FORMULACIONES Y. MÉTODOS PARA TRATAR ENFERMEDAD DE INTESTINO INFLAMATORIO Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.ü.A. No. 60/499, 365, presentada el 3 de septiembre de 2003, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Esta invención está dirigida a métodos y formulaciones para tratar enfermedad de intestino inflamato io. Loa métodos y formulaciones incluyen., pero no están limitados a, métodos y formulaciones para entregar concentraciones efectivas de ácido 4-aminosalicilico y/o ácido 5-aminosalicilico a área afectadas del intestino. Los métodos y formulaciones pueden comprender elementos de liberación convencional y/o modificada, proporcionando entrega de droga al área afectada. Las enfermedades y condiciones tratables con los métodos y formulaciones de la presente invención enfermedad de Crohn y colitis ulcerante. Las condiciones gastrointestinales imponen un problema de salud mundial significativo- Las enfermedades de intestino inflamatorio, cuyo género abarca una escala de enfermedades incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, afectan casi a un millón de personas en los Estados Unidos cada año. Las dos condiciones inflamatorias más comunes del intestino, colitis ulcerante (UC) y enfermedad de Crohn
(CD) . se conocen colectivamente como enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) . Estas condiciones son enfermedades del intestino distante (intestino delgado inferior. intestino grueso y recto) más bien que el intestino próximo (estómago e intestino delgado superior) . Entre las dos, la colitis ulcerante afectan principalmente el colonf mientras que la enfermedad de Crohn afecta el intestino delgado distante también. Aún cuando son condiciones distintas, las mismas drogas se utilizan comúnmente para tratar ambas UC y CD. las drogas comúnmente utilizadas en su tratamiento incluyen esferoides (por ejemplof budesonida y ¦ otros corticoesteroides. y esferoides adrenales tales como prednisona e hidrocortisona) , las citoquinas tales como interlcuquina-10 , antibióticos, agentes de inmunomodulación tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, y agentes de factor de necrosis anti-tumor (TNF) tales como receptor de TNF soluble y anticuerpos elevados a TNF, y también agentes antiinflamatorios tales como zinc. los agentes más comúnmente prescritos para IBD incluyen sulfasalazlna (salicll-aZrO-sulfaplridina, o "SASP") y productos relacionados con ácido 5-aminosalicílico (^5-ASA") . Se reconoce que SASB se rompe en el intestino inferior por bacterias de colonia para proporcional
sulfapiridina. ("5P") y 5-ASA, de cuyo 5-ASA se cree que es el componente activo primario. 5-ASA liberado en el colon es poco absorbido y parece actuar localmente. Debido a que SP es extensamente absorbido y está asociado con varios efectos laterales, los investigadores han propuesto usar 5-ASA solo coma un tratamiento para XBD. En realidad, 5-ASA, o mesalamina, se ha establecido ahora como un tratamiento común para IBD y se prescribe ampliamente y usa para este propósito. Sin embargo, la terapia de 5-ASA todavía tiene problemas,- incluyendo efectos laterales que se detallarán más adelante. A-dicionalmente 5-AJ3A exhibe un perfil de eficacia que es menor que el máximo, reflejado en regímenes de respuesta inferior y remisión, y regímenes de recaída superiores, relacionadlos con su sitio y mecanismo de acción. La administración de 5-ASA es impedido por algunas complicaciones asociadas con su entrega. Por ejemplo, el compuesto es inestable en fluidos gástricos, y su extensa absorción y metabolismo del intestino delgado reduce su disponibilidad en sitios distantes en el intestino, que son los sitios del efecto terapéutico y los sitios preferidos de entrega. Idealmente, el compuesto debe alcanzar el intestino distante, pero no ser absorbido ahí. La absorción de sitios próximos resulta en efectos laterales asociados con la droga absorbida y sus efectos
sistémicos . Las terapias basadas en 5-ASA. oral existentes caen ea dos categorías rinci ales. Una Involuc a el uso de formas de dosificación farmacéuticas basadas en formulaciones de liberación modificada (MR) , la otra está basada en prodroga. Con relación a acercamientos basados en forma de dosificación, varias formas de liberación modificada se han desarrollado y descrito. Ambas fortaulaciones de liberación extendida/sostenida y formulaciones de liberación retrasada se han desarrollado,-con el intento de limitar la liberación de 5-ASA en el intestino superior y concentrar su liberación en el intestino distante. Por ejemplo, una formulación de liberación sostenida (PENTASAÍR)) ha sido aprobada y usada durante muchos años. La PENTASAÍR) libera 5-ASA continuamente, con aproximadamente 50% liberado en el intestino delgado y 50% en el intestino grueso, y en su forma de etiqueta aprobada reporta 20-30% de absorción sistémica. Esta absorción refleja las características de liberación próxima y absorción de esta formulación además de cualquier bajo nivel de absorción del intestino distante. (Ver PDR hoja de datos para PENTASA(R>) . Las Patentes de E.U.A. Nos. 4,496,55.3, 4,880,794, 4,980,173 y 5,041,431 están todas dirigidas a forraas de liberación extendida de 5-ASA o sus
sales o ésteres. La Patente de E.U.A. No. 5,840,332 describe un sistema, de entrega de GI que logra la ubicación, deseada de liberación de 5-ASA en el intestino a través de la inclusión de material en partículas insoluble en agua incrustado en un revestimiento insoluble en agua en un núcleo que contiene droga. la Patente de E.U.A. No. 6,004,581 describe una formulación que contiene granulo esférico en múltiples partículas que proporciona liberación modificada y de meta ele 5-ASA, particularmente al intestino delgado y grueso. En todos estos casos, sin embargo, los problemas fundamentales de liberación próxima que limitan la eficacia local máxima, y que resultan en efectos laterales significativos relacionados con la absorción sistémica de 5-ASA, na se han superado. Otros acercamientos se, basan en un revestimiento dependiente de pH para lograr la liberación deseada. Por ejemplo, un producto comercial revestido con entérico, ASA.C0L(R1 se basa en un revestimiento de barrera basado en acrílico dependiente de pH, que se disuelve a valores de pH superiores a lf para lograr una entrega de 5-ASA distante, Otros ejemplos de este tipo de formulación se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,541,170 y 5,541,171, que describen una forma de dosificación sólida de 5-ASA, o sus sales o ésteres, que logra la entrega al intestino grueso
a través de un revestimiento que es insoluble en condiciones gástricas e intestinales (menos de pH 7} pero soluble en el colon (pH superior a 7) . La desventaja de formulaciones tales como estas es que el pH de intestino regional puede variar significativamente de una persona, a la siguiente, y puede ser influenciado por la presencia de comida, u otras condiciones. De hecho, las enfermedades tales como IBD en si pueden ocasionar que el pH intestinal varié. La información de empaque de ASACOLR) manifiesta que su absorción sistémica es tan elevada como 28%. Debido a que la absorción está ocurriendo generalmente solo en el intestino delgado, la absorción sistémica relativamente elevada sugiere una variabilidad significativa en sitio de liberación de AS CQL(R)- En general, los sistemas dependientes de pH para dirigir liberación de 5-ASA a una ubicación especifica en el intestino pueden ser no confiables debido a un número de razones. Por ejemplo, la liberación prematura y absorción sistémica asociada puede resultar de un pH intestinal próximo en o por encima del pH de disparo critico» Alternativamente, la liberación incompleta o mínima puede resultar de la ocurrencia del pH crítico en un sitio distante al área afectada. Mugen y col., Gut 48, páginas 571-577 (2001) , revisa los problemas potenciales del
acercamiento de entrega a intestino distante dependiente de pH, apuntando la existencia de -variaciones entre sujetos en pH intestinal. Estos problemas han conducido a mejoras propuestas en dirigir la entrega de 5-ASA al intestino distante . La Patente de E.U.A. No, 5,716,648, describe una composición oral que se basa en un revestimiento soluble dependiente de pH, pero también incluye un material alcalino regulador de pH para tratar de compensar a pacientes con 1? ? intestinal subnormal". Otros acercamientos incluyen aquellos descritos en la Patente de E.U-A^ No, 5^866?619f que está generalmente dirigida a un sistema de entrega de droga colónico no dependiente de pH que involucra un polímero que contiene sacárido, que es enz.iraá.ticamente degradado por el colon.. Otro ejemplo se proporciona por la Patente de E.Ü.A. No. 6.506,407, que describe generalmente un sistema de liberación de droga especifica de colon que combina un revestimiento externo dependiente de pH con la inclusión de un substrato de sacárido, que durante la interrupción enzimática por enterobacterias produce un ácido orgánico que subsecuentemente disuelve un revestimiento interno soluble en ácido. Todavía otros ejemplos se describen . en la Solicitud de E.U.A. No. 2002/0098235, que describe el uso
de múltiples revestimientos dependientes de pH para reducir el impacto de fracturas de revestimiento. La Solicitud de E.U.A. No. 2QQ1/QQ55616 describe una foriaulación de gránulo para tratar condiciones de tracto intestinal, que utiliza u revestimiento entérico dependiente de pH para liberación de metal desde un núcleo de matriz polimérica que contiene forma que no forma gel. La Solicitud de' E.U.A. 2001/0035473 describe un revestimiento dependiente de pH en una cápsula de idroxipropilmetilcelulosa para entrega entérica y colónica. Y la Solicitud de E.U.A. No. 2001/0026807 describe varios revestimientos, incluyendo materiales dependientes de pH, materiales sensibles a la reducción por oxidación,, y materiales sujetos a interrupción por bacterias, en una cápsula de almidón para lograr la entrega colónica. A pesar de las descripciones de mejoras propuestas en estos documentos, un sistema de entrega de 5-ASA colónica que no adolezca de la variabilidad en pH intestinal entre sujetos todavía no está come cialmente disponible. De esta manera, las dificultades inherentes en entrega de 5-ASA todavía no se han resuelto de una manera comercialmente aceptable. Un compuesto relaciona con, pero más estable que 5-ASA, es 4-ASA, también conocido como ácido para-aminosalicílico, Como 5-ASA, 4-ASA es efectivo al
tratar IBD, aún cuando nunca ha sido aprobado en forma oral para dicho uso. Se ha aprobado para -uso en ciertos paises europeos como un enema rectal,- es decir, QUADRAS(R) por Norgine. 4-ASA se ha utilizado como una preparación oral desde los años de 1940 como un tratamiento para tuberculosis (TB) . El ácido para-aminosalicílico tiene ciertas -ventajas sobre 5-ASA al -tratar IBD. Además de su estabilidad acuosa superior, se reporta que exhibe una ausencia de nefrotoxicidad, y experiencia extensa y uso a dosis diarias tan elevadas como 8 g en el tratamiento de TB han demostrado su seguridad. (Ginsberg y col.,
Gastroenterology 102, 448-452, 1998). Como una forma aprobada para uso en TB, 4-ASA se presenta comúnmente como una formulación entérica a fin de reducir al mínimo la degradación de la droga en el estómago. Las formas de dosificación oral de liberación modificada de 4-ASA para uso en TB también se han descrito. Debido a que la absorción del 4-ASA es importante en el tratamiento de TB, dichas formulaciones están diseñadas para llevar al máximo la absorción de 4-ASA. A' diferencia de la situación con 5-ASA, las ferinas de dosificación oral de liberación modificada de 4-ASA para uso en IBD no se han descrito ampliamente. La Patente de E.ü.A. No. 5,716,648 describe una composición
oral para -ASA al tratar IBD. Sin embargo, esta exposición está dirigida específicamente a composiciones orales farmacéuticas que incluyen un material alcalino regulador de pH para tratar con el pH de intestino subnormal . Además de dirigir IBD con productos de 5-ASA de liberación modificada, el IBD ha sido dirigido con prodrogas que son de autodirección . Por ejemplo, la olsalazina, que se forma de dos moléculas de 5-ASA enlazadas por un enlace azo (ácido 5, 5' -azo-bis salicílico) , se dirige naturalmente al colon. Es estable en condiciones gástricas, de esta manera capaz de derivar el estómago, y se absorbe de manera mínima intacto del intestino (2.4%)= Pero se convierte rápidamente en dos moléculas de 5-ASA en el colon a través de la acción de bacterias colónicas. Este mecanismo entrega inherentemente 5-ASA al sitio de acción deseado. La forma vendida de olsalazina, DIPENTUM(R1, es una simple cápsula llenada con polvo de liberación no modificada- El problema con esta formulación es que la dosis entera se expone a la acción de las enzimas intestinales al entrar al colon. De esta manera, al entrar al colon, toda la olsalazina se lixivia en 5-ASA, esencialmente proporcionando una dosis de bolo a una área concentrada en el colon próximo» Después de absorción regularmente
substancial (aproximadamente 20%, el resto de la dosis de bolo se deja entonces difundir a t avés del colon, sin ningún control en cuanto a donde se dirige. Debido a que la olsalazina es de auto dirección al colon, ha habido poco enfoque sobre formas de liberación modificada de olsalazina y otras formas de prodroga de bis-azo ASA. La Solicitud de Patente de E.Ü.A. No. 2002/0192282 describe una formulación farmacéutica de múltiples capas para liberación de varias drogas, incluyendo olsalazina, en el colon e incluye una capa de revestimiento externa dependiente de pH. El problema con dicha formulación se describió arriba con respecto a otras formulaciones dependientes de pH: debido a la variabilidad potencial en el pH del intestino, estos sistemas pueden no liberar apropiadamente en sitios afectados debido a que los valores de pH de intestino distante son inferiores al valor critico . La Patente de E.U.A. No. 4,374,932 describe un sistema de entrega de droga para acido 5, 5' -azo-bis salicilico diseñado para derivar la absorción de la entidad de ácido 5, 5' -azo-bis salicilico en el estómago e intestino delgado, y utiliza un complejo de intercambio de iones de ácido 5, 57 -azo-bis salicilico diacídico y una resina de intercambio aniónica. Sin embargo, la absorción de olsalazina de la cápsula de polvo convencional ya resulta
en solamente 2.4% de absorción,- y de esta manera esta formulación no proporciona una ventaja terapéutica importante . En vista de lo anterior, permanece una necesidad en el ramo de métodos y formulaciones farmacéuticas que se puedan utilizar para entregar 4-ASA y/o 5-ASA en concentraciones terapéuticamente efectivas a áreas afectadas del tracto gastrointestinal . La presente invención resuelve los problemas identificados en el ramo, y proporciona dichos métodos y formulaciones. Esta invención es ventajosa al proporcionar métodos y formulaciones para tratar enfermedad de intestino inflamatorio . La invención tiene la ventaja de entregar concentraciones efectivas de 4-ASA- y/o 5-ASA a áreas afectadas del tracto gastrointestinal. con absorción sistémica reducida al inimo. La invención está dirigida a, entre otras cosas, 4, 4'-azo-bis salicilato disódico. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 4,4'-azo-bis salicilico, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la sal f rmacéuticamente aceptable del mismo comprende 4, ' -azo-bis salicilato disódico. En algunas modalidades,
el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de portadores rellenos,- extendedoresf aglutinantes,-humectantes, agentes de desintegración, agentes de retardo de solución. aceleradores de absorción. agentes humectantes, absorbentes, lubricantes, estabilizadores, agentes colorantes, agentes de tampón, agentes dispersantes, conservadores, ácidos orgánicos y bases orgánicas . La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden: un salicilato y/o ácido salicilico seleccionado de ácido 4-aminosalicilico, ácido 5-aminosalicílico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y prodrogas de los mismos, y cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, formulado como una composición farmacéutica de liberación modificada, en donde la composición exhibe un retraso en liberación que depende del pH circundante. La composición farmacéutica puede exhibir el siguiente perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato U.S.P. Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en 0.01N de HCI durante dos horas seguido por tampón de pH de 6.8 para el resto de la prueba: 1 hora (en 0.01N HCI) : de alrededor de 0 a alrededor de 10% de droga liberada; 1 hora (en pH 6.8) (: de aproximadamente 10 a aproximadamente 35% de droga liberada; 2 horas (en pH 6=8): de alrededor de
20 a alrededor de 65% de droga liberada; 4 horas (en pH 6.8): de aproximadamente 55 a aproximadamente 95% de droga liberada; 6 horas (en pH 6.8): de alrededor de 90 a alrededor de 100% de droga liberada; y 12 horas (en pH 6.8): aproximadamente 90% o mayor de droga liberada. En algunas modalidades, la composición exhibe el siguiente perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato Ü.S.P. Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en D.01N HC1 durante dos horas seguido por tampón de pH 6.8 para el resto de la prueba: 1 hora (en 001N HCI) : de alrededor de 0 a alrededor de 5% de droga liberada; 2 horas (en 0.01N de HCI) : de aproximadamente 0 a aproximadamente 5% de droga liberada; 1 hora (en pH 6.8): de alrededor de 15 a alrededor de 305 de droga liberada; 2 horas (en pH 6.8): de aproximadamente 25 a aproximadamente 60% de droga liberada; 4 horas (en pH 6.8): de alrededor de 60 a alrededor de 90% de droga liberada; 6 horas (en pH 6.8)>: de aproximadamente 90 a aproximadamente 100% de droga liberada; y 12 horas (en pH 6.8): alrededor de 95% o mayor de droga liberada. La presente invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden: un salicilato y/o ácido salicilico seleccionado de ácido 4-aminosalicilico, ácido 5-aminosalicilico, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y prodrogas de
los mismos, y cuando menos u excipiente farmacéuticamente aceptable,- formulado como una composición farmacéutica de liberación modificada, en donde la composición exhibe un perfil de liberación de droga que. es independiente del pH circundante , La composición puede exhibir el siguiente perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato U.S.P. Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en tampón de pH 6.8 para la prueba: 1 hora: menos que o igual a aproximadamente 10% de droga liberada; 2 horas: de alrededor de 0 a alrededor de 35% de droga liberada; 3 horas: de aproximadamente 10 a aproximadamente 605 de droga liberada; 4 horas: de alrededor de 20 a alrededor de 60% de droga liberada; 6 horas: de aproximadamente 40 a aproximadamente 80% de droga liberada; y 12 horas: de alrededor de 75 a alrededor de 100% de droga liberada. En algunas modalidades, la composición exhibe el siguiente perfil de disolución, cuando se prueba en un aparato U.S.P. Tipo II (paletas) a 37°C y 50 rpm, en tampón pH 6.8 para la prueba: 1 hora: menos que o igual a aproximadamente 5% de droga liberada, 2 horas: de alrededor de 0 a alrededor de 25% de droga liberada; 3 horas: de aproximadamente 15 a aproximadamente 30% de droga liberada; 4 horas: de alrededor de 40 a alrededor de 50 de droga liberada; 6 horas: de aproximadamente 60 a aproximadamente 75% de
droga liberada; y 12 horas: de alrededor de 90 a alrededor de 1005 de droga liberada. Las composiciones de liberación modificada de la invención pueden comprender un núcleo de liberación inmediata y una membrana semipermeable. En algunas modalidades, las composiciones de liberación modificada de la invención pueden comprender un núcleo de matriz de liberación modificada y una membrana semipermeable. En algunas modalidades, el salicilato y/o ácido salicilico se selecciona de ácido 4-aminosalicílico y ácido 5-aminosalicilico, o cuando menos un sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades la composición comprende ácido
4-aminosalicilico y ácido 5-aminosalicílicor o sales o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas modalidades, el salicilato y/o ácido salicilico se selecciona de ácido 5, 5' -azo-bis salicilico, ácido , 5' -azo-bis salicilico, ácido 4, ' -azo-bis salicilico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también incluye métodos para tratar enfermedad de intestino inflamatorio administrando una cantidad efectiva de ácido 4, 4'" -azo-bis salicilico a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. El método puede incluir administrar ácido 4, 4' -azo-bis salicilico en una formulación de liberación modificada. En algunas
modalidades, la formulación de liberación modificada exhibe un perfil liberación con propiedades de liberación retrasada y liberación extendida. Los anteriores y otros objetos, particularidades y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de diversas modalidades de la invención. Se debe entender que ambas, la descripción general anterior y la siguiente descripción más detallada son de ejemplo y explicación solamente y no son restrictivas de la invención, como se reivindica. Esta invención se relaciona con formulaciones y métodos para tratar enfermedad de intestino inflamatorio. El término "enfermedad de intestino inflamatorio" incluye, pero no está limitado a, colitis ulcerante y enfermedad de Crohn. Otras enfermedades contempladas para tratamiento o prevención por la presente invención incluyen colitis no ulcerante,- y carcinomas,- pólipos, y/o cistos del colon y/o recto. Todas estas enfermedades caen dentro del término "enfermedad de intestino inflamatorio" como se utiliza en esta especificación, sin embargo, la invención no requiere la inclusión de cada miembro mencionado. De esta manera, por ejemplo, la invención puede estar dirigida al tratamiento de la enfermedad de Crohn, a la exclusión de todos los otros miembros; o a colitis ulcerante, a la exclusión de todos los otros miembros; o a una sola
enfermedad o condición, o combinación de enfermedades o condiciones,- a la exclusión de cualquier otra enfermedad o condición sola, o combinación de enfermedades o condiciones . las formulaciones y métodos inventivos proveen la entrega de concentraciones efectivas de 4-ASA y/o 5-ASA al área deseada o afectada, v.gr., el intestino delgado distante y/o colon,- del tracto intestinal. la invención incluye formulaciones de liberación modificada de 4-ASA y/o 5-ASA,- incluyendo formulaciones que exhiben características de liberación retrasada y/o prolongada. En otras modalidades, las formulaciones incluyen una "prodroga" de 4-ASA y/o 5-ASA. Como se utiliza en la presente,- el término "prodroga" significa cualquier compuesto o composiciones que proporciones un agente activo en algún punto después de la administración. Así, por ejemplo, una prodroga de 4-ASA en una que proporciona 4-ASA; una prodroga de 5-ASA, o una prodroga 5-ASA, es una que proporciona 5-ASA. No hay requisito de que la prodroga en sí sea inactiva - en algunos casos la prodroga puede ser activa, y todavía proporcionar un agente activo diferente. Tampoco hay requisito de que una prodroga proporcione solamente un agente activo - una prodroga puede proporcionar dos o más agentes activos, y los agentes proporcionados pueden ser iguales o diferentes. Los
ejemplos de prodrogas útiles de conformidad con la invención incluyen, pero no están limitados a, sulfasalazina, que proporciona 5-ASA en el colon, y olsalazina que comprende dos moléculas de 5-ASA enlazadas por un enlace azoico, es decir, ácido 5, 5' -azo-bis-salicilico, y proporciona dos moléculas de 5-ASA. La olsalazina,. como se discute arriba, tiene la ventaja de ser estable en condiciones gástricas, y que se absorbe de manera mínima, intacta del intestino (2.4%). La olsalazina se convierte rápidamente en dos moléculas de 5-ASA en el colon a través de la acción de bacterias colónicas. Este es el mismo mecanismo mediante el que 5-ASA se forma de sulfasalazina en el colon. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención están dirigidas a modificar la liberación de, por ejemplo, olsalazina de manera que la lixiviación de 5-ASA de olsalazina ocurra de una manera lenta y controlada. La ventaja de este nuevo acercamiento es que reduce la conversión rápida y extensa de olsalazina a 5-ASA mediante la acción de las bacterias colónicas y el bajo potencial de reducción por oxidación prevaleciente. Mientras que DIPENTUMR) (forma comercialmente disponible de olsalazina) resulta en una concentración local elevada de 5-ASA en el intestino distante, resultando en absorción
sistémica de 5-ASA o su forma acetilada (aproximadamente 20%) , las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, regulando el régimen al que la prodroga se hace disponible para conversión y de esta manera para formación de la fracción activa, supera estos problemas y proporciona una forma más segura y más efectiva. Además de olsalazina, ia presente invención también está dirigida al uso de ácido 4, 5' -azo-bis salicilico, descrito en la Patente de 3.U.A. No. 4,591, 584, que se convierte en el intestino distante en ambos 4-ASA y 5-ASA. También se incluye dentro del alcance de esta invención el ácido 4 f 4 '" -azo-bis salicilico, que no se ha descrito previamente como un agente para tratar IBD. Esta forma se convertirá exclusivamente en 4-ASA y se puede administrar en ambas formas de liberación no modificada y modificada. Las formulaciones de liberación, modificada de 5, 5' -azo-bis, 5, ' -azo-bis, 4, ' -azo-bis, y combinaciones de las mismas, también están dentro del alcance de esta invención. De hecho, los inventores contemplan expresamente el uso de cualesquiera prodrogas que proporciones 4-ASA y/o 5-ASA. A este respecto, se hace referencia a la Patente de E.U.A. No. 6,602,915, dirigida a compuestos azoicos terapéuticos para entrega de droga. Esta patente está generalmente dirigida a polímeros de compuestos azoicos,
incl-ayendo polimeros de 4-ASA enlazada con azo y polímeros de 5-ASA enlazada con azo. El uso de dichos polímeros y formulaciones que los contiene? está dentro del alcance de la presente invención. La balsalazida es una prodroga comercialmente disponible de 5-ASA que se lixivia en el colon para liberar 5-ASA junto con una fracción grandemente no absorbida e inerte, 4-aminobenzoil-beta-alanina . La Patente de E.U.A. No. 6,458,776 describe un derivado de 5-ASA que, durante reducción del enlace azoico en el colon, liberan tanto
5-ASA como un antibiótico no absorbible. Estos compuestos de prodroga también están dentro del alcance de la presente invención, y se pueden formular como formulaciones de liberación modificada de conformidad con la invención. En realidad, la presente invención no está limitada a ninguno de los compuestos azo-bis particulares descritos en la presente. La presente invención se extiende al uso y formulación de cualquier compuesto azo-bis que proporciona ya sea 4-ASA y/o 5-ASA.. Las formulaciones de liberación modificada de cualquiera de dichos compuestos azo-bis se contemplan específicamente. De esta manera, como se utiliza en la presente en asociación con la presente invención, el término "droga" se refiere a compuestos útiles al tratar IBD u otras enfermedades de conformidad con esta invención, incluyendo.
"prodroga" se refiere a cualquier compuesto que proporcione dichas drogas, incluyendo pero no limitado a olsalazina, balzalazina, y/o cualquier otro compuesto que contiene azo que proporcione dicha droga o drogas. Como se utiliza en la presente,- el término formulación de "liberación modificada o forma de dosificación incluye preparaciones farmacéuticas que logran una liberación deseada de la droga de la formulación. Una formulación de liberación modificada se puede diseñar para modificar la manera en la que el ingrediente activo se expone a la meta deseada. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada se puede diseñar para enfocar la entrega del agente activo totalmente en el intestino grueso distante, empezando en el ceco? y continuando a través del colon ascendente, transversal y descendente, y terminando en el colon sigmoide. Alternativamente, por ejemplo, una composición de liberación modificada se puede diseñar para liberar para enfocar la entrega de la droga en el intestino delgado próximo, empezando en el duodeno y terminando en el Ileo. En todavía otros ejemplos, las formulaciones de liberación modificada se pueden diseñar para empezar a liberar el agente activo en el jejunio y terminar su liberación en el colon transversal. Las posibilidades y combinaciones son numerosas, y claramente no limitadas a
estos ejemplos. El término liberación modificada" abarca fGrmuLaciQri.es de "liberación extendida" y "liberación retrasada". asi corno formulaciones que tienen ambas características de liberación extendida y liberación retrasada. Una formulación de "liberación extendida" puede extender el periodo durante el que la droga se libera o se dirige al sitio deseado. Una formulación de "liberación retrasada" se puede diseñar para retardar la liberación del compuesto farmacéuticamente activo durante un periodo especificado. Estas formulaciones se refieren en la presente como formulaciones o formas de dosificación de "liberación retrasada" o "principio retrasado". Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención incluyen aquellas que exhiben tanto liberación retrasada como extendida, -v.gr., formulaciones que solamente empiezan a liberarse después de un período de tiempo fijo o después de que ha ocurrido un cambio fisicoquímico, por ejemplo, luego continuar liberando durante un período extendido. Como se utiliza en la presente, el término "formulación de liberación inmediata" intenta describir aquellas formulaciones en las que "más de aproximadamente 50% del ingrediente activo se libera de la forma de dosificación en menos de aproximadamente 2 horas. Dichas
formulaciones también se denominan en la presente como "formulaciones convencionales'"' . Las formulaciones de la presente invención se pretenden para incluir formulaciones que son genéricas para tratar todas las formas de IBD, y de esta manera dirigir sus contenidos a ambos, el intestino delgado distante como el intestino grueso. Otras formulaciones dentro del alcance de la invención incluyen aquellas que están más especificamente diseñadas para tratar una enfermedad especifica. Por ejemplo, una formulación para tratar colitis ulcerante se puede diseñar para entregar sus contenidos totalmente al colon. Las formulaciones de la presente invención pueden existir como formulaciones de múltiples unidades o de unidad única. El término "múltiples unidades" como se utiliza en la presente significa una pluralidad de partículas, cuentas, granos, granulos, tabletas o mezclas de las mismas discretas Q agregadas, por ejemplo, sin consideración a su tamaño, forma o morfología. Las formulaciones de unidad sencilla incluyen, por ejemplo, tabletas? pastillas y pildoras. Los métodos y formulaciones de la presente invención se pretende que abarquen todas las combinaciones posibles de componentes que exhiben propiedades de liberación modificada y liberación inmediata. Por ejemplo.
una formulación y/o método de la invención puede contener componentes que exhiben propiedades de liberación extendida y liberación inmediata,- o arabas propiedades de liberación retardada y liberación inmediata, o ambas propiedades de liberación extendida y liberación retardada, o una combinación de todas las tres propiedades. Por ejemplo, una formulación de múltiples partículas incluyendo ambos componentes de liberación inmediata y liberación extendida se pueden combinar en una cápsula, que luego se reviste con un revestimiento entérico para proporcionar un efecto de liberación retardada. 0, por ejemplo, una pastilla de liberación retardada y extendida puede comprender una pluralidad de partículas discretas de liberación extendida retenidas juntas con un aglutinante en la pastilla que está revestida con un revestimiento entérico para crear un retraso en disolución. Las modificaciones en los regímenes de liberaciones, tales como crear un, retraso o extensión en liberación, se pueden lograr en cualquier número de formas. Los mecanismos pueden ser dependientes o independientes del pH local en el intestino, y también se pueden basar en actividad enzimática local para lograr el efecto deseado. Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada se conocen en el ramo y se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.ü.A. Nos. 3, 845, 770; 3, 916, 899; 3 , 536, 809 ;
3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5 591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566, Un número de formas de dosificación modificadas apropiadas para uso se describen abajo. Una discusión más detallada de dichas formas también se puede encontrar en, por ejemplo? Tiie Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D. 1. Wise (ed. ) , Marcel Decker, Inc., New York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery; Fundamentáis, Qptimization, and Applications, A. ydonieus (ed.),- Marcel Decker,- Inc., New York, (1992), los contenidos relevantes de cada una de las cuales se incorporan por la presente por referencia para este propósito. Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada incluyen, pero no están limitados a, sistemas modificados en membrana, matriz, osmóticos y de intercambio de iones . Todos estos pueden estar en la forma de unidad sencilla o formas de dosificación de múltiples unidades, como se mencionó arriba* Con formas de dosificación de liberación extendida, modificadas en membrana, una membrana semipermeable puede rodear la formulación que contiene la substancia activa de interés. Las membranas semipermeables incluyen aquellas que son permeables hasta un grado mayor o menor a ambos agua y soluto. Esta membrana puede incluir polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua, y pueden
exhibir características de solubilidad dependientes de pH y/o independientes de pH. Los polímeros de estos tipos, se describen en detalle más adelante. Generalmente, las características de la membrana polimérica- que se pueden determinar por, v.gr., la composición de la membrana, determinarán la naturaleza de liberación de la forma de dosificación. Formas de Dosificación Basadas en Matriz Los sistemas de tipo matriz comprenden una substancia activa de interés,- mezclada con polímeros ya sea solubles en agua, v.gr., hidrofilicos, o insolubles en agua, v.gr., polímeros hidrofóbleos . Por lo general, las propiedades del polímero utilizado en una forma de dosificación de liberación modificada afectarán el mecanismo de liberación. Por ejemplo, la liberación del ingrediente ctivo de una forma de dosificación que contiene un polímero hidrofílico puede proseguir a través de ambas^ difusión superficial y/o erosión. Los mecanismos de liberación de sistemas farmacéuticos son bien conocidos a aquellos expertos en el ramo. Los sistemas de tipo matriz, también pueden, ser monolíticos o de múltiples unidadess y se pueden revestir con membranas poliméricas solubles en agua y/o insolubles en agua, ejemplos de las cuales se describen arriba. Las formulaciones de matriz de la presente
invención se pueden preparar utilizando, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo. Un revestimiento funcional., como se anota arriba se puede aplicar de conformidad con la invención. Adicionaluiente, una barrera o revestimiento sellador se puede aplicar sobre un núcleo de tableta de mat iz antes de aplicación de un revestimiento funcional. La barrera o revestimiento de sello pueden servir el propósito de separar el ingrediente activo de un revestimiento funcional, que puede interactuar con el ingrediente activo, o puede impedir que la humedad haga contacto con el ingrediente activo. Los detalles de barreras y selladores se proporcionan abajo» En una forma de dosificación basada en matriz de conformidad con la presente invención, la droga y/o prodroga y excipientes farmacéuticamente aceptables se dispersan dentro de una matriz polimérica, que comprende típicamente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua» La droga se puede liberar de la forma de dosificación mediante difusión y/o erosión. Wise y Kydonieus describen dichos sistemas de matriz c-on detalle, Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidonf metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulo, o polietiienglicol, y/o mezclas
de los mismos. Los polímeros insolubles en agua apropiados también incluyen., pero no están limitados a,- etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa poli (metil etacrila o) , poli (etilmetacrilato) , poli (butilmetacrilato) , poli (isobutilmetacrilato, y poli (hexiliaetacrilato) , poli{ isodecilmetacrilato, poli (laurilmetacrilato poli ( fenilmetarilato) , poli (rnetilacrilato) , poli (isopropilacdrilato) , poli ( siobutilacrilato) f poli (octadecilacrilato) , poli (etileno) , poli (etileno de baja densidad, poli (etileno} de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), pol (áster de vinilisobutilo) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos . Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, pero no están limitados a portadores, tales como citrato de sodio y fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco, y ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroxipropil metilcelulQsa, hidroximetil-celulosa, alg natos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia; humectantes.
tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio almidón de patata y tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos,. EXPLOTAS1®,, crospovidona, y carbonato de sodio; agentes de retardo de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, poliegiienglicoles sólidos, y sulfato de laurilo de sodio; estabilizadores, tales como ácido fumárico; agentes colorantes; agentes de tampón; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes antes mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no se intenta que incluyan todas las elecciones posibles. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o se pueden clasificar en más de un grupo; las clasificaciones son descriptivas solamente, y no se pretenden para limitar cualquier uso de un excipiente particula . En un ejemplo, una forma de dosificación basada en matriz puede comprender la droga o prodroga, un relleno, tal como almidón. lactosa, o celulosa microcristalina (AVICEL*®) ; un aglutinante/polímero de liberación
controlada, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinil pirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAS1*, crospovidona, o almidón; na lubricante, tal como estea ato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensioactivo, tal como laurilsulfato de sodio o polisorbadcs; y un deslizante,, tal como dióxido ele silicio coloidal (AERQSIL™) o talco. Las cantidades y tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insoluoles en agua en las formulaciones inventivas generalmente se seleccionan para lograr un, perfil de liberación deseado de la droga o prodroga, como se describe abajo. Por ejemplo- aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación a la cantidad de polímero soluble, en agua, la liberación de la droga se puede retrasar o hacer lenta. Esto se debe, en parte, a una impermeabilidad aumentada de la matriz polimérica y, en algunos casosf a un régimen disminuido de erosión durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal. Desde luego, las formas de dosificación basadas en matriz pueden estar revestidas con una membrana de control de difusión, tal como una membrana semipermeable o selectivamente permeable. En realidad, muchos de los componentes de formulación descritos en- la presente se pueden utilizar en combinación: los núcleos de liberación
instantánea con membranas controladas por difusión o núcleos de matriz con membranas controladas en difusión, por ejemplo. Formas de Dosificación de Bomba Osmótica En otra modalidad,- las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica. En una forma de dosificación de bomba osmótica,- un núcleo que contiene droga o prodroga y opcionalmente uno o más excipientes osmóticos se alojan típicamente por una membrana selectivamente permeable que tiene cuando menos un orificio. La membrana selectivamente permeable es generalmente permeable al agua, pero impermeable a la droga. Cuando el sistema se expone a fluidos corporales -el agua penetra a través de la membrana seLectivamente permeable hacia el núcleo que contiene la droga y excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica aumenta dentro de la forma de dosificación. Consecuentemente. la droga se libera a través del orificio (s) en un esfuerzo para igualar la presión osmótica a través de la membrana selectivamente permeable. En bombas más complejas- la forma de dosificación puede contener dos compartimentos internos en el núcleo. El primer comportamiento contiene la droga y el segundo compartimento puede contener un polímero,- que se hincha en
contacto con fluido acuoso. Después de la ingestión,, este polímero se hincha hacia el compartimento que contiene droga., disminuyendo el volumen ocupado por la droga, forzando de esta manera la droga desde el dispositivo a un régimen controlado durante un periodo de tiempo extendido. Dichas formas de dosificación frecuentemente se usan cuando se desea un perfil de liberación del orden de cero. Las bombas osmóticas son bien conocidas en el ramo. Por ejemplo, Las Patentes de E,U.¿ Nos, 4,088,864, 4,200,098 y 5,573,-776, cada una de las cuales se incorpora por la presente por referencia para este propósito, describen bombas osmóticas y métodos para su fabricación. Las bombas osmóticas de la presente invención se pueden formar comprimiendo una tableta de una droga osmóticamente activa, o una droga osmóticamente inactiva en combinación con un agente osmóticamente activo, y luego revistiendo la tableta con una membrana selectivamente permeable que es permeable aun fluido de base acuosa exterior, pero impermeable a la droga y/o agente osmótico. Uno o más orificios de entrega se pueden perforar a través de la pared de membrana selectivamente permeable, Alternativamente, uno o más orificios en la pared se pueden formar incorporando materiales de formación de poro exudables en la pared. En operación,- el fluido de base acuosa exterior se embebe a través de la pared de membrana
selectivamente permeable y hace contacto con la droga para formar una solución o suspensión de la droga. La solución Q suspensión de droga Luego se bombea fuera a través del orificio, a medida que fluido fresco se embebe a través de la membrana selectivamente permeable, Los materiales típicos para la membrana selectivamente permeable incluyen polímeros selectivamente permeables conocidos en el ramo por ser útiles en membranas de osmosis y osmosis invertida, tales como acilato de-celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa,- acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucán, acetato de acetaldehido dimetilo, etilcarbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados. ftalato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de acetato de celulosa etilcarbamato de acetato de celulosa. cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioxtanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipeatanato de celulosa, valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, metilcelulosa, p-toluensulfonato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, derivas de poliestireno altamente reticulados pol (sulfonato de
estiren© de sodio) reticulado, poli (cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) , acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de cel losa y/o rn.ez.clas de los mismos . Los agentes osmóticos que se pueden utilizar en la bomba son típicamente solubles en el fluido que entra al dispositivo después de la administración, resultando en un gradiente de presión osmótica a través de la pared selectivamente permeable contra el fluido exterior. Los agentes osmóticos apropiados incluyen, pero no están limitados a, sulfato de magnesio,- sulfato de calcio, cloruro de magnesio,- cloruro de sodio,- cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, D-mani ol, urea, sorbi ol, inositol, raíinosa, sucrosa, glucosa, polímeros hidrofílicos tales como polímeros de celulosa y/o mezclas de los mismos. Como se. discutió arriba,, la forma, de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimento que contiene un polímero hinchable, Los polímeros hínchateles apropiados típicamente interactúan con agua y/o fluidos biológicos acuosos, que les ocasiona hincharse o expandirse hasta un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables exhiben la capacidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos acuosos, reteniendo una porción
significativa de dichos fluidos embebidos dentro de su estructura polimérica, de manera de aumentar la presión hidrostatiea dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o expandirse hasta un grado muy elevado, usualmente exhibiendo un aumento de volumen de 2 a 5Q veces. Los polímeros pueden, ser no reticulados o reticulados. En una modalidad, los polímeros hinchables son polímeros hidrofílicos . Los polímeros apropiados incluyen,, pero no están limitados a poli (hidroxialquil metacrilato) que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; cappa-carrageenano; polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 10,-000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolito; poli (alcohol de viniio} que tiene cantidades bajas de acetato,. reticuiado con glioxai, formaldehído, o glutaraldehído, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla que incluye metilcelulosa. agar reticuiado y carboximetilceluiosa; un copolímero insoluble en agua, hinchable en agua producido formando una dispersión de anhídrido maleico finamente dividido con estiren©,. etileno,. propileno, butileno o isobutileno; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores . El término "orificio" como se utiliza en la presente comprende medios y métodos apropiados para liberar
la droga de la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han perforado a través de la membrana selectivamente permeable mediante-procedimientos mecánicos. Alternativamente, un orificio se puede formar incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en la membrana selectivamente permeable. En dichos casos, los poros de la membrana selectivamente permeable forman un "'pasaje" para el pasaje de La droga. Dichas formulaciones de "pasaje" se describen,- por ejemplo,- en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,760 y 3,196,899, las exposiciones relevantes de las cuales se incorporan en la presente por referencia para este propósito. Las bombas osmóticas útiles de conformidad con esta invención se pueden fabricar por técnicas conocidas. Por ejemplo, la droga y otros ingredientes se pueden moler juntos y prensar hacia un sólido que tiene las dimensiones deseadas (v,gr„f correspondientes ai primer compartimento). El polímero hinchable se forma luego, se pone en contacto con la droga y ambos se rodean con el agente selectivamente permeable. Si se desea? el componente de droga y el componente de polímero se pueden prensar juntos antes de aplicar la membrana selectivamente permeable. La membrana selectivamente permeable se puede aplicar mediante cualquier método apropiado, por ejemplo, mediante moldeo.
aspersión o inmersión. Formas de Dosificación Modificada por Membrana Las formulaciones ^ liberación modificada de la presente invención también se pueden proporcionar como formulaciones modificadas por membrana. Las formulaciones modificadas por membrana de la presente invención se pueden hacer preparando un núcleo de liberación rápidaf que puede ser un tipo monolítico (v.gr.r tableta) o de múltiples unidades (v„gr_f granulo) f y revestir el núcleo con una membrana. El núcleo modificado por membrana luego se pueden revestir con un revestimiento funcional. Entre el núcleo modificado por membrana y revestimiento funcional, se pueden aplicar una barrera y un sellador. Los detalles de formas de dosificación modificadas por membrana se proporcionan abajo. Por ejemplo, la droga o prodroga se puede proporcionar en una formulación modificada por membrana de múltiples partículas. La droga o prodroga se puede formar hacia un núcleo activo aplicando el compuesto a una semilla sin par que tiene un diámetro promedio en la escala de alrededor de 0.4 a alrededor de 1.1 HW O aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1 mm. La droga o prodroga se puede aplicar con o sin excipientes adicionales hacia los núcleos inertes, y se puede rociar · de solución o suspensión utilizando un revestidor de lecho fluidizado (v.gr. ,
revestimiento Wurster) o sistema de revestimiento en bandeja. Alternativamente, la droga o prodroga se puede aplicar como ua polvo hacia, los aúclecs inertes utilizando un aglutinante para ligar la droga o prodroga hacia los núcleos. Los núcleos activos también se pueden formar raed-iaate extrusióa del núcleo coa plastificantes apropiados (abajo descritos) y cualesquiera otras ayudas de procesamiento como sea necesario. Las formulaciones de liberacióu modificada de la presente invención compx~enden cuando menos un material polimérico, que se puede aplicar como un revestimiento de membrana a los núcleos que contienen droga = Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilGeluiosa, hidEoxipcopilmetil celulosa, o polietilenglicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua apropiados incluyen,- pero no están limitados a, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa,, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato) , poli (etilmetacrilato) , poli/butilmetacrilato) , poli (isobutilmetacriiato) , y poli ( exilmetac iiatc} , poli ( isodecilmetacrilato) , poli (laurilmetacrilato) , poli (fenilmetacrilato) ,
poli (metilacrilato) , poli (ísopropilacrílato) , poli (isobutilacrilato) , poli (octadecilacrilato) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno) f poli (éter de vinilisobutilo, poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) , o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros EUDRAGIT1* (disponibles de Rohm Pharma) son substancias de laca polimérica basadas en acrilatos y/o metacrilatos. Un polímero apropiado que es libremente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT1® RL. Un polímero apropiado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT'"51 RS . Otros polímeros apropiados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y agua, y exhiben una permeabilidad dependiente de pH incluyen, pero no están limitados a EÜDRAGIT5'® lf EUDRAGIT^, y EÜDRAGIT1® E. EUDRMsIT'* RL y RS son resinas acrílicas que comprenden copolimeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EüDRAGITiíR RL y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeable (RS) . respectivamente, independientes de pH. Los polímeros se hinchan en agua y jugos
digestivos, de una manera independiente de pH. En el estado hinchado, son permeables a agua y a compuestos activos disueltos» EUDRAGIT1'* L es un polímero aniónico sintetizado de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura- Se hace soluble en condiciones neutras a ligeramente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT5® L es dependiente de pH. Por encima de pH 5.0, el polímero se hace incr mentantemente permeable = En una modalidad que comprende una forma de dosificación modificada por membrana,- el material polirnérico comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio,- o una mezcla de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT1*1 S y EUDRAGITf* L (Rohm Pharma) son particularmente apropiados para uso en las formulaciones de liberación modificada de la presente i vención, Estos polímeros son gastro resistentes y polímeros enterosolubles . Sus películas de polímero son insoiubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pHs superiores, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT"® S y EUDRAGIT1® L se pueden utilizar como los componentes únicos en el revestimiento de polímero o en combinación en cualquier relación= Utilizando una combinación de los polímeros,- el
material polimérico puede exhibir una solubilidad a un pH entre los pHs a los cuales EüDRAGITm L y EUDRAGIT1® S son separadamente solubles. El revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opclonalmente una proporción menor (es decir, menos del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, el revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir,- más del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opclonalmente una proporción menor (es decir, menos del 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables . los copolímeros de metacrilato de amonio tales como Eudragit RS y Eudragit Rl (Rohm Pharma) son apropiados para uso en las formulaciones, de liberación modificada dla presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones de lampón, o fluidos digestivos a través de la escala de pH fisiológico completa. Los polímeros se hinchan en agua y fluidos
digestivos independientemente del pH. En el estado hinchado son entonces permeables al agua y activos disueltos . La permeabilidad de los polímeros depende de la relación de etilacrilato (EA) , metilmetacriiato (MMA) y grupos de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (lAMCI) en el polímero. Aquellos polímeros que tienen relaciones de EA:MMA:TAMCI de 1:2:0.2 (Eudragit RL) son más permeables que aquellos con relaciones de 1:2:0.1 (Eudragit RS) . Los polímeros de Eudragit RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad. Los polímeros de Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolímeros de metacrilato de amonio se pueden combinar en cualquier relación deseada. Por ejemplo,- una relación de Eudragit RS: Eudragit RL (90:10) se puede utilizar. Las relaciones pueden además ajustarse para proporcionar un retraso en liberación de la droga o prodroga. Por ejemplo, la relación de Eudragit RS: Eudragit RL puede ser aproximadament 100:0 a aproximadamente 80:20, aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier relación entre las mismas. En dichas formulaciones, el polímero menos permeable Eudragit RS generalmente comprenderla la mayoría del material polimérico. Los copolímeros de metacrilato de amonio se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrilico dentro del material polimérico a fin de lograr el retraso
deseado en liberación de la droga o prodroga. Las relaciones de copolimero de me acrilato de amonio (v.gr., Eudragit RS) a copolimero de ácido metacrilico en La escala de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80 se pueden utilizar. los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico, o proporcionar como revestimienros separados que se aplican al núcleo. Además de los polímeros Eudragit arriba descritos, un número de otros de estos copolímeros se pue.de utilizar para controlar la liberación de droga. Estos incluyen copolímeros de éster de metacrilato (v.gr,, Eudragit EN 3QD) . Información adicional sobre los polímeros Eudragit se puede encontrar en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Goatoings fior Pharmacuetical Dosage Forms (ed. James McGinity, Marcel Dekker Inc., New York, pág. 109-114) . La, membrana de revestimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles de manera de aumentar la permeabilidad del material polimérico. ' Apropiadamente, el excipiente soluble se selecciona de entre un polímero soluble, un agente tensioactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, y un alcohol de azúcar. Estos excipientes solubles incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona, polietilenglicol.
cloruro de sodio, agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ad-ipico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido mélico, ácido succinico, y ácido tartárico, los azúcares tales como dextrosa, fructosa* glucosa, lactosa y sucrosa, alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextrinas, y maltodextrinas . En algunas modalidad.es, - polvinilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol se pueden utilizar como excipientes solubles. Los excipientes solubles se pueden utilizar en una cantidad de alrededor de 0,5% a alrededor de 80% en peso, basado en el peso seco total del polimero. En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua, que también son insolubles en fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos de formación de poro solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede comprender un terpolimero de cloruro de pol vinilo, acetato de polivinilo y/o alcohol de polivinilo. Los compuestos de formación de poro solubles en agua apropiadas incluyen, pero no están limitados a, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de . potasio, polivinilpirrolidona y/lo polietilenglicol* Los compuestos de formación de poro se pueden distribuir uniformemente o al azar a través del
polímero insoluole en agua. Típicamente, los compuestos de formación de poro comprenden aproximadamente 1 parte a aproKimadamente 35 partes para cada uno de alrededor de 1 a alrededor de 10 partes de los polímeros insolubles en agua. Cuando dichas formas de dosificación se ponen en contacto con el medio de disolución (v.gr., fluidos intestinales), los compuestos de formación de poro dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde la droga. Estas formulaciones se describan con mayor detalle en la Patente de E.U.A. No. 4,557,925, cuya parte relevante se incorpora en la presente por referencia para este propósito. La membrana poroso también se puede revestir con un revestimiento entérico, como se -describe en la presente, para inhibir la liberación en el estómago. Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación modificada de formación de poro puede comprender droga o prodrogai un relleno, tal como almidón, lactosa o celulosa microcristalin (AVICEL1®) ,- un aglutinante/polímero de liberación modificada, tal como hidrQxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAE , crospovidona, o almidón; un lubricante, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensioactivo, tal como laurilsulfato de sodio o polisorbatos y un deslizante, tal como dióxido
de silicio coloidal (AEROSIL^J o talco, El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares tales como rellenos,-píastificantes,, y/o agentes antiespumantes . Los rellenos representativos incluyen talco, sílice ahumada, monoestearato de gliceriio, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y trisilicato de magnesio. La cantidad de relleno utilizada típicamente varía de alrededor de Q„5% a alrededor de 300% en peso, y puede variar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 100%, basado en el peso seco total del polímero, En una modalidad, el talco es el relleno. Las membranas de revestimiento, y revestimientos funciona-Ies también, pueden incluir también un material que mejora el procesamiento de los polímeros. Estos materiales generalmente se denominan como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, butilglieolato de butilftalilo, tartratao de díbutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, etilglicolato de etilftalilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, ' citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo.
monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes poiihídrico3, esteres de acetato, triacetato de gliceroi, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidado, trimelitato de triísoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexiio, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2~etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo,- monocaprilato de glicerilo y monoeaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificnte es sebacato de dibutilo. ? cantidad de plastificante utilizada en el material polimérico típicamente varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50%, por ejemplo, alrededor de 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40 o 50%, basada en el peso del polimero seco. Los agentes antiespumantes también se pueden incluir. En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona» La cantidad de agente antiespumante utilizada comprende típicamente de alrededor de 0% a alrededor de 0.5% de la formulación final. La cantidad de polímero que se va a utilizar en las formulaciones modificadas por membrana se ajusta
típicamente para lograr las propiedades deseadas de entrega de droga, incluyendo la cantidad de droga que se va a entregar, el régimen, y colocación ole entrega de droga, el retraso de tiempo de liberación de droga, y el tamaño de las multipartículas en la formulación. La cantidad de polímero aplicado típicamente proporciona una ganancia de alrededor de 0.5% a alrededor de 100% en peso a los núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso del material poliraérico varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 70%-. La combinación de componentes todos sólidos del material polimérico, incluyendo copolímeros. rellenos, plastificantes y excipientes opcionales y ayudas de procesamiento, típicamente proporciona una ganancia en peso de alrededor de 0,5% a alrededor de 450% en los núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso es aproximadamente 2% a aproximadamente 160%. El material poliraérico se puede aplicar mediante cualquier método conocido. por ejemplo, usando por rociadura un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento Wurster) o sistema de revestimiento en bandeja. Los núcleos revestidos se secan típicamente o se curan después de la aplicación del material polimérico. Curado significa que las multipartículas se mantienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente
para proporcionar regímenes de liberación estables. El curado se puede realizar, por ejemplo,- en un horno o en un secador de lecho de fluido» El cucado se puede llevar a cabo a cualquier temperatura superior a la temperatura ambiente . Un sellador o barrera también, se puede aplicar al revestimiento polimérico* Un sellador o capa de barrera también se puede aplicar al núcleo antes de aplicar el material polim rioa* Una capa de sellador o barrera no se pretende para modificar la liberación de droga o prodroga.
Los selladores o barreras apropiados son permeables o agentes solubles tales como hidroxiprQpilmetilcelulosa, nidroxipropilcelulosa,- hidroxipropiletilcelulosa, y goma de xantano . Otros agentes se pueden añadir para mejorar la capacidad de procesamiento de sellador o capa de barrera. Estos agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol de polivinilo, dióxido de titanio, sílice micronizada, silice ahumada, monoestearato de glicerol. trisilicato de magnesio y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos. El sellado o capa de barrera se puede aplicar de solución (v.gr,, acuosa) o suspensión utilizando cualesquiera medios conocidos, tales como un revestidor de lecho fluidizado (v.gr. , revestimiento Wurste ) o sistema de revestimiento en bandeja. Los selladores o barreras apropiados incluyen.
?? ej ttiuy O vrAuRí ???????-. ?-± - / ? ? ? ur -ixi
WHITE, cada uno de los cuales está disponible de Colorcon Limited; Inglaterra* La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación de droga o prodroga de multipactículas como se define en lo que antecede, en la forma de pastillas? cápsulas,- partículas para suspensión antes de dosificación, sobres o tabletas. Cuando la forma de dosificación está en la forma de tabletas,- las tabletas pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida, y/o minitabletas . La forma de dosificación puede ser de cualquier configuración apropiada para administración oral de una drogaf tal como esferoide* de forma de c bo, ovalada o elipsoidal. Las formas de dosificación se pueden preparar de las muitipartículas en cualquier forma conocida y pueden incluir excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables . Todas las modalidades particulares arriba descritas., incluyendo pero no limitadas a, formas a base de matriz, a base de bomba osmótica, cápsulas de gelatina suave, y/o formas modificadas por membrana, que pueden además tomar la forma de formas de dosificación monolítica y/o múltiples unidades, pueden tener un revestimiento
y* propósito de retrasar la liberación de la droga durante un periodo predeterminado . Por ejemplo,, dichos revestimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin someterse a ácido del estómago o jugos digestivos. De esta m nera? dichos revestimientos pueden disolverse o erosionarse al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal,, tal como el intestino superior. Dichos revestimientos funcionales pueden exhibir perfiles de solubilidad dependientes de pH o independientes de pH. Aquellos con perfiles independientes del pH generalmente se erosionan o disuelven después de un periodo predeterminado,- y el periodo por lo g n ral es directamente proporcional al espesor del revestimiento. Aquellos con perfiles dependientes de pH, por otra pacte,. pueden mantener su integridad mientras están en el pH acido del estómago, pero se erosionan o disuelven rápidamente al entrar al intestino siiperior más básico. De esta manera,- la formulación a base de matriz -a base de bomba osmótica/ o modificada por membrana se puede revestir adicionalmente con un revestimiento funcional que retrasa la liberación de la droga. Por ejemplo, una formulación modificada por membrana se puede revestir con un revestimiento entérico que retrasa la exposición de la formulación modificada por membrana hasta
cjue se alcanza el intestino superior. Al salir del estómago acidice y entrar al intestino más básico, el revestimiento entérico se disuelve. La formulación modificada ?? membrana luego se expone a fluido gastrointestinal , y libera droga o prodroga durante un periodo prolongado., de conformidad con la invención, Los ejem los de revestrítiientos funcionales tales como acuellos conocidos en el ramo. El espesor del polímero en las formulaciones,, las cantidades y tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación modificada generalmente se seleccionan para lograr un perfil de liberación deseado de droga o prodroga- Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación al polímero soluble en agua, la liberación de la droga se puede retrasar o hacer lenta. Las formulaciones de liberación inmediata de conformidad con la presente invención- cuando se miden mediante un Aparato Tipo 1 de Farmacopea de E.U-A. (USP)
(canastos) o Aparato Tipo 2 de Farmacopea de E.U.A-. (USP) (paletas) a 3 °C y 50 rpm o superior en tampón de fosfato a pH 6.8 o superior para el período de medición, puede exhibir el siguiente perfil de disolución; aproximadamente 45% o más se libera en alrededor de 1 hora o menos.
aJJ exili dam nte o0% o máo DS li ela en lxededw-L de 2 hoj_as o menos, y aproximadamente 100% o más se libera en alrededor de 3 horas o menos . Los presentéis métodos y formulaciones inventivos también proporcionan formulaciones de liberación modificada independiente de pH que com rende droga o prodroya, o una ss .
ace uaoie ue la mioma, yue uu-nao ¾ mide mediante un Aparato Tipo i de Farmacopea de E.U.A. (USE) (canastos? o Aparato Tipo 2 (paletas) de Farmacopea de E.U.A. (TJSPj a 37°C y 50 rpm o superior en tampón de fosfato a pH 6,8 o superior para el período de medición, liberación menor que o igual a alrededor de 30%, menor de alrededor de 20% f o menor de alrededor de 10% de la droga o prodroga, in vitro en menos de aproximadamente 1 hora; liberación menor que o igual a alrededor de 60% , menor de alrededor de 50%f o menos de alrededor de 40%, en aproximadamente 4 o más horas; y liberación mayor que o igual a alrededor de 7Q%, mayor que aproximadamente 8Q%, o mayor que aproximadamente 905 en alrededor de 12 o más horas. Más particularmente. las formulaciones deliberación modificada independientes de H de conformidad con la presente invención pueden exhibir perfiles de disolución, cuando se miden mediante un Aparato Tipo 1 (canastos) de Farmacopea de E.U.A. (USP) o Aparato Tipo 2
(paletas) de Farmacopea de E.U.A. (USP) a 37°C y 50 " in o superior en tampón de fosfato a ?? 6.8 o superior para el periodo de medición./ que queda dentro de las siguientes "iTGntsnss " 1 hora menos tjue o lyiial a alrededor de 20%? 2 horas t de alrededor de 0 a alrededor de 35%; 3 horas: de alrededor de 10 a alrededor de 6Q% 4 horas; de alrededor de 20 a alrededor de 60%? 6 horas: de alrededor de 40 a alrededor de 80%; y 12 horas: mayor que o igual a alred.ed.or de 75%, En otras modalidades, los perfiles de disolución pueden caer dentro de las siguientes -ventanas :
1 hora: menos que o igual a aproximadamente 5%; 2 horas: de aproximadamente Q a aproximadamente 25% j 2 horas» de aproximadamente 15 a a rox ma amente 30%; 4 horas: de aproximadamente 40 a aproximadamente 509%; 6 horas: de aproximadamente 6Q a aproximadamente 75%; y 12 horas; mayo™ gue o igual a aproximadamente 90% . Nótese jue las formulaciones de esta invención pueden caer dentro de una o más de estas ventanas de disolución» Las formulaciones, cjue pueden ser ormulaciones de liberación modificada dependientes de ptir de conformidad con la presente invención,, cuando se miden mediante un Aparato Tipo 1 (canastos) de Farmacopea de E.U.A. (USP) o Aparato Tipo 2 (paletas) de Farmacopea de E.U.A. (USP) a 37 °C y 50 rpm o superior en Q .01 a Q .1 HCl durante dos horas/ seguido por tampón de fosfato a H de 6.8 o superior
por el periodo de medición restante? pueden exhibir perfiles de disolución que quedan dentro de una o más de estas ventanas de disolución: .1 hora (en ácido) f alrededor de 0 a alrededor de 101 liberado; 2 horas (en ácido), alrededor de 0 a alrededor de 10% liberador; 1 hora (en tampón) ¡ alrededor de 10 a alrededor de 35% liberado; 2 horas (en tampón) .- alrededor de 20 a alrededor de 65% liberado; 4 horas (en tampón) , alrededor de 55 a alrededor de 95% liberado; 6 horas (en tarapón) mayor que o igual a alrededor de 90% liberado? y 12 horas (en tampónf alrededor de 905 o más liberado. En potras modalidades, las formulaciones inventivas pueden exhibir perfiles de disolución que quedan dentro de una o más de estas -ventanas de disolución; 1 hora (en ácido) , alrededor de 0 a alrededor ole 5% liberado; 2 horas (en ácido), alrededor de 0 a alrededor de 5% liberado; 1 hora (en tampón) , alrededor de 15 a alrededor de 30% liberador; 2 horas (en tampón) , alrededor de 25 a alrededor de 60%, liberado; 4 horas (en tampón) f alrededor de 60 a alrededor de 90% liberado; 6 horas (en tampón) , mayor de o igual a alrededor de 90% liberado; y 12 horas (en tampón.) , alrededor de 95% o mayor liberado. Nuevamentef se debe observar que las formulaciones de esta invención pueden caer dentro de una o más de estas ventanas de disolución. La presente invención supera las deficiencias y
problemas en el ramo anterior proporcionando formulaciones nuevas y efectivas y métodos para reducir, prevenir, y/o manejar enfermedad de intestino inflamatorio; y síntomas déla misma. Los métodos para reducir,- prevenir, y/o manejar enfermedad de intestino inflamatorio involucran administrar una cantidad efectiva de una droga o prodrogat o una aal farmacéuticamente aceptable de la misiria, a un sujeto en necesidad de dicha reducción, prevención y/o manejo. La enfermedad de lateatino infLamatorio puede estar asociada con una o más condiciones intestinales, De esta manera, la presente invención también se puede utilizar para reducir, prevenir, y/o manejar directa o indirectamente dichas condiciones intestinales mediante el uso de estas drogas o prodrogas. Los ejemplos de condiciones intestinales que se pueden tratar, prevenir, y/o manejar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de intestino inflamatorio (1BD) , colitis ulcerante, enteritis granuloma-fosa, enfermedad de Crohn, enfermedades infecciosas del intestino delgado y grueso, espasmo pilórico, calambres abdominales, desórdenes gastrointestinales funcionales, disenterias suaves, diverticalitis, enterocolitis aguda, desórdenes de intestino neurogénico, incluyendo el síndrome de flexión esplénica y colon, neurogénico, colitis espástica, cistos, pólipos, y carcinoma, y/o síntomas de cualquiera de los
anteriores. Aquellos de experiencia ordinaria en el ramo estarán familiarizados con otros tipos de condiciones intestinales que producen enfermedad de intestino inflamatorio,- gue se pueden beneficiar de la presente invención. Como se utiliza en la presente,- el término "sal farraacéuticaraente aceptable" incluye sales que son fisiológicamente toleradas por un sujeto. Dichas sales se pueden, preparar de un ácido inorgánico y/u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a ácido clorhídrico, brom ídrico, yodhídrico,- nítrico? sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos alifáticos, aromáticos, carboxilicos y/o sulfónicos. Los ácidos orgánicos apropiadlos iacl yen, pero no están limitados a,- ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico? paratoluensulfonicof glicolico, glucurónico,-maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, saiicílico, fenilacético, mandélico, pamoico, raetans LfónicOf etansulfonicof pantoténico, bencensulfónico (besilato) , esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico, y lo semejante. De conformidad cor, la invención,, la droga o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma,- se formula y/o dosifica de una manera que lleva al máximo sus efectos terapéuticos, mientras que reduce al mínimo cuando menos un efecto lateral sistémico. La presente invención también proporciona métodos y formulaciones para tratar enfermedad de intestino inflamatoriof que comprende administrar al sujeto una cantidad efectivo de la droga o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la mismar en combinación con cuando menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. Los ejemplos de otros compuestos farmacéuticamente activos que se pueden utilizar en combinación con la droga o prodroga incluyen, pero no están limitados a esferoides (por ejemplo, budesonida y otros corticosesteroideSf y esferoides adrenales tales como prednisona e hidrocortisona) ,- citoquinas tales como interleuguina-10,- antibióticos, agentes de inmunomodulación tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina, y agentes de factor de necrosos contra tumor (TNF) tales como receptor de T F soluble y anticuerpos levantados a 'TNF, y también agentes antiinflamatorios tales como zinc « La droga o prodroga, o -ana sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar con uno o más de dichos compuestos farmacéutfeamente activos* Las combinaciones se pueden administrar de modo que la droga o
prodrog o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el cuando menos otro compuesto farmacéuticamente activo estén contenidos en la misma forma de dosif cación. Alternativamente, las combinaciones se pueden administrar de modo que la droga o prodroga y el cuando menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional estén contenidos en formas cié dosificación separados y se administran concomitantemente o en secuencia. La droga o prodroga utilizada de conformidad con la presente invención se puede obtener mediante cualquier método. Los ejemplos de dichos métodos se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos 4,591,584, 4,559,330 y 6 602,.915, cada u a de las cuales se incorpora en la presente por referencia para este propósito. Las modificaciones de los protocolos descritos en estas patentes, asi como otras rutas de síntesis, son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo y se pueden emplear de conformidad con La presente invención. Las formulaciones farmacéuticamente aceptables descritas en la presente se pueden proporcionar en la forma de una formulación farmacéutica para "uso de conformidad con la presente invención. Estas formulaciones opcionalmente incluyen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de excipientes apropiados son
conocidos por aquellos de experiencia en el ramo y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmacuetical Excipiente (Kibbe (ecL ), 3a Edición (2000),- American. Pharüiaceütical Association, Washington, D,C,},- y Remington; The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro (ed 20a edición (2000),- Mack Publishing, Iacsf Easton,- PA) (denominado a continuación como "Remington") , ambos de los cuales, por sus exposiciones relacionadas con excipientes y formas de dosificación, ae incorporan en la presente por referencia . Los excipientes apropiados incluyen, pero no están limitados a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, . aglutinantes, agentes de desintegración-agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes de perfume, conservadores, plastificantes, agentes de gelificación, espesadores, endurecedores, agentes de sedimentación, agentes de suspensión, agentes tensioactivos, humectantes, portadores, estabilizadores, antioxidantes y combinaciones de los mismos» Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a, cápsulas, sobres, pildoras, tabletas, pastillas (usando una base de sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto) , polvos.
granulos, soluciones, suspensiones en un liquido acuoso o no acuoso,- emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite, elixires, jarabes, pastillas (utilizando una base iner e,, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia). lavados bucales, pastas, y lo semejante, cada uno conteniendo una. cantidad predeterminada de droga o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para proporcionar una cantidad terapéutica de la droga en una, o mas dosis * La droga o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma? se puede mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables en la preparación de formas de dosificación para administración oral [cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, gránulos y lo semejante) -. Los excipientes apropiados incluyen., pero no están limitados a, portadores, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o ácido silicico; algutinantes, tales como hidroximetil-celulosa, ' alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, o carbonato de sodio; agentes de retardo de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción.
tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes,- tales como alcohol de cetilo o monoestearato de glicerol: absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita lubricantes, tales como talco, estearato de calcior estearato de magnesio,- polietilenglicoles sólidos y laurilsulfato de sodio agentes colorantes; agentes de tampón; agenr.es dispersantes; conservadores; y diluyentes = Los excipientes antes mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no intentan incluir todas las elecciones posibles» las formulaciones sólidas también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina suave y du a utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, polietilenglicoles de peso molecular elevado, y lo semejan-te. Cualquiera de estas formas de dosificación se puede marcar o preparar opcionalmente con revestimientos y corazas, tales como revestimientos entéricos y revestimientos para, modificar el régimen de liberación, ejemplos de los cuales son bine conocidos en el ramo de formulación farmacéutica. Estos revestimientos pueden comprender carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa? ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, barniz farmacéutico, tiidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmotilcelulsa, ftalato de
hid oxipropilraetilcelulosa, copolimero de ácido metacrllico,- metilcelulosa, polletilenglico, ftalato de acetato de polivinilo, goma Laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera? o zeína. En una modalidad? el material de revestimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa. El material de revestimiento puede comprender además anta-adhesivos, tales corno talco? plastificantes
(dependiendo del tipo de material de revestimiento seleccionado) f tai como aceite de ricino,- raonoglicéridos cliacetiiados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo; opacifleaderesf tales como dióxido de titanio; y/o agentes colorantes y/o pigmentos. El proceso de revestimiento se puede llevar a cabo mediante cualquier medio apropiado, por ejemplo, utilizando un sistema de-bandeja perforatal tal como los aparatos GLATT5*, ACCELACOTA3* y/o HICOATER1*. Las tabletas se pueden formar mediante cualquier proceso apropiado, ejemplos de los cuales son conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Por ejemplo, loa ingredientes se pueden, granular en seco o granular en húmedo mezclando en un aparato apropiado antes de formar las tabletas. Los gránulos de los ingredientes que se van a formar en tabletas también- se pueden preparar utilizando técnicas apropiadas de rocío/fluidización o
extrusión/esferonización. Las tabletas se pueden formular con excipientes apropiados para actuar como una tableta de disolución rápida y/o fusión rápida en ia cavidad oral. Asimismo, la tableta puede estar en la forma de una forma de dosificación masticable o efervescente* Con las formas de-dosificación efervescente, la tableta se puede añadir a un líquido apropiado que le ocasiona que se desintegre, disueLva y/o disperse. Las tabletas se pueden diseñar para tener una dureza apropiada y capacidad de desmenuzarse para facilitar la fabricación a una escala industrial utilizando equipo para producir tabletas a velocidad elevada. Asimismo, las tabletas se pueden empacar o llenar en cualquier clase de recipiente. Se debe observar que la dureza de tabletas, entre otras propiedades, se puede influenciar por ia forma de las tabletas. Diferentes formas de tabletas se pueden utilizar de coaformidad con la. presente in.veacióru Las tabletas pueden ser circulares, achatadas, oblongas, o de cualquier otra forma. La forma de las tabletas también puede influenciar el régimen- de desintegración. Cualquiera de las formulaciones inventivas se puede encapsular en cápsulas de gelatina suave y dura, que también pueden, incluir cualquiera de los excipientes arriba descritos . Por ejemplo, la forma de dosificación
encapsulada puede incluir rellenos, tales como lactosa y mícrocrístalina; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal y talco; lubricantes, tales como estearato de magnesio; y agentes de desintegración, tales como almidón (v.gr., almidón de maíz). Utilizando equipo de Llenado de cápsula, los ingredientes que se va a encapsnlar se ueden moler juntos, tamizar, mezclar, empacar juntos, y luego entregarse a una cápsula. Los lubricantes pueden estar presentes en una. cantidad de aproximadamente 0=5% (p/p) a aproximadamente 2.0% (p/p) . Las formulaciones de la invención/ que comprenden droga o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, también se pueden formular hacia una forma de dosificación liquida para administración oral. Las formulaciones apropiadas pueden incluir emulsionesf-microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires . La droga o prodroga se puede formular como un comple o de resina de intercambio de . iones, una partícula inicroencapsulada, una partícula de liposoma, o una partícula o gránulo revestido con polímero. Estas formulaciones opcionaIraen.te incluyen diluyentes comúnmente utilizados en el ramo, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes. Los emulsionantes incluyen, pero no están limitados a, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo.
acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de benoilo, propilengiicol, 1, 3-foutilenglicol, aceites, glicerolf alcohol de tetrabd-drofurfurrio, poliatilenglicoles, esteres de ácido graso de sorfoitán, y mezclas de los mismos. Además, las formulaciones inventivas pueden incluir adyuvant.es tales como agen-tes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, de sabor, colorantes, de perfume y conservadores. Los agentes de suspep-sióp, apropiados incluyen-, pero no están limitados a alcoholes de isoestearilo etoxilados, ésteres de sorfoitol de polioxietileno y sorfoitán, celulosa microcristalina metahidróxido de aluminio, bentonita, agar=agar y tragacan , y mezclas e los ISISÍÍOS , Las f rm laciones liquidas se pueden entregar como están, o se puede proporcionar en cápsulas duras o suaves, por ejemplo. La cantidad de agente de suspensión presente variará de conformidad con el agente de suspensión particular usado, y la presencia o ausencia de otros ingredienteé ¾ue tienen na capacidad de actuar como un agente de suspensión o contribuir significativamente a la viscosidad de la formulación.. La suspensión también puede contener ingredientes que mejoran su sabo , por ejemplo edulcorantes; enmascaradores de sabor amargo, tales como cloruro de sodio; sabores que enmascaran, el saborf tales como contramarum; m joradores de sabor, tales como
glu.tamato monosódico? y agentes de sabor. Los ejemplos de edulcorantes Incluyen edulcorantes de volumen, tales como sucrosa, jarabe ele glucosa- hidrogenado; y alcotioles ele azúcar sorbitol y xilitol; y agentes edulcorantes tales como ciclamato de sodio, sacarina de sodio, aspartama y glicirrizinato d.e amonio-. Las formulaciones liquidas pueden comprender además no o más agentes de t mpón, como sea necesario para mantener un pH deseado. Las fo ulaciones liquidas de la presente invención también se pueden llenar en cápsulas de gelatina suave. El liquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, itiiGroemulsión, precipitado o cualquier otro medio liquido deseado que lleve el compuesto farmacéuticamente activo. El líquido se puede diseñar para mejorar la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo durante la liberación? o se puede diseñar para formar una emulsión que contiene droga o fase dispersa durante la liberación. Los ejemplos ole estas técnicas son bien conocidas en el ramo, Las c psulas de gelatina suave se pueden revestir, como se desee, con un revestimiento funcional. Estos revestimientos funcionales generalmente sirven el propósito de retrasar la liberación de la droga durante un periodo predeterminado. Por ejemplo, dichos revestimientos pueden permitir que la- forma d.e dosi icacióa pase a través del estómago sin ser sometida al ácido del estómago o juegos
digestivos . De esta manera, estos revestimientos se pueden disolver- o erosionar al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, tal como el intestino superior. Para administración rectal, las formulaciones inventivas se pueden proporcionar como un supositorio. Los supositorios pueden comprender uno o más excipientes no irritantes, tales como por ejemplo, polietilenglicol, una cera de supositorio, o un salicilato. Estos excipientes se pueden seleccionar sobre la base de propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que es sólido a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura del cuerpo se fundirá en el recto y liberará el compuesto activo. La formulación puede proporcionarse alternativamente como un enema para entrega rectal. La. cantidad de la. dosis administrada, asi como la frecuencia de dosis, variará dependiendo de la forma de dosificación particular usada y la ruta de administración. La. cantidad y frecuencia de administración también variará de conformidad con la edad, peso corporal, y respuesta del sujeto individual. Los regímenes de dosificación típicos se pueden determinar fácilmente por un médico competente sin experimentación indebida. También se observa que el clínico o médico que trata sabrá como y cuando interrumpir, ajusfar, o te minar la terapia e conjunción con la respuesta del sujeto individual.
En general, la dosificación diaria total para reducir, prevenir, y/o manejar ia enfermedad de intestino inflama-torio y/o las condiciones intestinales que ocaáioríanla misma, con cualquiera de las formulaciones de conformidad con la presente invención, es de aproximadamente 25Q rag a aproximadamente 8000 mg,: o de alrededor de 500 mg a alrededor de 8000 mg, o de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 6000 mg, o de alrededor de 2QQQ mg a alrededor de 4000 mg. Una sola dosis oral se puede formular para contener aproximadamente 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, o 3Q0Q mgf o cualquier cantidad entre las mismas» Las formulaciones farmacéuticas que contienen droga y/o prodroga, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.; se pueden arJraiaistrar en dosis solas o divididas, 1, 2, 3, 4, 5, o más veces cada dia. Alternativamente, la dosis se puede entregar una o más veces cada. 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días . En una modalidad, las formulaciones farmacéuticas se administran una vez al día. La invención se ilustra adicioaal eate mediante referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente a aquellos expertos en el ramo que muchas modificaciones, tanto a los materiales como métodos, se pueden practicar sin abandonar el propósito y alcance de la invención
EJEMPLOS Ejemplo 1: Efecto de 4 , 4f -azo-bis salicilato de disodio en Enfermedad de Intestino Inflamatorio Un sujeto es diagnosticado con colitis ulcerante o Enfermedad de Crohn suave a moderada. El sujeto recibe una administración diaria de 2 gramos por dia de 4, 4-' -azo-bis salicilato disódico. El sujeto se trata durante 12 semanas. El sujeto mantiene diarios y registros diarios del número y naturaleza de movimientos del intestino. El efecto de los tratamientos se determina graduando los síntomas clínicos de sangre fecal, moco y urgencia. Además, se realizan determinación sigmoidoscópiea y biopsias, y se determina la eficacia del tratamiento, basado en graduación de sigmoidoscópiea y grado de inflamación histológica- en especímenes de biopsia rectal. La seguridad se determina basado en reporte de efecto lateral espontáneo. EJEMPLO 2; FORMULACIONES DE TABLETA DE MATRIZ DE
LIBERACIÓN MODIFICADA DE 4- MINOSAL1CILATO DE SODIO UTILIZANDO PRIMA DE METOCEL. (MÉTODO DE GRANULACIÓN EN HUMEDO) Se formula 4-aminosalicilato de sodio en una tableta de matriz que logra os siguientes perfiles de disolución de blanco. Perfiles de Disolución de Meta
Tableta de Matriz sin revestimiento funcional
Tiempo (Horas) ¾ Liberado pH 6.8 Tam ón 1 20 2 35 3 55 4 60 6 72 12 100 Tableta de Matriz con revestimiento funcional (Tipo A independiente de pH) Tiempo (horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 0 2 22 '3 30 4 55 6 68 12 95 Tableta de Matriz con revestimiento funcional (Tipo B independiente de pH Tiempo (Horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 0 2 0
3 14 4 22 ß 41 12 76 Tableta de Matriz con revestimiento funcional (dependiente de pH) _ Tiempo (Horas) % Liberado Ácido 1 0 2 0 pH 6.8 Tampón 1 12 2 27 4 63 6 91 Formulación de Tableta de Matriz la Formulación de Tableta de Matriz no revestida y detalles de procesamiento se proporcionan abajo Composición Ingrediente Función mg/tab mg/tab rag/tab
4 Aminosilicato de Sodio Activo 571.76 571.76 571.76
LACTOSA Diluyente 78.12 28.12 12.12
AVICEL PH101 Aglutinante 78,12 28.12 12.12 Diluyente
ETHOCEL Polímero 200.00 300.00 400.00
*PREMTÜM CR de Liberación Controlada DIÓXIDO DE SILICIO Deslizante 2.00 2.00 2.00 COLOIDAL
ÁCIDO ESTEÁRICO Lubricante 20.0C 20-00 20.00
PVP Aglutinante 50.00 50.00 50.00
*ALCOHOL DE Solvente N/A N/A N/A
ISOPROPILO TOTAL (mg) N/A 1000 1000 1065
* El grado inetocel se puede cambiar o alternativamente puede ser un polímero de liberación controlada apropiado de la lista de ejemplo - PROCESO - PROCESO DE GRANULACIÓN HÚMEDA (Utilizando la composición anterior) 1. Los ingredientes se pesan. 2. El Activo, 50% del Avicel y 50% de la Lactosa se colocan en una mezcladora apropiada (Por ejemplo, Plenatary (Hobart), Esfuerzo Cortante Elevado (Diosna/Fieider) ] . 3. Los ingredientes se mezclan durante 15 minutos para producir una mezcla homogénea. 4. El mezclado se continúa, mientras que se añade a la mezcla, el fluido de granulación (Sodio/Solución de PVP) .
5, Los ingredientes se mezclan hasta que se alcanza un punto final de granulación apropiado (añadir más ??? si es necesario para producir un. granulo apropiado) . 6, Los gránulos se secan (usando un horno o equipo de fluidización) hasta que se alcanza un nivel aceptable de humedad (< aproximadamente 1%) e 1?? {< alrededor de 0,5%), Una balanza de humedad infrarroja se puede utilizar para asegurar el contenido de aguaf y una cromatografía de gas se puede usar para solventes orgánicos. 7 , El granulado seco se hace pasar a través de un equipo de trituración apropiado (por ejemplof Co-Mill o molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño apropiado (100-500 micrones) . 8. El granulado se coloca en una mezcladora,- y el Dióxido de Silicio coloidal y el resto de la Lactosa y Avicel se añaden. 9. La mezcla se mezcla durante 15 minutos» 10. El Ácido Esteárico se añade y mezcla durante 5 minutos más» 11. La mezcla se comprime hacia tabletas de forma ovalada (peso de meta 1000 mg) en una máquina de tabletas apropiada. Alternativamentef el 4-aminosalicilat.o de sodio se puede disolver en el IPA (o solvente alternativo) ,- y el
PVP se puede mezclar en la mezcla seca (antes de la granulación. Revestimiento Funcional de la Tableta de Matriz La formulación de tableta de matriz arriba descrita se puede revestir con un revestimiento funcional. Este puede ser dependiente de pE o independiente de pi Los ejemplos de ambos tipos de revestimiento se proporcionan abajo. Revestimiento independiente de pH Dos tipos de sistemas de polímero independiente de pH se describen, que se pueden utilizar para revestir las tabletas de matriz arriba descritas* (Nótese que aún cuando se describen como siendo utilizados en un sistema de matriz, estos revestimientos se pueden usar en sistemas de no matrizf incluyendo el revestimiento de sistemas de liberación inmediata,) Composición - Sistema ? de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g) METOCEL Polímero de Liberación 750,00 Controlada ETQCEL Polímero de Liberación 250» 00 Controlada CI RATO DE TRIETILO Plastificante 12.00
Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr,, Glatt» Acelacota) , 2 . La solución de revestimiento de Polímero se rocía sobre las tabletas. 3. Cuando La cantidad requerida, de solución de revestimiento de polímero se ha aplicado,- las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Composición - Sistema B de Polímero Ingrediente Función (Lote g)
EUDRAGIT RS 12.5 Polímero de Liberación 900.00 Controlada EUDRAGIT RL 12,5 Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105*00
SEBACATO DE DIBUTILO Plastificante 15.00 ESTEARATO DE MAGNESIO Antiadherente 30.00 ACETONA. SoLvente 825»QQ
ALCOHOL DE ISOPROPIIO Solvente 825 TOTAL 3000.00 Proceso 1, Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt, Acelacota) . 2» La solución de -evestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas.
3. Una vez que la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero se ha aplicado, las tabletas se secan en La máquina de revestimiento. Revestimiento dependiente de ?? Ingrediente FUNCIÓN Cantidad % (p/p) Lote 1 mg/tab
EUDRAGIT L 10Q Polímero 6,30 6,00
CITRATO DE ACETIL Plastifi- 1.60 1.50
T IBUTILO cante AGUA* Solvente 3.26 N/A ETANOL* Solvente 88=75 N/A TOTAL 100.00 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt, Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas, 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, las tabletas se secan en una máquina de revestimiento, EJEMPLO 3: FORMULACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE 4-AMINOSALICILATO DE SODIO UTILIZANDO UNA TABLETA
MODIFICADA CON MEMBRANA El 4-arfiinósalicilato de sodio se formula en una
Tableta Modificada con Membrana para lograr los siguientes perfiles d.e disolución, Perfiles de Disolución de Meta
Tableta Modificada con Membrana sin reves imiento funcional Tiempo (horas % Liberado pH 6,8 Tampón 1 45 2 80 3 100 Tableta Modificada con Membrana con revestimiento funcional (Tipo A. independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 0 2 13 3 24 4 27 6 61 12 90 Tableta Modificada con Membrana con revestimiento funcional (Tipo B independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH ß»8 Tampón 1 0 2 0 3 21
12 100 Tableta Modificada con Membrana con revestimiento ámcicmal (dependiente de pH) . Tiempo (Horas) % Liberado Ácido
1 0 2 0 pH 6*8 ampón 1 30 2 58 4 91 6 100 En cada uno de estos ejemplosf el producto comprende un núcleo de tableta de liberación instantánea revestido con la Membrana controlada en difusión, Las formulaciones y proceso de fabricación para estos se proporcionan abajo* Formulación de núcleo de Liberación Instantánea Composición Ingrediente FUNCIÓN Cantidad Cantidad Mg/tabl Lote g
4-AMINO SALICIIATO DE SQDIQ Activo 571.76 571.76 LACTOSA .ANHIDRA Diluyente 86 = 12 86.12
E CELULOSA Diluyante 86,12 86,12
MICROCRXSTALJNA
EVP K3Q Aglutinante 40. Q 40,0
ÁCIDO ESTEÁRICO Lubricante 16.0' 16.0
TOTAL 800,00 800,00
Proceso Opción 1: 1. Los ingredientes se pesan utilizando una balanza apropiada. 2. El 4—arainosalicilato de sodio,- Avicelf y Lactosa se colocan en un granulador apropiado (v.gr., mezclador cortante elevada - Diasna/Fielder) , 3. Se mezcla hasta que se produce
mezcla homogénea . . El PVP se disuelve en agua y se añade lentamente a la mezcla en polvo. 5. Una vez que toda la solución de aglutinante se ha añadido a la mezcla de polvo* el mezclado se continúa hasta que se ha logrado una granulación apropiada, 6. Los gránulos se secan en una máquina secadora fluidizada o secadora de b ndeja hasta que se alcanza una sequedad apropiada. Una balanza de humedad infrarroja se puede utilizar para asegurar el contenido de agua?- y una cromatografía. de gas se puede usar para solventes orgánicos .
7. El granulado seco luego se muele. 8. El granulado seco se coloca en una mezcladora apropiada (mezcladora tipo v o Y) , y el lubricante se añade y mezcla durante 5 minutos. 5 9. La mezcla se comprime en tabletas (800 mg de peso) en una máquina de tabletas apropiada. Opción 2; Alternativamente, 50% de la Lactosa y Avicel se pueden, utilizar en el Paso 2 del proceso » Una vez que se IX) produce el granulado seco, el 50% restante de la Lactosa y
Avicel se pueden añadir a la mezcladora, se mezcla durante 10 minutos. Luego se prosigue al paso 9 del proceso descrito para la Opción 1, Opción 3 : 15 En otra alternativa, el Activo, Lactosa, Avicel y el PVP se pueden granular en seco, es decir, comprimir hacia un granulador seco utilizando un compactador de rodillos . El material compactado con rodillo luego se i½de hacer pasar a través de un tamiz apropiado para 0 producir granulos. Estos granulos luego se pueden mezclar con el lubricante (es decir, ácido esteárico) como en el paso 9 del proceso. Formulación de Revestimiento de Membrana Controlada en Difusión 5 Composición
Opción ? Opción B Opción C Ingredi nte irig tab ing/tab rag tab
POLÍMERO 11.0 9.20 11,00 SUCROSA 29,0 17=00 21,00
CITRATO DE ACETI1 TRIBÜTILO 2.00 1.60 1.90
ACEITE DE RICINO
POLIMERIZADO 1,00 1.2 1,4
CARBONATO DE HIDRÓGENO DE SOPDIO 1,00 1=00 1=00
ACETONA* N A N/A N/A
TOTAL Polímero = terpolímero de cloruro de palivinilo, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo (terpolímero PVC/PVAc/PVOH) * El solvente se elimina durante el procesamiento . Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada ( =gr=? Glatt,- Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas. 3. Una que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero#· las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Revestimiento funcional de la Tableta Modificada
en Membrana La formulación de tableta de membrana selectivamente permeable anterior (es decir, la tableta-revestida con membrana controlada por difusión} se puede revestir adicionalmente con un revestimiento funcional.
Este puede ser dependiente de pH o independiente de pH* Los ejemplos de ambos tipos de evestimiento se proporcionan abajo» Revestimiento dependiente de pH Composición Ingrediente FUNCIÓN Cantidad % (p/p)
EÜDRAGIT L 1QQ Polímero 6.39 CITRATO DE ACETIL TRIBUTIIQ Plastificante 1.60 AGUA* Solvente 3.26 EIMTQL* Solvente 88,75 TOTAL 100.00 Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr.f Glatt- Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se roela hacia las tabletas, 3. Una v z que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, las tabletas se secan en la máquina de revestimiento . Sistema de revestimiento independiente cié pH
Dos tipos de sistemas de polimero independiente de pH se describen para uso al revestir las tabletas arriba descritas Composición - Sistema A de Polimero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g)
ETQCEL Polímero de Liberación 760.Q0 Controlada METHOCEL Polimero de Liberación 330.0 Controlada CXTRATO DE ACSTIL Piastificante 220,00
TRIBÜTILO
ETANQL Solvente 268Q
AGUA Soliente 451
TOTAL 4441 1. Las tabletas se cargan en una máquina de evestimiento apropiada (v.gr.. Glatt- Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polimero se rocía hacia las tabletas. 3, Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polimero, las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Composición - Sistema B de Polimero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g)
EUDRAGIT RS 12.5 Polímero de Liberación 9ÜQ.0Q Controlada
EÜDBAGIT RL 12.5 Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105,00
SEBACATO DE DIBÜTILO Plas ificante 15.00 ESTEARATO DE MAGNESIO Antiadherente 30.00
ACETONA Solvente 825. QQ
ALCOHOL DE ISOPROPILO Solvente 825 TOTAL 3000.00 1. Las tabletas se cargaron en una máquina de reves imiento apropiada (v.gr,,- Glatt, Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía sobre' las tabletas» 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímerof las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. EJEMPLO 4: FORMULACIONES DE TABLETA MODIFICADA CON
MEMBRANA DE 4 , 4 -AZO-BIS-SALICILATO DISÓDICO DE LIBERACIÓN MODIFICADA El 4r 4''-azo-bis-4-aminosaiicilato sodio disódico se formula como una tableta de Liberación Modificada utilizando una membrana controlada por difusión, con los siguientes perfiles de disolución de meta . Perfiles de Disolución de Meta Tableta Modificada con Membrana sin revestimiento funcional
Tiempo (Horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 45 2 80 3 1000 Tableta Modificada con Membrana con revestimiento funcional (Tipo A independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH 6 8 Tampón 1 o 2 13 3 24 4 37 6 51 12 9Q Tableta Modificada con Membrana con revestimiento funcional (Tipo B independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH 6,8 Tampón 1 0 2 Q 3 21 4 44 6 80 12 100
Tableta Modificada con Membrana con revestimiento funcional {dependiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado Ácido 1 0 2 0 pH 6.8 Tampón 1 30 2 58 4 91 6 100 Formulación de Núcleo de Liberación Instantánea Composición Ingrediente FUNCIÓN Cantidad Cantidad Mg/tab Lote g
Azo-fois-4-aitt no Activo 571.76 571.76 salicilato de sodio LACTOSA ANHIDRA Diluyente 86,12 86.12
CELULOSA MICROCRISTA- Diluyente 86.12 86.12 LINA E
PVP 3Q Aglutinante 40.0 40.0
ÁCIDO ESTEÁRICO Lubricante 16.0 16.0
TOTAL 800,0 800.-0 Proceso Opción 1 :
1- Los ingredientes se pesan utilizando una balanza apropiada 2. El 4-aminosaIicilato Sodio, Avicel, y Lactosa se colocan en un granulador apropiado (Tf.g ., mezclador cortante elevada - Diosna/Fielder) . 3 « Se mezcla hasta que se produce una mezcla homogénea . 4. El FVP se disuelve en agua y se añade lentamente a la mezcla de polvo. 5. Una vez que toda la solución aglutinante se ha añadido a la mezcla de polvo, el mezclado se continúa hasta que se ha logrado una granulación apropiada. 6. Los gránulos se secan en una máquina secadora fluidizada o secadora de bandeja hasta que se alcanza la sequedad apropiada.. 7. El granulado seco luego se muele. 8. El granulado seco se coloca en una mezcladora apropiada (mezcladora tipo V o Y) y el lubricante se añade y me-zcla durante 5 minutos. 9. La mezcla se comprime hacia tabletas (800 mg de peso) en una máquina de tableta apropiada. Opción 2 : Alternativamente, 50% de la Lactosa y Avicel se pueden utilizar en el Paso 2 del proceso» Una. vez que se produce el granulado seco, el 50% restando de la Lactosa y
Avicel se pueden añadir a la mezclador-a, se me-zcla durante 10 minutos. Luego se prosigue al paso 9 del proceso. Opción 3 : En otra alternativa, el Activo, Lactosa, Avicel y el PVP se pueden granular en secof es decir,- comprimir en un granulador seco utilizando un corapactador de rodillo. El material compactado con rodillo se puede hacer pasar luego a través de un tamiz apropiado para producir granulos . Estos granulos luego se pueden mezclar con el lubricante (es decir, ácido esteárico) como en el paso 9 del proceso. Formulación de Revestimiento de. Membrana Controlada por Difusión Composición Opción A Opción E Opción C
Ingrediente mg/tab mg/tab mg/tab
POLIMERO 11.00 9.20 11.00
SUCROSA. 29.00 17.00 21.00
CITRATO DE ACETIL TRIBU ILO 2.00 1.60 1.90
ACEITE DE RICINO POLIMERIZADQ 1.00 1.2 1.4
CARBONATO DE HIDRÓGENO DE SODIO l.QQ l.QQ l.QQ
ACETONA* N/A N/A N/A
TOTAL 44.00 30.00 36.30 Polímero = terpolimero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y alcohol de polivinilo (terpolimero
FVC/PVAc/FVOH) * El solvente se elimina durante el procesaraxento. Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada
Glatt , Acelacota) . 2. La solución de revestimiento, de polímero se rocía hacia las tabletas. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad deseada de solución de revestimiento de polímero^ las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Revestimiento funcional de la Tableta Modificada con Membrana La formulación de tableta de membrana selectivamente permeable anterior (es decir, la tableta modificada con membrana) se puede revestir adicionalmente con un revestimiento funcional- Este puede ser dependiente de pH o independiente de pH. Los ejemplos de ambos tipos de revestimiento se proporcionan abajo» Revestimiento dependiente de H Composición Ingrediente FUNCIÓN Cantidad % (p/p)
EÜDRAGIT L 100 Polímero 6.39 CIT'ATO DE ACET1X Plastifícante 1.50 TRIBU ILQ
AGUA* Solvente 3.26
ETA QL* Solvente 88,75 TOTAL 100.00 Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v. gr. , Glatt, Acelacota) . 2. La solución, de revestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución -da revestimiento de polímero, las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Sistema de revestimiento independiente de pH. Se describen dos tipos de sistemas de polímero independientes de pH parta uso al revestir las tabletas arriba descritas. Composición - Sistema. A de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g) ETOCEL Polímero de Liberación 760.00
METOCEL Polímero de Liberación 330.0 Controlada GITB-ATQ DE ACET1L Plastificante 220. Q0
ETAtJÜL Solvente 2680
AGUA Solvente 451
TOTAL 4441
Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt,- Acelacota) , 2. La solución de revestimiento de polímero se roela hacia las tabletas. 3. üna vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Composición - Sistema B de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g) EUDRAGIT RS 12=5 Polímero de Liberación 900.00 Controlada EDDRAGIT KL 12,5 Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105.0Q
SEBECATO DE DIBUTILO Plastificatrte 15.00 E5TEARAT0 DE MAGNESIO Antiadherente 30.00 ACETONA Solvente 825.00
ALCOHOL DE ISOPROPILO Solvente 815 TOTAL 3000.0 Proceso Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt, Acelacota). 2* La solución de revestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas,
3- Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero,- las tabletas se secan en la máquina de revestimiento, EJEMPLO 5: fOBMüIACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE á .4 -AZO-BIS-SALICILATO DISÓDICO UTILIZANDO METOCEL PREMIÜM
A DIVERSOS NIVELES (MÉTODO DE GRANULACIÓN EN HUMEDO) El f /-azo-bis-salicila o se formula en una tableta de matriz para alcanzar los siguientes perfiles de disolución de meta. Perfiles de Disolución de Meta Tableta de Matriz sin revestimiento funcional Tiempo (Horas) % Liberado pH 6. S Tampón 1 20 2 ¦ 35 3 55 4 60 6 72 12 100 Tableta de Matriz con revestimiento funcional
(Tipo A independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 0 2 22
3 30 4 55 6 68 12 95 Tableta de Matriz con revestimiento funcional (Tipo B independiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado pH 6.8 Tampón 1 0 2 0 3 14 4 22 6 41 12 76 Tableta de Matriz con revestimiento funcional {dependiente de pH) Tiempo (Horas) % Liberado Ácido 1 0 2 0 pH 6.8 Tampón 1 12 2 27 4 63 6 91
Formulación de Tableta de Matriz La Formulación de Tableta de Matriz no revestida y detalles da procesamiento se proporcionan abajo. Composición Ingrediente FUNCIÓN mg/tab mg/tab mg/tab Azo-bis-aminosalicilato Activo 571.76 571.76 571.76
LAC OSA Diluyente 78.12 28.12 12.12 AVICEL PH1Q1 Aglutinante 78.12 28.12 12.12 Diluyente METOCEL +PREMIM CR Polímero de 200.00 300.00 400.00 Liberación Controlada DIÓXIDO DE SILICIO Deslizante 2.00 2.00 2.00 COLOIDAL
ÁCIDO ESTEÁRICO Lubricante 20.0 20.0 20.0
PVP Aglutinante 50.0 50.0 50.0
' ALCOHOL DE ISOPROPILO* Solvente N/A N/A N/A
TOTAL (mg) N/A 1000 1000 1068 El grado de metocel se puede cambiar o alternativamente puede ser un polímero de liberación controlada apropiado de la lista de ejemplo. PROCESO - PROCESO DE GRMTOLACIÓN !3 HÚMEDO (Utilizando la formulación anterior) 1. Los ingredientes se pesan. 2, El Activo, 50% del Avicel, y 50% de la
Lactosa se colocan en una mezcladora apropiada {Por ejemplo, Planetary (Hobart) , High Shear (Diosna/Fielder) ) . 3. Los ingredientes se mezclan durante 15 minutos para producir una mezcla homogénea. 4. El mezclado se continúar mientras que se añade a la mezcla el fluido de granulación (Solución de Sodio/FVP) „ 5. Los ingredientes se mezclan hasta que se alcanza un punto final de granulación apropiada (se añade más IPA si se necesita para producir un gránulo apropiado) . 6. Los gxánulos se secan (utilizando un horno o equipo de fluidización) hasta que se alcanza un nivel aceptable de humedad {< alrededor- de 1%) e IPA (< alrededor de 0.5%). 7 = El granulado seco se hace pasar a través de un equipo de trituración apropiado (por ejemplo, Co-Mili o molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño apropiado (1Q0-50Q microñes) . 8. El granulado se coloca en una mezcladora, y Dióxido de Silicio coloidal y el resto de la Lactosa y Avicel se añaden, 9. La mezcla se mezcla durante 15 minutos. 10. El Ácido Esteárico se añade y mezcla durante 5 minutos más. 11. La mezcla se comprime en tabletas (peso de
meta i000 mg) en una máquina de tabletas apropiada . Alternativamente, el 4, -' -azo-bis-salicilato disódico se puede disolver en IPA (o solvente alternativo) f y el PVP se puede mezclar en la mezcla seca (antes de la granulación. Revestimiento Funcional de la Tableta de Matriz La formulación de tableta de matriz arriba descrita se puede revestir con un revestimiento funcional. Este puede ser dependiente de pH o independiente de pH. Los ejemplos de ambos tipos de revestimiento se proporcionan abajo. Revestimiento independiente de pH. Se describen dos tipos de sistema de polímero independiente de pH , para uso al- revestir las tabletas de matriz arriba descritas. Composición - Sistema A de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g)
ETOCEL Polímero de Liberación 760.00 Controlada METOCEL Polímero de Liberación 330.00 Controlada CITRATO DE ACETI1 Plastificante 220.00
IRIBUTILO
ÉTANOL Solvente 2680
AGUA Solvente 451 TOTAL 4441
Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt, Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se xocia hacia las tabletas. 3. Cuando se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero¡ las tabletas se secan en la máquina de revestimiento. Composición - Sistema B de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (Lote g) EUDRAGIT S 12.5 polímero de Liberación 900.00 Controlada EUDRAGIT RL 12.5 Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105.00
SEBECATO DE DIBUTILO Plastificante 15.00 ESTEARATO DE MAGNESIO Antiadherente 30.00 ACETONA Solven e 825.00
ALCOHOL DE ISOPPOPILO Solvente 825 TOTAL 3000.00 Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada [-v.gr., Glatt, Acelacota). 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía hacia las tabletas.
3. Una ez ue la cantrdad requerida de solución de revestimiento de polímero se ha aplicado, las tabletas se secan en la máquina de revestimiento» Com osicion = jo" " 31xrn.isn.tQ clsi snclxonts j^í Ingrediente FUNCIÓN Cantidad % Lote 1 (p/p) rng/tab
EUDRAGIT L 100 Polímero 6.39 5.00
CITRATO DE ACETIL Plastificante 1.60 1.50
TRIBUTILO AGUA* Solvente 3,26 N/A ETANOL*? Solvente 88.75 N/A
TOTAL 100.00 Proceso 1. Las tabletas se cargan en una máquina de revestimiento apropiada (v.gr., Glatt,- Acelacota) . 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía sobre las tabletas. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, las tabletas se secan en una máquina de revestimiento. EJEMPLO 6; , 4 ' -AZO-BIS-SALICILATO DISÓDICO FORMULACIONES 4r 4! -a20-bis-salicilato disódico también se incorpora en las siguientes formulaciones.
instantánea 1. Formulación de tableta de liberación instantánea sin revestimiento funcional» 2. Formulación de tableta de liberación ins-tairtánea con revestimiento funcional - dependiente de pH. 3. Formulación de tableta de liberación instantánea con revestimiento funcional - independiente de pH. Formulaciones de Múltiples Partículas 1. Formulación de múltiples partículas de liberación instantánea (sin revestimiento funcional) . 2, Formulación de múltiples partículas de liberación retrasada con revestimiento funcional dependiente de pH. 3* Formulación de múltiples partículas de liberación retrasada con revestimiento funcional independiente de pH . 4. Formulación de múltiples partículas de liberación controlada. 5. Formulación de múltiples partículas de liberación retrasada/liberación modificada. Formulación de Tableta de Liberación Instantánea Sin Revestimiento Funcional : Una formulación de tableta de liberación
instantánea y roceso oe fabrxcacron se dosc ibsn a jo. Coirrposición (fornrulación de tableta de liberación inmediata) Ingrediente FUNCION Cantidad % (?/?)
SAL DE SODIO DE Activa 571.76
4ASA-4ASA AZO 128.12
AVICEL PH101 Aglutinante Seco/ 128.12 Diluyente GLICQLATu DE ALMIDON DE Desi teg a te 100.00 SODIO ("EXPLOAB) DIÓXIDO DE SILICIO Deslizante 2.0 COLOIDAL ÁCIDO ESTEÁRICO Lubricante 20.00 PVP Aglutinante 50.00
ALCOHOL DE ISOPROPILO* Solvente N/A TOTAL 1000 * Removido durante el procesamiento. PROCESO DE GRANULACIÓN EN HÚMEDO (Utilizando la formulación anterior) 1. Los ingredientes se pesan. 2» El PVP se disuelve en el IPA 3. La sal sódica de -ASA-4ASA azo, 50% del Avicel, y 50% de la Lactosa se combinan en una mezcladora apropiada. (Planetary (Hobart) . Esfuerzo Cortante Elevado
(Diosna/Fielder) ) . 4. Los ingredientes se mezclan durante 15 minutos para producir una mezcla homogénea. 5» SI mezclado se continua y el f"uui o de granulación (Solución de PVP} se añade a la mezcla. 6. El mezclado se continúa hasta que se alcanza un punto final de granulación apropiado (añadir más IPA si se necesita para producir un granulo apropiado) . 7. Los gránulos se secan (horno o equipo de fluidrza.ción) ha.sta que se alcanza un nivel aceptable d.e humedad (< alrededor de 1%}= e IPA (< alrededor de 0.5%). 8. El granulado seco se hace pasar a través de equipo de trituración apropiado (Co-Millr molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño apropiado (100-500 micrones) . 9» El granulado se coloca en una mezcladora y dióxido de silicio coloidal, Glicolato de Almidón de Sodiof y el resto de la Lactosa y Avicel se añaden. 10. La combinación se mezcla durante 15 minutos. 11. El Ácido Esteárico se añade y la combinación se mezcla durante 5 minutos más. 12 - XJ3- ILLSZCl 3T CQIT-: 3 íTuS 3. tsfolst3.3 (OG3O cls meta 500/1000 mg) en una máquina de tabletas apropiada. Formulación de Múltiples Partículas de Liberación Modificada de 4 j 4' -azo-bis-salicilato Disódico
Partículas Cargadas con Droga de Liberación
Instantánea Sin Revestimiento Funcional. Una forma de dosificación de múltiples partículas para la formulación de liberación instantánea y proceso de fabricación se proporciona abajo. Composición (múltiples partículas de liberación inmediata) Ingrediente FÜMCION Cantidad {mg/g )
SAL SÓDICA DE activa 571.76
4A.SA-4A.SA_ AZO SEMILLAS DE NON PAR Portador inerte 228.24
PVP Aglutinante 50.00 TALCO Antiadherente 125.0
DIÓXIDO DE SILICIO Deslizante 25.00 COLOIDAL
SOLVENTE APROPIADO Solvente N/A TOTAL 1000 1. El 4f 4' -azo-bis-salicilato disódico, iglutinante, islizantef y antiadherente se disuelve /suspenden en un solvente apropiado. 2. La solución/suspensión luego se rocía hacia las esferas de azúcar utilizando una máquina de revestimiento fluidizado apropiada (v.gr., Glatt) . 3. Una vez que la suspensión de solución se aplicado sobre las semillas de nonpareil7 las múltiples
partículas de liberación instantánea cargadas con droga se secan en la máquina de revestimiento fluidizado. Las partículas múltiples de liberación instantánea y tabletas descritas arriba se revisten con una combinación de diferentes polímeros de liberación modificada para producir un número de tipos diferentes de múltiples partículas de liberación modificada que se describen aba o. Las tabletas de liberación modificada y/o formulación de múltiples partículas de
4, ' -azo-bis-salicilato disódico utilizando sistema A de polímero<. Composición - Sistema A de Polímero Ingrediente FUNCIÓN (lote g) EUDRAGIT RS Polímero de Liberación 200.00 Controlada TALCO Antiadherente 60.00
CITRATO DE TRIETILO Plastificante 12.00 EMULSION DE SIMETICONA Dispers nte 1.00 AGUA Solvente 392.00 TOTAL 665.00
1. Las múltiples partículas de liberación instantánea cargada con droga o tabletas se cargan en una maquina de evestimie to fluidizado apropiada (v.gr. ¡
iiuclauuLa 2. La solución de revestimiento de polímero se rocía hacia las múltiples partículas de liberación rnstantanea carchadas con drocj » 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, el producto se seca en la máquina de revestimiento fluidizado. 4. Para productos de múltiples partículas, cargar las múltiples partículas revestidas en una cápsula de gelatina dura utilizando una maquina d.e encapsulación automatizada, suficiente para obtener una dosis de 250 mg de 4, 4' -azo-bis-salicilato disódico por cápsula. Una tableta de liberación instantánea se puede revestir con este sistema, resultando en raía formulación de tableta de liberación instantánea con revestimiento
de liberación retrasada. Asimismo, una partículas múltiples de liberación instantánea se puede revestir con i
partículas de liberación retrasada con revestimiento funcional - independiente de pH. Tableta de Liberación Modificada y/o formulación de múltiples partículas de sal de , 4' -azo-bis-salicilato disódico utilizando Sistema B de Polímero
Ingrediente FUNCION {Lote g) EUDRAGIT RS 12.5 Polímero de Liberación 900.00 Controlada Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105.00 15.00
CIDO ESTEARICO Antiadherente 30.00
ACETONA Solvente 825.00 n 4- —. juUnuij uní i our nur iiiU oux v eu us 825
TOTAL 3000.00
PROCESO DE FABRICACIÓN PARTÍCULAS MÚLTIPLES DE LIBERACIÓN MODIFICADA FORMULACIÓN DE TABLETA DE
4, -AZO-BTS-SSLTCTLATO DISÓDICO Proceso 1. Licio iuu.lt—LJJ CO aj- u uj-ao
instantánea cargadas con droga y/o tabletas se cargan hacia una máquina de revestimiento fluidizado apropiada {v.gr., Glatt) . 2. La solución de revestimiento de polímero se rocia sobre las múltiples partículas y/o tabletas de liberación instantánea cargadas con droga. 3. Una ez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, el
>roducto se seca en la m q in de revestimiento fluidizado.
4. Si múltiples partículasT el producto se encapsula en una cápsula de gelatina dura utilizando una máquina de encapsulacion automatizada, suficiente para obtener una dosis de 250 mg de 4r 4F =azo-bis salicilato disódico por cápsula. Cuando se prepara de esta manera, esto representa una formulación de múltiples partículas de liberación controlada . Tableta de Liberación Modificada y/o formulación de múltiples partículas de 4 , 4' -azo-bíx-salicílato disódico utilizando la Solución C de Polímero Composición - Formulación de. Polímero C (dependiente de pH) Ingrediente FUNCIÓN Cantidad % Lote 1 (p/p mg/tab ? > 6.39 6.00
CITRATO DE ACETIL Plastificante 1.60 1.50 TRIBÜTILO
ETANOL* Solvente 88.75 N/A TOTAL 100.00
1. Las tabletas o múltiples partículas de liberación instantánea se cargan en una máquina de revestxmíento apropiada (v^r. , Glatt o Acelacota) .
2. La solución de revestimiento de polímero se rocía hacía las tabletas o múltiples partículas. 3. Una vez que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de revestimiento de polímero, el producto se seca en la máquina de revestimiento. Cuando se prepara de esta manera, esto representa una formulación de múltiples partículas de liberación retrasada con revestimiento funcional — dependiente de H, o una formulación de tableta de liberación retrasada con revestimiento funcional - dependiente de pH. Formulación de múltiples partículas de liberación retrasada/liberación modificada La opción de formulación final es una tableta de liberación retrasada/liberación modificada y/o formulación de múltiples partículas. Esto se produce revistiendo las múltiples partículas de liberación instantánea y/o tabletas con la formulación de Polímero A, seguido por revestimiento con ya sea la formulación de Polímero B independiente de pH o la formulación de Polímero C dependiente de ??-EJEMP10 7: BIOESTUDIO Se diseña un estudio cruzado de etiqueta abierta, dosis sencilla, cuatro tratamientos, cuatro períodos, equilibrada, aleatorio para comparar y determinar la biodisponibilidad relativa de tres formulaciones de liberación modificada con una forma de referencia de
liberación inmediata, modificada se preparan como sigue: a) formulación modificada con membrana de 4-ASA con revestimiento funcional Tipo A {ver el Ejemplo 3). b) formulación 5 modificada con membrana de 4-ASA con revestimiento funcional Tipo B (ver el Ejemplo 3), y c) ácido 5T 5=azo=bis=salicílico formulado en una formulación modificada con membrana (ver el Ejemplo 3, revestimiento Tipo A) . 10 Dieciséis voluntarios saludables se dosifican en cada una de cuatro ocasiones con cuando menos un per odo de lavado de siete dias entre cada dosis. Los voluntarios están ayunando de comida y bebidas distintas a agua durante cuando menos 4 horas antes de la dosificación en cada
15 período de tratamiento. El agua se proscribe durante una hora antes y una hora después de la dosificación, excepto por los 150 mL de agua en el momento de dosificación. Muestras de sangre venosa se obtienen a intervalos de
20 dosificación durante rm periodo de hasta 48 horas. Además, la orina se recoge durante el periodo de 48 horas después de la dosificación. Las concentraciones de 4=°ASA y 4-ASAn-acetilada (N-AC-4-ASA) en plasma orina se miden mediante HPLC usando un sistema isocrático y detección de
£, uv ct Mil. nao Cu .vctS <_it: uO!iCBiiLiaCiuu s uxaoilia
y individuales, medios y xarmacocineticos relativos, incluyendo Tmax, Cmax y AÜC. La recuperación urinaria 1 calculan. EJEMPLO 8: TRATAMIENTO DE COLITIS ULCERANTE Y ENFERMEDAD DE CROííN CON 4-ASA DE LIBERACION MODIFICADA. Se preparan formulaciones de liberación modificada de conformidad con el Ejemplo 3. Un sujeto es diagnosticado con colitis ulcerando o enfermedad de Crohn suave a moderada. El sujeto recibe una administración diaria de ya sea 4 gramos al dia de 4-ASA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- en una forma de liberación modificada. Alternativamente, se puede dar al sujeto 2 gramos al dia de ácido 4, 4' -azo-bis salicilico.
Los sujetos se tratan durante 12 semanas. Los sujetos mantienen diarios y registros del número y naturaleza de movimientos del intestino. El efecto de los tratamientos de determina graduando los síntomas clínicos de sangre fecal, moco y urgencia. Además, se realizan determinación sigmoidoscópica y biopsias, y se determina la eficacia de tratamiento, basado en la graduación de sigmoidoscópica y grado de inflamación histológica en especímenes de biopsia rectal. La seguridad se determina basado en reporte de efecto lateral espontáneo,,
Las formulaciones de este ejemplo demuestran la eficacia en ambas ¡ ccl ti-s ulcexairte y Enfermedad de Cro n en términos de tanto tratar la condición como mantener la remisión de síntomas de enfermedad.