MXPA06003273A - Iloprost en terapias de combinacion para el tratamiento d hipertension arterial pulmonar - Google Patents

Abstract

Las modalidades preferidas de la presente invención se refieren a nuevas combinaciones y métodos de droga terapéutica para tratar la hipertensión arterial pulmonar. Mas particularmente, los aspectos de la presente invención se refieren a utilizar una combinación de iloprost y al menos un agente adicional, seleccionado del grupo que consiste de un antagonista receptor de endotelina y un inhibidor PDE.

Description

ILOPROST EN TERAPIAS DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Las modalidades de esta invención se refieren a utilizar iloprost en combinación con uno o más agentes adicionales, preferentemente un antagonista receptor de endotelina y/o un inhibidor PDE para tratar y/o prevenir la hipertensión arterial pulmonar. • Antecedentes de la Invención La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad debilitante caracterizada por un incremento en la resistencia vascular pulmonar que conduce a una falla ventricular derecha y la muerte. La hipertensión arterial pulmonar (PAH) sin causa aparente se llama principalmente hipertensión pulmonar (PPH) . Recientemente, varios cambios patofisiológicos asociados con este trastorno incluyendo la vasoconstricción, reestructuración vascular (i.e., proliferación tanto de la media como la intima de los vasos de resistencia pulmonar) y la trombosis in situ se han caracterizado (e.g., D'Alonzo, G.E. et al., 1991 Ann Intern Med 115: 343-349; Palevsky, H.I. et al., 1989 Circulation 80: 1207-1221; Rubin, L.J. 1997 N Engl J Med 336: 111-117; Wagenvoort, C.A. & Wagenvoort, N. 1970 Circulation 42: 1163-1184; Wood, P. 1958 Br Heart J 20:557-570). El deterioro de la homeostasis vascular y endotelial se evidencia a partir de una síntesis reducida de prostaciclina (PGI2) , la producción incrementada de- tromboxano, la formación disminuida de óxido nítrico y la síntesis incrementada de endotelin-1 (Giaid, A. & Saleh, D. 1995 N Engl J Med 333: 214-221; Xue, C & Johns, R.A. 1995 N Engl J Med 333: 1642-1644) . La concentración intracelular libre de calcio de las células vasculares del músculo liso de las arterias pulmonares en PPH se ha reportado que es elevada . Las terapias actuales para la hipertensión pulmonar son insatisfactorias . Esto típicamente involucra los antagonistas del canal de calcio, prostaciclinas, antagonistas del receptor de endotelina y terapia anticoagulante a largo plazo. Sin embargo, cada tratamiento tiene limitaciones y efectos laterales. Consecuentemente existe una gran necesidad para un medicamento nuevo y combinado para el tratamiento de PAH, empleando preferentemente dosis inferiores de los agentes activos, que exhibe algunos efectos o efectos no adversos (i.e., menos toxicidad) y un perfil favorable en los términos de efectividad en pacientes en diferentes etapas de PAH. Sumario de la Invención Se describe una combinación terapéutica para el tratamiento de PAH de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La combinación terapéutica comprende preferentemente una prostaciclina y al menos un agente adicional, seleccionado del grupo que consiste de un antagonista receptor de endotelina, un inhibidor PDE y un bloqueador de canal de calcio, en donde la prostaciclina y el al menos un agente adicional se proporcionan a dosis suficientes para mejorar al menos un síntoma asociado con PAH. En una modalidad, la prostaciclina se selecciona del grupo que consiste de iloprost, treprostinol y beraprost. En otra modalidad, el antagonista del receptor de endotelina se selecciona del grupo que consiste de bosetan, sitaxetan y a-mbrisentan. En otra modalidad, la prostaciclina es iloprost y el al menos un agente adicional es bosetan. En otra modalidad, el iloprost se aerosoliza. En otra modalidad, el al menos un agente adicional comprende un inhibidor PDE seleccionado del grupo que consiste de sildenafil (Viagra®) , tadalfil (Cialis®) y vardenafil (LEVITRA®) . Se describe un método para tratar PAH. Comprendiendo el método administrar las cantidades efectivas de una combinación terapéutica que comprende una prostaciclina y al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un antagonista receptor de endotelina, un inhibidor PDE y un bloqueador de canal de calcio. En una modalidad preferida, el método comprende administrar iloprost en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de bosetan, sitaxetan, ambrisentan, sildenafil, tadalafil y vardenafil.

Descripción Detallada de la Modalidad Preferida En una. modalidad de la presente invención, se describe una terapia de combinación 'para tratar la hipertensión arterial pulmonar. En una modalidad, la terapia de combinación involucra administrar una cantidad efectiva de una prostaciclina (PGI2, análogos estables del mismo (e.g., iloprost) o inducidores del mismo (e.g., cicletanina) ) , preferentemente un análogo de epoprostesol y más preferentemente iloprost, en combinación con uno o más agentes adicionales. El uno o más agentes adicionales pueden administrarse junto con la prostaciclina, por ejemplo en una sola tableta o cápsula o los agentes adicionales pueden administrarse por separado a partir de la prostaciclina. En una modalidad preferida, la prostaciclina se aerosoliza. En una modalidad, se emplea un segundo agente, tal como un antagonista del receptor de endotelina, que modula el vaso.stato (e.g., • vasolidación) de los vasos sanguíneos a través de un mecanismo que es distinto a partir de iloprost. Preferentemente, el antagonista del receptor de endotelina se selecciona del grupo que consiste de bosetan (Tracleer™, Actelion) , ambrisentan (Myogen) y sitaxetan (Encysive Pharmaceuticals) . En otra modalidad, se emplea un segundo agente que modula la actividad de la prostaciclina, biodisponibilidad, vida media o mejora un efecto lateral no deseable de la prostaciclina. En una modalidad preferida, el segundo agente es un inhibidor PDE adaptado para mejorar la actividad de la prostaciclina, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de enoximona, milrinona (Primacor®) , Amrinone (Inocor®) , sildenafil (Viagra®) , tadalafil (Cialis®) y vardenafil (LEVITRA®) . Derivados de Epoprostenol Una infusión continua de protaciclina (Flolan®) , GlaxoSmithKIine) fue la primera terapia gue mostró reducir la mortalidad en un estudio controlado de pacientes- con hipertensión pulmonar severa. Sin embargo, su uso se asocia con un número de inconvenientes serios (Barst R.J. et al., 1996 N Engl J Med 334: 296-301; Badesch D.B. et al., 2000 Am Intern Med 132: 425-434). La carencia de resultados de selectividad pulmonar resulta en la tolerancia a los efectos laterales sistémicos, que lleva a un incremento progresivo en la dosis y pueden estar infecciones recurrentes del catéter intravenoso. Como una alternativa, el óxido nítrico inhalado posee selectividad pulmonar, pero es menos potente que la prostaciclina en la vasculatura pulmonar. Además, una interrupción en la inhalación del óxido nítrico continuo puede provocar la repercusión de la hipertensión pulmonar. Designada para combinar los efectos benéficos de la prostaciclina con aquellos de una aplicación de inhalación, se encontró que la protaciclina aerosolizada es un vasodilatador pulmonar potente en pacientes con falla respiratoria aguda, ejerciendo la vasodilatación preferencial en regiones del pulmón bien ventiladas (Walmrath D. et al., 1993 Lancet 342:961-962; Walmrath D. et al., 1995 Am J Respir Crit Care Med 151: 724-730; Walmrath D. et al., 1996 Am J Respir Crit Care Med 153: 991-996; Z issler B. et al., 1996 An J Respir Crit Care Med 154: 1671-1677). Se obtuvieron resultados similares en los pacientes que respiran espontáneamente que tienen fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar severa (Olschewski H. et al., Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607) . Se han estudiado tres análogos de epoprostenol en el tratamiento de PAH: tresprostinil (Remodulin®, United Terapeutics) , beraprost y iloprost. Treprostinol es un análogo estable de epoprostenol, , que se da continuamente de forma subcutánea. La intensificación de la dosis se ha limitado por infusión significativa del sitio del dolor. Así, muchos pacientes no reciben las dosis terapéuticas. Beraprost es oralmente activo y a mostrado un beneficio en un estudio en PAH a 3 y 6 meses pero no a 9 o 12 meses (Brast, RJ, J Am Coll Cardiol, 2003. Junio 18; 41 (12) : 2119-25. Iloprost puede darse intravenosamente o mediante nebulizador. Las ventajas del método de nebulizador de liberación es que menos de la sustancia alcanza la circulación sistémica (un vasodilatador pulmonar Aeudeoselectivo") . Iloprost se da generalmente seis a nueve veces al día, el cual puede romper el estilo de vida del paciente; la frecuencia de dosificación puede reducirse al combinar iloprost con un agente que tiene -un efecto terapéutico en la hipertensión pulmonar a través de un mecanismo diferente y posiblemente actuar sinergísticamente. Iloprost Iloprost (ver la US 4,692,464; incorporada en la presente en su totalidad mediante la referencia de la misma) es un análogo estable de prostaciclina que se asocia con una duración mayor de vasodilatación (Fitscha P. et al., 1987 Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res 17: 450-454). Cuando se administra mediante aerosolización a los pacientes con hipertensión pulmonar, su potencia vasodilatoria pulmonar fue similar a aquella de la prostaciclina, pero sus efectos terminaron a los 30 a 90 minutos, como se comparo con solo 15 minutos para la prostaciclina (Hoeper M.M. et al., 2000 J Am Coil Cardiol 35: 176-182; Olschewski H. et al., 1999 Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607; Olschewski H et al., 1996 Ann Intern Med 124: 820-824; Gessler T. Et al., 2001 Eur Respir J 17: 14-19; Wensel R. et al., 2000 Circulation 101: 2388-2392). Varios estudios no controlados de etiqueta abierta de pacientes con hipertensión pulmonar severa sugieren que el uso a largo plazo de iloprost aerosolizado resulta en un mejoramiento clínico sustancial (Olsche ski H. et al., 1999 Am J Respir Crit Care Med 160: 600-607; Olschewski H. et al., 1996 Ann Intern Med 124: 820-824; Hoeper M.M. et al., 2000 N Engl J Med 342:: 1866-1870; Olschewski H. et al., 1998 Intensíve care Med 24: 631-634; Stricker h et al., 1999 Shweíz Med Wochenschr 129: 923-927; Olschewski H. et al., 2000 Ann Intern Med 132: 435-443; Beghetti M. et al., 2001 Heart 86: E10-E10) . Un estudio controlado de placebo aleoterizado ulti-central de pacientes con PA severo ha demostrado que mejora la capacidad de ejercicio en pacientes que reciben iloprost versus aquellos que reciben placebo (Olschewski H. et al., 2002 NEJM 2002; 345-322-9) . Antagonistas del Receptor de Endotelina (ETRA) Existe la evidencia incrementada de que la endotelina-1 tiene un rol patogénico en la hipertensión arterial pulmonar y que el bloqueo de los receptores de endotelina puede ser benéfico. La endotelina-1 es un vasoconstrictor endógeno potente y mitógeno del músculo liso que se sobre-expresa en el plasma y tejido pulmonar de pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Existen dos clases de receptores de endotelina: receptores de Endotelina A, ET-A y Endotelina B, ET-B, que juegan significativamente diferentes papeles en regular el diámetro de los vasos sanguíneos. La unión de la endotelina a los receptores ET-A localizados en las células del músculo liso provoca la vasoconstricción, mientras que la unión de la endotelina a los receptores ET-B localizada en el endotelio vascular provoca la vasodilatación a través de la producción de óxido nítrico. Esta actividad posterior del receptor ET-B se cree que es contra-reguladora y protege contra la vasoconstricción excesiva. Por lo tanto otro estudio atractivo para tratar la hipertensión pulmonar a sido el bloqueo de estos receptores de endotelina. Se han desarrollado dos tipos de ETRAs : ETRAs duales, que bloquean los receptores tanto ET-A como ET-B y los ETRAs selectivos que bloquean solo al receptor ET-A. a) Antagonista del Receptor de Endotelina Dual La primera generación de ETRAs no es selectiva y bloquea tanto los receptores ET-A como ET-B. Bosentan (Tracleer™) es el primer ETRA aprobado por FDA (ver US 5,292,740; incorporada en la presente en su totalidad mediante la referencia de la misma) . se han conducido dos pruebas de placebo controladas de bosentan (un antagonista A y B del receptor de endotelina) (Channick R.N. et al., 2001 Lancet 358: 1119-1123; Rubin L.J. et al., 2002 N Engl J Med 346: 896-903). La prueba camino seis minutos mejorando en el grupo completo, pero la mejora fue mayor cuando la droga se utilizo en dosis mayores. Sin embargo, la toxicidad del pulmón ocurrió con la dosis mayor. b) Antagonista del Receptor de Endotelina Selectiva La segunda generación de ETRAs une al receptor ET-A en preferencia con el receptor ET-B. Actualmente, existen dos ETRAs selectivos en las pruebas clínicas: sitaxsentan y ambrisentan (BSF 208075) . Un antagonista de endotelina A puro, sitaxsentan se ha utilizado en un estudio piloto abierto. Esto mostró una mejora en la prueba que camina seis minutos y una disminución en la resistencia vascular pulmonar de 30% (Bart R.J. et al., Circulation 102: 11-427). Un compuesto de endotelina mas potente, TBC3711 (Encysive Pharmaceuticals) , prueba de la Fase I completa en Diciembre de 2001. Esta droga sostiene el potencial para tratar la falla cardiaca crónica y la hipertensión esencial. Existen pequeñas pruebas clínicas de utilizar bosentan en pacientes que se encuentran aun con otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión pulmonar (Hoeper M.M. et al., 2003, en: "Pulmonary Hipertention Clinical", Abstr. A275, Mayo 18 de 2003; Pulmonary Hipertention Roundtable 2002, Phassociation. or/medical/ advances en P/spring 2002). En una modalidad preferida de la presente invención, la terapia de combinación comprende iloprost y bosetan que actúa en combinación a través de distintos mecanismos de acción, preferentemente sinergísticamente, para tratar la hipertensión pulmonar. En aun otra modalidad preferida, iloprost se combina con sitaxentan. En aun otra modalidad, iloprost se combina con ambrisentan. En aun otra modalidad iloprost se aerosoliza y administra en combinación con bosentan o sitaxentan o ambrisentan. En otra modalidad, íloprost se combina con TBC3711 en la terapia de combinación de la hipertensión pulmonar. 5 Producción de Óxido Nítrico La producción endotelial de oxido nítrico se disminuye con la hipertensión pulmonar, probando pronto invertir este defecto al dar oxido nítrico inhalado de forma continua, que es efectivo pero difícil de administrar o al incrementar el sustrato para L-arginina de oxido nítrico (Nagaya N. et al., 2001 Am J Respir Crit Care Med 163: 887- 891) . Un ensayo de complementación con L-arginina se encuentra en camino actualmente. Inhibidores PDE 15 Además de incrementar el suministro de oxido nítrico, se han hecho intentos para incrementar directamente el nucleótido cíclico de los segundos niveles de mensaje en las células del músculo liso. El sildenafil utilizado para la disfunción eréctil bloquea la enzima fosfodiesterasa tipo 5 presente en el cuerpo cavernoso del pene y también los pulmones. Esto alcanza la posibilidad de un inhibidor de fosfodiestearasa, preferentemente un inhibidor PDE tipo 5 tal como sildenafil, puede ser un vasodilatador pulmonar relativamente selectivo. Existe la evidencia empírica de "25 soportar la selección del inventor de inhibidores PDE como un compuesto objetivo en una terapia de combinación (ver e.g., Michelakis E. et al., 2002 Circulation 105: 2398-2403; Ghofrani H. et al., 2002 Lancet 360: 895-900; las descripciones de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad mediante la referencia) . Aunque se a sugerido la prostaciclina aerosolizada (PGI2) para la vasodilatación pulmonar selectiva como se trata arriba, sus niveles efectuó rápidamente se quitan después de la terminación de la nebulización. La estabilización de la segunda inhibición del mensajero cAMP mediante fosfodiesterasa (PDE) se ha sugerido como una estrategia para la amplificación de la respuesta vasodilatoria para Pgl2 nebulizado. La inhibición PDE3/4 de pulmón se logra mediante administración intravascular o transbronquial de dosis de subumbral de los inhibidores PDE específicos, amplificando sinergisticamente la respuesta vasodilatadora pulmonar para el PGI2 inhalado concomitante con una mejora en la igualación de ventilación-perfusión y la reducción en la formación de edema pulmonar. La combinación de PGI2 nebulizado y la inhibición de PDE3/4 puede aso ofrecer un nuevo concepto para la vasodilatación pulmonar selectiva con el mantenimiento del intercambio de gas en la falla respiratoria y la hipertensión pulmonar (Schermuly R.T. et al., 2000 J Pharmacol Exp Ther 292: 512-20). Existen algunos reportes de pequeños estudios clínicos que muestran que tal terapia de combinación puede ser eficaz en el tratamiento de hipertensión pulmonar (Ghofrani et al., 2002 Ann Intern Med 136: 515-22) . Las isozimas de fosfodiestearasa 5' nucleótida ciclica-3' (PDE) son un componente críticamente importante de la proteína de monofosfafto cíclico 3' , 5' -adenosina (cAMP) de la trayectoria de señalización cinasa A (PKA) . La superfamilia de las isozimas PDE consiste de al menos nueve familias de en (tipos): PDE1 a PDE9. Alunas familias PDE son muy diversas y consisten de varios subtipos y numerosas variantes PDE de unión de isoforma. Las isozimas PDE difieren en la estructura molecular, propiedades catalíticas, regulación y ubicación intracelular y sensibilidad para los inhibidores selectivos asi como la expresión diferencial en varios tipos celulares . Un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) se define en la presente como cualquier droga utilizada en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar que trabaja para bloquear la inactivación del AMP cíclico. Existen cinco subtipos principales de .fosfodiesterasa (PDE) ; las drogas enoximona (inhibe PDE IV) y milrinona (Primacor®) (inhibe PDE lile) son las mas comúnmente utilizadas médicamente. Otros inhibidores de fosfodiesterasa incluyen Amrinona (Inocor®) utilizada para mejorar la función miocardial, vasodilatación pulmonar y sistémica y sildenafil '(Viara®) , tadalafil (Cialis®) y vardenafil (LEVITRA®) - inhibidores de fosfodiesterasa selectivos . El sitio de red BisinessWire (webbox/b .042803/ 231185439.htm) reportó los datos clínicos de tadalafil, mostrando que el 79 por ciento de hombres americanos de diversos orígenes étnicos con disfunción eréctil (ED) participando en un análisis clínico reportaron erecciones mejoradas después del tratamiento con la droga de la investigación , comparado con el 19 por ciento de las dosis que reciben placebo. Los resultados de este nuevo estudio conducidos en los E.U. y Puerto Rico se presentaron aun en el 98avo Annual Meeting of the American Urological Association en Chicago. Ed es una condición que afecta un estimado de 152 millones de hombres en el mundo. Tadalafil (Cialis®) es un inhibidor PDE5 desarrollado por Lilly ICOS LLC para el tratamiento de la disfunción eréctil. Tadafil se encuentra disponible mediante prescripción en Europa, Australia, Nueva Zelanda y Singapur y recientemente se ha aprobado por la U.S.FDA. "El tratamiento con Cialis mejoro significativamente la función eréctil, incluyendo el incremento del número de intentos exitosos en la penetración e intercurso y la mejora de las erecciones", dijo Alien Seftel, M.D. autor del estudio y profesor de urología asociado en la University Hospitals of Cleveland. Fue un placer con el perfil de tolerancia observado en estos hombres americanos de diverso origen étnico, con de mediana a severa' ED". En un estudio clínico controlado de placebo 5 aleatorizado diseñado para evaluar la eficiencia y seguridad de Cialis en hombres con mediana-a-severa ED, 207 pacientes en E.U. y Puerto Rico se asignaron para recibir ya sea una dosis de 20 mg de Cialis o placebo en un periodo de 12 semanas . La fase de tratamiento se procedió mediante un periodo libre de tratamiento de cuatros semanas para determinar la línea base de la función eréctil. Los pacientes se les aviso que tomaran la droga según la necesitaran, a la hora de su selección antes de la actividad sexual y les informaron que Cialis puede ser efectivo hasta . 36 horas. En el estudio, los hombres se les aviso comer alimentos normales sin restricciones en un contenido de grasa. En el estudio, el 79 por ciento de los pacientes tratados con Cialis reporto erecciones mejoradas, como se determino por el Global Assess ent Question, comparado con el 19 por ciento con placebo. Descubrimientos adicionales revelaron que el 77 por ciento de los intentos en la penetración vaginal como se registro en el diario Sexual Encounter Profile, fueron exitosos en hombres que tomaron 5 Cialis, comparado con el 43 por ciento con placebo (p 'menor de 0.001). . Además, los hombres que tomaron Cialis fueron - capaces de completar el 64 por ciento de intentos para el intercurso sexual contra el 23 por ciento de intentos para los hombres que tomaron placebo (p menos de 0.001). Finalmente, los hombres que tomaron Cialis lograron mejoras estadísticamente significativas comparadas con el placebo para todos los otros puntos finales. La mayoría comúnmente reporto (mayor de o igual a 5 por ciento) de efectos adversos emergentes del tratamiento en el estudio estuvieron dolor de cabeza, dolor de espalda y volver el estomago. El numero de pacientes que toma Cialis quienes discontinuaron el estudio debido a los efectos adversos fue el 5 por ciento, comparado con el 2 por ciento con placebo. Un segundo estudio clínico presentado en la convención anual de la American Urological Association se diseño para evaluar la seguridad a largo plazo y la tolerancia del Cialis en 1,173 hombres con ED, quienes se involucraron previamente en la Fase III de los estudios clínicos de Cialis conducidos en múltiples países del mundo. Estos hombres incluyen aquellos que tienen un rango de condiciones co-patológicas asociadas con ED, tal como la enfermedad cardiovascular y la diabetes mellitus. Los datos reportados fueron de los pacientes que completaron al menos un año del tratamiento. Todos los participantes del estudio recibieron inicialmente 10 mg de Cialis; durante el periodo de evaluación, 83 por ciento (n=970) de estos pacientes incrementaron su dosis a 20 mg. Los pacientes se les aviso que tomaran el tratamiento según lo necesitaran antes de la actividad sexual. Similar a las otras pruebas clínicas de Cialis, la mayoría comúnmente reporto efectos adversos emergentes del tratamiento en el estudio fueron dolor de cabeza y volver el estomago. Cinco por ciento de los pacientes discontinuaron el estudio debido a los efectos laterales. La tasa de descontinuación en este estudio fue para cualquier evento adverso individual de menos de 1%. Bayer reporto en su sitio de red que LEVITRA® (vardenafil HCl) se aprobó por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la disfunción eréctil (ED) . Levitra se encuentra disponible en las farmacias de toda la nación. "En las pruebas clínicas, Levitra mostró que no trabaja rápidamente. Mas importante, Levitra mostró mejorar la respuesta sexual para la mayoría de los hombres la primera vez que la tomaron y se trabajo consistentemente con el tiempo", dice el investigador Myron Murdock, M.D., Levitra y experto nacionalmente reconocido en el campo de la disfunción sexual de hombres. Bayer y SK evaluaron Levitra en un programa de prueba clínico extensivo que incluyo más de 50 pruebas que involucran mas de 5,700 hombres. Los resultados de los estudios clínicos de la fase III mostraron que Levitra: • Ayudo a los hombres a obtener y conservar una erección suficiente para el desempeño sexual satisfactorio • Proporciono la primera vez sucesos y mejoras confiables de la calidad de erección para mucos hombres, • Trabajo en hombres de varias edades y razas y en aquellos con condiciones médicas co-existentes tales como diabetes y en hombres que les retiraron su próstata • Demostraron una rápida respuesta, permitiendo a un hombre iniciar o responder a una estimulación sexual cuando la hora es la correcta • Pueden tomarse sin considerar las comidas haciéndolo conveniente para utilizarse Levitra es una medicina que puede utilizarse hasta una vez al día para tratar la disfunción eréctil (ED) . Levitra es para utilizarse solo por prescripción medica. Los hombres que toman drogas con nitrato con frecuencia utilizan para controlar el dolor de pecho (también conocido como angina) no deben tomar Levitra. Los hombres que utilizan bloqueadores alfa, alunas veces prescritos para presión sanguínea alta o síntomas de la próstata tampoco deben tomar Levitra. Tales condiciones pueden provocar que la presión sanguínea caiga a un nivel peligroso. La mayoria comúnmente reporta efectos laterales que son dolor de cabeza, flujo y sofocación o nariz que gotea. Los hombres que experimentan una erección por mas de cuatro horas deben observar atención medica inmediata. Para información detallada a cerca de Levitra en el sitio de red de Levitra, la descripción de la cual se incorpora en la presente en su totalidad mediante la referencia. Bloqueadores del Canal de Calcio De acuerdo con una modalidad de la presente invención, una prostaciclina, preferentemente iloprost, se administra en combinación con un segundo agente que es uno de los bloqueadores de canal de calcio. Los bloqueadores de canal de calcio o antagonistas, actúan al bloquear la entrada del calcio en las células del músculo del corazón y arterias por lo que la contracción del corazón disminuye y las arterias se dilatan. Con la dilatación de las arterias, se reduce la presión arterial de manera que es fácil para el corazón bombear la sangre. Esto también reduce el requerimiento del oxigeno del corazón. Los bloqueadores del canal de calcio son útiles para tratar el PPH. Debido a que la presión sanguínea disminuye los efectos, los bloqueadores del canal de calcio también son útiles para tratar la presión alta. Porque ellos bajan la tasa cardiaca, los bloqueadores del canal de calcio pueden utilizarse para tratar ritmos rápidos cardiacos tales como la fibrilación arterial. Los bloqueadores del canal de calcio también se administran a pacientes después de un ataque cardiaco y pueden ser útiles en el tratamiento de la arterioesclerosis. Los bloqueadores del canal de calcio que se encuentran dentro del alcance de esta invención incluyen pero no se limitan a: amlodipina (EU 4,572,909); bepridil (EU 3,962,238) clentiazem (EU 4,567,175); diltiazem(EU 3,562,257) fendilina (EU 3,262,977); galopamil (EU 3,261,859) ibefradil (EU 4,808,605); prenilamina (EU 3,152,173) semotiadil " (EU 4,786,635); terodilina (EU 3,371,014) verapamil (EU 3,261,859); aranidipina (EU 4,446,325) bamidipina (EU 4,220,649); benidipina (Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 106,275) cilnidipina (EU 4,672,068); efonidipina (EU 4,885,284) elgodipina (EU 4,952,592); felodipina (Eü 4,264,611) isradipina (EU 4,466,972); lacidipina (Eü 4,801,599) lercanidipina (EU 4,705,797); manidipina (EU 4,892,875) nicardipina (EU 3,985,758); nifedipina (EU 3,485,847); nilvadipina (EU 4,338,322); nimodipina (EU 3,799,934); nisoldipina (EU 4,154,839); nitrendipina (EU 3,799,934); cinnaricina (EU 2,882,271); flunaricina (EU 3,773,939); lidoflacina (EU 3,267,104); lomericina (EU 4,663,325); benciclano (Patente de Hungría No. 151,865); etafenona (Patente Alemana No. 1,265,758); y perhexilina (Patente Británica No. 1,025,578). Las descripciones de todas las patentes y solicitudes de patente se incorporan en la presente mediante la referencia. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlodipina, diltiazen, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitréndipina y verapamil o e.g., dependientes de los bloqueadores del canal de calcio y sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los compuestos para combinarse pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables . Si estos compuestos tienen por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar las sales de adición acida. Las sales de adición acida correspondientes también pueden formarse teniendo si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con las bases. Pueden formarse además las sales internas correspondientes, si un compuesto de la formula comprende e.g., tanto un grupo carboxi como un amino . De acuerdo con una . modalidad preferida de la presente terapia de combinación, iloprost se administra junto con una segunda generación antagonista de calcio, tal como amlodipina. La combinación puede administrarse en una forma de dosis de liberación sostenida. Preferentemente se optimiza la forma de combinación de dosis y liberación para el tratamiento de los pacientes hipertensos. Mientras que se han descrito en detalle un numero de modalidades preferidas de la invención y variaciones de la misma, otras modificaciones y métodos de utilizar las combinaciones terapéuticas descritas será aparente para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, debe entenderse que pueden hacerse varias aplicaciones, modificaciones y sustituciones de equivalentes sin apartarse del espíritu de la invención o del alcance de las reivindicaciones. Además, debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades establecidas en la presente para propósitos de ejemplificación, sino que solo se definen mediante una extensa lectura de las reivindicaciones reivindicadas, incluyendo el rango completo de equivalencia al cual cada elemento de la misma se titula. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad mediante la referencia de las mismas .

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación terapéutica para el tratamiento de PAH que comprende una prostaciclina y al menos un agente adicional, seleccionado del grupo que consiste de un antagonista receptor de endotelina, un inhibidor PDE y un bloqueador del canal de calcio, en donde la prostaciclina y el al menos un agente adicional se proporcionan en dosis suficientes para mejorar al menos un síntoma asociado con PAH. 2. La combinación terapéutica de la
2. Reivindicación 1, en donde la prostaciclina se selecciona del grupo gue consiste de iloprost, treprostinol y beraprost.
3. 3. La combinación terapéutica de la Reivindicación 1, en donde el antagonista receptor de endotelina se selecciona del grupo que consiste de bosentan, sitaxentan y ambrisentan.
4. 4. La combinación terapéutica de la Reivindicación 1, en donde la prostaciclina es iloprost y el al menos un agente adicional es bosentan. 5. La combinación terapéutica de la Reivindicación 4, en donde el iloprsot se aerosoliza. 6. . La combinación terapéutica de la Reivindicación 1, en donde el al menos un agente adicional comprende un inhibidor PDE seleccionado del grupo que consiste de sildenafil (Viagra®) , tadalafil (Cialis®) y vardenafil (LEVITRA®) . 7. Un método para tratar PAH, que comprende administrar cantidades efectivas de una combinación terapéutica que comprende una prostaciclina y al menos un
5. 5. agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un antagonista receptor de endotelina, un inhibidor PDE y un bloqueador del canal de calcio. 8. El método de la Reivindicación 7, en donde la prostaciclina se selecciona del grupo que consiste de 0 iloprost, treprostinol y beraprost. 9. El método de la Reivindicación 7, en donde el antagonista receptor de endotelina se selecciona del grupo que consiste de bosentan, sitaxentan y ambrisentan. 10. El método de la Reivindicación 7, en donde la prostaciclina es iloprost y el al menos un agente adicional que es bosentan. 11. El método de la Reivindicación 7, en donde el iloprost se aerosoliza. 12. El método de la Reivindicación 7, en donde el al menos un agente adicional comprende un inhibidor PDE seleccionado del grupo que consiste de sildenafil (Viagra®) , tadalafil (Cialis®) y vardenafil (LEVITRA®) .