EL USO DE UN POLIFENOL PARA EL TRATAMIENTO DE UNA LESION CANCEROSA O PRE-CANCEROSA DE LA PIEL
La presente invención se refiere a un método para tratar lesiones cancerosas o pre-cancerosas de la piel mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un polifenol a un paciente así como también a la producción de un medicamento para lo mismo. El cáncer de la piel es una enfermedad en la cual células malignas (cáncer) se forman en los tejidos de la piel. La piel es el órgano más grande del cuerpo. Protege contra el calor, luz solar, lesión e infección, ayuda a controlar la temperatura del cuerpo y almacena agua, grasa y vitamina D. La piel tiene varias capas, pero las dos capas principales son la epidermis (capa superior o externa) y la dermis (capa inferior o interna) . El cáncer de la piel generalmente comienza a crecer en la epidermis, la cual esta compuesta de tres tipos de células. Las células escamosas son pequeñas células planas que forman la capa superior de la epidermis. Las células b sales son células redondas debajo de las células escamosas y los melanocitos se encuentran en la parte inferior de la epidermis. Estas células producen melanina, el pigmento que es responsable para el color natural de la piel. Cuando la piel está expuesta al sol, los melanocitos son inducidos a producir más pigmento haciendo que la piel se broncee o se oscurezca. El cáncer de la piel puede ocurrir en cualquier parte pero lo más común es en piel que ha estado expuesta a la luz solar, tal como la cara, orejas, cuello, cuero cabelludo calvo, manos, hombros, brazos y/o la espalda. Hay varios tipos de cáncer que comienzan en la piel. Las clases mas comunes son carcinoma basal de células y carcinoma de célula escamosa que son cánceres de piel no de melanoma. La queratosis actínica es una condición de piel que a veces se desarrolla para carcinoma ce célula esquamosa. Carcinoma basal de célula o basalioma es la forma mas común de célula de la piel afectando 800 000 americanos cada año. De hecho, es el más común de todos los cánceres . Uno de cada tres cánceres nuevos es un cáncer de la piel y la gran mayoría son carcinomas b sales de células, a los cuales se refiere comúnmente con la abreviatura BCC. Estos cánceres salen en las células básales que están en el fondo de la epidermis (capa exterior de la piel) . Hasta muy recientemente, aquellas personas que estaban afectadas con mas frecuencia, eran gente de mayor edad, particularmente hombres que habían trabajado al aire libre. Aunque el número de casos nuevos ha aumentado mucho en cada año en las últimas pocas décadas, la edad promedio del comienzo de la enfermedad ha aumentado constantemente. En el pasado, también mas mujeres tienen BCC. Sin embargo, son mucho mas los hombres que tienen BCC. La exposición crónica a la luz del sol es la causa de caso todos los carcinomas de células que ocurren con mas frecuencia en el cuerpo . Sin embargo se desarrollan pocos tumores en áreas no expuestas. En algunos casos, hay factores que contribuyen, como contacto con arsénico, expuesta a radiación y complicaciones con quemaduras , cicatrices, vacunas y aún tatuaj es . El carcinoma de células escamosas (SCC) que es el segundo combustibles de piel mas frecuente después de del carcinoma basal de célula, · aflige mas que 200 000 americanos cada año. Sale de la epidermis y parece a las células escamosas que abarcan casi la totalidad de las capas superiores de la piel. Los cánceres de células escamosas pueden suceder en todas las áreas del cuerpo incluyendo las membranas mucosas, pero son más comunes en áreas que están expuestas al sol . Aunque los carcinomas de células escamosas permanecen generalmente confinados a la epidermis por algún tiempo, eventualmente penetran los tejidos más abajo si no hay tratamiento. En un porcentaje pequeño de casos, se dispersan (metástasis) a órganos , lo que puede ser fatal para las personas afligidas. Los carcinomas de células escamosas de metástasis se presentan con mas frecuencia en sitios de condiciones de la piel que son inflamatorias o en las membranas mucosas de los labios. La exposición crónica a la luz del sol causa la mayoría de los caos de carcinoma de células escamosas ya que los tumores aparecen con mas frecuencia en las partes expuestas al sol, del cuerpo. La orilla de la oreja y el labio inferior son especialmente vulnerables al desarrollo de estos cánceres. Las carcionams de células pueden suceder también en donde la piel ha sufrido ciertas clases de lesiones tales como quemaduras, cicatrices, llagas de mucha duración, sitios previamente expuestos a rayos X y/o ciertos químicos tales como arsénico y productos secundarios del petróleo. En adición, la inflamación crónica de la piel o condiciones médicas que suprimen el carcinoma de célula. Ocasionalmente, carcinoma de células escamosas sale espontáneamente en lo que parece ser una piel normal , sana y sin daños . Algunos investigadores creen que una tendencia para desarrollar esta clase de cáncer puede ser hereditaria. Ciertas condiciones precursoras, de las cuales algunas resultan de daño por el sol, a veces son asociadas con el desarrollo posterior de carcinoma de células escamosas. Estas incluyen queratosis actínica, cheilitis actínica, leucoplaquia y la enfermedad de Bowen. La queratosis actínica (??) , también conocida como queratosis de sol, sale en la superficie de la piel. AK aparece como crecimientos duros, con costras de escama y/o ligeramente elevados, que están en la gama de colores entre marrón hasta rojo y pueden tener hasta una pulgada en diámetro. Esto aparece más en personas de mayor edad. La base puede ser clara o oscura, beige, rosada, o una combinación de estos, o tiene el mismo color como la piel misma. La costra o escamas son callosas, secas y duras y se reconoce muchas veces mediante el tacto en lugar por la vista. En casos, hay picazón que produce una sensación de picadura o blanda. También puede ser inflamada o tener enrojecimiento en su alrededor. En casos raros, la gueratosis actínica puede sangrar. La anormalidad de la piel o lesión se desarrolla lentamente y generalmente llega a un tamaño de un octavo a un cuarto de pulgada. Puede ser que temprano desaparezca esto, solo para reaparecer mas tarde. Hay varios Ajf que se pueden ver muchas veces a la vez y que con mas frecuencia aparecen en partes del cuerpo que son más expuestos a los rayos solares . Los crecimientos pueden ser planos o rosadas o elevados y duros . AK puede ser el primer paso en el desarrollo del cáncer de la piel. Así es un precursor de cáncer o un pre-cáncer. Si esto se trata temprano, casi todos los AK pueden ser eliminados sin llegar a cánceres de piel. Pero sin tratamiento, cerca de 2 a 5 % de estas lesiones puedan progresar para ser carcinomas de células escamosas. De hecho, algunos científicos creen ahora, que AK es la forma mas temprana de Carcinoma de célula Escamosas (SCC) . Estos cánceres generalmente no son una amenaza a la vida, con la salvedad que son detectados y tratados en las etapas tempranas.. Sin embargo, si esto no se hace, los mismos pueden crecer para ser grandes e invadir los tejidos en su alrededor y, en raras ocasiones, hay metástasis o se dispersan hasta órganos internos. La cheiliti actínica es otra forma de queratosis actínica que se presenta en los labios y los causa a ser secos, rotos, con escamas y pálidos o blanco. Principalmente se afecta el labio inferior, que normalmente recibe mas exposición al sol gue el labio superior, y puede desarrollarse a una clase de SCC gue puede pasar rápidamente a otras partes del cuerpo. La exposición crónica al sol es la causa de casi todos los ??. El daño de sol al piel se acumula durante el tiempo, de manera que aun una corta exposición se añade durante el tiempo de vida. En regiones cercanas al ecuador, es más probable el desarrollo de A . Sin embargo, sin considerar el clima, cada uno está expuesto al sol. Cerca de 80% de los rayos solares de UV pueden pasar a través de las nubes. Estos rayos pueden ser reflejados de arena, nieve y otras superficies de reflejo dando una exposición adicional . AK puede aparecer también en la piel gue antes ha sido expuesta a fuentes ratifícales de luz UV, tal como los dispositivos de proporcional luz ultravioleta. Es mas raro que puede ser causado por una exposición extensiva a rayos X o guíndeos industriales específicos. En individuos con su sistema inmunidad debilitado, como un resultado de guimíoterapia de cáncer, con SIDA o transplante de órganos, el riesgo es mas alto. AK es la lesión pre-cancerosa maa común de la piel. En personas mas viejas es mas frecuente el desarrollo de estas lesiones que en personas mas jóvenes, ya que la exposición acumulada al sol se aumenta con los años . Algunos expertos creen que la mayoría de personas gue viven hasta la edad de 80, tendrán AK. Leucoplaguia, otra condición precursora, son manchas blancas sobre la lengua o en la boca, teniendo el potencial de desarrollarse en carcinoma de células escamosas . La enfermedad de Bowen es generalmente considerada de ser un cáncer de células escamosas que todavía no se ha dispersada. Aparece como un parche persistente rojo - marrón, con escamas, gue puede parecer soriasis o eczema. Si no se trata, puede invadir estructuras mas profundas; . En las terapias normales usadas en lesiones pre - cancerosas o cancerosas de la piel podrían ser no aplicables en todos los pacientes, por ejemplo cirugía en pacientes con enfermedades concomitantes severas, o que tienen efectos secundarios severos y puedan resultar en una desintegración de la piel, decoloración, irritación, daños a la piel normal en sus alrededores, hinchazón y/o cicatrices. En consecuencia, el problema como base para la presente invención, reside en el suministro de una terapia alterna para lesiones pre -cancerosas o cancerosas de la piel para por lo menos la mayoría de los pacientes . De sorpresa, se ha encontrado que el tratamiento de la piel con por lo menos un polifenol, en particular con por lo menos un catequino, despierta por lo menos un efecto positivo en lesiones pre-cancerosas o cancerosas de la piel. Un objetivo de la presente invención es, por esto, un método para el tratamiento de una lesión cancerosa, incluyendo pre-cancerosa, de la piel mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un polifenol o una mezcla de polifenoles a un paciente, en particular a un humano. En un englobamiento preferido, la lesión de la piel es una lesión inducida no por virus, en partícula una lesión no causada por un virus papilloma, preferiblemente no una lesión seleccionada de híperplasia, Condiloma acuminata, verrugas, incluyendo sin limitación las verrugas comunes y/o verrugas de plantío, y/o neoplasia cervical intra - epitelial.
Conforme a la presente invención, el término "lesión cancerosa inducida no por virus" indica una condición cancerosa y/o pre - cancerosa de la piel que no es causada o inducida por viruses que puedan infectar la piel, tal como virus papilloma, en particular los virus papilloma humano por ejemplo HPV 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19-29, 31, 32, 34, 36-38, 46-50, y/o 56-58, y/o los virus herpes, tales como virus herpes simples 1, herpes simples virus 2, varicella zoster virus y/o virus herpes humano, tal como HHV 1, 2, 3, 4, 7, y/o 8. Los ejemplos de las enfermedades causadas o inducidas por los virus son verrucae plantares, verrucae vulgares, verrucae planae juveniles, epidermodisplasia verruciformis , condilomata acuminata, condilomata plana, bowenoid papulosis, papillomas en la laringe y mocosa oral, hiperplasia epitelial focal, herpes labialis, sarcoma de aposi, varecela y zoster. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" indica una cantidad de por lo menos un polifenol que causa un efecto positivo en la lesión de la piel del paciente, por ejemplo causa una reducción o gue desaparezca la lesión, en particular con el fin de mejorar o curar la enfermedad del paciente. Las cantidades farmacéuticamente efectivas son por ejemplo las formulaciones, preferiblemente ungüentos, conteniendo aproximadamente 2% peso por peso a aproximadamente 50 % por peso, especialmente aproximadamente 5% por peso a aproximadamente 20% por peso, en, particular aproximadamente 10% por peso a aproximadamente 15% por peso y mas preferible aproximadamente 10% por peso o aproximadamente 15% por peso de por lo menos un polifenol o de una mezcla de varios (diferentes) polifenoles . Estas cantidades pueden ser aplicadas una vez o por varias veces, por ejemplo 3 a 5 veces por semana durante 6 a 12 semanas, hasta que sucede el efecto positivo sobre la lesión de la piel del paciente. El término "aproximadamente" significa, conforme a la presente invención, una gama de error general de + / - 20%, desp + / - 10%, en particular + / - 5%. Los polifenoles son compuestos fenólicos que ocurren naturalmente, preferiblemente con 1, 2, o 3 anillos aromáticos, en particular con 2 anillos aromáticos, portando por lo menos dos grupos hidroxilo, tales como catecoles, flavones, flavonoides y/o antocianidinos , por ejemplo pelargonidino, cianidino, delfinidino, paonidio, pe tunidino, valvidino y/o hirsutidino, mientras los catecoles son polifenoles naturales generalmente encontrados en resinas y/o ligninas . Los nombres de alternativa usados en la literatura para catecoles son catequines, pirocatecolos o 1, 2-dihidroxibencenos . Los polifenoles, en particular los catecoles empelados en la presente invención pueden ser obtenidos, o por síntesis o de fuentes naturales. Las fuentes naturales que pueden mencionarse especialmente, son plantas de té, particularmente té verde. En este contexto, los constituyentes naturales pueden estar presentes en concentraciones diferentes dependiendo de la especie y variedad. En esta conexión, los polifenoles, en particular los catecoles que son empelados, están aislados preferiblemente o extraídos de Camellia sinensis, Camellia asamica, Camellia bohea, Camellia chinensis y/o Camellia oleosa. Todos los componentes de las plantas de té, en particular las hojas, pueden ser usados para el aislamiento o extracto de los polifenoles, en particular los catecoles. Los polifenoles, en particular los catecoles que son empleados, están aislados preferiblemente de un extracto de té, en particular de un extracto de té verde, o fácilmente extraídos de un te, en particular de un té verde. Los métodos apropiados para el aislamiento o la extracción de polifenoles, en particular catecoles, se describen en Patentes U.S. Mos. 4,613,672, 4,673,530, 4,913,909, 6,096,359 o
4, 248, 789. Por lo general, los polifenoles tienen la fórmula (I)
en la cual Rl, R2 y R6 son, independientemente el uno del otro, -H o -OH, R3 es -H u =0, y R4 es, independientemente el uno del otro, -H, -OH o un grupo de la fórmula (III)
R5 y R7 son, independientemente el uno del otro, -H, -OH o -OCH3 y opcionalmente representa un enlace, y los catecoels tienen la fórmula general (II)
en la cual R8 es -H o -OH, y R9 es -H o un grupo de la fórmula (III)
(Jll)
Ejemplos de polifenoles son: Derivados de polifenol de flavano con la fórmula (IV) :
Derivados de polifenol de flavon con la fórmula (VII)
Berivados de polifenol de flavonol con la fórmula (VIII) Derivados de polifenol de calcon con la fórmula (IX) :
y antocianidinas con la fórmula (X) :
siendo R5 y R7, independientemente el uno del otro, -H, -OH o -0CH3 , como por ejemplo en pelargonidina, cianidina, delfinidina, paonidina, petunidina, malvidina o hirsutidina. Preferiblemente, el catecol es seleccionado de catecol, gallato de catecol, epicatecol, gallato de epicatecol, epigallocatecol, gallato de epigallocatecol, gallocatecol y/o gallato de gallocatecol y en forma particular (+) -catecol, (-) -catecol, (+) -gallato de catecol, (-) -gallato de catecol, (+) -epicatecol , (-) -epicatecol , (+) -gallato de epicatecol, (-) -gallato de epicatecol, (+) -epigallocatecol, (-) -epigallocatecol, (+) -gallato de epigallocatecol, (-) -gallato de epigallocatecol, (+) -gallocatecol (-) -gallocatecol, (+) -gallato de gallocatecol y/o (-)-gallato de gallocatecol . Las fórmulas estructurales de los catecoles más preferidos son: Para (-)- gallato de epigallocatecol (-) -EGCG:
10 Para {-)- epicatecol (-)-EC: Para (+) - epicatecol (+)-EC: Para (+) - catecol (+)-C: Para (-)- catecol (-)-C: ??
Para (+) - gallocatecol (+)-GC:
En otro englobamiento particular preferido de la presente invención los polifenoles, en particular los catecoles, están presentes en la forma de una mezcla de polifenoles, en particular catecoles, especialmente conteniendo catecol, gallato de catecol, epicatecol, gallato de epicatecol, epigallocatecol , gallato de epigallocatecol , gallocatecol y/o gallato de gallocatecol, preferiblemente en la estereoquímica como definido arriba. Los catecoles preferidos son er. particular los gallatos de catecol, epicatecol, epigallocatecol o de gallocatecol, debido a que por lo general son más activos como los catecoles . En particular, la presente invención está dirigida a mezclas de los gallatos particulares conteniendo más de cerca de 40% (peso / peso) , preferiblemente más de cerca de 50% (peso / peso) , especialmente más que cerca de 60% (peso / peso) y en particular más de 65% (peso / peso) de los gallatos particulares. Estos galltos pueden ser estereoisómeros (-) o (+) , en donde los estereoisómeros (-) son preferidos. Los catecoles preferidos de la presente invención son de (-)- epicatecol, (-) -gallato de epicatecol, (-) -epigallocatecol, (-) -gallato de epigallocatecol, (+) -gallocatecol y/o (-) -gallato de gallocatecol, en particular en forma de una mezcla conteniendo aproximadamente 2-20% (peso / peso) de epicatecol, cerca de 2-20% (peso / peso) de gallato de epicatecol, cerca de 1-25% (peso / peso) epigallocatecol, cerca de 40-75% (peso / peso) gallato de epigallocatecol, cerca de 0.05-5% (peso / peso) de gallocatecol y/o cerca de 0.5-20% (peso / peso) gallato de gallocatecol, especialmente una mezcla conteniendo aproximadamente 10.8% (peso / peso) de epicatecol, cerca de 6.5% (peso / peso) de gallato de epicatecol, cerca de 9.2% (peso / peso) epigallocatecol, cerca de 54.8% (peso / peso) gallato de epigallocatecol y cerca de 4.0% (peso / peso) de gallato de gallocatecol, todo esto preferiblemente en la estereoquímica como definido arriba, en particular en la forma de una mezcla conteniendo aproximadamente 10.8% (peso / peso) de (-) -epicatecol, cerca de 6.5% (peso / peso) de (-) -gallato de epicatecol, cerca de 9.2% (peso / peso) (-) -epigallocatecol, cerca de 54.8% (peso / peso) (-) -gallato de epigallocatecol y cerca de 4.0% (peso / peso) de (-) -gallato de gallocatecol. Como alternativa, la mezcla de catecoles contiene aproximadamente 2-12% (peso / peso) de epicatecol, preferiblemente aproximadamente 5-8% por peso epicatecol, cerca de 4-15% (peso / peso) , preferiblemente aproximadamente 5-7% por peso de gallato de epicatecol, cerca de 1-8% (peso / peso) , preferiblemente aproximadamente 2-3% por peso, en particular aproximadamente 6-8 % por peso de epigallocatecol, cerca de 60-68% (peso / peso) , preferiblemente aproximadamente 61-65% por peso de gallato de epigallocatecol , cerca de 0.05-1% (peso / peso) de gallocatecol y cerca de 1-7% (peso / peso), pref . aproximadamente 2-4% por peso de gallato de gallocatecol . En consecuencia los catecoles pueden ser usados de ambas formas, individualmente o en la forma de mezclas, teniendo composiciones diferentes como arriba especificadas. Por ejemplo, una composición conocida con la marca de fábrica Polyphenon ® 100 está compuesta de aproximadamente 5.9 % por peso de (-) - epicatecol, aproximadamente 12.6 % por peso de (-) gallato de epicatecol, aproximadamente 17.6 % por peso de (-) epigallocatecol, aproximadamente 53.9 % por peso de (-) -gallato de epigallocatecol y/o aproximadamente 1.4% por peso de (-) gallocatecol. Como otro ejemplo, una composición conocida con la marca de fábrica Polyphenon® E está compuesta de aproximadamente 10.8 % por peso de (-) -epicatecol, aproximadamente 6.5 % por peso de (-) gallato de epicatecol, aproximadamente 9.2 % por peso de (-) epigallocatecol, aproximadamente 54.8 % por peso de (-) -epigallocatecol gallato y/o aproximadamente 4.0% por peso de (-) gallato de gallocatecol. Se usan los métodos familiares de tecnología farmacéutica, de forma acostumbrada, para preparar farmacéuticos que abarcan uno o mas compuestos conforme a la presente invención y/o para el uso de estos farmacéuticos en la aplicación conforme a la presente invención. Para esto, los compuestos activos son tratados, juntos con uno o mas aditivos farmacéuticamente aceptables, si es necesario, para las formas medicinales que son las apropiadas para las diferentes indicciones y sitios de administración. En este contexto, los farmacéuticos pueden ser preparados así que a la tasa de entrega deseada en cada caso, se logra por ejemplo una acumulación rápida y/o una entrega demorada o efecto de depósito. En consecuencia, otro englobamiento de la presente invención es dirigido al uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un polifenol, en particular un catecol o una mezcla de (diferentes) polifenoles, en particular catecoles, como arriba especificados, para la producción de un medicamento para el tratamiento de lesiones cancerosas, incluyendo pre-cancerosas de la piel, preferiblemente una lesión no inducida por virus, en particular una lesión no causada por un virus papilloma,
Condiloma acuminata, verrugas, incluyendo sin limitación las verrugas comunes y/o verrugas de plantío, y/o neoplasia cervical intra - epitelial como explicado aguí, preferiblemente para la administración tópica del polifenol, en particular catecol, o polifenol, en particular una mezcla de catecol . Los ejemplos de aditivos apropiados son alginato de sodio, como agente gelatinante para la preparación de una base apropiada, o derivados de celulosa, tales como guar o goma Santana, agentes gelatinantes inorgánicos, tales como hidróxído de aluminio o bentonitas, (llamados formadores tixotrópidos de gel) , derivados de ácido poliacrílico, tal como Carbopol® polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa. Compuestos amfifílicos de bajo peso molecular y mas alto peso molecular, y también fosfolípidos , son también apropiados. Los geles pueden estar presentes, o como hidrogeles basados en agua, o organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de hidrocarburos de parafina de bajo y alto peso molecular y vaselina. Los organogeles hidrofílieos pueden ser preparados, por ejemplo, sobre la base de glicoles de polietileno de alto peso molecular . Estas formas gelatinosas son lavables . Sin embargo, los organogeles que son preferidos son los organogeles hidrófobos . Se hace la preferencia particular de aditivos hidrófobos, tales como vaselina, cera, alcohol oléico, monoestearato de propileno glicol y/o monopalmitoestearato de propileno glicol, en particular isopropilo miristato. También es posible de manera similar, añadir aditivos sedantes de la piel y/o inhibidores de inflamación, que se conocen en la técnica, tales como compuestos activos preparados por síntesis y/o extractos y/o compuestos activos de plantas medicinales, en particular bisobobol y pantenol, Además es también posible, el añadir de colorantes, por ejemplo óxido de hierro amarillo y/o rojo, y/o dióxido de titanio para el fin de hacer juego con respecto a colores. Generalmente, el polifenol, en particular el catecol o la mezcla de polifenoles, en particular catecoles, son contenidos en un portador, por ejemplo en la forma de una emulsión, un gel , una crema o un ungüento. Se puede mencionar, emulsiones, geles, cremas y ungüentos de los sistemas de fase mezclada o anfifílicos (fase mezclada de aceite / agua - agua / aceite) y también liposomas y transfersomas o emplastro, preferiblemente ungüentos y cremas, particularmente preferible en un ungüento, para la aplicación convencional a la piel. Se aplica preferiblemente el catecol localmente en la región en donde hay una lesión cancerosa o pre - cancerosa. Los emulsificantes que pueden ser empleados son surfactantes aniónicos, catiónicos o neutrales, por ejemplo jabones de metal alcalino, jabones de metal, j bones de amino, compuestos sulfurados y sulfonados, jabones de inverción, alcoholes grasos altos, particularmente esteres grasos ácidos parciales de sorbitan y polioxietileno sorbitan, por ejemplo clases de lanette, cera de lana, lanolina u otros compuestos sintéticos para la preparación de las emulsiones de aceite / agua y/o agua / aceite. Es posible el uso de vaselina, ceras naturales y sintéticos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres ácidos grasos, por ejemplo monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite ricino hidrogenado o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas sintéticos, por ejemplo con base sobre ácido caprílico, ácido capricho, ácido laurico o ácido esteárico, tales como Softisan® o mezclas de triglicéridos, tales como Miglyol®, se pueden usar como lípidos, en la forma de componentes grasosos y/o oleaginosos y/o cerosos para la preparación de ungüentos, cremas o emulsiones. Es posible usar, por ejemplo, ácidos osmóticamente activos, y soluciones alcalinas, por ejemplo ácido hidroclórico, ácido cítrico, solución de hidróxido de sodio, solución de hidróxido de potasio, carbonato de sodio hidrógeno, y en adición, sistemas de amortiguación, tales como citrato, fosfato, tris amortiguador o trietanolamina, para justar el pH. Es posible añadir conservadores también, tales como benzoato de metilo o benzoato de propilo (parabenos) o ácido sórbico, para aumentar la estabilidad.
Se pueden mencionar pastas y soluciones como formas adicionales que pueden aplicarse tópicamente. Como bases para impartir consistencia, las pastas contienen frecuentemente sustancias auxiliares hidrófobas y hidrofílicas, preferiblemente, sin embargo, sustancias auxiliares hidrófobas conteniendo una alta proporción de sólidos. Con el fin de aumentar la dispersión , y también el flujo y deslizante, y también impedir aglomeraciones, los polvos o los polvos tópicamente aplicables pueden tener por ejemplo especies de fécula, como de trigo o arroz, dióxido de silicio dispersado por llamas o tierra de sílice, que también sirven como diluentes. Las formas medicinales que son apropiados en cada caso, pueden se producidas sobre la base de principios f rmacéuticos - físicos, en conformidad con las pautas de formulación y métodos conocidos por los que conocen la técnica . Como un ejemplo adicional, el farmacéutico empleado en la presente invención abarca preferiblemente aproximadamente 35% por peso isopropil miristato, aproximadamente 15% por peso de por lo menos un catecol, aproximadamente 24.5% por peso de jalea de petróleo, aproximadamente 20 % por peso de cera, aproximadamente 5% por peso de monoestearato de glicol de propileno, o monopalmitoestearato de glicol de propieleo y aproximadamente 0.5% por peso de alcohol oléico. Un englobamiento de alternativa de la presente invención es dirigido a la terapia de combinación. Por esto, la presente invención enfoca también un método de tratamiento de una lesión cancerosa, incluyendo pre- cancerosa, de la piel, preferiblemente una lesión no inducida por virus, en particularmente una lesión no causada por un virus papilloma, preferiblemente no una lesión seleccionada de hiperplasia, condiloma acuminata, verrugas, incluyendo sin limitación las verrugas comunes y/o v verrugas de plantío, y/o neoplasia infra-epitelial cérvica, como aqui explicado, mediante la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un catecol o una mezcla de catecoles, como especificado arriba, en combinación con un tratamiento anticanceroso diferente y la preparación de un medicamento correspondiente. La administración del agente anticanceroso diferente puede ser simultánea con, antes o después de la administración del polifenol, en particular catecol o la mezcla de polifenoles, en particular catecoles. Conforme la presente invención el término "tratamiento anticanceroso" se refiere preferiblemente a cirugía, de electrodisecación, electrodisecación, raspado, escisión, cirugía de Mohs micrográfica, radiación, terapia de protón, quimioterapia, terapia fotodinámica, crio-cirugía, láser, inmunoterapia, terapia de vacuna y/o terapia biológica. Los tratamientos preferidos de quimioterapia abarcan el uso de podofilina, 5-fluorouracilo, bleomicina, interferona, imiquimod y mezclas de los mismos. Una radioterapia preferida es de rayos X y/o radiación ?. | Las lesiones de piel a las cuales se refiere en la presente invención son preferiblemente cáncer de la piel, carcinoma cutáneo, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, queratosis actinica o solar, epitelioma o tumores epiteliales, neoplasma de la piel, enfermedad de Bowen, acantoma, cancroide, acorneado cutáneo, hiperqueratosis , queratosis, molluscum contagiosum, tumores de párpado, xantelasma, xantoma, fibroma, verruga senil, queratosis seborrácea, queilocarcinoma, papilomatosis , carcinoma del pene, radiodermatitis , piel de marinero, cáncer de alquitrán, carcinoma vaginal, cáncer vulvar, eritroplasia queirat y/o carcinoma de la lengua, en particular queratosis actinica o solar y/o carcinoma de célula basal. Tomados juntos, uno de los englobamientos mas preferidos de la presente invención es el uso de una formulación farmacéutica conteniendo una mezcla de polifenoles diferentes como descrito arriba, en una cantidad de aproximadamente 1 0% por peso a aproximadamente 15% por peso en la formulación farmacéutica para el tratamiento de queratosis actinica, queratosis solar y/o carcinoma basal de células. La mezcla de polifenoles diferentes contiene en particular mas que 60% por peso, especialmente mas que 65% por peso gallatos de cateqol, epicatecol, epigallocatecol o de gallo catecol. Las mezclas preferidas de polifenoles diferentes son Polyphenon® 100 o Poplyphenon® E como arriba especificados . Finalmente una formulación farmacéutica preferida abarca aproximadamente 35% por peso de miristato de isopropilo, aproximadamente 25% por peso de por lo menos una mezcla de polifenoles diferentes como especificados en este párrafo, en particular Polyphenon® 100 o Polyphenon® E, aproximadamente 24.5% por peso de jalea de petróleo, aproximadamente 20 % por peso de cera, aproximadamente 5% de monoestearato de glicol de propileno o monopalmiüoestearato de glicol de propileno y aproximadamente 5% de alcohol oléico que puede ser usado en el tratamiento de queratosis actínica, queratosis solar y/o carcinoma basal de células . Los ejemplos a continuación tienen la intención de esclarecer la presente invención sin limitación de la misma. Las personas que conocen la técnica pueden modificar la presente invención de forma apropiada, dentro de los límites de capacidad acostumbrada, sin desviarse del alcance de protección. Ejemplo 1 Paciente de 65 años de edad, masculino con queratosis actínica conocida desde hace 10 años; El paciente fue tratado con Polyphenon® E (15% ungüento conteniendo 35% por peso isopropil miristato, 15% por peso extracto de catecol , 24.5 % por peso jalea de petróleo, 20% por peso cera, 5% por peso monoestearato de glicol de propileno y 0.5% por peso alcohol oléico : Area tratada : aproximadamente 5 cm2 en la frente Plan de tratamiento: 5 veces semanal (cada uno dentro de 10 horas) Período de tratamiento: 6 semanas. Progreso del tratamiento : • Después de 13 días de tratamiento se presentó irritación de la piel en el área tratada (mas precisamente áreas tratadas que son afligidas por queratosis actínica.
• Se presentó también una regulación de mejora de las lesiones sub - clínicas • Mejora de la irritación durante la continuación del tratamiento • Después de 12 semanas de tratamiento, las gueratosís actínicas han desaparecido por completo.
Ejemplo 2 Paciente de 73 años de edad, masculino con queratosis actínica conocida desde hace 15 años con múltiples tratamientos previos . El paciente fue tratado con Polyphenon® E (15% ungüento conteniendo 35% por peso isopropil miristato, 15% por peso extracto de catecol, 24.5 % por peso jalea de petróleo, 20% por peso cera, 5% por peso monoestearato de glicol de propileno y 0.5% por peso alcohol oleilo ) :
Area tratada : aproximadamente 5 cm2 sobre la cabeza Plan de tratamiento: 3 veces semanal Período de tratamiento: 12 semanas. Progreso del tratamiento: • Después de 3.5 semanas de tratamiento se presentó irritación en el área afligida por queratosis actínica (pero menos intensa que la del paciente en el ejemplo 1) • Después de 12 semanas de tratamiento, se quedaron solamente queratosis actínicas individuales y después de 16 semanas de. tratamiento, las queratosis actínicas han desaparecido por completo.