KR20240069750A - 신경 장애의 치료 - Google Patents

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KR20240069750A
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disorder
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브엉 찌에우
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지엠피 바이오테크놀로지 리미티드
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Abstract

본 발명은 신경 장애, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 방법, 조성물 및 의약의 용도에 관한 것이다. 이들 목적은 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 제형을 단독으로 또는 아포모르핀을 기반으로 하는 작용제의 제형과 조합하여 사용함으로써 달성될 수 있다.

Description

신경 장애의 치료
서열 목록
본 출원은 2022년 8월 30일에 생성된, 018988-004WO1_SL.TXT로 명명되고 그 크기가 1864바이트인 ASCII 파일로서 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다.
기술분야
본 발명은 파킨슨병을 포함한 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 그러한 질환에 대한 개선된 임상 결과를 제공하는, 아포모르핀을 기반으로 한 작용제 및 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제, 및 조성물을 개시한다. 본 발명은 안티센스 올리고뉴클레오티드 조성물을 포함한 아포모르핀 기반 작용제 및 항-TGF-β 작용제의 안정한 제형뿐만 아니라 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애 및 과도한 주간 졸림증을 포함한 신경 장애에 대한 사용 방법을 제공한다.
파킨슨병 (PD)은 두 번째로 흔한 신경 장애이다. 최근 몇 년간 과도한 주간 졸림증 (EDS)과 성기능 장애를 포함한 PD의 비운동 증상에 대한 관심이 높아지고 있다. EDS는 낮 동안 각성 상태와 주의력을 유지할 수 없어 억제할 수 없는 졸음 또는 수면 기간을 초래하는 것이다. EDS는 PD의 주요 건강 위험으로, 전체 PD 환자의 최대 4분의 3에 영향을 미친다. 따라서, 신경 장애, 예컨대 EDS 및 성기능 장애를 포함한 PD 증상을 치료하기 위한 통상적인 방법 및 조성물은 효능 및 부작용 면에서 상당한 결점을 갖는다.
아포모르핀은 도파민 수용체 효능제이며 파킨슨병에 대한 보조 의약으로서 비강내로 사용되어 왔다 (문헌 [T. van Laar et al., Arch. Neurol, 49: 482-484 (1992)] 참조). 파킨슨병에 대한 아포모르핀의 비강내 전달은 미국 특허 번호 5,756,483에 개시되어 있다. 그러나, 아포모르핀은 파킨슨병의 "오프-기간" 증상에 대해서만 사용되었다. 따라서, PD를 치료하기 위한 통상적인 방법 및 조성물은 상당한 결점을 갖는다.
EDS 및 성기능 장애를 포함한 PD 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 긴급히 요구된다. 초기 PD를 아포모르핀과 같은 작용제로 치료할 수 있다면 유익할 것이다. 추가로 말기 PD에서는, 말기에서 과도한 TGF-베타가 형성될 것으로 예상되기 때문에, 아포모르핀과 같은 작용제와 TGF-베타 억제제의 조합으로 치료하는 것이 바람직할 것이다.
유해 부작용을 감소시키면서 신속하게 작용하는, 신경 장애에 대한 아포모르핀 기반 작용제의 안전하고 신뢰할 수 있는 비강내 제형이 오랫동안 요구되어 왔다.
신경 장애 및 관련 병리상태, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애 및 과도한 주간 졸림증을 치료하기 위한 긍정적인 임상 결과를 제공하는, TGF-β를 억제하고/하거나 저해하기 위한 방법 및 조성물이 긴급히 요구된다.
본 발명은 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 요법, 조성물 및 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 TGF-베타를 억제하거나 저해하여, 신경 장애에 대한 개선된 임상 결과를 제공하는 작용제 및 조성물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 신경 장애에 대한 다양한 요법을 위한 항-TGF-베타 작용제의 안정한 제형을 제공한다. 항-TGF-베타 작용제의 예는 TGF-β 억제제, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아르테미시닌, 그의 제약상 허용되는 염 형태, 에스테르, 다형체 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다.
일반적으로, 신경 장애의 병리상태는 예측할 수 없으므로, 새로운 요법은 별개의 환자 집단에 대한 임상 연구에 의존하게 된다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 신경 장애에 대한 요법을 위한 항-TGF-베타 작용제의 고도로 안정한 제형을 제공한다. 본 발명의 안정한 제형은 놀랍게도 개선된 임상 결과를 제공한다. TGF-β를 저해하기 위한 작용제의 안정한 제형을 사용하여 신경 장애의 증상을 감소시켜 질환 작용을 경감시킬 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 신경 장애의 예측할 수 없는 병리상태의 요인을 억제하거나 저해하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 TGF-β의 활성을 억제하고/하거나 TGF-β 관련 병리상태를 저해하기 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 이는 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 효능을 개선시킬 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 제형은 TGF-β를 억제하고/하거나 저해하여, 신경 장애를 치료하기 위한 긍정적인 임상 결과를 제공하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료를 위한 향상된 치료제 및 제형이 발견되었다. 예를 들어, 본 개시내용의 개선된 조성물은 신경 장애, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 아포모르핀 기반 조성물은 성기능 장애, 발기 부전 및/또는 과도한 주간 졸림증과 같은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 개선된 아포모르핀 기반 제형은 산화를 제어하여 순도와 효능을 개선하고 부작용을 감소시킬 수 있다. 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환의 증상을 치료하는 데 있어서 아포모르핀 기반 작용제의 용량을 감소시킬 수 있다.
부가의 실시양태에서, TGF-β의 활성을 억제하고/하거나 TGF-β 관련 병리상태를 저해하기 위한 본 발명의 작용제는 파킨슨병과 같은 신경 장애에서 성기능 장애 및 과도한 주간 졸림증 (EDS)을 포함한 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 개선된 TGF-β 저해 제형은 파킨슨병 병리상태에서 TGF-β의 증가에 대응하여 성기능 장애 및 EDS 증상을 감소시키고 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 사용을 아포모르핀, 아포모르핀 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 사용과 조합함으로써 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 요법을 제공한다. 이러한 조합 요법은 남성 또는 여성의 성기능 장애 및/또는 과도한 주간 졸림증과 같은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환 또는 장애의 증상에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기를 포함한다:
아포모르핀, 아포모르핀 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료상 유효량을 포함하는, 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 조성물.
신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 상기 치료 조성물.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 상기 치료 조성물.
아포모르핀이 아포모르핀 히드로클로라이드인 상기 치료 조성물.
척수강내 주사, 주입 또는 비강내 사용에 적합한 상기 치료 조성물.
비강내 분말 제형인 상기 치료 조성물.
pH 완충제, 증점제, 습윤제, 보존제 및 하나 이상의 제약 부형제 중 어느 하나 이상을 포함하는 수성 또는 비수성 제형인 상기 치료 조성물.
겔의 수용액, 수성 현탁액, 수성 리포솜 분산액, 수성 에멀젼, 수성 마이크로에멀젼, 또는 그의 조합인 상기 치료 조성물.
용액 1 mL당 5 mg 또는 10 mg의 약물 농도를 갖는 수용액인 상기 치료 조성물.
아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트, 포스페이트, 및 그의 조합으로부터 선택된 완충제를 포함하는 상기 치료 조성물.
메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합으로부터 선택된 증점제를 포함하는 상기 치료 조성물.
소르비톨, 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 그의 조합으로부터 선택된 습윤제를 포함하는 상기 치료 조성물.
생체접착성 부형제를 포함하는 상기 치료 조성물.
글리세린, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에데테이트 디소듐 및 메타중아황산나트륨 중 어느 하나 이상을 포함하는 상기 치료 조성물.
아포모르핀이 용해도를 개선시키기 위해 분산되는 것인 상기 치료 조성물.
15 내지 60분 이내에 활성을 갖는 상기 치료 조성물.
작동당 0.1 mL에서 작동당 0.5 mg 또는 1 mg의 비강내 투여 형태를 포함하는 상기 치료 조성물.
항산화제, 항미생물제, 킬레이트화제, 보존제 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함하는 비강내 제형을 포함하는 상기 치료 조성물.
산소 및 질소로 플러시된 비강내 제형을 포함하는 상기 치료 조성물.
3.4의 pH를 갖는 비강내 제형을 포함하는 상기 치료 조성물.
40℃/60%RH에서 3개월 후, 또는 25℃/60%RH에서 24개월 후 안정한 비강내 제형을 포함하는 상기 치료 조성물.
감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 상기 치료 조성물.
인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 상기 치료 조성물의 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 치료 조성물의 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 상기 치료 조성물의 용도이며, 여기서 조성물의 용도가 상기 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 조합되는 것인 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
인간 또는 동물 신체에서 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 상기 치료 조성물의 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 상기 방법.
투여가 비강내 투여인 상기 방법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 치료상 유효량을 포함하는, 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 조성물.
신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 상기 치료 조성물.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 상기 치료 조성물.
희석제, 안정화제, 붕해제 및 케이킹방지제로부터 선택된 어느 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 상기 치료 조성물.
미세결정질 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 어느 하나 이상의 부형제를 포함하는 상기 치료 조성물.
척수강내 주사 또는 주입에 의해 사용하기에 적합한 상기 치료 조성물.
감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 상기 치료 조성물.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 억제제인 상기 치료 조성물.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열식별번호 (SEQ ID NO): 1-9:
서열식별번호: 1, gtaggtaaaa acctaatat
서열식별번호: 2, gttcgtttag agaacagatc
서열식별번호: 3, taaagttcgt ttagagaaca g
서열식별번호: 4, agccctgtat acgac
서열식별번호: 5, gtaggtaaaa acctaatat
서열식별번호: 6, cgtttagaga acagatctac
서열식별번호: 7, cattgtagat gtcaaaagcc
서열식별번호: 8, ctccctcatg gtggcagttg a
서열식별번호: 9, cggcatgtct attttgta,
그의 화학적으로 변형된 변이체, 아르테미시닌 추출물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 상기 치료 조성물.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 90-95% 순수한 아르테미시닌 추출물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 아르테미시닌 제형인 것인 상기 치료 조성물.
주사용 멸균수, 식염수, 등장성 식염수, 또는 그의 조합을 포함하는 담체를 포함하는 상기 치료 조성물.
부형제가 실질적으로 없는 상기 치료 조성물.
37℃에서 담체 중에서 적어도 14일 동안 안정한 상기 치료 조성물.
조성물의 동결건조된 분말로부터 재구성되는 상기 치료 조성물.
인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 치료 조성물의 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 상기 치료 조성물의 용도이며, 여기서 조성물의 용도가 상기 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 조합되는 것인 용도.
표준 진료가 항염증제, 항염증성 스테로이드, 피페리퀸, 피로나리딘, 커큐민, 유향, 렘데시비르, 솜프라즈 D, Zifi CV/Zac D, CCM, 브로클리어, 부다메이트, 라피투스, 몬텍 LC, 저분자량 헤파린, 프레드니솔론, 파라세타몰, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 판토프로졸, 독시사이클린, 이버멕틴, 아연, 포라코트 로타캡 흡입제, 세프트리악손 주사제, 파라세타몰 정제, 프라그민 주사제, 코비포르 정제, 아지트로마이신, 덱사메타손 주사제, 온단세트론 주사제, 멀티비타민 정제, 아스코르브산 정제, 탄산칼슘 정제 및 황산아연 정제를 포함하는 어느 하나 이상의 부가의 의약을 포함하는 것인 상기 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
인간 또는 동물 신체에서 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 상기 치료 조성물의 용도.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 상기 용도.
상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 상기 방법.
투여가 척수강내 주사 또는 주입인 상기 방법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 치료상 유효량; 및
아포모르핀, 아포모르핀 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료상 유효량
의 조합을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 요법.
신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 상기 요법.
신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 상기 요법.
아포모르핀이 아포모르핀 히드로클로라이드인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 희석제, 안정화제, 붕해제 및 케이킹방지제로부터 선택된 어느 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 미세결정질 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 어느 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 척수강내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 억제제인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열식별번호: 1-9:
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서열식별번호: 2, gttcgtttag agaacagatc
서열식별번호: 3, taaagttcgt ttagagaaca g
서열식별번호: 4, agccctgtat acgac
서열식별번호: 5, gtaggtaaaa acctaatat
서열식별번호: 6, cgtttagaga acagatctac
서열식별번호: 7, cattgtagat gtcaaaagcc
서열식별번호: 8, ctccctcatg gtggcagttg a
서열식별번호: 9, cggcatgtct attttgta,
그의 화학적으로 변형된 변이체, 아르테미시닌 추출물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 상기 요법.
아르테미시닌이 90-95% 순수한 아르테미시닌 추출물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 주사용 멸균수, 식염수, 등장성 식염수, 또는 그의 조합을 포함하는 담체를 포함하는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제에 부형제가 실질적으로 없는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 척수강내 주사 또는 주입에 의해 투여되는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가, 감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 37℃에서 담체 중에서 적어도 14일 동안 안정한 것인 상기 요법.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 조성물의 동결건조된 분말로부터 재구성되는 것인 상기 요법.
상기 작용제를 상기 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 함께 사용하는 것을 포함하는 상기 요법.
표준 진료가 항염증제, 항염증성 스테로이드, 피페리퀸, 피로나리딘, 커큐민, 유향, 렘데시비르, 솜프라즈 D, Zifi CV/Zac D, CCM, 브로클리어, 부다메이트, 라피투스, 몬텍 LC, 저분자량 헤파린, 프레드니솔론, 파라세타몰, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 판토프로졸, 독시사이클린, 이버멕틴, 아연, 포라코트 로타캡 흡입제, 세프트리악손 주사제, 파라세타몰 정제, 프라그민 주사제, 코비포르 정제, 아지트로마이신, 덱사메타손 주사제, 온단세트론 주사제, 멀티비타민 정제, 아스코르브산 정제, 탄산칼슘 정제 및 황산아연 정제를 포함하는 어느 하나 이상의 부가의 의약을 포함하는 것인 상기 요법.
상기 작용제가 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것인 상기 요법.
아포모르핀 성분이 초기 신경 질환 또는 장애에서 단독으로 투여되고, 아포모르핀 성분과 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제 둘 다가 말기 신경 질환 또는 장애에서 투여되는 것인 상기 요법.
아포모르핀 성분이 대상체가 상승된 수준의 TGF-β를 갖지 않는 경우에 초기 신경 질환 또는 장애에서 단독으로 투여되고, 아포모르핀 성분과 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제 둘 다가 대상체가 상승된 수준의 TGF-β를 갖는 경우에 말기 신경 질환 또는 장애에서 투여되는 것인 상기 요법.
도 1은 A-172 인간 신경교종 세포에서 유리 및 리포펙틴®-복합체 형성된 FITC-표지된 OT-101의 흡수를 보여준다.
도 2는 인간 GBM 세포주 A-172로부터의 TGF-β2 분비에 대한 OT-101/AP 12009 처리의 효과를 보여준다.
도 3은 TGF-β1의 1차 및 대체 결합 부위를 확인하고 측정하기 위해 생물정보학적 구조 기반 리간드 설계를 사용하여 TGF-β를 억제하기 위해 발견된 새로운 조성물의 분석을 보여준다. 결과는 결합 활성에 대해 2개 부위를 결정하였다: 부위 1은 잔기 Phe24-Lys37을 포함하였고, 부위 2는 잔기 Cys7-Gln19를 포함하였다.
도 4는 건강한 대상체에서의 비강내 아포모르핀의 임상 약동학 결과를 보여준다.
도 5는 비강내 및 설하 투여 후 뇌척수액 (CSF) 아포모르핀 수준을 평가한 결과를 보여준다.
본 발명은 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 조성물, 요법 및 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 성기능 장애 및/또는 발기 부전을 포함한 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 아포모르핀 기반 작용제의 새로운 제형을 포괄한다. 본 발명의 아포모르핀 기반 제형은 순도와 효능을 유지하고 부작용을 감소시키기 위해 이러한 제형의 산화를 제어, 감소 및 방지하도록 개선될 수 있다. 본 발명의 개선된 아포모르핀 기반 제형을 사용하면, 신경 질환의 증상을 치료하는데 필요한 아포모르핀 기반 작용제의 용량 범위를 감소시킬 수 있으며, 이와 동반하여 요법 효능이 증가되고 부작용이 감소되는 혜택이 주어진다.
일부 측면에서, 본 발명은 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 TGF-β의 활성을 억제하고/하거나 TGF-β 관련 병리상태를 저해하기 위한 개선된 작용제를 제공한다. 예를 들어, 무엇보다도 성기능 장애 및 과도한 주간 졸림증 (EDS)은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환에서 TGF-β 활성 증가의 징후일 수 있다. 본 발명의 개선된 TGF-β 저해 제형은 신경 병리상태에서의 TGF-β의 그러한 증가에 대응하여 성기능 장애 및 EDS 증상을 포함한 증상을 감소시키고 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 사용을 아포모르핀 기반 작용제의 사용과 조합함으로써 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조합 요법에 관한 것이다. 이러한 조합 요법은 남성 또는 여성의 성기능 장애, 및 과도한 주간 졸림증과 같은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
항-TGF-베타 작용제의 제형의 용도
일부 실시양태에서, 본 발명은 신경 질환 또는 장애에 대한 개선된 임상 결과를 제공하기 위해 TGF-베타를 억제하거나 저해하기 위한 작용제 및 그의 조성물을 포함한다. 항-TGF-베타 작용제의 예는 TGF-β 억제제, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아르테미시닌, 그의 제약상 허용되는 염 형태, 에스테르, 다형체 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다.
일반적으로, 신경 질환 또는 장애의 병리상태는 예측할 수 없으므로, 새로운 요법에는 별개의 환자 집단에 대한 임상 연구가 필요하다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 신경 장애에 대한 요법을 위한 항-TGF-베타 작용제의 고도로 안정한 제형을 제공한다. 본 발명의 안정한 제형은 놀랍게도 개선된 임상 결과를 제공할 수 있다. TGF-β를 저해하는 작용제의 안정한 제형을 사용하여 성기능 장애 및 EDS의 증상을 감소시켜 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 신경 장애의 예측할 수 없는 병리상태에서의 여러 요인을 억제하거나 저해하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 TGF-β의 활성을 억제하고/하거나 TGF-β 관련 병리상태를 저해하기 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 이는 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 효능을 개선시킬 수 있다.
아포모르핀 기반 제형의 용도
일부 측면에서, 본 발명은 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 비강내 아포모르핀 제형을 제공한다. 본 발명의 비강내 아포모르핀 제형은 아포모르핀 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 비강내 아포모르핀 제형은 증상의 치료 또는 완화를 달성하는 데 필요한 유효 용량을 낮출 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 TGF-베타 발현을 유도하고 초기의 신경 장애에서 정상적인 신경 건강을 회복하는데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 제공한다.
일부 실시양태에서, 도파민 수용체 효능제의 비강 투여는 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 장애의 증상, 예컨대 성기능 장애 및/또는 발기 부전을 치료하거나 완화시키는 데 충분한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 부가의 실시양태는 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매를 포함한, 신경 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병에 대한 표준 진료와 함께 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법을 제공한다. 이들 병태에 대한 표준 진료의 예는 멜라토닌, 혈관확장제, 실데나필, 에스트로겐, 플리반세린, 레보도파, 카르비도파, 사피나미드, 도파민 효능제, 아만타딘, 항콜린제, 벤즈트로핀, MAO-B 억제제, COMT 억제제, 콜린에스테라제 억제제, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 메만틴을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매를 포함한, 신경 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병의 증상에 대한 표준 진료 치료에 필요한 용량을 감소시킬 수 있는, 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 활성 성분은 아포모르핀이다.
도파민 수용체 효능제의 예는 아포모르핀, 그의 화학적으로 변형된 등가물 및 제약 염을 포함한다. 아포모르핀의 화학적으로 변형된 등가물은 전구약물을 포함할 수 있다. 아포모르핀 기반 작용제는 수성 또는 비수성 제형 내에 분산될 수 있다.
치료 조성물의 비강 전달은 도파민 수용체 효능제의 pH를 유지하기 위한 완충제, 제약상 허용되는 증점제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 치료 조성물은 하나 이상의 제약 부형제 또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
비강내 투여를 위한 완충제는 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 또는 포스페이트 완충제일 수 있다.
증점제의 예는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함한다.
습윤제의 예는 소르비톨, 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 그의 조합을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 치료 조성물의 비강내 투여를 위한 제형은 pH 제어 완충제, 증점제 및 습윤제에 분산된 치료상 유효량의 도파민 수용체 효능제를 포함할 수 있다.
추가 측면에서, 본 개시내용의 치료 조성물의 비강내 투여를 위한 제형은 유해 부작용 없이 허용 가능할 수 있다.
본 발명은 또한 유해 부작용 없이 허용 가능한, PD를 포함한 신경 장애, 예컨대 남성 또는 여성의 성기능 장애를 치료하기 위한 비강내 투여 단위를 제공할 수 있다. 투여 단위는 유효량의 도파민 수용체 효능제를 비강내 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 비강내 담체의 예는 완충제를 포함한다. 완충제의 pH는 도파민 수용체 효능제의 비강 흡수를 향상시키기 위해 조정될 수 있다.
본 발명은 또한 투여 후 약 60분, 또는 약 45분, 또는 약 30분, 또는 약 15분 이내에 신속하게 작용하는 남성 또는 여성의 성기능 장애를 치료하기 위한 비강내 투여 단위를 제공할 수 있다.
비강내 투여 단위의 비강내 담체는 바람직하게 수용액이다. 추가로, 수용액은 수성 겔, 수성 현탁액, 수성 리포솜 분산액, 수성 에멀젼, 수성 마이크로에멀젼 및 그의 조합을 포함한 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 투여 단위를 위한 담체는 비수성 용액일 수 있다. 비수성 용액의 예는 비수성 겔, 비수성 현탁액, 비수성 리포솜 분산액, 비수성 에멀젼 및 비수성 마이크로에멀젼 및 그의 조합을 포함한다.
추가 실시양태에서, 비강내 투여 단위의 비강내 담체는 수용액과 비수성 용액의 조합일 수 있다.
특정 실시양태에서, 비강내 투여 단위의 담체는 분말 제형일 수 있다. 분말 제형의 예는 분말 혼합물, 분말 미소구체, 코팅된 분말 미소구체, 리포솜 분산액 및 그의 조합을 포함한다. 분말 미소구체는 다양한 폴리사카라이드 및 셀룰로스, 예컨대 전분, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머, 알기네이트, 폴리비닐 알콜, 아카시아, 키토산 및 그의 조합으로부터 형성될 수 있다.
부가의 실시양태에서, 비강내 투여 단위는 또한 생체접착성을 갖는 부형제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 비강내 투여 단위를 위한 완충제는 약 3 내지 약 10, 또는 약 3.5 내지 7.0의 pH를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 투여 단위는 습윤제를 포함할 수 있다. 습윤제의 예는 진정제, 막 컨디셔너, 감미제 및 그의 조합을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 용해도를 증가시키기 위해 분산된 치료상 유효량의 도파민 수용체 효능제를 함유하는, 남성 또는 여성의 성기능 장애를 치료하기 위한 비강내 조성물을 제공한다. 조성물은 글리콜 유도체, 당 알콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400, 아스코르브산, 물, 아스코르브산나트륨, 및 메타중아황산나트륨 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 글리콜 유도체는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 당 알콜은 만니톨 또는 크실리톨일 수 있다.
본 발명은 추가로 PD를 포함한 신경 장애의 증상, 예컨대 성기능 장애를 치료하기 위한 다양한 제형 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법은 성행위 이전, 동안 또는 이후에 치료상 유효량의 도파민 수용체 효능제를 비강내 투여함으로써 남성 또는 여성의 성기능 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 유해 부작용을 감소시킬 수 있다.
"도파민 수용체 효능제"의 예는 아포모르핀 및 그의 기능적 등가물, 예컨대 그의 제약 염 및 예를 들어 아포모르핀의 전구약물 형태를 포함한 화학적으로 변형된 등가물을 포함한다. 예를 들어, 아포모르핀은 유리 염기 형태로 또는 산 부가염으로서 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 도파민 수용체 효능제는 아포모르핀 히드로클로라이드, 또는 아포모르핀의 다른 약리학상 허용되는 산 부가염, 예컨대 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 중황산염, 인산염 또는 산성 인산염일 수 있다.
유해 부작용의 예는 사용자의 건강에 맞지 않거나 제형의 지속적인 사용을 방해할 정도로 불쾌한 효과를 포함한다. 유해 부작용의 예는 저혈압, 메스꺼움, 구토, 시력 장애, 발한 및 잿빛 착색을 포함한다.
비강으로 투여되는 아포모르핀은 약 30분 내지 약 45분, 또는 약 15분 내지 약 20분, 또는 15분 미만 내에 활성을 나타낼 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 비강 스프레이, 점적제, 현탁액, 겔, 연고, 크림 또는 분말로서, 또는 비강 스폰지의 형태로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 자연 검, 메틸셀룰로스 및 유도체, 아크릴 중합체, 예컨대 카르보톨, 및 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈을 포함함으로써 점성을 갖게 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 부형제, 예컨대 보존제, 계면활성제, 공용매, 접착제, 항산화제, 완충제, 점도 향상 화합물, 및 pH 또는 삼투압을 조정하기 위한 화합물을 함유할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 환자의 연령 및 체중에 대해 조정된 양의 도파민 수용체 효능제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 도파민 수용체 효능제의 투여량 수준은 환자의 발기를 달성하는데 유효하도록 조정될 수 있다.
추가 실시양태에서, 도파민 수용체 효능제의 투여량 수준은 환자에 대한 유해 부작용을 피하거나 감소시키기 위해 조정될 수 있다. 유해 부작용의 허용되는 수준은 제형의 내약성에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용, 예를 들어 메스꺼움 및/또는 구토의 수준은 제어된 용해 속도로 도파민 수용체 효능제를 비강 전달함으로써 감소되거나 지연될 수 있다. 제어된 용해 속도는 메스꺼움 및/또는 구토를 유발하지 않으면서 성기능 장애를 치료하기에 충분한 도파민 수용체 효능제의 순환 혈청 수준 및 중뇌 조직 수준을 제공할 수 있다.
부가의 실시양태에서, 약 2 mg 초과의 아포모르핀 용량의 경우, 유해 부작용은 니코틴 또는 로벨린 술페이트와 같은 작용제를 공동으로 투여함으로써 감소될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 아포모르핀 제형은 항구토제 화합물, 예컨대 메토클로프라미드, 또는 페노티아진, 예컨대 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 피파마진, 티에틸페라진 또는 옥시펜딜 히드로클로라이드, 또는 세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 5-HT) 효능제, 예컨대 돔페리돈 또는 온단세트론, 또는 히스타민 길항제, 예컨대 부클리진 히드로클로라이드, 사이클리진 히드로클로라이드 또는 디멘히드리네이트, 또는 부교감신경 억제제, 예컨대 스코폴라민, 메토피마진, 트리메토벤즈아미드, 벤즈퀴나민 히드로클로라이드, 또는 디페니돌 히드로클로라이드와 함께 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 아포모르핀 제형은 수용액, 비수성 용액, 또는 그의 조합일 수 있다. 수용액은 수성 겔, 수성 현탁액, 수성 리포솜 분산액, 수성 에멀젼, 수성 마이크로에멀젼 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 비수성 용액은 비수성 겔, 비수성 현탁액, 비수성 리포솜 분산액, 비수성 에멀젼, 비수성 마이크로에멀젼 및 그의 조합을 포함할 수 있다.
부가의 실시양태에서, 본 발명의 아포모르핀 제형은 pH를 유지하기 위한 완충제, 제약상 허용되는 증점제 및/또는 습윤제를 함유할 수 있다. pH 완충제는 도파민 수용체 효능제를 비이온화된 형태로 유지할 수 있다. pH 완충제는 비강 점막을 통한 도파민 수용체 효능제의 흡수를 향상시킬 수 있다. 완충제의 예는 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 및 포스페이트 완충제를 포함한다.
비수성 제형은 비강 점막과 접촉 시 유리한 pH 범위가 달성될 수 있도록 완충제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 약 3.0 내지 약 10.0, 또는 약 3.0 내지 약 7.0의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 제약상 허용되는 증점제를 함유할 수 있다. 증점제의 예는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함한다. 증점제는 분말 제형에도 사용될 수 있다.
본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 습윤제를 포함할 수 있다. 습윤제는 점막의 건조를 감소 또는 방지하거나 점막의 자극을 방지하는데 유효한 양으로 사용될 수 있다. 습윤제의 예는 소르비톨, 미네랄 오일, 식물성 오일, 글리세롤, 진정제, 막 컨디셔너, 감미제 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 제약상 허용되는 부형제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
보존제의 예는 벤질 알콜, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 보존제는 최대 약 2 중량%의 농도로 조성물에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "비강으로 투여된" 또는 "비강 투여"는 도파민 수용체 효능제가 비강 점막을 통한 흡수를 위해 적합한 전달 시스템과 조합되는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 효능제의 pH를 유지하기 위한 완충제, 제약상 허용되는 증점제 및 습윤제에 분산된 치료상 유효량의 도파민 수용체 효능제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 도파민 수용체 효능제 제형은 성기능 장애, 예컨대 남성의 발기 불능 및/또는 발기 부전의 치료에 유효할 수 있다.
아포모르핀 히드로클로라이드는 발기 매개에 관여하는 것으로 공지된 선택적 도파민 수용체 효능제이다. 아포모르핀 HCl 비강 스프레이는 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병을 포함한 신경 장애의 증상, 예컨대 남성의 발기 부전, 여성의 성기능 장애 및 기타 신경 징후의 치료를 위해 개발될 수 있다. 제형은 용액 1 mL당 약물 농도가 5 mg 및 10 mg인 수용액일 수 있다. 제형은 다중 용량 유리 용기에 패키징될 수 있으며 작동당 0.5 mg 및 1 mg (작동당 0.1 mL)의 투여 강도로 이용 가능하다. 비강 투여를 위해 나사식 작동기가 이용 가능하다.
액상 투여 형태의 아포모르핀 HCl의 제형이 유효할 수 있다. 항산화제, 킬레이트화제, 보존제를 부가하고, pH를 3.4로 낮추며, 질소 플러싱에 의해 산소를 치환하는 것이 허용되는 제형에 사용될 수 있다. 최소한의 헤드스페이스를 갖는 용기를 사용하는 패키징 시스템은 대기 중 산소와 제품의 상호작용을 감소시킬 수 있다. 트리포일(Trifoil®) 라이너가 포함된 폐쇄 시스템은 산소 전달에 대항하여 만족스러운 보호 기능을 제공할 수 있다. 제형의 안정성 연구에서는 40℃/60%RH에서 3개월 후 허용되는 안정성을 보여주었다. 제형은 25℃/60%RH에서 24개월의 실시간으로 허용되는 안정성을 가질 수 있다.
A. 약물 물질. 아포모르핀 히드로클로라이드는 USP 논문에 등록된 화합물이다. 분자식은 C17H17NO2.½H2O이고 분자량은 312.8인 반수화물이다. 이는 백색 내지 회백색 결정으로서 발생한다. 1그램은 50 mL의 물에 용해되고 80℃1에서는 약 20 mL의 물에 용해된다. 1% w/v 용액의 pH는 4.5 내지 5.5이다. 아포모르핀 HCl은 수용성이다.
수용액에서, 아포모르핀은 구토 특성이 없는 다양한 퀴놀린디온 유도체로 산화된다. 산화된 용액의 색상은 에메랄드 그린이지만 색상의 깊이는 산화 정도를 나타내는 신뢰할 수 있는 지표가 아니다. 산화 속도는 묽은 염산을 부가하여 pH를 3 내지 4로 조정하고, 메타중아황산나트륨을 부가하고, 용액에 용존 산소가 본질적으로 없도록 함으로써 지연시킬 수 있다.
B. 부형제 및 불활성 구성분. 수성 형태의 아포모르핀 HCl 제형에 대한 과제는 약물 물질의 산화를 제어하는 것이다. 기능적 부형제가 제형 개발에 활용될 수 있다. 항산화제, 항미생물 보존제, 킬레이트화제, 공용매를 부가할 수 있다. 제형의 pH는 3.4로 낮아질 수 있다. 또한, 질소 치환에 의한 탈산소화가 수행될 수 있다.
부가의 부형제가 하기 논의된 바와 같이 사용될 수 있다.
1. 시트르산 및 시트르산나트륨: 완충제 성분. 시트르산은 25℃2에서 3.128의 pKa1, 4.761의 pKa2, 및 6.396의 pKa3을 갖는다. 아포모르핀 HCl은 3.0 내지 4.0의 낮은 pH에서 안정하고 제형은 pH 3.5를 표적으로 할 수 있다. 완충제로서의 시트르산과 시트르산나트륨은 제형의 원하는 pH에 유효하다.
2. 프로필렌 글리콜: 공용매. 프로필렌 글리콜은 제약 제제 중의 용매로서 사용될 수 있다. 이는 일반적으로 무독성 물질로서 간주되며, 다른 글리콜보다 독성이 훨씬 낮을 수 있다. 이는 또한 보존제로서 작용할 수 있다. 이는 비말 크기를 안정화하기 위해 스프레이 용액에 사용될 수 있다. 프로필렌 글리콜은 에어로졸 용액의 경우 10 - 30%의 농도로 사용되고, 국소제의 경우에는 5 - 80%의 농도로 사용할 수 있다. 이는 습윤제 및 소독제 특성을 가질 수 있다. 아포모르핀 HCl은 수성 매질에서 쉽게 산화된다. 7%의 물을 비수성 용매로 대체하면 제형의 안정성이 개선될 수 있다.
3. 글리세린: 공용매. 글리세린은 제약 제제 중의 용매로서 사용될 수 있다. 이는 습윤제 특성을 가질 수 있다. 5%의 물을 비수성 용매로 대체하면 제형의 안정성이 개선될 수 있다.
4. 아스코르브산: 항산화제. 아포모르핀 HCl은 물에서 산화된다. 수용액의 제형은 약물을 안정화하기 위해 항산화제를 사용할 수 있다. 아스코르브산은 환원제이며 약물보다 더 쉽게 산화되기 때문에 소량을 부가하면 약물을 보호할 수 있다. 아스코르브산은 아포모르핀보다 먼저 산화될 수 있으므로, 아스코르브산을 사용하면 약물 아포모르핀의 산화 속도를 지연시킬 수 있다.
5. 메타중아황산나트륨: 항산화제. 메타중아황산나트륨은 0.1%, 또는 0.01% 내지 1%의 농도로 경구, 비경구 및 국소 제약 제제 중의 항산화제로서 사용될 수 있다. 수용액의 제형은 약물을 안정화하기 위해 항산화제를 사용할 수 있다. 메타중아황산나트륨은 아포모르핀 HCl보다 산화환원 전위가 약간 더 낮으므로, 약물보다 더 쉽게 산화되기 때문에 소량을 부가하면 약물을 보호할 수 있다. 메타중아황산나트륨은 산성 매질에서 사용될 수 있다.
6. 에데테이트 디소듐: 킬레이트화제. 에데테이트 염은 미량의 금속 이온을 격리함으로써 킬레이트화제로서 및 항산화 상승제로서 제약 제형에 사용될 수 있다. 에데테이트는 시너지 효과를 위해 항미생물 보존제 벤즈알코늄 클로라이드와 조합하여 사용될 수 있다.
7. 벤즈알코늄 클로라이드: 항미생물 보존제. 벤즈알코늄 클로라이드는 항미생물 보존제로서 사용될 수 있는 4차 암모늄 화합물이다. 비강 및 귀 제형에서는, 0.002 내지 0.02%의 농도가 사용될 수 있다.
8. 수산화나트륨/염산. 최종 제제의 pH를 조정하기 위해 소량을 사용할 수 있다.
9. 정제수: 용매. 아포모르핀 HCl은 12% 비수성 용매 조합으로 물에 용해될 수 있다. 비강 제제는 수성 액상 형태일 수 있다.
아포모르핀 제형의 안정성을 증가시키기 위해 항산화제를 사용할 수 있다. 아스코르브산 또는 메타중아황산나트륨 항산화제는 환원제로서 사용될 수 있으며 아포모르핀 HCl보다 더 낮은 산화환원 전위를 갖는다. 0.1% 및 0.01% 농도의 아스코르브산과 0.1%의 메타중아황산나트륨을 함유하는 제형이 사용될 수 있다. 0.01% 아스코르브산을 함유하는 아포모르핀 HCl 0.5 mg/0.1 mL 제형은 40℃에서 7주 후에 불안정하고 흑색으로 변할 수 있다. 0.1% 메타중아황산나트륨을 함유하는 아포모르핀 HCl 제형은 안정할 수 있다. 0.1% 메타중아황산나트륨을 함유하는 아포모르핀 HCl 제형은 40℃에서 16주 후에도 매우 연한 황색을 유지할 수 있다. 메타중아황산나트륨은 제형에서 항산화제로서 작용할 수 있다. 항산화제의 조합을 사용할 수 있다.
항-TGF-베타 안티센스 작용제의 제형의 용도
본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 환자에서 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 프로세스를 포함한다. 이러한 프로세스는 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제를 포함하는 제약 조성물을 제조하고, 치료상 충분한 양의 조성물을 대상체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 또는 동물에서 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 조성물의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 프로세스 또는 용도에서, 신경 장애의 예는 파킨슨병, 알츠하이머병, 섬유성 질환 및 암을 포함한다.
본 발명은 입원할 수 있는 신경 장애가 있는 대상체를 위한 방법 및 제형을 제공한다. 대상체의 입원은 하기 중 어느 하나로 인해 발생할 수 있다:
WHO COVID-19 임상 개선 서수 척도 기준 3, 여기서 대상체는 산소 요법 없이 입원하고;
WHO COVID-19 임상 개선 서수 척도 기준 4, 여기서 대상체는 마스크 또는 비강 프롱에 의해 산소를 공급받으면서 입원하며;
WHO COVID-19 임상 개선 서수 척도 기준 5, 여기서 대상체는 비침습적 인공호흡기를 사용하거나 고유량 산소를 공급받으면서 입원하고;
WHO COVID-19 임상 개선 서수 척도 기준 6, 여기서 대상체는 삽관 및 인공호흡기를 사용하면서 입원한다.
입원한 본 개시내용의 대상체는 60세 초과 연령일 수 있고 입원할 수 있으며 하기로부터 선택된 적어도 하나의 의학적 위험 요인을 나타낼 수 있다:
절대 림프구 카운트 ≤ 1000개 세포/mm3;
연령 ≥ 60세;
고혈압;
당뇨병;
심부전; 및
COPD.
추가 실시양태에서, 본 발명의 프로세스 또는 용도는 연령이 35세 초과이고 입원 중이며 76 또는 77 mmHg 미만의 낮은 PaO2를 나타내는 대상체에 적용될 수 있다.
부가의 실시양태에서, 질환은 폐부전, 심부전, 신부전 및 뇌 인지 기능 장애 중 어느 하나로 인한 섬유증 또는 다기관 섬유증의 증상을 포함할 수 있다. 이들 중 임의의 것은 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암으로 인해 발생할 수 있는 신경 장애에 기반할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명의 방법 및/또는 용도는 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것에 대해 인정되는 표준 진료 치료와 조합되거나 이와 함께 적용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 프로세스 또는 용도는 놀랍게도 개선된 대상체 증상을 달성할 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 투여 또는 사용 시 대상체는 개선된 수준의 염증성 바이오마커를 가질 수 있다. 염증성 마커의 예는 C 반응성 단백질, 적혈구 침강 속도, 프로칼시토닌 수준, 혈장 점도 및 피브리노겐 수준을 포함한다.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 본 개시내용의 작용제의 예는 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 본 개시내용의 작용제의 예는 본원의 서열식별번호: 1-9:
서열식별번호: 1, gtaggtaaaa acctaatat
서열식별번호: 2, gttcgtttag agaacagatc
서열식별번호: 3, taaagttcgt ttagagaaca g
서열식별번호: 4, agccctgtat acgac
서열식별번호: 5, gtaggtaaaa acctaatat
서열식별번호: 6, cgtttagaga acagatctac
서열식별번호: 7, cattgtagat gtcaaaagcc
서열식별번호: 8, ctccctcatg gtggcagttg a
서열식별번호: 9, cggcatgtct attttgta
에 제시된 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
본원의 서열식별번호: 1-9에 제시된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 화학적으로 변형될 수 있다.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 본 개시내용의 작용제의 예는 아르테미시닌 추출물, 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 적어도 60%, 또는 70%, 또는 80%, 또는 90%, 또는 95%의 순도를 갖는 실질적으로 순수한 아르테미시닌을 포함한다.
특정 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 본 개시내용의 작용제는 그 작용제의 동결건조된 분말로부터 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 작용제는 서열식별번호: 1-9로부터 선택된 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있고, 제1일 내지 제7일에 140 mg/m2의 용량으로, 또는 제1일 내지 제7일에 1000 mg/m2의 용량으로, 또는 제1일 내지 제7일에 180 mg/m2의 용량으로, 또는 제1일 내지 제7일에 200 mg/m2의 용량으로 연속 정맥내 주입에 의해 투여되거나 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 작용제는 서열식별번호: 1-9로부터 선택된 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 그의 화학적으로 변형된 변이체일 수 있으며, 2 내지 3 μg/mL의 Cmax 값으로 연속 정맥내 주입에 의해 투여되거나 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 작용제는 서열식별번호: 1-9로부터 선택된 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그의 화학적으로 변형된 변이체일 수 있으며, 제1일 내지 제7일에 140 mg/m2의 용량으로, 단독으로 또는 제1일 내지 제5일에 하루 500 mg의 용량으로 임의의 형태의 아르테미시닌과 조합하여 연속 정맥내 주입에 의해 투여되거나 사용될 수 있다.
TGF-β를 억제하기 위한 본 개시내용의 작용제의 예는 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3을 특이적으로 억제하기 위한 작용제를 포함한다.
작용제의 조성물의 투여 또는 사용을 수반하는 본 발명의 실시양태는 TGF-β 유도된 단백질로 인한 증상을 완화시키거나 저해할 수 있다.
작용제의 조성물의 투여 또는 사용을 수반하는 본 발명의 실시양태는 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것으로 인한 증상을 완화시키거나 저해할 수 있다.
TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 90-95% 순수한 아르테미시닌 추출물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 아르테미시닌 제형일 수 있다. 부형제는 희석제, 안정화제, 붕해제 및 케이킹방지제로부터 선택된 어느 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 아르테미시닌 화합물 또는 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 유도체는 화합물의 구조적 유사체를 제공하는 화학적 변형을 포괄한다. 예를 들어, 알킬 기의 치환기 또는 치환은 구조적 유사체를 제공할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가, Trp30을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 Arg15, Gln19 및 Phe8을 포함하는 TGF-β의 부위 II와 상호작용하는 작은 분자 또는 폴리펩티드를 포함하는 화합물 또는 리간드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르, 또는 이성질체인 프로세스 또는 용도를 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 잔기 Phe24-Lys37을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 잔기 Cys7-Gln19를 포함하는 TGF-β의 부위 II의 폴리펩티드 또는 펩티드 모방체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체일 수 있다.
추가 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 잔기 Phe24-Lys37을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 잔기 Cys7-Gln19를 포함하는 TGF-β의 부위 II에 대한 친화성을 갖는 인간화 또는 비인간화 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
부가의 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 세스퀴테르프렌 락톤을 포함하는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체일 수 있다.
특정 실시양태에서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제는 3개의 이소프레닐 기 및 1개의 락톤 환을 포함하는 화합물, 또는 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 프로세스 또는 용도는 놀랍도록 개선된 결과를 달성할 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 투여 또는 사용 시 대상체는 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것으로 인한 증상이 감소되거나 저해될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 프로세스 또는 용도는 놀랍도록 개선된 결과를 달성할 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 투여 또는 사용 시 대상체는 집중 치료실 지속 기간이 감소될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 프로세스 또는 용도는 놀랍도록 개선된 결과를 달성할 수 있다. 본 개시내용의 조성물의 투여 또는 사용 시 대상체의 입원 지속 기간이 감소될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한, 또는 염증 반응을 억제하거나 저해하기 위한, 또는 인간 또는 동물에서 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 제약 조성물을 추가로 포함한다. 제약 조성물은 TGF-β 억제제, 아르테미시닌, 그의 제약상 허용되는 염 형태, 에스테르, 다형체 또는 입체이성질체, 및 그의 임의의 조합뿐만 아니라 담체를 함유할 수 있다. TGF-β 억제제는 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열식별번호: 1-9 및 그의 화학적으로 변형된 변이체로부터 선택될 수 있다. 담체는 주사용 멸균수, 식염수, 등장성 식염수 또는 그의 조합일 수 있다.
중요하게도, 본 개시내용의 조성물에는 부형제가 실질적으로 없을 수 있다. 부형제가 실질적으로 없는 본 발명의 조성물은 놀랍게도 담체 내에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 조성물은 37℃에서 담체 중에서 적어도 14일, 또는 적어도 21일, 또는 적어도 28일 동안 안정할 수 있다. 부가의 실시양태에서, 주입용 제약 조성물은 1 중량% 미만의 부형제, 또는 0.5 중량% 미만의 부형제, 또는 0.1 중량% 미만의 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 본 발명의 조성물이 상기 질환에 대한 표준 진료 요법과 조합하여 투여되거나 활용되는 치료 양식을 추가로 고려한다.
본 발명은 서열식별번호: 1-9로부터 선택된 하나 이상의 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 각각 250 mg의 함량으로 바이알에 동결건조된 분말을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 500 mg의 아르테미시닌 또는 그의 유도체, 또는 Arg15, Gln19 및 Phe8을 포함하는 TGF-β의 부위 II와 상호작용하는 작은 분자 또는 폴리펩티드를 포함하는 화합물 또는 리간드, 세스퀴테르프렌 락톤 또는 그의 유도체, 또는 3개의 이소프레닐 기 및 1개의 락톤 환을 포함하는 화합물 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 또는 전술한 것의 임의의 조합의 함량으로 바이알에 동결건조된 분말을 포함하는 키트를 제공한다.
안티센스 올리고뉴클레오티드
본 발명은 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것의 치료를 위한 타당한 표적으로서 TGF-β를 사용하기 위한 조성물 및 방법을 설명한다.
안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)는 단일 가닥 데옥시리보뉴클레오티드일 수 있으며, 이는 mRNA 표적에 상보적일 수 있다. 안티센스 요법은 분자 표적을 하향조절할 수 있으며, 이는 표적 유전자 번역의 상당한 감소와 함께 RNA-DNA 헤테로듀플렉스를 절단하는 RNase H 엔도뉴클레아제 활성의 유도에 의해 달성될 수 있다. 다른 ASO 메커니즘은 5' 캡 형성의 억제, 스플라이싱 프로세스의 변경, 예컨대 스플라이스 전환, 및 리보솜 활성의 입체 장애를 포함할 수 있다.
안티센스 치료 전략은 표적 mRNA의 촉매적 분해를 매개함으로써, 또는 번역에 필요한 mRNA 상의 부위와 결합함으로써 단백질 생산을 억제하는 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드를 활용할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 잠재적인 표적을 확인하기 위한 접근 방식을 제공할 수 있으므로 잠재적인 치료제를 나타낼 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드는 15-30개 뉴클레오티드 길이일 수 있는 단일 가닥 DNA의 작은 합성 조각일 수 있다. ASO는 왓슨-크릭(Watson-Crick) 혼성화에 의해 상보적인 DNA/RNA 서열과 특이적으로 결합할 수 있으며 일단 표적 RNA와 결합되면, 절단 메커니즘을 유도함으로써 또는 mRNA 성숙을 억제함으로써 번역 프로세스를 억제한다. ASO는 특이적으로 유전자 발현을 선택적으로 억제할 수 있다. 안정성을 증가시키기 위해 DNA 또는 RNA의 화학적 변형을 사용할 수 있다.
예를 들어, 포스포디에스테르 결합, 당 환 및 골격에 변형이 도입될 수 있다. ASO 항바이러스제는 (i) mRNA의 리보뉴클레아제 H (RNAse H) 또는 RNase P 매개된 절단에 의해 또는 (ii) 표적 유전자 번역에 관여하는 입체적 (비-결합) 차단 효소에 의해 번역 프로세스를 차단할 수 있다.
이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 성기능 장애는 파킨슨병, 섬유성 질환 또는 암 중 임의의 것에서 TGF-β의 유의미한 증가와 연계될 수 있다.
TGF-β를 차단하는 것이 섬유증과 그의 확산으로 인한 합병증을 억제하거나 감소시킬 수 있다. TGF-β 유전자 발현의 녹다운은 또한 면역 반응성을 개선시킬 수 있다.
TGF-β 저해와 조합한 아포모르핀의 용도
부가의 측면에서, 본 발명은 말기 또는 중증의 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 중증의 신경 질환의 치료를 위해 옴마야 저장소 및 카테터와 함께 투여될 수 있는 아포모르핀 제형을 제공한다.
이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환의 증상, 예컨대 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매는 TGF-β 신호전달의 탈조절과 연계된 신경 장애이다. TGF-β 패밀리 신호전달 경로는 정신과적 장애를 조정한다. 파킨슨병은 수백만 명의 환자에게 영향을 미친다. PD의 임상 증상은 휴식 시 떨림, 강직, 운동완만증, 자세 이상 및 동결 현상을 포함한다. PD의 일부 병리학적 소견은 흑질선조체의 도파민성 (DA) 뉴런의 상실과 그에 따른 운동 제어에 중요한 뇌 영역인 선조체의 신경전달물질 도파민의 상실을 포함한다. TGF-β 신호전달 경로는 DA 뉴런 발생과 생존을 제어한다. PD에서는, DA 뉴런의 상실과 선조체 도파민의 상실이 있으므로, TGF-β는 성인 뇌 기능과 항상성에 영향을 미친다. TGF-β 활성화는 PD 환자의 뇌척수액에서 TGF-β1 및 TGF-β2의 양이 증가한 DA 뉴런의 퇴행을 중단시킨다. 아포모르핀은 TGF 베타 발현을 증가시킬 수 있으며, 말기 환자에게 아포모르핀을 사용하려면 TGF-베타 억제제, 예컨대 OT-101을 보충해야 한다.
본 발명의 실시양태는 TGF-베타 억제제와 조합하여 말기 또는 중증의 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 제공한다. 이러한 조합 요법은 TGF-베타 관련 효과의 균형을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 비강내 아포모르핀 제형은 TGF-베타 억제제와 조합하여 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 장애의 증상, 예컨대 남성 또는 여성의 성기능 장애, 및 기타 신경 장애의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
TGF-베타 억제제의 예는 TGF-베타에 대항한 안티센스 작용제 및 아르테미시닌 및 그의 유도체를 포함한다.
이론에 얽매이고자 한 것은 아니지만, TGF-베타는 신경 건강을 유지하는 데 필요한 정상적인 생리학적 수준을 가지고 있다. 그러나, 증가된 TGF-베타 신호전달은 뇌 손상을 초래할 수 있으며, TGF-베타 수준은 조정되어야만 하며 때때로 저해되어야만 한다.
본 발명의 실시양태는 초기 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 비강내 아포모르핀 제형을 제공한다. 아포모르핀은 TGF 베타 발현을 증가시킬 수 있으며 초기 신경 질환 동안 유익하다. 말기 신경 질환에서는, 아포모르핀을 다른 작용제 - 적어도 TGF-베타를 저해하는 작용제 - 와 조합하여 사용하는 것이 필요하다. 이러한 아포모르핀 요법은 TGF-베타 수준을 조정하거나 저해하기 위해 TGF-베타 억제제를 사용하는 요법과 조합될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 말기 또는 중증의 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용될 수 있는 TGF-베타 억제제 제형을 제공한다. 특정 TGF-베타 억제제는 때때로 송과선과 같은 부위에 축적됨으로써 TGF 베타 발현을 감소시킬 수 있다. 이러한 TGF-베타 억제제 요법은 TGF-베타 수준을 조정하거나 증가시키기 위해 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법과 조합될 수 있다.
본 발명의 부가의 실시양태는 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병을 포함한 임의의 신경 질환, 예컨대 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매에 대한 표준 치료와 함께, 및 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법과 조합된 말기 또는 중증의 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위해 사용될 수 있는 TGF-베타 억제제 제형을 제공한다. 이들 병태에 대한 표준 진료의 예는 멜라토닌, 혈관확장제, 실데나필, 에스트로겐, 플리반세린, 레보도파, 카르비도파, 사피나미드, 도파민 효능제, 아만타딘, 항콜린제, 벤즈트로핀, MAO-B 억제제, COMT 억제제, 콜린에스테라제 억제제, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 메만틴을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병을 포함한 임의의 신경 질환, 예컨대 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매에 대한 표준 진료 치료에 필요한 용량을 감소시킬 수 있는, 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법과 조합된 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위해 사용될 수 있는 TGF-베타 억제제 제형을 제공한다.
본 발명의 부가의 실시양태는 파킨슨병 (PD), 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매 중 임의의 것에 대한 표준 진료와 함께, 및 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법과 조합된 신경 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위해 사용될 수 있는 TGF-베타 억제제 제형을 제공한다.
PD에서, 비운동 증상은 전형적인 운동 증상보다 몇 년 앞서 나타날 수 있으며 환자의 삶의 질을 악화시키는 데 중요한 역할을 한다. 본 발명의 실시양태는 신경 건강을 유지하기 위해 초기 질환 동안 아포모르핀을 단독으로 사용하고, 진행 중인 중증의 신경 질환에서는 TGF-베타 억제제와 추가로 조합하여 사용하는 방법을 포함한다. 척수에서의 TGF-베타2에 대한 생물 검정을 사용하여 치료 요법을 결정할 수 있다. 병리학적 수준의 TGF-베타는 TGF-베타 억제제를 부가함으로써 조정될 수 있다.
본 발명의 부가의 실시양태는 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매와 같은 증상을 나타내는, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환에 대해 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 순차적 방식으로 TGF-베타 억제제와 조합된, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 불안, 우울증 및 치매와 같은 증상을 나타내는, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 신경 질환에 대해 비강내 아포모르핀 제형을 사용하는 요법을 제공한다. 예를 들어, TGF-베타 억제제가 투여될 수 있다. TGF-베타 억제제, 예컨대 OT-101 [트라베데르센(Trabedersen)] 또는 아르테미시닌은 뇌 손상의 원인이 될 수 있는 TGF-베타 급증을 억제할 수 있다. TGF-베타가 그의 생리학적 수준을 초과하는 지점까지 신경 질환이 진행됨에 따라, 아포모르핀 제형을 항-TGF 작용제와 함께 사용할 수 있다.
본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 공보 및 비특허 공보를 포함한 모든 공보뿐만 아니라 서열 목록은 각각 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
전술한 개시내용은 이해의 명확성을 위해 예시를 통해 자세히 설명되었지만, 특정 변화 및 변형이 본 개시내용에 의해 이해되고 제한이 아닌 예시의 방식으로 제시된 첨부된 청구범위의 범위 내에서 과도한 실험 없이 실행될 수 있다는 것이 통상의 기술자에게는 명백할 것이다. 본 발명은 이러한 부가의 실시양태, 등가물 및 변형물을 모두 포함한다. 본 발명은 다양한 예시적 성분, 실시예 및 청구된 실시양태의 특색, 재료, 요소 또는 제한의 임의의 조합 또는 혼합을 포함한다.
본 발명 및 청구범위를 설명하는 용어 "하나" 및 유사 용어들은 단수형과 복수형 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
실시예 1. 아포모르핀 히드로클로라이드의 예시 제형. 용량 재현성은 기계식 작동 스테이션을 사용하여 펌프 중량에 따라 결정되었다. 6개의 상이한 아포모르핀 비강 스프레이 로트와 3개의 파이퍼(Pfeiffer) 비강 작동기 (0.1 g을 전달하기 위함) 로트를 연구하였다. 결과는 전달된 중량의 일관성을 보여주었으며, 이는 초기 프라이밍 후 11개의 우수한 스프레이를 제공하였다. 개별 스프레이는 표적 중량의 15퍼센트 이내였으며 평균 중량은 표적 중량의 10퍼센트 이내였다.
제형의 예가 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
아포모르핀 히드로클로라이드의 예시 제형
Figure pct00001
*TAP = pH를 조정하기 위함
실시예 2. 신경 질환, 예컨대 파킨슨병 및 알츠하이머병에서의 과도한 주간 졸림증의 예.
파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병은 과도한 주간 졸림증 (EDS)을 포함한 비운동 증상을 나타낸다. EDS는 하루 중 주요 각성 에피소드 동안 각성 및 주의력을 유지할 수 없어 억제할 수 없는 수면 욕구가 발생하거나 의도치 않게 졸음 또는 수면 상태에 빠지는 것으로서 정의된다. EDS는 PD 환자의 21-76%에 영향을 미치는 PD의 주요 건강 위험이다. PD의 EDS는 지속성이 없으며 시간이 지남에 따라 그 존재가 변동될 수 있다. 일반적으로, EDS가 있는 PD 환자의 분율은 추적 기간이 길어질수록 시간이 지남에 따라 증가한다. EDS는 PD의 다른 운동 및 비운동 증상과 연관되어 영향을 미친다.
P001은 완료된 I/II 상 용량 증량 연구였다. 주요 목적은 하기에 기재된 바와 같이, 핵심 치료로서 2주기의 MTD 및 DLT와 격주로 4일 또는 7일 동안 정맥내 투여되는 트라베데르센 (OT-101)의 최대 8회의 임의적 연장 주기를 결정하는 것이었다. 본 연구는 코호트당 3명의 평가 가능한 환자를 대상으로 하는 고전적인 코호트 설계를 따랐다. 첫 번째 스케줄로 치료받은 환자는 OT-101을 7일 동안 지속적으로 투여받았고, 이후 각각의 치료 주기 동안 7일의 치료-없는 간격이 이어졌다 (7일 온, 7일 오프). 이러한 스케줄에 대한 MTD에 도달한 후, 4일 OT-101 투여 이후 각각의 치료 주기 동안 10일의 치료-없는 간격이 이어지는 두 번째 스케줄이 시작되었다 (4일 온, 10일 오프). 이러한 치료 스케줄에서는 MTD에 도달하지 않았다.
불면증이 P001에서 평가되었다. 신경 건강에 있어서의 TGF-베타의 역할과 일관되게, OT-101을 사용한 치료가 이들 환자의 빈번한 불면증에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 따라서 이는 질환의 말기에 과도한 졸림증으로 인해 고통받고 있는 PD 및 알츠하이머병 환자에게 유익할 것이다.
OT-101로 치료받은 61명의 환자 중에서, 수면 장애 (13%), 불면증 (8%), 불안 (2%) 및 기분 변화 (2%)가 있는 환자 중 23%에서 정신과적 변화가 관찰되었다.
실시예 3. TGF-β2-특이적 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (OT-101; AP 12009; 트라베데르센)는 악성 신경교종에서 TGF-β2 단백질의 수준을 감소시키기 위한 것이다. 인간 TGF-β2 특이적 포스포로티오에이트 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (OT-101; AP 12009; 트라베데르센) (이하 OT-101)는 악성 신경교종에서 TGF-β2 단백질의 수준을 감소시킴으로써 질환의 진행을 지연시키기 위한 것이다.
안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드는 mRNA 수준에서 특이적 코딩된 단백질의 번역을 방해함으로써 유전자 발현을 하향조절하도록 설계되는 짧은 DNA 스트링이다. OT-101은 모든 3'-5' 연결이 포스포로티오에이트로 변형되는 합성 18량체 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN)이다. 분자식은 C177H208N60Na17O94P17S17이고 분자량은 6,143 g/mol이다. OT-101은 유전자의 발현 후 인간 TGF-β2 mRNA의 특이적 서열에 상보적이도록 설계되었다.
OT-101은 현재 3가지 상이한 양으로 50 mL 유리 바이알에 동결건조된 분말로서 공급된다. 각각의 바이알은 시험용 제품 이름, 시험 번호, 투여 군, 적용 방식, 함유된 OT-101의 양 (mg 단위), 용해 후 총 용적 (mL 단위) 및 그 결과로 인한 농도 (μM 단위), 스폰서 이름, 제조업체 이름, 배치 번호, 바이알 번호, 저장 온도 및 만료일로써 확인된다. 온코텔릭 인크.(Oncotelic Inc.)는 각각의 농도에 대해 별도로 패키징된, 폐쇄형 유닛에 연구용 의약을 제공한다. 패키지는 적절한 바이알(들)과 적용 시스템에 필요한 모든 구성 요소 (즉, 시린지, 튜브 및 필터)를 함유한다. OT-101 동결건조 분말은 사용 전에 등장성 (0.9%) 수성 염화나트륨에 용해된다. 원하는 농도의 투여를 위해 제품을 준비하는 방법에 대한 지침이 포함된 전단지가 패키징에 동봉되어 있다.
OT-101의 비임상 시험관내 연구.
기능적 시험관내 검정 결과는 하기와 같다:
OT-101은 담체 리포솜 리포펙틴®의 존재 및 부재 하에서 인간 종양 세포로의 효율적인 시간 의존적 흡수를 나타낸다.
OT-101은 어떠한 담체도 사용하지 않고 인간 종양 세포에 의한 TGF-β2 분비를 감소시킨다.
A-172 인간 고악성도 신경교종 세포에서 7일에 걸쳐 최대 80 μM의 임상적으로 사용된 OT-101 농도에서, 10 μM이 TGF-β2 생산 억제에 가장 유효한 농도였다.
OT-101은 인간 종양 세포의 증식을 감소시키는 동시에 PBMC 증식을 자극한다. OT-101은 인간 PBMC의 생존율에 영향을 미치지 않는다.
OT-101은 면역 세포-매개된 세포독성 검정에 의해 입증된 고악성도 신경교종 환자로부터 유래된 인간 PBMC의 면역 기능을 회복시킨다.
OT-101은 인간 종양 세포 이동을 억제한다.
도 1은 A-172 인간 신경교종 세포에서 유리 및 리포펙틴®-복합체 형성된 FITC-표지된 OT-101의 흡수를 보여준다. 상이한 제제와 함께 인큐베이션한 후 A-172 인간 신경교종 세포의 대표적인 형광 현미경 사진이 표시된다: (A) 시작, 0시간 인큐베이션; (B) 담체 없는 "네이키드" FITC-OT-101 (5 μM), 48시간 인큐베이션; (C) 리포펙틴® (3 μg/mL)과 복합체 형성된 FITC-트라베데르센 (200 nM), 48시간 인큐베이션. 도 1을 참조하면, 리포펙틴®의 존재 또는 부재 하에 FITC-OT-101과 함께 인큐베이션된 인간 A-172 교모세포종 세포 모두에서 형광 신호가 최대 48시간 증가하였다. FITC-OT-101의 흡수는 리포펙틴® 유무에 관계없이 3시간 인큐베이션 시간 후에 이미 관찰되었다. 48시간 후, 형광 신호는 거의 모든 세포에서 검출 가능했으며 리포펙틴® 유무에 관계없이 인큐베이션된 세포 제제에서 강도가 비슷하였다.
도 2는 인간 GBM 세포주 A-172로부터의 TGF-β2 분비에 대한 OT-101/AP 12009 처리의 효과를 보여준다. 세포를 표시된 상이한 농도의 OT-101/AP 12009 (1 μM 내지 80 μM)와 함께 7일 동안 인큐베이션하였다. 분비된 TGF-β2는 ELISA에 의해 세포 상청액에서 측정되었다. 결과는 3가지 독립적인 실험으로부터의 중앙값, 최소값, 및 최대값을 나타낸다.
원발성 인간 고악성도 신경교종 세포로부터의 TGF-β2 분비에 대한 OT-101의 효과. 원발성 인간 신경교종 세포에 의한 TGF-β2 분비를 감소시킬 수 있는 OT-101의 능력은 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 세포 배양 상청액 내의 TGF-β2 농도를 측정함으로써 결정되었다. 10명의 고악성도 신경교종 환자로부터의 신경교종 세포를 OT-101 (5 또는 10 μM)의 존재 및 부재 하에서 72시간 (HTZ-209. -220, -243, -262, -349, -361, -378, -381) 또는 96시간 (A-172) 동안 배양하였다. 10개의 신경교종 세포 배양물 중 8개에서, TGF-β2 분비가 최대 87%만큼 감소되었다.
인간 고악성도 신경교종 세포 증식의 OT-101-매개된 억제. 2개의 인간 HGG 세포 배양물 (WHO 등급 III 및 IV를 나타내는 HTZ-243 및 HTZ-349)을 OT-101 (1 μM 내지 10 μM)과 함께 인큐베이션하였다. 표 2의 결과는 6일 이내에 세포 수의 농도-의존적 및 시간-의존적 감소를 보여주었다.
<표 2>
인간 고악성도 신경교종 세포 증식에 대한 OT-101의 효과
Figure pct00002
2개의 인간 신경교종 세포 배양물 (HTZ-243 및 HTZ-349)을 OT-101 (1, 5 또는 10 μM)로 처리하였다. 세포 수 (실험 시작 시 세포 수의 %)는 혈구계로 측정되었다. 데이터는 중복 평가의 평균을 보여준다.
실시예 4. TGF-β를 저해하기 위한 부형제가 없는 안정한 약물 작용제 용액의 제제. 본 실시예는 부형제가 실질적으로 없는, TGF-β를 저해 및 억제하기 위한 안티센스 작용제의 안정하고 적합한 용액의 제제를 명확하게 보여준다.
하기 제시된 실험은 5℃ 및 37℃에서 NaCl 중 1O μM의 OT-101 용액 (61.43 μg/mL)이 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하다는 것을 보여주었다. 추가로, 5℃ 및 37℃에서 등장성 식염수 중 7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 OT-101 용액은 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하였다.
임상 연구를 모방한 사용 중인 조건 및 연구 결과가 표 3 및 표 4에 제시되어 있다. 표 3은 IV 주입에 의해 환자에게 투여하기 위한 TGF-β에 대항한 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 결과를 보여준다.
<표 3>
TGF-β에 대항한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 사용 중 안정성 연구
표 3의 실험은 5℃ 및 37℃에서 NaCl 중 10 μM의 안티센스 올리고뉴클레오티드 OT-101이 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하다는 것을 보여준다. 표 3의 실험은 5℃에서 WFI 중 안티센스 올리고뉴클레오티드 OT-101이 적어도 2주 동안 안정하다는 것을 보여준다.
표 4는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여하기 위한 TGF-β에 대항한 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 결과를 보여준다.
<표 4>
TGF-β 억제제 트라베데르센의 사용 중 안정성 연구
표 4의 실험은 5℃ 및 37℃에서 NaCl 중 7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 TGF-β 안티센스 올리고뉴클레오티드 트라베데르센이 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하였다는 것을 보여준다.
10 μM (61.43 μg/mL)에서 OT-101의 추가 사용 중 안정성 연구가 수행되었다. 농도 1.0 mg/mL 및 10 μM (61.43 μg/mL)의 분석 원액을 사용하였다. 0.9% NaCl 중의 10 μM (61.43 μg/mL) OT-101 임상적으로 관련된 농도를 5℃ 및 37℃에서 저장한 후 안정성에 대해 체크하였고, 주사용 수 중의 1 mg/mL OT-101 분석 원액을 5℃에서 2주 동안 저장한 후 안정성에 대해 체크하였다. 실험에 사용된 재료는 표 5에 제시되어 있다.
<표 5>
재료 및 약물 용액
Figure pct00005
샘플의 불순물 프로파일은 RP-HPLC에 의해 결정되었고 농도는 UV-분광법에 의해 결정되었다. RP-HPLC에 의한 샘플의 불순물 프로파일이 표 6에 제시되어 있다.
<표 6>
10 μM (61.43 μg/mL) 용액을 위한 역상 HPLC 샘플
Figure pct00006
* PO = 하나의 포스포로티오에이트 모이어티가 포스페이트 모이어티로 대체된 불순물 (5' N-1과 공동 용출됨)
CNET = 티미딘 뉴클레오티드 중 하나에 시노에틸 모이어티가 부가된 불순물
3'N-2 = 2개의 3'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물
3'N-1 = 3'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물
5'N-1 = 5'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물 (PO와 공동 용출됨)
n.d. = 검출되지 않음
샘플의 농도를 참조 샘플의 농도 (t=0d)와 비교하였다. 데이터는 표 7에 요약되어 있다. 농도가 각각의 참조 샘플 농도의 95 내지 105%일 때, 그 결과가 적절한 것으로 간주된다.
<표 7>
0.9% NaCl 중 10 μM (61.43 μg/mL)의 OT-101 용액의 UV 분석
Figure pct00007
모든 UV 스펙트럼은 OT-101의 특징적인 UV 스펙트럼에 상응하고 모든 용액의 농도는 참조물 농도 (t=0d)의 ±0.8%의 범위 내에 있었다. 본 실험은 5℃ 및 37℃에서 2주 동안 저장한 후 등장성 식염수 중의 10 μM (61.43 μg/mL) OT-101 용액의 농도가 실질적으로 변하지 않았다는 것을 입증해주었다.
이들 실험은 상기 RP-HPLC 불순물 수준, UV 스펙트럼 및 농도 프로파일에 근거하여, 5℃ 및 37℃에서 NaCl 중 10 μM의 OT-101 안티센스 올리고뉴클레오티드 용액이 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하였다는 것을 보여주었다.
7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 OT-101에 대한 추가 사용 중 안정성 연구가 수행되었다. 0.9% NaCl 중의 농도 7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 OT-101 용액을 5℃ 및 37℃에서 2주 동안 저장한 후 안정성에 대해 체크하였다. 실험에 사용된 재료는 표 8에 제시되어 있다.
<표 8>
재료 및 약물 용액
Figure pct00008
샘플의 불순물 프로파일은 RP-HPLC에 의해 결정되었고 농도는 UV-분광법에 의해 결정되었다. RP-HPLC에 의한 샘플의 불순물 프로파일이 표 9에 제시되어 있다.
<표 9>
7.35 mg/mL 및 25 mg/mL 용액을 위한 역상 HPLC 샘플
Figure pct00009
* PO = 하나의 포스포로티오에이트 모이어티가 포스페이트 모이어티로 대체된 불순물 (5' N-1과 공동 용출됨)
CNET = 티미딘 뉴클레오티드 중 하나에 시노에틸 모이어티가 부가된 불순물
3'N-2 = 2개의 3'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물
3'N-1 = 3'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물
5'N-1 = 5'-말단 뉴클레오티드가 누락된 불순물 (PO와 공동 용출됨)
n.d. = 검출되지 않음
불순물 프로파일은 의도된 투여에 적절하였다.
샘플의 농도를 참조 샘플의 농도(t=0d)와 비교하였다. 데이터는 표 10 및 표 11에 요약되어 있다. 농도가 각각의 참조 샘플 농도의 95 내지 105%일 때, 그 결과가 적절하였다.
<표 10>
0.9% NaCl 용액 중 7.35 mg/mL의 OT-101 용액의 UV 분석
Figure pct00010
<표 11>
0.9% NaCl 중 25 mg/mL의 OT-101 용액의 UV 분석
Figure pct00011
모든 UV 스펙트럼은 OT-101의 특징적인 UV 스펙트럼에 상응하고 모든 용액의 농도는 참조물 농도 (t=0d)의 ±3.58%의 범위 내에 있었다. 본 실험은 5℃ 및 37℃에서 2주 동안 저장한 후 등장성 식염수 중 OT-101 용액 7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 농도가 놀랍게도 안정하고 변하지 않았다는 것을 입증해주었다. 상기 RP-HPLC 불순물 수준, UV 스펙트럼 및 농도 프로파일에 근거하여, 5℃ 및 37℃에서 등장성 식염수 용액 중 7.35 mg/mL 및 25 mg/mL의 OT-101 용액은 놀랍게도 적어도 2주 동안 안정하였다.
상기 제시된 실험은 4일의 기간에 걸쳐 1 mL/h의 유속으로 등장성 식염수 중 15 mg/mL OT-101 약물 용액이 IV 주입을 위한 의도된 약물 전달 시스템에 대해 놀랍게도 안정하였다는 것을 추가로 보여주었다.
상기 제시된 실험은 7일의 기간에 걸쳐 0.24 mL/h의 유속으로 등장성 식염수 중의 10 μM (61.43 μg/mL) OT-101 약물 용액이 IV 주입을 위한 의도된 약물 전달 시스템에 대해 놀랍게도 안정하였다는 것을 추가로 보여주었다.
실시예 5. 1차 및 대체 결합 부위를 사용하여 TGF-β를 억제하기 위해 발견된 새로운 의학적 조성물, 제제 및 방법. 본 실시예는 TGF-β를 억제하기 위해 발견된 새로운 의학적 조성물, 제제 및 방법의 확인 및 사용을 명확하게 보여준다. TGF-β1의 1차 및 대체 결합 부위를 확인하고 측정하기 위해 생물정보학적 구조 기반 리간드 설계를 사용하여 새로운 조성물, 제제 및 방법이 발견되었다.
TGFβ1에 대한 단백질 결정 구조는 등록 코드 3KFD를 사용하여 단백질 데이터 뱅크 (https://www.rcsb.org/)로부터 검색되었다. 수소 원자를 부가하고, 염과 이온을 제거함으로써 단백질을 제조하였다. 누락된 측쇄와 루프를 부가하였다. 마지막으로, 단백질에 에너지 최소화를 적용하여 좌표를 완화하였다. 다른 모든 파라미터는 기본값으로 유지되었다. 포켓파인더(PocketFinder) 생물정보학 플랫폼은 단백질 표적의 1차 및 대체 결합 부위를 검출하는 데 사용되었다. 그 결과를 분석하여 결합 부위의 구조와 결합된 리간드에 인접한 잔기의 배향을 확인하였다.
아르테미시닌을 기반으로 한 리간드 구조는 TGFβ1의 구조와의 도킹 계산에 사용되었다. 도킹하기 전에, 시험 구조를 최적화하여 좌표를 완화하였다. 도킹 전에 그리드를 생성하기 위해 포켓 잔류물을 선택했으며, 확인된 각각의 부위에 대해 그리드가 생성되었다. 아르테미시닌 리간드 구조의 도킹은 각각의 표적에 대해 개별적으로 생성된 그리드에서 수행되었다. 도킹하기 전에는 모든 파라미터가 기본값으로 유지되었다. 각각의 부위에 도킹된 리간드에 대해 10개의 포즈가 생성되었으며, 그 결과로서 단일 최종 포즈가 수득되었다. 각각의 도킹 출력을 채점하고 리간드 입체형태를 결정하였다. 리간드에 대한 결합 상호작용의 성질과 종류가 결정되었다.
단백질의 3차원 아키텍처는 주로 베타 시트와 길고 유연한 루프로 구성되었다. 구조가 촘촘하게 채워져 있지 않았기 때문에, 작은 분자를 표적으로 삼으려면 광범위한 계산이 필요하였다. 아르테미시닌과 같은 작은 분자가 용매에 노출된 극성 면으로 채워질 수 있는 작은 소수성 하위 포켓이 형성되었다. 용매에 접근할 수 있는 단백질의 표면적이 매우 높은 용매에 노출된 부위 또는 포켓이 검출되었다.
결과는 결합 활성에 대한 2개의 부위를 결정하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 부위 1은 도킹 점수가 -1.230인 잔기 Phe24-Lys37을 포함하였다. 부위 2는 도킹 점수가 -6.01인 잔기 Cys7-Gln19를 포함하였다. 부위 1과 부위 2는 이들 포켓과 결합하여 TGF-β 활성을 차단할 분자의 스크리닝에 사용될 수 있다.
부위 II는 개선된 결합을 위해 포켓 내부의 개선된 리간드 샘플링을 나타낸다. 리간드의 결합 상호작용은 수소 결합 거리 내에 있었으며, 이는 효소 억제 활성을 확인시켜 주었다. 더욱이, 아르테미시닌의 극성 기는 깊은 포켓 배향을 차지하고 효소 억제 활성을 확인시켜 주었다. 특히, 그 결과는 아르테미시닌 리간드의 케토 기가 ARG15의 측쇄와 수소 결합을 형성하였다는 것을 나타낸다. 추가로, 리간드의 에테르 기는 GLN19 백본 NH와 수소 결합을 형성하였다. 리간드와 PHE8 간에는 약한 소수성 상호작용이 관찰되었다. 포켓의 코어는 용매에 노출되었다. 이러한 구조적 특색은 효소 억제 결합 및 활성을 확인시켜 주었다.
부위 1 또는 부위 2와 결합하는 새로운 약물 작용제 분자 또는 리간드가 확인되었다. 일부 실시양태에서, 아르테미시닌 및 그의 유도체는 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이며, 이는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체를 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서, Trp30을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 Arg15, Gln19 및 Phe8을 포함하는 TGF-β의 부위 II와 상호작용하는 작은 분자 또는 폴리펩티드를 포함하는 화합물 또는 리간드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체는 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이다.
부가의 실시양태에서, 잔기 Phe24-Lys37을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 잔기 Cys7-Gln19를 포함하는 TGF-β의 부위 II의 폴리펩티드 또는 펩티드 모방체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체는 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이다.
특정 실시양태에서, 잔기 Phe24-Lys37을 포함하는 TGF-β의 부위 I 및/또는 잔기 Cys7-Gln19를 포함하는 TGF-β의 부위 II에 대한 친화성을 갖는 항체 또는 항체 단편은 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이다.
대안적인 실시양태에서, 세스퀴테르프렌 락톤을 포함하는 화합물 또는 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체는 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이다.
추가 실시양태에서, 3개의 이소프레닐 기 및 1개의 락톤 환을 포함하는 화합물, 또는 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체는 부위 1 또는 부위 2와 결합하고 TGF-β 표적을 억제하는 작용제 분자 또는 리간드이다.
실시예 6. 아포모르핀 HCl의 비강 제형의 생체이용률 및 내성 연구. 목적 및 종말점: 건강한 대상체에서 아포모르핀 HCl의 내성, 안전성 및 약동학을 결정하는 것이다. 안전성과 내성은 유해 사례와 비강 내성 설문지를 통해 평가되었다. 약동학적 파라미터: Cmax, tmax, AUC0-180, t1/2 및 kel이 도출되었다.
방법론: 건강한 남성 대상체의 경우 0.1 ml당 0.1 mg 내지 2.0 mg 범위의 투여량 수준에서, 및 건강한 여성 대상체의 경우 0.1 mg 내지 0.75 mg의 용량 수준에서 비강내 아포모르핀 HCl의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 단일 센터, 단일 용량, 오픈 라벨 연구.
각각의 용량 수준에 대한 조사는 1회 방문으로 구성되었다. 적격 대상체는 신체 검사, 비강 검사를 받았고, 투여 전 혈압, 맥박수, 및 호흡수를 기록하였다. 투여 후 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에 혈액 샘플을 채취하였고, 투여부터 퇴원까지 (투여 후 대략 3시간) 유해 사례에 대해 대상체를 평가하였다. 투여 후 30분과 퇴원 시에 혈압, 맥박수, 및 호흡수를 기록하였다. 퇴원 전에 비강 검사도 완료하였다. 대상체는 120분 동안 혈액 샘플을 채취할 때까지의 연구 기간 동안 식사를 하는 것이 허용되지 않았다. 뜨거운 액체는 투여 전 90분 동안 및 투여 후 240분 동안 금지되었다. 투여 사이에 최소 3일의 휴지 기간이 있었다.
진단 및 주요 선정 기준: 원래 프로토콜에 모집된 대상체는 18-45세의 건강한 비흡연 남성이었다. 프로토콜 보정안 5는 18-45세의 건강한 비흡연 여성 대상체의 참여를 허용하도록 연구를 확장하였다. 비강 흡수에 영향을 줄 수 있는 비강 병태 (예컨대 만성 코피, 알레르기성 비염, 중증의 비중격 만곡증)가 있는 대상체는 본 연구로부터 제외되었다.
약물, 용량 및 요법: 각각의 치료 방문에서, 남성 대상체는 하기 중 1회 용량을 투여받았다:
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.1 mg; 로트 #L/N 00015A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.25 mg; 로트 #L/N 00013A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.50 mg; 로트 #L/N 00014A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 1.0 mg; 로트 #L/N 99049A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 2.0 mg; 로트 #L/N 99049A.
각각의 치료 방문에서, 여성 대상체는 하기 중 1회 용량을 투여받았다.
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.1 mg; 로트 #L/N 00018A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.25 mg; 로트 #L/N 00019A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.50 mg; 로트 #L/N 00020A
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml당 0.75 mg; 로트 #L/N 99023A.
통계적 방법: PKAnalyst 소프트웨어를 사용하여 약동학적 파라미터를 도출하였다. 데이터를 1-구획, 1차 입력, 1차 출력 모델에 맞추기 위해 선형 피팅 작업과 최소 제곱 최소화 알고리즘이 사용되었다.
결과: 총 32명의 건강한 남성 지원자가 75회 용량의 연구 치료제를 투여받았다. 대상체는 1회 초과의 용량 수준을 입력하는 것이 허용되었고; 16명의 대상체는 1회 용량 수준만 투여받았으며; 5명의 대상체는 2회 용량 수준을 투여받았고; 2명의 대상체는 3회 용량 수준을 투여받았으며 2명의 대상체는 4회 용량 수준을 투여받았고, 7명의 대상체는 5회 용량 수준을 모두 투여받았다.
그러나, 1 및 2 mg 용량 수준에서 일부 샘플의 약동학적 분석 문제로 인해, 약동학에 대해 47회 용량만이 분석되었다 (0.1 및 0.25 mg 수준에서 12회, 0.50 mg 수준에서 11회, 및 1.0 및 2.0 mg 수준에서 각각 6회).
또한, 14명의 건강한 여성 대상체는 48회 용량의 연구 치료제를 투여받았으며; 10명은 4회 용량 수준을 모두 투여받았고, 2명은 3회 용량 수준만을 투여받았고, 2명은 1회의 용량 수준만을 투여받았으므로, 용량 수준당 12명의 대상체를 대상으로 하였다.
약동학적 결과: 남성의 경우, 혈장 Cmax에 있어 용량 의존적 증가가 있었고, tmax는 대략 20분 이내에 수득되었고; 투여 후 40분 내지 60분에 혈장 수준이 50% 감소한 것으로 나타났다. Cmax (변동 계수 [CV] 24-63%) 및 AUC (CV 26-60%)에서 대상체 간 변동성은 상대적으로 낮았다. 표 12에는 남성에 대한 약동학적 데이터가 요약되어 있다.
<표 12>
건강한 남성에서 비강내 아포모르핀의 단일 용량 약동학
Figure pct00012
여성의 경우, 아포모르핀은 5분 이내에 혈액에서 검출 가능했으며, 대상체는 투여 후 22분 내지 28분 이내에 최대 수준에 도달하였다. tmax는 용량과 독립적이었다. Cmax 값의 범위는 0.031 내지 0.479 ng/ml이다. 표 13에는 여성에 대한 약동학적 데이터가 요약되어 있다.
<표 13>
건강한 여성에서 비강내 아포모르핀의 단일 용량 약동학
Figure pct00013
아포모르핀의 비강내 제형을 사용한 약동학적 연구는 하기 결과를 보여주었다:
아포모르핀의 최대 혈장 농도는 설하 제형에 대해 공개된 값과 비교하여 비강내 제형을 사용하여 더 빨리 수득되었다 (각각 15-20분 및 45분의 tmax 값). Cmax는 설하 용량과 비교하여 비강내 용량에서 대략 4배 더 높았다 (2 mg 용량의 경우 각각 2.7 ng/ml 및 0.7 ng/ml).
남성에서 2 mg 비강내 용량에서의 노출은 설하 투여된 동일한 용량에 대해 보고된 값보다 대략 2배 더 높았다 (설하 제형의 경우 1.23 ng.h/ml의 AUC0-∞과 비교하여 비강내 제형의 경우 2.1 ng.h/ml의 AUC0-180).
비강내 투여된 아포모르핀은 또한 설하 제형에 대해 보고된 것보다 훨씬 더 빠르게 신체로부터 제거되었다. 보고된 t½ 값은 설하 제형의 경우 2-4시간인 것과 비교하여 비강내 제형의 경우 11-15분이다.
따라서, 비강내 투여 경로는 설하 경로보다 더 효율적인 약물 전달 경로가 될 수 있으며, 최대 혈장 농도가 더 빠르게 전달될 수 있는 것으로 보인다. SL 아포모르핀 [업리마(Uprima)] 아포모르핀은 설하강으로부터 빠르게 흡수되었으며 정제를 혀 밑에 놓아둔 후 10분 이내에 혈장에서 검출될 수 있다. 피크 혈장 농도는 약 40-60분 내에 도달한다. 업리마 설하 정제의 투여량 강도 증가는 Cmax 및 AUC의 용량 비례 증가를 제공한다. 피하 투여에 비해 설하 정제로부터의 아포모르핀의 생체이용률은 대략 17 - 18%였다. 설하 아포모르핀과 비교한 결과는 하기와 같다:
AL-101 (IN)은 더 신속하였다: 설하 (SL) 정제 용해 자체가 제한적일 수 있다.
AL-101 (IN)은 더 효율적이었다: IN의 더 높은 Cmax는 빠른 흡수 및 우수한 흡수와 관련이 있었고; IN의 더 낮은 AUC는 총 흡수와 관련이 있었다.
AL-101 (IN)은 덜 가변적이었다: Cmax의 가변성으로 인해 용량에 기반하여 안전성을 예측하는 것이 어려울 수 있다 (SL 제형의 경우).
이들 데이터는 도 4에 그래프로 표시되어 있다.
실시예 7. 아포모르핀 HCl의 비강 제형의 안전성 및 효능. 제목: 주로 심인성 기원의 발기 부전이 있는 대상체에서 위약 및 비아그라®와 비교한 아포모르핀 HCl의 비강 제형의 내성, 안전성 및 잠재적 효능을 평가하기 위한 시험적인, 이중 맹검, 이중 더미, 대조, 교차 연구이다.
목적 및 종말점: 주로 심인성 기원의 발기 부전이 있는 남성 대상체에서 위약 및 비아그라와 비교 시, 0.1 ml당 0.25 mg 내지 1.0 mg 범위의 용량에서 아포모르핀 HCl의 비강 내성, 유해 약물 반응 프로파일 및 효능을 평가하기 위한 것이다. 1차 효능 파라미터는 발기의 질에 대한 각각의 대상체의 평가였다 (4점 척도로 등급이 매겨짐). 2차 종말점은 발기 빈도, 투여부터 발기까지의 시간, 발기 지속 기간, 및 발기를 달성한 대상체의 효능 지수 (EI)를 포함하였다. 안전성은 주로 유해 사례를 통해 평가되었지만, 심혈관 효과는 또한 투여 전 및 후에 혈압, 심박수 및 산소 포화도 퍼센트를 모니터링함으로써 조사되었다. 두 콧구멍의 비강 점막의 무결성은 또한 투여 전, 비강 증상이 있는 경우, 및 각각의 치료 방문이 끝날 때 평가되었다.
방법론: 주로 심인성 기원의 발기 부전이 있는 남성 대상체에서 위약 및 비아그라®와 비교 시 0.1 ml당 0.25 mg 내지 1.0 mg 범위의 투여량 수준에서 비강내 아포모르핀 HCl의 안전성, 내약성, 및 효능을 평가하기 위한 단일 센터, 단일 용량, 이중 맹검, 이중 더미, 대조 교차 연구. 대상체는 총 6회의 현장 방문, 즉 초기 스크리닝 및 적격성 평가 방문, 파트 1에서 3회의 치료 방문, 및 파트 2에서 2회의 치료 방문을 수행하였다. 적격 대상체는 초기 스크리닝 방문 후 파트 1에 대한 치료 순서에 무작위로 배정되었다. 대략 2개월 후, 대상체는 파트 2에 대한 치료 순서에 무작위로 배정되었다.
각각의 치료 방문 시, 단일 용량의 연구 치료제가 투여되었다. 효능은 각각의 대상체가 작성한 ED 설문지를 통해 측정되었다. 투여 후, 모든 대상체는 대략 60분 동안 성적으로 노골적인 비디오테이프와 잡지를 시청하였다. 이러한 기간이 끝나면 설문지를 작성하고 환자에게 4점 척도를 사용하여 발기의 질을 평가하도록 요청하였다. 주요 효능 변수는 1 내지 4의 척도로 측정된 대상체의 포괄적인 발기 등급이었다: 1 = 크기가 증가하지만 단단하지는 않음; 2 = 단단하지만 질 삽입에 충분할 만큼 단단하지는 않음; 3 = 질 삽입에 충분할 만큼 단단함 (그러나 완전히 단단하지는 않음); 4 = 완전히 단단함.
투여 전 및 투여 후 (투여를 시작한 후 대략 90분) 대상체의 혈압, 심박수 및 산소 포화도 퍼센트 (맥박 산소측정법에 의함)를 모니터링함으로써 안전성을 측정하였다. 또한, 대상체의 비강 점막의 무결성은 치료 전과 치료 종료 시에 평가되었다. 유해 사례에 대한 정보는 연구 기간 내내 수집되었다.
전체 연구의 지속 기간은 대상체당 3 내지 4개월 범위였다. 임의의 두 치료 사이의 최소 시간은 24시간이었다. 연구의 첫 번째 파트는 1개월의 기간에 걸쳐 시행되었으며, 파트 2는 대략 2개월 후에 시행되었다.
진단 및 주요 선정 기준: 대상체는 비-기질적 병인으로 인해 6개월 초과하여 지속되는 발기 부전의 자진 보고 병력이 있는 18-65세의 이성애 남성이었다 (진료 기록으로 확인되거나 해면체내 주사로 진단된 경우). 대상체는 전반적으로 건강이 좋았으며, 임상적으로 유의미한 실험실 프로파일은 없었으며, 시험 제품의 투여에 사용된 콧구멍의 비강 점막은 정상이었다.
비강 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 비강 병태 (예컨대 만성 코피, 알레르기성 비염, 중증의 비중격 만곡증)가 있는 대상체는 본 연구로부터 제외되었다. 또한 임상적으로 유의미한 심혈관 또는 호흡기 질환이 있는 대상체, 구체적으로 동반 의약으로서 유기 질산염 또는 산화질소 공여체를 투여받는 대상체는 제외되었다.
약물, 용량 및 요법: 각각의 치료 방문에서, 대상체는 1회 용량의 연구 치료제를 투여받았다. 대상체는 무작위 순서로 하기를 투여받았다.
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml 중 1.0 mg
비아그라 50 mg 정제
아포모르핀 HCl 시험 제품과 일치하는 위약 비강 스프레이 제형.
결과: 스크리닝된 24명의 대상체 중 21명이 등록되어 연구의 첫 번째 단계를 완료하였다. 이들 21명의 대상체 중 18명이 연구의 두 번째 단계를 완료하였다.
효능 결과: 포괄적 자기 평가 점수 (3등급 또는 4등급)를 사용하여, 위약 군에서 39% 효능이 관찰되었다. 비아그라® 군은 67%의 효능을 입증하였다. 비강내 아포모르핀 군의 효능은 72 내지 82% 범위였다. 아포모르핀 0.5 mg과 위약 간의 차이는 통계적으로 유의미하였다. 그 결과는 비강 아포모르핀으로 치료받은 대상체의 60 내지 70%가 만족스러운 발기를 달성한 반면 (대상체에 의해 보고된 바와 같음), 위약 및 비아그라® 군에서는 약 30%가 달성되었다는 것을 보여주었으며; 아포모르핀 0.5 mg과 위약 군 간의 차이는 통계적으로 유의미하였다 (p=0.03). 발기 시작 시간과 지속 기간은 5개 군 모두에 걸쳐 유사하였다.
결론: 본 연구는 발기 시작 시 0.25, 0.50 및 1.0 mg 용량의 아포모르핀 HCl, 비아그라 50 mg 및 위약의 유효성 간에 통계적으로 유의미한 차이가 없다는 것을 입증하였다. 치료제의 유해 사례 프로파일은 유사했으며 본 연구 기간 동안 심각한 유해 사례는 없었다. 각각의 아포모르핀 용량 투여 후와 위약 투여 후에는 심박수의 작은 감소가 검출되었지만 심혈관 파라미터에서 임상적으로 유의미한 변화는 검출되지 않았다.
연구 2.
제목: 심인성 또는 기질적 기원의 발기 부전의 치료를 위한 비강 스프레이 제제로서 전달된 아포모르핀 HCl의 안전성과 효능을 평가하기 위한 이중 맹검, 고정 용량의 가정내 개념 증명 연구.
목적 및 종말점: 심인성 또는 기질적 기원의 발기 부전이 있는 환자의 가정내 환경에서 아포모르핀 HCl의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 것이다. 1차 효능은 SEP 질문 2 ("적어도 어느 정도 발기할 수 있었습니까?") 및 질문 3 ("파트너의 질에 음경을 삽입할 수 있었습니까?")에 대한 반응을 기반으로 하였다. 안전성은 주로 유해 사례를 통해 평가되었으며; 클리닉 방문 시 비강 점막 검사를 실시하고 활력 징후를 기록하였다.
방법론: 이는 모든 병인 및 중증도의 ED가 있는 남성을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중 맹검, 고정 용량 연구였다. 기준선에서의 인구통계학적 분석에 따르면 본 연구에 참여한 사람들의 50%가 심인성 기원의 ED, 26%가 혼합 기질적 기원의 ED, 24%가 당뇨병 기원의 ED를 갖고 있는 것으로 나타났다.
스크리닝 후, 환자를 4개 군, 즉 위약, 0.25, 0.5 또는 1.0 mg 아포모르핀으로 무작위로 할당하였다. 치료는 최대 18회 용량으로 구성되었으며, 연구 치료제는 성교 15-20분 전에 투여했지만 하루에 1회 초과하여 투여하지는 않았다. 환자는 연구 치료를 받고 성교를 시도할 때마다 홈 다이어리에 성적 만남 프로파일 (SEP)을 작성하였다. 환자는 매 6회 투여 후 클리닉을 다시 방문했으며, 클리닉 방문 중에 검증된 ED 설문지 (국제 발기 기능 지수 [IIEF] 점수)를 작성하였다. 부가적으로, 연구가 끝날 때 포괄적 효능 질문에 대한 답변이 이루어졌다.
진단 및 주요 선정 기준: 대상체는 3개월 초과하여 지속되는 심인성 또는 기질적 기원의 발기 부전이 있는 18-75세의 이성애 남성이었다.
약물, 용량 및 요법: 대상체를 하기 치료 중 하나에 무작위로 배정하였다:
위약 비강 스프레이
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml 중 0.25 mg
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml 중 0.50 mg
아포모르핀 HCl 비강 스프레이, 0.1 ml 중 1.0 mg.
통계적 방법: 공분산 분석 (ANCOVA) 및 95% 신뢰 구간을 사용한 로지스틱 회귀를 적절하게 사용하여 치료 군을 비교하였다. 통계적 시험은 유의미한 수준 5%에서 양측으로 이루어졌다.
결과: 스크리닝된 246명의 환자 중 184명이 등록되었고 125명이 연구를 완료하였다.
효능 결과: 위약과 비교하여, 아포모르핀 HCl을 투여받은 더 많은 환자가 어느 정도 발기를 달성하고 자신의 음경을 파트너의 질에 삽입할 수 있었다. 예를 들어, 질 삽입을 달성하기 위한 성공률은 표 14에 나타난 바와 같이, 위약을 투여받은 환자의 경우의 36%와 비교하여 0.5 mg 및 1.0 mg 용량의 아포모르핀 HCl을 투여받은 환자의 경우 73% 및 82%였다.
<표 14>
효능 결과
Figure pct00014
프로토콜 집단당, 7-18회 투여
아포모르핀 대 위약을 비교하는 경우 * p<0.05 및 ** p<0.0001.
결론: 결과는 비강내 아포모르핀이 심인성 또는 기질적 기원의 발기 부전에 대해 안전하고, 내약성이 우수하며 효과적인 치료 (특히 0.5 mg 및 1.0 mg 용량 수준에서)를 제공한다는 것을 나타내었다.
대략 30명의 환자에 대한 6개월 오픈 라벨 연장이 본 연구에 부가되었다. 위약을 투여한 대상체는 활성 약물 0.5 mg으로 적정되었고, 0.25 mg을 투여한 대상체는 활성 약물 1.0 mg으로 적정되었으며, 0.5 mg을 투여한 대상체는 아포모르핀 1.0 mg으로 적정되거나 0.5 mg을 유지하였으며, 1.0 mg을 투여한 대상체는 그 용량을 유지하였다.
연구 3.
제목: 후천적 여성 성기능 장애가 있는 폐경 전 환자를 대상으로 가정에서 필요에 따라 비강내 아포모르핀 HCl을 투여하는 경우의 효능 및 안전성에 대한 시험적인 II 상 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병행 설계 연구.
목적 및 종말점: 본 연구의 목적은 여성의 성적 흥분 장애가 있는, 경구 피임약을 복용 중인 폐경 전 여성의 치료에 있어서 위약과 비교하여 비강 아포모르핀 0.5 mg의 가정내 투여의 안전성과 효능을 평가하는 것이었다.
방법론: 본 시험은 시험적인, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 군 연구로서 설계되었다. 대상체는 4주간의 사전 치료 기간에 이어 12주간의 가정내 치료 기간에 등록된다. 대상체는 성 기능에 관한 치료 전 및 치료 후 설문지를 작성하고 연구 의약의 각각의 가정 내 투여 후 성적 사건 기록도 작성하게 된다.
진단 및 주요 선정 기준: 후천적 여성 성적 흥분 장애 진단을 받은, 경구 피임약을 복용 중인 폐경 전 여성.
약물, 용량 및 요법:
아포모르핀 0.5 mg 비강 스프레이
위약 비강 스프레이.
대상체는 활성 약물 대 위약의 2:1 비로 무작위 배정된다. 24시간 내에 1회 이하로 투여하도록 지시된다. 첫 4주 치료 기간 동안 11회 용량이 투여되고 이후 4주 치료 기간 동안 12회 용량이 투여된다.
결과: 아포모르핀은 여성 성적 흥분 장애에 대해 유효하였다.
효능 및 안전성에 관한 요약이 표 15에 제시되어 있다.
비강 아포모르핀은 유해 사례 프로파일이 낮다.
200명 초과의 환자 (2,200회 용량)가 비강내 아포모르핀에 대한 임상 시험에 참여하였다 (78세 이하의 노인 환자 포함).
메스꺼움 발생률이 매우 낮음.
현재까지 환자에게 구토, 실신 또는 저혈압이 발생한 사례는 없다.
데이터는 하기에 제시된다.
CNS로의 우선적 전달로 인해 아포모르핀과 연관된 부작용이 감소하였다.
비강내 아포모르핀의 부작용은 비아그라 및 시알리스보다 우수하였다.
<표 15>
효능의 요약
Figure pct00015
실시예 8. 비강내 및 설하 투여 후 뇌척수액 (CSF) 아포모르핀 수준의 평가. 목적 및 종말점: 비강내 및 설하 투여 후 건강한 남성에서의 CSF 아포모르핀 수준을 비교하고 CSF 아포모르핀 수준을 혈장 수준과 비교하기 위한 것이다.
방법론: 이는 6개의 연구 부문 각각에 투여된 2개의 단일 용량의 아포모르핀에 대한 오픈 교차 비교였다. 투여 사이에 적어도 3일의 휴지 기간이 경과되어야 한다.
투여 후, 대상체는 요추 천자를 받았다. 요추 천자는 투여 후 15분, 20분 및 30분에 수행되었다 (각각의 부문 내의 대상체 중 1/3이 이들 시간 각각에 샘플링되었다). 투여 후 0, 5, 10, 20, 30, 60 및 120분에 혈액 샘플을 채취하였다. 투여부터 퇴원까지 (투여 후 대략 4시간) 유해 사례에 대해 대상체를 평가하였다. 비강 검사와 활력 징후가 또한 연구 기간 동안 일정 간격으로 기록되었다. 대상체는 퇴원 후 24-48시간에 전화로 추적 관찰을 받았다.
진단 및 주요 선정 기준: 비흡연자인 18-40세의 건강한 남성.
약물, 용량 및 요법: 대상체에게 하기와 같이 비강내 및 설하 아포모르핀을 투여하였다:
Figure pct00016
결과: (a) 피하 제형은 혈장과 비교하여 CSF에서 2.5-4.3% 수준을 생산하였다. (b) 비강내 제형은 혈장에 비해 CSF에서 26.7-44.1% 수준을 생산한다. (c) 비강내 제형은 피하 제형보다 4 표준 편차 더 높은 CSF 수준을 제공한다. (d) 비강내 경로를 통해 CSF에 직접 투여하면 CSF에 우선적으로 축적되며, 이는 CSF로부터 전신 순환계 내로의 누출이 거의 없다는 것을 시사하며 요추 천자를 통하거나 옴마야 저장소를 통해 직접 투여하면 아포모르핀이 중추 신경계에 국재될 수 있다는 것을 시사한다. (e) 전신 아포모르핀과 연관된 부작용을 피하기 위해 최소한의 전신 노출로 아포모르핀을 CSF로 전달하려면 비강내 경로가 바람직할 것이다. 이 점에 더 나아가, 특히 중증의 신경 질환의 경우에는 요추 천자를 통하거나 옴마야 저장소를 통해 척추강내 투여하는 것이 바람직하다.
본 실시예의 결과는 도 5에 제시되어 있다.
실시예 9. 재발성 고악성도 신경교종을 앓고 있는 성인 환자에서 2회 용량의 OT-101의 효능 및 안전성의 평가. 연구 G004는 재발성 고악성도 신경교종을 앓고 있는 성인 환자에서 격주로 7일 기간에 걸쳐 지속적인 고유량 미세관류로서 종양 내로 투여되는 2회 용량의 OT-101의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다국적, 다기관, 오픈 라벨, 활성 대조, 무작위 배정 병렬 군 용량 찾기 연구였다 (NCT00431561). 또한, 2회 용량의 OT-101의 효능 및 안전성을 표준 화학요법 (TMZ 또는 PCV)과 비교하였다. 98명의 환자 (AA: 30; GBM: 68)는 2개의 상이한 용량 코호트, 즉 각각 2.5 mg/주기 (N=48) 및 19.8 mg/주기 (N=50)를 나타내는 OT-101의 2개 치료 부문 (치료 의도 집단 [ITT]) 중 하나에 무작위 배정되었다.
본 발명자들의 2 상 임상 시험 (NCT00431561)에서, OT-101은 CED 시스템을 사용하여 종양내 카테터를 사용한 두개내 전달을 통해 R/R 고악성도 신경교종을 앓고 있는 성인 89명 (GBM 환자 62명 및 AA 환자 27명)에게 7일에 걸쳐 지속적인 두개내 주입을 통해 투여되었다. 7일 OT-101 주기의 의도된 최소 수는 4였으며, 7일 OT-101 주기의 최대 허용 수는 11이었다.
대조군 부문 (TMZ)과 비교하여, OT-101로 치료받은 환자는 공격성 (5%), 초조 (5%), 불안 (5%), 혼란 (12%), 불면증 (5%), 기분 변화 (2%)가 있는 치료받은 환자의 32%에서 정신과적 변화 수준이 3배 더 높았다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (80)

  1. 아포모르핀, 아포모르핀 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료상 유효량을 포함하는, 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 치료 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 치료 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 아포모르핀이 아포모르핀 히드로클로라이드인 치료 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 척수강내 주사, 주입 또는 비강내 사용에 적합한 치료 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비강내 분말 제형인 치료 조성물.
  7. 제1항에 있어서, pH 완충제, 증점제, 습윤제, 보존제 및 하나 이상의 제약 부형제 중 어느 하나 이상을 포함하는 수성 또는 비수성 제형인 치료 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 겔의 수용액, 수성 현탁액, 수성 리포솜 분산액, 수성 에멀젼, 수성 마이크로에멀젼, 또는 그의 조합인 치료 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 용액 1 mL당 5 mg 또는 10 mg의 약물 농도를 갖는 수용액인 치료 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트, 포스페이트, 및 그의 조합으로부터 선택된 완충제를 포함하는 치료 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합으로부터 선택된 증점제를 포함하는 치료 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 소르비톨, 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일 및 그의 조합으로부터 선택된 습윤제를 포함하는 치료 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 생체접착성 부형제를 포함하는 치료 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세린, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에데테이트 디소듐 및 메타중아황산나트륨 중 어느 하나 이상을 포함하는 치료 조성물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아포모르핀이 용해도를 개선시키기 위해 분산되는 것인 치료 조성물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 60분 이내에 활성을 갖는 치료 조성물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 작동당 0.1 mL에서 작동당 0.5 mg 또는 1 mg의 비강내 투여 형태를 포함하는 치료 조성물.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 항미생물제, 킬레이트화제, 보존제 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함하는 비강내 제형을 포함하는 치료 조성물.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 산소 및 질소로 플러시된 비강내 제형을 포함하는 치료 조성물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 3.4의 pH를 갖는 비강내 제형을 포함하는 치료 조성물.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃/60%RH에서 3개월 후, 또는 25℃/60%RH에서 24개월 후 안정한 비강내 제형을 포함하는 치료 조성물.
  22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 치료 조성물.
  23. 인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  25. 인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  27. 인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도로서, 여기서 조성물의 용도가 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 조합되는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  29. 인간 또는 동물 신체에서 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 투여가 비강내 투여인 방법.
  34. TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 치료상 유효량을 포함하는, 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 치료 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 치료 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 희석제, 안정화제, 붕해제 및 케이킹방지제로부터 선택된 어느 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 치료 조성물.
  38. 제34항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 어느 하나 이상의 부형제를 포함하는 치료 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 척수강내 주사 또는 주입에 의해 사용하기에 적합한 치료 조성물.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 치료 조성물.
  41. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 억제제인 치료 조성물.
  42. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열식별번호: 1-9:
    서열식별번호: 1, gtaggtaaaa acctaatat
    서열식별번호: 2, gttcgtttag agaacagatc
    서열식별번호: 3, taaagttcgt ttagagaaca g
    서열식별번호: 4, agccctgtat acgac
    서열식별번호: 5, gtaggtaaaa acctaatat
    서열식별번호: 6, cgtttagaga acagatctac
    서열식별번호: 7, cattgtagat gtcaaaagcc
    서열식별번호: 8, ctccctcatg gtggcagttg a
    서열식별번호: 9, cggcatgtct attttgta,
    그의 화학적으로 변형된 변이체, 아르테미시닌 추출물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 치료 조성물.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 90-95% 순수한 아르테미시닌 추출물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 아르테미시닌 제형인 치료 조성물.
  44. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 멸균수, 식염수, 등장성 식염수, 또는 그의 조합을 포함하는 담체를 포함하는 치료 조성물.
  45. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 실질적으로 없는 치료 조성물.
  46. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 담체 중에서 적어도 14일 동안 안정한 치료 조성물.
  47. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 동결건조된 분말로부터 재구성되는 치료 조성물.
  48. 인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도.
  49. 제48항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  50. 인간 대상체에서 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도로서, 여기서 조성물의 용도가 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 조합되는 것인 용도.
  51. 제50항에 있어서, 표준 진료가 항염증제, 항염증성 스테로이드, 피페리퀸, 피로나리딘, 커큐민, 유향, 렘데시비르, 솜프라즈 D, Zifi CV/Zac D, CCM, 브로클리어, 부다메이트, 라피투스, 몬텍 LC, 저분자량 헤파린, 프레드니솔론, 파라세타몰, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 판토프로졸, 독시사이클린, 이버멕틴, 아연, 포라코트 로타캡 흡입제, 세프트리악손 주사제, 파라세타몰 정제, 프라그민 주사제, 코비포르 정제, 아지트로마이신, 덱사메타손 주사제, 온단세트론 주사제, 멀티비타민 정제, 아스코르브산 정제, 탄산칼슘 정제 및 황산아연 정제를 포함하는 어느 하나 이상의 부가의 의약을 포함하는 것인 용도.
  52. 제50항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  53. 인간 또는 동물 신체에서 신경 질환의 증상을 치료하거나 완화시키기 위한, 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 치료 조성물의 용도.
  54. 제53항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 남성 또는 여성의 성기능 장애인 용도.
  55. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 투여가 척수강내 주사, 주입, 또는 직접적인 두개내 투여인 방법.
  58. TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제의 치료상 유효량; 및
    아포모르핀, 아포모르핀 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 치료상 유효량
    의 조합을 포함하는, 신경 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경 질환 또는 장애를 치료하기 위한 요법.
  59. 제58항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 남성 또는 여성의 성기능 장애, 또는 과도한 주간 졸림증인 요법.
  60. 제58항에 있어서, 신경 질환 또는 장애가 초기 또는 말기 파킨슨병인 요법.
  61. 제58항에 있어서, 아포모르핀이 아포모르핀 히드로클로라이드인 요법.
  62. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 희석제, 안정화제, 붕해제 및 케이킹방지제로부터 선택된 어느 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 요법.
  63. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 미세결정질 셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 어느 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 요법.
  64. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 척수강내 주사, 주입, 또는 직접적인 두개내 투여에 의해 투여되는 것인 요법.
  65. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 억제제인 요법.
  66. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 TGF-β2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열식별번호: 1-9:
    서열식별번호: 1, gtaggtaaaa acctaatat
    서열식별번호: 2, gttcgtttag agaacagatc
    서열식별번호: 3, taaagttcgt ttagagaaca g
    서열식별번호: 4, agccctgtat acgac
    서열식별번호: 5, gtaggtaaaa acctaatat
    서열식별번호: 6, cgtttagaga acagatctac
    서열식별번호: 7, cattgtagat gtcaaaagcc
    서열식별번호: 8, ctccctcatg gtggcagttg a
    서열식별번호: 9, cggcatgtct attttgta,
    그의 화학적으로 변형된 변이체, 아르테미시닌 추출물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 요법.
  67. 제66항에 있어서, 아르테미시닌이 90-95% 순수한 아르테미시닌 추출물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 다형체, 에스테르 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제인 요법.
  68. 제58항에 있어서, 아포모르핀이 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 치료 조성물인 요법.
  69. 제58항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항의 치료 조성물인 요법.
  70. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 주사용 멸균수, 식염수, 등장성 식염수, 또는 그의 조합을 포함하는 담체를 포함하는 것인 요법.
  71. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제에 부형제가 실질적으로 없는 것인 요법.
  72. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 척수강내 주사, 주입, 또는 직접적인 두개내 투여에 의해 투여되는 것인 요법.
  73. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가, 감소된 역효과 또는 부작용을 가지며 제약상 허용되는 것인 요법.
  74. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 37℃에서 담체 중에서 적어도 14일 동안 안정한 것인 요법.
  75. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제가 조성물의 동결건조된 분말로부터 재구성되는 것인 요법.
  76. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제를 질환 또는 장애에 대한 표준 진료 치료와 함께 사용하는 것을 포함하는 요법.
  77. 제76항에 있어서, 표준 진료가 항염증제, 항염증성 스테로이드, 피페리퀸, 피로나리딘, 커큐민, 유향, 렘데시비르, 솜프라즈 D, Zifi CV/Zac D, CCM, 브로클리어, 부다메이트, 라피투스, 몬텍 LC, 저분자량 헤파린, 프레드니솔론, 파라세타몰, 비타민 B 복합체, 비타민 C, 판토프로졸, 독시사이클린, 이버멕틴, 아연, 포라코트 로타캡 흡입제, 세프트리악손 주사제, 파라세타몰 정제, 프라그민 주사제, 코비포르 정제, 아지트로마이신, 덱사메타손 주사제, 온단세트론 주사제, 멀티비타민 정제, 아스코르브산 정제, 탄산칼슘 정제 및 황산아연 정제를 포함하는 어느 하나 이상의 부가의 의약을 포함하는 것인 요법.
  78. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 것인 요법.
  79. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 아포모르핀 성분이 초기 신경 질환 또는 장애에서 단독으로 투여되고, 아포모르핀 성분과 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제 둘 다가 말기 신경 질환 또는 장애에서 투여되는 것인 요법.
  80. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 아포모르핀 성분이 대상체가 상승된 수준의 TGF-β를 갖지 않는 경우에 초기 신경 질환 또는 장애에서 단독으로 투여되고, 아포모르핀 성분과 TGF-β의 발현을 억제하거나 저해하기 위한 작용제 둘 다가 대상체가 상승된 수준의 TGF-β를 갖는 경우에 말기 신경 질환 또는 장애에서 투여되는 것인 요법.
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