MXPA06001612A - Manufactura de dispositivos de administracion de farmacos de largo plazo, con polimeros basados en poliuretano. - Google Patents

Manufactura de dispositivos de administracion de farmacos de largo plazo, con polimeros basados en poliuretano.

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MXPA06001612A
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de polimeros basados en poliuretano a manera de un dispositivo de administracion de farmacos para administrar compuestos biologicamente activos en un indice constante durante un periodo extendido de tiempo, y metodos para la manufactura de los mismos. El dispositivo es muy biocompatible y bioestable, y es util a manera de un implante en pacientes (humanos y animales) para la administracion de substancias bioactivas apropiadas a organos o tejidos. El dispositivo de administracion de farmacos, para la liberacion de uno o mas farmacos en indices controlados durante un periodo extendido de tiempo, parta producir efectos farmacologicos locales o sistemicos, comprende: 1. un recipiente, dicho recipiente comprende: 2. al menos un ingrediente activo, opcionalmente, 3. al menos un portador aceptable farmaceuticamente; un polimero basado en poliuretano que rodea por completo dicho recipiente.

Description

Manufactura de dispositivos de administración de fármacos de largo plazo con polímeros basados en poliuretano .
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de dispositivos de administración de fármacos y, más específicamente, a dispositivos implantables de administración de fármacos hechos de polímeros basados en poliuretano.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Debido a la excelente biocompatibilidad, bioestabilidad y propiedades físicas, el poliuretano o polímeros que contienen poliuretano han sido utilizados para fabricar un gran número de dispositivos implantables, que incluyen guías de marcapasos, corazones artificiales, válvulas cardiacas, cubiertas de stents, tendones, arterias y venas artificiales. Véase, por ejemplo www.polymertech.coia. , www . cardiotech-inc . com, y www. thermedicsinc . com. Véase también Hau y col. Soc Biomaterials Trans., Abril 1998. Se conoce en este área la Patente estadounidense número 3.975.350 que describe el empleo de poliuretanos para hacer implantes que contienen agentes farmacéuticamente activos. Esta patente describe que los agentes activos se mezclan con el polímero poliuretano antes de moldearlo (o conformarlo) en una serie de formas que incluyen tubos, varillas, películas, etc . Se conoce además la Patente estadounidense número 3.993.073 que describe un dispositivo de suministro para administración controlada y continua de un fármaco a un lugar del organismo. El dispositivo aquí descrito comprende un reservorio que contiene un fármaco disuelto rodeado de un tabique con forma que es insoluble en el fluido corporal. la Patente estadounidense 3.948.254 describe un dispositivo de suministro de fármacos para la administración de un fármaco. El fármaco está contenido en un reservorio y el dispositivo comprende poros llenos de un liquido que es permeable al paso del fármaco. Los autores de la presente invención no tienen conocimiento de ningún dispositivo de administración de fármacos de técnicas anteriores basado en poliuretano que pueda contener un fármaco en forma sólida y que no requiera medio o vehículo liquido para la difusión del fármaco a una velocidad del orden de cero.
COMPENDIO DE LA INVENCION ün objeto de la presente invención es proporcionar dispositivos de administración de fármacos de largo plazo basados en poliuretano. Es, además, un objeto de la presente invención proporcionar dispositivos basados en poliuretano biocompatibles y bioestables para administración de fármacos u otros compuestos a un organismo vivo. Esto se logra a través de un dispositivo de administración de fármacos para liberación de uno o más fármacos a velocidades controladas durante un periodo de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo el citado dispositivo de administración de fármacos un reservorio que comprende: a) un polímero basado en poliuretano que rodea por completo al reservorio; b) al menos un ingrediente activo; y, opcionalmente, c) al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; Preferiblemente, el dispositivo de administración del fármaco tiene un reservorio de forma cilindrica. Preferiblemente además, el polímero basado en poliuretano se selecciona del grupo que consiste en poliuretano termoplástico y poliuretano termoestable. Aún más preferiblemente, el poliuretano termoplástico se hace de macrodiales, diisocianatos, prolongadores de cadena difuncionales o mezclas de ellos. Preferiblemente, el poliuretano termoestable se hace de polialcoholes multifuncionales, isocianatos, prolongadores de cadena o mezclas de los mismos. Preferiblemente también, el poliuretano termoestable comprende una cadena de polímero y miembros de reticulación, el citado poliuretano termoestable contiene uniones insaturadas en las cadenas de polímero y reticuladores apropiados ylo iniciadores como miembros de reticulación. Preferiblemente, el dispositivo de suministro del fármaco se hace de poliuretano que comprende grupos funcionales seleccionados de grupos laterales hidrófilos y grupos laterales hidrófobos. Más preferiblemente, los grupos laterales hidrófilos se seleccionan de grupos iónicos, carboxilo, éter, hidroxilo, y mezclas de ellos. Incluso, más preferiblemente, los grupos laterales hidrófobos se seleccionan entre grupos alquilo y siloxano y mezclas de ellos . Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de manufactura de un dispositivo de administración de fármacos, comprendiendo el citado procedimiento: a) una etapa de extrusión de precisión o moldeo por inyección para producir un tubo hueco hecho de poliuretano termoplástico con dos extremos abiertos con las dimensiones físicas deseadas ; b) sellado de uno de los extremes abiertos del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la formulación deseada que contiene los ingredientes activos y, opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas; d) sellado del segundo extremo abierto del tubo hueco; Y e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de suministro de fármacos para alcanzar las velocidades de suministro deseadas para los agentes activos. Preferiblemente, las etapas de cierre se pueden llevar a cabo utilizando tapones pre-fabricados que se insertan en los extremos abiertos del tubo hueco mediante calor o disolvente o aplicando calor o disolvente mientras se cierra, o se emplea cualquier otro medio de cerrar los extremos, preferiblemente de modo permanente. Aún otro objeto de la presente invención es un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos con poliuretanos termoestables, comprendiendo el citado procedimiento: a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene dos extremos abiertos; b) curado del tubo hueco; c) sellado de un extremo del tubo hueco; d) cargado de un reservorio que contiene la formulación deseada que contiene ingredientes activos y, opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas; e) cierre del segundo extremo del tubo hueco; y f) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para alcanzar las velocidades de suministro deseadas para los ingredientes activos. Aún otro objeto de la presente invención es un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos con poliuretanos termoestables , comprendiendo el citado procedimiento: a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene un extremo abierto; b) curado del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la deseada formulación que contiene ingredientes activos y, opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras pre-fabricadas; d) cierre del extremo abierto del tubo hueco; y e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para alcanzar las deseadas velocidades de suministro de los ingredientes activos . Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de dispositivos para administración de fármaco hechos con poliuretanos termoestables, donde la producción del tubo hueco y el sellado del extremo abierto se hace con una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor e iniciando y curando la formulación de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o calor mediante luz y/o calor o cualquier otro medio para cerrar los extremos, preferiblemente de manera permanente. Además, otro objeto de la presente invención es un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos con poliuretanos termoestables donde el cierre de un extremo abierto se hace por inserción de un tapón final prefabricado en el extremo abierto del tubo hueco por medios adecuados, por ejemplo como se describe en la Patente estadounidense 5.292.515. Estos medios adecuados son, preferiblemente, adhesivos farmacéuticamente aceptables. Aún otro objeto de la invención es un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos con poliuretanos termoestables, donde el sellado del extremo abierto se hace por inserción de un tapón final prefabricado en el extremo abierto . del tubo hueco y por aplicación de una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor sobre la interfase entre el tapón final pre-fabricado y el extremo abierto e iniciando y curando con luz y/o calor o cualquier otro medio para cerrar los extremos, preferiblemente de manera permanente. Se proporciona en un caso un dispositivo de administración de fármaco para liberación de uno o más fármacos a velocidades controladas durante un periodo de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo el citado dispositivo de administración de fármacos un reservorio que comprende: i. al menos un ingrediente activo y, opcionalmente, ii . al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable;. y iii . un polímero basado en poliuretano que rodea por completo al reservorio. Preferiblemente, el dispositivo de suministro del fármaco tiene un reservorio de forma cilindrica. Preferiblemente, el polímero basado en poliuretano se selecciona del grupo que comprende poliuretano termoplástico, y poliuretano termoestable.' Más preferiblemente, el poliuretano termoplástico se hace de macrodiales, diisocianatos, prolongadores de cadena difuncionales o mezclas de los mismos. Además, más preferiblemente, el poliuretano tcrmoestable se hace de polialcoholes multifuncionales, isocianatos, prolongadores de cadena o mezclas de ellos. Incluso más preferiblemente, el poliuretano termoestable comprende una cadena de polímero y miembros de reticulación, el citado poliuretano termoestable comprende enlaces insaturados en las cadenas de polímero y reticuladores apropiados y/o iniciadores como miembros de reticulación . Preferiblemente, el poliuretano comprende grupos funcionales seleccionados entre grupos laterales hidrófilos y grupos laterales hidrófobos,. Más preferiblemente, los grupos laterales hidrófilos se seleccionan entre grupos iónicos, carboxilo, éter, hidroxilo y mezclas de ellos. Además, es preferible también seleccionar los grupos laterales hidrófobos de grupos alquilo, siloxano y sus mezclas. En un caso, se proporciona un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos de poliuretanos termoplásticos, comprendiendo el citado procedimiento: a) etapa de extrusión de precisión o moldeo por inyección para producir un tubo hueco hecho de poliuretano termoplástico con dos extremos abiertos con las deseadas dimensiones físicas ; b) sellado de uno de los extremos abiertos del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la deseada formulación que contiene los ingredientes activos y, opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas; d) sellado del segundo extremo abierto del tubo hueco; Y e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de suministro de fármacos para alcanzar las deseadas velocidades de suministro de los ingredientes activos Preferiblemente, las etapas de sellado se pueden llevar a cabo utilizando tapones prefabricados que se insertan en los extremos abiertos del tubo hueco con calor o disolvente o por aplicación de calor o disolvente durante el sellado, o por cualquier otro medio de sellado de los extremos, preferiblemente de manera permanente. En un caso se proporciona un procedimiento e manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos de poliuretanos termoestables, comprendiendo el citado procedimiento : a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene dos extremos abiertos; b) curado del tubo hueco; c) sellado de un extremo del tubo hueco; d) cargado de un reservorio que contiene la deseada formulación que contiene los ingredientes activos, y opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras pre-fabricadas; e) cierre del segundo extremo del tubo hueco; y f) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para alcanzar las deseadas velocidades de suministro de los ingredientes activos . En otro caso se proporciona un procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármaco hechos en poliuretano termoestable, comprendiendo el citado procedimiento : a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene un extremo abierto; b) curado del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la deseada formulación que contiene los ingredientes activos, y opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas; d) sellado del extremo abierto del tubo hueco; y e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para alcanzar las deseadas velocidades de suministro de los ingredientes activos . Preferiblemente, la producción del tubo hueco y sellado de un extremo abierto se hace con una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor e iniciación y curado de la formulación de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor mediante luz y/o calor o cualquier otro medio para sellar los extremos, preferiblemente de manera permanente. Más preferiblemente, el sellado de un extremo abierto se hace por inserción de un tapón final pre-fabricado en el extremo abierto del tubo hueco por medios adecuados, por ejemplo, como se describe en la Patente estadounidense 5.292.515. Estos medios adecuados son, preferiblemente, adhesivos farmacéuticamente aceptables. Aún es más preferible hacer el sellado de un extremo abierto por inserción de un tapón final pre-fabricado en el extremo abierto del tubo hueco y por aplicación de una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor, sobre la interfase entre el tapón final pre-fabricado y el extremo abierto e iniciación y curado con luz y/o calor o cualquier otro medio para sellar los extremos, preferiblemente de forma permanente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una vista lateral de un implante con dos extremos abiertos tal como se utiliza en la presente invención. La Figura 2 es una vista lateral de tapones finales pre-fabricados utilizados para tapar los implantes según la presente invención. La Figura 3 es una vista lateral de un implante con un extremo abierto tal como se utiliza en la presente invención. La Figura 4 es un gráfico de la velocidad de elución de histrelina utilizando un implante según la presente invenció . La Figura 5 es un gráfico de la 'velocidad de elución de naltrexona utilizando implantes según la presente invención. La Figura 6 es un gráfico de la velocidad de elución de naltrexona desde implantes de poliuretano según la presente invención . La Figura 7 es un gráfico de la velocidad de elución de agonista de LHRH (histrelina) desde un implante de poliuretano según la presente invención. La Figura 8 es un gráfico de la velocidad de elución de clonidina desde un implante de poliuretano según la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Para aprovechar la ventaja de las excelentes propiedades de polímeros basados en poliuretano, esta invención utiliza polímeros basados en poliuretano como dispositivos de administración de fármacos para liberar fármacos a velocidades controladas durante un periodo de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos. El dispositivo de administración de fármacos consiste preferiblemente en un reservorio de forma cilindrica rodeado de un polímero basado en poliuretano a través del cual se controla la velocidad del suministro del fármaco que está en el interior del reservorio. El reservorio comprende los ingredientes activos y, opcionalmente, vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos se formulan para facilitar la difusión de los ingredientes activos a través del polímero y para asegurar la estabilidad de los fármacos dentro del reservorio. La presente invención proporciona un dispositivo de administración de fármacos que puede alcanzar los siguientes objetivos: una velocidad de liberación controlada (velocidad de liberación del orden de cero) para hacer máximos los efectos terapéuticos y hacer mínimos los efectos secundarios indeseados; una manera fácil de retirar el dispositivo si es necesario terminar el tratamiento; un incremento en la biodisponibilidad con menos variación de la absorción y sin metabolismo de primer paso. La velocidad de liberación del fármaco está gobernada por la Ley de Difusión de Fick aplicada a un dispositivo de reservorio de forma cilindrica (cartucho) . La siguiente ecuación describe la relación entre diferentes parámetros: dM - 2TThpA C dt ln (ro/n) donde: dM/dt : velocidad de liberación de fármaco; h : longitud de la porción llenada del depósito; ? C : gradiente de concentración a través de la pared del reservorio r0/r¡ : relación de los radios exterior e interior del dispositivo; y p : coeficiente de permeabilidad del polímero utilizado El coeficiente de permeabilidad se regula principalmente por la hidrofilidad/ hidrofobicidad del polímero, la estructura del polímero, y la interacción de fármaco y polímero. Una vez que se seleccionan el polímero y el ingrediente activo, p será una constante, h, ro y r± quedarán fijados y se mantendrán constantes una vez hecho el dispositivo de forma cilindrica. AC se mantiene constante por los vehículos del interior del reservorio. Para mantener la geometría del dispositivo con la mayor precisión posible, el dispositivo de forma preferiblemente cilindrica se puede manufacturar por extrusión de precisión o por un proceso de moldeo de precisión para polímeros de poliuretano termoplásticos y moldeo por inyección de reacción o proceso de moldeo rotatorio para polímeros de poliuretano termoendurecibles . El cartucho puede hacerse con un extremo cerrado o con ambos extremos abiertos. El extremo abierto se puede tapar con un tapón final pre-fabricado para asegurar un extremo liso y un sellado sólido. Los ingredientes activos sólidos y los vehículos se pueden comprimir en forma de pildora para hacer máxima la carga de los productos activos.
Para identificar la localización del implante, se puede incorporar al dispositivo de administración un material opaco a radiación por inserción del mismo en el reservorio o por producirlo dentro del tapón final utilizado para cerrar el cartucho. Una vez cerrados los cartuchos por ambos extremos con el reservorio llenado, se acondicionan e imprimen durante un periodo de tiempo apropiado para asegurar una velocidad constante de suministro. El acondicionamiento de los dispositivos de suministro del fármaco supone el cargado de los productos activos (fármaco) dentro del polímero basado en poliuretano que rodea el depósito. La imprimación se hace para detener el cargado del fármaco en el polímero basado en poliuretano y evitar así la pérdida del ingrediente activo antes del uso del implante en la práctica. Las condiciones utilizadas en la etapa de acondicionamiento e imprimación dependen del producto activo, la temperatura y el medio en que se llevan a cabo. Las condiciones utilizadas para la etapa de acondicionamiento e imprimación pueden ser las mismas en algunos casos. La etapa de acondicionamiento e imprimación en el proceso de preparación de los dispositivos de administración de fármacos se hace para obtener una determinada velocidad de liberación de un fármaco específico. La etapa ' de acondicionamiento e imprimación del implante que contiene un fármaco hidrófilo se lleva a cabo preferiblemente en un medio acuoso, más preferiblemente en una solución salina. La etapa de acondicionamiento e imprimación de un dispositivo de administración de fármacos que comprende un fármaco hidrófobo se lleva a cabo normalmente en un medio hidrófobo tal como un medio de base oleosa. Las etapas de acondicionamiento e imprimación se realizan por control de tres factores específicos, esto es, la temperatura, el medio y el período de tiempo . Una persona especializada en esta técnica comprenderá que la etapa de acondicionamiento e imprimación del dispositivo de administración de fármacos quedará afectada por el medio en que se coloca el dispositivo Como se ha mencionado antes, un fármaco hidrófilo será acondicionado e imprimado preferiblemente en solución acuosa y, más preferiblemente, en solución salina. Por ejemplo, implantes de Histrelina y Naltrexona han sido acondicionados e imprimados en solución salina, más específicamente, acondicionados en solución salina de 0,9% de contenido de sodio e imprimados en solución salina de 1,8% de contenido de cloruro de sodio. La temperatura utilizada para el acondicionamiento e imprimación del dispositivo de administración de fármacos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas, pero en algunos casos la temperatura utilizada preferiblemente ha sido 37 °C. El período de tiempo utilizado para acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos puede variar desde un solo día a varias semanas dependiendo de la velocidad de liberación deseada para el implante o fármaco específicos. Una persona especialista en este área comprenderá que las etapas de acondicionamiento e imprimación de los implantes sirven para hacer óptima la velocidad de liberación del fármaco contenido dentro del implante. Según esto, cuanto más corto sea el período de tiempo empleado en el acondicionamiento e imprimación de un dispositivo de administración de fármacos más baja será la velocidad de liberación del fármaco comparada con un dispositivo de administración de fármaco similar que ha sido sometido a una etapa más larga de acondicionamiento e imprimación. La temperatura en la etapa de acondicionamiento e imprimación afectará también a la velocidad de liberación en que cuanto más baja sea la temperatura más baja resultará la velocidad de liberación del fármaco contenido en el dispositivo de administración del fármaco comparada con la de un dispositivo de administración de fármacos similar que ha sido sometido a un tratamiento a temperatura más alta. De manera similar, en el caso de soluciones acuosas, que en algunos casos son preferiblemente soluciones salinas, el contenido de cloruro de sodio de la solución determinará también el tipo de velocidad de liberación que se obtenga para el dispositivo de administración del fármaco. Más específicamente, un contenido más bajo de cloruro de sodio dará lugar a una velocidad de liberación de fármaco más alta cuando se compara con un dispositivo de administración de fármaco que ha sido sometido a una etapa de acondicionamiento e imprimación donde el contenido de cloruro de sodio era más alto. Las mismas condiciones se aplican a fármacos hidrófobos en los que la principal diferencia en la etapa de acondicionamiento e imprimación sería que el medio de acondicionamiento e imprimación será un medio hidrófobo, más específicamente un medio de base oleosa. El fármaco (ingrediente activo) que puede ser suministrado incluye fármacos que pueden actuar sobre el sistema nervioso central, energizadores psíquicos, tranquilizantes, anti-convulsivantes , relajantes musculares, anti-Paxkinson, analgésicos, anti-inflamatorios, anestésicos, antiespasmódicos, contractivos musculares, anti-microbianos , anti-malaria, agentes hormonales, simpatomiméticos , cardiovasculares, diuréticos, anti-parásitos y similares. La presente invención está enfocada a la aplicación de polímeros basados en poliuretano, termoplásticos o termoestables, a la producción de dispositivos implantables de administración de fármacos para suministrar fármacos biológicamente activos a velocidades controladas durante períodos de tiempo prolongados. Los polímeros de poliuretano preferiblemente se hacen como tubos huecos cilindricos con uno o dos extremos abiertos mediante extrusión, moldeo de inyección (reacción) , moldeo de compresión, o moldeo rotatorio (véanse, por ejemplo, las Patentes estadounidenses 5,266.325 y 5.292.515), dependiendo del tipo de poliuretano utilizado . El poliuretano termoplástico se puede elaborar por extrusión, moldeo de inyección, o moldeo de compresión. El poliuretano termoestable se puede trabajar por moldeo de inyección de reacción, moldeo de compresión o moldeo rotatorio. Las dimensiones del tubo cilindrico hueco son muy criticas y necesitan la mayor precisión posible. Los polímeros basados en poliuretano se sintetizan a partir de polialcoholes multi-funcionales, isocianatos y prolongadores de cadena. Las características de cada poliuretano pueden ser atribuidas a su estructura. Los poliuretanos termoplásticos se hacen de macrodiales, diisocianatos, y prolongadores de cadena difuncionales (por ejemplo Patentes estadounidenses 4.523.005 y 5.254.662). Los macrodiales forman los dominios blandos. Los diisocianatos y los prolongadores de cadena forman los dominios duros. Los dominios duros sirven como lugares físicos de reticulación para los polímeros. Variando la relación de estos dos dominios se pueden alterar las características físicas de los poliuretanos . Los poliuretanos termoestables se pueden hacer de polialcoholes mulrifuncionales (mas altos que difuncionales) /o isocianatos y/o prolongadores de cadena (por ejemplo Patentes estadounidenses números 4.386.039 y 4.131.604). Los poliuretanos termoestables se pueden hacer también por introducción de enlaces insaturados en las cadenas de polímero y reticuladores apropiados y/o iniciadores para hacer la reticulación química (por ejemplo Patente estadounidense 4.751.133). Por control de las cantidades de lugares de reticulación y de la forma en que se distribuyen, se pueden controlar las velocidades de liberación. Se pueden introducir diferentes grupos funcionales en las cadenas de polímero de poliuretano a través de modificación de los esqueletos de polialcoholes dependiendo de las propiedades que se desean. Cuando se utiliza el dispositivo para el suministro de fármacos solubles en agua, se incorporan grupos laterales hidrófilos tales como grupos iónicos, carboxilo, éter y grupos hidroxilo a los polialcoholes para incrementar la hidrofilicidad del polímero (por ejemplo, Patentes estadounidenses 4.743.673 y 5,354.835) . Cuando se utiliza el dispositivo para administración de fármacos hidrófobos, se incorporan grupos laterales hidrófobos tales como grupos alquilo, grupos siloxano, a los polialcoholes para aumentar la hidrofobicidad del polímero (por ejemplo, Patente estadounidense 6.313.254) . Las velocidades de liberación de los ingredientes activos se pueden controlar por la hidrofilicidad/hidrofobicidad de los polímeros de poliuretano. Una vez elegido el polímero de poliuretano apropiado, el siguiente paso es determinar el mejor método de fabricación de los implantes de forma cilindrica. Para los poliuretanos termoplásticos , la extrusión de precisión y el moldeo por inyección son los métodos seleccionados preferiblemente para producir los tubos huecos de dos extremos abiertos (véase Figura 1) con dimensiones físicas consistentes. El reservorio se puede cargar libremente con formulaciones apropiadas que contienen ingredientes activos y vehículos o llenarse con pildoras pre-fabricadas para hacer máximo el cargado con los ingredientes activos. Uno de los extremos abiertos tiene que cerrarse primero antes de cargar el tubo hueco con la formulación. Para cerrar los dos extremos abiertos, se emplean dos tapones finales pre-fabricados (véase Figura 2) . La etapa de sellado se puede llevar a cabo por aplicación de calor o disolvente o cualquier otro medio para sellar los extremos, preferiblemente de forma permanente. Para los poliuretanos termoestables , se prefiere el moldeo de inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio dependiendo del mecanismo de curado. Se utiliza el moldeo de inyección de reacción si el mecanismo de curado se lleva a cabo a través de calor y se emplea moldeo rotatorio si el mecanismo de curado se lleva a cabo a través de luz y/o calor. Preferiblemente, los tubos huecos con un extremo abierto (véase Figura 3) se hacen por moldeo rotatorio. Preferiblemente, los tubos huecos con dos extremos abiertos se hacen por moldeo de inyección. El reservorio se puede cargar de la misma manera que los poliuretanos termoplásticos . Preferiblemente, para cerrar un extremo abierto, se utiliza una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor para llenar el extremo abierto y éste se cura con luz y/o calor. Lo más preferible es utilizar un tapón final pre-fabricado para cerrar el extremo abierto por aplicación de una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor sobre la interfase entre el tapón final pre-fabricado y el extremo abierto y se cura con luz y/o calor o cualquier otro medio para sellar los extremos, preferiblemente de manera permanente. El proceso final supone el acondicionamiento e imprimación de los implantes para alcanzar las velocidades de suministro requeridas para los ingredientes activos. Dependiendo del tipo de ingrediente activo, hidrófilo o hidrófobo, se elegirán los medios apropiados de acondicionamiento e imprimación. Se prefieren los medios de base acuosa para ingredientes activos hidrófilos y medios de base oleosa para ingredientes activos hidrófobos. ün especialista en esta técnica sabrá que son posibles muchos cambios a los modos de realización preferidos de la invención sin separarse del marco del mismo. Ha de entenderse que todo el material aquí contenido es ilustrativo de la invención y no limitativo de la misma.
EJEMPLO 1 Los tubos de polímero de poliuretano tecofilicos están comercializados por Thermedics Polymer Products y fabricados por un procedimiento de extrusión de precisión. El poliuretano tecofilico es una familia de poliuretanos termoplásticos basados en poliéter alifático que pueden formularse a diferentes contenidos de agua en equilibrio con hasta un 150% del peso de la resina seca. Las formulaciones de calidad de extrusión se diseñan para que proporcionen propiedades físicas máximas de tubo termoconformado u otros componentes . Los datos físicos para los polímeros se dan a continuación y han sido proporcionados por Thermedics Polymer Product .
Datos físicos del ensayo típico de tecofíl Se extruye el Hp-60D-20 hasta obtener tubos con espesor de 0,30 mm con diámetro interior de 1,75 mm. Los tubos ¦ se cortan entonces a una longitud de 25 mm. ün lado del tubo se cierra por calor empleando un termo-sellador . El tiempo de sellado es inferior a 1 minuto. Se cargan en el tubo cuatro pildoras de acetato de histrelina. Cada pildora pesa aproximadamente 13,5 mg para un total de 54 mg. Cada pildora está formada por una mezcla de 98% de histrelina y 2% de ácido esteárico. El segundo extremo abierto del tubo se sella, con calor- de la misma manera que el primer extremo. El implante cargado se acondiciona e imprima entonces. El acondicionamiento tiene lugar a temperatura ambiente en una solución salina del 0,9% durante 1 día. Al completar el acondicionamiento, el implante se somete a imprimación. La imprimación tiene lugar a temperatura ambiente en una solución salina al 1,8% durante 1 día. Cada implante se ensaya in vitro en un medio seleccionado para mimetizar el pH encontrado . en el cuerpo humano. La temperatura del medio seleccionado se mantuvo a aproximadamente 37 °C durante el ensayo. Las velocidades de liberación se muestran en la Figura 4. Velocidades de elución de histrelina EJEMPLO 2 Se extruyó HP-60D-35 hasta obtener tubos con un espesor de 0,30 mm con un diámetro interior de 1,75 mm. Se cortan entonces los tubos en longitudes de 32 mm. Un lado del tubo se sella por calor utilizando un sellador térmico. El tiempo de sellado' es de menos de 1 minuto. Se cargan seis pildoras de naltrexona en los tubos y se sellan con calor ambos extremos del tubo. Cada pildora pesa aproximadamente 15,0 mg para un total de 91 mg. El segundo extremo abierto del tubo se cierra por calor de la misma manera que el primer extremo. El implante cargado se acondiciona entonces y se imprima. El acondicionamiento tiene lugar a temperatura ambiente en una solución salina al 0,9% durante una semana. Al completarse el acondicionamiento, el implante se somete a imprimación. La imprimación tiene lugar a temperatura ambiente en una solución salina al 1,8% durante 1 semana. Cada implante se ensaya in vitro en un medio seleccionado para mimetizar el pH encontrado en el cuerpo humano, la temperatura del medio seleccionado se mantuvo a aproximadamente 37 °C durante el ensayo. Las velocidades de liberación se muestran en la Figura 5.
EJEMPLO 3 En la Figura 6 hay una comparación de las velocidades de liberación de naltrexona in vitro utilizando dos calidades de polímero con dos contenidos de agua diferentes. Se llevaron a cabo tres marchas de análisis en las que el polímero del implante tenía un contenido de agua del 24% y tres marchas, de análisis en las que el polímero del implante tenía un contenido de agua del 30%. La velocidad de liberación se llevó a un gráfico en función del tiempo. El polímero utilizado para las marchas analíticas con contenido de un 24% de agua era HP-60-D35 Tecofílico de Thermedics. El polímero utilizado para las marchas analíticas con un contenido de agua del 30% fue HP-60-D60 Tecofílico de Thermedics. Los datos obtenidos en este ejemplo demuestran la buena reproducilidad de los implantes preparados según la presente invención.
EJEMPLO 4 La Figura 7 muestra un gráfico de la velocidad de liberación de histrelina (Agonista de LHRH) en función del tiempo. El polímero en este ejemplo tenía un contenido de agua del 15%. El polímero utilizado fue HP-60-D20 Tecofílico de Thermedics. Los puntos de los datos se tomaron semanalmente . EJEMPLO 5 La Figura 8 muestra un gráfico de la liberación de clonidina en función del tiempo. El polímero de este Ejemplo tenía un contenido de agua del 15%. El polímero utilizado fue HP-60-D20 Tecofílico de Thermedics. Los puntos de datos se tomaron semanalmente.

Claims (17)

Reivindicaciones
1. El dispositivo de liberación de fármacos para liberación de uno o más fármacos' a velocidades controladas durante un periodo de tiempo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, teniendo el citado dispositivo de administración de fármacos un reservorio que comprende : i. al menos un ingrediente activo; y, opcionalmente, ii. al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; y iii. un polímero basado en poliuretano que rodea completamente al reservorio .
2. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 1 donde el reservorio es de forma cilindrica .
3. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2, donde el polímero basado en poliuretano se selecciona del grupo que comprende poliuretano termoplástico y poliuretano termoestable .
4. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2 ó la 3 donde el poliuretano termoplástico se hace de macrodiales, diisocianatos, prolongadores de cadena difuncionales o mezclas de ellos.
5. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2 ó la 3, donde el poliuretano termoestable se hace partiendo de polialcoholes multifuncionales , isocianatos, prolongadores de cadena o mezclas de los mismos.
6. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 5, donde el poliuretano termoestable comprende una cadena de polímero y miembros de reticulación, el citado poliuretano termoestable contiene uniones insaturadas en las cadenas de polímero y reticuladores apropiados y/o iniciadores como miembros de reticulación.
7. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2 o la 3, donde el poliuretano comprende grupos funcionales seleccionados de grupos laterales hidrófilos y grupos laterales hidrófobos.
8. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 7, donde los grupos laterales hidrófilos se seleccionan entre grupos iónicos, carboxilo, éter, hidroxilo y mezclas de ellos.
9. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2 o la 3, donde los grupos laterales hidrófobos se seleccionan entre grupos alquilo, siloxano y mezclas de ellos.
10. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos con poliuretanos termoplásticos, comprendiendo el citado procedimiento: a) etapa de extrusión de precisión o moldeo por inyección para producir un tubo hueco hecho de poliuretano termoplástico con dos extremos abiertos de las deseadas dimensiones físicas; b) sellado de uno de los extremos abiertos del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la deseada formulación que contiene ingredientes activos, y opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas ; d) cierre del segundo extremo abierto del tubo hueco: e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para conseguir las deseadas velocidades de suministro de los ingredientes activos .
11. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos con poliuretanos termoplásticos según la reivindicación 10, donde las etapas de sellado se llevan a cabo por utilización de tapones prefabricados que se insertan sobre los extremos abiertos del tubo hueco empleando calor o disolvente o por aplicación de calor o disolvente mientras se sella o cualquier otro medio de sellado de los extremos.
12. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos con poliuretanos termoestables , comprendiendo el citado procedimiento: a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene dos extremos abiertos; b) curado del tubo hueco; c) sellado de un extremo del tubo hueco d) cargado de un reservorio que contiene la formulación deseada que consta de los ingredientes activos, y opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas ; e) sellado del segundo extremo del tubo hueco; Y f) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para conseguir las deseadas velocidades de ¦ suministro para los ingredientes activos
13. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos con poliuretanos termoestables , comprendiendo el citado procedimiento: a) moldeo por inyección de reacción de precisión o moldeo rotatorio de un tubo hueco que tiene un extremo abierto; b) curado del tubo hueco; c) cargado de un reservorio que contiene la formulación deseada que contiene los ingredientes activos, y opcionalmente vehículos, o llenado de un reservorio con pildoras prefabricadas ; d) sellado del extremo abierto del tubo hueco; y e) acondicionamiento e imprimación de los dispositivos de administración de fármacos para conseguir las deseadas velocidades de suministro para los ingredientes activos
14. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos de poliuretanos termoestables según la reivindicación 12 o la 13, donde la producción de tubo hueco y el sellado de un extremo abierto se hace con una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor e iniciando y curando la formulación de poliuretano termoestable iniciada por luz y/o iniciada por calor con luz y/o calor o cualquier otro medio para cerrar los extremos.
15. Procedimiento de manufactura de dispositivos de administración de fármacos hechos con poliuretanos termoestables según la reivindicación 12 o la 13 donde el sellado de un extremo abierto se hace por inserción de un tapón final prefabricado en el extremo abierto del tubo hueco .
16. Procedimiento de manufactura de- dispositivos de administración de · fármacos hechos de poliuretanos termoestables según la reivindicación 12 o la 13, donde el sellado de un extremo abierto se hace por inserción de un tapón final pre-f bricado en el extremo abierto del tubo hueco y por aplicación de una formulación apropiada de poliuretano termoestable iniciada por luz o iniciada por calor sobre la interfase entre el tapón final prefabricado y el extremo abierto y curando con luz y/o calor o cualquier otro medio de cierre de los extremos .
17. Dispositivo de administración de fármacos según la reivindicación 2 o la 3 donde los parámetros apropiados de acondicionamiento e imprimación (tiempo, temperatura, medio de acondicionamiento y medio de imprimación) se pueden seleccionar para establecer las velocidades de suministro deseadas de los ingredientes activos.
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