ALQUILSULFANILBENCENOS COMO COMPUESTOS DE FRAGANCIA
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se "relaciona a alguilsulfanilbencenos, y en particular aquellos que tienen notas de olor especiadas y anísicas, un método para producir los mismos y a composiciones de sabor y fragancia que contienen uno o más de estos compuestos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que tienen notas de olor especiadas y anísicas tienen interés en la industria de sabores y fragancias . Sin embargo, ciertas moléculas, por ejemplo el eugenol y anetol, a pesar de que tienen estas notas de olor de interés tienen la desventaja de que se decoloran en almacenamiento, y por lo tanto su uso es usualmente limitado a ciertas aplicaciones donde la decoloración no es un problema o puede ser enmascarada. La modificación estructural de estas moléculas, sin embargo, ya sea resulta en una falla para retener las propiedades de olor especiadas y anísicas o las propiedades dorantes son retenidas pero están lejos de ser intensas y ricas . Por consiguiente, permanece una necesidad para proporcionar moléculas que no posean las desventajas de las Ref.:i63908 moléculas de la técnica anterior pero las cuales retengan sus notas de olor especiadas y an sicas y sean difusivas y substantivas . ' Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos pueden ser desarrollados y son estables para decoloración y aún son substantivas, difusoras y poseen las notas de olor especiadas y anisicas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la invención proporciona en uno de sus aspectos el uso de un compuesto de la fórmula I como sabor o fragancia.
en donde i) el enlace entre Ci y C2 es un enlace sencillo; R1 es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o metilo; o R2 y R3 tomados juntos es un radical divalente (CH2)n, C(CH3)2, o CH(CH3) lo cual forma un anillo de cicloalcano junto con los átomos de carbono a los cuales se une; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o metilo; o R4 y R5tomados juntos es un radical di alente (CH2)n, (CH2)n-iCH(CH3)2, o (OfeJa-iCHÍCHa) lo cual forma un anillo de cicloalcano junto con los átomos de carbono a los cuales se une; n es un entero de 1, 2, 3, ó 4; y en donde por lo menos un anillo de cicloalcalno está presente; o ii) el enlace entre Ci y C2 junto con la línea punteada representa un doble enlace; R1 es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 y R4 juntos son hidrógeno o metilo; y R5 es hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n- propilo, n-butilo, tert-butilo o sec-butilo. Los compuestos de la fórmula I pueden comprender uno o más centros quirales y como tales pueden existir como una mezcla de estereoisómeros , o pueden ser separados como formas isoméricamente puras . Separar los estereoisómeros se agrega a la complejidad de fabricación y purificación de estos compuestos, y así es preferido usar los compuestos como mezclas de sus estereoisómeros simplemente por razones económicas. Sin embargo, si se desea preparar estereoisómeros individuales, esto puede ser logrado de acuerdo a la metodología conocida en la técnica, por ejemplo HPLC preparativa y GC o por síntesis estereoselectiva.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I en donde el enlace entre Cx y C2 es un enlace sencillo son l-ciclopropilmetil-4-metilsulfanil-benceno, 1-ciclobutilmetil-4-metilsulfanil-benceno, 1-ciclopentilmetil-4-metilsulfanil-benceno y l-ciclohexilmetil-4-metilsulf nil-benceno . Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I en donde el enlace entre Cx y C2 junto con la linea punteada es un doble enlace son l-prop-l-enil-4-metilsulfanil-benceno y l-hex-l-enil-4-metilsulfanil-benceno. Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados solos o como una mezcla para formar una composición de fragancia, la composición forma otro aspecto de la presente invención. Además, los compuestos pueden ser usados en combinación con otras moléculas saborizantes u odorantes conocidos seleccionadas del intervalo extensivo de moléculas naturales y sintéticas actualmente disponibles y/o en mezcla con uno o más ingredientes o excipientes usados convencionalmente junto con odorantes o saborizantes en composiciones de fragancia o sabor. Los compuestos de la fórmula I pueden ser combinados con un intervalo amplio de odorantes para crear notas de olor interesantes. La siguiente lista no limitante comprende ejemplos de moléculas de olor conocidas las cuales pueden ser combinadas con los compuestos de la presente invención. Productos naturales: árbol de musgo absoluto, aceite de albahaca, aceites de frutas tropicales (tales como aceite de bergamota, aceite de mandarina, etc.), mastix absoluto, aceite de mirto, aceite de palmarosa, aceite de pac uli, aceite de petitgrain, aceite de sándalo, aceite de lavanda, aceite de rosa, aceite de jazmin, aceite de ylang-yl ng . Alcoholes: farnesol, geraniol, linalol, nerol, alcohol feniletilico, rodinol, alcohol cinámico, (Z)-hex-3-en-l-ol, mentol, oc-terpineol . Aldehidos: citral, a-hexil cinamaldehído, lilial, metilionona, verbenona, nootkatone, geranilacetona. Esteres, fenoxiacetato de alilo, salicilato de bencilo, propionato de cinamilo, acetato de citronelilo, acetato de decilo, acetato de dimetilbencilcarbinilo, butirato de dimetilbencilcarbinilo, acetoacetato de etilo, isobutirato de cis-3 -hexenilo, salicilato de cis-3-hexenilo, acetato de linalilo, dihidrojasmonato de metilo, propionato de estiralilo, acetato de vetinerilo, acetato de bencilo, acetato de geranilo. Lactonas : ?-undecalactona, d-decalactona, pentadecanolida, 12-oxahexadecanolida . Acétales: viridina (fenilacetaldehido dimetilacetal) .
Otros componentes con frecuencia usados en perfumería: indol, p-menta-8-tiol-3-ona, metileugenol, eugenol, anetol. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados puros y mezclados simplemente para formar composiciones. Alternativa o adicionalmente sin embargo, pueden ser atrapados con materiales de atrapamiento, por ejemplo, polímeros, cápsulas, microcápsulas y nanocápsulas , liposomas, formadores de película, absorbentes tales como carbono o zeolitas, oligosacáridos cíclicos y mezclas de los mismos, o pueden ser enlazados químicamente a substratos los cuales son adaptados para liberar el compuesto de la fórmula I ante aplicación de un estímulo exógeno tal como luz, enzima o similares, y estas formas atrapadas pueden ser usadas en composiciones de la presente invención. Las composiciones pueden opcionalmente comprender otros excipientes bien conocidos en la técnica, incluyendo agentes antiespuma, agentes antioxidantes, aglutinantes, colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsificadores, enzimas, grasas, incrementadores de sabor, agentes saborizantes , gomas, lubricantes, polisacáridos, conservadores, proteínas, solubilizantes , solventes, estabilizantes, derivados de azúcar, tensioactivos , agentes edulcorantes, vitaminas, ceras y similares. Solventes los cuales pueden ser usados son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen por ejemplo etanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, triacetina, dietilftalato y ftalato de dimetilo. Ejemplos de absorbentes, materiales de atrapamiento, excipientes, diluyentes o solventes para aplicaciones de sabor o fragancia pueden ser encontrados por ejemplo en Perfume and Flavor Materials of Natural Origin, S. Arctander, Ed. Elizabeth, N.J., 1960; en "Perfume and Flavor Chemicals", S. Arctander, Ed. , Vol. I y II, Allured Publishing Corporation, Carol Stream, USA, 1994; en "Flavourings" , E. Ziegler and H. Ziegler (ed.) Wiley-VCH Weinheim. 1998, y "CTFA Cosmetics Ingredient Handbook" , J.M. Nikitakis (ed. ) Ist ed. The Cosmetic, Toiletry and Fragance Association, Inc., Washington, 1988. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en aplicaciones de fragancia, por ejemplo en cualquier campo de perfumería fina y funcional, tales como perfumes, productos domésticos, productos de lavandería, productos de cuidado corporal y cosméticos . La alta difusión y substantividad de compuestos de acuerdo a la presente invención son bien percibidos en telas lavadas con detergente o tratadas con un suavizante que los comprende. El olor anísico especiado es ya percibido en tela húmeda y permanece por largos periodos, por ejemplo 2-4 días en tela seca. Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados en aplicaciones de sabor y son útiles para modificar por ejemplo, sabores especiados y sazonadores para condimentos y carnes. Pueden ser usados en saborizantes aromáticos, herbales y especiados, sabores frutales pesados (por ejemplo, pasitas, ciruela pasa) y en sabores para cerveza de raíz. Los compuestos son también bien adecuados para aplicaciones de lavados bucales . En aplicaciones de saborizantes, los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en composiciones en cantidades en el intervalo de 0.001 a 1000 mg/kg, más preferentemente de 0.05 a 500 mg/kg. Cuando se usan en aplicaciones de fragancia, los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados en cantidades de intervalo amplio dependiendo de la aplicación específica, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 por ciento en peso. Una aplicación puede ser un suavizante de telas el cual comprende aproximadamente 0.001 a 0.05 por ciento en peso. Otra aplicación puede ser una solución alcohólica la cual comprende aproximadamente 0.1 a 10 por ciento en peso. Las concentraciones preferidas varían entre aproximadamente 0.1 a 5 por ciento en peso. Sin embargo, los valores no son limitantes en la presente invención, ya que el perfumista experimentado puede también lograr efectos con incluso concentraciones inferiores o puede crear acordes novedosos con incluso cantidades superiores .
Mientras que sé ha descrito un compuesto en la literatura, otros no, y son novedosos. De esta forma, en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el mismo significado como se da anteriormente con la condición de que si el enlace entre Ci y C2 junto con la línea punteada representa un doble enlace, R1 es etilo, R2 es hidrógeno, y R3 y R4 juntos es hidrógeno, entonces R5 no es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula I pueden ser sintetizados a partir de materiales de partida disponibles comúnmente y reactivos de acuerdo a los protocolos sintéticos conocidos en la técnica. Compuestos bencen- (4-alquilsulfanil- cicloalquilo) de la fórmula I (es decir, R2 y R3 forma un anillo de cicloalcano junto con los átomos de carbono a los cuales se unen) pueden ser sintetizados a partir del compuesto 4-alquilsulfanil-fenilcarbonilo correspondiente, por ejemplo, 4-metilsulfanil-benzaldehído, bajo las condiciones de reacción Wittig, seguido por cicloalquilación del alquilsulfanilalquenilbenceno intermediario, por ejemplo l-metilsulfanil-4-propenil-benceno, bajo condiciones de reacción de Simmons-Smith, bien conocidas en la técnica. Los compuestos bencen- (4-alquilsulfanil-cicloalquil-metilo) de la fórmula I (es decir R4 y R5 forma un anillo de cicloalcano junto con los átomos de carbono a los cuales se unen) pueden ser sintetizados a partir del 4-alquilsulfañil-benceno correspondiente, por ejemplo tioanisol (CsH5SCH3) , y el cloruro de ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo, cloruro de ácido ciclopropancarboxílico, seguido por la reducción de la cetona intermediaria, por ejemplo ciclopropil- (4-metilsulfanil-fenil) -metanona, bajo las condiciones de reacción de Wolff-Kishner bien conocidas en la técnica. Particulares adicionales como las condiciones de reacción son proporcionadas en los ej emplos . Sigue ahora una serie no limitante de ejemplos que ilustran la invención. Ejemplo 1: l-prop-l-enil-4-metilsulfanil-benceno Se agrega a una suspensión fría (-10°C) de bromuro de etil-trifenil-fosfonio (14.63 g, 39.4 mmoles) en THF, BuLi (solución 1.6 M en hexano, 24.6 mi) . Se agita la mezla por 10 minutos y después se enfría a -78°C. Se agrega en gotas 4- (metiltio) -benzaldehído (5.00 g, 32.3 mmoles), se agita la mezcla por 10 minutos adicionales y se vacía entonces en una solución saturada de NHC1. Se diluye la mezcla con pentano y se separa la fase orgánica, se lava con agua y salmuera y se seca (MgS0) . Se destila el residuo bulbo a bulbo para producir l-prop-l-enil-4-metilsulfanil-benceno (3.22 g, 60%, mezcla de isómeros E/Z) como un aceite incoloro. Hí- MR (CDC13, 400 MHz) : 7.24-7.15 (m, 4H) , 6.36-6.14/5.79-5.71 (2m, 2H) , 2.46/2.44 (2s, 3H) , 1.89-1.84 (m, 3H) , ppm. MS (El). 164 (M+, 100), 149 (14), 117 (69), 115 (58), 91 (12), 77 (8), 63 (9), 51 (5). IR (atr) : 3019 W, 2919 , 1592w, 1592W, 1492s, 1435m, 1092m, 964s, 836, 780 s cm"1. Descripción del olor: anísico, mentol, anetol. Ejemplo 2: l-hex-l-enil-4-metilsulfanil-benceno Sintetizado análogamente al procedimiento del
Ejemplo 1. XH- NR (CDCI3 , 400 MHz): 7.24-7.14 (m, 4H) , 6.35-6.12/5.66-5.59 (2m, 2H) , 2.44/2.43 (2s, 3H) , 2.35-2.16 (m, 2H) , 1.47-1.29 (m, 4H), 0.91/0.89 (2t, J=7.2 Hz, 3H) ppm. GC/MS (El, isómero principal) . 206 (M\ 80) , 163 (100) , 150 (21) , 135 (14) , 116 (92) , 91 (9), 77 (5), 63 (4). IR (atr): 2956 w, 2922 w, 2857w, 1592w, 1493s, 1436m, 1094 m, 965s, 838, 801 m cm"1. Descripción de olor: sasafrás, frutal, pera, agréstico. Ejemplo 3j l-ciclobutilmetil-4-metilsulfanil-benceno a) ciclobutil- (4-metilsulfanil-fenil) -metanona Se agrega en gotas el cloruro de ácido carboxílico ciclobutano (4.50 g, 38 mmoles) disuelto en dicloroetano (10 mi) a una suspensión fría (-10°C) de A1C13 (4.81 g, 38 mmoles) en dicloroetano (20 mi) . A esta solución se agrega metilsulfañil-benceno (4.49 g, 36 mmoles) en tal relación que la temperatura no excede 10 °C. Después de que la mezcla se agita por 45 minutos en un baño de hielo, se vacía en agua y se extrae en dicloroetano. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para producir un sólido cristalino (6.78 g, 91%) . 1H- MR (CDC13, 400 MHz) : 7.81-7.79 (m, J=6.8 Hz, 2H) , 7.27-7.24 (m, J=6.8 Hz, 2H) , 3.95 (quint. J=8.5 Hz, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.47-2.23 (m, 4H) , 2.13-2.03 (m, 1H) , 1.95-1.86 (m, H) , ppm. GC/MS (El). 206 (M+, 18), 178 (2), 151 (100), 123 (7), 108 (8), 79 (5), 45 (6). b) L-ciclobutilmetil-4 -metilsulfanil-benceno Una suspensión de ciclobutil- (4-metilsulfanil-fenil) -metanona sin purificar (6.78 g, 33 mmoles), K2C03 (1.82 g, 13 mmoles) , y dietilenglicol se calienta a 90°C y se agrega el hidrato de hidrazina (3.96 g, 66 mmoles) durante 10 minutos. Se calienta además la mezcla a 210°C por 20 minutos. Después de que se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con hexano y se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgS0) y se concentra in vacuo. Se destila el residuo bulbo a bulbo para producir 2.72 g (43%) de un aceite incoloro. 1H- MR (CDCI3, 400 MHz): 7.17-7.15 (ra, J=6.5 Hz, 2H) , 7.05-7.03 (m, J=6.5 Hz, 2H) , 2.63 (d, J=7.6 Hz , 2H) , 2.56-2.46 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.05-1.97 (m, 2H) , 1.87-1.78 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 2H) ppm. GC/MS (EI) . 192 (M+, 59), 164 (33), 137 (100), 122 (18), 117 (38), 115 (24), 91 (15), 78(6), 55(8). IR (atr.): 2969m, 2921 m, 2858 w, 1493 s, 1438 m, 1097m, 832 m, 802 m cm"1. Descripción del olor: floral, sasafras, cinámico, dulce. Ejemplo 4: l-ciclopropilmetil-4-iretilsiilfanil-benceno Sintetizado análogamente al procedimiento del
Ejemplo 3. """H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7.21-7.15 (m, 4H) , 2.48 (d,
J=6.8 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 0.99-0.89 (m 1H) , 0.56-0.44 (m, 2H) , 0.23-0.12 (m, 2H), ppm. GC/MS (El). 178 (M÷, 57), 150 (28), 137 (100), 122 (21), 91 (21), 78 (10), 63 (6). IR (atr.): 3075 m, 3000 m, 2919 w, 1493 m, 1016 m, 814m, 651 w cm"1. Descripción del olor: fresco, sasafrás, estragón, agréstico . Ej emplo 5j l-ciclopropilmetil-4-metilsulfanil-benceno Sintetizado análogamente al procedimiento del Ej emplo 3. """H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7.19-7.17 (m, J=6.5 Hz, 2H) , 7.10-7.08 (m, J=6.5 Hz, 2H) , 2.56 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.11-1.99 (m, 1H) , 1.73-1.47 (m, 6H) , 1.22-1.12- (m, 2H) , ppm. GC/MS (El). 206 (M+, 25), 137 (100), 122 (11), 91 (6), 78 (3), 41 (7). IR (atr.): 2948 S, 2919 m, 2865 m, 1493 s, 1438 m, 1097m, 967 m, 829m, 794m cm"1. Descripción del olor: fresco, sasafrás, cinámico, dulce . Ejemplo 6 . Se hace una fragancia, maderosa, especiada con los siguientes ingredientes . Partes en peso
Acetato de linalilo 20.0 Ambrettolide™ 6.0 Bois de Gaiac ess. Paraguay 8.0 Brasilato de etileno 200.0 Caloñe™ 10% en DPG 3.0 Esencia de granos de manzanilla 3.0 Casintieran™ 1.0 Cassis base 345 FH 8.0 Esencia de limón 35.0 Ciclohexal 50.0 Dihidro mircenol 70.0 Dipropilenglicol 167.0 Fixobois 66606 B 25.0 Galaxolide™ 50 PHT 150.0 ISO E Super™ 95.0 Esencia de lavanda, tipo Bárreme 7.0 Linalol sintético 10.0 Mandarina Italie Orpure 5.0 Nirvanolide™ 13.0 Esencia de nuez moscada Indonesia 7.0 Piralona 10% en DPG 2.0 Tibetolide™ 75.0 Velvione™ 40.0 l-ciclopropilme.til-4-metilsulfanil-benceno 3.0
1000 En esta fragancia especiada maderosa, el 1-ciclopropilmetil-4-metilsulfalnil-benceno se mezcla excelentemente con las notas especiadas y maderosas frescas del perfume. El compuesto imparte una impresión especiada corporal total a la nota superior pero también da frescura a las notas maderosas especiadas ante secado . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica 'la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.