CN1863504B - 用基于聚氨酯的聚合物制造长效药物递送装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于聚氨酯的聚合物作为用于在延长的时间段内以恒定的速率递送生物学活性化合物的药物递送装置的应用及其制造方法。该装置的生物相容性和生物稳定性都很高，并且可用作患者(人和动物)体内的植入物，用于将适当的生物活性物质递送给组织或器官。用于在延长的时间段内以受控的速率释放一种或多种药物从而产生局部或全身药理学作用的药物递送装置包括：1.储库，所述的储库包含；2.至少一种活性成分；和，可选择地，3.至少一种制药学上可接受的载体；完全围绕所述储库的基于聚氨酯的聚合物。

Description

用基于聚氨酯的聚合物制造长效药物递送装置 
技术领域
本发明涉及药物递送装置领域，并且更特定地，涉及由基于聚氨酯的聚合物制成的可植入的药物递送装置。 
背景技术
由于极佳的生物相容性、生物稳定性和物理性质，聚氨酯或包含聚氨酯的聚合物已经被用于制作许多可植入的装置，包括起搏器导线(pacemaker leads)、人造心脏、心脏瓣膜、移植片固定模覆盖物(stent coverings)、人工腱、动脉和静脉。参见例如，www.polymertech.com，www.cardiotech-inc.com，和www.thermedicsinc.com。还可参见Hsu等人，Soc.Biomaterials Trans.，1998年4月。 
已知的现有技术有US 3,975,350，其公开了聚氨酯用于制成包含药学活性剂的移植物的应用。该专利公开了可以在被浇铸(或成形)为许多形状前将所述活性剂与所述的聚氨酯聚合物混合到一起，所述的各种形状包括管、棒、膜等等。 
还已知的是US 3,993,073，其公开了一种用于受控并持续给药至身体部位的递送装置。其中所公开的装置包括储库，所述的储库包含溶解的药物，所述的储库被成形的壁所围绕，所述成形的壁在体液中不溶解。 
US 3,948,254公开了一种用于给药的药物递送装置。所述的药物被包含于储库中，并且所述包括多个孔的装置填充有液体，所述的液体可渗透到药物的通道(passage)。 
本发明的发明人没有发现任何现有的以聚氨酯为基础的药物递送装置能够包含固体形式的药物并且所述装置不要求用来使药物以零级速率扩散的液体介质或载体。 
本发明的概述 
本发明的一个目的是提供多个基于聚氨酯的长效药物递送装置。 
本发明的另一个目的是提供多个用于将药物或其他化合物在活体内递送的可生物相容的和生物学稳定的基于聚氨酯的装置。 
本发明的这一目的是通过用于在延长的时间段中以受控速率释放一种或多种药物从 而产生局部或全身药理学作用的药物递送装置来实现的，所述的药物递送装置具有储库(reservoir)，所述的储库包括： 
a)完全围绕所述储库的基于聚氨酯的聚合物； 
b)至少一种活性成分；和，可选择地， 
c)至少一种制药学上可接受的载体； 
优选地，所述的药物递送装置具有以圆柱方式成形的储库。 
还优选的是，所述的基于聚氨酯的聚合物选自由热塑性聚氨酯和热固性聚氨酯组成的组。更优选地，所述的热塑性聚氨酯由高分子量双官能多元醇(macrodials)、二异氰酸酯、双官能链增长剂或其混合物制成。 
优选地，所述的热固性聚氨酯由多官能多元醇、异氰酸酯、链增长剂或其混合物制成。 
还优选的是，所述的热固性聚氨酯包括聚合物链和交联件(member)，所述的热固性聚氨酯包含聚合物链中的不饱和键和作为交联件的适当的交联剂和/或引发剂。 
优选地，所述的药物递送装置是由包括选自亲水性侧基和疏水性侧基的官能团的聚氨酯制成的。更优选的是，所述的亲水性侧基选自离子的、羧基、醚、羟基基团及其混合物。更优选的是，所述的疏水性侧基选自烷基和硅氧烷基团及其混合物。 
本发明的另一个目的是制造药物递送装置的方法，所述的方法包括： 
a)精确挤出或注射成形步骤，用于制备具有所需物理尺寸的有两个开口端的中空管，所述的中空管由热塑性聚氨酯制成； 
b)封闭所述中空管的所述开口端中的一个； 
c)装载包含所需配方的储库，所述配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者，用预制的小丸填充储库； 
d)封闭所述中空管的所述第二个开口端；以及 
e)所述药物递送装置的调节(conditioning)和引导(priming)，以获得对所述活性剂所需的递送速率。 
优选地，所述的封闭步骤可按如下进行，即，采用被插到所述中空管的所述开口端上的预制的塞子(plug)和用热或溶剂，或者，通过在封闭时应用热或溶剂或者任何其他方式来封闭所述的末端，优选永久性封闭。 
本发明的另一个目的是用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，所述的方法包括： 
a)精确反应注射成型或旋转铸造(spin casting)具有两个开口端的中空管； 
b)固化所述的中空管； 
c)封闭所述中空管的一个端； 
d)装载包含所述配方的储库，所述配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者用预制的小丸填充储库； 
e)封闭所述中空管的第二个端；以及 
f)所述药物递送装置的调节和引导，以获得对所述活性剂所需的递送速率。 
本发明的另一个目的是用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，所述的方法包括： 
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有一个开口端的中空管； 
b)固化所述的中空管； 
c)装载包含所需配方的储库，所述配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者用预制的小丸填充储库； 
d)封闭所述中空管的所述开口端；以及 
e)所述药物递送装置的调节和引导，以获得对所述活性剂所需的递送速率。 
本发明的另一个目的是用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，其中所述中空管的制备和开口端的封闭是用如下来完成的，即，用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方，并且，用光和/或热或任何其他方式来引发和固化所述的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方来封闭所述的端，优选永久性封闭。 
本发明的另一个目的涉及用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，其中开口端的所述封闭是通过如下来完成的，即，采用合适的方式，例如，如US 5,292,515所述的那样，通过在所述中空管的所述开口端处插入预制的末端塞。这种合适的方式优选地是制药学上可接受的粘合剂。 
本发明的再一个目的是用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，其中开口端的所述封闭是通过如下来完成的，即，通过在所述中空管的所述开口端处插入预制的末端塞，并且，通过在所述预制的末端塞和所述开口端之间的界面上应用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方，并用光和/或热或任何其他方式引发和固化来封闭所述的端，优选永久性封闭。 
在一个实例中，提供了用于在延长的时间段中以受控的速率释放一种或多种药物从而产生局部或全身药理学作用的药物递送装置，所述的药物递送装置具有一种储库，所述的储库包括： 
i.至少一种活性成分；和，可选择地， 
ii.至少一种制药学上可接受的载体；和 
iii.完全围绕所述储库的基于聚氨酯的聚合物。 
优选地，所述的药物递送装置具有以圆柱方式成形的储库。 
优选地，所述的基于聚氨酯的聚合物选自包括热塑性聚氨酯和热固性聚氨酯的组。更优选地，所述的热塑性聚氨酯由高分子量双官能多元醇、二异氰酸酯、双官能链增长剂或其混合物制成。同样更优选的是，所述的热固性聚氨酯由多官能多元醇、异氰酸酯、链增长剂或其混合物制成。 
更优选地，所述的热固性聚氨酯包括聚合物链和交联件，所述的热固性聚氨酯包含聚合物链中的不饱和键和作为交联件的适当的交联剂和/或引发剂。 
优选地，所述的聚氨酯包括选自亲水性侧基和疏水性侧基的官能团。更优选地，所述的亲水性侧基选自离子的、羧基、醚、羟基基团及其混合物。同样优选地，所述的疏水性侧基选自烷基、硅氧烷基团及其混合物。 
在一个实例中，提供了用热塑性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，所述的方法包括： 
a)精确挤出或注射成型步骤，用于制备具有所需物理尺寸的有两个开口端的中空管，所述的中空管由热塑性聚氨酯制成； 
b)封闭所述中空管的所述开口端的一个； 
c)装载包含所需配方的储库，所述的配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者，用预制的小丸填充储库； 
d)封闭所述中空管的第二个开口端； 
e)所述药物递送装置的调节和引导，以获得对所述的活性剂所需的递送速率。 
优选地，所述的封闭步骤可按如下进行，即，通过使用被插在所述中空管的所述开口端上的预制的塞子用热或溶剂，或者通过在封闭时应用热或溶剂或者任何其他方式来封闭所述的端，优选永久性封闭。 
在一个实例中，提供了用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，所述的方法包括： 
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有两个开口端的中空管； 
b)固化所述的中空管； 
c)封闭所述中空管的一个端； 
d)装载包含所需配方的储库，所述的配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者用预制的小丸填充储库； 
e)封闭所述中空管的第二个端；以及 
f)所述药物递送装置的调节和引导，以获得对所述活性剂所需的递送速率。 
在另一个实例中，提供了用热固性聚氨酯制成的药物递送装置的制造方法，所述的方法包括： 
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有一个开口端的中空管； 
b)固化所述的中空管； 
c)装载包含所需配方的储库，所述的配方包含活性剂和，可选择地，载体，或者用预制的小丸填充储库； 
d)封闭所述中空管的所述开口端；以及 
e)所述药物递送装置的调节和引导，以获得对所述活性剂所需的递送速率。 
优选地，所述中空管的制备和开口端的所述密封是用如下来完成的，即，采用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方，并且，用光和/或热或任何其他方式引发和固化所述的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方来封闭所述的端，优选永久性地封闭。 
更优选地，开口端的所述封闭通过如下进行，即，通过采用合适的方式，例如，如US 5,292,515所述的那样，在所述的中空管的所述开口端处插入预制的末端塞。这种合适的方式优选地是制药学上可接受的粘合剂。更优选地，开口端的所述封闭是通过如下来完成的，即，通过在所述中空管的所述开口端处插入预制的末端塞，并且，通过在所述预制的末端塞和所述开口端之间的界面上应用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方，并用光和/或热或任何其他方式引发和固化来封闭所述的端，优选永久性封闭。 
附图的详细描述 
图1是正如本发明所采用的具有两个开口端的植入物的侧视图。 
图2是按照本发明用于塞住所述植入物的预制末端塞的侧视图。 
图3是正如本发明所采用的具有一个开口端的植入物的侧视图。 
图4是使用按照本发明植入物的组氨瑞林的洗脱速率图。 
图5是使用按照本发明植入物的纳曲酮的洗脱速率图。 
图6是来自按照本发明的聚氨酯植入物的纳曲酮的洗脱速率的图。 
图7是来自按照本发明的聚氨酯植入物的LHRH激动剂(组氨瑞林)洗脱速率的图。 
图8是来自本发明的聚氨酯植入物的可乐定的洗脱速率的图。 
本发明的详细描述 
为了利用基于聚氨酯的聚合物的极佳特性，本发明采用基于聚氨酯的聚合物作为在延长的时间段中以受控的速率释放药物从而产生局部或全身药理学作用的药物递送装置。该药物递送装置优选地包括以圆柱方式成形的储库，所述的储库被基于聚氨酯的聚合物所围绕，通过所述的聚合物控制所述储库内所述药物的递送速率。所述的储库包括活性成分和，可选择地，制药学上可接受的载体。所述的载体被配制以易于所述活性成分通过所述聚合物的扩散并确保所述储库内所述药物的稳定性。 
本发明提供了一种可以实现下列目标的药物递送装置：控释速率(零级释放速率)以将治疗作用最大化和将不希望的副作用最小化；容易收回所述装置的方式，如果结束治疗是必须的话；生物利用度增加，加之较低的吸收变化和没有首过代谢作用。 
所述药物的释放速率由正如应用于以圆柱方式成形的储库装置(药筒(cartridge))的菲克扩散定律(Fick′s Law of Diffusion)来控制。下面的方程描述了不同参数之间的关系： 
dM dt = 2 πhpΔC 1 n ( r 0 / r i )
其中： 
dM/dt：药物释放速率； 
h：装置被填充部分的长度； 
ΔC：横过所述储库壁(across the reservoir wall)的浓度梯度； 
r0/ri：装置外半径与内半径的比；和 
p：所用聚合物的渗透系数。 
渗透系数主要是由所述聚合物的亲水性/疏水性、所述聚合物的结构、以及药物和所述聚合物的相互作用来调整的。一旦所述的聚合物和所述的活性成分被选出，则p将是常数，一旦所述的以圆柱方式成形的装置被制备出来，则h、r0、和ri被固定的并保持恒定。由储库内所述载体来维持ΔC的恒定。 
为了尽可能精确地保持所述装置的几何结构，所述优选以圆柱方式成形的装置可以通过用于热塑性聚氨酯聚合物的精确挤出或精确模塑法、以及用于热固性聚氨酯聚合物的反应注射成型或旋转铸造方法来制造。 
所述药筒可以被制备成要么一端被封闭要么两端口都开口的药筒。所述的开口端可以被预先制造的末端塞塞住以确保光滑的末端和可靠的密封(solid seal)。所述的固体活性剂和载体可以被压缩成小丸形式以将活性剂的装载最大化。 
为了确定所述植入物的位置，可以通过将辐射透不过的材料插入到储库中或者通过将辐射透不过的材料制成用于封闭所述药筒的末端塞而将辐射透不过的材料掺入到所述的递送装置中。 
一旦具有被填充的储库的所述药筒的两个端都被封闭，所述的药筒要被调节和引导一段合适的时间段(period of time)以确保恒定的递送速率。 
所述药物递送装置的调节(conditioning)包括将所述的活性剂(药物)装载到围绕所述储库的所述基于聚氨酯的聚合物中。进行所述的引导(priming)以停止所述的药物装载 进入所述基于聚氨酯的聚合物，并且由此防止在该植入物实际应用前所述活性剂的损失。用于调节和引导步骤的条件取决于所述的活性剂、所述的温度和在其中进行调节和引导的所述介质。在一些实例中，用于进行调节和引导的条件可以相同。 
完成制备所述药物递送装置的方法中所述的调节和引导步骤是要获得特定药物确定的释放速率。包含亲水性药物的植入物的调节和引导步骤优选地是在水性介质中进行的，更优选地是在盐水溶液中进行的。包含疏水性药物的药物递送装置的调节和引导步骤通常是在疏水性介质(如以基于油的介质)中进行的。该调节和引导步骤是通过控制三种特定要素即温度、介质和时间段来进行的。 
本领域技术人员应当理解的是，所述药物递送装置的所述调节和引导将受介质的影响，其中，所述装置是被放置于所述的介质中的。如之前所述的那样，亲水性药物优选地是在水溶液中并且更优选地是在盐水溶液中被调节和引导。例如，已经在盐水溶液中对组氨瑞林和纳曲酮植入物进行了调节和引导，并且更优选地是在钠含量为0.9％的盐水溶液中进行调节和在氯化钠含量为1.8％的盐水溶液中进行引导的。 
用于对所述的药物递送装置进行调节和引导的温度可以在很宽的温度范围内变化，但是在一些实例中已经优选地使用了37℃的温度。 
用于对所述药物递送装置进行调节和引导的时间段可以从一天到几周不等，其取决于对特定植入物或药物所需的释放速率。 
本领域技术人员将理解对所述植入物进行调节和引导步骤是为了优化包含在植入物之中的所述药物的释放速率。同样地，与已进行了较长的调节和引导步骤的类似药物递送装置相比，花费在药物递送装置的所述调节和引导的较短时间导致所述药物较低的释放速率。 
所述调节和引导步骤中的所述温度也将对释放速率产生影响，其中，与已经在较高温度下进行过处理的类似药物递送装置相比，较低的温度导致包含于所述药物递送装置中的药物较低的释放速率。 
类似地，在水溶液(有时优选地是盐水溶液)的情况中，该溶液的氯化钠含量也将决定针对所述药物递送装置将获得的释放速率的类型。更特定地，与已经在氯化钠含量较高的场合下进行了调节和引导步骤的药物递送装置相比，较低的氯化钠含量将导致较高的药物的释放速率。 
对于疏水性药物应用相同的条件，而其在所述调节和引导步骤中的主要差异是调节和引导介质是疏水性介质，更特定地是以基于油的介质。 
可以被递送的药物(活性剂)包括可作用于中枢神经系统的药物、心力加强剂(psychicenergizer)、安定药、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗帕金森氏病药、镇痛剂、抗炎药、麻醉剂、镇痉剂、肌肉收缩剂(muscle contractants)、抗微生物药、抗疟疾药、激素药(hormonal agent)、拟交感神经药、心血管药、利尿剂、抗寄生虫药等等。 
本发明集中于基于聚氨酯的聚合物——热塑性塑料或热固性塑料——用于创造出在延长的时间段内以受控的速率递送生物学活性化合物的可植入药物装置的应用。根据所用聚氨酯的类型，优选地通过挤出、(反应)注射成型、压缩模塑(compression molding)、或旋转铸造(见例如US专利5,266,325和5,292,515)将聚氨酯聚合物制备成具有一个或两个开口端的圆柱形中空管。 
可以通过挤出、注射成型、或压缩模塑来对热塑性聚氨酯进行处理。可以通过反应注射成型、压塑、或旋转铸造来对热固性聚氨酯进行处理。圆柱形中空管的尺寸十分关键并且需要尽可能精确。 
基于聚氨酯的聚合物是由多官能多元醇、异氰酸酯和链增长剂合成的。各聚氨酯的特性可以归因于其结构。 
热塑性聚氨酯由高分子量双官能多元醇、二异氰酸酯、和双官能链增长剂所制成(例如US专利4,523,005和5,254,662)。高分子量双官能多元醇构成了软的区域。二异氰酸酯和链增长剂构成了硬的区域。该硬的区域对于所述的聚合物起着物理交联部位的作用。改变这两种区域的比例可改变所述聚氨酯的物理特性。 
热固性聚氨酯可以由多官能(高于二官能)多元醇和/或异氰酸酯和/或链增长剂制成(例如，US专利4,386,039和4,131,604)。热固性聚氨酯还可以通过在所述的聚合物链中引入不饱和键以及适当的交联剂和/或引发剂来进行化学交联来制备(例如US专利4,751,133)。通过控制交联部位的数量以及其分布如何，所述活性剂的释放速率可以得到控制。 
取决于所需的性质，可以通过对多元醇主链的修饰而将不同的官能团引入所述的聚氨酯聚合物链中。当所述的装置被用来递送水溶性药物时，亲水性侧基如离子的、羧基、醚、和羟基基团被引入多元醇中以增加所述聚合物的亲水性(例如US专利4,743,673和5,354,835)。当所述的装置被用来递送疏水性药物时，疏水性侧基如烷基、硅氧烷基团被引入多元醇中以增加所述聚合物的疏水性(例如US专利6,313,254)。所述活性剂的释放速率还可以受到所述聚氨酯聚合物的亲水性/疏水性的控制。 
一旦合适的聚氨酯聚合物被选出，接下来的步骤就是确定制作所述以圆柱方式成形的植入物的最佳方法。 
对于热塑性聚氨酯而言，精确挤出和注射成型是制备具有一致的物理尺寸的两个开口端的中空管(见图1)的优先选择。所述的储库可以用包含活性剂和载体的合适的配方直接(freely)装载或者用预制的小丸对其进行填充以将活性剂的装载量最大化。在将所述配方装载到中空管中之前，首先需要将一个开口端封闭。为了封闭所述两个开口端，使用了两个预制的末端塞(见图2)。所述的封闭步骤可以通过应用热或溶剂或任何其他方式封闭所述的端来完成，优选永久性地封闭。 
对于热固性聚氨酯而言，取决于其固化机理，优选精确反应注射成型或旋转铸造。如果所述的固化机理是通过热进行的，则使用注射成型；如果所述的固化机理是通过光和/或热进行的，则使用旋转铸造。优选地通过旋转铸造来制成具有一个开口端的中空管(见图3)。优选地通过反应注射成型来制成具有两个开口端的中空管。可以以与热塑性聚氨酯相同的方式来装载所述的储库。 
优选地，为了封闭开口端，用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方来填充所述的开口端并且用光和/或热对其进行固化。更优选地，预制的末端塞可以被用来封闭所述的开口端，即，通过将合适的光-引发和/或热-引发的热固性聚氨酯配方应用到所述预制末端塞和所述的开口端之间的界面上并用光和/或热或其他任何方式使其固化来封闭所述端，优选永久性封闭。 
最后的过程包括所述的植入物的调节和引导以获得对所述活性剂所需的递送速率。适当的调节和引导介质将取决于活性成分的类型、亲水性或疏水性来进行选择。对于亲水性活性剂而言优选以水为基础的介质，而对于疏水性活性剂而言优选基于油的基质。 
本领域技术人员将容易地意识到可以对本发明的优选实施方案作出改变而不脱离本发明的范围。这意味着这里所包含的所有内容都是对本发明进行说明而不是对本发明进行限制。 
实施例1 
Tecophilic聚氨酯聚合物管是由Thermedics聚合物产品公司(Thermedics PolymerProducts)提供的并且是通过精确挤出方法制得的。Tecophilic聚氨酯是一个基于脂族聚醚的热塑性聚氨酯族，可以被配制成具有高达干树脂重量150％的不同平衡水量的含量。挤出级配方被设计用来提供热成型管形材料(tubing)或其他部件(component)的最多的物理性质。 
在下面提供了可以从Thermedics聚合物产品公司得到的该聚合物的物理数据。 
Tecophilic典型产品的物理试验数据 
  ASTM   热塑性聚氨  酯聚合物  HP-60D-20   热塑性聚氨  酯聚合物  HP-60D-35   热塑性聚氨  酯聚合物  HP-60D-60   热塑性聚氨酯  聚合物  HP-93A-100
  硬度计(肖氏硬度)   D2240   43D   42D   41D   83A
  比重   D792   1.12   1.12   1.15   1.13
  挠屈模量(psi)   D790   4,300   4,000   4,000   2,900
  极限拉伸干(psi)   D412   8,900   7,800   8,300   2,200
  极限拉伸湿(psi)   D412   5,100   4,900   3,100   1,400
  伸长率干(％)   D412   430   450   500   1,040
  伸长率湿(％)   D412   390   390   300   620
将热塑性聚氨酯聚合物Hp-60D-20挤出成厚度为0.30mm、内径为1.75mm的管。然后，这些管被切成25mm的长度。采用热封机用热将所述管的一侧封闭。所述的封闭时间小于1分钟。四个醋酸组氨瑞林小丸被装载到所述的管中。每个小丸重约13.5mg，一共54mg。每个小丸包括98％组氨瑞林和2％硬脂酸的混合物。所述管的第二个开口端用热以与对第一个端相同的方式封闭。然后，所述被装载的植入物被调节和引导。所述的调节是在室温下在0.9％盐水中进行1天。一旦调节完成，对所述的植入物进行引导。所述的引导是在室温下在1.8％盐水溶液中进行1天。在所选择的模拟人体内所发现的pH的介质中，对每个植入物进行体外试验。在所述的试验期间，所选择介质的温度被保持在大约37℃。其释放速率如图4所示。 
组氨瑞林洗脱速率 
  洗脱的周数  热塑性聚氨酯聚合物HP-60D-20(μg/天)
  1   451.733
  2   582.666
  3   395.9
  4   310.29
  5   264.92
  6   247.17
  7   215.93
  8   201.78
  9   183.22
  10   174.99
  11   167.72
  12   158.37
 
  13   153.95
  14   146.46
  15   139.83
  16   129.6
  17   124.46
 
  18   118.12
  19   120.35
实施例2 
将热塑性聚氨酯聚合物HP-60D-35挤出成厚度为0.30mm、内径为1.75mm的管。然后，这些管被切成32mm的长度。采用热封机用热将所述管的一侧封闭。所述的封闭时间小于1分钟。六个纳曲酮小丸被装载到所述的这些管中，并且这些管的两个开口侧用热封闭。每个小丸重约15.0mg，一共91mg。所述管的第二个开口端用热以与所述的第一个端相同的方式封闭。然后，所述被装载的植入物被调节和引导。所述的调节是在室温下在0.9％盐水中进行1周。一旦调节完成，对所述的植入物进行引导。所述引导是在室温下在1.8％盐水溶液中进行1周。在所选择的模拟人体内所发现的pH的介质中对每个植入物进行体外试验。在所述试验期间，所选择介质的温度被保持在大约37℃。其释放速率如图5所示。 
纳曲酮洗脱速率 
  释放的周数   热塑性聚氨酯聚  合物HP-60D-   热塑性聚氨酯聚  合物HP-60D-35-2   热塑性聚氨酯聚  合物HP-60D-35-3
  0   (μg/天)   (μg/天)   (μg/天)
  1   1529.26   767.38   1400.95
  2   1511.77   1280.03   1498.86
  3   1456.01   1635.97   1449.49
  4   1378.27   1607.13   1500.42
  5   1393.05   1614.52   1558.37
  6   1321.71   1550.39   1436.03
  7   1273.07   1424.24   1300.73
  8   1172.82   1246.48   1221.57
实施例3
在图6中，显示两个等级的聚合物在两种不同的水含量下纳曲酮体外释放速率的比较。在植入物的聚合物水含量为24％的情况中进行和分析了三轮试验(three runs)，在植入物的聚合物水含量为30％的情况中进行了三轮试验。用释放速率对时间作图。用于在24％水含量试验的聚合物是得自Thermedics的热塑性聚氨酯聚合物Tecophilic HP-60-D35。用于在30％水含量试验的聚合物是得自Thermedics的热塑性聚氨酯聚合物TecophilicHP-60-D60。在本实施例中所获得的数据证明了正如按照本发明所制备的植入物的良好再 现性。 
实施例4
图7表示组氨瑞林(LHRH激动剂)的释放速率与时间的图。本实施例中聚合物的水含量为15％。所用的聚合物是得自Thermedics的热塑性聚氨酯聚合物Tecophilic HP-60-D20。这些数据点按每周一次获得。 
实施例5
图8表示了可乐定的释放速率与时间的图。本实施例中聚合物的水含量为15％。所用的聚合物是得自Thermedics的热塑性聚氨酯聚合物Tecophilic HP-60-D20。这些数据点按每周一次获得。 

Claims (24)

1.一种用于在延长的时间段内受控释放至少一种活性成分从而产生局部或全身药理学作用的药物递送植入物，所述的药物递送植入物包括：
(i)以圆柱方式成形的聚氨酯储库，所述储库限定一中空空间，所述聚氨酯具有选自亲水性基团或疏水性基团的官能团，以提供能够以在从亲水性到疏水性的范围为特征的聚合物特性，并且其中所述储库是通过挤出、注射成型或旋转铸造形成的，
(ii)基本上由所述至少一种活性成分和可选择地一种或多种制药学上可接受的载体组成的固体药物配方，固体配方作为一个或更多个小丸被填充到所述以圆柱方式成形的储库的所述中空空间中，
其前提是，所述聚合物特性和所述至少一种活性成分的水溶解性特征被选择来以所述至少一种活性成分通过所述聚氨酯的零级扩散提供在没有增溶剂时的所需的释放速率，并且，
其中，所述药物递送植入物在被选择以匹配所述至少一种活性成分的所述水溶解性特征的条件下被调节和引导，其中：
当所述至少一种活性成分为亲水性时，所述调节和引导条件包括水性介质的应用；以及
当所述至少一种活性成分为疏水性时，所述调节和引导条件包括疏水性介质的应用。
2.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，当所述至少一种活性成分为亲水性时，为所述聚氨酯选择所述能够以亲水性为特征的所述聚合物特性。
3.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，当所述至少一种活性成分为疏水性时，为所述聚氨酯选择所述能够以疏水性为特征的所述聚合物特性。
4.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，当所述至少一种活性成分为亲水性时，所述调节和引导条件包括水性介质的应用，所述水性介质包括盐水溶液。
5.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，当所述至少一种活性成分为疏水性时，所述调节和引导条件包括疏水性介质的应用，所述疏水性介质包括基于油的介质。
6.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述至少一种活性成分选自能够作用于中枢神经系统的药物、心力加强剂、安定药、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗帕金森氏病药、镇痛剂、抗炎药、麻醉剂、镇痉剂、肌肉收缩剂、抗微生物药、抗疟疾药、激素药、拟交感神经药、心血管药、利尿剂或抗寄生虫药。
7.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述至少一种活性成分选自纳曲酮、LHRH激动剂或可乐定。
8.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述至少一种活性成分是组氨瑞林或醋酸组氨瑞林。
9.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述亲水性基团选自离子的、羧基、醚或羟基基团。
10.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述疏水性基团选自烷基和硅氧烷基团。
11.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述固体药物配方包括制药学可接受的载体。
12.如权利要求11所述的药物递送植入物，其中，所述制药学可接受的载体是硬脂酸。
13.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，所述聚氨酯选自包括热塑性聚氨酯和热固性聚氨酯的组。
14.如权利要求13所述的药物递送植入物，其中，所述热塑性聚氨酯由高分子量双官能多元醇、二异氰酸酯和双官能链增长剂或其混合构成。
15.如权利要求13所述的药物递送植入物，其中，所述热固性聚氨酯由多官能多元醇、异氰酸酯、链增长剂或其混合构成。
16.如权利要求13所述的药物递送植入物，其中，所述热固性聚氨酯包括聚合物链和交联件，所述热固性聚氨酯还包括聚合物链中的不饱和键和作为交联件的适当的交联剂和/或引发剂。
17.如权利要求1所述的药物递送植入物，其中，合适的调节和引导参数能够被选择以建立所述活性剂所需的递送速率，其中，所述调节和引导参数是时间、温度、调节介质和引导介质。
18.一种用热塑性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，所述的方法包括：
a)精确挤出或注射成型步骤，所述的步骤用于制备具有所需物理尺寸的有两个开口端的中空管，所述的中空管由热塑性聚氨酯制成；
b)封闭所述中空管的所述开口端的一个；
c)装载所需配方到所述中空管中，所述的配方包含活性剂和，可选择地，作为预制的小丸的载体；
d)封闭所述中空管的第二个开口端；以及
e)所述药物递送植入物的调节和引导，以获得对所述活性剂所需的递送速率，其中：
所述的封闭步骤是通过使用被插在所述中空管的所述开口端上的预制的塞子用热或溶剂、或者通过在封闭时应用热或溶剂或者任何其他方式封闭所述的端来进行的；
当所述活性剂为亲水性时，所述调节和引导包括水性介质的应用；以及
当所述活性剂为疏水性时，所述调节和引导包括疏水性介质的应用。
19.一种用热固性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，所述的方法包括：
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有两个开口端的中空管；
b)固化所述的中空管；
c)封闭所述中空管的一个端；
d)装载所需配方到所述中空管中，所述的配方包含活性剂和，可选择地，作为预制的小丸的载体；
e)封闭所述中空管的第二个端；以及
f)调节和引导所述药物递送植入物，以获得对所述活性剂所需的递送速率；
其中：
所述的中空管的制备和开口端的封闭是用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方以及用光和/或热或任何其他方法对所述的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方进行引发和固化来封闭所述的端来完成的；
当所述活性剂为亲水性时，所述调节和引导条件包括水性介质的应用；以及
当所述活性剂为疏水性时，所述调节和引导条件包括疏水性介质的应用。
20.一种用热固性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，所述的方法包括：
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有一个开口端的中空管；
b)固化所述的中空管；
c)装载所需配方到所述中空管中，所述的配方包含活性剂和，可选择地，作为预制的小丸的载体；
d)封闭所述中空管的所述开口端；以及
e)调节和引导所述药物递送植入物，以获得对所述活性剂所需的递送速率；
其中：
所述的中空管的制备和开口端的封闭是用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方以及用光和/或热或任何其他方法对所述的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方进行引发和固化来封闭所述的端来完成的；
当所述活性剂为亲水性时，所述调节和引导包括水性介质的应用；以及
当所述活性剂为疏水性时，所述调节和引导包括疏水性介质的应用。
21.一种用于在延长的时间段内受控释放一种或多种药物从而产生局部或全身药理学作用的药物递送植入物，所述的药物递送植入物具有以圆柱方式成形的聚氨酯储库，所述的储库由下列组成：
i.至少一种活性成分；以及
ii.具有选自由离子的、羧基、醚、羟基以及它们中的任何两种或多种的混合组成的组的亲水性基团的所述聚氨酯，
其中：
所述至少一种活性成分为亲水性，并作为小丸被填充到所述储库中；
所述药物递送植入物被用水性介质调节和引导；并且
所述聚氨酯储库已通过挤出、注射成型或旋转铸造被形成。
22.一种用热固性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，所述的方法包括：
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有两个开口端的中空管；
b)固化所述的中空管；
c)封闭所述中空管的一个端；
d)装载所需配方到所述中空管中，所述的配方包含活性剂和，可选择地，作为预制的小丸的载体；
e)封闭所述中空管的第二个端；以及
f)调节和引导所述药物递送植入物，以获得对所述活性剂所需的递送速率；
其中：
开口端的所述封闭是通过将预制的末端塞插在所述中空管的所述开口端处来完成的；
当所述活性剂和所述热固性聚氨酯为亲水性时，所述调节和引导包括水性介质的应用；以及
当所述活性剂和所述热固性聚氨酯为疏水性时，所述调节和引导包括疏水性介质的应用。
23.一种用热固性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，所述的方法包括：
a)精确反应注射成型或旋转铸造具有一个开口端的中空管；
b)固化所述的中空管；
c)装载所需配方到所述中空管中，所述的配方包含活性剂和，可选择地，作为预制的小丸的载体；
d)封闭所述中空管的所述开口端；以及
e)调节和引导所述药物递送植入物，以获得对所述活性剂所需的递送速率；
其中：
开口端的所述封闭是通过将预制的末端塞插在所述中空管的所述开口端处来完成的；
当所述活性剂和所述热固性聚氨酯为亲水性时，所述调节和引导包括水性介质的应用；以及
当所述活性剂和所述热固性聚氨酯为疏水性时，所述调节和引导包括疏水性介质的应用。
24.如权利要求22或23所述的用热固性聚氨酯制成的药物递送植入物的制造方法，其中开口端的所述封闭是通过将预制的末端塞插在所述中空管的所述开口端处，并且通过在所述预制的末端塞和所述开口端之间的界面上应用适当的光-引发的和/或热-引发的热固性聚氨酯配方，并用光和/或热或任何其他方式固化以封闭所述的端来完成的。
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