, fundiéndose a 89-94°C. EM: M = 273.3 (API+) ¾-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 3.82 (s, 3H, 0CH3) , 5.76 (s, 2H, C¾), 7.04 (d, 2H, Ar-H) , 7.56 (s, 1H, triazol), 7.77 (s, 1H, triazol), 7.85 (d, 2H, Ar-H), 8.22 (s, 1H, tiazol). Se agitó una solución de 1.36 g (5.0 mmol) 1- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1 , 2 , 3] triazol en 100 mi al 47% de ácido bromhídrico acuoso a 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, haciéndola básico con amoníaco concentrado y se extrajo con acetato de etilo para obtener un rendimiento de 0.87 g de producto bruto. Éste se purificó con sílice. La elución con acetato de etilo/heptano 1:1 proporcionó 287 mg (22%) de 4- (4- [1 , 2 , 3] triazol-1-ilmetil-tiazol-2-il) -fenol como cristales de color blanco, fundiéndose a 164-166°C. EM: M = 259.2 (API+) ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.73 (s, 2H, CH2) , 6.86 (d, 2H, Ar-H) , 7.51 (s, 1H, triazol) , 7.74 (d, 2H, Ar-H) , 7.76 (s, 1H, triazol) , 8.21 (s, 1H, tiazol) , 10.03 (s, 1H, OH) . Se agitó una mezcla de 0.129 g (0.50 mmol) 4- (4- [1, 2, 3] triazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después 0.144 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol y se añadieron 0.083 g (0.050 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuadamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y se extrajo la mezcla con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron para dar 248 mg de materia prima que fue purificado con sílice. La elución con acetato de etilo con un rendimiento de 122 mg de cristales de color blanco que dieron, después de la recristalización de 6 mi de etanol, 79 mg (31%) puros de 1- [2- (4- {2- [2- ( (E) -4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi } -fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol fundiéndose a 163-165°C. EM: = 510.3 (???+) ^-RM (400 MHz, Ds-DMSO) : d = 5.12 (s, 2H, C¾) , 5.75 (s, 2H, C¾), 7.16 (d, 2H, Ar-H), 7.34 (d, 1H, =CH) , 7.57 (s, 1H, triazol), 7.63 (d, 1H, =CH), 7.77 (m, 3H, 2Ar-H + triazol), 7.86 (d, 2H, Ar-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H), 8.22 (s, 1H, tiazol), 8.29 (s, 1H, oxazol).

Ejemplo 8 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-tri£luorometil-£enil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Se agitó una mezcla de 0.129 g (0.50 mmol) de 4- (4- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.153 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitaron a 60°C continuamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron para dar 390 mg de materia prima que fue purificado en sílice. La elución con acetato de etilo con un rendimiento de 131 mg de cristales de color blanco (50%) puros de 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol fundiéndose a 180-182°C. EM: M = 528.3 (API+) ^-RM (400 MHz, Ds-DMSO) : d = 5.13 (s, 2H, CH2) , 5.75 (s, 2H, C¾) , 7.16 (d, 2H, Ar-H) , 7.40 (d, 1H, =CH) , 7.55 (s, 1H, triazol), 7.60 (d, 1H, =CH) , 7.64 (m, 1H, Ar-H) , 7.77 (m, 2H, Ar-H+triazol) , 7.86 (d, 2H, Ar-H), 8.16 (t, 1H, Ar-H), 8.22 (s, 1H, tiazol), 8.31 (s, 1H, oxazol).

Ejemplo 9 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- ( -cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Se agitó una mezcla de 0.182 g (0.75 mmol) de 4- (4- [1, 2, 3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.15 g (0.45 mmol) de carbonato de cesio en 15 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.204 g (0.75 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol y 0.125 g (0.75 mmol) de yoduro de potasio y se agitaron a 60 °C continuadamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron bajo sulfato sódico y se evaporaron para dar 195 mg de materia prima que fue purificado en sílice. La elusión con acetato de etilo con un rendimiento de 98 mg de cristales de color blanco (27%) puros 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol fundiéndose a 193-194°C. EM: M = 478.2 (API+) ^-R N (400 Hz, D6-D S0) : d = 5.12 (s, 2H, CH2) , 5.60 (s, 2H, C¾) , 7.19 (d, 2H, Ar-H), 7.26 (d, 1H, =CH) , 7.37 (d, 1H, Ar-H) , 7.53 (d, 1H, =CH) , 7.54 (m, 1H, Ar-H), 7.75 (s, 1H, triazol), 7.90 (d, 2H, Ar-H), 7.96 (m, 1H, Ar-H), 8.18 (s, 1H, triazol), 8.21 (s, 1H, oxazol), 8.27 (s, 1H, oxazol).

Ejemplo 10 1-[2-(4-{2-[(?)-2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Se agitó una mezcla de 4.30 g (20 mmol) de 3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida y 1.0 g (4.5 mmol) de pentasulfuro de fósforo en 250 mi de dioxano bajo reflujo durante 90 mm. Después de la evaporación, el residuo se purificó en sílice. La elución con acetato de etilo/heptano 1:1 proporcionó un rendimiento de 2.30 g ' (50%) de 3- (4-trifluorometil -fenil) -acriltioamida como cristales de color amarillo fundiéndose a 167-170°C. EM: M 232.0 (API+) 1H-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 7. 11 (d, 1H, =CH) , 7.68 (d, 1H, =CH), 7.80 ,(m, 4H, Ar-H) , 9.37 (s, 1H, NH) , 9.70 (s, 1H, Mí). Se agitaron 2.30 g (9.95 mmol) de 3- (4-trifluorometil-fenil) -acriltioamida, 2.52 g (19.90 mmol) de 1, 3-dicloroacetona y 75 mi de acetona a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado se aisló y se secó, con un rendimiento de 2.50 g (70%) de clorhidrato de 3-cloro-2-oxo-propiléster del ácido 3- (4-trifluorometil-fenil) -tioacrilimídico . EM: M = 322.2 (API+) ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 3.32 (d, 1H, SCH2) , 3.65 (d, 1H, SCH2) , 3.85 (t, 2H, ClCH2) , 7.29 (d, 1H, =CH) , 7.37 (amplio, 2H, NH2+) , 7.44 (d, 1H, =CH) , 7.78 (d, 2H, Ar-H), 7.96 (d, 2H, Ar-H) .

La ciclación se realizó a través del calentamiento de 2.5 g del intermediario anteriormente mencionado a 200°C durante 10 min. El fundido solidificado se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó para dar un rendimiento de 2.1 g (69% global) 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol como un sólido de color rojo claro, fundiéndose a 93-95°C. EM: M = 304.1 (API+) ^-RMN (400 MHz , Ds-D SO) : d = 4.86 (s, 2H, CH2) , 7.59 (d, 1H, =CH) , 7.68 (d, 1H, =CH) , 7.76 (d,- 2H, Ar-H), 7.79 (s, 1H, tiazol), 7.94 (d, 2H, Ar-H). Se agitó una mezcla de 0.1212 g (0.50 mmol) de 4- (4- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.152 g (0.5O mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar '201 mg de materia prima que fue recristalizado a partir de etanol para dar un rendimiento de 171 mg (67%) de 1- [2- (4- {2- [ (E) -2-(4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2 , 3] triazol como cristales de color blanco fundiéndose a 179-181 °C. EM: M = 510.2 (API ) ^-RM (400 MHz , Ds-CMSO) : d = 5.28 (s, 2H, C¾) , 5.60 (s, 2H, CH2) , 7.21 (d, 2H, Ar-H), 7.604 (d, 1H, =CH) , 7.69 (d, 1H, =CH) , 7.75 (m, 4H) , 7.92 (m, 4H) , 8.18 (s, 1H, tiazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 11 1- [2- (4-{2- t (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2., 3] triazol Se agitó una mezcla de 0.129 g (0.50 mmol) de 4- (4- [1,2,3] triazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.153 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 174 mg de materia prima que se purificó en sílice. La elución con acetato de etilo/heptano 5:1 proporcionó 86 mg de cristales de color blanco (33%) de 1- [2- (4- {2- [2- ( (E) -4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H-[1,2,3] triazol fundiéndose a 146-148°C. EM: M = 526.2 (API+) XH-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.27 (s, 2H, C¾) , 5.75 (s, 2H, C¾) , 7.17 (d, 2H, Ar-H) , 7.57 (s, 1H, triazol) , 7.60 (d, 1H, =CH) , 7.69 (d, 1H, =CH) , 7.77 (m, 4H, 2Ar-H+tiazol+triazol) , 7.87 (d, 2H, Ar-H) , 7.94 (d, 2H, Ar-H) , 8.22 (s, 1H, tiazol) . Ejemplo 12 2- [ (E) -2- (2-fl oro-4-trifl orometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) - fenoximetil] -oxazol Una suspensión de 2.40 g (10 ramol) de 4-clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -tiazol , 1.02 g (15- mmol) de imidazol, 0.17 g (1 mmol) de yoduro potásico y 0.60 g (15 mmol) de hidróxidó sódico en 25 mi de 2-metil-2-butanol se agitaron a 120°C durante 5 h. Tras la evaporación, el residuo se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y concentró para proporcionar 2.47 g (91%) de 1- [2- (4-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -imidazol en forma de cristales de color beige, fundiéndose a 89-90°C. EM: M = 272.2 (API+) Hl-RMN (40Q- MHz, D6-DMS0) : d = 3.82 (s, 3H, OCH3) , 5.32 (s, 2H, CH2) , 6.92 (s, 1H, imidazol), 7.05 (d, 2H, Ar-H), 7.25 (s, 1H, imidazol), 7.42 (s, 1H, imidazol), 7.77 (s, - 1H, tiazol), 7.86 (d, 2H, Ar-H). Una solución de 0.54 g (2.0 mmol) de l-[2-(4-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -imidazol en 15 mi de ácido bromhídrico acuoso al 47% se agitó a 70 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se hizo básico con amoniaco concentrado y se extrajo con acetato de etilo para dar 0.44 g (85%) de 4- [4- (imidazol-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -fenol bruto en forma de cristales de color marrón claros. E ; M = 258,1 (API+) 1H-RM (400 MHz, D6-DMS0) : d = 5.31 (s, 2H, C¾) , 6.86 (d, 2H, Ar-H) , 6.92 (s, 1H, imidazol) , 7.24 (s, 1H, imidazol) , 7.38 (s, 1H, tiazol) , 7.75 (d, 2H, Ar-H) , 10.05 (s, 1H, OH) . Una mezcla de 0.129 g (0.50 mmol) de 4- [4- (imidazol-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -fenol y 0.10 g (0.-30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60 °C durante 30 min, entonces se añadieron 0.153 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 rrmol) de yoduro potásico y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y 'la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 241 mg de materia prima que se purificó en sílice. La elución con acetato de etilo/metanol 5:1 proporcionó 88 mg (33%) de 2- (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4 -imidazol -1-ilmetil-tiazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol en forma de cristales de color blanco apagado fundiéndose a 133-135°C. EM: M = 527.3 (API+) ^-RMN (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.12 (s, 2H, C¾) , 5.32 (s, 2H, CH2), 6.92 (s, 1H, imidazol), 7.16 (d, 2H, Ar-H), 7.25 (s, 1H, imidazol), 7.40 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.77 (d, 2H, Ar-H) , 7.87 (d, 2H, Ar-H) , 8.16 (s, 1H, tiazol) , 8.31 <s, 1H, oxazol) . Ejemplo 13 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol Una suspensión de 2.23 g (10 mttiol) de 4-clorometil-2- (4-metoxi-fenil) -oxazol , 1.02 g (15 mmol) de imidazol, 0.17 g (1 mmol) de yoduro de potasio y 0.60 g (15 mmol) de hidróxido sódico en 25 mi de 2-metil-2-butanol se agitó a 120°C durante 5 h. Tras la evaporación, el residuo se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y concentró para proporcionar 2.51 g (98%) de 1- [2- (4-metoxi-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -imidazol en forma de cristales de color beige. EMj_ M = 256.2 (API+) •""H-R (400 MHz, D6-D SO) : d = 3.82 (s, 3H, OCH3) , 5.16 (s, 2H, CH2) , 6.91 (s, 1H, imidazol), 7.08 (d, 2H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, imidazol), 7.74 (s, 1H, imidazol), 7.89 (d, 2H, Ar-H) , 8.09 (s, 1H, oxazol). Se agitó una solución de 0.51 g (2.0 mmol) de 1— [2- (4-metoxi-fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -imidazol en 15 mi de ácido bromhidrico al 47% a 70°C durante 4 días. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se hizo básica con amoníaco concentrado y se extrajo con acetato de etilo para proporcionar 0.28 g (58%) de 4- [4- (imidazol-l-ilmetil) -oxazol-2-il] -fenol bruto en forma de cristales de color marrón claro. EM: M = 242.3 (API+) 1H-RM (400 MHz, D6-D S0) : d = 5.14 (s, 2H, C¾) , 6.88 (m, 3H) , 7.20 (s, 1H, imidazol) , 7.77 (m, 3H) , 8.05 (s, 1H, oxazol) , 10.10 (s, 1H, OH). Se agitó una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4- [4- (imidazol-l-ilmetil) -oxazol-2-il] -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitó a 60°C durante 30 min, entonces se añadieron 0.153 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2 - [2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó a 60°C continuamente durante la noche. Tras la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 221 mg de materia prima que se purificó en sílice. La elución con acetato de etilo/metanol 5:1 proporcionó 101 mg (40%) de 2-[ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol en forma de cristales de color blanco fundiéndose a 150-153 °C. EM: M = 511.2 (API+) •""H- M (400 MHz, Dg-DMSO) : d = 5.13 (s, 2H, CH2) , 5.16 (s, 2H, C¾) , 6.90 (amplio, 1H, imidazol), 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.20 (S, 1H, imidazol-) , 7.40 (d, 1H, =CH) , 7.60 (d, 1H, =CH) , 7.64 (d, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.90 (d, 2H, Ar-H) , 8.10 (s, 1H, oxazol), 8.16 (t, 1H, Ar-H) , 8.31 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 14 2- t (E) -2- (2-fluoro-4-cloro-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2 -÷il) - fenoximetil] -oxazol Se agitó una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4- [4- (imidazol-1- ilmetil) -oxazol-2-il] -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.136 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (2 -fluoro-4 -cloro-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio se agitaron a 60 °C continuadamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Se lavaron las fracciones orgánicas con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron para dar 198 mg de materia prima que fue purificada con sílice. La elución con acetato de etilo/metanol 5:1 proporcionó 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-cloro-fenil) -vinil] -4- [4- (4 -imidazol- 1- ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol 111 mg (46%) como cristales de ¦ color blanco fundiéndose a 166-167°C. EM: M = 477.2 (API+) XH-RM (400 Hz, Ds-DMS0) : d = 5.12 (s, 2H, C¾) , 5.16 (s, 2H, CHa) , 6.91 (s, 1H, imidazol), 7.19 (d, 2H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, imidazol) , 7.26 (d, 1H, =CH) , 7.36 (d, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.90 (d, 2H, Ar-H) , 7.94 (t, 1H, Ar-H) , 8.10 (s, 1H, oxazol) , 8.27 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 15 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol Se agitó una solución de 158 mg (0.30 mmol) de 1- [2- (4- (2- [2- ( (E) -4-trifluorometilsulfañil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol y 75 mg (0.33 rrmol) de ácido 3~cloro-bencencarboperoxóico en diclorometano a temperatura ambiente durante la noche, después se añadieron 37 mg de ácido 3 -cloro-bencencarboperoxóico y se agitaron continuamente durante otras 8 horas . Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de carbonato sódico y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron. Después de la cromatografía en sílice y la elución con acetato de etilo/heptano 10:1 el resultado fue de 34 mg (21%) de l-[2-(4- {2- [2- ( (E) -4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol -4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol como cristales de color crema fundiéndose a 167-169°C. EM: M = 542.0 (API+) ^-RMN (400 Hz, D6-DMS0) : d = 5.13 (s, 2H, C¾) , 5.60 (s, 2H, C¾) , 7.19 (d, 2H, Ar-H), 7.39 (d, 1H, =CH) , 7.64 (d, 1H, =CH) , 7.76 (s, 1H, triazol) , 7.91 (dd, 4H, Ar-H) , 8.06 (d, 2H, Ar-H) , 8.18. (s, 1H, triazol) , 8.21 (s, 1H, oxazol) , 8.30 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 16 1- [2- (4-{2- t (E) -2- (-4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-£enil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol Se agitó una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4- (4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60 °C durante 30 min, después se añadieron 0.160 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitó continuadamente a 60°C durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y se extrajo la mezcla con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico ÍN y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar 110 mg (42%) del compuesto de título como cristales de color marrón claro con punto de fusión a 144-145°C (a partir de 2-propanol) . EM: M = 525.2 ¦ (API+) . ^-RM (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.12 (s, 2H, CH2) , 5.16 (s, 2H, CH2) , 6.90 (s, 1H, imidazol) , 7.19 (d, 3H, 2Ar-H +imidazol) , 7.31 (d, 1H, =CH) , 7.56 (d, 1H, =CH) , 7.74 (d, 3H, 2Ar-H +imidazol) , 7.86 (dd, 4H, Ar-H), 8.10 (s, 1H, oxazol), 8.28 (s, 1H, oxazol) .

Ejemplo 17 1- [2- (4-{2- [ (É) -2- (-4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol Se agitó una mezcla de 0.121 g (0.50 mmol) de 4-(4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 0.10 g (0.30 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.168 g (0.50 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4 -trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol y 0.083 g (0.50 mmol) de yoduro de potasio y se agitaron a 60°C continuadamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se' lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron para dar, después de la recristalización a partir de 2-propanol, 121 mg (45%) del compuesto de título como cristales de color marrón claro con punto de fusión a 134-136°C. EM: = 541.2 (API+) ^-R (400 MHz, D6-DMSO) : d = 5.13 (s, 2H, CH2) , 5.16 (s, 2H, C¾) , 6.90 (s, 1H, imidazol), 7.19 (d, 3H, 2Ar~H +imidazol) , 7.40 (d, 1H, =CH) , 7.64 (d, 1H, =CH) , 7.73 (s, 1H, imidazol), 7.90 (dd, 4H, Ar-H) , 8.06 (d, 2H, Ar-H) , 8.10 (s, 1H, oxazol), 8.30 (s, 1H, oxazol).

Ejemplo 18 2-{l- [2- (4-{2- t (E) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol-2-il) -etanol i) 4-benciloxibenzamida A una suspensión de 4.565 g (20 mmol) de ácido 4-benciloxibenzoico en 25 mi de TFH y 0.3 mi de N,N-dimetilformamida se le añadió cuidadosamente a 0°C una solución de 2.6 mi de cloruro de oxalilo en 5 mi de THF. Se agitó continuadamente durante 3 horas a temperatura ambiente, después la suspensión fue añadida lentamente a una solución enfriada con hielo agitada de amoníaco acuoso concentrado. El solvente orgánico se evaporó, se añadieron 100 mi de agua y el precipitado se aisló y se secó al vacío a 50°C. Rendimiento: 4.29 g (94%) de sólido de color blanco. EM: M = 228.0 (API+) 1H-RN (400 Hz, D6-DMSO) : d = 5.16 <s, 2H, OC¾) , 7.-05 (d, 2H, Ar-H) , 7.18 (amplio, 1H, NH) , 7.38 (m, 3H, Ar-H) , 7.46 (d, 2H, Ar-H), 7.85 (m, 3H, 2Ar-H + NH) . ii) 2- (4-benciloxi-fenil) -4-clorometil-oxazol Una mezcla de 4.2 g (18.5 mmol) de 4-benciloxibenzamida y 4.69 g (37 mmol) de 1 , 3 -dicloroacetona en 100 mi de xileno se sometió a reflujo durante 4 horas utilizando la trampa Dean-Stark. Después de la evaporación, el residuo fue triturado con una mezcla · de 25 mi de 2-propanol y 25 mi de agua y el precipitado se aisló. Después de la elución con acetato de etilo/heptano 3:1 a partir de sílice resultaron 3.6 g (65%) como cristales de color blanco crema de 2- (4-benciloxi-fenil) -4-clorometil-oxazol . EM: M = 300.0 (???+) """H-RMN (400 MHz, D6-DMS0) : d = 4.72 (s, 2H, ClG¾) , 5.19 (s, 2H, OCH2) , 7.17 (d, 2H, Ar-H) , 7.36 (d, 1H, Ar-H) , 7.41 (t, 2H, Ar-H), 7.48 (d, 2H, Ar-H), 7.92 (d, 2H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, oxazol) . iii) 2- {l- [2- (4-benciloxi-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol-2-il}-etanol Se agitaron una mezcla de 2.10 g (7.0 mmol) de 2- (4-benciloxi-fenil) -4-clorometil-oxazol, 0.86 g (7,7 mmol) de 2- (2-hidroxietil) -lH-imidazol, 1.28 g (7.7 mmol) de yoduro de potasio y.0.31 g (7.7 mmol) de hidróxido sódico en 30 mi de 2-metil-2-butanol bajo reflujo durante la noche. Después de la evaporación, se añadió agua y el residuo fue extraído en acetato de etilo. El extracto fue secado, evaporado y purificado en sílice. La elución con acetato de etilo/ amoníaco metanólico 85:15 proporcionó 0.98 g (37%) de 2-{l- [2- (4-benciloxi-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidázol-2-il} -etanol como un sólido marrón. EM: M = 376.0 (API+j ^•H-RMN (400 MHz, De-DMSO) : d = 2.70 (t, 2H, CCH2) , 3.75 (t, 2H, HOCH2) , 4.80 (t, 1H, OH), 5.11 (s, 2H, NCHz) , 5.18 (s, 2H, 0CH2) , 6.78 (s, 1H, triazol) , 7.10 (s, 1H, triazol) , 7.16 (d, 2H, Ar-H) , 7.35 (d; 1H, Ar-H) , 7.40 (t, 2H, Ar-H) , 7.47 (d, 2H, Ar-H) , 7.68 (d, 2H, Ar-H) , 8.04 (s, 1H, oxazol). iv) 4- {4- [2- (2-hidroxi-etil) -imidazol-l-ilmetil] -oxazol-2 -il } -fenol Una solución de 0.90 g (2.39 mmol) de 2-{l-[2-(4-benciloxi-fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -lH-imidazol-2-il} -etanol en 60 mi de THF fue hidrogenada durante 2 horas con alrededor de 250 mg 10% Pd/C a temperatura ambiente y presión. Después de la filtración, el solvente fue evaporado para dar 0.55 g (80%) de 4- {4- [2- (2-hidroxi-etil) -imidazol-l-ilmetil] -oxazol-2-il} -fenol como cristales de color amarillo claros. EM: M = 286.0 (API+ XH-RMN (400 MHz, D6-DM50) : d = 2.90 (t, 2H, CC¾) , 3.74 (t, 2H, H0CH2) , 4.80 (t, 1H, OH), 5.10 (s, 2H, NC¾) , £.78 (s, 1H, triazol) , 6.88 (d, 2H, Ar-H), 7.10 (s, 1H, triazol), 7.78 (d, 2H, Ar-H), 7.99 (s, 1H, oxazol), 10.13 (amplio, 1H, OH). v) 2- {l- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H-imidazol-2-il) -etanol Una mezcla de 0.20 g (0.74 mmol) de 4-{4-[2-(2-hidroxi-etil) -imidazol-l-ilmetil] -oxazol-2-il} -fenol y 0.143 g (0.44 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona se agitaron a 60°C durante 30 min, después se añadieron 0.21 g (0.74 mmol) de 4-clorometil-2- [2- (4-cloro-2 -fluoro-fenil) -vinil] -oxazol y 0.123 g (0.74 mmol) de yoduro de potasio y se agitaron a 60 °C continuamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con tres porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La purificación sobre sílice, tras la elución con heptano/acetato de etilo 1:5, proporcionó un material amarillento ligeramente claro (165 mg) que fue recristalizado a partir de 2 -propanol para dar 76 mg (20%) del compuesto de título puro como cristales de color blanco con punto de fusión a 170-172°C EM: 11= 521.0 (ESI+) 1H-RM (400 MHz , D6-DMSO) : d = 2.91 (t, - 2H, CCH2) , 3.74 (q, 2H, HOCH2) , 4.79 (t, 1H, OH), 5.12 (s, 4H, OCH2+NC¾) , 6.78 (s, 1H, triazol) , 7.10 (s, 1H, triazol) , 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.26 (d, 1H, vinil), 7.37 (d, 1H, Ar-H) , 7.53 (m, 2H, vinil+Ar-H) , 7.89 (d, 2H, Ar-H), 7.95 (t, 1H, Ar-H), 8.05 (s, 1H, oxazol) , 8.28 (s, 1H, oxazol) . Ejemplo 19 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil) -1H- [1, 2 , 3] triazol i) ácido 3 - (4-pentafluorosulfanil-fenil) -acrílico Una mezcla de 5.40 g (23.3 mmol) de 4-pentafluorosulfa il-benzaldehído, 2.42 g (23.3 mmol) de ácido malónico, 0.20 g (2.3 mmol) de piperidina y 10.0 mi de piridina se sometió a temperatura de reflujo hasta que cesó la liberación de dióxido de carbono (4 h) . La mezcla fue vertida en una solución de 100 mi de hielo y 60 mi de HC1 6N. El precipitado fue aislado, lavado con agua, luego con n-heptano y secado al vacio a 40°C. Rendimiento: 5.73 g (90%) de ácido 3- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -acrílico. EM: M f= 273,2 (1151-) XH-RM (400 MHz, Dg-DMSO) : d = 6.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 2-H) , " 7.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 3-H) , 7.92 (s, 4H, Ar-SF5) , 12.7 (amplio, 1H, COOH) . 1F-RMN (376 MHz, Ds-DMSO) : d = 63.5 (d, 4F) , 86.3 (quinteto, 1F) . ii) 3- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -acrilamida A una suspensión de 5.70 g (20.8 mmol) de ácido 3- ( -pentafluorosulfanil-fenil) -acrílico en 30 mi de tetrahidrofurano y se añadió cuidadosamen e a 0.21 mi de N,N-dimetilformamida a una solución de 3.47 mi (27.4 mmol) de cloruro de oxalilo en 5.0 mi a 0°C durante 10 min. La agitación se continuó a 0-5°C durante 30 min. y después 3 h a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a 0-5°C otra vez y después se añadió durante 15 min. a la mezcla de 300 mi de hielo y 120 mi de solución acuosa de amoníaco al 25%. La amida precipitada se recogió, se lavó con agua y n-heptano y se secó a 40°C in vacuo. Rendimiento 5.17 g (91%) de 3- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -acrilamida. EM: 11 = 274.2 (ESI+) , 272.2 (ESI-) ^H-RMN (400 MHz , DsrDMSO) : d = 6.76 <d, J = 15.8 Hz, 1H, 2-H) , 7.26 (s, amplio, 1H, NH) , 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 3-H) , 7.66 (amplio, 1H, NH) , 7.78 (d, 2H, Ar-SF5) , 7.93 (d, 2H, ArSF5) . "F-RMN (376MHZ, DE-DMSO) : d = 63.7 (d, 4F) , 86.8 (quinteto, 1F) . iii) 4-clorometil-2- [2- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -vinil] -oxazol 4.10 g (15.0 mmol) de 3- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -acrilamida, 2.37 g (18.7 immol) de dicloroacetona y 25.0 mi de tolueno se pusieron a temperatura de reflujo durante 12 h con eliminación continua de agua mediante el uso de la trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano/etilo acetato 5:1) . Todas las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas y el residuo se agitó con 10 mi de isohexano, después se cristalizó el material asilado por filtración seca. Rendimiento: 4.40 g (85%) de 4 -clorometil-2- [2- (4-penta luorosulf nil-fenil) -vinil] -oxazol. EM: M = 346.1 (APCI+) , 344.2 (APCI-) . 1H-RM (400 MHz, D6-DyiS0) : d = 4.72 (s, 2H, C¾C1) , 7.35 (d, IH, =CH), 7.62 (d, IH, =CH) , 7.94 (m, 4H, Ar-H) , 8.23 (s, IH, oxazol) . iv) 1- (2- (4-{2- [ (E) -2- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -vinil] -oxazol -4 -ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH- [1,2,3] triazol Se agitó una mezcla de 97 mg (0.40 mmol) de 4- (4-[1, 2, 3] riazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenol y 78 mg (0.24 mmol) de carbonato de cesio en 10 mi de butanona a 60°C durante 30 min, luego se añadieron 140 mg (0.40 mmol) de 4-clorometil-2 - [2- (4 -pentafluorosulfanil-fenil) -vinil] -oxazol y 66 mg (0.40 mmol) de yoduro de potasio y se agitaron a 60 °C continuamente durante la noche. Después de la evaporación, se añadieron 15 mi de agua y la mezcla se extrajo con tres porciones de 15 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1N y agua, se secaron con sulfato sódico y se evaporaron para proporcionar 89 mg (40%) de compuesto de titulo puro como un sólido amarillento con punto de fusión a 172-174°C. EM: M = 552.0 (ESI+) XH-RMN (400 MHz, Dg-DMSO) : d = 5.13 (s, 2H, NCH2) , 5.60 (s, 2H, 0CH2) , 7.19 (d, 2H, Ar-H) , 7.36 (d, 1H, vinil), 7.62 (d, 1H, vinil), 7.76 (s, 1H, triazol) , 7.93 (m, 6H, Ar-H), 8.18 (s, 1H, triazol), 8.21 (s, 1H, oxazol), 8.30 (s, 1H, oxazol) . 19F-RMN (376MHz, D6-DMS0) : d = 63.6 (d, 4F) , 86.8 (quinteto, 1F) . Listado de Referencias Baselga, J. , y Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl . 1) (2002) 6-16 Chan, A.C., y Shaw, A.S., Curr . Opin. Immunol . 8 (1996) 394-401 Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt . 13 Ranson, M . , y Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24 Wilks et al . , Prog. Growth Factor Res. 2 (1990) 97-111 Wright, C, et al., Br. J. Cáncer 65 (1992) 118-121 Yarden, Y. , y Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de fórmula (I) , fórmula (I) caracterizados porque R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -SF5, -NR5R5' , R6C{0)-, R70-, R7S(0)x-, R7OC(0)-, R6C(0)0-, R6C(0)NR5-, y R5R5'NC(0)- ;o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, grupos heterociclicos no aromáticos, grupos heterociclicos aromáticos, cuyos grupos están insustituidos o sustituidos por grupos hidrocarburos alifáticos, grupos hidrocarburos aliciclicos, grupos hidrocarburos aromáticos, grupos heterociclicos no aromáticos, halógeno, nitro, ciano, azido, grupo -NR5R5', R6CO-, R70-, R7S(0)x-, R7OC(0)-, R6C{0)0-, R6C(0)NR5- y R5R5'NC(0)-; O R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno o halógeno; X es -0-, -S(0)x-, o -NR4-; x es 0 , 1 ó 2 ; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-C6; Rs y R5' son independientemente entre sí hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático, o R6C (O) - ; R6 es hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático o R7S-; R7 es hidrógeno o un grupo seleccionado de hidrocarburo alifático, hidrocarburo alicíclico, hidrocarburo aromático, heterocíclico no aromático, halógeno, o R6C(0)-,- R5, R5', R6, R7 están además opcionalmente sustituidos; Y es para =CH- o =N- ; L y M son independientemente =CH- , o =N- , G y G' son -CH2-, - H- , -S- u -O-, con la condición que al menos uno de G, L o M es -NH- o =N-; m es un número entero de 1 a 5; n es un número entero de 0 a 10; B es un anillo azol aromático opcionalment sustituido; y anillo A puede estar además opcionalment sustituido; símbolo ""^?- indica además la configuración o (2)- del grupo arilvinilo en donde éste se usa; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula 1-1 de conformidad con la reivindicación 1 (fórmula 1-1) caracterizados porque G significa -O- o -S-; X, Y y el grupo cíclico B son tal como se definen anteriormente; m y n son cada uno 1; y R, significa un grupo de fórmula en donde R1, R2, R3, G' son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula (1-2) de conformidad con la reivindicación 1 (fórmula 1-2) caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una vez o varias veces sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno;

X, G y G' tienen el significado dado en la reivindicación 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una vez o varias veces sustituidos por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3 es hidrógeno; X e -S-; -N(CH3)- o-NH-; G' y G son -O- ; o alternativamente X y G son -O- ; y G' es -S-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4 1- [2- (4-{2- t (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -tiazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol.

6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracter zados porque R1 es halógeno; -O-alquilo ; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y R2 es hidrógeno; o halógeno; R3 es hidrógeno; X, G' y G son todos -0-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}~fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1,2, 3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trif luorometoxi-fenil) -vinil] ~oxazol4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1, 2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trif luorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4 -ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}rfenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] riazol, 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-cloro-fenil) -vinil] -oxazol-4- ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2, 3] triazol, 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (-4-trifluorowetilsulfinil-fenil) -vinil]-oxazol-4- ilmetoxi } -fenil) -oxazol-4-ilmetil-lH- [1,2, 3] triazol, o 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-pentafluorosulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol.

8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo ; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-al quilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno; y R2 es hidrógeno; o halógeno; ¦ R3 es hidrógeno; G es -S-; G' es -S- u -0-; y X es -0-; - H- o -N(CH3)-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8 1- [2- (4- {2- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazól-4 ilmetoxi} -f enil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, o 1- [2- (4-12- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil]-tiazol-4-ilmetoxi } -fenil) -tiazol-4-ilmetil-lH- [ 1, 2,3] triazol .

10. Compuestos de fórmula (1-3) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (O) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituidos por halógeno; y R3 es hidrógeno; W es -N=; o -C(R8)=; en donde R8 es hidrógeno o alquilo Ci~e, que está una o varias veces sustituido por hidroxi; X es -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -NH- o -N(CH3)-; y G' y G son independientemente -O- o -S-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [ 4 - ( 4 -imidazol-l-ilmetil-tiazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-l-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-cloro-fenil) -vinil] -4- [4- (4-imidazol-b-ilmetil-oxazol-2-il) -fenoximetil] -oxazol, 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil]-lH- [1, 2, 3] triazol, 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -vinil] -oxazol4-ilmetoxi}^fenil) -oxazol-4-ilmetil] -1H- [1,2, 3]triazol, 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (2-fluoro-4-trifluoraraetil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1H- [1,2,3] triazol, o 2-{l-[2-(4-{2-[ (E)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-vinil]oxazol- 4-ilmetoxi} -fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol-2-il} -etanol. 12. Compuestos de fórmula (1-4) de conformidad con la reivindicación 1 fórmula ( 1-4 ) , caracterizados porque R1 es halógeno;

-O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (O) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno; R8 es hidrógeno; o alquilo Ci-6, que está una o varias veces sustituido por hidroxi; X, G' y G tienen el significado dado en la reivindicación 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables . 13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo ;

-S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-al quilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; y es hidrógeno; o halógeno; es hidrógeno; G' y G son independientemente -0- o -S-; y X es -0-, -NH- o -N(CH3)-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13 1- [2- (4-{ 2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfanil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -lH-imidazol, o 1- [2- (4-{2- [ (E) -2- (-4-trifluorometilsulfinil-fenil) -vinil] -oxazol-4-ilmetoxi}-fenil) -oxazol-4-ilmetil] -IH-imidazol .

15. Compuestos de fórmula (1-5), de conformidad con la reivindicación 1 fórmula (1-5) , caracterizados porque R1 es halógeno; -O-alquilo; -S-alquilo; -S (0) -alquilo; -S (0) 2-alquilo; -N-alquilo; -SF5; o alquilo, todos los grupos alquilo están opcionalmente una o varias veces sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno; o halógeno; y R3. es hidrógeno; R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; y R3 es hidrógeno; o halógeno; X, G' y G tienen el significado dado en la reivindicación 1; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula (I) , caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) (fórmula II) en donde B, X, Y, G, L, y n tienen el significado dado en la reivindicación 1, se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (III) R- (C¾) m~E¡ (fórmula III) , en donde R y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, y E representa un grupo saliente apropiado; y si X indica un grupo -NH-, un sustituyente (R4) puede opcionalmente ser introducido en el grupo para dar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 es alquilo <¾.-6, que está opcionalmente sustituido una o varias veces con hidroxi; y si X indica un átomo de azufre, el azufre está opcionalmente oxidado para dar un grupo sulfóxido o sulfona; y el compuesto de fórmula (I) se aisla de su mezcla de reacción; y si se desea, se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable .

17. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

18. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es para la inhibición del crecimiento tumoral .

19. Uso de un- compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento del cáncer.

20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de medicamentos para la inhibición del crecimiento tumoral .