MXPA05006241A - Pirrol[2,1-c] [1,4] benzodiazepinas como agonistas de vasopresina. - Google Patents

Abstract

Compuestos novedosos de la Formula I y sales aceptables farmaceuticamente de los mismos, y formulaciones farmaceuticas que contienen tales compuestos los cuales son utiles como agentes antiacuareticos en el tratamiento de enuresis urinaria nocturna, urgencia urinaria nocturna, y/o condiciones similares.

Description

PI QL [2 , 1-C] 11,4] BENZODIAZEPINAS COMO AGONISTAS DE VASOPRESINA Campo de la Invención La presente invención se relaciona a compuestos novedosos que tienen actividad agonista de vasopresina, así como también métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan los mismos . Antecedentes de la Invención La vasopresina (hormona antidiurética, ADH) , una hormona péptida de 9 aminoácidos y neutrotransmisor, es sintetizada en el hipotálamo del cerebro y es transportada a través del tracto supraopticohipofiseal a la pituitaria posterior donde se almacena. Ante la detección de un incremento de osmolaridad plasmática por osmorreceptores cerebrales o una disminución de presión sanguínea o volumen sanguíneo detectada por los barorreceptores y receptores de volumen, se libera la vasopresina en la circulación sanguínea donde activa los receptores de vasopresina Via en vasos sanguíneos para provocar la vasoconstricción para incrementar la presión sanguínea y los receptores de vasopresina V2 de las nefroñas del riñon para retener principalmente agua, y a un menos grado electrolitos, para expandir el volumen sanguíneo (Cervoni P. and Chan P.S., Diuretic Agents, In Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Ed. , Ref.:164374 Wiley, Volumen 8, 398-432, 1993) . La existencia de vasopresina en la pituitaria es conocida a principios de 1895 (Oliver, H., and Schaefer, J. Physiol. (London) 18:277-279, 1895) . La determinación de la estructura y la síntesis completa de la vasopresina se llevan a cabo por duVigneaud y colaboradores en 1954 (duVigneaud, V., Gis , D.T., and atsoyannis, J. Am. Chem. Soc . 76, 4751-4752, 1954) . Los receptores de vasopresina VXa son mediados a través de la vía fosfatidilinositol . La activación de los receptores de vasopresina VXa provoca la contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos para incrementar la presión sanguínea. Las acciones de los receptores de vasopresina V2 están mediadas a través de la activación del sistema adenilato ciclasa y elevación de niveles intracelulares de AMPc . La activación de los receptores de vasopresina V2 por la vasopresina o compuestos similares a vasopresina (péptido o no péptido) incrementa la permeabilidad de agua de los conductos de recolección de la nefrona y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y excreción de orina concentrada, con una disminución de volumen de orina y un incremento de osmolaridad urinaria. La vasopresina juega un papel vital en la conservación del agua al concentrar la orina en el sitio de los conductos de recolección del riñon. Los conductos de recolección del riñon son relativamente impermeables a agua sin la presencia de vasopresina en los receptores; y por lo tanto, el fluido hipotónico formados después de la filtración a través de los glomérulos, que pasa los túbulos contorneados proximales, los circuitos de Henle, y los túbulos contorneados distales, será excretado como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, el agotamiento de volumen o pérdida sanguínea, se libera la vasopresina a partir del cerebro y activa los receptores de la vasopresina V2 en los conductos de recolección del riñon llevando a los conductos a ser muy permeables al agua, y por lo tanto se reabsorbe el agua y se excreta una orina concentrada. En pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa; y por lo tanto, producen muy poca o nada vasopresina, pero sus receptores de vasopresina en los ríñones son normales . Ya que no pueden concentrar la orina, pueden producir tanto como 10 volúmenes de orina de sus contrapartes saludables, y son muy sensibles a la acción de vasopresina y agonistas de vasopresina V2. La vasopresina y la desmopresina, la cual es un análogo de péptido de la vasopresina natural, están siendo usados en pacientes con diabetes insípida central . Los agonistas de vasopresina V2 son también útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y ayudan a proporcionar la capacidad del receptor para retrasar temporalmente la acción de orinar, cuando sea deseable. La vasopresina, a través de la activación de sus receptores Vla, ejerce efectos de vasoconstricción para incrementar la presión- sanguínea. Un antagonista del receptor de vasopresina VXa contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas de vasopresina liberan el factor VIII y factor von illebrand por lo tanto son útiles para el tratamiento de trastornos del sangrado, tales como hemofilia. La vasopresina y agonistas similares a vasopresinas también liberan el activador de plasminógeno del tipo tejido (t-PA por sus siglas en inglés) en la circulación sanguínea por lo tanto son útiles en disolver coágulos sanguíneos tales como en pacientes con infarto al miocardio y otros desórdenes tromboembólicos (Jackson, E. K. , Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. En: Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9 th. , Eds. Hardman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman, McGraw-Hill, New York, pág. 715-731, 1996, Lethagen, S., Ann. Hematol., 69: 173-180 (1994), Cash, J. D. et al., Brit J. Haematol. 27: 363-364, 1974, David, J-L., Regulatory Peptides, 45; 311-317, 1993, and Burggraaf, J. , et al., Clin. Sci. 86 : 497-503 (1994) . Las siguientes referencias describen los antagonistas de vasopresina de péptido: M. Manning et al., J.

Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning et al . , J. Med. Chem. , 35, 3895 (1992) ; H. Gavras and B. Lammek, Patente del Reino Unido 5,070,187 (1991); M. Manning and W.H. Sawyer, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,055,448 (1991) F.E. Ali, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 4,766,108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo de 1991). P. D. Williams et al., han reportado sobre antagonistas de oxitocina hexapéptido potentes (J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)) los cuales también exhiben actividad débil antagonista de la vasopresina en enlace a receptores i y V2. Los antagonistas de vasopresina de péptido sufren de una carencia de actividad oral y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que también exhiben actividad agonista parcial . Los antagonistas de vasopresina no péptidos han sido recientemente descritos . Albright et al describen diazepinas tricíclicas como antagonistas de vasopresina y oxitocina en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica (14 de Mayo de 1996) ; los derivados de tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de vasopresina son descritos en la Patente Japonesa 08081460-A (26 de Marzo de 1996); Ogawa, et al. describen derivados benzoheterocíclicos como antagonistas de vasopresina y oxitocina, y como agonistas de vasopresina en la solicitud WO 9534540-A; Albright, et al describen derivados de benzazepina triclclicos como antagonistas de la vasopresina en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,512,563 (30 de Abril, de 1996) ; y Venkatesan, et al describen los derivados de benzazepina tricíclicos como antagonistas de vasopresina y oxitocina en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,521,173 (28 de Mayo de 1996). Como se menciona anteriormente, la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina) (Huguenin, Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49, 695 (1966)) es un agonista de vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal es tolerada deficientemente y una formulación oral para enuresis nocturna requiere una dosis 10-20 veces mayor que por administración intranasal . Sumario de la Invención Esta invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I) en donde representa ya sea un doble enlace O o dos enlace sencillos H; Ri se selecciona del grupo que consiste de R, R3-X-R2-, R3-S(0)-, R3-S(0)2-, -SO3R4, -S(0) 2N(R)2 y D-glucuronidato, cuando es hidrógeno, o R se selecciona del grupo que consiste de Mdrógeno, alquilo, cicloalquilo arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cuando W es oxígeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno, cicloalquileno, alquileno-X-alquileno, alquileno-X-ciclcalquileno, cicloalquileno-X-alquileno, y ciclcalc^iileno-X-cicloalquileno. R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno, cicloalquenil-X-alquileno, y perfluoroalquilo. R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y R3; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de Mdrógeno, alquilo, alquenilo, alc^uinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi- (¾-<-¾) alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, acilo, alccoicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo , dialquilaminocarbonilo , alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, y cuando los dos grupos R se enlazan al mismo átomo los dos grupos R juntos pueden formar un grupo alquileno; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, -NR-, -S(0)ra-, -C(O) -, -OC(0)~, -C(0)0-, -NRC(O) -, y -C(0)NR- ; y m es un entero seleccionado de 0, 1 y 2 y las mezclas racémicas, enantiómeros , y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de esta invención en una cantidad efectiva terapéutica o diagnósticamente en combinación o asociación con un portador o excipiente aceptables farmacéuticamente. Las composiciones son adaptadas preferentemente para administración oral, incluyendo administración sublingual. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica fácilmente apreciarán que pueden ser adaptados para otros modos de administración, incluyendo, pero no limitados a, administración parental, inhalación intrabronquial o insuflación, rectal, intravaginal, tópica, intranasal, intraocular o transdérmica. Para mantener la consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis de unidad. También de acuerdo a la presente invención se proporciona un método de tratamiento de enuresis urinaria nocturna y/o urgencia urinaria nocturna en humanos u otros mamíferos el cual comprende administrar a un humano u otro mamífero una cantidad efectiva antiacuarética de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona 10, ll-dihidro-5H-pirrol[2 , l-c][l , 4]benzodiazepin amidas y compuestos relacionados representados por la fórmula (I) anterior. Estos compuestos, composiciones, y métodos son útiles en mamíferos, especialmente homosapiens, como agentes activos farmacológicamente con propiedades analíticas, diagnósticas o terapéuticas en estados fisiológicos donde un componente antiacuarético es operativo, y donde el equilibrio acuoso y electrolítico y control son requeridos; tales como, en enuresis urinaria nocturna y urgencia urinaria nocturna. Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles como intermediarios farmacéuticos para la síntesis de compuestos útiles novedosos de los similares descritos anteriormente . Un grupo preferido de compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula donde ¾. es como se define anteriormente. Un subgrupo preferido de los compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en los cuales ¾. se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, 13.3-3(0)-, 3-S(0)2-, SO3R4, -S(0)2N(R)2, hidroxi-alquilo (de x-C6) , alcoxialquilo, alquiltioalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, y dialquilaminoalquilo, donde R, R3 y R4 son como se define anteriormente. El término "alquilo", empleado solo, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal (Ci-C20) o de cadena ramificada (C3-C2o) · Ejemplos de porciones de alquilo de hidrocarburo saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tert-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Es preferido que las porciones de alquilo de cadena lineal tengan 1-6 átomos de carbono, y porciones de alquilo ramificado tengan 3-8 átomos de carbono . El término "alquenilo", empleado solo, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo monovalente cadena lineal (C2-C20) o de cadena ramificada (C3-C20) que contiene por lo menos un doble enlace . Tales porciones de alquenilo de hidrocarburo pueden ser mono poliinsaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z . Los compuestos de esta invención son entendidos para incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones mono o polinsaturadas de alquenilo de hidrocarburo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2- (butadienilo) , 2 , -pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , y homólogos superiores, isómeros, y similares. Es preferido que las porciones alquenilo de cadena lineal tengan 2-7 átomos de carbono, y porciones alquenilo ramificadas tengan 3-8 átomos de carbono . El término "alquinilo" , empleado solo, es definido en l presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo monovalente de cadena lineal (C2-C2o) o cadena ramificada (C3-C2o) la cual contiene por lo menos un triple enlace. Ejemplos de porciones alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como etinilo 1-propinilo, 1- (2-propinilo) , 3-butinilo, y homólogos superiores, isómeros y similares. Es preferido que las porciones alquinilo de cadena lineal tengan 2-7 átomos de carbono, y las porciones alquinilo ramificadas tengan 3-8 átomos de carbono. El término "alquileno" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo bivalente de cadena lineal (C1-C20) o cadena ramificada (C2-C2o) derivada de un alcano; o una porción de hidrocarburo bivalente de cadena lineal o cadena ramificada (C2-C2o) derivada de un alqueno. Tales porciones de alquileno de hidrocarburo pueden ser totalmente saturadas, o mono o poliinsaturadas , y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención son entendidos para incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones alquileno de hidrocarburo saturadas e insaturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos bivalentes tales como -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH=CH-, CH=CHCH=CH- , vinilideno, y homólogos superiores, isómeros, y similares. Las cadenas de alquileno preferidas tienen 2-7 átomos de carbono . El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, una porción de hidrocarburo saturada monovalente monocíclica, bicíclica, triciclico, fusionado, puenteado, o espiral de 3-10 átomos de carbono, en donde los átomos de carbono son ubicados dentro o fuera del sistema de anillo. Cualquier posición del anillo adecuada de la porción de cicloalquilo pueden ser enlazadas covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4 , 5]decanilo, y homólogos, isómeros y similares. El término "cicloalquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, una porción de hidrocarburo insaturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado, o espiral de 3-10 átomos de carbono que contienen por lo menos un doble enlace, en donde los átomos de carbono son ubicados dentro o fuera del sistema de anillo. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción cicloalquenilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropenilo, ciclopropenilmetilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo, cicloheptenilo, norbornenilo, y homólogos, isómeros y similares. El término "cicloalquileno", empleado solo, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, una porción bivalente de 3-10 átomos de carbono derivada de un hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado, o espiral. Tales porciones cicloalquileno de hidrocarburo pueden ser totalmente saturadas, o mono o poliinsaturadas , y pueden existir en las configuraciones E o Z . Los compuestos de esta invención son entendidos para incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción cicloalquileno pueden ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones de cicloalquileno de hidrocarburo saturadas o insaturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos bivalentes tales como ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, ciclohexenileno, trans-decahidronaftalenileno, espiro[3 , 3]heptenileno, y homólogos superiores, isómeros y similares . Los términos "halo" o "halógeno" , empleados solos o en combinación con otros términos, son definidos en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "monofluoroalquilo" , empleado solo, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal (Ci-Ci0) o ramificada (C3-Cao) que contiene solamente un átomo de flúor. Ejemplos de porciones de monofluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH2F, -CH2CH2F, -CH (CH3) CH2CH2F, y homólogos superiores, isómeros, y similares. Longitudes de cadena preferidas son de 1-6 átomos de carbono para cadenas lineales y de 3-8 átomos de carbono para cadenas ramificadas.

El término "monofluoroalquenilo" , empleado solo es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo insaturado monovalente de cadena lineal (C2-C10) o de cadena ramificada (C3-C10) , que contiene solamente un átomo de flúor y por lo menos un doble enlace. Ejemplos de porciones de monofluoroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH=CH2F, -CH2CH=CH2F, -CH=CHCH2F, C(CH3)=CHF y homólogos superiores, isómeros, y similares. Longitudes de cadena preferidas son de 2-7 átomos de carbono para cadenas lineales y de 3-8 átomos de carbono para cadenas ramificadas . El término "perfluoroalquilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo saturada monovalente de cadena lineal (C1-C10) o cadena ramificada (C3-C10) la cual contiene dos o más átomos de flúor. Ejemplos de porciones de perfluoroalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como trifluorometilo, -CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2, y homólogos, isómeros y similares. Longitudes de cadena preferidas son de 1-7 átomos de carbono para cadenas lineales y de 3-8 átomos de carbono para cadenas ramificadas . El término "arilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, una porción carbocíclica aromática de hasta 20 átomos de carbono, los cuales pueden ser un anillo sencillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclicos, hasta tres anillos) fusionados juntos o enlazados covalentemente . Cualquier posición de anillo adecuado de la porción arilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, l-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. Es preferido que la porción arilo contenga 6-14 átomos de carbono. El término "arilalquilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un grupo arilo, como se define en la presente anteriormente, substituido adecuadamente en cualquier posición de anillo abierto con una porción alquilo en donde la cadena alquilo es ya sea una porción de hidrocarburo saturada de cadena lineal (C!-C6) o ramificada (C2-C7) . Ejemplos de porciones arilaquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y homólogos, isómeros y similares .

El término "heteroarilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un sistema de anillo heterociclico aromático, por ejemplo que tiene hasta 20 átomos de anillo, por ejemplo anillo de 5-20 átomos, el cual puede ser un anillo sencillo (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o enlazados covalentemente . Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno (N) , oxígeno (O) , o azufre (S) , en donde el átomo de nitrógeno o azufre son oxidados opcionalmente, o los átomos de nitrógeno son opcionalmente substituidos o cuaternizados . Cualquier posición de anillo adecuado de la porción heteroarilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol , imidazol, N-metilimidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1 , 3 , -oxadiazol, lH-l,2,4-triazol, 1-metil-l,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1-metil-l, 3,4-triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzojbfdjfurano, dibenzo[b,djtiofeno, benzimidazol, N-metilbenziiridazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, ß-carbolina, y similares.

El término "heteroarilalquilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un grupo heteroarilo, como se define en la presente anteriormente, substituido adecuadamente en cualquier posición del anillo abierto con una porción alquilo, en donde la cadena alquilo es ya sea una porción de hidrocarburo saturado de cadena lineal (Cx-Ce) o cadena ramificada (C2-C7) . Ejemplos de porciones heteroarilalquilo incluyen, pero son limitados a, grupos químicos tales como furanilmetilo, tieniletilo, indolilmetilo y similares. Los grupos químicos heteroarilo, como se definen en la presente anteriormente, también incluyen anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados. Ejemplos de porciones heteroarilo saturadas o parcialmente saturadas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como azetidinilo, 1, 4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilom dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo , dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-l,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares. El término "acilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un alquilo, haloalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, porción hidrocarburo monovalente de cadena lineal (C2 - Ci0 ) o cadena ramificada (C4-Cix ) ; en donde el átomo de carbono, enlazado covalentemente a la estructura química definida, es oxidada al estado de oxidación carbonilo. Tales porciones de hidrocarburo pueden ser mono o poliinsaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención son entendidos para incluir todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones acilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como acetilo, propionilo, butirilo, 3, 3-dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo y homólogos, isómeros y similares. El término "hidroxialquilo" , empleado solo combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un hidrocarburo de cadena lineal ( Ca-Cio ) / terminalmente substituido con un grupo hidróxilo. Ejemplos de porciones hidroxialquilo incluyen grupos químicos tales como -CH2OH, -CH2C¾0H, -CH2CH2CH2OH , y homólogos superiores .

El término "alcoxi" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea un hidrocarburo de cadena lineal (Ci-C10) o cadena ramificada (C3-Ci0) enlazado covalentemente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de porciones alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, decanoxi y homólogos, isómeros, y similares. Los términos "ariloxi" o "heteroariloxi" , empleados solos o en combinación con otros términos, o a menos que se establezca otra cosa, son grupos arilo o heteroarilo, como se definen anteriormente en la presente, los cuales son enlazados covalentemente además a un átomo de oxígeno . Ejemplos de porciones ariloxi o heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como C6H50- , 4-piridil-0-, y homólogos, isómeros, y similares. El término "carbonilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, una porción de un carbono bivalente además enlazado a un átomo de oxígeno con un doble enlace. Un ejemplo es El término "alcoxicarbonilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, un grupo alcoxi, como se define anteriormente en la presente, el cual es enlazado a un grupo carbonilo para formar una porción éster. Ejemplos de porciones alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, decanoxicarbonilo, y homólogos, isómeros, y similares. El término "alquiltio" , empleado solo o en combinación con otros términos, es definido en la presente como, a menos que se establezca otra cosa, ya sea una porción de hidrocarburo de cadena lineal (Ci-Ci0) o cadena ramificada (C3-C10) enlazada covalentemente a un átomo de azufre. Ejemplos de porciones de alquiltio incluyen, pero no se limitan a: grupos químicos tales como metiltio, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, decaniltio, y homólogos, isómeros, y similares. Es preferido que las porciones alquiltio de cadena lineal tengan 1-6 átomos de carbono, y porciones alquiltio ramificadas tengan 3-8 átomos de carbono. Los términos "ariltio" o "heteroariltio" , empleados solos o en combinación con otros términos, a menos que se establezca otra cosa, son grupos arilo o heteroarilo, como se define anteriormente en la presente, los cuales son enlazados además covalentemente a un átomo de azufre. Ejemplos de porciones ariltio o heteroariltio incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como C6H5S-, 4-piridil-S, y homólogos, isómeros, y similares. Los términos "alcoxialquilo" , o "alquiltioalquilo" , empleados solos o en combinación con otros términos, son, a menos que se establezca otra cosa, un grupo alcoxi o alquiltio, como se define anteriormente en la presente, la cual se enlaza covalentemente a un hidrocarburo de cadena lineal (Ci-Cio) no substituido o cadena ramificada (C2-Ci0) no substituido. Ejemplos de porciones alcoxialquilo o alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como, metoximetilo, metiltioetilo, etiltioetilo, isopropiltiometilo, sec-butiltioetilo, CH2CH (CH3) OCH2CH3 y homólogos, isómeros y similares. Es preferido que las porciones alcoxialquilo o alquiltioalquilo de cadena lineal tengan 1-6 átomos de carbono, y porciones alcoxialquilo o alquiltioalquilo ramificadas tengan 3-8 átomos de carbono . Los términos "ariloxialquilo" , "heteroariloxialquilo" , "ariltioalquilo" , o "heteroariltioalquilo" , empleados solos o en combinación con otros términos, a menos que otra cosa se establezca, son grupos ariloxi, heteroariloxi, ariltio, o heteroariltio, como se define anteriormente en la presente, los cuales son además enlazados covalentemente a un hidrocarburo de cadena lineal no substituida (QL-CIO) o hidrocarburo de cadena ramificada (C2-Cio) no substituido. Ejemplos de porciones ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, y heteroariltioalguilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como CeH5OCH2-, C6H5OCH(CH3) -, 4-pÍridil-0-CH2CH2- , CSH5SCH2-, C6H5SCH (CH3) - , 4-piridil-S-CH2CH2- , y homólogos, isómeros, y similares. Es preferido que las porciones ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo o heteroariltioalquilo de cadena lineal tengan 1-6 átomos de carbono, y porciones ariloxialquilo, heteoariloxialquilo, ariltioalquilo, o heteroariltioalquilo ramificado tengan 3-8 átomos de carbono. El término "alquilamino" , empleado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se establezca otra cosa, es una porción con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo es una cadena lineal (Ci-C3) no substituida hasta antes definido grupo alquilo o un grupo cicloalquilo definido anteriormente (C3-C8) no substituido. Ejemplos de porciones alquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como NH(CH3), -NH(CH2CH3) , -NH-ciclopentilo y homólogos, y similares. El término "dialquilamino" , empleado solo o en combinación con otros términos, a menos que se establezca lo contrario, es una porción con dos grupos alquilo independientes, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo definidos hasta ahora como cadena lineal (C -C6) no substituidos o grupos cicloalquilo hasta ahora definidos (C3-C6) no substituidos. Los dos grupos pueden ser enlazados para formar un grupo (Ci-C6) -alquileno no substituido. Ejemplos de porciones dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2/ -NCH3 (CH2CH3) , -o y homólogos, y similares. El término "alquilaminoalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, a menos que se establezca lo contrario, es una porción alquilamino, como se define anteriormente en la presente, la cual se enlaza covalentemente además a un grupo alquilo de cadena lineal de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones alquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH2NH(CH3), -CH2CH2 H (CH2CH3) , CH2CH2CH2NH (CH2CH3) y homólogos, y similares. El término "dialquilaminoalquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, a menos que se establezca lo contrario, es una porción dialquilamino, como se define anteriormente en la presente, la cual se enlaza covalentemente además a un grupo alquilo de cadena lineal de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de porciones dialguilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH2N(CH3)2, -CH2CH2 (CH2CH3) 2, CH2CH2CH2NCH3 (CH2CH3) , y homólogos, y similares. Los términos "alquilaminocarbonilo" , o "dialquilaminocarbonilo" , empleados solos, o a menos que se establezca otra cosa, son porciones alquilamino o dialquilamino, como se define anteriormente en la presente, los cuales se enlazan además a un grupo carbonilo. Ejemplos de porciones alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -C(0) H(CH3), -C(0)N(CH2CH3)2, -C (O) NCH3 (CH3CH3) , y homólogos y similares . Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo) incluyen formas monosubstituidas , polisubstituidas , y no substituidas del radical o porción indicados . Substituyentes para cada tipo de porción se proporcionan posteriormente . Substituyentes para alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno, cicloalquileno, la porción alquilo de arilalquilo y heteroarilalquilo, anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados, y porciones acilo o carbonilo son, empleados solos o en combinación con otros términos, seleccionados del grupo que consisten de -R", OR', =0, =NR' , =N-OR', -NR'R" , -SR", halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OC(0)R", -C02R', C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR'C (O) NR'R" , -NH-C ( ?2) =??, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (??2) =NR' , -S(0)R', S(0)2R', -S(0)2NR'R", ciano y nitro; en donde, R' o R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (Ci-C6) no substituido, cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril-alquilo (Cj.-C3) , ariloxi-alquilo (C1-C3) , ariltio -alquilo (C1-C3) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C3) , heteroariloxi -alquilo (C1-C3) o grupos heteoariltio (C1-C3) ; o, si se toman opcionalmente juntos, pueden ser enlazados como grupo alquileno de C2-C5 para formar un anillo. Las porciones arilo o heteroarilo, empleadas solas o en combinación con otros términos, pueden ser opcionalmente mono, di o tri substituidos con substituyentes seleccionados del grupo que consiste de -R' , -0R", -SR', -C(0)R', -C02R', -alcoxialquilo, alcoxialquiloxi , ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR'R", alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, -S(0)R', -S(0)2R', SO3R', -S(0)2NR'R", -C02R', -C (O) R'R", -OC(0)NR'R", NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR'C (O) NR'R" , -NH-C (NH2) =NH, NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', y -S(0)2R'; en donde, R' o R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, aril-alquilo (C1-C3) , ariloxi-alquilo (C1-C3) , ariltio-alquilo (Ca-C3) , heteroarilo, heteroaril-alquilo (C!-C3) , heteroariloxi-alquilo (C1-C3) o grupos heteoariltio-alquilo (C1-C3) ; o, si se toman opcionalmente juntos, pueden ser enlazados como grupo alguileno de C2 - C6 para formar un anillo. Se define un profármaco como un compuesto el cual es convertible por metabolismo enzimático o no enzimático in vivo (por ejemplo hidrólisis) a un compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (II) ; en donde, ¾ es un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, lo cual puede dar de esta forma origen a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereoisómeros . Mientras que no se ha mostrado respecto a la estereoquímica en la Fórmula (I) o Fórmula (II) , la presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereoisómeros (isómeros geométricos) ; así como también mezclas racémicas y separados, estereoisómeros R y S puros enantioméricamente; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos en forma pura por procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, formación de sal diasteromérica, resolución cinética, y síntesis asimétrica. Se entiende también que esta invención comprende todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, los cuales pueden ser obtenidos en forma pura por procedimientos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, y cromatografía de líquida de alta resolución. Los compuestos de la invención pueden también incluir formas tautoméricas , tales como tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o trabadas estéricamente en una forma por substitución apropiada. La presente invención incluye todas las formas tautoméricas . Los compuestos de la presente invención pueden contener isótopos de átomos para propósitos diagnósticos, terapéuticos o metabólicos . Tales isótopos pueden o no pueden ser radioactivos . Sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula (I) o Fórmula (II) que contienen una porción ácida pueden ser formados a partir de bases orgánicas e inorgánicas . Sales básicas inorgánicas adecuadas tales como sales de metales alcalinos incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, litio o potasio; otras sales básicas inorgánicas tales como sales de metales alcalino térreos, incluyen, pero no se limitan a, sales de calcio o magnesio. Sales básicas orgánicas adecuadas con amoniaco o una amina orgánica incluyen, pero no se limitan a, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, mono, di o tri alquilamina inferior, por ejemplo etilo, tert-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo, o dimetilpropilamina, o mono o di, o trihidroxialquilamina inferior, por ejemplo mono, di, o trietanolamina. Pueden ser formadas adicionalmente sales internas. Similarmente, cuando un compuesto de la presente invención contiene una porción básica, pueden ser formadas sales a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo pueden ser formadas sales a partir de ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naf alensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, canforsulfónico, y similarmente ácidos aceptables f rmacéuticamente conocidos . Formulaciones y preparaciones farmacéuticas Se entiende que la dosis efectiva de los compuestos activos de esta invención puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la condición, y severidad del mismo, de la condición a ser tratada, así como también los varios factores físicos relacionados al individuo a ser tratado. Para uso como agente anti-acuarético para tratar enuresis urinaria nocturna y urgencia urinaria nocturna, generalmente pueden ser obtenidos resultados satisfactorios cuando los compuestos de esta invención son administrados al individuo en necesidad del mismo en una dosis diaria de aproximadamente de 0.01 a aproximadamente 30 mg por kilogramo de peso corporal, administrado preferentemente en dosis divididas dos a seis veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2100 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg y puede ser ajustada para proporcionar el resultado terapéutico óptimo. Los compuestos de esta invención pueden ser formulados puros o con un portador farmacéutico para administración, la proporción de la cual se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, ruta elegida de administración y práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más substancias las cuales pueden también actuar como agentes saborizantes, agentes edulcorantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, agentes de relleno, glidantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, o agentes desintegrantes de tabletas, puede también ser un material encapsulado. En polvos, el portador es un sólido dividido finalmente el cual está en mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. Las formas de unidad de dosis sólida o composiciones tales como tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares, pueden contener un aglutinante de portador sólido tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico, un agente desintegrante tal como almidón de maíz almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Varios otros materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como aceite graso. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas pueden ser recubiertas con shellac, azúcar o ambas . Se usan portadores líquidos para preparar formas de dosis líquidas tales como soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido aceptable farmacéuticamente tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente . El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes, emulsificantes , amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, "colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmoreguladores . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parental incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como anteriormente, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio); alcoholes, incluyendo alcoholes monohídricos tales como etanol y alcoholes polihídricos tales como glicoles y sus derivados; lecitinas, y aceites tales como aceite de coco fraccionado y aceite de araquis. Para administración parental, el portador líquido puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Portadores líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estériles para administración parental. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable farmacéuticamente. Una composición farmacéutica líquida tal como un jarabe o elixir puede contener, además de uno o más portadores líquidos y los ingredientes activos, un agente edulcorante tal como sacarosa, conservadores tales como metilo y propilparabeno, un tinte aceptable farmacéuticamente o agente de coloración, o un agente saborizante tal como saborizante de cereza o naranja. Las composiciones farmacéuticas liquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles pueden ser administradas intraocularmente o parentalmente, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista fácil capacidad de inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservado contra la acción de contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión el cual contiene un portador líquido, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. El portador líquido puede ser mezclado adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa .

Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención pueden ser formulados en una solución acuosa o parcialmente acuosa, los cuales pueden entonces ser utilizados en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados tópicamente, o también transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico el cual contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, el cual no es tóxico a la piel, y permite el suministro del agente para absorción sistemática en la corriente sanguínea por medio de la piel . El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas de ya sea el tipo aceite en agua y agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo pueden también ser adecuados . Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser usados para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como membrana semipermeable que cubre un depósito el cual contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz la cual contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de materiales de partida comercialmente disponibles, compuestos conocidos en la literatura, o intermediarios fácilmente preparados, por emplear métodos y procedimientos sintéticos estándar conocidos para aquellos expertos en la técnica. Métodos sintéticos estándar y procedimientos para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones de grupo funcional y manipulaciones pueden ser fácilmente obtenidas a partir de la literatura científica relevante o de libros de textos estándar en el campo. Aunque no se limita a cualquiera de una o varias fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B. ; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed. ; John iley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W. ; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Síntesis, 3 rd ed. ; John Wiley & Sons : New York, 1999 son útiles y reconocidos libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes esquemas sintéticos son diseñados para ilustrar, pero no se limitan, a procedimientos generales para la preparación de compuestos del tipo ilustrado. Un procedimiento general de ejemplo para la preparación conveniente de tales pirrolobenzodiazepinas de pirazol se muestra en los siguientes esquemas de reacción: Esquema de reacción I horas, HC1 2N; b. (C0C12) , DMF (cat.), CH2C12, 0.5 horas, ROH; c. (4) Compuesto A, LiBH4 2.0 M (20 equiv.), THF, 1.5 horas. En el esquema de reacción I, etapa a, se hace reaccionar el intermediario descrito previamente (1) con un agente oxidante tal como permanganato de potasio bajo condiciones alcalinas en una temperatura de entre 60-65°C en una mezcla de solvente acuoso para obtener el diácido (2) . En la etapa b, el tratamiento de (2) con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo u otro agente de cloración comercialmente disponible o conocido adecuadamente produce el cloruro diácido no aislado, el cual ante tratamiento adicional con el descrito previamente (3) en un solvente adecuado tal como cloroformo, 1, 2-dicloroetano, o diclorometano, y similares, produce, después de detención con un alcohol, una mezcla de productos . La separación cromatográfica de los compuestos de producto produce el éster (4) . En la etapa c, el tratamiento del éster (4) con un exceso de agente reductor de borohidruro tal como borohidruro de litio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano produce el metanol correspondiente (6) . Esquema de reacción II d. i-Z, base, solvente.

Un profármaco es un compuesto de la Fórmula (I) , o (II) que puede facilitar la absorción, inhibir o facilitar el metabolismo, afectar la distribución, o alterar la excreción del agente activo farmacéuticamente . Un prof rmaco puede ser convertido a la especie farmacéutica activa por "transformaciones hidroliticas , enzimáticas o metabólicas . En el esquema de reacción II, el alcohol deseado (6) puede ser protegido por alquilación o acilación de alcohol (6) para preparar (7) . Este puede ser para el propósito de elaboración sintética, o para la razón de preparar profármacos, metabolitos, o conjugados de (6) . Consecuentemente, Ri-Z; en donde, Ri es como se define anteriormente en la presente, y Z es un grupo saliente, tal como, pero no limitado a, un átomo de cloro, bromo, o yodo, o un triflato (-OS02CF3) o una porción anhídrido, o una porción hidroxi (tal como en química Mitsunobu) , se hace reaccionar bajo condiciones alquilantes o acilantes con (6) , opcionalmente en la presencia de una base, tal como, pero no limitada a, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, trifenilfosfina, o carbonato de potasio, y similares, y además opcionalmente en la presencia de un promotor conocido o catalizador, tal como 4- (N, -dimetilamino) iridina en -78°C a 80°C por varias horas para producir el alcohol protegido (7) .

Datos biológicos Métodos in vivo · Método de comportamiento de estudio: Ratas : Todos los animales para este estudio fueron ratas macho de seis a siete semanas de edad obtenidas de Charles Ri er Laboratories (Crl:CD (SD) IGS BR) y que pesan entre 180-250 gramos después de dieciséis a dieciocho horas de ayuno. Al arribo, todas las ratas se evalúan como por su salud general por un miembro del personal veterinario u otra persona autorizada. Se permite un periodo mínimo de tres dias para aclimatación y cuarentena entre la recepción del animal y el inicio de la dosificación. Durante este tiempo los animales se aclimatan y observan para el desarrollo de cualquier enfermedad infecciosa. Cualesquiera animales considerados inaceptables para uso en este estudio son reemplazados con animales de edad similar y peso a partir del mismo vendedor. Todos los animales son alojados en grupo de conformidad con la National Research Council's Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis" en la instalación AAALAC registrada y totalmente AAALAC acreditada bajo una temperatura controlada de entre 18-26°C, una humedad relativa controlada de entre 30 a 70%, y ciclos de 12 horas de luz y oscuridad artificial. Todos los animales tienen acceso a Dieta de Roedor Certificada (TEKLAD) o equivalente ad libitum, a menos que se especifique otra cosa. Se proporciona agua a los animales ad libitum, a menos que se especifique otra cosa. Las pruebas realizadas demuestran no contaminantes conocidos en la dieta o agua lo cual, en los niveles detectados, puede ser esperado para interferir con el propósito , conducto o solución del estudio. Para propósitos de bienestar animal, se revisa el protocolo de estudio por el Institutional Animal Care y Use Committee y cumple con el estándar aceptable de bienesterar animal y cuidado humano. Todas las ratas son codificadas por color con marcas antes a la dosificación. Formulación de vehículo: El vehículo usado en el estudio es sulfóxido de dimetilo al 20% (DMSO) en met ilcelulosa al 0.25%. La preparación de vehículo consiste de preparar una solución clara de DMSO 1 mi y 4 mi de solución al 0.25% de metilcelulosa en agua destilada. Después de la preparación, se refrigera el vehículo hasta que sea necesario y se permite equilibrar a temperatura ambiente antes a la preparación de dosis y dosificación . Formulación del compuesto de estudio: Se preparan los compuestos de prueba por solubilizar el compuesto de prueba en 1 mi de DMSO y agregar 4.0 mi de solución al 0.25% de metilcelulosa en agua destilada, de acuerdo con los protocolos de estudio, y se almacena en temperatura ambiente antes a la dosificación del animal. Protocolo de estudio: Se realizan los protocolos de estudio in vivo de acuerdo con el método de R.M Taylor and J.G Topliss, J. Med. Pharm. Chem . (4) 312, 1962. A todas las ratas se les hace un ayuno por aproximadamente dieciséis a dieciocho horas antes al inicio del • estudio. Durante este tiempo, se les permite agua ad libitum hasta una hora antes del inicio del estudio. En el momento del estudio, las ratas se pesan, se colocan en grupos de dos animales por compuesto de prueba y nivel de dosis y dos controles de vehículos, y se administran los compuestos de prueba de acuerdo al régimen de tratamiento. Todos los animales se dosifican en 10 mg/kg con una concentración de formulación de 2.0 mg/ml del compuesto de prueba. Inmediatamente después de la administración de dosis oral, las ratas se hidratan oralmente con agua destilada (Roaring Springs Water Company, No. de lote 01120109371, Exp . 12 de Enero de 2003) en 25 ml/kg. Se forzan las ratas a orinar por masaje y se colocan en jaulas de metabolismo individual. Se recolecta la orina sobre un periodo de cuatro horas (+ 5 minutos) . Después de cuatro horas (+ 5 minutos) , se registran los volúmenes de orina, y los valores de pH de la orina se determinan. Las concentraciones de electrolito en orina para iones sodio, potasio y cloro son determinados en un Hitachi Model 704 Automated Chemistry Analyzer. Se determina la osmolaridad de la orina usando un osmometro de Advanced Instruments . Después de la recolección de datos. Se eutanizan los animales por asfixia con dióxido de carbono sin exsanguinación. Método de Análisis Estadístico Las concentraciones para electrolito para iones sodio, potasio, y cloro son expresados en términos de µEq deelectrolito excretado por 100 gramos de peso animal. Los efectos diuréticos de los compuestos de prueba en salida de volumen urinario, pH, electrolitos y osmolaridad son expresados en forma de medio tabular. Los efectos estadísticamente significativos son determinados por A OVA con una prueba de Comparación Múltiple relevante. Resultados in vivo Las Tablas 1 y 2 proporcionan datos en la actividad de un compuesto de la invención y una comparación contra vehículo (control negativo) , y otro compuesto activo (control positivo) .

Tabla 1 Efectos de compuestos de referencia y probados en salida de orina y pH en ratas cargadas con agua conscientes normales dosificadas oralmente en 10 mg/kg.

* Ningún compuesto activo (vehículo) ** [2-cloro-4- ( 3-metil-pirazol-l-il ) -fenil]- (5H, 11H) - pirrol[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona *** (l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2, l-c][l, 4]benzodiazepin- 10 (11H) -ilcarbonil) -fenil]-lH-pirazol-3-il) metanol Tabla 2 Efectos de compuestos de referencia y de prueba e equilibrio de electrolitos y Osmolaridad en ratas cargada con agua conscientes normales dosificadas oralmente en 1 mg/kg Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar más que limitar el alcance de esta invención. Se determinan compuestos descritos como para tener 98% o más de un pico sencillo (exclusivo de enantiómeros ) por análisis de cromatografía de fase inversa analítica con detección de UV 254 nM. Se reportan los puntos de fusión como incorrectos en grados centígrados. Se reportan los datos infrarrojos como números de onda en absorción máxima, vmax, en centímetros recíprocos, cm-1. se reportan los datos espectrales de masa son reportados como la proporción masa a carga, m/z; y para datos espectrales de masa de alta resolución, las masas calculadas y encontradas experimentalmente, [M+H]+, para la fórmula neutral . Se reportan los datos de resonancia magnética nuclear como d en partes por millón (ppm) campo abajo a partir del tetrametilsilano, estándar, junto con el solvente, núcleo, y parámetros de resistencia de campo. Las constantes de acoplamiento homonuclear spin-spin (giro-giro) son reportados como valores J en ertz; y las multiplicidades se reportan como a; s, singulete, d, doblete t, triplete; q, cuartete, quinteto; o br, amplio. Los elementos en negritas o grupos son aquellos responsables para los cambios químicos. Las asignaciones de cambio químico BC NMR son hechos por asignación razonable a partir de experimentos 2-D. Los campos dados abajo son para propósitos informaciones y pueden variar de acuerdo a las condiciones experimentales o técnicas individuales . Etapa a ácido 1- (4-carboxi-3-clorofenil) -lH-pirazol-3-carboxílico Se calienta una solución agitada vigorosamente de ácido 2-cloro-4- (3-metil-lH-pirazol-l-il) enzoico (7.08 g, 30.0 mmoles) e hidróxido de potasio 1 N (30 mi, 30.0 mmoles) en agua (200 mi) a entre 60-65°C y se trata gradualmente noventa minutos con varias alícuotas de permanganato de potasio (total: 49.78 g, 315 mmoles, 5.25 equivalentes). Se calienta la mezcla por unas 2.5 horas adicionales (4 horas total) .

Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se filtra la mezcla y se evapora a un residuo. Se disuelve el residuo en ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se lava la fase orgánica combinada con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se remueve el solvente in vacuo para producir, después de cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo-dietil éter-hexano, el compuesto título (1. 27 g, 4 . 8 mmoles , 16%) como un sólido homogéneo, p . f . 260-263 °C; MS [ (+APC1) , m/z] ; 267/269 [M+H]+, contiene un átomo de cloro ; IR (sólido) , Vtn^ : 3000, 1695, 1600, 1280, 775 on 1; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) d: 13.31-13.29 (br s, 2H, -0¾?) , 8.75 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH-5-pirazol) , 8.10 (dd, J=1.3, 0.7 Hz, 1H, i¾rH'-2') , 7.98 (s, 2H, i¾rH'-5', 6") , 6.99 (d, J=2.6 Hz, ArH-4 -pirazol) ; NMR (100 MHz, EMSO-ds) d: 165.8 (s, 1C, C=0) , 162.6 (s, 1C, G=0) , 146.2 (s, 1C) , 141.5 (s, 1C) , 133.4 (s, 1C) , 132.7 (s, 1C) , 130.4 (s, 1C) , 129.0 (s, 1C) , 120.4 (s, 1C) , 117.3 (s, 1C) , 110.8 (s, 1C) . Etapa b l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2, l-c][l,4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) fenil]-lH-pirazol~3-carboxilato de metilo y 2 -cloro-4-[3 - (5H-pirrol[2 , 1-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) -lH-pirazol-l-il]-benzoato de metilo Se trata una suspensión agitada de ácido 1- (4-carboxi-3 -clorof enil) -lH-pirazol- 3 -carboxílico (0 . 81 g, 3 . 0 mmoles) y dimetilf ormamida (0.02 g, 0.30 mmoles) en diclorometano (10 mi) en, forma de gotas bajo nitrógeno en temperatura ambiente con una solución de cloruro de oxalilo (0.76 g, 6.0 mmoles) en diclorometano (10 mi). Después de agitar en temperatura ambiente por 0.25 horas, se trata el cloruro diácido resultante rápidamente con una solución de 10, ll-dihidro-5H-pirrol[2,l-c][l,4]benzodiazepina (0.55 g, 3.0 mmoles) y N,N-(diisopropiletilamina (0.78 g, 6.0 mmoles) en diclorometano. Después de agitar en temperatura ambiente por 0.5 horas, se detiene la reacción con metanol seco (3.0 mi) y se evapora in vacuo a un residuo. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y agua. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra la fase orgánica a través de una columna corta de gel de sílice para producir dos fracciones: Fracción A (0.54 g) y Fracción B (0.72 g). Se purifican las Fracciones A y B por cromatografía líquida de alta resolución de fase normal en una columna de gel de sílice Primesphere® (50 mm x 250 mm) , eluyendo con una mezcla de metil tert-butil éter-hexano (40:60 en una relación de flujo de 85 ml/minuto para producir los compuestos separados A (0.2 g, 0.44 mmoles, 15%) y B (0.16 g, 0.36 mmoles, 12%); Compuesto A: l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2 , 1-c][l,4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) f enil]-lH-pirazol-3 -carboxilato de metilo Punto de fusión del aceite: S [ (+APC1) , m/z]; 447/449 [M+H]+, contiene un átomo de cloro; XH NMR (400 MHz , CDC13) d: 7.97 (d, J=6.6 Hz, 1H, ArH-6) , 7.85 (d, J=2.6 Hz, 1H, ArH" -5" -pirazol) , 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH'-3"), 7.46 (dd, J=8.3,2.0 Hz, 1H, ArH'-5')( 7.24 (m, 2H, ArH-9, ArH'-6'), 7.08 (td, J= 7.0, 2.2 Hz, 1H, ArH-8 ) , 7.04-7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H, ArH-7) , 6.97 (d, J=2. Hz, 1H, ArH"-4"), 6.68 (t, J=2.2 Hz, 1H, ArH-3 ) , 6.09 (br s, 1H, ArH-1) , 6.06 (dd, J=3.3 , 2.9 Hz , 1H, ArH-2) , 5.70-4.72 (amplio, 4H, ArH-5 , 11), 3.95 (s, 3H, -OCH3-3"); 13C NMR (100 MHz , CDCl3) d: 166.8 (s, 1C, -C(O)N-), 162.2 (s, 1C, -C02CH3) , 145.5 (s, 1C) , 140.1 (s, 1C) , 140.0 (s, 1C) , 135.2 (s, 1C) , 134.6 (s, 1C) , 129.2 (s, 1C) , 129.1 (s, 1C) , 128.6 (s, 1C) , 128.5 (s, 1C) , 128.4 (s, 1C) , 128.1 (s, 1C) , 125.5 (s, 1C) , 121.8 (s, 1C) , 121.0 (s, 1C) , 117.5 (s, 1C) , 111.0 (s, 1C, ArC-3), 109.1 (s, 1C, ArC-1) , 107.7 (s, 1C, ArC-2), 107.0 (s, 1C, ArC-lla) , 52.3 (s, 1C, -OCH3-3"), 51.0 (s, 1C, ArC-5) , 45.7 (s, 1C, ArC-11) ; Experimentos NMR adicionales (NOE, COSY, HMBC) confirman las asignaciones estructurales y cambios químicos. Compuesto B-. 2-cloro-4-[3- (5H-pirrol[2, 1-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) -lH-pirazol-1-il]benzoato de metilo p.f.: 153-155; MS [ (+APC1) , m/z]; 447/449 [M+H]+, contiene un átomo de cloro; IR (Sólido), Vmax:' 1720, 1645, 1600, 1495, 1270, 11995, 775, 750, 725 cm"1; 2H NMR (400 MHz, CDC13) d: 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH"-6"), 7.78 (br s, 1H, ArH'-5'-pirazol) , 7.46 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H, ArH-6), 7.34-7.23 (m, 4H, ArH-7,8, ArH"-3",5"), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1H, ArH-9), 6.75 (br s, 1H, ArH'-4'-pirazol) , 6.65 (t, J=2.2 Hz, 1H, ArH-3) , 6.09 (dd, J=3.3, 2.9 Hz, 1H, ArH-2) , 6.05 (br s, 1H, ArH-1) , 3.93 (S, 3H, -OCH3-l"); 13C NMR (100 MHZ, CDC13) d: 165.1 (s, 1C, -C(O)-N), 161.7 (s, 1C, -CO2CH3), 148.5 (s, 1C) , 143.4 (s, 1C) , 142.0 (s, 1C) , 135.4 (s, 1C), 132.8 (s, 1C) , 129.3 (s, 1C) , 128.5 (s, 1C), 128.2 (s, 1C), 128.1 (s, 1C) , 127.4 (s, 1C) , 126.9 (s, 1C) , 126.3 (s, 1C), 121.5 (s, 1C), 121.2 (s, 1C) , 115.8 (s, 1C, ArC-1) , 111.2 (s, 1C, ArC-3), 107.7 (s, 1C, ArC-2) , 107.3 (s, 1C, ArC-lla) , 52.5 (s, 1C, -OCH3-3"), 51.4 (s, 1C, Arc-5), 45.6 (s, 1C, ArC-11) ; experimentos NMR adicionales (NOE, COSY, HMBC) , confirman las asignaciones estructurales y cambios químicos; Análisis calculado para C24H13C1N403 : C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Encontrado: C, 64.16; H, 3.95; N, 12.40. Etapa c {l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2 , l-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) fenil]-lH-pirazol-3-il}metanol Se calienta una solución agitada de l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2, l-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) fenil]-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo (0.14 g, 0.31 mmoles) en tetra idrofurano {5 mi) llevando a reflujo y se trata con una solución de borohidruro de litio 2.0 M en tetrahidrofurano (3 mi, 6.0 mmoles) en tres alícuotas de 1 mi durante 1.5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se detiene la reacción con ácido clorhídrico 2 N, y se extrae con acetato de etilo (3x) . Se lava la fase orgánica combinada con agua, se seca en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora in vacuo a un residuo. La trituración del residuo con una mezcla de metil tert-butil éter y hexano produce un polvo amorfo blanco el cual se purifica por cromatografía líquida de alta resolución de fase normal en una columna de gel de sílice Primesphere® 850 mm x 250 mm) , eluyendo con metil tert-butil éter al 100% en una relación de flujo de 70 ml/minutos para producir, después de la evaporación del solvente, el compuesto título (0.05 g, 0.11 mmoles, 37%) como un sólido amorfo incoloro, p.f. 85 °C. MS [ (+APC1) , m/z]; 419/421 [M+H]+, contiene un átomo de cloro; ½ NMR (400 MHz, CDC13) d: 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH"-5"-pirazol) , 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H, ArH'-3'), 7.60-7.30 (m, 1H, ArH-6) , 7.39 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H, ArH'-5'), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH'-6'), 7.19 (br d, 1H, ArH-9) , 7.08 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H, ArH-8) , 7.00 (m, , 1H, ArH-7) , 6.68 (t, J=2.2 Hz, 1H, ArH-3) , 6.44 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH"-4"-pirazol) , 6.09 (br s, 1H, ArH-1) , 6.07 (dd, J=3.5, 2.6 Hz, 1H, ArH-2) , 4.80-5.50 (m amplio, 4H, 5 & 11 H) , 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2H, -CH20H) , 1.96 (t, J=5.9 Hz, 1H, -0H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) d: 167.1 (s, 1C, -C(O)-N), 154.7 (s, 1C,)7 140.6 (s, 1C) , 140.3 (s, 1C) , 134.6 (s, 1C) , 133.7 (s, 1C) , 132.4 (s, 1C) , 129.8 (s, 1C) , 129.2 (s, 1C) , 129.1 (s, 1C) , 128.6 (s, 1C) , 127.9 (s, 1C) , 127.8 (s, 1C) , 125.6 (s, 1C) , 121.7 (s, 1C) , 119.7 (s, 1C) , 116.2 (s, 1C) , 109.1 (s, 1C, ArC-1) , 107.7 (s, 1C, ArC-2) , 107.0 (s, 1C, ArC-lla) , 59.1 (s, 1C, -CH2OH) , 51.1 (s, 1C, Arc-5), 45.7 (s, 1C, ArC-11) ; Análisis calculado para C23H19CI 4O2 ; C, 65.95; H, 4.57; N, 13.38. encontrado, C, 65.69, H, 4.97; N, 12.58. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula (I) caracterizada porque W representa ya sea un doble enlace O o dos enlaces sencillos H; Ri se selecciona del grupo que consiste de R, R3-X- R2-, R3-S(0)-, R3-S(0)2-, -SO3R4, -S(0)2N(R)2 Y D-glucuronidato, cuando W es hidrógeno, o Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cuando W es oxígeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno, cicloalquileno, alquileno-X-alquileno, alquileno-X-cicloalquileno, cicloalquileno-X-alquileno, y cicloalquileno-X-cicloalquileno. 3 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno, cicloalquenil-X-alquileno, y perfluoroalquilo . R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y R3 ; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (Ci-C6) , alcoxialquilo, alquiltioalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NH2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo, y cuando los dos grupos R se enlazan al mismo átomo los dos grupos R juntos pueden formar un grupo alquileno; X se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, -NR-, -S(0)m-, -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -NRC(O)-, y -C(0) R- ; y m es un entero seleccionado de 0, 1 y 2 y racematos, enantiómeros , y sales aceptables f rmacéuticamente de los mismos
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 0.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (l-[3~cloro-4- (5H-pirrol[2, l-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) fenil]-lH-pirazol-3-il]metanol .
5. 5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto es (1-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2,l-c][l,4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) -fenil]-lH-pirazol-3-il)metanol .
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el portador es un sólido.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el portador es un líquido .
9. 9. Un método para tratar enuresis nocturna, nocturia o incontinencia urinaria caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 es (l-[3-cloro-4- (5H-pirrol[2 , 1-c][l, 4]benzodiazepin-10 (11H) -ilcarbonil) -fenil]-lH-pirazol-3 -il)metanol.
11. 11. Un proceso para formar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto éster de la fórmula en donde ¾. es como se define de conformidad con la reivindicación 1, con un exceso de agente reductor de borohidruro en un solvente adecuado para producir un compuesto de alcohol de la fórmula. conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porgue además comprende hacer reaccionar el compuesto alcohol con un compuesto de la fórmula Ri-Z y una base adecuada en un solvente adecuado para producir un compuesto alquilado o acilado. en donde Ri es como se define de conformidad con la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo, -OS02CF3, e hidroxi.