MXPA05006170A - Preparacion de peptidos secretados por las glandulas de veneno de serpientes, para composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Preparacion de peptidos secretados por las glandulas de veneno de serpientes, para composiciones farmaceuticas.

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Abstract

La presente invencion esta caracterizada por el proceso de preparacion de composiciones farmaceuticas para el desarrollo de aplicaciones de Evasinas y sus analogos estructurales y/o conformacionales en enfermedades degenerativas cronicas. Adicionalmente esta caracterizada por el proceso de preparacion de composiciones farmaceuticas y productos relacionados de los peptidos de Evasinas y sus analogos estructurales y conformacionales en el uso de ciclodextrinas, sus derivados, liposomas y productos biodegradables y/o mezclas de estos sistemas. La presente invencion esta tambien caracterizada por la identificacion de nuevos mecanismos bioquimicos y fisico-farmacologicos no relacionados con los efectos sobre el metabolismo de la gradiquinina y la formacion de angiotensina II, la cual contribuye para los mecanismos de accion de estos peptidos en trastornos degenerativos cronicos. En el estado del arte no se encontro ninguna aplicacion que use las Evasinas y sus analogos incluidos en las ciclodextrinas, liposomas, los polimeros biodegradables y sus derivados, para el estudio y el tratamiento de hipertension u otras enfermedades degenerativas cronicas y cardiovasculares. Esto, caracteriza a la presente invencion como una nueva y mas eficiente alternativa para el estudio y el tratamiento de estas patologias y sus complicaciones. Esta caracterizada adicionalmente por la eficiencia creciente de estos peptidos y sus analogos incluidos en ciclodextrinas, cuando se administraron a ratas. Esto, caracteriza una biodisponibilidad creciente de estos peptidos y sus analogos usando las composiciones de la presente invencion.

Description

PREPARACION DE PEPTIDOS SECRETADOS POR LAS GLANDULAS DE VENENO DE SERPIENTES , PARA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está caracterizada por el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de péptidos secretados por las glándulas de veneno de serpientes, particularmente de las Bothrops jararaca, péptidos inhibidores de vasopeptidasa, Evasinas, sus análogos y derivados y productos asociados para el desarrollo de aplicaciones y/o productos asociados para enfermedades degenerativas crónicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Adicionalmente, está caracterizada por composiciones farmacéuticas y/o productos relacionados de péptidos inhibidores de vasopeptidasa, péptidos de Evasinas y sus análogos y derivados estructurales y/o conformacionales incluidos en ciclodextrinas o en sus derivados, o asociados o incluidos en portadores y/o excipientes aceptables farmacológicamente. Otras características de esta invención son la microencapsulación de Evasinas, sus análogos y derivados incluidos o no en ciclodextrinas, en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros bxodegradables y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas reclamadas en esta patente comprenden las Evasinas, incluidas en ciclodextrinas o sus derivados, o Evasinas asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solos o mezclados o asociados al menos con un agente activo farmacológicamente; o Evasinas incluidas o no en ciclodextrinas, microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como los liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas de los mismos. La presente invención también comprende la identificación de otros mecanismos bioquímicos de acción de las Evasinas, que tengan una aplicación en el estudio y el tratamiento de enfermedades degenerativas crónicas. Las composiciones farmacéuticas de las Evasinas, y sus análogos y derivados, excepto la Evasina-7a, están caracterizadas por la actividad inhibidora diferencial por la endopeptidasa (Ki en el intervalo micro-molar) y la enzima convertidora de la Angiotensina I) ¾ en el intervalo nano-molar) . Otras características de estas composiciones son el incremento de la biodisponibilidad, la duración y/o la eficiencia del efecto de la Evasina cuando se incluye en ciclodextrinas, o sus derivados. Las composiciones farmacéuticas de la presente presentan un incremento de la biodisponibilidad, duración y/o la eficiencia de las Evasinas incluidas en ciclodextrinas, o sus derivados, cuando se dan por ruta •venosa u oral, como ejemplo no limitante. En la mayoría de los países del mundo, 15 a 25 % de la población adulta experimenta hipertensión (MacMahon, S. y colaboradores Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, Lancet 335:765-774, 1990). El riesgo cardiovascular aumenta con el nivel de presión sanguínea. La presión sanguínea más alta, es el riesgo más alto de apoplejía y de eventos coronarios. Con respecto al principal factor de riesgo de enfermedades vasculares de coronaria, cerebrales y renales, la hipertensión es la principal causa de muerte e incapacidad entre adultos. undialmente, la insuficiencia cardíaca es la causa principal de hospitalización de pacientes de 60 a 80 años de edad. La población de edad avanzada por si mismo presenta un factor de incidencia creciente, mientras que el 1 % de los individuos experimentan insuficiencia cardíaca de 25 a 54 años de edad; entre los individuos mayores. Esta incidencia es mucho más alta, alcanzando aproximadamente 10 % de los de más de 75 años (Kannel, W. B. y colaboradores "Changing epidemiológica! features of cardiac failure, Br. Hear J 1994; 72 (suppl.): S3-s) ) . Como por su perfil clínico la insuficiencia cardíaca es una enfermedad limitante; cuando se agrava, la calidad de vida del paciente disminuye y, en casos más avanzados, tiene las características de una enfermedad maligna que tiene un nivel de mortalidad superior a 60 % en el primer año, aún actualmente (Oliveira, M. T. Características clínicas de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva avanzada, Facultad de Medicina, USP 1999) . Actualmente se estima que más de 15 millones de personas en el mundo industrializado están afectadas; solamente en los E.U.A., por ejemplo, se estima que el número de casos ha incrementado 450 % desde 1973 a 1990 (Kannel, W. B. y colaboradores, Changing epidemiological features of cardíac failure, Br. Hear J 1994; 72 (suppl 3): S3-S9) . La hipertensión es una enfermedad muy común y multífactorial, compleja, que es responsable de varios efectos perjudiciales y de alta morbilidad/mortalidad ( aplan, N. M. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA, 275: 1571-1576, 1996) . Se han conducido numerosos estudios para evaluar la eficiencia de su control en la población general y en grupos especiales, intentando una mejor comprensión. El control de la presión sin una amplia intervención farmacéutica y/o sin fármacos con los factores de riesgo asociados (diabetes, obesidad, tabaquismo) puede reducir o aún eliminar los beneficios del tratamiento a largo plazo de la hipertensión sanguínea concernientes a la reducción de la mortalidad, generalmente causada por enfermedad coronaria ( ilson, P. W. y colaboradores, Hypertension, the risk factors and the risk of cardiovascular disease. Raven Press, 94-114) . La hipertensión es el factor de contribución principal a la arterioesclerosis cardiovascular (The fifth Report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high Blood Pressure. National Institute of Health (VJNC) . Arch. Intern. Med. 153:154-181, 1994). Estadísticamente, uno de cada cuatro americanos es o será un paciente hipertenso; se estima que 4.78 millones experimentan insuficiencia cardíaca. Cuatrocientos mil. nuevos casos se diagnostican cada año, provocando 800,000 hospitalizaciones; Se han gastado 17.8 billones de dólares con los tratamientos. En brasil, los datos del SUS [Unified Health System] mostraron que la insuficiencia cardíaca fue la causa principal de hospitalizaciones entre las enfermedades cardíacas en 1997; el gobierno gastó 150 millones de dólares en tratamientos, esta cantidad es equivalente a 4.6 % de los gastos de salud (Filho, Albanesi F. Insuficiencia cardiaca no Brasil. Arq. Bras. Cardiol, 71:561-562, 1998) . El sistema renina-angiotensina (RAS) es responsable de regular la presión sanguínea, la homeostasis cardiovascular y el equilibrio hidroelectrolítico, ambos bajo condiciones fisiológicas y patológicas (Santos, R. A. S.; Campagnole-Santos, M. J.; Andrade, S. P. Angiotensin- (1-7) : an update. Regulatory Peptides, 91: 45-62, 2000) . La Angiotensina II (Ang II) es el principal péptido efector de RAS, que tiene acciones vasopresora, estimuladora de de la síntesis de esteroides adrenales, proliferadora (fibroblastos, músculo liso vascular) ) e hipertrófica (miocitos cardíacos) . Su ruta de formación involucra la producción de angiotensinógeno por el hígado y la producción de renina en el sistema yuxtaglomerular . Estas substancias son liberadas en el torrente sanguíneo donde el angiotensinógeno es hidrolizado por la renina, formando así Ang I, cuando en los pulmones, sufrirá la acción de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y genera Ang II. Ang II, a su vez actuará sobre los órganos objetivos a distancia desde su sitio de producción (Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M. J. ; Andrade, S. P. Angiotensin- (1-7 ) : an update. Regulatory Peptides, 91: 45-62, 2000) . Se descubrió recientemente que, además del sistema que genera la Ang II circulante, diferentes tejidos contienen RAS generadora de Ang II independiente, aparentemente por acción local. Los componentes del RAS de tejido se encontraron sobre las paredes de vasos sanguíneos, útero, porción exocrina de páncreas, ojos, corazón corteza adrenal, testículos, ovarios, glándula pituitaria anterior y lóbulos intermedios, pineal y cerebro. Las funciones de estas SRAs de tejido no son muy claras aún. (Ardaillou, R. ; Michel, J. B. The relative roles of circulating and tissue renin-angiotensin systems . Nephrol. Dial. Transplant., 14:283-286, 1999) . Las acciones locales de RAS puede tener lugar en las células que producen péptidos (funciones intacrina y autocrina) , sobre células adyacentes (función paracrina) o en una localización alejada del sitio de producción (función endocrina) . Observaciones recientes indican que las acciones central y periférica importantes de RAS pueden ser mediadas por secuencias de péptidos angiotensinérgicas más pequeñas, incluyendo Ang III [Ang- (2-8)], Ang IV [Ang- (3-8)] y Ang- (1-7). Se puede considerar que ambas, Ang I [Ang- (1-10)] y Ang II [Ang- (1-8)] pueden sufrir un proceso de biotransformación, dando así origen a una "familia" de péptidos de angiotensina activos biológicamente. (Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M. J. ; Andrade, S. P. Angiotensin- (1-7) : an update. Regulatory Peptides, 91: 45-62, 2000) . Ang- (1-7), junto con Ang II, son los principales efectores del RAS . Dos características importantes de segregar Ang-(l-7) a partir de Ang II: la primera, tiene acciones biológicas muy especificas y su ruta de formación es independiente de ACE (Santos, R. A. S.; Campagnole-Santos, M. J. ; Andrade, S. P. Angiotensin- (1-7): an update. Regulatory Peptides, 91: 45-62, 2000). Las Evasinas favorecerían la formación de Ang- (1-7) al incrementar la concentración de Ang I y reducir su metabolismo al inhibir ACE. El propósito primario del tratamiento de la hipertensión no es solamente reducir los gastos, sino también prevenir daños en los órganos objetivos cambiando la calidad de vida y el uso de fármacos cuando se requiera (The Fifth Report of The Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of High Blood Pressure. National Institute of Health (VJNC) . Aren. Intern. Med. 153: 154:181, 1994). El tratamiento con fármacos está indicado en casos en los que no hay ninguna respuesta de cambios en el estilo de vida después de un término de tres a seis meses y en casos de daños en órganos objetivo (hipertrofia ventricular izquierda, isquemia del miocardio, apoplejía o retinopatía hipertensa) . Todos los pacientes que mostraron una presión sanguínea sistólica superior a 160 mm de Hg fueron sometidos a tratamiento farmacológico, independientemente de si se presentan o no otros factores (Report the Canadian Hypertension Society. Consensus Conference 3. Pharmacological treatment of essential hypertension. Xan. Med. Assoc. J. 149(3) : 574-584, 1993). No obstante, durante los años 70' s y 80' s, los fármacos anti-hipertensores se convirtieron en herramientas importantes en el tratamiento de la presión sanguínea alta (Ménard, J. Anthology of renin-angiotensin system: A one hundred reference approach to angiotensin II antagonist. J. Hypertension 11 (suppl. 3) : S3-S11, 1993) . Durante las últimas cuatro décadas, la investigación farmacéutica produjo nuevas clases de fármacos para tratar la hipertensión: diuréticos durante los años 60' s, bloqueadores beta en los años 70' s, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de receptores de angiotensina II e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (AGE) . Los diuréticos pueden dividirse en tres categorías: ciclo de tiazidas y liberadores de potasio. Las tiazidas y los similares incluyen Clorotiazida e Hidroclorotiazida que reducen la presión sanguínea en aproximadamente 10 a 15 % en los primeros días de tratamiento, esta reducción está relacionada con el volumen extracelular secundario decreciente y la diuresis y natriuresis creciente. Entonces, después de seis meses, el volumen plasmático y el ritmo cardíaco regresan a los valores normales y la disminución en la presión sanguínea está relacionada con una resistencia vascular periférica decreciente (Frolich, E. Current approaches in the treatment of hypertension, 405-469) . A menudo son usados como una monoterapia, que muestra respuestas mejoradas en pacientes negros y, a dosis bajas, en pacientes mayores. Se vieron los siguientes efectos secundarios: resistencia a la insulina periférica mejorada, triglicéridos decrecientes, LDL creciente, hipocalcemia, hiperuricemia . La furosemida, Bumetamida y Triantereno están entre los diuréticos de ciclo que muestran potencia más alta que las tiazidas diuréticas. Primeramente actúan sobre las porciones medular y cortical del ciclo de Henle . Muestran los mismos efectos secundarios de las tiazidas diuréticas. Los liberadores de potasio son fármacos que tienen una acción diurética débil, que son raramente usados solos. Entre ellos, pueden citarse Amilorida, Triantereno y Espirolactona . Los bloqueadores beta, incluyendo Atenolol y Naolol, son clasificados como beta-1 y beta-2. El mecanismo de la acción anti-hipertensora no es todavía completamente claro; sin embargo, es apoyado básicamente por evidencias de que los bloqueadores beta inhiben a los receptores beta presinápticos, previniendo así la liberación de noradrenalina . Los efectos secundarios incluyen: cambio 1 en la respuesta a la insulina, extensión del coma hipoglucémico, triglicéridos crecientes y creatinina creciente por reducción del flujo renal. Los bloqueadores del canal de calcio se han usado por al menos 25 años (Frolich, E. D. Current Approaches in the treatment of Hypertension, 405-469, 1994) . Pueden dividirse en dos grandes grupos de acuerdo a sus acciones farmacológicas: aquellos que tienen acción creciente sobre la conducción del estimulo, tales como Verapamilo y Diltiazem y aquellos que tienen una acción vasodilatadora predominante, tales como los derivados de dihidropiridina (Nifedipina y otros) (Frolich, E. D., Hypertension. Adult Clinical Cardiology Self Assessment Program (ACCSAP) , 6: 3-19, 195). Los efectos secundarios incluyen edema de los miembros inferiores y taquicardia.
Los inhibidores de la enzima convertidora primeramente actúan inhibiendo la conversión de la angiotensina I a angiotensina II. Por consiguiente, de manera esencial se minimizan las acciones vasoconstrictoras de la angiotensina II. Estudios preliminares mostraron que la teprotida (Evasina-9a) , el primer inhibidor usado clínicamente tiene una actividad anti-hipertensora cuando se administra intravenosamente, no obstante es inactiva cuando se da oralmente. Limitando así su uso. Actualmente se sabe que ACE es una enzima con 1 múltiples acciones, esto es, actúa sobre varios substratos. Además de actuar como una dipeptidasa sobre la angiotensina I y la bradiquinina, es también capaz de disruptar las cadenas peptidicas del péptido natriurético, indicando que la enzima puede actuar sobre varios tejidos. ACE tiene también un papel importante en la inactivación de Ang(l-7) de tejido y circulante. La concentración de este péptido circulante es similar a la concentración de Ang II y es creciente después de la inhibición de ACE. Este incremento puede ser un resultado del aumento del precursor (Ang I) y de la disminución de la degradación de ACE (Santos, R. A. S . ; Campagnole-Santos, M. J.; Andrade, S. P. Angiotensin- (1-7 ) : an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000). En el estado del arte se encontraron las siguientes patentes con referencia a la actividad del omapatrilat: US 2002/013307-A1, othari y Desai; US 2002//004500-A1 (WO 2001/74348-A2, AU 2001/87289-A) , Bristol-Myers Squibb Co (BRIM) y Reeves y colaboradores; US6166227-A (WO 2000/03981-A2, AU 99/48528-A) , Bristol-Myers Squibb Co (BRIM) y Godfrey y colaboradores. No obstante, este compuesto inhibidor de vasopeptidasa y sus análogos mostraron efectos secundarios relevantes (angioedema y tos) como un resultado de la alta actividad inhibidora sobre la endopeptidasa neutra (NEP) . Los ACEI son excelentes cuando se administran como una monoterapia, puesto que los inhibidores de ACE provocan una reducción relativamente rápida de la presión sanguínea en 60 a 70 % de los pacientes hipertensos (Ganong, W. Neuropeptides in cardiovascular control J. Hypertens 2 (suppl 3) : 15-22, 1984) . Generalmente, son bien tolerados, no obstante su uso puede causar efectos secundarios y reacciones adversas, algunas de ellas relativamente severas y que incluyen edema angioneurótico, sarpullido, y tos seca (8 a 10 %) , discrasias sanguíneas e impotencia sexual. Los inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina I o los inhibidores de vasopeptidasa se han usado o se han propuesto para prevenir o tratar muchas enfermedades incluyendo tumores, infarto agudo al miocardio, apoplejía, hipertrofia ventricular izquierda, angiopatía por diabetes, isquemia periférica, angina y progreso de la insuficiencia cardíaca después de infarto al miocardio y arterioesclerosis, diabetes melitus y angiogénesis . (Yasumaru M., Tsuji S, Tsuji M, Irie T, Komori M, Kimura A, Nishida T, Kakiuchi Y, Kawai N, Murata H, Horimoto M, Sasaki Y, Hayashi N, Kawano S, Hori . La inhibición de la actividad de la angiotensina II mejoró el efecto anti-tumor de los inhibidores de ciclooxigenasa-1 vía la ruta del receptor del factor de crecimiento I similar a la insulina; Cáncer Res. 2003 Oct 15; 63 (20) : 6726-34; Kinuya S, Yokoyama K, Ka ashima A, Hiramatsu T, Konishi S, Shuke N, Watanabe N, Takayama T, Michigishi T, Tonami N. Intervenciones quirúrgicas con angiotensina II y el inhibidor de quinimasa mejoró la eficiencia de la radioinmunoterapia en xenoinjertos de cáncer de colon humano. J. Nucí. Med. Julio de 2000; 41(7) : 1244-9; Volpert OV, Ward WF, Lingen MW, Chesler L., Solt DB, Johnson MD, Molteni ?, Polverini PJ, Bouck NP. El captopril inhibe la angiogénesis y hace más lento el crecimiento de tumores experimentales en ratas. J. Clin. Invest. Agosto de 1996; 98(3):671-9; Kowalski J., Hermán ZS . El captopril aumenta la actividad anti-tumor de la ciclofosfamida en ratones. Pol. J. Pharmacol. ay-Jun de 1996; 48(3):281-5; Kowalski J, Belowski D., Madej A., Hermán ZS. Effects of thiorphan, bestatin and captopril on the Lewis Lung carcinoma metastases in mice. Pol J. Pharmacol. Sept-Oct. 1995; 47 (5) : 432-7; Kowalski J, Belowski D, Wielgus J, Gabryel B, Klin M, Hermán ZS. Effect of captopril and thiorphan on the proliferation of human neoplastic cell lines and their influence on cytostatic activity of interferon alpha o cytotoxic activity of doxorubicin. Arch Immunol. Ther. Exp. 5 (Wausz) . 1995; 43 (1): 47-50. No obstante en el estado del arte no se encontró alguna patente que reclamara la composición farmacéutica de las Evasinas incluidas en ciclodextrinas o no, formuladas con portadores o excipientes aceptables farmacológicamente con aplicación en el estudio y el tratamiento de enfermedades crónicas degenerativas . Los primeros intentos para desarrollar antagonistas de Ang II datan del comienzo de los años 70's y se enfocaron sobre el desarrollo de péptidos de análogos de 7Ang II. El primero, saralasin, sarcosina I, angiotensina II 8-isoleucina y luego otros. Sin embargo, no fueron aceptados clínicamente, ya que mostraron actividad agonista parcial. En 1982, se desarrollaron los primeros dos antagonistas no peptidicos y receptores de ??? (S-8307 y S-8308) y aunque tienen una actividad no agonista y muy especifica, mostraron un enlace débil i hacia receptores de Ang II. Después de varios cambios en la estructura molecular de estos dos compuestos precursores que se dirigieron hacia mejorar la resistencia, conservar la selectividad y alcanzar propiedades farmacocinéticas, se desarrolló un producto oral nuevo, potente y de alta especificidad, esto es, Losartan. Ya que luego, se desarrollaron varios otros antagonistas no peptidicos, tales como, Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan, Tasosartan y Zolasartan. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la presente inversión se caracterizan por el uso de una mezcla de los excipientes aceptables y combinados farmacéuticamente, Evasinas y análogos. Las formulaciones pueden prepararse con un excipiente o mezclas de los mismos. Ejemplos de excipientes incluyen agua, solución salina, soluciones reguladas de fosfato; solución de Ringer, solución de dextrosa, solución de Hank, soluciones salinas biocompatibles, ya sea que contengan polietilen glicol o no. Otras formulaciones útiles incluyen agentes que incrementan la viscosidad, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o dextrano. Los excipientes pueden también contener cantidades más pequeñas de aditivos, tales como substancias que incrementan la isotonicidad y la estabilidad química o reguladores. Ejemplos de reguladores incluyen regulador de fosfato, regulador de bicarbonato y regulador Tris; ejemplos de conservadores incluyen timerosal, meta- u orto-cresol, formalina y alcohol bencílico. Las formulaciones estándares pueden ser líquidas o sólidas. Por consiguiente, en una formulación no líquida, el excipiente puede incluir dextrosa, albúmina de suero humano, conservadores, etc. a los cuales puede añadirse agua o solución salina estéril antes de la administración . La presente invención está caracterizada adicionalmente por la preparación de sistemas de liberación controlada que contengan Evasinas sus análogos y derivados. Los sistemas de liberación controlada satisfactorios incluyen, pero no se limitan a ciclodextrinas , polímeros biocompatibles, polímeros biodegradables, otras matrices poliméricas, cápsulas, microcápsulas , micropartículas, preparaciones en bolus, bombas osmóticas, dispositivos de difusión, liposomas, lipoesferas y sistemas de administración transdérmica . Otras composiciones de liberación controlada de la presente invención incluyen líquidos que, después de ser administrados a un animal, forman un sólido o gel in situ. US 4598070 (CA 1215359, DK 356684, EP 13044, ES 8506757, GR 82322, JP 60025967) . Mashiro, Kawahara y colaboradores (1986) desarrollaron una invención que se refiere a compuestos de inclusión entre Tripudina (un anti-hipertensor) y ciclodextrinas (a-ciclodextrinas y ß-ciclodextrinas) . La tripamida es ligeramente soluble en agua y, por consiguiente, el uso de la ciclodextrina permitió obtener compuestos más solubles. Esta invención también empleó algunas técnicas de caracterización, tales como: calorimetría por exploración diferencial (DSC) y difracción de los Rayos-X. US 4666705, De Crosta, Mark T. y colaboradores (1987) reportaron una invención basada en la liberación controlada de fármacos para la hipertensión. Se usó captopril, un inhibidor de ACE (no peptídico, inhibidor de ACE específico puntual activo) , ya que este inhibidor muestra absorción rápida y una vida media de dos horas. Para retardar la liberación, esta invención se basó en tabletas que contenían captopril junto con el polímero o copolímero. El polímero usado fue polivinil pirrolidona (PVP) y la técnica fue granulación vía seca. El resultado obtenido fue un tiempo de permanencia creciente del fármaco en el cuerpo (4 a 16 horas) .US 5519012, Fercej-Temeljoov, Darja y colaboradores (1996) desarrolló una invención basada en un nuevo compuesto de inclusión de un anti-hipertensor, esto es, 1, 4- dihidropiridina, con metil- (ß-ciclodextrina y otros derivados, tales como (ß-ciclodextrina hidroxilada) . US 5728402, Chen, Chih-Ming y colaboradores (1998) describió una invención basada en la liberación controlada de fármacos por medio de una composición farmacéutica que contiene una fase interior que comprende captopril e hidrogel, y otra fase exterior insoluble en el estómago. Esta invención pretende incrementar el tiempo de absorción del fármaco, cuando se administra solo, es de 1 hora. US 5834432 (AU 5990796, CA 2221730, EP 0828505, WO 09639164, JP 115073625), Rodgers, Katlen Elizabeth y colaboradores (1998) usaron agonistas receptores de T2 para acelerar la cicatrización de heridas. US 6087386 (W09749392A1) , Chen, Tzy-Show EL y colaboradores (2000) describió la invención que consiste en una composición farmacéutica que contiene Enalapril (inhibidor de ACE) y Losartan (antagonista ???) , que comprende una capa de Losartan Potásico y otra capa de Maleato de Enalapril. Esta invención pretende mejorar la acción farmacológica, reducir efectos secundarios e incrementar el tiempo de absorción. US 6178349, Kieval, Roberts S. y colaboradores (2001) desarrolló un dispositivo basado en la liberación de fármacos por medio de estimulación neural para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Este dispositivo comprende un electrodo conectado al nervio, un generador de impulsos implantable y un depósito que contiene el fármaco a ser administrado. Durante el uso, el electrodo y el fármaco liberado estimulan el nervio que, a su vez, afecta el control sobre el sistema cardiovascular .
Un fármaco puede ser modificado químicamente para liberar sus propiedades, tales como biodistribución, farmacocinéticas y solubilidad. Se han usado varios métodos para incrementar la solubilidad y la estabilidad de fármacos, incluyendo el uso de solventes orgánicos, emulsiones, liposomas, ajuste de pH, cambios químicos y complej ación de fármacos con un agente encapsulador apropiado, tales como ciclodextrinas , liposomas y microencapsulación en polímeros biodegradables. Las ciclodextrinas fueron primero aisladas en 1891 por Vilers, como los productos de degradación del almidón por la acción de la amilasa de Bacillus maserans . En 1904, Schardinger los caracterizó como oligosacáridos cíclicos. En 1938, Freudenberg y colaboradores reportaron que las ciclodextrinas comprenden unidades de glucosa unidas por enlace (a 1 H> 4) . En 1948, Freudenberg y colegas observaron que las ciclodextrinas son capaces de formar compuestos o complejos de inclusión y, posteriores, tales como French y colaboradores, prepararon procesos de síntesis de ciclodextrinas puras. A partir de 1954, Cramer y colaboradores condujeron un estudio sistemático sobre la formación de complejos de ciclodextrinas con otros compuestos. Desde 1955 a 1960, se condujeron los primeros estudios sobre la formación de complejos de inclusión de ciclodextrinas con fármacos.
Estos estudios se continuaron intensivamente en Japón, Hungría, Francia, Italia y otros países. Las ciclodextrinas se obtuvieron por medio de la degradación enzimática del almidón. Los métodos comprenden las siguientes fases: producción y purificación enzimática, transformación enzimática de almidón y recuperación y separación de ciclodextrinas. La enzima involucrada es una ciclodextrina-glicosiltranferasa (CGT) . Esta enzima se obtiene a partir de varios microorganismos, pero principalmente Bacillus macerans, B. megatherium, B. stereothermophilus y Klebsiella pneumoniae. (Korolvas, A. Inclusao molecular e cyclodextrinas : propiedades e aplicacoes terapéuticas. ENLACE Farmalab, 2/91, Ano 5, Vol. II, p. 6-15) . Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que incluyen seis, siete u ocho unidades glucopiranosa . Como un resultado se interacciones esféricas, las ciclodextrinas, CDs forman una estructura cíclica en la forma de un cono truncado que tiene una cavidad apolar interna. Incluye compuestos estables químicamente que pueden ser modificados selectivamente por región. Las ciclodextrinas (huéspedes) forman complejos con varias moléculas hidrofóbicas (materia invitada) , incluyéndolas parcial o completamente en la cavidad. Los CDs han sido usados para la solubilizacíón y encapsulación de fármacos, perfumes y agentes aromáticos como se describe en Szejtli, J., Chemical reviews, (1998), 98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem. , (1997), 7, 575-587. De acuerdo estudios detallados de toxicidad, mutagenicidad teratogenicidad y carcinogenicidad sobre ciclodextrinas, descritos en [Rajewski, R. ?. Stella, V., J.
Pharmaceutical Sciences, (1996), 85, 1142-1169], tienen una baja toxicidad, especialmente las hidroxipropil- (-ciclodextrinas) , como se reportó en Szejtli, J. Cyclodextrins : Properties and applications . Drug Investig., 2 (suppl. 4): 11-21, 1990. Excepto por las altas concentraciones de algunos derivados que dañan eritrocitos, estos productos generalmente no representan riesgo para la salud. El uso de ciclodextrinas como aditivos en forrajes ha sido autorizado en países tales como Japón, Hungría y para aplicaciones más específicas en Francia y Dinamarca. Todas estas características significan una motivación creciente para " el descubrimiento de nuevas aplicaciones. Además de las ciclodextrinas, se usan también polímeros biodegradables, los cuales disminuyen la velocidad de absorción de los fármacos en el cuerpo por medio de dispositivos de liberación controlada. En estos sistemas, los fármacos son incorporados en una matriz polimérica basada en la encapsulación de los fármacos en microesferas o nanoesferas que liberan el fármaco en el interior del cuerpo en dosis pequeñas controlables diariamente por dias, meses o aún años. Han sido ya probados varios polímeros en sistemas de liberación controlada. Varios de ellos como una función de sus propiedades físicas, tales como: poli (uretanos ) debido a su elasticidad, poli (siloxanos) o silicio por ser un buen agente aislante, poli (metil-metacrilato) como un resultado de su resistencia física, poli (alcohol polivinílico) como un resultado de su idrofobicidad y resistencia, poli (etileno) en virtud de su dureza e impermeabilidad (Gilding, D. . biodegradable polymers. Biocompat. Clin. Implat. ater., 2: 209-232, 1981) . Sin embargo, para uso en humanos, los materiales deberán ser químicamente inertes y libres de impurezas. Algunos de los materiales usados en sistemas de liberación incluyen: polímeros de poli (2-hidroxietilmetacrilato) , poliacrilamida, (PLA) basada en ácido láctico y (PGA) basado en ácido glicólico y los correspondientes copolimeros, (PLGA) y poli (anhídridos) , tales como los polímeros de (PSA) basados en ácido sebásico y copolimeros con polímeros hidrofóbicos . El arte previo concierne a varias patentes para la preparación de liposomas [Patente US 4,522,803, Lenk; Patente US 4,310,506, Baldeschwiele ; Patente US 4,235,871, Papahadjopoulos; Patente US 4,224,179, Schneider; Patente US 4,078,052, Papahad opoulos, Patente ÜS 4,394,372, Alfaiate; Patente US 4,308,166, Marchetti; Patente ÜS 4,485,054, Mezei; y Patente US 4,508,703, Redziniak; Woodle & Papahad opoulos, Methods Enzymol. 171: 193-215)]. Los liposomas unilaminares tienen una membrana única que contiene un volumen acuoso [Huang, Biochemistry 8:334-352 (1969)], mientras que los liposomas multilaminares tienen varias membranas concéntricas [Bangham y Col., J. Mol. Biol. 13:238-252 (1965)]. Los portadores basados en liposomas fueron propuestos por una variedad de substancias activas farmacológicamente, que incluyen antibióticos, hormonas y agentes anti-tumor [Medical Applications of liposomes (D. D. Lasic, D. Papahadjopoulos Ed. ) , Elsevier Sciences B.V., Holanda, 1998]. 'Se han encontrado en el arte previo otros procesos de preparación de liposomas, [para una revisión ve, por ejemplo, Cullis y colaboradores, en: Liposomes, From Biophysiscs to Therapeutics (M. Ostro, ed.), Marcel Dekker (New York), 1987, páginas 39-72; Woodle y Papahadjopoulos, Methods Enzymol. 171: 193-215 (1989); Liposome technology (G. Gregoriadis ed.) , CRC Press, Boca Ratón, FL, 1993]. El procedimiento de Bangham [J. Mol. Biol . 13:238-252 (1965)] produce "liposomas multilaminares ordinarios" (MLVs) . Los MLVs "ordinarios" pueden tener una distribución desigual del soluto entre los compartimentos acuosos y muestra asi un diferencial de presión osmótica entre ¦ los compartimentos. Lenk y Col. (Patente US 4,522,803; ÜS 5,030,453 y US 5,169,637) Fountain y colaboradores (Patente US 4,588,578), Cullis y colaboradores (Patente US 4,975,282) y Gregoriadis y colaboradores (Patente WO 99/65465) descubrieron métodos para la preparación de liposomas multilaminares que tienen una distribución de soluto substancialmente igual entre los compartimentos. Una distribución igual de soluto entre los diferentes compartimentos significa una mayor eficiencia en la encapsulación del fármaco, asi como también un diferencial de presión osmótica inferior, volviéndose entonces estos MLVs más estables que los MLVs ordinarios. Los liposomas unilaminares pueden ser producidos por sonicación de los MLVs [ver Paphadj opoulos y colaboradores (1968)] o por extrusión a través de membranas de policarbonato [Cullis y Col. (Patente US 5,008,050) y Loughrey y Col. (Patente US 5,059,421)]. Los lipidos satisfactorios incluyen, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, cardiolipina, colesterol, ácido fosfatidico, esfingolipidos, glicolipidos, ácidos grasos, esteróles, fosfatidiletanolamina, fosfolipidos polimerizables en su forma no polimerizada o polimerizada declaradas, y mezclas de los mismos. Las composiciones de liposomas de la presente invención se caracterizan por una modificación de las vejigas, proporcionando asi especificidad hacia órganos o células. La dirección de los liposomas se clasificó con base en factores anatómicos y los mecanismos involucrados. La clasificación anatómica está basada en el nivel de selectividad, por ejemplo, específicos de órgano, específico de células o específicos de organelos. Desde el punto de vista del mecanismo, la dirección puede clasificarse como pasiva o activa. La dirección pasiva usa la tendencia natural de liposomas convencionales para ser capturados por células del sistema reticuloendotelial en órganos que contienen capilaridad sinusoidal. Los liposomas de la presente invención son esféricamente establecidos por medio del método (LEE) (también conocidos como "liposomas PEG") como un portador de fármaco mejorado, debido a su velocidad de eliminación reducida en el torrente sanguíneo [Lasic y Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Ratón, Fia. (1995)]. LEE son liposomas, cuyas superficies están cubiertas por un polímero, este polímero es preferiblemente polietilen glicol (PEG) , conjugado covalentemente a uno de los fosfolípidos y genera una nube hidrofílica afuera de la capa de doble vejiga. Este protector esférico retarda el reconocimiento de liposomas por medio de opsoninas y permite a LEE permanecer en el torrente sanguíneo por un tiempo más prolongado que los liposomas convencionales [Lasic y Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Ratón, Fia, (1995); Woodle y Col., Biochim. Biophys. Acta 1105: 193-200 (1952); Litzinger y Col., Biochim. Biophys Acta 1190: 99-107 (1994); Bedu Addo, y Col., Pharm. Res. 13: 718-724 (1996)] e incrementa la eficiencia farmacológica de agentes encapsulados, como se muestra para algunos de los fármacos quimioterapéuticos [Lasic y Martin, Cautela Liposomes, CRC Pres, Inc., Boca Ratón, Fia. (1995)] y péptidos bioactivos [Alien T. M. En: Liposomes, New Systems, New Trends in their Applications (F. Puisieux, P. Couvreur, J. Delattre, J-.P. Devissaguet Ed. ) , Editions de la Santé, Francia, 1995, pág. 125].
Los estudios en este campo demostraron que diferentes factores afectan a la vida media de circulación de LEE e, idealmente , el diámetro de las vejigas deberá ser inferior a 200 nm, el PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Da a una velocidad de 5 % [Lasic y Martin, Cautela Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Ratón, Fia. (1995); oodle y Col., Biochim. Biophys. Acta 1105: 193-200 (1992); Litzinger y Col., Biochim. Biophys. Acta 1190:99-107 (1994); Bedu Addo y Col., Pharm. Res. 13: 718-724 (1996)]. La dirección activa involucra el cambio de liposomas por medio de su asociación con un aglutinante, tal como un anticuerpo monoclonal, azúcar, glicolipidos, proteínas, polímeros o por cambio de la composición o tamaño de los liposomas para dirigirlos hacia órganos o células diferentes de los sitios en donde se acumulan los liposomas convencionales. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Gannaro, A. R., ed. , Mack Publishing, 18ava edición, pág. 1691-1693. Un ejemplo encontrado en la técnica de aplicación de liposomas para prolongar el efecto del péptido es la preparación de los liposomas que contienen Ang-(l-7) (LAng) microinyectado unilateralmente (en la médula rostro-ventrolateral (RVLM) . La presión sanguínea se midió por telemetría por 10 segundos, cada 10 minutos, comenzando cuatro días antes de y terminando 12 días después en ratas sin perturbaciones con libre movimiento. La microinyección de Lang produjo un efecto compresor significativo durante el período de la mañana y se mantuvo por 5 días . Se midió el MBP máximo en el día 3 (114 + 4 mm de Hg) que fue significativamente diferente del medido en el día 0 (100 ± 3 mm de Hg) . Como se esperó, el Lvaz no cambió significativamente en MBP (94 + 5 mm de Hg en el día 3 Vs. 90 ± 5 mm de Hg en el día 0) . De manera adicional, el MBP matinal fue significativamente más alto en el grupo Lang que en el grupo Lvaz en los días 1, 2 y 3. Contrario al MBP matinal, el MBP nocturno no fue afectado significativamente por la microinyección de Lang. Los estudios previos (Fontes MA, Pinge MC, Naves V. , Compagnole-Santos MJ, López OU, Khosla MC, Santos RAS Cardiovascular effects produced by microinjection of angiotensins and angiotensin antagonists into the ventrolateral medulla of freely moving rats. Brain Res. 1997 Mar 7; 750 (1-2) : 305-10) estableció que la microinyección de Ang-(l-7) libre (no encapsulada) sobre BRVL a una dosis similar (25 a 50 ng) , conduce a un incremento de 15 mm de Hg por aproximadamente 10 minutos, la corta extensión de este efecto fue debido al alto metabolismo del péptido in vivo [Silva-Barcellos y Col., Hypertension, 38 ( 6) : 1266-71 (2001)].
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está caracterizada por el uso de al menos veintiún péptidos potenciadores de bradiquinina encontrados en el veneno y tejidos de Bothrops jararaca (genéricamente denominada BPPs o péptidos potenciadores de bradiquinina) , tuvieron sus secuencias de aminoácidos determinada por espectrometría de masa o deducida en el cDNA del compuesto precursor de estas moléculas expresadas en tejidos de glándulas no venenosas de esta serpiente (llamado Evasinas o Inhibidores de Vasopeptidasa Endógena) . Nomenclatura Secuencia ID 1 EVASINA-5a <EK AP ID 2 EVASINA-5b <EWPRP ID 3 EVASINA-5C <EKFAP ID 4 EVASINA-6a <ESWPGP ID 5 EVASINA-7a <EDGPIPP ID 6 EVASINA-9a <E PRPQIPP ID 7 EVASINA-9b <ESWPGNIPP ID 8 EVASINA-10a <ESWPGPNIPP ID 9 EVAS???-10b <ENWPRPQIPP ID 10 EVASINA-lOc <ENWPHPQIPP ID 11 EVASINA-•lOd <ESWPEPNIPP ID 12 EVASINA-lia <EWPRPTPQIPP ID 13 EVASINA-11b <EGRAPGPPIPP ID 14 EVASINA-11c <EGRAPHPPIPP ID 15 EVASINA-lid <EGRPPGPPIPP ID 16 EVASINA-lie EARPPHPPIPP ID 17 EVASINA-¦12a <EGWAWPRPQIPP ID 18 EVASINA-¦12b <EWGRPPGPEPIPP ID 19 EVASINA-¦13a <EGGWPRPGPEIPP ID 20 EVASINA-¦13b <EGGLPRPGPEIPP ID 21 EVASINA-¦13c <EGGWPRPGPQIPP La mayoría de estos péptidos tienen el motivo estructural C-terminal PXXX2PP, en donde X1 puede ser cualquier aminoácido y X2 es típicamente un residuo de isoleucina ¦ (I) y el aminoácido N-terminal está bloqueado, usualmente por la presencia de un residuo de ácido piroglutámico (<E) . Fueron probados los péptidos sintéticos correspondientes como inhibidores de los sitios C y N de ACE recombinante y como potenciadores tanto de la actividad contráctil de bradiquinina en íleo aislado de cobayos como de la actividad hipotensora de bradiquinina en ratas. La mayoría de los selectivos y efectivos como potenciadores de la acción contráctil de bradiquinina en íleo aislado de cobayos y la acción hipotensora sobre la presión sanguínea fueron aquellos que tuvieron masas entre 500 y 1700 Daltones, que contenían 5 a 13 residuos de aminoácidos. Las moléculas activas fueron modificadas químicamente, dando así origen a otros péptidos que tenían características similares cualitativamente . las Evasinas, oligopéptidos de 5 a 13 aminoácidos, formulados en la presente, son aquellos descritos a continuación : en donde: P es siempre prolina. Los otros podrían ser L- o D-aminoácidos y derivados que se presentan con el código de tres y de una letra ácido aspártico (Asp, D) ácido glutámico (Glu, E) alanina (Ala, A) arginina (Arg, R) asparagina (Asp, D) fenilalanina (Phe, F) glicina (Gly, G) glutamina (Gln, Q) histidina (His, H) isoleucina (lie, I) leucina (Leu, L) lisina (Lys, ) prolina (Pro, P) serina (Ser, S) tirosina (Tyr, Y) treonina (Thr, T) triptofano (Trp, ) valina (Val, V) ácido aminobutírico (Abu) ácido aminoisobutírico (Aib) Ácido diaminobutanoico ácido diaminopropiónico (Dab) (Dpr) Ácido hexanoico (e-Ahx) ácido isonipecótico (Isn) Ácido piroglutámico (Pyr, <E) Ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (Tic) Butil-glicinciclohexilalanina (Cha) Citrulina (Cit) estatina y derivados (Sta) fenilglicina (Phg) hidroxiprolina (Hyp) homoserina (Hse) norleucina (Nle) norvalina (Nva) ornitina (Orn) penicilinalanina (Pen) sarcosina (Sar) ietilalanina (Thi)[SIC] <E1 ácido piroglutámico es el aminoácido N-terminal; aa2 es un aminoácido, típicamente W, S o K para las Fórmulas I y II, típicamente D para la Fórmula III y típicamente A, W, S, G o N para las Fórmulas IV a IX; aa3 es típicamente W, P, F o G para las fórmulas I a III y típicamente A, P, G, W o R para las Fórmulas IV a IX; aa4 es un aminoácido, típicamente P, A o R para las Fórmulas I a III y típicamente P, L, Q, A, R o W para las Fórmulas IV a IX; aa5 es un aminoácido, típicamente G, R o I para las Fórmulas II y III y típicamente T, P, G, H, R, W o E para las Fórmulas IV a IX; aa6 es un aminoácido, típicamente Q, N, P, T, H, R o G para las Fórmulas V, VII, VIII y IX; es usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VI; aa7 es un aminoácido, típicamente P, N, Q, G o R para las Fórmulas VI, VIII y IX y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula V; aa8 es un aminoácido, típicamente Q, P o G para las Fórmulas VII y IX; es usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VI ; aa9 es un aminoácido, típicamente P, Q, N o G para la Fórmula VIII y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VII; aa10 es un aminoácido, típicamente Q y E para la Fórmula IX y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VIII; aa11 para la fórmula IX es usualmente I, A, T o Y; Otro aspecto de la presente invención es la posibilidad de una modificación de todas las moléculas de EVASINA ayudando a mejorar sus propiedades farmacocínética y de especificidad de acción sobre diferentes moléculas objetivo involucradas en patologías cardiovasculares, tanto como inhibidores de vasopeptídasas como una acción sobre células endoteliales y vasos de músculo liso por medio de cambios químicos que consisten en: 1) Cambios conformacionales localizados: por substitución de L-aminoácidos con D-aminoácidos que conducen a la introducción de una estructura de "giro"-p ("horquilla") , o por introducción de aminoácidos o-substituidos , convirtiendo así la cadena polipeptídica eje en una estructura helicoidal-c¾ o conformación extendida o "giro''-ß, por ejemplo, la introducción del OÍ-aminoisobutírico . Se proporcionó también una substitución U-metilo de un a-amino-acido, restringiendo asi la acción del enlace amida, eliminando la formación de un enlace hidrógeno, afectando el ángulo de torsión de la cadena polipeptidica principal y permitiendo la formación de un enlace peptidico cis. Otra modificación es la substitución del enlace amida del péptido con un enlace covalente diferente de amida para proteger este enlace contra la acción de las proteasas. 2) Cambios conformacionales globales por ciclizacíón, estabilizando asi estructuras secundarias. Los dos aminoácidos seleccionados para la substitución con cisteina u otros compuestos orgánicos que contengan por ejemplo, un grupo tiol, cada uno con un análogo ß,ß-dimetilpenicilinalanina, puede ser cualquiera de los residuos aminoácidos de las secuencias de EVASINAs o sus análogos, que están separados entre si por al menos dos residuos de aminoácidos de la cadena polipeptidica. La formación de un enlace S-S es entonces favorecido entre los dos residuos tioles, por ejemplo, formando asi un péptido cíclico. La ciclización puede obtenerse por formación de un enlace lactama o enlace peptidico entre los grupos amino y carboxilico libres del polipéptido o por cualquier otro procedimiento quimico que favorezca la ciclización peptidica. 3) Cambios en las cadenas laterales de aminoácidos ("restricción"-X) . La determinación de los ángulos de torsión de las cadenas laterales de «-aminoácidos puede permitir cambios topológicos que ajustan mejor al polipéptido a su sitio de enlace, por ejemplo, la substitución de tirosina con p-metil-2' , 6' -dimetiltirosina (TMT) que puede definir una conformación preferencial en el sitio de interacción. Los cambios propuestos fueron mencionados y ejemplificados en la revisión de Victor J. Hruby publicado en Nature, 1, 847-858, 2002. La presente invención está caracterizada porque la obtención de sistemas de liberación de oligopéptidos , Evasinas, usando ciclodextrinas y sus derivados que reducen la degradación por el tracto gastrointestinal (GIT) , que conduce a incrementar la biodisponibilidad del péptido en el sistema biológico, particularmente para formulaciones orales. De manera adicional, hay otras formas de aplicación como; intravenosa, intramuscularmente, tópica, inhalación pulmonar, intranasal, intrabucal, o como in dispositivo de liberación controlada usando polímeros biodegradables como PLA y PLGA o mezcla de estos ejemplos no limitantes.
La presente invención está caracterizada adicionalmente por sistemas de liberación controlada de oligopéptidos, Evasinas, usando los liposomas que incrementan la biodisponibilidad del péptido. Los liposomas son vesículas lipídicas que incluyen compartimentos acuosos internos en dichas moléculas, por ejemplo, los fármacos pueden ser encapsulados ayudando para alcanzar una liberación lenta del fármaco después de la administración del liposoma a un individuo. No se ha descrito previamente ninguna aplicación que use oligopéptidos, Evasinas, o sus análogos estructurales y/o conformacionales incluidos en ciclodextxinas o sus derivados, microencapsulados en polímeros biodegradables tales como PLA o PLGA o mezclados y los liposomas. La presente invención está caracterizada por el uso de tres diferentes tecnologías, esto es, encapsulación molecular de oligopéptidos, Evasinas, y sus análogos en ciclodextrinas y la microencapsulación en polímeros biodegradables o liposomas y/o mezclas de los mismos, permitiendo el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas en las composiciones orales y formulaciones cuando se comparan con las no formuladas . No fue previamente descrita ninguna composición y/o formulación farmacéutica de las Evasinas y sus análogos estructurales y/o conformacionales caracterizadas por la utilización de las Evasinas 7a, 10c, 12b y sus respectivos análogos y derivados como modelos moleculares para el desarrollo de fármacos y/o de composiciones o formulaciones farmacéuticas basadas en el compuesto peptidico y/o no peptidico. Otro aspecto de esta invención es el uso de las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas de las Evasinas y sus análogos y derivados caracterizados por compuestos de inclusión y/o asociación entre las Evasinas y sus análogos y ciclodextrinas derivadas, sus derivados, microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y los polímeros biodegradables PLA, PLGA y/o mezclas, depende del uso para el estudio y tratamiento de hipertensión, otras enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones (ejemplos no limitantes: infarto agudo al miocardio, apoplejía, insuficiencia cardíaca del lado izquierdo, angiopatía diabética, isquemia periférica, angina y progreso de la insuficiencia cardíaca después del infarto al miocardio y arterieesclerosis) tumores, diabetes melitus, bloqueo de la espermatogénesis y movilidad espermática, nefropatías, impotencia sexual, trastornos ginecológicos y gastrointestinales, angiogénesis , pérdida del cabello, enfermedades sanguíneas y angioplastia (restenosis post-angioplastia, prótesis endovascular) en animales de sangre caliente. Las composiciones farmacéuticas reclamadas en la presente comprenden las Evasinas incluidas en ciclodext iñas o sus derivados, o Evasinas sus análogos y sus derivados asociados o incluidos en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solos o mezclados o asociados al menos con un agente activo farmacológicamente, o Evasinas sus análogos y derivados incluidos o no en ciclodextrinas, microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como los liposomas y polímeros biodegradables de PLA, PLGA y/o mezclas. La presente invención también comprende la identificación de otros mecanismos bioquímicos de acción de Evasinas que tengan una aplicación en el estudio y tratamiento de enfermedades degenerativas crónicas . Las composiciones farmacéuticas de las Evasinas, y sus análogos y derivados, excepto la Evasina 7a, están caracterizadas por presentar actividad inhibidora diferencial por la endopeptidasa neutra (Ki en el intervalo micromolar) y la enzima convertidora de la Angiotensina I (Ki - en el intervalo nano-molar) . Otras características de estas composiciones y formulaciones farmacéuticas es el incremento de la biodisponibilidad, duración y/o eficiencia del efecto peptídico citado cuando se incluye en ciclodextrinas, por ejemplo en una formulación oral. La presente invención puede comprenderse mejor con base en los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1: SINTESIS, PURIFICACION Y CARACTERIZACION Y ENSAYO ENZIMATICO PARA DETERMINAR LA INHIBICION SELECTIVA DE SITIOS CATALITICOS DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA I POR EVASINA Este ejemplo describe la síntesis, purificación, caracterización e inhibición selectiva de los sitios C o N-terminales de la ECA por Evasinas. Los oligopéptidos fueron sintetizados de conformidad con el estado del arte de la metodología. L estrategia Boc se basa en los datos descritos en Barany, G & Merrifield, R. B. (Gross, E. & Meinhofer, J. , Eds.) (1980), The Peptides: Analysis, Syntesís and Biology, vol. II, 1, Academic Press, New York. 2-Stewart, J.M. & Young, J.D. (1984), Solid Phase Peptide Syntesis, Piexce Chemical Company, Rockford. Los oligopéptidos fueron modificados de conformidad con una metodología del estado del arte. Los cambios propuestos fueron mencionados y e emplificados en la reseña de Victor J. Hruby publicada en el periódico Nature, 1, 837.858, 2002. Las Evasinas sintéticas fueron purificadas en un sistema por HPLC y el material eluido fue analizado por espectrometría de masa. En la purificación los solventes utilizados fueron todos de grado HPLC) y el agua utilizada se obtuvo por destilación y filtración en el sistema Milli-Q, equipado con cartucho para retener sales y compuestos orgánicos . Las fracciones de purificación fueron sometidas a análisis por espectrometría de masa para conformar la masa molar de las Evasinas después de purificación. Los ensayos enzimáticos para la inhibición de ACE recombinante se condujeron usando el substrato Mca-Ala-Ser-Asp-Lys-DpaOH, a 25 °C, en un regulador de 50 mM de Hepes (pH de 6.8), 200 mM de NaCl y 10 µ? de ZnCl2. Las reacciones se monitorearon continuamente por determinación del incremento de la fluorescencia a em = 390 nm ( sx = 340 nm) , proporcionada por la fragmentación del substrato (S = Km, 40 µ?) por ACE en un fluorómetro. Las evasinas fueron pre-incubadas con la enzima antes de la adición del substrato., Tabla 1 : Ensayo de la inhibición de la actividad de los sitios catalíticos C y N- erminales de la enzima convertxdora de la Angiotensina I por las Evasinas .
Los resultados de los valores de Ki para la inhibición de ACE por Evasinas fueron del orden de nM. Las mayoría de las Evasinas fueron inhibidores selectivos para el sitio C-terminal, la Evasina-10c, por ejemplo, mostró un valor de K de 0.5 nM, esto es, 400 veces más selectiva para este dominio. Mientras que otras Evasinas mostraron inhibición selectiva por el sitio N-terminal, por ejemplo, los valores de K¿ obtenidos usando la Evasina-12b fueron de 5 nM y 150 nM para los sitios N- y C-terminales, respectivamente. Considerando el estado del arte, se demostró que ratones con eliminación genética de la enzima convertidora de Angiotensina I no son fértiles (Esther CR Jr., Howard TE, Marino EM, Goddard J , Capecchi MR, Bernstein KE. Ratones que carecieron de la enzima convertidora de angiotensina tuvieron baja presión sanguínea, patología renal, y fertilidad masculina reducida. Lab. Invest. Mayo de 1996, 74 (5) : 953-65) y el TACE testicular corresponde al sitio N-terminal de ACE somática (Ramaraj P., Kessler SP, Colmenares C, Sen GC Selective restoration of male fertility in mice lacking angiotensin-converting enzymes by sperm-specific expression of the testicular isozyme. J. Clin. Invest. 1998 Jul 15; 102 (2) : 371-8) . las composiciones farmacéuticas de la Evasina, sus análogos y derivados tienen el potencial de ser utilizados como contraceptivos masculinos. Por consiguiente, la presente invención también se caracteriza por la mezcla de soluciones sólidas o acuosas de ciclodextrinas orgánicas o derivados de ciclodextrinas a partir de los grupos alquilo, hidroxialquilo, hidroxipropilo y acilo con enlace cruzado o polímeros de ciclodextrinas con soluciones sólidas o acuosas orgánicas de las Evasinas y/o de sus análogos para ser usados como un contraceptivo masculino. Por otro lado, las Evasinas con la selectividad en el sitio C-terminal pueden presentar distintas características de las presentadas en los inhibidores no selectivos o selectivos en el sitio N. Ejemplo 2: ENSAYOS ENZIMÁTICOS PARA DETERMINAR LA INHIBICIÓN DE NEP INDUCIDA POR EVASINAS Los ensayos fluorométricos para la inhibición de Nep recombinante se condujeron usando el substrato Abz-RL-EDDnp en un regulador de 50 nM de Tris-HCl, pH de 7.5, a 37 °C. Las reacciones fueron monitoreadas por determinación del incremento de fluorescencia a em = 418 nm (?ß? = 318 nm) , proporcionado por la fragmentación del substrato (Km = 8.4 µ?) por NEP en un fluorómetro . Las evasinas fueron pre-incubadas con la enzima antes de la adición del substrato. Las Evasinas no son potentes inhibidores de NEP, los resultados de los valores de ¾ para la inhibición de NEP inducida por Evasinas fueron del orden de µ?. Uno de los mejores inhibidores fue la Evasina-9a, que mostró valores de Ki de 86 µ?.
Tabla 2 : Ensayo de la Inhibición de la actividad endopeptidasa neutra por la acción de la Evasina Los valores de las constantes de inhibición (¾) se determinaron por medio de la relación de la constante de inhibición aparente (Knapp)) y el substrato Km (Salvessen y Nagase, 1990) . In: Proteolytic enzymes a practical aproach, Beynon & Bond Eds . Oxford University Press, Inglaterra, 87-88) . Los resultados anteriores muestran la baja afinidad de los mismos por NEP, que sugiere una posible disminución de los efectos colaterales tales como angioedema y tos cuando se comparan a los inhibidores de vasopeptidasas (omapatrilat por ejemplo) en relación al estado de la técnica. Ejemplo 3: ENSAYO BIOLOGICO DE PRUEBA DE LA ACTIVIDAD POTENCIADORA SOBRE BRADIQUININA, DE LAS EVASINAS EN ILEO AISLADO DE COBAYOS Se probó la actividad potenciadora de péptidos sintéticos usando la actividad contráctil de músculos lisos inducida por bradiquinina y los valores de UP se determinaron usando la preparación de íleo aislado de cobayos. El UP corresponde a la concentración de Evasina (mmol/ml de preparación) que es capaz de cambiar el efecto de respuesta de una dosis única de bradiquinina en una dosis doble equivalente. Se usaron cobayos hembra. Antes de iniciar los ensayos, el ileo se conservó en una solución de Tyrode. Después, uno de los extremos del segmento ileo, que midió 1.5 a 1.0 cms, fue inmovilizado en un semi-anillo contenido en el fondo de una recipiente de vidrio que contenia solución salina de Tyrode a 37 °C con burbujeo constante de oxigeno usando un capilar. El otro extremo fue asegurado a un comando calibrado previamente. La tensón mantenida fue de 1 g y se registraron las concentraciones de ileo aislado de cobayo. Para determinar el efecto potenciador de las muestras sobre bradiquinina, se gráfico una curva de respuesta a la dosis de log del efecto de bradiquinina sobre ileo aislado de cobayo. La actividad de bradiquinina se determinó por mediciones de las concentraciones de ileo aislado de cobayo y la actividad potenciadora se expresó en términos de una respuesta de tejido creciente a una dosis de bradiquinina estándar como por Shimuta y colaboradores, Eur. J. Pharmacol. 70 (4), 551-554 (1981). las Evasinas fueron probadas individualmente y seleccionadas antes de la adición de una dosis única de bradiquinina. Las diluciones de muestras se prepararon usando agua desionizada antes de uso. La respuesta medida fue interpolada sobre la porción lineal de la curva de efecto log de la dosis, obteniendo asi la actividad potenciadora en términos de un incremento en la respuesta de la preparación para una dosis de bradiquinina estándar. La solución de TYRODE : solución madre I, 20 mi, solución madre II, 40 mi, solución de difenhidramina (1 mg/ml) , 1 mi, solución de atropina (1 mg/ml) , 1 mi, 5.60 mM de D-glucosa y ¾<¾ c.b.p. 1 litro. Todos los reactivos usados en este ensayo fueron reactivos de grado analítico. Todas las Evasinas potenciaron la acción contráctil de bradiquinina en ileo aislado de cobayos, aplicando el efecto contráctil de bradiquinina a concentraciones que varían desde 0.22 a 30 nmoles. Ejemplo 4: ACCION DE EVASINAS SOBRE LA PRESION SANGUINEA DE RATAS ANESTESIADAS Se probó la actividad potenciadora de 1 efecto hipotensor de bradiquinina en ratas anestesiadas. Ratas machos normotensoras (WKY) fueron anestesiadas usando fenobarbital sódico (Hypnol® Cristália, 50 mg/kg, intraperitoneal) y se colocaron sobre una mesa a temperatura controlada para mantener la temperatura corporal entre 36.5 °C y 37 °C. Se usó un polígrafo acoplado a un transductor fisiológico. La variación de la presión sanguínea se obtuvo por integración de las áreas limitadas por la presión de línea base y se compararon con los valores obtenidos de ensayos control. En ensayos in vivo, se observó la actividad potenciadora de Evasinas sobre el efecto hipotensor de bradiquinina sobre la presión sanguínea de ratas anestesiadas. Se determinaron dos parámetros por comparación de los efectos potenciadores de bradiquinina sobre la presión sanguínea de ratas anestesiadas (n = 5) : 1) Intensidad del efecto potenciador de la actividad ipotensora de bradiquinina sobre la presión sanguínea de ratas anestesiadas. Este valor fue definido como el incremento en el porcentaje de hipotensión (%) causado por una dosis única de bradiquinina obtenido después de la infusión de 200 nmoles de potenciador; 2) Extensión del efecto potenciador: Tiempo requerido para reducir el efecto potenciador sobre una dosis única de bradiquinina en 50 %. El efecto hipotensor de bradiquinina fue potenciado por Evasinas en el intervalo desde 40 a 340 % en ratas anestesiadas por inyección intravenosa, a una concentración estacionaria de 200 nmoles de Evasina por rata. Se observó una extensión mínima de 10 minutos y aún excedida de 120 minutos por una reducción del efecto potenciador inicial en 50 %. Tabla 3: Potenciación por medio de las Evasinas del efecto hipotensor de bradiquinina sobre la presión sanguínea de ratas anestesiadas PEPTIDO Potenciación por Bk Tiempo de duración (%) EVASINA-5a 202.5 10 EVASINA-7a 41.8 120 EVASINA-lOc 195 95 EVASINA-llb 164.3 90 EVASINA-llc 67 28 EVASINA-lle 41 35 EVASINA-12b 340 40 EVASINA-13a 45 30 Ejemplo 5: PREPARACION DEL COMPUESTO DE INCLUSION ENTRE ß-CICLODEXTRINAS Y SUS DERIVADOS Y LAS EVASINAS Y SUS ANALOGOS Este ejemplo presenta la caracterización del compuesto de inclusión entre la ciclodextrina ??-ß y la evasina-5a, tal como ejemplo no limitante. Se hace la preparación en proporciones molares de ß-ciclodextrina y sus derivados y Evasinas y sus análogos en soluciones acuosas (1:1 y 1:2). La mezcla de soluciones es sometida a agitación constante hasta la dilución completa de ß-ciclodextrina . Subsecuentemente, la mezcla es congelada a temperatura de nitrógeno liquido y sometida al proceso de liofilización por 24 horas. El sólido asi obtenido se caracterizó usando técnicas de análisis fisicoquimico . La resonancia magnética nuclear fue la técnica que proporcionó información relevante sobre la interacción huésped/invitado . La preparación se hizo en proporciones equimolares de ciclodextrina y péptidos. La Tabla siguiente muestra los compuestos de inclusión asi preparados. Estos sistemas se sometieron a pruebas biológicas.
Tabla 4: Compuestos de inclusión entre ciclodextrinas y Evasinas que fueron sometidos a pruebas biológicas Después de la preparación de las soluciones y de la estimulación del espectro de NMR ½ y 13C de ??-ß-CD y péptidos, la etapa de caracterización por NMR del compuesto de inclusión ??-ß-CD/BPP-Sa, asi como también BPP-5a libre y ??-ß-CD libre. a? NMR-hidrógeno, para elucidación estructural de las ciclodextrinas y moléculas huéspedes BPP-5a; COSY, TOCSY, 13C-DEPT135, HMQC para elucidación estructural de BPP-5a estructural; análisis de variaciones de dislocación quimica - d; mediciones de tiempo de las relajaciones longitudinales - R N T1 y experimentos de NOESY (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) , se condujeron para verificar la inclusión. El estudio de d y de T1 utilizó como una sonda solamente los hidrógenos de las moléculas huéspedes cuando la señal del hidrógeno de la ciclodextrina es sobrepuesta. Para elucidación estructural del pentapéptido BPP-5a para RMN, se utilizó como referencia, el espectro de ½ RMN de los aminoácidos libres específicos (THE SADT1ER STANDARD SPEVTRA. Sadler Research Laboratories, 1972) . Debido a una complejidad de la molécula, asi como también su espectro, fue necesario el uso de muchas técnicas de RMN como uni-dimensional como bi-dimensional, que son también necesarias para uso del espectrómetro de 400 MHz. La muestra fue disuelta en D20, el espectro basado en la resonancia magnética nuclear del hidrógeno fue muy simplificado, en función de la ausencia de señales de los hidrógenos de los grupos hidroxi, amida y amina, una vez que fueron cambiados a los átomos de deuterio del solvente. Con base en las simulaciones correspondientes para la Evasina-5a, el espectro actual del compuesto puro fue analizado, siendo asignados los siguientes: 1) el espectro de 1H NMR, asi como también COSY, mostraron una señal intensa a 4.8 ppm, como un resultado de la presencia de la impureza "H20" en el solvente deuterado . 2) los hidrógenos de los grupos "CH" son los siguientes en la señal del agua; estos hidrógenos son una unión entre los enlaces peptidicos y los grupos funcionales aminoácidos. 3) los grupos "CH2" están presentes en la región comprendida entre el desplazamiento químico a 2.8 - 3.7 ppm, estos grupos son enlazados a los grupos "CH" siguientes a los enlaces peptidicos. 4) entre 1.3 - 2.5 ppm aproximadamente, pueden verse multipletos que se refieren a que pertenecen a varios grupos funcionales. 5) a 1.2 ppm, puede verse un dupleto que se refiere al grupo CH3 del segmento del aminoácido Alanina. Usando COSY, puede verse el acoplamiento escalar de este grupo con un "CH" a 4.6 ppm (cuarteto). 6) la región comprendida entre el intervalo de desplazamiento químico desde 7.7 a 7.1 ppm fue asignada al sistema de los espines de grupo aromático (correspondientes al segmento del aminoácido Trxptofano.
El espectro de ??-ß-CD mostró ser muy complejo, difícil de asignar, aún con base en el espectro simulado.
Tslo obstante, es posible asignar algunas señales mencionadas posteriormente. Entre los desplazamientos químicos a 3.3 a 4.3 ppm, un multipleto complejo es visto como un resultado de los grupos "CH" de carbonos enlazados a hidroxilos. En los intervalos de los desplazamientos químicos entre 1.1 a 1.8, pueden encontrarse las señales que se refieren a los grupos hidroxipropilo . En lo que concierne al ensayo por NMR del compuesto de inclusión, que compara el espectro de la Evasina-5a pura, se observó una clara separación de las lineas espectrales, con una variación en el desplazamiento químico consecuente en la región de los grupos aromáticos (d ¡¾ 7.7 — 7.1) . Este es un fuerte indicio de la interacción del ??-ß-CD con esta región de este péptido. Este fenómeno es debido a los electrones no ligantes de los átomos de oxígeno C1-01-C4 de la ciclodextrina que pueden causar una perturbación en la distribución electrónica de los grupos aromáticos del péptido. Este resultado sugiere la posible encapsulación del grupo aromático en la cavidad de ??-ß-CD. En relación a la Evasina-5a, presentada en las Tablas 1 y 2 (valores de TI) , se observó que solamente los hidrógenos 16 y 19 tuvieron variaciones significativas, una vez que la variación de Ti de éste núcleo es mucho más grande que la desviación estándar obtenida en cada medición. Los otros análisis de hidrógenos presentaron variaciones de TI que son cuestionables si se comparan con la desviación estándar de cada medición. Analizando las tablas siguientes, se observó una reducción en el tiempo de relajación, TI, de los hidrógenos aromáticos de moléculas huéspedes. Esta alteración sugiere una reducción de la movilidad de las moléculas invitadas, un cambio de simetría y una cinética rotacional lenta después de la inclusión de las moléculas huéspedes en la cavidad de la ciclodextrina. Tabla 5: Valores de tiempo de relajación longitudinal de algunos núcleos de 1H del péptido BPP-5a puro, medido en 200 Hz.
Número de Desplazamiento Tiempo de relajación grupo químico (ppm) (TI) (s) 19 7.5052 0.7603 ± 0.0078 16 7 '.4068 1.2927 + 0.0122 21 4.3592 0.4147 ± 0.0343 14 3.1657 0.1778 ± 0.0031 24 2.8750 0.5969 ± 0.0025 9 y 10 1.8857 0.2864 ± 0.0090 Tabla 6: valores del tiempo de relajación longitudinal de algunos núcleos del 1H del sistema HP-B-CD/BPP-5a, medido en 200 MHz .
Fue posible determinar la disposición espacial de moléculas invitadas en el interior de la cavidad de la ciclodextrina usando el NOESY de los experimentos de ß-CD y BPP-5a/HP-p-CD, que se añadieron a los otros datos de RMN. El experimento NOESY se llevó a cabo con D8 = 650 ms para la BPP-5a. Este fue el único valor de D8 en el que se observó inter correlaciones que podrían indicar una proximidad espacial entre los hidrógenos de ??-ß-CD y BPP-5a como ejemplo no limitante. Ejemplo 6: EFECTO DE EVASINAS SOBRE LA PRESION SANGUINEA DE RATAS HIPERTENS S NO ANESTESIADAS ün día antes del ensayo, los animales fueron sometidos a una cirugía por canulacion de la vena y arteria femoral. Las ratas fueron anestesiadas con éter y colocadas en decubitus dorsal sobre una mesa quirúrgica. Se hizo una pequeña incisión en la piel, separando así la musculatura para localizar el haz vasculonervioso femoral. Las cánulas fueron insertadas en la vena cava inferior a través de la vena femoral para administrar el fármaco y en la aorta abdominal a través de la arteria femoral para registrar los parámetros cardiovasculares. Después de inserción, las cánulas fueron inmovilizadas en el haz usando una línea quirúrgica. Después, las cánulas fueron dirigidas subcutáneamente con la' ayuda de un trocar al seno escapular donde fueron exteriorizados y asegurados usando una línea de sutura. La cánula arterial se usó para registrar los parámetros cardiovasculares y la cánula venosa para administrar los fármacos. . Se registraron la presión sanguínea y el ritmo cardíaco un día después de la canulacion de la vena y la arteria femoral. El ensayo se condujo con animales no anestesiados con libertad de movimientos. La presión arterial pulsada (PAP) , la presión arterial media (MAP) y el ritmo cardíaco (HR) de las ratas, fueron monitoreados por una computadora, usando un sistema de adquisición de datos (BIOPAC) . Los datos fueron colectados durante todos los experimentos .
Antes de la administración del fármaco, los PBP, MBP y HR de las ratas fueron monitoreados . Después de la inyección del bolus de Evasina en un volumen total de 0.2 mi (solución al 0.9 % de NaCl) , se monitorearon el efecto hipotensor resultante y la duración del efecto. En este ensayo, dosis estándares de cada péptido (70 mmoles/100 g de peso corporal) fueron probadas (n = 4) . La Evasina-lOc fue el péptido más potente con el mejor efecto hipotensor, que produjo una reducción de - 29.5 ± 9.50 mm de Hg en la presión sanguínea media, seguido por la Evasina-9a con una reducción en MBP de -27.0 + 1.50 mm de Hg. La Evasina-5a y la Evasina-7a produjeron una reducción máxima de MBP de -19.17 ± 4.36 mm de Hg y 13.00 ± 2.78 mm de Hg respectivamente. Cuando se compara la duración del efecto, se observó que la Evasina-7a fue el péptido que mostró un efecto hipotensor que duró más de 100 minutos. La Evasina-9a y la Evasina 10c, fueron similares en términos de la duración del efecto de 84 y 94 minutos, respectivamente. La duración del efecto de la Evasina-5a fue corta; 37 minutos después de la administración de ??? regresaron a los valores de la linea base. Ejemplo 7: EFECTO DE EVASINAS ENCAPSULADAS EN CICLODEXTRINAS SOBRE LA PRESION SANGUINEA DE RATAS HIPERTENSAS DESPIERTAS Este ejemplo describe el efecto de la administración del compuesto de inclusión entre la Evasina-5a e hidroxiprolil- -ciclodextrina (HPpCD) sobre la presión sanguínea de las ratas hipertensas. Un día antes del ensayo, los animales fueron sometidos a una cirugía para canulación de la vena y arteria femoral. Las ratas fueron anestesiadas con éter y fueron colocadas en decubitus dorsal sobre una mesa quirúrgica. Se hizo una pequeña incisión en la piel, separando así la musculatura para localizar el haz vasculonervioso femoral. las cánulas fueron insertadas en la vena cava inferior a través de la vena femoral para administrar el fármaco y en la aorta abdominal a través de la arteria femoral para registrar los parámetros cardiovasculares. Después de inserción, las cánulas fueron inmovilizadas en el haz usando una línea quirúrgica. Después, las cánulas fueron dirigidas subcutáneamente con la ayuda de un trocar al seno escapular donde fueron exteriorizados y asegurados usando una línea de sutura. Se registraron la presión sanguínea y el ritmo cardíaco un día después de la canulación de la vena y la arteria femoral. El ensayo se condujo con animales no anestesiados con libertad de movimientos. La presión arterial pulsada (PAP) , la presión arterial medía ( AP) y el ritmo cardíaco (HR) de los animales, fueron monitoreados por una computadora, usando un sistema de adquisición de datos (BIOPAC) . Los datos fueron colectados durante todos los experimentos. Antes de la administración del fármaco, los PBP, MBP y HR de las ratas fueron monitoreados durante 60 minutos . Después de la inyección del bolus de Evasina en un volumen total de 0.2 mi (solución al 0.9 % de NaCl) , se monitorearon el efecto hipotensor resultante y la duración del efecto. En este ensayo se utilizaron unas dosis estándares de cada péptido de 0.071 nmoles/100 g de peso corporal (n = 6) . Cuando se comparan los resultados obtenidos de la administración de Evasina-5a libre y la Evasina-5a incluida en ??ß??, no se observaron diferencias en el efecto hipotensor máximo entre la administración del pentapéptido libre o en la forma encapsulada, la reducción de AP 23 ± 4.2 mm de Hg y 22 + 3.3 mi de Hg, respectivamente. Se observó una diferencia relevante en la duración del efecto, donde la Evasina-5a encapsulada fue capaz de incrementar la duración del efecto del péptido libre por más de cuatro veces que el tiempo de duración del péptido libre, 140 y 38 minutos respectivamente . Ejemplo 8: EFECTO COMPARATIVO DE LAS EVASINAS SOBRE LA PRESION SANGUINEA DE RATAS HIPERTENSAS DESPIERTAS (SHR Y TGR (inREN2)L27. Este ejemplo, no limitante, describe el efecto de infusión de la Evasina-5a sobre la presión sanguínea de ratas hxpertensas de cepas diferentes. Un día antes del ensayo, los animales fueron sometidos a una cirugía para canulación de la vena y arteria femoral. Las ratas fueron anestesiadas con éter y fueron colocadas en decubitus dorsal sobre una mesa quirúrgica. Se hizo una pequeña incisión en la piel, separando así la musculatura para localizar el haz vasculonervioso femoral. Las cánulas fueron insertadas en la vena cava inferior a través de la vena femoral para administrar el fármaco y en la aorta abdominal a través de la arteria femoral para registrar los parámetros cardiovasculares. Después de inserción, las cánulas fueron inmovilizadas en el haz usando una línea quirúrgica. Después, las cánulas fueron dirigidas subcutáneamente con la ayuda de un trocar al seno escapular donde fueron exteriorizados y asegurados usando una línea de sutura. Se registraron la presión sanguínea y el ritmo cardíaco un día después de la canulación de la vena y la arteria femoral. El ensayo se condujo con animales no anestesiados con libertad de movimientos. La presión arterial pulsada (PAP) , la presión arterial media (???) y el ritmo cardiaco (HR) de los animales, fueron monitoreados por una computadora, usando un sistema de adquisición de datos (BIOPAC) . Los datos fueron colectados durante todos los experimentos. Antes de la administración del fármaco, los PBP, MBP y HR de las ratas fueron monitoreados durante 60 minutos. Durante y después de la infusión de la Evasina-5a, 900 g/100 g de peso corporal/hora en solución al 0.9 % de NaCl (n = 6) , se registraron los parámetros cardiovasculares. La administración de la evasina-5a en ambas cepas produjo la misma disminución del MAP 28 ± 2.7 mm de Hg y 34 ± 0.9 mm de Hg en el SHR y TGR (mREN2) L27 respectivamente. Sin embargo se observó que la diferencia relevante en el efecto de duración del tiempo después de la interrupción de la infusión fue superior a 6 horas en el SHR y solamente de 1 hora en los TGRs . Estas diferencias indican variaciones importantes de los mecanismos bioquímicos de acción de las Evasinas 5a con grado diferente para la activación del sistema angiotensina renina. Ejemplo 9: EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE LAS EVASINAS SOBRE LA PRESION SANGUINEA SHR MEDIDA POR EL SISTEMA DE TELEMETRIA Se usó un sistema de telemetría para medir la presión sistólica y diastólica, la presión sanguínea media y el ritmo cardíaco. Este sistema de monitoreo consiste en un dispositivo de frecuencia de radio implantable, un tablero receptor, una matriz y una computadora con un "software" para adquisición y análisis de datos (Braga, y colaboradores, 2002) . Se usaron ratas SHR machos. Los animales permanecieron en ayuno por 24 horas antes de la cirugía. Bajo anestesia usando 2.5 % de 2, 2, 2-tribromoetanol (1 ml/100 g de peso corporal) , las ratas fueron colocadas en decubitus dorsal sobre una mesa quirúrgica, la región ventral abdominal fue sujetada y limpiada asépticamente con alcohol iodado. Se hizo -una incisión de aproximadamente 2 cm en la línea abdominal mediana para tener una buena vista del área de bifurcación ilíaca. Los intestinos fueron retirados para permitir un acceso completo a los vasos sanguíneos abdominales. Los tejidos conectivo y adiposo a lo largo del lecho vascular fueron retirados delicadamente con la ayuda de torundas de algodón y gasas hasta que pudo ser identificada y aislada apropiadamente la aorta abdominal desde la vena cava. Una hebra de cordoncillo humedecida con solución salina ciñó la aorta para prevenir el flujo sanguíneo y se hizo un pequeño corte usando la aguja (25 x 8) curva en un ángulo de 90°. Después, usando unas pinzas guía, el dispositivo de catéter de polietileno recibió el gel biocompatible y se insertó en la arteria. El área de entrada del catéter fue limpiada y secada y se aplicó una minúscula cantidad de cola de tejido. Sobre la cola, se colocó una pequeña pieza de papel de celulosa para asegurar el catéter en la aorta. La batería del dispositivo fue arrancada con el magneto y, usando un radio AM (no sintonizado) , se registró el sonido típico de la posición del catéter en la aorta. La musculatura abdominal fue suturada, asegurando el dispositivo por su aleta de silicio. Después, se suturó la piel, Se hizo la asepsia usando alcohol iodado y se administró entonces intramuscularmente 0.1 mi de pentabiótico . Los animales fueron colocados en jaulas individuales y se dejaron bajo condiciones templadas hasta que se recuperaron totalmente de la anestesia. Después de recuperación, los animales fueron tomados para la sala de telemetría climatizada a 25 °C y se mantuvieron en ciclos de 12 hr/12 hr de luz/obscuridad (6:00 a.m. a 6:00 p.m. de día y 6:00 p.m. a 6:00 a.m. de noche) . Se dieron ad libitum agua y alimento. Antes de proceder al ensayo, los animales fueron colocados en jaulas individuales (15 cm x 12 cm x 6 cm) y se guardaron por 8 días hasta que las gráficas de telemetría indicaron la recuperación de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco. Los datos fueron muestxeados cada 10 minutos por 10 segundos/24 horas. Los resultados obtenidos, por administración oral, de la Evasina-7a y Evasina-10c, encapsulada en sonda de ß-ciclodextrina, mostraron que estos dos péptidos ejercen una actividad hipotensora en ratas hipertensas espontáneamente. La Evasina-7a mostró una duración de 9 horas, con una reducción máxima de MAP de 20 mm de Hg después de 5 horas y en 8 mm de Hg después de la administración del péptido y 5 horas, respectivamente. La Evasina-10c tuvo un efecto hipotensor máximo de 5 horas y una reducción máxima de 13 mm de Hg dos horas después de administración . Ejemplo 10: BIODISTRIBUCION DE EVASINAS La administración intravenosa de Evasinas marcadas con 125I de acuerdo con el método de cloramina T en ratones mostró que estos péptidos son notablemente concentrados en los riñones. Por ejemplo no limitante, la inyección intravenosa de Evasina-10c -125I mostró, después de 15 minutos, que este péptido tuvo una concentración de aproximadamente dos veces tan alta en los riñones (por gramo de tejido) que en los pulmones e hígado. En otros tejidos y sangre, la concentración de péptido radioactivo fue significativamente inferior. Esta diferencia incrementa en los riñones cuando se compara con otros tejidos, se alcanzaron las concentraciones pico después de 30 minutos, cayó rápidamente en tejidos y mucho más lenta en los ríñones donde permaneció en aproximadamente 50 % de la concentración pico observada 3 horas después de la administración. Este mismo perfil de distribución se vio cuando el péptido radioactivo fue administrado junto con captopril a una concentración molar diez veces mayor que la concentración del péptido, reduciendo aproximadamente en 30 % de la concentración pico alcanzada por el péptido radioactivo cuando se compara con la alcanzada sin captopril. Tanto la biodistribución como el tiempo de residencia de Evasinas en los ríñones mostraron que tuvieron una gran selectividad por los ríñones y permanecer enlazados al tejido por períodos de tiempo más prolongados que el captopril. Por otro lado, la reducción del 30 % del enlace renal de las Evasinas son ligandos a la enzima convertidora de angiotensina .
LISTADO DE SECUENCIAS <110> Biolab Sanus Farmacéutica Ltda.; et all <120> PREPARACION DE PEPTIDOS, SECRETADOS POR LAS GLANDULAS DE VENENO DE SERPIENTES, PARA COMPOSICIONES FARMACEUTICAS <130> PI0205449-3 <140> PCT/BR03/00192 <141> 2003-12-09 <150> BR PI0205449-3 <151> 2002-12-09 <160> 594 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <300> <301> Camargo, A.C.M.; Santos, Robson; Millan, Rubén; Ianzer, D. <400> 1 Xaa Ser Trp Pro Pro 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 2 Xaa Lys Trp Pro Pro 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 3 Xaa Trp Phe Pro Pro 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 4 Xaa Ser Phe Pro Pro <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 5 Xaa Lys Phe Pro Pro 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 6 Xaa Trp Gly Pro Pro 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 7 Xaa Ser Gly Pro Pro 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 8 Xaa Lys Gly Pro Pro <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 9 Xaa Ser Trp Ala Pro 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 10 Xaa Lys Trp Ala Pro 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 11 Xaa Trp Pro Ala Pro 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 12 Xaa Ser Pro Ala Pro ' 1 5 <210> 13 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 13 Xaa lys Pro Ala Pro 1 5 <210> 14 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 14 Xaa Trp Phe Ala Pro 1 5 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> ' <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 15 Xaa Ser Phe Ala Pro 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 16 Xaa Lys Phe Ala Pro 1 5 <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 17 Xaa Trp Gly Ala Pro 1 5 <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 18 Xaa Ser Gly Ala Pro 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 19 Xaa Lys Gly Ala Pro 1 5 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 20 Xaa Ser Trp Arg Pr 1 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 21 Xaa Lys Trp Rrg Pro 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jar <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 22 Xaa Trp Pro Arg 1 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 23 Xaa Ser Pro Arg Pro 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 24 Xaa Lys Pro Arg Pro 1 5 <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 25 Xaa Trp Phe Arg Pro 1 5 <210> 26 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 26 Xaa Ser Phe Arg Pro 1 5 <210> 27 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 27 Xaa Lys Phe Arg Pro 1 5 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 28 Xaa Trp Gly Arg 1 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 29 Xaa Ser Gly Arg Pro 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 30 Xaa Lys Gly Arg Pro 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojnad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 31 Xaa Ser Trp Xaa Pro 1 5 <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 32 Xaa Lys Trp Xaa Pro <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 33 Xaa Trp Pro Xaa Pr 1 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 34 Xaa Ser Pro Xaa Pro 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidon. <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 35 Xaa Lys Pro Xaa Pro 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un b <400> 36 Xaa Trp Phe Xaa Pro 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 37 Xaa Ser Phe Xaa Pro 1 5 <210> 38 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 38 Xaa Lys P e Xaa Pro 1 5 <210> 39 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> peptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 39 Xaa Trp Gly Xaa Pro 1 5 <210> 40 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 40 Xaa Ser Gly Xaa Pro 1 5 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 41 Xaa Lys Gly Xaa Pro 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (4) <223> Xaa es un Aib <400> 42 Xaa Ser Trp Pro Xaa 1 5 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido^mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 43 Xaa Lys Trp Pro Xaa 1 5 <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> - <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 44 Xaa Trp Phe Pro Xaa 1 5 <210> 45 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 45 Xaa Ser Phe Pro Xaa 1 5 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 46 Xaa Lys Phe Pro Xaa 1 5 <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 47 Xaa Trp Gly Pro Xaa 1 5 <210> 48 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 48 Xaa Ser Gly Pro Xaa 1 5 <210> 49 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 49 Xaa Lys Gly Pro Xaa 1 5 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 50 Xaa Ser Trp Ala Xaa 1 5 <210> 51 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 51 Xaa Lys Trp Ala Xaa 1 5 <210> 52 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido__mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 52 Xaa Trp Pro Ala Xaa 1 5 <210> 53 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 53 Xaa Ser Pro Ala Xaa 1 5 <210> 54 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 54 Xaa Lys Pro Ala Xaa 1 5 <210> 55 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 55 Xaa Trp Phe Ala Xaa 1 5 <210> 56 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 56 Xaa Ser Phe Ala Xaa 1 5 <210> 57 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <220> <221> péptidojnad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 57 Xaa Lys Phe Ala Xaa 1 5 <210> 58 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 58 Xaa Trp Gly Ala Xaa 1 5 <210> 59 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 59 Xaa Ser Gly Ala Xaa 1 5 <210> 60 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 60 Xaa Lys Gly Ala Xaa 1 5 <210> 61 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops j araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 61 Xaa Ser Trp Arg Xaa 1 5 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops j araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 62 Xaa Lys Trp Arg Xaa 1 5 <210> 63 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 63 Xaa Trp Pro Arg Xa 1 <210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jara <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido__mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 64 Xaa Ser Pro Arg Xaa 1 5 <210> 65 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 65 Xaa Lys Pro Arg Xaa 1 5 <210> 66 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_raad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> pépt±do_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 66 Xaa Trp Phe Arg Xaa 1 5 <210> 67 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 67 Xaa Ser Phe Arg Xaa 1 5 <210> 68 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 68 Xaa Lys Phe Arg Xaa <210> 69 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 69 Xaa Trp Gly Arg Xaa 1 5 <210> 70 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 70 Xaa Ser Gly Arg Xaa 1 5 <210> 71 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptidojmad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 71 Xaa Lys Gly Arg Xaa <210> 72 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 72 Xaa Ser Trp Pro Xaa 1 5 <210> 73 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> peptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 73 Xaa Lys Trp Pro Xaa 1 5 <210> 74 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 74 Xaa Trp Phe Pro Xaa 1 5 <210> 75 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 75 Xaa Ser Phe Pro Xaa 1 5 <210> 76 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 76 Xaa Lys Phe Pro Xaa 1 5 <210> 77 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops ; <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 77 Xaa Trp Gly Pro Xaa 1 5 <210> 78 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 78 Xaa Ser Gly Pro Xaa 1 5 <210> 79 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 79 Xaa Lys Gly Pro Xaa 1 5 <210> 80 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) 1 <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 80 Xaa Trp Trp Ala Xaa 1 5 <210> 81 <211> 5 <212> PRT ' <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 81 Xaa Ser Trp Ala Xaa 1 5 <210> 82 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 82 Xaa Lys Trp Ala Xaa 1 5 <210> 83 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 83 Xaa Trp Pro Ala Xaa 1 5 <210> 84 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 84 Xaa Ser Pro Ala Xaa 1 5 <210> 85 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojmad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 85 Xaa Lys Pro Ala Xaa 1 5 <210> 86 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 86 Xaa Trp Phe Ala Xa 1 <210> 87 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pxrrolxdona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 87 Xaa Ser Phe Ala Xaa 1 5 <210> 88 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojrvad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 88 Xaa Lys Phe Ala Xaa 1 5 <210> 89 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido__mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 89 Xaa Trp Gly Ala Xaa 1 5 <210> 90 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jar <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílíco de pirrolidona <220> <221> peptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 90 Xaa Ser Gly Ala Xaa 1 5 <210> 91 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílíco de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 91 Xaa Lys Gly Ala Xaa 1 5 <210> 92 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxxlico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 92 Xaa Trp Trp Arg 1 <210> 93 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 93 Xaa Ser Trp Arg Xaa 1 5 <210> 94 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 94 Xaa Lys Trp Arg Xaa 1 5 <210> 95 <21l> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptidojmad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 95 Xaa Trp Pro Arg Xaa 1 5 <210> 96 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops j. <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 96 Xaa Ser Pro Arg Xaa 1 5 <210> 97 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca 2 <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 97 Xaa Lys Pro Arg Xaa 1 5 <210> 98 <21l> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 98 Xaa Trp Phe Arg Xaa 1 5 <210> 99 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 99 Xaa Ser Phe Arg Xaa 1 5 <210> 100 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> peptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 100 Xaa Lys Phe Arg Xaa 1 5 <210> 101 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptidojnad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 101 Xaa Trp Gly Arg Xaa 1 5 <210> 102 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 102 Xaa Ser Gly ¾rg Xaa 1 5 <210> 103 <211> 5 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (5) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 103 Xaa Lys Gly Arg Xaa 1 5 <210> 104 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 104 Xaa Ser Trp Pro Arg Pro 1 5 <210> 105 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 105 Xaa Lys Trp Pro Arg Pro 1 5 <210> 106 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 106 Xaa Trp Phe Pro Arg Pro 1 5 <210> 107 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 107 Xaa Ser Phe Pro Arg Pro 1 5 <210> 108 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 108 Xaa Lys Phe Pro Arg Pro 1 5 <210> 109 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 109 Xaa Trp Gly Pro Arg Pro 1 5 <210> 110 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 110 Xaa Ser Gly Pro Arg Pro 1 5 <210> 111 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 111 Xaa Lys Gly Pro Arg Pro 1 5 <210> 112 <21l> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 112 Xaa Ser Trp Ala Arg Pro 1 5 <210> 113 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 113 Xaa Lys Trp Ala Arg Pro 1 5 <210> 114 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 114 Xaa Trp Pro Ala Arg Pro 1 5 <210> 115 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 115 Xaa Ser Pro Ala Arg Pro 1 5 <210> 116 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 116 Xaa Lys Pro Ala Arg Pro 1 5 <210> 117 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 117 Xaa Trp Phe Ala Arg Pro <210> 118 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 118 Xaa Ser P e Ala Arg Pro 1 5 <210> 119 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 119 Xaa Lys Phe Ala Arg Pro 1 5 <210> 120 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 120 Xaa Trp Gly Ala Arg Pro 1 5 <210> 121 <211> 6 <212> PRT <213> Bothxops jaxaxaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 121 Xaa Ser Gly Ala Arg Pro 1 5 <210> 122 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 122 Xaa Lys Gly Ala Arg Pro 1 5 <210> 123 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 123 Xaa Ser Trp lie Arg Pro 1 5 <210> 124 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 124 Xaa Lys Trp lie Arg Pro 1 5 <210> 125 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_itiad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 125 Xaa Trp Pro lie Arg Pro 1 5 <210> 126 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 126 Xaa Ser Pro lie Arg Pro 1 5 <210> 127 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 127 Xaa Lys Pro lie Arg Pro 1 5 <210> 128 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 128 Xaa Trp Phe lie Arg Pro 1 5 <210> 129 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 129 Xaa Ser Phe lie Arg Pro 1 5 210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 130 Xaa Lys Phe lie Arg Pro 1 5 <210> 131 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 131 Xaa Trp Gly lie Arg Pro 1 5 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 132 Xaa Ser Gly lie Arg Pro 1 5 <210> 133 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 133 Xaa Lys Gly lie Arg Pro 1 5 <210> 134 <211> 6 <212> PR <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 134 Xaa Ser Trp Pro lie Pro 1 5 <210> 135 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 135 Xaa Lys Trp Pro lie Pro 1 5 <210> 136 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 136 Xaa Trp Pro Pro lie Pro 1 5 <210> 137 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 137 Xaa Ser Pro Pro lie Pro 1 5 <210> 138 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 138 Xaa Lys Pro Pro lie Pro 1 5 <210> 139 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 139 Xaa Trp Phe Pro lie Pro 1 5 <210> 140 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 140 Xaa Ser Phe Pro lie Pro 1 5 <210> 141 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 141 Xaa Lys Phe Pro lie Pro 1 5 <210> 142 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 142 Xaa Trp Gly Pro lie Pro <210> 143 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 143 Xaa Ser Gly Pro lie Pro 1 5 <210> 144 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 144 Xaa Lys Gly Pro lie Pro 1 5 <210> 145 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidon <400> 145 Xaa Ser Trp Ala lie Pro 1 5 <210> 146 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223>(Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 146 Xaa Lys Trp Ala lie Pro 1 5 <210> 147 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 148 Xaa Ser Pro ¾la lie Pro 1 5 <210> 149 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 149 Xaa Lys Pro Ala lie Pro 1 5 <210> 150 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 150 Xaa Trp Phe Ala lie Pro 1 5 <210> 151 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 151 Xaa Ser Phe Ala lie Pro 1 5 <210> 152 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 152 Xaa Lys Phe Ala lie Pro 1 5 <210> 153 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 153 Trp Gly Ala lie Pro 5 <210> 154 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 154 Xaa Ser Gly Ala lie Pro 1 5 <210> 155 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilxco de pirrolidona <400> 155 Xaa Lys Gly Ala lie Pro 1 5 <210> 156 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 156 Xaa Ser Trp Arg lie Pro 1 5 <210> 157 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 157 Xaa Lys Trp Arg lie Pro 1 5 <210> 158 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 158 Xaa Trp Pro Arg lie Pro 1 5 <210> 159 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojmad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 159 Xaa Ser Pro Arg lie Pro 1 5 <210> 160 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_iaad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 160 Xaa Lys Pro Arg lie Pro 1 5 <210> 161 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jarar <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 161 Xaa Trp Phe Arg lie Pro 1 5 <210> 162 <211> 6 <212> PRT ' <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 162 Xaa Ser Phe Arg lie Pro 1 5 <210> 163 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 163 Xaa Lys Phe Arg lie Pro 1 5 <210> 164 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 164 Xaa Trp Gly Arg lie Pro 1 5 <210> 165 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <400> 165 Xaa Ser Gly Arg lie Pro 1 5 <210> 166 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 166 Xaa Lys Gly Arg lie Pro <210> 167 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 167 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro 1 5 <2l'0> 168 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 168 17 Xaa Lys Trp Pro Gly Pro 1 5 <210> 169 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 169 Xaa Ser Pro Pro Gly Pro 1 5 <210> 170 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 170 Xaa Trp Phe Pro Gly Pro 1 5 <210> 171 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 171 Xaa Ser Phe Pro Gly Pro 1 <210> 172 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 172 Xaa Lys Phe Ero Gly Pro 1 5 <210> 173 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptldo_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 173 Xaa Trp Gly Pro Gly Pro 1 5 <210> 174 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 174 Xaa Ser Gly Pro Gly Pro 1 5 <210> 175 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 175 Xaa Lys Gly Pro Gly Pro 1 5 <210> 176 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 176 Xaa Ser Trp Ala Gly Pro 1 5 <210> 177 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 177 Xaa Lys Trp Ala Gly Pro 1 ' 5 <210> 178 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 178 Xaa Trp Pro Ala Gly Pro 1 5 <210> 179 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 179 Xaa Ser Pro Ala Gly Pro 1 5 <210> 180 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 180 Xaa Lys Pro Ala Gly Pro 1 5 <210> 181 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 181 Xaa Trp Phe Ala Gly Pro 1 5 <210> 182 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 182 Xaa Ser Phe Ala Gly Pro 1 5 <210> 183 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 183 Xaa Lys Phe Ala Gly Pro 1 5 <210> 184 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 184 Xaa Ser Trp Arg Gly Pro 1 5 <210> 185 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojmad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 185 Xaa l,ys Trp Arg Gly Pro 1 5 <210> 186 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 186 Xaa Trp Pro Arg Gly Pro 1 5 <210> 187 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 187 Xaa Ser Pro Arg Gly Pro 1 5 <210> 188 <211> 6 <212> P.RT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 188 Xaa Lys Pro Arg Gly Pro <210> 189 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 189 Xaa Trp Phe Arg Gly Pro 1 5 <210> 190 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 190 Xaa Ser Phe ¾rg Gly Pro 1 5 <210> 191 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 191 Xaa Lys Phe Arg Gly Pro 1 5 <210> 192 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 192 Xaa Ser Trp lie Gly Pro ? 5 <210> 193 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 193 Xaa Lys Trp lie Gly Pro 1 5 <210> 194 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> pept±dc__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 134 Xaa Trp Pro lie Gly Pro 1 5 <210> 195 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 195 Xaa Ser Pro lie Gly Pro 1 5 <210> 196 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 196 Xaa Lys Pro lie Gly Pro 1 5 <210> 197 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 197 Xaa Trp Phe lie Gly Pro 1 5 <210> 198 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pxrrolxdona <400> 198 Xaa Ser Phe lie Gly Pro 1 5 <210> 199 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pxrrolxdona <400> 199 Xaa Lys Phe lie Gly Pro 1 5 <210> 200 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 200 Xaa Ser Trp Pro His Pro 1 5 <210> 201 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 201 Xaa Lys Trp Pro His Pro 1 5 <210> 202 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 202 Xaa Trp Pro Pro His Pro 1 5 <210> 203 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 203 Xaa Ser Pro Pro His Pro 1 5 <210> 204 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 204 Xaa Lys Pro Pro His Pro 1 5 <210> 205 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolxdona <400> 205 Xaa Trp Phe Pro His Pxo 1 5 <210> 206 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolxdona <400> 206 Xaa Ser Phe Pro His Pro 1 5 <210> 207 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 207 Xaa Lys Phe Pro His Pro 1 5 <210> 208 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 208 Xaa Trp Gly Pro His Pro 1 5 <210> 209 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 209 Xaa Ser Gly Pro His Pro 1 5 <210> 210 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 210 Xaa Lys Gly Pro His Pro 1 5 <210> 211 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 211 Xaa Ser Trp Ala His Pro 1 5 <210> 212 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 212 Xaa Lys Trp Ala His Pro 1 5 <210> 213 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 213 Xaa xp Pro Ala His Pro 1 5 <210> 214 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrol <400> 214 Xaa Ser Pro Ala His Pro 1 5 <210> 215 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 215 Xaa Lys Pro Ala His Pro 1 5 <210> 216 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 216 Xaa Txp Phe Ala His Pro 1 5 <210> 217 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 217 Xaa Ser Phe Ala His Pro 1 5 <210> 218 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 218 Xaa Lys Phe Ala His Pro <210> 219 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 219 Xaa Trp Gly Ala His Pro 1 5 <210> 220 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 220 Xaa Ser Gly Ala Hls Pro 1 5 <210> 221 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 221 Xaa Lvs Gly Ala His Pro 1 5 <210> 222 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 222 Xaa Ser Trp Arg His Pro 1 5 <210> 223 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 223 Xaa Lys Trp Arg His Pro 1 5 <210> 224 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 224 Xaa Trp Pro Arg His Pro 1 5 <210> 225 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 225 Xaa Ser Pro Arg His Pro 1 5 <210> 226 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 226 Xaa Lys Pro ñrg His Pro 1 5 <210> 227 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 227 Xaa Trp Phe Arg His Pro 1 5 <210> 228 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 228 Xaa Ser Phe Arg His Pro 1 5 <210> 229 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 229 Xaa Lys Phe Arg His Pro 1 5 <210> 230 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 230 Xaa Trp Gly Arg His Pro 1 5 <210> 231 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 231 Xaa Ser Gly Arg His Pro 1 5 <210> 232 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 232 Xaa Lys Gly Arg His Pro 1 5 <210> 233 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 233 Xaa Ser Trp lie His Pro 1 5 <210> 234 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 234 Xaa Lys Trp lie His Pro 1 5 <210> 235 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 235 Xaa Trp Pro lie His Pro 1 5 <210> 236 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 236 Xaa Ser Pro lie His Pro 1 5 <210> 237 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 237 Xaa Lys Pro lie His Pro 1 5 <210> 238 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 238 Xaa Trp Phe lie His Pro 1 5 <210> 239 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 239 Xaa Ser Phe lie His Pro 1 5 <210> 240 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 240 Xaa Lys Phe lie His Pro 1 5 <210> 241 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 241 Xaa Trp Gly lie His Pro 1 5 <210> 242 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxxlico de pirrolidona <400> 242 Xaa Ser Gly lie His Pro 1 5 <210> 243 <211> 6 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 243 Xaa Lys Gly lie His Pro 1 5 <210> 244 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 244 Xaa ser Txp Pro Arg Pro Pro 1 5 <210> 245 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 245 Xaa ser Phe Pro Arg Pro Pro 1 5 <210> 246 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 246 Xaa Asp Gly Pro Arg Pro Pro 1 5 <210> 247 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 247 Xaa Trp Gly Pro Arg Pro Pro 1 5 <210> 248 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolido <400> 248 Xaa ser Gly Pro Arg Pro Pro 1 5 <210> 249 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 249 Xaa Asp Trp Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 250 <211> 7 <212> P T <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolxdona <400> 250 Xaa ser Trp Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 251 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 251 Xaa Trp Phe Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 252 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 252 Xaa ser Phe Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 253 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 253 Xaa Asp Gly Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 254 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 254 Xaa Trp Gly Pro lie Pxo Pro 1 5 <210> 255 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 255 Xaa ser Gly Pro lie Pro Pro 1 5 <210> 256 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 256 Xaa Asp Trp Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 257 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 257 Xaa ser Trp Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 258 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 258 Xaa Asp Pro Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 259 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 259 Xaa Trp Pro Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 260 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 260 Xaa Ser Pro Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 261 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 261 Xaa Asp Phe Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 262 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 262 Xaa Trp Phe Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 263 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 263 Xaa Ser Phe Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 264 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 264 Xaa Asp Gly Ala lie Pro Pro <210> 265 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 265 Xaa Trp Gly Ala lie Pro Pro 1 5 <210> 266 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 266 Xaa Ser Gly Ala lie Pro 1 5 <210> 267 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 267 Xaa Asp Trp Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 268 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 268 Xaa Ser Trp Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 269 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojmad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 269 Xaa Asp Pro Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 270 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidon <400> 270 Xaa Trp Pro Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 271 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 271 Xaa Ser Pro Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 272 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxllico de pirrolidona <400> 272 Xaa Asp Phe Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 273 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxllico de pirrolidona <400> 273 Xaa Trp Phe Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 274 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 274 Xaa Pro Phe Arg lie Pro 1 5 <210> 275 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 275 Xaa Asp Gly Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 276 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca ' <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 276 Xaa Trp Gly Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 277 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 277 Xaa Ser Gly Arg lie Pro Pro 1 5 <210> 278 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 278 Xaa Asp Trp Pro Arg His Pro 1 5 <210> 279 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 279 Xaa Ser Trp Pro Arg His Pro 1 5 <2i0> 280 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 280 Xaa Asp Pro Pro Arg His Pro 1 5 <210> 281 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 281 Xaa Trp Pro Pro Arg His Pro 1 5 <210> 282 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 282 Xaa Ser Pro Pro Arg His Pro 1 5 <210> 283 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 283 Xaa Asp Phe Pro Arg Hls Pro 1 5 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 284 Xaa Xrp Phe Pro Arg His Pro 1 5 <210> 285 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidon <400> 285 Xaa Ser Phe Pro Arg His Pro 1 5 <210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 286 Xaa Asp Gly Pro Arg His Pro 1 5 <210> 287 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 287 Xaa Trp Gly Pro Arg His Pro 1 5 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 288 Xaa Ser Gly Pro Arg His Pro 1 5 <210> 289 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 289 Xaa Asp Trp Pro lie His Pro 1 5 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 290 Xaa Ser Trp Pro lie His Pro 1 5 <210> 291 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 291 Xaa Asp Pro Pro lie His Pro 1 5 <210> 292 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 292 Xaa Trp Pro Pro lie His Pro 1 5 <210> 293 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 293 Xaa Ser Pro Pro lie His Pro 1 5 <210> 294 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jaxaraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 294 Xaa Asp Phe Pro lie His Pro 1 5 <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 295 Xaa Trp Phe Pro lie His Pro 1 5 <210> 296 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 296 Xaa ser Phe Pro lie His Pro 1 5 <210> 297 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pxrrolxdona <400> 297 Xaa Asp Gly Pro lie His Pro 1 5 <210> 298 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidon. <400> 298 Xaa Trp Gly Pro lie His Ero 1 5 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 299 Xaa Ser Gly Pro lie His Pro 1 5 <210> 300 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 300 Xaa Asp Irp Arg lie His Pro 1 5 <210> 301 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 301 Xaa Ser Trp Arg lie His Pro 1 5 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 302 Xaa Asp Pro ñrg lie Hrs Pro 1 5 <210> 303 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 303 Xaa Trp Pro ñrg lie His Pro 1 5 <210> 304 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 304 Xaa Ser Pro Arg lie His Pro 1 5 <210> 305 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 305 Xaa Asp Phe Arg lie His Pro 1 5 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 306 Xaa Trp Phe Arg lie His Pro 1 5 <210> 307 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 307 Xaa Ser Phe Arg lie His Pro 1 5 <210> 308 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 308 Xaa Asp Gly Arg lie His Pro 1 5 <210> 309 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 309 Xaa Trp Gly Arg lie His Pro 1 5 <210> 310 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 310 Xaa Ser Gly Arg lie His Pro <210> 311 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 311 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro Pro 1 5 <210> 312 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 312 Xaa Asn Trp Pro Gly Pro Pro 1 5 <210> 313 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 313 Xaa Trp Arg Pro Gly Pro Pro 1 5 <210> 314 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 314 Xaa Ser Arg Pro Gly Pro Pro 1 5 <210> 315 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 315 Xaa Asn Arg Pro Gly Pro Pro 1 5 <210> 316 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 316 Xaa Trp Gly Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 317 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 317 Xaa Ser Gly Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 318 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 318 Xaa Asn Gly Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 319 <211> 7 <212> P T <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 319 Xaa Ser Trp Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 320 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 320 Xaa Gly Trp Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 321 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 321 Xaa Asn Trp Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 322 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 322 Xaa Trp Arg Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 323 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 323 Xaa Ser Arg Pro Glx Pro Pro 1 5 . <210> 324 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 324 Xaa Gly Arg Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 325 <211> 7 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 325 Xaa Asn Arg Pro Glx Pro Pro 1 5 <210> 326 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 326 Xaa Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 327 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 327 Xaa Ser Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 328 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 328 Xaa Asn Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 329 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 329 Xaa Ser Trp Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 330 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 330 Xaa Asn Trp Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 331 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 331 Xaa Trp Gly Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 332 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 332 Xaa Ser Gly Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 333 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 333 Xaa ¾sn Gly ¾xg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 334 <211> 9 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 334 Xaa Trp Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 335 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 335 Xaa Ser Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 336 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 336 Xaa Asn Pro His Pro Glx lie Pro 1 5 <210> 337 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 337 Xaa Ser Trp His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 338 Xaa Asn Trp His Pro Glx lie 1 5 <210> 339 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad. <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 339 Xaa Trp Gly His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 340 <211> 9 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 340 Xaa Ser Gly His Pro Glx lie 1 5 <210> 341 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 341 Xaa Asn Gly His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 342 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 342 Xaa Ser Trp Pro Pro Glx lie 1 5 <210> 343 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidon <400> 343 Xaa Asn Trp Pro Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 344 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 344 Xaa Trp Gly Pro Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 345 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 345 Xaa Ser Gly Pro Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 346 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico -de pirrolidona <400> 346 Xaa Asn Gly Pro Pro Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 347 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 347 Xaa Trp Pro Arg Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 348 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 348 Xaa Ser Pro Arg Gly Glx lie 1 5 <210> 349 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops j araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 349 Xaa Asn Pro Arg Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 350 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops j araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 350 Xaa Ser Trp Arg Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 351 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops j araraca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 351 Xaa Asn Trp Arg Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 352 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 352 Xaa Trp Pro His Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 353 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 353 Xaa Ser Pro His Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 354 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 354 Xaa Asn Pro His Gly Glx lie Pro 1 5 <210> 355 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 355 Xaa Ser Trp His Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 356 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 356 Xaa Asn Trp His Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 357 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 357 Xaa Trp Pro Pro Gly Glx lie Pro 1 5 <210> 358 <211> 9 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 358 Xaa Ser Pro Pro Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 359 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 359 Xaa Asn Pro Pro Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 360 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 360 Xaa Ser Trp Pro Gly Glx lie Pro Pro 1 5 <210> 361 <211> 9 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 361 Xaa Asn Trp Pro Gly Glx lie 1 5 <210> 362 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 362 Xaa Trp Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 363 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_inad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 363 Xaa Ser Pro Arg Pro Asn lie P. 1 5 <210> 364 <211> 9 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 364 Xaa Asn Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 365 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 365 Xaa Ser Trp Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 366 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 366 Xaa Asn Tro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 " 5 <210> 367 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 367 Xaa Trp Gly Arg Pro Asn lie 1 5 <210> 368 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 368 Xaa Ser Gly Arg Pro Asn lie Pro 1 5 <210> 369 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 369 Xaa Asn Gly Arg Pro Asn lie Pro 1 5 <210> 370 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 370 Trp Pro His Pro Asn lie Pro Pr 5 <210> 371 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 371 Xaa Ser Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 372 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrol <400> 372 Xaa Asn Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 373 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 373 Xaa Ser Trp His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 374 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 374 Xaa Asn Trp His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 375 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 375 Xaa Trp Gly His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 376 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 376 Xaa Ser Gly His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 377 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona e T o Y; <400> 377 Xaa Asn Gly His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 378 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 378 Xaa Ser Trp Pro Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 379 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 379 Xaa Asn Trp Pro Pro Asn lie 1 5 <210> 380 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 380 Xaa Trp Gly Pro Pro Asn lie Pro Pro 1 5 <210> 381 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 381 Xaa Ser Gly Pro Pro Asn lie 1 5 <210> 382 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 382 Xaa Asn Gly Pro Pro Asn lie 1 5 <210> 383 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 383 Xaa Trp Pro Arg Pro Glx lie 1 5 <210> 384 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 384 Xaa Ser Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 385 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolid <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 385 Xaa Asn Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 386 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 386 Xaa Ser Trp Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 387 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 387 Xaa Asn Trp Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 388 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 388 Xaa Trp Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 389 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 389 Xaa Ser Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 390 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 390 Xaa Asn Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 391 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 391 Xaa Trp Pro His Pro Glx lie Pro Xaa <210> 392 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 392 Xaa Ser Pro His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 393 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 393 Xaa Asn Pro His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 394 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 394 Xaa Ser Trp His Pro Glx lie 1 5 <210> 395 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 395 Xaa Asn Trp His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 396 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 396 Xaa Trp Gly His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 397 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 397 Xaa Ser Gly His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 398 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 398 Xaa Asn Gly His Pro Glx lie 1 5 <210> 399 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es, un 3Hyp <400> 399 Xaa Ser Trp Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 400 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 400 Xaa Trp Gly Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 401 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 401 Xaa Ser Gly Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 402 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 402 Xaa Asn Gly Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 403 <211> 9 <212> PET <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> ( ) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 403 Xaa Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 404 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 404 Xaa Ser Pro Arg Pro Glx lie Pro 1 5 <210> 405 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 405 Xaa Asn Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 406 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido__mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 406 Xaa Ser Trp Arg Pro Glx lie Pro Xaa <210> 407 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 407 Xaa Asn Trp Arg Pro Glx lie Pxo Xaa 1 ñ <210> 408 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 408 Xaa Trp Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa <210> 409 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 409 Xaa Ser Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 410 Xaa Asn Gly Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 411 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 411 Xaa Trp Pro His Pro Glx lie 1 5 <210> 412 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 412 Xaa Ser Pro His Pro Glx lie 1 5 <210> 413 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 413 Xaa Asn Pro His Pro Glx lie 1 5 <210> 414 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 414 Xaa Ser Trp His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 415 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 415 Xaa Asn Trp His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 416 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptldo_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 416 Xaa Trp Gly His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 417 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 417 Xaa Ser Gly His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 418 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 418 Xaa Asn Gly His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 419 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido__mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 419 Xaa Ser Trp Pro Pro Glx lie 1 5 <210> 420 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 420 Xaa Trp Gly Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 421 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> peptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 421 Xaa Ser Gly Pro Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 <210> 422 <211> 9 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (9) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 422 Xaa Asn Gly Pro Pro Glx lie Pro 1 5 <210> 423 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 423 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 424 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 424 Xaa Asn Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 425 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 425 Xaa Ser Phe Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 426 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 426 Xaa Asn Phe Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 427 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 427 Xaa Trp Phe Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro ' 1 5 10 <210> 428 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 428 Xaa Ser Pro Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 429 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 429 Xaa Asn Pro Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 430 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 430 Xaa Trp Pro Pro Gly Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 431 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 431 Xaa Ser Trp Pro Arg Pro Asn lie Pxo Pro 1 5 10 <210> 432 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxxlico de pirrolidona <400> 432 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 433 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 433 Xaa Ser Phe Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 434 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 434 Xaa Asn Phe Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 435 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 435 Xaa Trp Phe Pro Arg Pro Asn lie Pro 1 5 <210> 436 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 436 Xaa Ser Pro Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 437 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 437 Xaa Asn Pro Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 438 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 438 Xaa Trp Pro Pro Arg Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 439 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 439 Xaa Ser Trp Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 440 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 440 Xaa Asn Trp Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 441 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 441 Xaa Ser Phe Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 442 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 442 Xaa Asn Phe Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 443 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 443 Xaa Trp Phe Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 444 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 444 Xaa Ser Pro Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 445 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops arar <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 445 Xaa Asn Pro Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 446 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pxrrolxdona <400> 446 Xaa Trp Pro Pro His Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 447 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 447 Xaa Ser Trp Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 448 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 448 Xaa Asn Trp Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 449 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 449 Xaa Ser Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 450 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 450 Xaa Asn Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 451 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 451 Xaa Trp Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 452 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops ja araca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 452 Xaa Ser Pro Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 453 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 453 Xaa Asn Pro Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 454 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 454 Xaa Trp Pro Pro Glx Pro Asn lie Pro Pro 1 5 10 <210> 455 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 455 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 456 <211> 10 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 456 Xaa Asn Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 457 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 457 Xaa Ser Phe Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 458 <211> 10 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 458 Xaa Asn Phe Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 459 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 459 Xaa Trp Phe Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 460 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 460 Xaa Ser Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 461 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 461 Xaa Asn Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 462 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 462 Xaa Trp Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 463 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 463 Xaa Ser Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 464 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 464 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 465 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 465 Xaa Ser Phe Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 466 Xaa Asn Phe Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 467 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 467 Xaa Trp Phe Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 468 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 468 Xaa Ser Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 469 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 469 Xaa Asn Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 470 <211> 10 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 470 Xaa Trp Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 471 <211> 10 <212> PR <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 471 Xaa Ser Trp Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 472 <211> 10 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 472 Xaa asn Trp Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 473 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 473 Xaa Ser Phe Pro His Pro Glx ale Pro Pro 1 5 10 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 474 Xaa Asn Phe Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 475 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 475 Xaa Trp Phe Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 476 Xaa Ser Pro Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 477 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 477 Xaa Asn Pro Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 478 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 478 Xaa Trp Pro Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 479 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 479 Xaa Ser Txp Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 480 <211> 10 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 480 Xaa Asn Trp Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <400> 481 Xaa Ser Phe Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 482 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <400> 482 Xaa Asn Phe Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 483 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 483 Xaa Trp Phe Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 484 Xaa Ser Pro Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 485 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 485 Xaa Asn Pro Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 486 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 486 Xaa Trp Pro Pro Glx Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 487 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 487 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 488 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 488 Xaa Asn Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro 1 5 <210> 489 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 489 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 490 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 490 Xaa Asn Trp Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 491 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 491 Xaa Asn Phe Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 492 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 492 Xaa Trp Phe Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 493 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 493 Xaa Ser Pro Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 494 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 494 Xaa Asn Trp Pro Glx Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 495 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 495 Xaa Ser Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 <210> 496 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 496 Xaa Trp Phe Pro Glx Pro ÍVsn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 497 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 497 Xaa Ser Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 498 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 498 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 499 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 3Hyp <400> 499 Xaa Asn Trp Pro His Pro Glx lie Pro 1 5 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 500 Xaa Ser Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 501 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 501 Xaa Asn Trp Pro Gly Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 502 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 502 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 503 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 503 Xaa Asn Trp Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 504 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 504 Xaa Asn Phe Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 505 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 505 Xaa Trp Phe Pro His Pro ¾sn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 506 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 506 Xaa Ser Pro Pro His Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 507 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 507 Xaa Asn Trp Pro Glx Pro Asn lie Pro Xaa 5 10 <210> 508 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 508 Xaa Ser Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 509 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 509 Xaa Trp Phe Pro Glx Pro Asn lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 510 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 510 Xaa Ser Trp Pro Arg Pro Glx lie Pxo Xaa 1 10 <210> 511 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 511 Xaa Asn Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 512 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <220> <221> péptido_mad <222> (10) <223> Xaa es un 4Hyp <400> 512 Xaa Asn Trp Pro His Pro Glx lie Pro Xaa 1 5 10 <210> 513 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 513 Xaa Trp Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 514 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 514 Xaa Trp Pro Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 515 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 515 Xaa Trp Arg Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 516 <211> 10 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 516 Xaa Gly Arg Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 517 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 517 Xaa Trp Arg Pro Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 518 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirxolidona <400> 518 Xaa Gly Arg Pro Pro Thr Pro Glx lie Pro 1 5 10 <210> 519 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 519 Xaa Ala Arg Pro Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 520 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 520 Xaa Trp Pro Ala Pro Thr Pro Glx He Pro Pro 1 5 10 <210> 521 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 521 Xaa Gly Pro Ala Pro Thr Pro Glx He Pro Pro 1 5 10 <210> 522 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 522 Xaa Ala Pro Ala Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 523 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 523 Xaa Trp Arg Ala Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 524 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 524 Xaa Gly Axg Ala Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 525 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops araraca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pírrolidona <400> 525 Xaa Ala Arg Ala Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 526 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 526 Xaa Trp Pro Arg Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 527 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 527 Xaa Gly Pro Arg Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 528 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 528 Xaa Ala Pro Arg Pro Thr Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 529 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 529 Xaa Trp Arg Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 530 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 530 Xaa Gly Arg Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 531 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 531 Xaa Ala Arg Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 5 10 <210> 532 <211> 11 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 532 Xaa Trp Pro Ala Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 5 10 <210> 533 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 533 Xaa Trp Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 534 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <400> 534 Xaa Gly Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 535 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolxdona <400> 535 Xaa Ala Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 536 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops ja araca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 536 Xaa Gly Arg Pro Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 537 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 537 Xaa Ala Arg Pro Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 538 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 538 Xaa Trp Pro Ala Pxo His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 539 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 539 Xaa Trp Pro Arg Pro His Pro Glx lie Pro 1 5 10 <210> 540 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 540 Xaa Gly Pro Arg Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 541 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 541 Xaa Ala Pro Arg Pro His Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 542 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 542 Xaa Trp Arg Pro Pro Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 543 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílxco de pirrolidona <-40'0> 543 Xaa Gly Arg Pro Pro Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 544 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 544 Xaa Trp Pro Ala Pro Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 545 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 545 Xaa Trp Pro Arg Pro Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 546 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 546 Xaa Gly Pro Arg Pro Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 547 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 547 Xaa Ala Pro Arg Pxo Thr Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 548 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 548 Xaa Trp Arg Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 549 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 549 Xaa Trp Pro Ala Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 550 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 550 Xaa Gly Pro Ala Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 551 <211> 11 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_raad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 551 Xaa Trp Arg Pro Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 552 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 552 Xaa Gly Arg Ala Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 553 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 553 Xaa Gly Arg Ala Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 554 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 554 Xaa Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 555 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <22i> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 555 Xaa Ala Arg Pro Pro His Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 556 <211> 11 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 556 Xaa Trp Pro Arg Pro Thr Pro Gln lie Pro 1 5 10 <210> 557 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 557 Xaa Trp Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 558 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojnad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 558 Xaa Gly Trp Arg Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 559 <211> 12 <212> PRT <213> Bot rops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 559 Xaa Trp Gly Ala Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 560 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 560 Xaa Gly Trp Ala Pro Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 561 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 561 Xaa Trp Gly Arg Trp Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 562 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 562 Xaa Gly Trp Arg Trp Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 563 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 563 Xaa Trp Gly Ala Trp Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 564 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 564 Xaa Gly Trp Ala Trp Pro Gly Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 565 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 565 Xaa Trp Gly Arg Pro Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 566 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 566 Gly Trp Arg Pro Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 5 10 <210> 567 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 567 Xaa Trp Gly Ala Pro Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 568 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 568 Xaa Gly Trp Ala Pro Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 569 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 569 Xaa Trp Gly Arg Trp Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 570 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido" carboxílico de pirrolidona <400> 570 Xaa Gly Trp Arg Trp Pro Arg Pro Pro lie Pro ? 5 10 <210> 571 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 571 Xaa Trp Gly Ala Trp Pro ¾rg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 572 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido__mad <222> (1) <22 3> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 572 Xaa Gly Trp Ala Trp Pro Arg Pro Pro lie Pro Pro 1 5 10 <210> 573 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 573 Xaa Trp Gly Arg Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 574 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 574 Xaa Gly Trp Arg Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 575 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> peptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 575 Xaa Trp Gly Ala Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 576 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 576 Xaa Gly Trp Ala Pro Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 577 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 577 Xaa Trp Gly Arg Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 578 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 578 Xaa Gly Trp Arg Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 579 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 579 Xaa Trp Gly Ala Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 580 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 580 Xaa Gly Trp Ala Trp Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 581 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 581 Xaa Trp Gly Arg Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 582 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 582 Xaa Gly Trp Arg Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 583 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptidojmad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 583 Xaa Trp Gly Ala Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 584 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 584 Xaa Gly Trp Ala Pro Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 585 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 585 Xaa Trp Gly Arg Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 586 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <4Q0> 586 Gly Trp Arg Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 5 10 <210> 587 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 587 Xaa Trp Gly Ala Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 588 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 588 Xaa Gly Trp Ala Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 589 <211> 12 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 589 Xaa Trp Trp Ala Trp Pro Arg Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 590 <211> 13 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 590 Xaa Gly Gly Trp Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 591 <211> 13 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 591 Xaa Gly Pro Trp Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 592 <211> 13 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 592 Xaa Gly Gly Leu Pro Arg Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10 <210> 593 <211> 13 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxílico de pirrolidona <400> 593 Xaa Gly Gly Trp Pro His Pro Gly Pro Glx lie Pro 1 5 10 <210> 594 <211> 13 <212> PRT <213> Bothrops jararaca <220> <221> péptido_mad <222> (1) <223> Xaa es un ácido carboxilico de pirrolidona <400> 594 Xaa Gly Gly Leu Pro His Pro Gly Pro Glx lie Pro Pro 1 5 10

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Composiciones farmacéuticas de los péptidos secretados por las glándulas de veneno de serpientes, particularmente Bothrops Jararaca, inhibidores de vasopeptidasas , Evasivas, sus análogos y derivados caracterizados porque comprenden: a) oligopéptidos de 5 a 13 aminoácidos, Fórmulas : Secuencia : Nomenclatura : I <E1aa2aa3aa-p5 Evasina- 5a, b, n II <EIaa2aa3aa4aaip6 Evasina- 6a, b, n III <Eaaa2aa3aa4aa5p6p7 Evasina- 7a, b, n IV <E1aa2aa3paa5aa6p7pB Evasina- 8a, b, n V <E1aa2aa3aa4aa5aa6aa 'p8p9 Evasina- 9a, b, n Fórmulas : Secuencia : Nomenclatura : VI <E1aa2aa¾a4aap6aa1aa8p5plí Evasina- 10a, b, n VII <E1aa2aa3aa4aa5aa6p7aa8aaV°P11 Evasina- lla,b,...,n VIII <E1aa2aa3aa"aa;5aa6aa7p8aa9aai:)p11p1Z Evasina- 12a,b,...,n IX <E1aa2aa3aaaa5aa6aa7aa8p9aa10aa:llp:L2p13 E asina- 13a, b, n en donde: P es siempre prolina. Los otros podrían ser L- o D-aminoácidos y derivados que se presentan con el código de tres y de una letra ácido aspártico (Asp, D) ácido glutámico (Glu, E) alanina (Ala, A) arginina (Arg, R) asparagina (Asp, D) fenilalanina (Phe, F) glicina (Gly, G) glutamina (Gln, Q) histidina (His, H) isoleucina (lie, I) leucina (Leu, L) Usina (Lys, K) prolina (Pro, P) serina (Ser, S) tirosina (Tyr, Y) treonina (Thr, T) triptofano (Trp, ) valina (Val, V) ácido aminobutírico (Abu] ácido aminoisobutírico (Aib) ácido diaminobutanoico ácido diaminopropiónico (Dab) (Dpr) ácido hexanoico (e-Ahx) ácido isonipecótico (Isn) ácido piroglutámico (Pyr, <E) ácido tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico (Tic) butil-glicinciclohexilalanina (Cha) citrulina (Cit) estatina y derivados (Sta) fenilglicina (Phg) hidroxiprolina (Hyp) homoserina (Hse) norleucina (Nle) norvalina (Nva) ornitina (Orn) penicilinalanina (Pen) sarcosina (Sar) trietilalanina (Thi) <E1 ácido piroglutámico es el aminoácido N-terminal; aa2 es un aminoácido, típicamente W, S o K para las Fórmulas I y II, típicamente D para la Fórmula III y típicamente W, S, G o N para las Fórmulas IV a IX; aa3 es típicamente W, P, F o G para las fórmulas I a III y típicamente P, G, W o R para las Fórmulas IV a IX; aa4 es un aminoácido, típicamente P, ? o R para las Fórmulas I a III y típicamente P, A, R o para las Fórmulas IV a IX; aa5 es un aminoácido, típicamente R o l para las Fórmulas II y III y típicamente T, P, G, H, R, o E para las Fórmulas IV a IX; aa6 es un aminoácido, típicamente Q, N, P, T, H, R o G para las Fórmulas V, VII, VIII y IX; es usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VI; aa7 es un aminoácido, típicamente N, Q, G o R para las Fórmulas VI, VIII y IX y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula V; aa8 es un aminoácido, típicamente Q, P o G para las Fórmulas VII y IX; es usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VI; aa9 es un aminoácido, típicamente Q, N o G para la Fórmula VIII y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VII; aa10 es un aminoácido, típicamente Q y E para la Fórmula IX y usualmente I, A, T o Y para la Fórmula VIII; aa11 para la fórmula IX es usualmente I, A, T o Y; b) compuestos de inclusión de las Evasinas, sus análogos o derivados en ciclodextrinas o sus derivados, o asociados o incluidos en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solos o mezclados o asociados al menos con otro agente farmacológico activo; c) las Evasinas, sus análogos y derivados incluidos o no en ciclodextrinas encapsulados o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas.
2. Compuestos farmacéuticos de las Evasinas, sus análogos y derivados caracterizados por utilizar las Evasinas 7a, 10c, lie, 12b, sus análogos y derivados como un modelo molecular para el desarrollo de fármacos y/o formulaciones basadas en compuestos peptidicos y/o inhibidores de vasopeptidasa no peptidicos.
3. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados caracterizados por utilizar las Evasinas 7a, 10c, lie, 12b, sus análogos y derivados como un modelo molecular para el desarrollo de fármacos y/o formulaciones basadas en compuestos peptidicos y/o agonistas de ligandos no peptidicos y antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina enlazada a la membrana .
4. Composiciones de las Evasinas, sus análogos y derivados, excepto la Evasina-7a, de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizadas por presentar actividad inhibidora diferencial por la endopeptidasa neutra (Ki en el intervalo micromolar) y la enzima convertidora de angiotensina I (Ki en el intervalo nanomolar) .
5. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por presentar actividad inhibidora selectiva por la región C-terminal de la enzima convertidora de angiotensina I, que es 50 a 400 veces más potente para la región-C que para la región-N .
6. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizadas por presentar enlace selectivo a la región C-terminal de la enzima convertidora de angiotensina I, que es 50 a 400 veces más potente para la región-C que para la región-N.
7. Composiciones farmacéuticas para la Evasina-7a, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por presentar actividad inhibidora similar a la endopeptidasa neutra y a la enzima convertidora de angiotensina I.
8. Utilización de las Evasinas 7a, 10c, lie, 12b, sus análogos y derivados como un modelo molecular para el desarrollo de fármacos y/o formulaciones basadas en compuestos peptidicos y/o compuestos no peptidicos caracterizada por presentar actividad vasodilatadora y/o vasoprotectora .
9. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para aplicación en el estudio y tratamiento de hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones caracterizadas por el uso de compuestos de inclusión o asociación de las Evasinas, sus análogos y derivados con la ciclodextrina y sus derivados, microencapsulados o no en sistemas de liberación controlada tales como por ejemplo, liposomas y los polímeros biodegradables, y/o mezclas.
10. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6 útiles para el estudio y el tratamiento de infarto agudo al miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, vasculopatía diabética, isquemia periférica, angina, insuficiencia cardíaca progresiva después de un infarto al miocardio, arterioesclerosis, tumores, diabetes melitus, movilidad espermática, bloqueo de espermatogénesis, nefropatías, disfunción sexual, trastornos ginecológicos y gastrointestinales, angiogénesis , pérdida del cabello, enfermedades sanguíneas, angioplastia (angioplastia después de restenosis, prótesis endoluminal) en animales de sangre caliente caracterizadas por el uso de compuestos de inclusión o asociación de las Evasinas, sus análogos y derivados con ciclodextrinas y sus derivados, microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como el liposoma y los polímeros biodegradables y/o mezclas.
11. Composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizadas por la mezcla de las soluciones o sólidos acuosos orgánicos de ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas seleccionadas del grupo que contiene alquilo, hidroxialquilo, hidroxipropilo y acilo o ciclodextrinas con interenlaces o polímeros de ciclodextrinas con soluciones de Evasinas, sus análogos y derivados en una proporción molar de 1:1 o 1:2.
12. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados caracterizados por el uso de las ciclodextrinas u otros sistemas de liberación controlada incluyendo liposomas, derivados poliméricos biodegradables de polímeros biodegradables o mezcla de estos sistemas.
13. Utilización de las Evasinas como modelos moleculares para el desarrollo de fármacos y/o formulaciones con actividad inhibidora diferencial por la endopeptidasa neutra y la enzima convertidora de angiotensina I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada por presentar una actividad inhibidora por la endopeptidasa neutra más baja y consecuentemente con una posibilidad de incidencia más pequeña de efectos colaterales tales como tos y angioedema.
14. Composiciones farmacéuticas para el estudio y el tratamiento de hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones, caracterizadas por la mezcla de soluciones sólidas o acuosas orgánicas de ciclodextrinas o de derivados de ciclodextrina seleccionadas de los grupos que contienen alquilo, hidroxialquilo, hidroxipropilo y acilo o ciclodextrinas con interenlaces o polímeros' de ciclodextrinas, con soluciones sólidas o acuosas de Evasinas, sus análogos y derivados .
15. Composiciones farmacéuticas para el estudio y el tratamiento del infarto agudo al miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, vasculopatía diabética, isquemia periférica, angina, insuficiencia cardíaca progresiva después de un infarto al miocardio, arterieesclerosis, tumores, diabetes melítus, movilidad espermática, , bloqueo de espermatogénesis, nefropatías, disfunción sexual, trastornos ginecológicos y gastrointestinales, angiogénesis, pérdida del cabello, enfermedades sanguíneas, angíoplastia (angioplastia después de restenosis, prótesis endoluminal) en animales de sangre caliente caracterizadas por la mezcla de soluciones sólidas o acuosas-orgánicas de ciclodextrinas o de derivados de ciclodextrinas seleccionados del grupo que contiene alquilo, hidroxialquilo, hidroxipropilo y acilo o ciclodextrinas con interenlaces o polímeros de ciclodextrinas con soluciones sólidas o acuosas de las Evasinas, sus análogos y derivados.
16. Composiciones farmacéuticas para ser usadas como contraceptivos masculinos caracterizadas por la mezcla de soluciones sólidas o acuosas orgánicas de ciclodextrinas o de derivados de ciclodextrinas seleccionadas del grupo que contiene alquilo, hidroxialquilo, hidroxipropilo y acilo o ciclodextrinas con interenlaces o polímeros de ciclodextrinas con soluciones sólidas o acuosas de las Evasinas, sus análogos y derivados.
17. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizadas por el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas citadas cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociados o se incluyen en portadores y excipientes aceptables farmacéuticamente, solos o mezclados .
18. Composiciones farmacéuticas de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por el incremento de la duración y/o eficiencia del efecto de las Evasinas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solos o mezclados.
19. Composiciones farmacéuticas orales de las Evasinas, sus análogos y derivados, de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 para ser usadas en el tratamiento de emergencias hipertensas, caracterizadas por el uso de la mezcla con excipientes aceptables farmacéuticamente que incluyen agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, solución de Hank, soluciones salinas biocompatibles, que contengan o no polietilen glicol. 20. Composiciones farmacéuticas orales de las
Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas citadas cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas.
21. Composiciones farmacéuticas orales de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por el incremento de la duración y/o la eficiencia del efecto de las Evasinas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas.
22. Composiciones y formulaciones para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas citadas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o en mezcla.
23. Composiciones y formulaciones para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas citadas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o en mezclas o mezcladas o asociadas al menos con otro agente activo farmacológicamente microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y lo los polímeros biodegradables y/o mezclas.
24. Composiciones y formulaciones para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) y como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos o derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas por el incremento de la duración y/o la eficiencia de las Evasinas citadas, sus análogos o derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociados o se incluyen en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas.
25. Composiciones y formulaciones para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados usados en el estudio y el tratamiento de la hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares y sus complicaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el uso de las Evasinas sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o en mezcla asociadas, al menos, con un agente activo farmacológicamente adicional microencapsulado o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y /o mezclas de los mismos.
26. Composiciones y formulaciones para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados usados en el estudio y tratamiento del infarto agudo al miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, vasculopatía diabética, isquemia periférica, angina, insuficiencia cardíaca progresiva después de un infarto al miocardio, arterioesclerosis, tumores, diabetes melitus, movilidad espermática, bloqueo de espermatogénesis, nefropatías, disfunción sexual, trastornos ginecológicos y gastrointestinales, angiogénesis , pérdida del cabello, enfermedades sanguíneas, angioplastia (angioplastia después de restenosis, prótesis endoluminal) en animales de sangre caliente de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 caracterizadas por el uso de Evasinas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en cíclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente solas o en mezcla asociadas al menos, con un agente activo farmacológicamente adicional microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas de los mismos.
27. Composiciones farmacéuticas para administración intramuscular, intravenosa, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por el incremento de la biodisponibilidad de las Evasinas citadas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas o asociadas al menos con un agente activo farmacológicamente adicional microencapsulado o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y los polímeros biodegradables y/o mezclas.
28. Composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración intramuscular, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el incremento de la duración y/o eficiencia del efecto de las Evasinas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas.
29. Composiciones farmacéuticas, intramusculares, intravenosas, subcutáneas, tópicas, para inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantados o inyectados, de las Evasinas, sus análogos estructurales y conformacionales de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el incremento de la duración y/o la eficiencia del efecto de las Evasinas, sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o mezcladas, al menos, con un agente activo farmacológicamente adicional y/o microencapsulado o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas de los mismos.
30. Composiciones farmacéuticas para administración intramuscular, intravenosa, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados usados en el estudio y tratamiento de hipertensión arterial y otras cardiovasculares y sus complicaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el uso de las Evasinas sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o en mezcla asociada al menos con un agente activo farmacológicamente adicional microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas de los mismos.
31. Composiciones farmacéuticas para administración intramuscular, intravenosa, subcutánea, tópica, por inhalación (pulmonar, intranasal, intrabucal) o como dispositivo que puede ser implantado o inyectado, de las Evasinas, sus análogos y derivados usados en el estudio y tratamiento de infarto agudo al miocardio, apoplejía, hipertrofia ventricular izquierda, vasculopatía diabética, isquemia periférica, angina, insuficiencia cardíaca progresiva después de un infarto al miocardio, arterieesclerosis, tumores, diabetes melitus, movilidad espermática, bloqueo de la espermatogénesis, nefropatías, impotencia sexual, trastornos ginecológicos y gastrointestinales, angiogénesis, pérdida del cabello, angioplastia (angioplastia después de restenosis, prótesis endoluminal) en animales de sangre caliente de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas por el uso de las Evasinas sus análogos y derivados cuando se incluyen en ciclodextrinas o sus derivados, o asociadas o incluidas en portadores y/o excipientes aceptables farmacéuticamente, solas o en mezclas asociadas, al menos, con un agente activo farmacológicamente adicional, microencapsuladas o no en sistemas de liberación controlada tales como liposomas y polímeros biodegradables y/o mezclas de los mismos. No . de Nomenclatura Secuencia ID 1 EVASINA-5a <EKWAP ID 2 EVASINA-5b <EWPRP ID 3 EVASI A-5c <EKFAP ID 4 EVASINA-6a <ESWPGP ID 5 EVASINA-7a <EDGP1PP ID 6 EVASINA-9a <EWPRPQIPP ID 7 EVASINA-9b <ESWPGNIPP ID 8 EVASINA-10a <ESWPGPNIPP ID 9 EVASINA-10b <ENWPRPQIPP ID 10 EVASINA-lOc <ENWPHPQIPP ID 11 EVASINA-10d <ESWPEPNIPP ID 12 EVASINA-lla <EWPRPTPQIPP ID 13 EVAS???-11b <EGRAPGPPIPP ID 14 EVASINA-llc <EGRAPHPPIPP ID 15 EVASINA-lld <EGRPPGPPIPP ID 16 EVASINA-lle EARPPHPPIPP ID 17 EVASINA-12a <EGWA PRPQIPP ID 18 EVASINA-12b <EWGRPPGPEPIPP ID 19 EVASINA-13a <EGGWPRPGPEIPP ID 20 EVAS1NA-I3b <EGGLPRPGPEIPP ID 21 EVASINA-13C <EGG PRPGPQIPP RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención está caracterizada por el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el desarrollo de aplicaciones de Evasinas y sus análogos estructurales y/o conformacionales en enfermedades degenerativas crónicas. Adicionalmente está caracterizada por el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas y productos relacionados de los péptidos de Evasinas y sus análogos estructurales y conformacionales en el uso de ciclodextrinas, sus derivados, liposomas y productos biodegradables y/o mezclas de estos sistemas. La presente invención está también caracterizada por la identificación de nuevos mecanismos bioquímicos y físico-farmacológicos no relacionados con los efectos sobre el metabolismo de la bradiquinina y la formación de angiotensina II, la cual contribuye para los mecanismos de acción de estos péptidos en trastornos degenerativos crónicos. En el estado del arte no se encontró ninguna aplicación que use las Evasinas y sus análogos incluidos en las ciclodextrinas, liposomas, los polímeros biodegradables y sus derivados, para el estudio y el tratamiento de hipertensión u otras enfermedades degenerativas crónicas o cardiovasculares. Esto, caracteriza a la presente invención como una nueva y más eficiente alternativa para el estudio y el tratamiento de estas patologías y sus complicaciones. Está caracterizada adicionalmente por la eficiencia creciente de estos péptidos y sus análogos incluidos en ciclodextrinas , cuando se administraron a ratas. Esto, caracteriza una biodisponibilidad creciente de estos péptidos y sus análogos usando las composiciones de la presente invención.
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