MXPA06002348A - Proceso para la purificacion de terbinafina. - Google Patents

Abstract

Un proceso de purificacion para la preparacion del producto farmaceutico de alilamina, terbinafina de la Formula (I) (ver Formula (I)): en forma de base libre o en forma de sal de adicion de acido, mediante la destilacion de la base de terbinafina cruda, de preferencia mediante destilacion de trayectoria corta, por ejemplo a una temperatura mayor de 100 degree C y a presion reducida, por ejemplo 0.2 mbar, y se recupera el producto purificado en forma de base libre o de sal de adicion de acido.

Description

PROCESO PARA LA PURIFICACIÓN DE TERBINAFINA La invención se refiere a un proceso de purificación para un producto farmacéutico de alilamina. Se refiere a un proceso para purificar la base de terbinafina cruda. La terbinafina, particularmente en la forma de sal de adición de ácido de clorhidrato, se conoce, por ejemplo, de la Patente Europea Número EP 24587. Pertenece a la clase de a nti m i cóti eos de alilamina. Está comercialmente disponible bajo la marca comercial registrada LamisilR. Es efectiva sobre su administración tanto tópica como oral, en un amplio rango de infecciones fúngicas. La terbinafina es particularmente útil contra dermatofitos, hongos contagiosos que invaden los tejidos muertos de la piel o sus apéndices, tales como el estrato córneo, la uña, y el pelo. La terbinafina representa un avance significativo en la terapia antifúngica, basándose en su potente acción fungicida in vitro, y en su rápida eficacia clínica en diferentes infecciones de dermatofitos, cuando se da oralmente, así como tópicamente. Es un potente inhibidor de la biosíntesis de ergosterol ( Ann. NY Avad. Sci. 544

[1988] 46-62), bloquea la acción de la epoxidasa de escualeno, inhibiendo de esta manera la transformación del escualeno hasta epóxido de escualeno. Aunque solamente se inhibe parcialmente la síntesis de ergosterol, se detiene completamente el crecimiento celular. Esto sugiere que el efecto fungicida de la terbinafina puede estar relacionado con la acumulación de escualeno, que en altas concentraciones puede ser tóxico para el hongo. El espectro de actividad de la terbinafina in vitro abarca a todos los dermatofitos de los géneros Trichophyton , Epidermophyton y Microsporum. Las concentraciones inhibidoras mínimas medias para estos dermatofitos están en el intervalo de 0.001 microgramos/mililitro a 0.01 microgramos/mililitro (Science 224

[1984] 1239-1241 ). La terbinafina también es activa in vitro contra mohos y hongos dimórficos, y contra muchas levaduras patogénicas de los géneros Pityrosporum , Candida, y Rhodotorula. La estructura de la terbinafina es como se muestra en la Fórmula I: y su nombre químico es, entre otros: (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-in¡l)-N-metil-1-naftalen-metanamina. Puede estar en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido. Se puede preparar una forma de sal de adición de ácido a partir de la forma de base libre de una manera convencional, y viceversa. Los ejemplos de las formas de sal de adición de ácido adecuadas son el clorhidrato, el lactato, el ascorbato, y el malato, por ejemplo el L-(-)-malato ácido. La base libre y las sales de clorhidrato y malato son las preferidas. Como se puede ver a partir de la Fórmula I anterior, la terbinafina es una compuesto de alilamina con un triple enlace conjugado con un doble enlace en la cadena lateral. La terbinafina se inventó hace muchos años (ver, por ejemplo, la Patente Europea Número EP 24587, Ejemplo 16), y esta estructura de enino conjugado era, y todavía es, altamente inusual en el campo farmacéutico, constituyendo una característica estructural novedosa en la química medicinal. Tanto los dobles como los triples enlaces son por lo regular altamente reactivos. Aunque la literatura química no excluye que los compuestos que esta estructura puedan ser estables, algunos son inestables y pueden descomponerse después de su almacenamiento o procesamiento, tal como cuando se aplica calor, por ejemplo, después de la destilación a temperaturas elevadas. Por consiguiente, se puede ver, por ejemplo, en E. R. H. Jones y colaboradores, J. Chem. Soc. (1960) 341-346, que el someter al penta- ,2-dien-4-ino puro a una simple destilación a su temperatura de ebullición normal de 57°C, ya da como resultado la descomposición. De una manera similar, el dímero del 1 -alquen-4-ino (no conjugado) [CH2 = CH-CH2-C = C-C(CH3) (OH)-]2, es decir, 6 , 7- d i m et i I- d o d eca- 1 , 11 -d ien-4,8-diin-6,7-diol (compuesto V en H. D i ssel n k ó tter y P. Kurtz, Am . C h em .

[1964] 26-34) sufre una descomposición considerable después de su destilación a temperatura reducida (de 85°C a 90°C) y a presión reducida (0.05 mm Hg), así como después de la destilación renovada de 81°C a 85°C y a 0.03 mm Hg. Además, el enedüno de (Z,Z)-3,7-decadien-1,5, 9-trii n o se polimeriza fácilmente cuando está limpio, y las soluciones del mismo se termolizan a 170-190°C para dar el naftaleno, mientras que la termólisís de los isómeros (E,Z) y (E,E) correspondientes da otros productos o un polímero (jh Am. Chem. Soc, 114

[1992] 3120-3121). Además, la isomerización de los compuestos de enino conjugado, por ejemplo el éter CH3CH = CH-C = C-CH2OC2H5 hasta el compuesto de 1,3,5-trieno correspondiente, puede estar acompañada por residuos poliméricos considerables después de la destilación, resultantes de la 1 ,6-eliminación de etanol aunada, mientras que el reemplazo del grupo -OC2H5 con un grupo amino da como resultado la aromatización (Van-Dongen, J. y colaboradores, Rescueíl Trav. Chim. Pays-Bas 86

[1967] 1077-1081). Adicionalmente, sobre todo, y de una forma notoria, se puede ver, por ejemplo, en las publicaciones anteriores, que, cuando se efectúa la destilación con derivados de enino, normalmente esto se efectúa a temperaturas menores o ligeramente mayores a 100°C, en especial menores de aproximadamente 125°C, como debe esperarse con los compuestos altamente reactivos susceptibles a descomposición o degradación o polimerización, o inclusive explosión, sobre su calentamiento. Esto parece ser también para la mayoría de los derivados de alquenino dados a conocer, por ejemplo, en Recueil Trav. Chím. Pavs-Bas 85 (1966) 952-965 y Zh. Orq. Khim 3. (1967) 1792-3 (CA 68

[1968] 12370), mientras que los dos intermediarios para las feromonas dadas a conocer en Czech Author's Certifícate No. 232843 (CA 106

[1984] 213632b) se purifican mediante destilación bajo presión reducida a 102-115°C y a 118-125°C, respectivamente. Además, la terbinafina en forma de base libre hierve a 1400 C y a una presión de 0.3 mbar, y a esa temperatura, se limita su estabilidad térmica: por consiguiente, se puede observar la siguiente descomposición (sobre el análisis mediante cromatografía de gases; el área debajo del pico de un compuesto en relación con la suma de todos los picos se denomina como el área-%; en el caso del isómero-Z, el área-% debe ser aproximadamente idéntica al peso-%): otra parte, el producto se solidifica fácilmente debajo de 43°C. Por consiguiente, normalmente debería uno abstenerse de efectuar operaciones que requieran de una aplicación sustancial de calor cuando se procese un compuesto químico con esta estructura tan inusual, en particular cuando esté asociada con una estabilidad térmica limitada, en especial en las operaciones a gran escala, tales como en la producción industrial de un producto farmacéutico. Por ejemplo, en el Ejemplo 13 de Banyu, Patente Europea No. EP 0 421302 A2, que describe una preparación de terbinafina, la mezcla cruda (base libre) obtenida después de la reacción, se somete a purificación mediante cromatografía en gel de sílice. Sin embargo, se ha encontrado que, de una manera sorprendente y en contra de lo intuitivo, la base de terbinafina se puede someter a destilación sin que haya un efecto particularmente desfavorable. Adicionalmente, se ha encontrado que esta destilación se puede efectuar a una temperatura elevada, por ejemplo inclusive a una temperatura significativamente mayor a 100°C, por ejemplo de aproximadamente 110°C a aproximadamente 170°C, de preferencia de aproximadamente 125°C a aproximadamente 165°C, en especial a aproximadamente 160°C, y bajo presión correspondientemente reducida, por ejemplo 0.2 mbar a 160°C (temperatura de camisa). El rendimiento obtenido de esta manera, normalmente es de aproximadamente el 95 por ciento, empezando a partir del producto crudo. Además, también se ha encontrado que esta destilación se puede efectuar inclusive utilizando grandes cantidades de la base de terbinafina cruda, es decir, en un establecimiento industrial, por ejemplo en la producción a gran escala de base de terbinafina purificada, y sales de adición de ácido, por ejemplo en cantidades de cuando menos aproximadamente 5 kilogramos, de preferencia cuando menos aproximadamente 50 kilogramos, en especial cuando menos aproximadamente 200 kilogramos, por ejemplo de aproximadamente 500 kilogramos a aproximadamente 2 toneladas, más preferiblemente de aproximadamente 600 kilogramos a aproximadamente 900 kilogramos, de una manera más preferible de aproximadamente 800 kilogramos a aproximadamente 900 kilogramos, en especial aproximadamente 850 kilogramos de producto purificado en forma de base libre por lote o ronda de destilación. Por consiguiente, la invención se refiere a un proceso novedoso para la purificación de terbinafina, el cual comprende someter a la terbinafina cruda en forma de base libre, a destilación y recuperación del producto resultante en forma de base libre o de sal de adición de ácido, denominado brevemente posteriormente en la presente como "el proceso de la invención". El proceso de la invención es particularmente útil para separar la terbinafina de los contaminantes, por ejemplo los contaminantes de metales resultantes de su síntesis química, por ejemplo de los catalizadores, tales como cobre, y/o, en particular, contaminantes de paladio, en particular para reducir o eliminar los contaminantes resultantes de la síntesis de acuerdo con, o de una manera similar a, los procesos descritos, por ejemplo, en Banyu, Patente Europea Número EP 421302, y/o en Dipharma, Patente Europea Número EP 1'236'709, por ejemplo, mediante la reacción de la (E)-N-(3-halo-2-propen¡l)-N-metil-N-(1-naftil-metil)-amina (compuesto de la Fórmula IV de la Patente Europea Número EP 421302, en donde R11 es metilo, R21 es 1-naftil-metilo, y W es halógeno, por ejemplo bromo, de preferencia cloro), con 3 , 3-d im eti I- 1 - b utin o (compuesto de la Fórmula V de la misma, en donde R7 es butilo terciario), en la presencia de un catalizador de paladio y/o de cobre, para obtener la base de terbinafina. El catalizador, por ejemplo, es yoduro de cobre (I), o yoduro de cobre (I) junto con dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio-(ll), o tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, o un catalizador adicional que contenga paladio, cobre, o paladio/cobre, seleccionado a partir de aquéllos dados a conocer en la Patente Europea Número EP 421302 A2, por ejemplo en la página 7, línea 54, a la página 8, línea 18. El proceso de la invención se puede efectuar por medios convencionales. De preferencia, se efectúa como un denominado proceso de destilación "suave". Por ejemplo, se puede efectuar como una destilación por lotes, o de preferencia de una manera continua o semi-continua, y en especial como una destilación de "trayectoria corta", en donde la trayectoria entre el manto de calentamiento y el condensador es corta, por ejemplo del orden de 10 centímetros, minimizando de esta manera el tiempo durante el cual la terbinafina estará a una temperatura elevada, por ejemplo arriba de 100°C. Se debe entender en la presente que el término "destilación de trayectoria corta", es una destilación a un alto vacío para separar las mezclas de compuestos orgánicos (o de silicio) que no toleren un calentamiento prolongado sin un cambio estructural excesivo o descomposición. Utiliza el calor de la condensación como un cuerpo primario para la emisión de calor radiante hacia la película superficial del evaporador. La trayectoria entre el evaporador y el condensador está sin obstrucciones. Con un tiempo de residencia corto y temperaturas de destilación más bajas, se reduce mucho el riesgo térmico para el material orgánico. El proceso de la invención, que utiliza destilación de trayectoria corta, se puede efectuar empleando un aparato comercialmente disponible, por ejemplo como es comercializado por UIC GmbH, D-63755, Alzenan-Hórstein, Alemania. Un establecimiento conveniente es, por ejemplo, como se ilustra en la Figura. Se prefiere la destilación de trayectoria corta. Ésta permite tener un tiempo de calentamiento corto de la mezcla que pretende purificar, así como un procesamiento cíclico, con una mejora correspondiente en el rendimiento del producto purificado. Además, se reduce el grosor del material sobre la pared del evaporador, permitiendo tener una temperatura de evaporación más baja y un tiempo de residencia más corto. De esta manera se logra una separación muy eficiente de los contaminantes, sin necesidad de pasos de purificación adicionales, tales como mediante cromatografía o recristalización, ni de utilizar grandes cantidades de carbón. Por consiguiente, empezando a partir de un producto base de terbinafina cruda que contenga, por ejemplo, de aproximadamente 10 partes por millón a aproximadamente 200 partes por millón, por ejemplo aproximadamente 50 partes por millón de paladio, y/ o de aproximadamente 10 partes por millón a aproximadamente 100 partes por millón, por ejemplo aproximadamente 30 partes por millón de cobre, una destilación de trayectoria corta de un solo paso da como resultado un producto que contiene menos de 1 parte por millón de cobre, y/o menos de 2 partes por millón de paladio, como se determina empleando los métodos analíticos convencionales, tales como la espectroscopia de absorción de átomos. De esta manera, se pueden eliminar otros contaminantes, si están presentes, en compuestos orgánicos particulares, tales como (metil)-(naftalen)-1-Hmetil)-amina (sub-producto 1); 2 , 2 , 7 , 7-t etra m et i I- o ct a-3 , 5-d i i n o (subproducto 2); y el isómero-Z de terbinafina, sólo parcialmente, o no del todo, por ejemplo el subproducto 1 y el isómero-Z de terbinafina. Por consiguiente, la invención incluye, entre otras cosas : un proceso para la purificación de terbinafina, el cual comprende someter a la terbinafina cruda en forma de base libre, a destilación, y recuperar el producto resultante en forma de base libre o de sal de adición de ácido; un proceso de la invención, el cual comprende destilación de trayectoria corta; un proceso como se define anteriormente, en donde la destilación se efectúa a una temperatura mayor a 100°C, y bajo presión reducida; un proceso como se define anteriormente, en donde la terbinafina cruda se prepara utilizando un catalizador que contenga paladio y/o cobre; un proceso como se define anteriormente, en donde el producto purificado contiene menos de 2 partes por millón de paladio, y/o menos de 1 parte por millón de cobre; un proceso como se define anteriormente, en donde la terbinafina cruda contiene más de 2 partes por millón de paladio y/o más de una parte por millón de cobre, y el producto purificado resultante contiene menos de 2 partes por millón de paladio y/o menos de 1 parte por millón de cobre; un proceso como se define anteriormente, en donde se preparan cuando menos 5 kilogramos de producto purificado en forma de base libre por lote o ronda de destilación, de preferencia cuando menos 50 kilogramos, en especial cuando menos 200 kilogramos; un proceso como se define anteriormente, en donde la terbinafina cruda en forma de base libre, se prepara mediante la reacción de (E)-N-(3-halo-2-propenil)-N-metil-N- (l-naftil-metil)-amina con 3 , 3-d i m eti I- 1 - b u t i n o , en la presencia de un catalizador de paladio y/o cobre; terbinafina purificada en forma de base libre o de sal de adición de ácido, siempre que se prepare mediante un proceso como se define anteriormente; y terbinafina en forma de base libre o de sal de adición de ácido, la cual comprende menos de 2 partes por millón de paladio y/o menos de 1 parte por millón de cobre, siempre que se obtenga a partir de un producto crudo en forma de base libre que comprenda más de 2 partes por millón de paladio y/o más de 1 parte por millón de cobre.

Explicación de ta Figura: 1. Flujo de salida del destilado. 2. Conexión a la bomba de vacío. 3. Flujo de entrada de calor. 4. Condensador. 5. Espacio bajo presión reducida. 6. Limpiadores de rodillo (distribuir el producto crudo uniformemente para formar una película). 7. Camisa de calentamiento. 8. Líquido sellador, admisión. 9. Pestaña para engranaje. 10. Entrada de producto crudo. 11. Salida para el medio de calor. 12. Flujo de salida del residuo. 13. Entrada para agua de enfriamiento. 14. Salida para agua de enfriamiento. Los siguientes Ejemplos ¡lustran la invención. Todas las temperaturas están en grados Centígrados. 1000 mbar = 750.05 mm Hg; ppm = partes por millón.

Ejemplo 1 : Destilación por lotes (escala de laboratorio) 100 gramos de la base de terbinafina cruda conteniendo el 0.3 por ciento de área de (metil)(naftalen-1 -ilmetil)-amina (subproducto 1), se mezclan con 20 gramos de aceite de cacahuate, y la mezcla se calienta a 142°C y a una presión de 0.3 mbar (temperatura de camisa de 190°C). Después de 2 horas, se obtienen 96.4 gramos de la base de terbinafina purificada como un destilado amarillento, y 21.4 gramos de un residuo color café oscuro. Debido al impacto térmico durante la destilación por lotes (2 horas a 142°C), el destilado contiene aproximadamente el 1 por ciento de área de (m eti I) (n af ta len- 1 -i I met il)-am ¡na (subproducto 1), como se determina mediante cromatografía de gases (condiciones experimentales: como para el Ejemplo 2). Para la producción a gran escala, el tiempo de destilación y el impacto térmico serían considerablemente más altos. Como una consecuencia, se puede esperar una concentración significativamente más alta del subproducto 1, a menos que se mantenga corto el tiempo de destilación, tal como, por ejemplo, con una destilación de "trayectoria corta". La base de terbinafina cruda utilizada como material de partida, se prepara mediante la reacción (E)-N-(3-cloro-2-propenil)-N-metil-1 -naftalen-metanamina y 3,3-dimetil-1 -butino en N-butil-amina y agua, en la presencia de cantidades catalíticas de yoduro de cobre (I) y dicloruro de bi s-(t rif e n i l-f osf i n a)-pal ad ¡o( 11) , a lo largo de las líneas descritas en el Ejemplo 13 de la Patente Europea EP 421302 A2, pero sin someter al producto resultante a cromatografía en gel de sílice.

Ejem lo 2 : Destilación de trayectoria corta (escala de laboratorio) En un evaporador de película delgada comercial (de Leybold-Hareus GmbH, Hanau, Alemania: diámetro del tambor calentado de 7 centímetros, longitud de 25 centímetros; dedo de enfriamiento a 50°C; presión de 0.2 mbar; rotor de TeflonR a 450 revoluciones por minuto), se mezclan 179 gramos de base de terbinafina cruda (preparada como se describe en el Ejemplo 1 anterior) con 8.9 gramos de aceite de cacahuate, y la mezcla se calienta a 50°C. Después de la evacuación de todo el sistema a 0.2 mbar, empieza la destilación mediante el goteo lento de la mezcla en la zona de alta temperatura (temperatura de camisa de 160°C), en donde se calienta la base de terbinafina hasta el punto de ebullición durante solamente unos cuantos segundos. Después de 2 horas, se obtienen 171 gramos (95 por ciento) de la base de terbinafina purificada como un destilado amarillento, que está contaminado con 1 parte por millón de paladio y menos de 1 parte por millón de cobre. La pureza química del destilado es del 98.6 por ciento de base de terbinafina (es decir, isómero-E), determinada mediante cromatografía de gases (columna HP-1; metil-siloxano reticulado; longitud de 30 metros; grosor de película de 2.65 mieras; diámetro interno de la columna de 0.53 milímetros; temperatura del detector de ionización de flama (FID) de 300°C; temperatura del inyector de 250°C; gradiente de temperatura de 50°C a 270°C; velocidad de calentamiento de 20°C/m inuto) . En adición, se obtuvieron 10.5 gramos de residuo de destilación, y 0.4 gramos de un sublimado oleoso. El sublimado consiste principalmente en dos dosis de 2 ,2 , 7 , 7-tetram eti l-oct a-3 , 5 - d i ¡no (subproducto 2). La pureza global de la base de terbinafina, determinada mediante cromatografía de gases, es como sigue: Ejemplo 3 : Destilación de trayectoria corta (escala industrial) La destilación de la base de terbinafina cruda se lleva a cabo en un aparato de destilación al vacío fino (UIC GmbH KD 150) utilizando destilación de trayectoria corta con dos evaporadores en serie. Mediante la presente, el material se alimenta constantemente y se distribuye en la superficie interna de un evaporador verticalmente orientado. A medida que fluye el líquido hacia abajo, un sistema de limpiador de rodillo axialmente configurado distribuye este líquido como una película delgada, la cual se mezcla constantemente (ver la figura). Por consiguiente, este método de destilación suave reduce tanto la máxima temperatura de evaporación como el tiempo de residencia a alta temperatura. Los valores de temperatura iniciales se establecen típicamente como sigue: límite interno de tanque de alimentación: 70°C; límite interno del receptor del producto: 80°C; límite de la camisa del tanque de residuos: 80°C; límites internos superior e inferior de los evaporadores 1 y 2: 100°C; límite de la camisa de los evaporadores 1 y 2: 160°C. Después de controlar que el aparato entero esté vacío y limpio, se verifica el máximo vacío de ambos evaporadores que se puede alcanzar mediante las bombas de difusión: antes y después del evaporador 1: 1.6x10"1 mbar; - antes del evaporador 2: 2.6x10"2 mbar; después del evaporador 2: 4.7x10"3 mbar. Una mezcla de 872.5 kilogramos de base de terbinafina cruda (preparada de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 anterior) y 120 kilogramos de aceite de cacahuate, se transfiere entonces al tanque de alimentación. El aceite de cacahuate asegurará que no se acumulen costras adentro de los evaporadores. La trampa de enfriamiento se rellena con una mezcla de 20 a 30 kilogramos de hielo seco, y aproximadamente 30 litros de etanol (94 por ciento), y se ajustan los valores de temperatura como sigue: camisa del receptor de residuos: 40°C; camisa del evaporador 1 : 120°C; condensador del evaporador 1: 500 C ; camisa del evaporador 2: 155°C; condensador del evaporador 2: 45°C. La temperatura interna del receptor principal se establece en 50°C, debido a que el punto de fusión del producto está alrededor de 42°C. Cuando se alcanzan todas las temperaturas, el producto crudo se alimenta hacia el evaporador 1 con un flujo de aproximadamente 1.5 litros/minuto. El destilado (el resto de los solventes) del evaporador 1 se puede recolectar en el calibrador, debido a que su volumen es pequeño. El residuo del evaporador 1 se transfiere al evaporador 2 para destilar la base cruda, la cual se recolecta en el receptor principal calentado (1.4 litros/minuto) como un líquido amarillo. Cuando se destila toda la mezcla cruda (alrededor de 11 horas), el residuo del evaporador 2 se transfiere al tanque de alimentación, y se destila nuevamente. De esta manera, la temperatura de la camisa del evaporador 1 se reduce hasta 110°C, y la temperatura de la camisa del evaporador 2 se reduce hasta 140°C. Después de que se determina la destilación del residuo (alrededor de 2 horas), se ciclará el nuevo residuo a través de los evaporadores, hasta que el flujo del producto haya alcanzado alrededor de 0.2 litros/hora. Antes de que se pueda iniciar el ciclaje, se reduce la temperatura de la camisa del evaporador 1 hasta 100°C, y se aumenta la temperatura del condensador del evaporador 2 hasta 60°C. Durante el ciclaje, el destilado recibido se hace más oscuro. Al final de la destilación (sobre todo a aproximadamente las 22.5 horas) el aparato se libera con nitrógeno. El producto desde el receptor principal se llena a alrededor de 50°C en tambores. Se toma una muestra, y se pesan los tambores. La pureza química de la base libre es del 97 por ciento o más alta (aquí fue del 98.4 por ciento), determinada mediante cromatografía de gases. El rendimiento fue de 856.1 kilogramos. La cantidad de cobre y/o paladio que quedó fue muy pequeña o indetectable (menos de 1 parte por millón). El residuo restante (alrededor de 120 kilogramos de aceite de cacahuate; aquí fue de 128 kilogramos), el destilado del evaporador 1, y los condensados de las trampas de enfriamiento, se combinan y se incineran. Después de 5 a 6 lotes, se efectúa una limpieza del aparato.

Ejemplo Comparativo: Tratamiento con carbón (escaía de laboratorio) A 404 gramos de una solución de base de terbinafina cruda en ciclohexano (preparada de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 anterior, a partir de 100 gramos de (E)-N-(3-cloro-2-propenil)-N-metil-1 -naftalen-metanamina), se les agregan 10 gramos de carbón activado (Norit SupraR). La mezcla se agita durante 17 horas a 20-25°C, y luego se filtra. Después de la evaporación del solvente a presión reducida, se obtienen 110.5 gramos (89 por ciento) de terbinafina, la cual está contaminada con 14 partes por millón de paladio. La pureza química del residuo oleoso es del 95 por ciento, determinada mediante cromatografía de gases (condiciones experimentales: como para el Ejemplo 2).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la purificación de terbinafina, el cual comprende someter a la terbinafina cruda en forma de 5 base libre a destilación a temperatura elevada y bajo una presión correspondientemente reducida, hasta una temperatura en donde todavía se observe una descom osición térmica sólo limitada, y recuperar el producto resultante en forma de base libre o de sal de adición de ácido. 2Q

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual comprende destilación de trayectoria corta.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la destilación se efectúa a una temperatura mayor de 100°C, y bajo presión reducida. 15

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la terbinafina cruda se prepara utilizando un catalizador que contiene paladio y/o cobre.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el producto purificado contiene menos de 2 partes 20 por millón de paladio, y/o menos de 1 parte por millón de cobre.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la terbinafina cruda contiene más de 2 partes por millón de paladio, y/o más de 1 parte por millón de cobre, y „, el producto purificado resultante contiene menos de 2 partes por millón de paladio y/o menos de 1 parte por millón de cobre.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde se preparan cuando menos 5 kilogramos de 5 producto purificado en forma de base libre por lote o ronda de destilación, de preferencia cuando menos 50 kilogramos, en especial cuando menos 200 kilogramos.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la terbinafina cruda en forma de base libre se Q prepara mediante la reacción de (E)-N-(3-halo-2-propenil)-N- metil-N-(1 -naftil-metil)-amina con 3,3-dimet¡l-1-butino, en la presencia de un catalizador de paladio y/o cobre.

9. El uso de un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual comprende la destilación de 5 trayectoria corta en la preparación de terbinafina purificada en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

10. El uso de un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en la preparación de terbinafina purificada en forma de base libre o de sal de adición de ácido, que 0 comprende menos de 2 partes por millón de paladio y/o menos de 1 parte por millón de cobre. 5