MXPA06002365A - Uso de derivados de 4, 5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagonista de cb1. - Google Patents

Uso de derivados de 4, 5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagonista de cb1.

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MXPA06002365A
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MX
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patients
phenyl
chlorophenyl
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Cathaline Den Besten
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Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo uso medico de compuestos de 4,5-dihidro-1H-pirazol que son potentes antagonistas del receptor CB1 de cannabis. Dichos compuestos son particularmente adecuados para la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades relacionadas con el receptor CB1, en pacientes jovenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por farmacos en pacientes jovenes asi como en pacientes adolescentes. Los compuestos tienen la formula general (I) (ver formula (I)) donde el grupo Bb representa sulfonilo o carbonilo, y los sustituyentes R, R1, R2 y R3, y el grupo Aa se definen como se muestra en la descripcion.

Description

USO DE DERIVADOS DE , 5-DIHIDRO-lH-PIRAZOL CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CBi DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un grupo de nuevos usos terapéuticos y/o profilácticos de derivados de 4, 5-dihidro-lH-pirazol y a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o ' más de estos compuestos como un componente activo para estos nuevos usos. Los 4,5-dihidro-IH-pirazoles son antagonistas potentes del receptor Cannabis 1 (CBi) con una utilidad sobresaliente para los nuevos usos médicos proporcionados en -la presente invención . Los cannabinoides están presentes en el cáñamo indio Cannabis Sativa . y se han usado como medicinas durante siglos (Mechoulam R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159) . Sin embargo ha sido sólo en los últimos diez años que la investigación en el área de los cannabinoides ha revelado información fundamental sobre los receptores de cannabinoides y sus agonistas y antagonistas (endógenos) . El descubrimiento y la clonación posterior de dos subtipos distintos de receptores de cannabinoides (CBx y CB2) estimuló la búsqueda de nuevos antagonistas del receptor cannabinoide (Munro, S . ; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pert ee, R.G. Ed. 1995, 117, Acadeiuic ' Press, Londres) . Además las compañías farmacéuticas se interesaron en el desarrollo de fármacos cannabinoides para el tratamiento de enfermedades conectadas con los trastornos del sistema cannabinoide. La amplia ' distribución de receptores CB en el cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica del receptor CB2, hace que el receptor CBi sea una diana molecular muy interesante para la investigación médica dirigida al sistema nervioso central (SNC) en las áreas de psiquiatría y trastornos neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E-. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458) . Hasta ahora se .conocen tres tipos de antagonistas diferentes del receptor CBi. Sanofi describió sus congéneres de diarilpirazol como antagonistas selectivos del receptor CBi. Un ejemplo representativo es el SR-141716A que actualmente está en fase II de desarrollo clínico para trastornos psicóticos (Dutta, A.K.; Sard, H. Ryan, W. ; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R. ; Liu, Q. ; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D./ Pertwee, R. ; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A.
CNS Drug Rev. 1999, 5, 43) . Los aminoalquilindoles se han descritos como antagonistas del receptor CBi. Un ejemplo representativo es* la yodopravadolina (AM-630) , que se introdujo en 1995. La AM-630 es un antagonista del receptor CBi, pero a veces se comporta como un agonista parcial débil (Hosohata, K. ; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Life Se. 1997, 61, PL115) . Más recientemente, investigadores de Eli Lilly describieron benzofuranos arilaroil sustituidos como antagonistas selectivos del receptor CBi (por ejemplo, LY-320135) (Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Britley, E.J.; Glass, M. ; Mackie, K.P.; Fahey, K.J. Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; -Chaney, M.O.; oppel, G.A.; Broenstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291) . Recientemente se describieron 3-alquil-5, 5 ' -difenilimidazolidinadionas como ligandos del receptor cannabinoide, que se indicó eran antagonistas de los cannabinoides (Kanyonyo, M. ; Govaerts, S.J.; Hermans, ?.,-' Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 5, 2233) . ' Interesantemente, se ha descrito que muchos antagonistas del receptor CBi se comportan cómo agonistas inversos In vitro (Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, Rl) . Recopilaciones bibliográficas recientes proporcionan una buena revisión del estado actual del área de investigación de los cannabinoides (Mechoulam, R. ; Hanusr L . ; Fride, E . Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R. ; Fride,, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1). Se ¦ conoce por el documento de patente internacional WO 01/70700 compuestos de 4 , 5-dihidro-lH-pirazol que se sabe que exhiben actividad potente y selectiva como antagonistas del receptor CBX de cannabis. Estos compuestos tienen la fórmula (I) definida a continuación, y se han. sugerido para uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos- neurológicos tales como la demencia, distonia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para el tratamiento de trastornos del dolor y otras enfermedades del SNC que involucran neurotransmision de los cannabinoides, y en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los derivados de , 5-dihidro-lH-pirazol de la fórmula (I) , profármacos de los mismos, tautómeros dé los mismos y sales de los mismos son antagonistas potentes y selectivos del receptor CBi de cannabis. donde - R y Ri son iguales o diferentes y representan fenilo, tienilo o piridilo, dichos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo o alcoxi Ci_3, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono o dialquil (amino Ci_2) / mono o dialquil (amido C1-2) , (alquil Ci_3) -sulfonilo, dimetilsulfamido, alcoxicarbonilo Ci_3, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R y/o Ri representan naftilo, - R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-3, acetiloxi o propioniloxi, - Aa representa uno de los grupos (i) , (ii) , (iii) , (iv) o (v) (I) (ü) (iü) (±v) (v) donde - R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-8 lineal o ramificado o cicloalquilo C3_8 o R4 representa acetamido o dimetilamino o 2, 2, 2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo con la condición de que R5 representa hidrógeno - .R6 representa hidrógeno o alquilo C1-3 lineal - Bb representa sulfonilo o carbonilo, R3 representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, o R3 representa un alquilo Ci_8 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-8 o R3 representa naftilo debido a su perfil farmacológico único, son particularmente apropiados para uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en 'pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. En relación con esto, los compuestos de la fórmula (I) son muy valorados para proporcionar medicamentos para uso pediátrico por una parte, y para uso general en la obesidad inducida por fármacos. El único y sobresaliente perfil farmacológico de los compuestos de la fórmula (I) incluye una seguridad y tolerabilidad particularmente altas lo que hace que los compuestos sean particularmente adecuados en grupos de pacientes con una necesidad mayor de seguridad y tolerabilidad, tal como en particular pacientes jóvenes y/o pacientes sujetos a tratamiento a largo plazo, por ejemplo en la obesidad- inducida por fármacos. Debido a la potente y selectiva actividad antagonista de CBi, los compuestos usados según la invención son adecuados para uso en tratamiento pediátrico y/o profilaxis de trastornos psiquiátricos tales como la psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, obesidad, trastornos neurológicos tales como la demencia, distonia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para el tratamiento de trastornos del dolor y otras enfermedades del SNC que involucran neurotransmisión de los cannabinoides, y en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares, en pacientes jóvenes. La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) por los receptores canabinoides CBi, descrita por ejemplo en el documento de patente internacional WO 01/70700, se determinó usando preparaciones de membrana de células del ovario de hámster chino (CHO) a las que se transfecta el receptor humano de cannabis CBi de forma estable junto con [3H] CP-55.940 como radioligando . Después de incubar una preparación recientemente preparada de membrana celular con el ligando [3H] , con o si adición de los compuestos de la invención, se realizó la separación del ligando libre y unido por filtración en filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad del filtro por conteo de centelleo del líquido. La actividad antagonista del cannabinoide CBi de los compuestos de la fórmula (I) se describe también en el documento de patente internacional WO 01/70700, y se determinó en estudios de funcionalidad usando células CHO en las que los receptores humanos cannabinoides CBj se han expresado de forma estable. Se estimuló la adenilil-ciclasa usando forskolin y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de los receptores de CBi por los agonistas del receptor CBi (por ejemplo CP-55, 940 o (R) -WIN-55, 212-2)· puede, atenuar la acumulación de cAMP cíclico inducida por forskolin en forma dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CBi puede antagonizarse por los antagonistas del receptor CBi tales como los compuestos usados en la presente invención. El contenido total del documento de patente internacional O 01/70700 se incorpora como referencia en la presente solicitud. Hay al menos un centro quiral (en la posición C4 de la unidad 4 , 5-dihidro-lH-pirazol) en los compuestos de la fórmula (I) . La invención se refiere al nuevo uso de racematos, mezclas de diastereoisómeros y los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) . La invención se refiere también, al nuevo uso del isómero E, el isómero Z y las mezclas E/Z de los compuestos de la fórmula (I) en donde Aa tiene el significado (i) o (ii) como se describió aquí anteriormente. Según una modalidad de la invención se usan compuestos de la fórmula (I) , donde R es el grupo 4-clorofenilo, Ri es fenilo, R2 es hidrógeno, Aa es el grupo (i) en donde R4 es hidrógeno y R5 es metilo, Bb es sulfonilo, y R3 representa 4-clorofenilo, y las sales de los mismos. El compuesto de la fórmula (I) usado según la invención puede ser un enantiómero levógiro. Los compuestos usados en la presente invención pueden obtenerse según métodos conocidos. Una síntesis adecuada pará los compuestos usados según la presente invención se describe para compuestos de la fórmula (I) en el documento de patente internacional WO 01/70700. Por ejemplo los compuestos de la fórmula (III) r{vide infra) , en donde R2 representa hidrógeno pueden también obtenerse según métodos conocidos, por ejemplo: a) documento de patente europea EP 0021506; b) documento de patente alemana DE 2529689. Compuestos ejemplares que se han preparado según el documento de patente internacional WO 01/70700 y que se están investigando incluyen por ejemplo los siguientes compuestos : 1) 3- (4-clorofenil) - , 5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-lH-pirazol 2) ' 3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-N- ( (4-fluorofenil) sulfonil) -4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 3) 4, 5-dihidro-N- ( (4-fluorofenil) sulfonil) -3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-1-carboxamidina 4) 4, 5-dihidro-3- ( 4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -N- ( (4-metoxi-fenil) sulfonil) -lH-pirazol-1-carboxamidina 5) 3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-N-((2,4, 6-trimetilfenil) sulfonil) -IH-pirazol-l-carboxamidina 6) 3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-N- ( (4-fluorofenil) sulfonil) -4-hidroxi-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxartiidina 7) 3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-N- (1-naftoil) -4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 8) 3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-fenil-N- (2-piridoil) -lH-pirazol-l-carboxamidina 9) NV-dimetil-N2- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 10) N-metil-N' - ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4- (3-piridil) -lH-pirazoi-1-carboxamidina 11) N-metil-N' - ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4- (4-piridil) -lH-pirazol-1-carboxamidina 12) N^^dimetil-N2- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3-(4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 13) N-etil-N'- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 14) N-metil-N'- (3- (trifluorometil) benzoil-3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lfí-pirazol-1-carboxamidina 15) N-metil-N'-( (4-cloxofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 16) N-metil-N' - ( (3-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 17) N-metil-N' -( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (5-cloro-2-tienil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 18) N-propil-N'- ( (4-fluorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 19) N- (2-propil) -N' - ( ( 4-fluorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 20) N-metil-N' -( (2-propil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 21) N-(2-propil)-N'-( ( 4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-piridil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 22) N^etil-N^metil-N2- ( ( 4-clorofenil) sulfonil) -3- ( -clorofenil-) -4 , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 23) N^etil-N^metil-N2- ( (4-fluorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina trifluorometil) fenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 25) N1,N1-dimetil-N2-( (3-metilfenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 26) N1,N1-dimetil-N2-{ (3-metoxifenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 27) N-etil-N'-( ( -clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 28) N-dimetilamino-N' - ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro~4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 29) N-metil-N' - ( (4- (trifluorometil) fenil) sulfonil) -3- ( 4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 30) ^^^--dimetil-N2- ( (2-metilfenil) sulfonil) -3-(4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 31) N-metil-N' - ( (2, 4-difluorofenil) sulfonil) -3-(4-clorofenil) - , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 32) N-acetamido-N' -( (4-clorofenil) sulfonil) -3-- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1-carboxamidina 33) N-(2,2,2-trifluoroetil)-N'-( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-carboxamidina 34) N- (2-piridil) -N' - ( (4-clorofenil) sulfonil) -3 (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1- carboxamidina 35) N- (4-piridil) -N' - ( (4-clorofenil) sulfonil) -3 (4-clorofenil) -4 , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-1- carboxamidina 36) N-fenil-N'- ( (4-clorofenil) sulfonil) -3- (4- clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lB-pirazol-l-carboxamidina 37) 3-(4-clorofenil)-l-[3-( (4- clorofenil) sulfonil) butanoil] -4, 5-dihidro-4-fenil-lH- pirazol 38) 3- (4-clorofenil) -1- [3- fenilsulfonil ) propanoil] - , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol 39) 3- (4-clorofenil) -1- [3- ( (4- clorofenil) sulfonil) propanoil] -4 , 5-dihidro-4-fenil-??- pirazol 40) 3- (4-clorofenil) - , 5-dihidro-4-fenil-1- [2- ( (3- (trifluorometil) fenil) -sulfonil) etil] -IH-pirazol 41) 3- (4-clorofenil) -1- [2- (bencilsulfonil) etil] 4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol • 42) 3-(4-clorofenil)-l-[2-( (4-¦ clorofenil) sulfonil) etil] - , 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol 43) 3- (4-clorofenil) -1- [2- ( (4- clorofenil) sulfonil) etil] -.4 , 5-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-??· pirazol 44) Ñ- [2- (3- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-4-fenil-lH-pirazol-l-il) etil] -3- (trifluorometil) encensulfonamida Los compuestos usados según la invención pueden prepararse en formas adecuadas para la administración pediátrica, asi como para administración en el tratamiento de la obesidad inducida por fármacos por medio de procedimientos habituales usando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquidos o sólidos. De aquí que, en un aspecto adicional la invención también se refiera a una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula (I) como componente activo en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes y/o en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como pacientes adolescentes, y al menos un excipiente auxiliar. En dicha composición farmacéutica, el compuesto de la fórmula (I) está preferiblemente presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno psiquiátrico, un trastorno gastrointestinal, un trastorno cardiovascular, o una combinación de dichos trastornos, en un paciente joven con necesidad de dichos tratamientos . En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula (I) está presente en la composición farmacéutica en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos- en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes que necesiten dicho tratamiento. Finalmente la invención incluye también «n método de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes, en particular la obesidad juvenil, y/o el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes · adolescentes, caracterizado porque se administra un compuesto de la fórmula (I) a dicho paciente con necesidad de dicho tratamiento. El método de tratamiento y/o profilaxis según la invención- puede además caracterizarse porque el tratamiento está dirigido a trastornos psiquiátricos tales como la psicosis, la ansiedad, la depresión, el déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, la obesidad, incluyendo la obesidad inducida por fármacos, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia, la distonia, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la isquemia, el dolor y otras enfermedades del SNC que involucran la neurotransmisión cannabinoide . Preferiblemente, en una modalidad de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad en pacientes jóvenes. En otra modalidad preferida de la invención el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad .inducida por fármacos en pacientes jóvenes o en pacientes adolescentes. Esta obesidad inducida por fármacos puede ser en particular causada por fármacos como los antisicóticos atipicos . En una modalidad de la invención, el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad en pacientes jóvenes. De forma que, es ventajoso que los antagonistas de canabinoides sean adecuados para el tratamiento de la obesidad Infantil y estados comórbidos relacionados, como por. ejemplo la diabetes tipo 2. Hay una necesidad médica clara de terapia mejorada puesto que la obesidad se ha convertido en un problema médico de importancia creciente no solo en la población adulta sino cada vez más en niños y en adolescentes (jóvenes y mayores) . En encuestas nacionales desde los años 1960 a los 1990 en los Estados Unidos, la prevalencia (de niños con sobrepeso creció del 5% al 11% (Sorof y Daniels 2002). En Canadá, como otro ejemplo, la obesidad infantil se ha triplicado en los últimos 20 años (Spurgeon 2002) . La obesidad en la infancia causa un amplio intervalo de complicaciones serias, y aumenta el riesgo de enfermedades prematuras y muerte más tarde en la vida, aumentando las preocupaciones .de salud pública (Ebbeling, Pawlak et al. 2002) . En las últimas décadas se observó un aumento tremendo de los casos de diabetes tipo 2, especialmente también en niños. Esta tendencia epidémica está reflejando claramente los índices en aumento de la obesidad. La diabetes tipo 2 fue considerada en el pasado una enfermedad de adultos e individuos mayores, no una condición pediátrica (Arslanian 2002) . Uno de los factores de riesgo principales de la diabetes pediátrica de tipo 2 es la obesidad. La diabetes tipo 2 en niños (como es en adultos) es parte del síndrome de resistencia a . la insulina (Rosenbloom 2002) que incluye hipertensión, dislipidemia y otros factores de riesgo de aterosclerosis , e hiperandroginismo visto como adrenarca prematura y el síndrome poliquístico ovárico. Otras consecuencias relacionadas con la obesidad en la infancia incluyen la hipertrofia ventricular izquierda, la esteatohepatitis no alcohólica, la apnea obstructiva del sueño, los problemas ortopédicos, y los problemas severos psicosociales .' Además, la hipertensión primaria es cada vez más común en niños, de nuevo asociada con la obesidad como el factor de riesgo independiente mayor. Los niños obesos tienen aproximadamente un riesgo de hipertensión tres veces mayor que los niños no obesos (Sorof y Daniels 2002). Los beneficios de la pérdida de peso para la reducción de la presión arterial en niños se han demostrado en estudios de observación y de intervención. La preocupación pública se' eleva debido al rápido desarrollo de la epidemia de obesidad de la infancia en poblaciones genéticamente estables. Los factores determinantes se asume que so . principalmente factores ambientales adversos para los que hay recomendaciones sencillas de modificaciones del estilo de vida. La obesidad y sus estados comórbidos relacionados son condiciones médicas muy serias y las medidas actuales y tratamiento de la obesidad y especialmente la obesidad infantil permanecen en gran medida ineficaces por el momento (Ebbeling, Pawlak et al. 2002) . El manejo de la diabetes tipo 2 es también especialmente difícil en niños y el grupo de edad adolescente (Silink 2002) . El deseo y el consumo desmedido de comida agradable al paladar es uno de los factores importantes del estilo de vida relacionado con la obesidad en seres humanos y especialmente también en niños y en adolescentes. Tratamiento de la diabetes tipo 2 y otras condiciones comórbidas por el grado de desarreglo metabólico y los síntomas: los únicos datos del uso de agentes hipoglucémicos orales en niños con diabetes tipo 2 ha sido el de metformina (Rosenbloom 2002) . Así, los antagonistas de CBi usados según la presente invención ofrecen una oportunidad única para el tratamiento de la obesidad por medio de la interacción con. esas "fuerzas conductoras". Son superiores a los tratamientos médicos actuales y especialmente adecuados para el tratamiento pediátrico debido a su perfil de seguridad sobresaliente y/o tolerabilidad. El tratamiento de la obesidad, especialmente la obesidad infantil está dictado además de la eficacia por la seguridad. . La obesidad en la infancia es una condición médica que probablemente requerirá tratamiento a largo plazo. El perfil de seguridad de los antagonistas de CBi según, la presente invención se sugiere que es superior a las medicaciones estándares actuales, y estos- antagonistas de CBi serán especialmente adecuados para el tratamiento y. prevención de la obesidad en la infancia y comorbilidades relacionadas .
Bibliografía; Arslanian, S. (2002). "Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors. "Horm Res 57 Suppl 1:19-28. Ebbeling,' C. B., D. B. Pawlak, et al. (2002). "Childhood obesity-: public-health crisis, common sense cure". Lancet 360 (9331): 473-82.
Rosenbloom, A. L. (2002) . "Increasing incidence of type 2 diabetes in children and adolescents: treatement considerations" . Paediatr Drugs 4(4) : 209-21. Silink, M. (2002) . "Childhood diabetes: a global perspective" . Horm Res 57 Suppl 1:1-5. Sorof, J. and S. Daniels (2002). "Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions" . Hipertensión 40(4) : 441-7. Spurgeon, D. (2002) . "Childhood obesity in Canadá has tripled in past 20 years". Bmj 324 (7351) : 1416.
En otra modalidad de la invención, el método de tratamiento y/o profilaxis está dirigido al tratamiento de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o pacientes adolescentes. El aumento de peso inducido por fármacos es también una gran preocupación y causa de una necesidad importante médica de tratamientos mejorados. De nuevo, en este contexto se sugiere que los antagonistas de CBi según la presente invención son superiores a las medicaciones estándares actuales, y que estos antagonistas de Bx serán especialmente adecuados para el tratamiento y la prevención -de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes asi como en pacientes adolescentes. Con relación al aumento de peso inducido por fármacos, está publicado por Zimmermann, U., T. Graus, et al. (2003, "Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug induced weight gain in psychiatric patients." J Psychiatr Res 37(3): 193-220)' que durante el tratamiento de trastornos psiquiátricos . frecuentemente ocurre un aumento de peso corporal y está acompañado a menudo de aumento de apetito o ansia de comida. Mientras que la incidencia y el transcurso én el tiempo de este efecto secundario es dificil de predecir, finalmente produce la obesidad y la morbilidad asociadas con él en una parte sustancial de los pacientes, a menudo causando el abandono del tratamiento incluso si es eficaz. El aumento de peso parece ser más prominente en los pacientes tratados con alguno de los fármacos antisicóticos- de segunda generación y con algunos estabilizadores del estado de ánimo. Un aumento de peso marcado ocurre también frecuentemente durante él tratamiento con la mayor parte de los antidepresivos triciclicos. Los aumentos de peso muy grandes están asociados con fármacos como por ejemplo los antisicóticos atipicos clozapina y olanzapina. Algunos antisicóticos atipicos, sin embargo, tienden a causar aumentos de peso significativos, que pueden conducir a una baja observancia y otros efectos adversos para la salud (Nasrallah, H. (2003) . "A review of the effect of atypical antipsychotics on weight". Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 1: 83-96). Los' mecanismos involucrados en el aumento de peso relacionado con los fármacos antisicóticos son todavía inciertos, aunque se han implicado afinidades serotoninérgicas, histamínicas y adrenérgicas junto con otros mecanismos metabólicos. Los antisicóticos atipicos varían en su propensión a causar cambios de peso con tratamientos a largo plazo. Los estudios de seguimiento muestran que los aumentos de peso mayores están asociados con la clozapina y la olanzapina, y los más pequeños con la quetiapina y la ziprasidona. La risperidona está asociada con cambios de peso modestos que no están relacionados con la dosis. Dada la eficacia equivalente de los antisicóticos atípleos, el perfil de aumento de peso es un factor legítimo a considerar cuando se construye una pauta para el tratamiento debido a las serias consecuencias médicas de la obesidad. A este respecto se sugiere que la administración conjunta de antagonistas de CBi según la invención será beneficiosa.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto antagonista del receptor CBi. de la fórmula (I) , profármacos del mismo, tautómeros del mismo y sales del mismo, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, asi como en pacientes adolescentes: donde R y Ri son iguales o diferentes y representan fenilo, tienilo o piridilo, dichos grupos pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo alquilo o alcoxi Ci-3, hidroxi, halógeno, t.rifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquil- (amino Ci_ 2) , mono- o dialquil (amido 1-2) , alquil-sulfonilo C1-3, di etilsulfamido, alcoxi-carbonilo C1-3, carboxilo, trifluorpmetilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R y/o Ri representan naftilo, R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-.3, acetiloxi o propioniloxi, Aa representa uno de los grupos (i) , (ii) , (iii) , donde R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o-alquilo Ci_B lineal o ramificado o cicloalquilo C3_8 o R4 representa acetamido o dimetilamino o 2, 2 , 2-trifluoroetilo o fenilo o piridilo, con la condición de que R5 representa hidrógeno R6 representa hidrógeno o alquilo C1-3 lineal Bb representa sulfonilo o carbonilo, R3 representa bencilo, fenilo, tienilo o piridilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, o R3 representa un alquilo Ci_B lineal o ramificado o cicloalquilo C3-8 o R3 representa naftilo.
2. Uso del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R es el grupo 4-clorofenilo, Ri es fenilo, R2 es hidrógeno, Aa es el grupo (i) donde R4 es hidrógeno y R5 es metilo, Bb es sulfonilo, y R3 representa 4-clorofenilo, y las sales del mismo.
3. Uso del compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, donde el compuesto es un enantiómero levógiro.
4. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como componente activo para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes, asi como en pacientes adolescentes, y al menos un excipiente auxiliar.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde al menos un compuesto de la fórmula (I) está presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno psiquiátrico, un trastorno gastrointestinal, un trastorno cardiovascular, o una combinación de dichos trastornos, en un paciente joven con necesidad de dicho tratamiento .
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el al menos un compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad eficazmente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en los pacientes jóvenes asi como en los pacientes adolescentes con necesidad de dicho tratamiento.
7. Uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, caracterizado para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades relacionadas con el receptor CBi en pacientes jóvenes y/o para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes así como en pacientes adolescentes .
8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el tratamiento y/o profilaxis está dirigido a trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos del apetito, obesidad, incluida la obesidad inducida por fármacos, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, demencia, distonia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia, dolor y otras enfermedades del SNC que envuelven neurotransmisión de canabinoides .
9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque el tratamiento y/o profilaxis está dirigido · a la obesidad en pacientes jóvenes.
10. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque el tratamiento y/o profilaxis está dirigido a la obesidad inducida por fármacos en pacientes jóvenes o pacientes adolescentes.
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