MXPA05004818A - Derivados de 2-piridona como inhibidores de la neutrofilo elastasa. - Google Patents

Derivados de 2-piridona como inhibidores de la neutrofilo elastasa.

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MXPA05004818A
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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos de la formula (I) en donde (ver formula (I)) R1, R4, R5, G1, G2, X, L, Y1, Y2 y n son como se define en la Especificacion, e isomeros opticos, racematos y tautomeros de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; junto con procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en la terapia. Los compuestos son inhibidores de la neutrofil elastasa.

Description

DERIVADOS DE 2-PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE LA NEUTRÓFILO ELASTASA Campo de la Invención . Esta invención se refiere a derivados de 2-piridona novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y su uso en la terapia.
Antecedentes de la Invención Las elastasas posiblemente son las enzimas más destructivas del cuerpo, tienen la capacidad para degradar virtualmente todos los componentes del tejido conectivo. La degradación proteolitica descontrolada por las elastasas está implicada en un número de condiciones patológicas. La neutrofil elastasa humana (hNE por sus siglas en Inglés) , un miembro de la superfamilia de quimiotripsina de serina proteasas es la enzima de 33-Kda almacenada en los gránulos azurofilicos de los neutrófilos. En los neutrófilos, la concentración de NE excede 5mM y su cantidad celular total se ha estimado que es de hasta 3 pg. Durante la activación, la NE se libera rápidamente de los gránulos en el espacio extracelular con alguna porción restante enlazada a la membrana de plasma de neutrófilos (Ver Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol .451, 1-10). La función fisiológica intracelular principal de NE es la degradación de moléculas Ref: 163573 orgánicas externas fagocitosadas por neutrófilos, mientras que el objetivo principal de la elastasa extracelular es la elastina (Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155) . La NE es única, en comporación con otras proteasas (por ejemplo, proteinasa 3) la cual tiene la capacidad de degradar casi toda la matriz extracelular y las proteínas de plasma claves (Ver Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol . 451, 1-10) . Esto degrada un amplio rango de las proteínas de matriz extracelular tal como elastina, colágenos de laminina de Tipo 3 y Tipo 4, fibronectina, citocinas etc. (Ohbayashi , H. -2022, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980) . La NE es el mediador común principal en muchos cambios patológicos observados en una enfermedad de pulmón crónica incluyendo daño epitelial (Stockley, R.A. 1994, Am, J. Resp. Crit . Care Med. 150, 109-113) . El papel destructivo de NE se ha solidificado casi 40 años antes cuando Laurell y Eriksson reportaron una asociación de la obstrucción de vías respiratorias crónica y enfisema con deficiencia de suero oci-antitripsina (Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin Invest . 15, 132-140) . Posteriormente se ha determinado que a^-antitripsina es el inhibidor endógeno más importante de la NE humana. El desbalance entre la NE y la antiproteasa endógena se cree que causa un exceso de NE humana en los tejidos pulmonares que se considera como un factor patogénico principal en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . La NE humana excesiva muestra un perfil destructivo prominente y toma parte activamente en la destrucción de las estructuras pulmonares normales, seguido por un alargamiento irreversible de los espacios respiratorios como se observa principalmente en el enfisema. Hay un incremento en el reclutamiento neutrófilo en los pulmones que se asocia con una carga de elastasa en el pulmón incrementada y enfisema en ratones deficientes de inhibidores de a?-proteinasa (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest . 75, 273-280). Los individuos con niveles más altos del complejo inhibidor de proteasa NE-CÍQ. en el fluido de lavado broncoalveolar, muestran una reducción significativamente acelerada en las funciones del pulmón en comparación con aquellos con niveles más bajos (Bestsuyaku et al 200, Respiration, 67, 261-267) . La instalación de NE humano por medio de la tráquea en ratas, causa una hemorragia pulmonar, acumulación de neutrófilos durante la fase aguda y cambios emfisematosos durante la fase crónica (Karaki et al . , 2002 A . J. Resp. Crit . Care. Med. , 166, 496-500). Los estudios han mostrado que la fase aguda de enfisema pulmonar y la hemorragia pulmonar causada por NE en hámsteres puede inhibirse por el tratamiento previo con inhibidores de NE (Fujite et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167). La inflamación de las vías respiratorias predominante de neutrófilo y la obstrucción mucosal de las vías respiratorias son las principales características patológicas de la COPD, que incluyen fibrosis quística y bronquitis crónica. La NE falla en la producción de mucina, lo que lleva a la obstrucción mucosal de las vias respiratorias . La NE se reporta para incrementar la expresión de un gen de mucina respiratorio principal, MUC5AC (Fischer, B.M. & Voynow, 2002, Am. J. espir. Cell Biol . , 26, 447-452). La administración en aerosol de NE a conejillos -de indias produce un daño epitelial extensivo dentro de 20 minutos de contacto (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit . Care Med. , 153, 1405-1411). Adicionalmente, la NE reduce la frecuencia del latido ciliar del epitelio respiratorio humano in vitro (Smallmam et al., 1984, Thorax, 39, 663-667) que es consistente con la liberación mucociliar reducida que se observa en pacientes COPD (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130). La instilación de NE en las vías respiratorias lleva a una hiperplasia de glándula mucosa en hámsteres (Lucey et al . , 1985, Am. Resp. Crit. Care Med. , 132, 362-366). Un papel para NE también está implicado en la hipersecresion de moco en el asma. En un modelo de asma aguda de conejillo de indias sensibilizado por alérgeno, un inhibidor de NE previene la desgranulación de células globeta y hipersecresion de moco (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196). La NE se ha observado también que tiene un papel en la patogénesis de fibrosis pulmonar. El complejo NE: inhibidor ax-proteasa se incrementa en el suero de pacientes con fibrosis pulmonar, que está correlacionado con los parámetros clínicos en estos pacientes (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125) . En un modelo murino de fibrosis pulmonar humano, el inhibidor NE reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care ed. , 156, 260-265). Investigadores adicionales han demostrado que ratones deficientes en NE son resistentes a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S) . El nivel de NE en plasma se encuentra que es elevado en pacientes que progresan a ARDS implicando la importancia de la NE en la patogénesis de la enfermedad ARDS temprana (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433). Las antiproteasas y la NE en complejo con antiproteasa se incrementan en el área de cáncer de pulmón (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629) . Los estudios recientes han mostrado que el polimorfismo en la región promotora del gen NE se asocia con el desarrollo de cáncer pulmonar (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cáncer Res. , 8, 1115-1120) . La lesión pulmonar aguda causada por la endotoxina en animales experimentales se asocia con niveles elevados de NE (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018) . La inflamación de pulmón aguda causada por la inyección intratraquecal de un lipopolisacárido en ratones ha mostrado que eleva la actividad de NE en el ' fluido del "lavado broncoalveolar que se inhibe significativamente por el inhibidor NE (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol . , 374, 117-125; Yasui et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299). La NE también juega un papel importante en el incremento inducido por neutrófilo de la permeabilidad microvascular pulmonar observada en un modelo de lesión pulmonar aguda causada por el factor de necrosis de tumor (TNFcc) y acetato de forbol miristato (PMA) en pulmones de conejo perfusionados aislados (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 157, 89-94) . Un papel para NE también se sugiere en el engrosamiento de la pared vascular pulmonar inducida por monocrotolina y la hipertrofia cardiaca (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419). El inhibidor de serina elastasa invierte la hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina y el remodelado en arterias pulmonares de rata (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702) . Los estudios recientes han mostrado que la serina elastasa, esto es, NE o la elastasa vascular son importantes en la muscularización inducida por fumar cigarro de arterias pulmonares pequeñas en conejillos de indias (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 166, 954-960). La NE juega un papel importante en el daño isquémico cerebral experimental (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60), lesión de pulmón por reperfusión-isquemia (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac . Surg. 65, 913-918) e isquemia miocardial en corazón de rata (Tiefenbacher et al., 1997, Eur . J. Physiol . , 433, 563-570). Los niveles de NE humana en el plasma se incrementan significativamente arriba del normal en enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311). Además la NE también se asume que está involucrada en la patogénesis de la artritis reumatoide (Adeyemi et al., 1986 Rheumatol . Int., 6, 57). El desarrollo de la artritis inducida por colágeno en ratones se suprime por el inhibidor NE (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol . 165, 26-32). De esta manera, la NE humana se conoce como una de las serinas proteasas más destructivas y se ha implicado en una variedad de enfermedades inflamatorias . El inhibidor endógeno importante de la NE humana es cii-antitripsina . El desbalance entre la NE humana y la antiproteasa se considera que lleva a un exceso de NE humana que resulta en una destrucción de tejido descontrolad . El balance proteasa/antiproteasa puede trastornarse por una disponibilidad reducida de la x-antitripsina ya sea a través de la inactivación por oxidantes tales como humo de cigarro, o como' resultado de una discapacidad genética para producir suficientes niveles de suero. La NE humana se ha implicado en la promoción o exacerbación de un número de enfermedades tales como enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, síndrome de tensión respiratoria adulto (A DS) , lesión por reperfusión isquemia, artritis reumatoide, e hipertensión pulmonar. La WO 02/053543 describe derivados de piridona que tienen una afinidad para el receptor del canabinoide de tipo 2. La presente invención describe derivados de 2-piridona novedosos que son inhibidores de la neutrofil elastasa humana y serina proteasas homologas tales como proteinasa 3 y elastasa pancreática, y son por ello útiles en la terapia.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X representa O u S; Y1 representa N o CR2; y cuando R1 representa OH, Y1 puede también, en la forma tautomérica, representar NR6; Y2 representa CR3; y cuando Y1 representa CR2, luego Y2 puede también representar N; R1 representa H o Cl hasta 6 alquilo; el alquilo puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, CHO, OR7, NR8R9, S(0)mR10 y SOsNR^R12; y, cuando Y1 representa N, R1 puede también representar OH; R7 representa H, Cl hasta 6 alquilo o fenilo; el fenilo puede ser opcionalmente substituido además por halógeno, Cl hasta 6 alquilo y Cl hasta 6 alcoxi ,- R2 representa H, halógeno o Cl hasta 6 alquilo; R3 representa H o F; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o G1 representa un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros; o G1 representa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y MR13 donde R13 representa H o Cl hasta 6 alquilo; Rs representa H, halógeno, Cl hasta 6 alquilo, CN, Cl hasta 6 alcoxi, N02, NR14R15, Cl hasta 3 alquilo substituido por uno o más átomos F o Cl hasta 3 alcoxi substituido por uno o más átomos F; R14 y R1S representan independientemente H o Cl hasta 3 alquilo; el alquilo puede ser opcionalmente substituido además por uno o más átomos F; n representa un entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente; R4 y Rs representan independientemente H o' Cl hasta 6 alquilo; el alquilo puede ser opcionalmente substituido además por OH o Cl hasta 6 alcoxi; o R4 y L se unen juntos de tal manera que el grupo -NR4L representa un anillo azacíclico de 5 ó 7 miembros que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de O, S y NR16; L representa un enlace, 0, NR29 o Cl hasta 6 alquilo; el alquilo opcionalmente incorpora un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR1S; y el alquilo puede ser opcionalmente substituido además por OH u OMe; G2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente además incorpora un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo bicíclico en el cual cada uno de los dos anillos se selecciona independientemente de : i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(0)p y NR17 y opcionalmente además incorpora un grupo carbonilo,- y los dos anillos están ya sea fusionados juntos, o se enlazan directamente o son separados por un grupo enlazador seleccionado de 0, S (O) q o C¾, el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente substituido además por uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, Cl hasta 6 alquilo, Cl hasta 6 alcoxi, halógeno, NR18R19, N02, OS02R38, C02R2°, C(=NH)NH2, C (0) NR21R22 , C(S)NR23R24, SC(=WH)N¾, NR31C (=NH)NH2, S(0)sR25; S02NR2eR27, Cl hasta 3 alcoxi substituido por uno o más átomos F y Cl hasta 3 alquilo substituido por S02R39 o por uno o más átomos F; o cuando L no representa un enlace, G2 puede también representar H; m, p, q, s y t representan independientemente un entero 0, 1 ó 2; R8 y R9 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, formilo o C2 hasta 6 alcanoilo; el alquilo puede estar opcionalmente substituido además por fenilo opcionalmente substituido por halógeno, Cl hasta 6 alquilo, Cl hasta 6 alcoxi o S02R3°; o el grupo NR8R9 junto representa un anillo azacíclico de 5 hasta 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y NR28; R18 y R19 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, formilo, C2 hasta 6 alcanoilo, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido además por halógeno, CN, Cl hasta 4 alcoxi o CONR41R42; RS representa H, Cl hasta 6 alquilo o C3 hasta 6 cicloalquilo ; el grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido además por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, C02R37, OCOR40, C3 hasta 6 cicloalquilo, un anillo heterociclico saturado de C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el anillo aromático está opcionalmente substituido además por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, Cl hasta 4 alquilo, Cl hasta 4 alcoxi, OH, CONR44R45, C02R4S, S (0) SR47 y NHC0CH3 ; R2e y R27 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, formilo o C2 hasta 6 alcanoilo; R32 representa H, Cl hasta 6 alquilo o C3 hasta 6 cicloalquilo; R38 representa H, Cl hasta 6 alquilo o fenilo; el fenilo está opcionalmente substituido además por halógeno, Cl hasta 6 alquilo o Cl hasta 6 alcoxi; plO pll p!2 -,16 pl7 p20 p21 p22 p23 p24 p28 p29 p30 R31, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R4e y R47 representan independientemente H o Cl hasta 6 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que los siguientes compuestos se descarten: N-bencil-5 , 6-dimetil-2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; N- (2-fenetil) -5 , 6-dimetil-2 -oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida; N- (2-hidroxietil) -2 , 4-dioxo-3-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; N- [2- (dimetilamino) etil] -2 , 4-dioxo-3-fenil-1, 2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida; Ácido 4-2-dihidro-l- (4-metilciclohexil) -2-oxo-3-piridinil] carbonil] amino] etil] -benzoico; y Ácido 4- [2- [ [ (1-ciclohexil-l, 2-dihidro-2-oxo-3-piridinil] carbonil] amino] etil] -benzoico . Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas enantioméricas . Se entenderá que todos los enantiómeros , diastereómeros , racematos y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en varias formas tautoméricas . Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa OH e Y1 representa N, son tautómeros de los compuestos de la fórmula (la) en donde R6 representa H. (la) Todas las formas tautoméricas posibles y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la fórmula (la) en donde Rs representa H o es Cl hasta 6 alquilo opcionalmente substituido son así específicamente incluidos dentro del alcance de la invención.
A menos de que se indique de otra manera, el término "Cl hasta 6 alquilo" referido en la presente, significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Los términos "Cl hasta 3 alquilo" y "Cl hasta 4 alquilo" serán interpretados análogamente. Los ejemplos de "Cl hasta 3 alquilo substituido por uno o más átomos F" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, pentafluoroetilo y 3 , 3 , 3-trifluoropropilo . A menos de que se indique de otra manera, el término "Cl hasta 6 alcoxi" se refiere en la presente a un substituyente de oxígeno que se enlaza, a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi y s-butoxi . Los términos "Cl hasta 3 alcoxi" y "Cl hasta 4 alcoxi" serán interpretados análogamente . Los ejemplos de "Cl hasta 3 alcoxi substituido por uno o más átomos F" incluyen fluorometoxi , trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxx y 3,3, 3 -trifluoropropoxi . A menos que se indique de otra manera, el término "C2 hasta 6 alcanoilo" referido en la presente, significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 5 átomos de carbono enlazados a la molécula por medio de un grupo de carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo . A menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" se refiere en la presente a flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, pirrol, oxazol, oxadiazol, isoxazol, imidazol, tiazol, triazol, tiadiazol, piridina, pirimidina y pirazina. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6" referido en la presente, significa un anillo carbocíclico no aromático de 3 hasta 6 miembros que opcionalmente incorpora uno o más enlaces dobles. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo . El término "anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros" será interpretado análogamente. A menos que se indique de otra manera, el término "anillo heterociclíco saturado o parcialmente insaturado de C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(0)p y N 17 y opcionalmente además incorpora un grupo carbonilo" referido en la presente, significa un anillo heterocíclico no aromático de 4 hasta 7 miembros que opcionalmente incorpora uno o más enlaces dobles y opcionalmente incorpora un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, tiolano 1,1-dióxido, tetrahidropirano, . 4-oxo-4H-pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, 1, 3-dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina, perhidroazepina, pirrolidona y piperidona. El término "anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR13" será interpretado análogamente. Los ejemplos de un "anillo azacíclico de 5 hasta 7 miembros que opcionalmente incorpora además un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina. En la definición de L, "Cl hasta 6 alquilo; el alquilo opcionalmente incorpora un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16" abarca una configuración de cadena recta o ramificada de 1 hasta 6 átomos de carbono en la cual cualesquiera de dos átomos de carbono son opcionalmente separados por O, S o NR16. La definición incluye así, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, hexametileno, etiletileno, -CH2CH20-CH2- , -CH2CH20-CH2-CH2-, -CH2C¾S- y -CH2CH2NR16- . Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en los cuales los dos anillos están ya sea fusionados juntos, o se enlazan directamente juntos o se separan por un grupo enlazador seleccionado de O, S (0)q o CH2 incluyen bifenilo, tienilfenilo , pirazolilfenilo, fenoxifenilo , naftilo, indanilo, guinolilo, tetrahidroquinolilo , benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo , benzotienilo , indazolilo, benzimidazolilo , benztiazolilo, purinilo, isoquinolilo, cromanilo, indenilo, quinazolilo, quinoxalilo, cromanilo, isocromanilo , 3H-indolilo, lH-indazolilo , quinuclidilo , tetrahidronaftilo , dihidrobenzofuranilo, morfolina-4-ilfenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1 , l-dióxido-2 , 3 -dihidro-1-benzotienilo , 2 , 3 -dih.idro-1 , 4-benzodioxinilo y 3,4-dihidro-isocromenilo . Los ejemplos de sistemas de anillo bicíclico en los cuales los dos anillos son separados por un grupo enlazador S(0)q incluyen 4- (piperazin-l-ilsulfonil) fenilo, 4- (morfolin-4-ilsulfonil) fenilo, 4- (piperidin-1-ilsulfonil) fenilo, 4-(pirrolidin-l-ilsulfonil) fenilo, 4- (4-piridinilsulfonil) fenilo, 4- (fenilsulfonil) fenilo, 4-(tiazolilsulfonil) fenilo, 4- (pirimidin-2 -ilsulfonil) fenilo, 4- (imidazolilsulfonil) fenilo, 4- (triazolilsulfonil) fenilo y 4- (oxazolilsulfonil) fenilo. En una modalidad, R5 representa H, halógeno, Cl hasta 6 alquilo, CN, Cl hasta 6 alcoxi, Cl hasta 3 alquilo substituido por uno o más átomos F o Cl hasta 3 alcoxi substituido por uno o más átomos F. En otra modalidad, 5 representa halógeno, Cl hasta 6 alquilo, CN, Cl hasta 6 alcoxi o Cl hasta 3 alquilo substituido por uno o más átomos F. En otra modalidad, R5 representa halógeno, C¾, CN, OCH3 o CF3.. En una modalidad, n representa un entero 1 ó 2. En otra modalidad, n representa el entero 1. En una modalidad, R5 representa halógeno, CN o CF3; n representa el entero 1; y G1 representa fenilo. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X representa 0; Y1 representa CR2; Y2 representa CR3; R1 representa Cl hasta 6 alquilo opcionalmente substituido; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; R4 representa H; L representa Cl hasta 6 alquilo; y G representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora además un grupo carbonilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X representa O; Y1 representa CR2; Y2 representa CR3; R1 representa Cl hasta 6 alquilo; R2 y R3 cada uno representan H; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; R4 representa H; L representa . Cl hasta 6 alquilo; y G2 representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6 , o iv) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora además un grupo carbonilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X representa O; Y1 representa N o NRe y R1 representa OH o un tautómero de los mismos; Y2 representa CR3,- G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; R4 representa H; L representa Cl hasta 6 alquilo; y G2 representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de - O, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora además un grupo carbonilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X representa O; Y1 representa CR2; Y2 representa CR3; R1 representa Cl hasta 6 alquilo; R2 y R3 cada uno representa H; G1 representa fenilo o piridilo; R4 representa H; L representa. Cl hasta 6 alquilo; y G2 representa fenilo opcionalmente substituido. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X representa O; Y1 representa CR2; Y2 representa CR3; R1 representa Cl hasta 6 alquilo; R2 y R3 cada uno representan H; G1 representa fenilo o piridilo; R4 representa H; L representa metileno; y G2 representa fenilo opcionalmente substituido. En una modalidad, X en la fórmula (I) representa O. En una modalidad, la invención describe los compuestos de la fórmula (I) en los cuales Y1 representa CR2 e Y2 representa CR3. En otra modalidad, la invención describe los compuestos de la fórmula (I) en los cuales Y1 representa CR2 e Y2 representa CR3 y R2 y R3 cada uno representa H. En otra modalidad, Y1 representa N. En otra modalidad, R1 representa OH en la forma tautomérica e Y1 representa RS. En una modalidad, R1 representa Cl hasta 6 alquilo opcionalmente substituido. En otra modalidad, R1 representa Cl hasta 6 alquilo, particularmente metilo. En una modalidad, G1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo o piridilo. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo. En otra modalidad, G1 en la fórmula (I) representa fenilo y (R5)n representa un grupo CF3 en la posición 3. En una modalidad, R4 representa H. En una modalidad, L representa Cl hasta 6 alquilo. En otra modalidad, L representa -C¾- . En otra modalidad, L representa NR29 y R29 representa H.
En una modalidad, G2 representa un sistema de anillo monocíclico opcionalmente substituido seleccionado de: i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente incorpora además un grupo carbonilo. En otra modalidad, G2 representa fenilo opcionalmente substituido. En otra modalidad, G2 representa fenilo substituido por OS02R38, S(0)sR25, S02NR26R27, R18R19 (en donde al menos uno de R18 y R19 representa S(0)tR32 o S02NR33R34) o Cl hasta 3 alquilo substituido por S02R3S . En otro aspecto, la invención específicamente proporciona uno o más compuestos como se describe en los Ejemplos en la presente, o la forma no de sal de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los compuestos particulares incluyen: N- (4-clorobencil) -1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- (4-morfolin-4-ilbencil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) fenilo] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (dimetilamino) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (aminosulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil ) fenilo] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N-bencil-6-metil-2-oxo~l- [3- (trifluorometil) fenilo] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (3-clorobencil) -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (2-fluoro-5-metilfenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-metoxibencil) -1- (3-metoxifenil) -6-metil-2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (3-clorobencil) -1- (3 -metoxifenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3-metoxifenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (aminosulfon.il) bencil] -1- (3-clorofenil) -6-metil-2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3-cloro-4-metilfenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cloro-4-raetilfenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (2 , 3-dimetilfenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3-cloro-4-fluorofenil) ~6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3-etilfenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-bromofenil) -N- (4-clorobencil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-bromofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-bromobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorofenil) - 6 -met il - 2 - oxo- 1 - [3- ( trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida 6-metil-2-oxo~l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (4-metoxibencil) -6-metil-2 -oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida M- (4-clorobencil) -6-metil-2-oxo-l-fenil-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3 , 5-dimetilfenil ) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (aminosulfonil) bencil] -1- (3 , 5-dimetilfenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3 , 5-dimetilfenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N-bencil-1- (3 , 5-dimetilfenil ) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (4-metoxibencil) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 -clorobencil) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin- 3 - carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3 -clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 -clorobencil) -1- (3-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropi idin-3 -carboxamida 1- (3-clorofenil) -M- (4-metoxibencil) -S-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 4- [ ( { [1- (3-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -il] carbonil }amino) metil] benzoato de metilo ácido 4- [ ({ [1- (3-clorofenil) -6-metil -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-il] carbonil }amino) metil] enzoico 1- (3-cianofenil) -N- (ciclohexilmetil) -6-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2-furilmetil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (piridin-3 -ilmetil) -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida N-bencil-1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N-2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il- 6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3 -cianofenil) -N- (2-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil -2 -oxo-N- (3,4,5-trimetoxibencil) -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (3 , 4-dimetoxibencil ) -6-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -M- [ (l-etilpirrolidin-2-il) metil] -6-metil -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l,2-dihidropi idin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (4-metoxibencil) -S-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3-clorobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (tien-2-ilmetil) -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (ciclopropilmetil) -6-metil-2-oxo-l, 2 dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (3-metoxibencil) -S-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (piridin-4-ilmetil) - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -6-metil-2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -S-metil-N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (3-clorofenil) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (2-piridin-2-iletil) -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (4-clorofenil) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (2-metoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (2-clorofenil) etil] -1- (3-cianofsnil) -6-metil-2-oxo 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3~cianofenil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -M- [2- (4-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -6-metil-2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (3-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (2-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -6-metil-2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (4-bromofenil) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida M- (3-bromobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (4-bromobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (2-bromobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin- 3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -M- (3 , 4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- (4-metilbencil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- (1-naftilmetil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2-etoxibencil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- (3-metilbencil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (4-fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -1- (3-cianofenil) -6-metil 2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2 , 4-diclorobencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- (2-metilbencil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (3 , 4-difluorobencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (3 , 4-diclorobencil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- [ (5-metil-2-furil) metil] -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il-1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida 1- (3 -cianofenil) -N- (2 , 3-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3 -cianofenil) -N- (3 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-1,2-di idropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [1- (4-clorofenil) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2 , 5-difluorobencil) -6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 - carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) 6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 4- [ ( { [1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin 3 -il] carbonil } amino) metil] benzoato de metilo 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (4-fenoxibencil) -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [ (1S) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2 -oxo-N- (tien-3-ilmetil) -1,2-dihidropiridin- 3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [ (2 , 5-dimetil-3-furil) metil] -6-metil 2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- (3-furilmetil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- [4- (lH-pirazol-1-il)bencil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (4-tien-2-ilbencil) -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (aminosulfonil) bencil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamidá N- [2- (1, 3-benzodioxol-5-il) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (2-tien-2-iletil) -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenil) -N- [2- (2 , 4-dimetilfenil) etil] -6-metil-2 oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (3-cianofenilo) -6-metil-N- [2- (4-metilfenil) etil] -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N- {2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil} -1- (3-cianofenil) -6-metil -2 -oxo- 1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-n- [ (1S) -1-feniletil] -1,2 dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (ciclohexilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 -furilmetil) - 6 -metil - 2 - oxo - 1 - [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 - dihidropiridin- 3 - carboxami 6-metil-2-oxo-N- (piridin-3-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenilo] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenilo] -N- (3,4,5-trimetoxibencil) -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- ( -fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [ (l-etilpirrolidin-2-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-clorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) - 6 -metil-2 -oxo- 1- [3-( trifluorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxami N- (3-clorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) ¦ fenilo] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (tien-2-ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (ciclopropilmetil) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (3 -metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (4-metoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2 -oxo-N- (2-feniletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (3-clorofenil) etil] -S-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2 -oxo-N- (2-piridin-2-iletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (2-metoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (2-clorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida N- [2- (3-metoxifenil) etil] -S-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 - di idropiridin- 3 -carboxamida N- [2- (4-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (3-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo~l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (2-fluorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (4-bromofenil) etil] -S-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [ (1S) -1-feniletil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 -bromobencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-bromobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 -bromobencil) - 6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 , 4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3 - (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- (4-metilbencil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- (1-naftilmetil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 -etoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-Isr- (3-metilbencil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -6-metil-2 -oxo-1- [3 -(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (2 , 4-diclorobencil) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- (2-metilbencil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 , 4 -difluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 -fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N- (2-cloro-4-fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 , 4-diclorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [ (5-metil-2-furil) metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 - carboxamida 6-metil-2-oxo-N-l, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-l-il-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2 , 3-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [1- (4-clorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida t N- (2, 5-difluorobencil) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 4- { [ ( { {6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-il}carbonil) amino] metiljbenzoato de metilo 6-metil-2-oxo-N- (4-fenoxibencil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [ (2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-il) metil] -6-metil-2-oxo 1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6 -metil -N- [ (5-metilisoxazol-3 -il ) metil] -2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [ (2 , 5-dimetil-3-furil) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3-furilmetil) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (lH-pirazol-l-il) bencil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (4-tien-2-ilbencil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (1, 3-benzodioxol-5-il) etil] - 6 -metil -2 -oxo-1 -[3 - (trifluorometil ) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (2-tien-2-iletil) -1- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (4-tert-butilfenil) etil] -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [2- (4-metilfenil) etil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- {2- [4- (aminosulfonil) fenil] etil}-6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [ (IR) -1-feniletil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 3- { [4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il] carbonil} -6-metil-l [3- (trifluorometil) fenil] iridin-2 (1H) -ona N- [ (4-cianociclohexil) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 3- { [4- (4-fluorofenil) piperazin-l-il] carbonil} -6-metil-l [3- (trifluorometil) fenil] iridin-2 (1H) -ona N- [2- (4' -fluoro-1, 1' -bifenil-4-il) etil] -6-metil-2 -oxo-1 [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-hidroxi-l-feniletil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [ (2R) -2-fenilciclopropil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (4-clorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (2-hidroxi-2-feniletil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N-ciclopentil-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-hidroxiciclohexil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (2 -piridin-2 -iletil ) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N-lH-l,2,4-triazol-3-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N- [1- (hidroximetil) -2-metilpropil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 3-{ [3- (3,4-diclorofenoxi) irrolidin-l-il] carbonil} -6-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] piridin-2 (1H) -ona 6-metil-2-oxo-N- (piridin-3 -ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-metoxietil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-hidroxipropil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida etil 4- [ ({S-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-il } carbonil) amino] piperidin-1-carboxilato N- [3- (lH-imidazol-l-il)propil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-clorobencil) -6' -metil-2-oxo-2H-l , 2 ' -bipiridin-3 -carboxamida N- (4-metoxibencil) -1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 4- [ ( { [1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -il] carboniljamino) metil] benzoato de metilo ácido 4- [({ [1- (3-metilfenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -il] carbonil] amino) metil] benzoico N- (4-clorobencil) -1- (2 -fluoro-5-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (2 -fluoro-5-metilfenil) -N- (4-metoxibencil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (dimetilamino) bencil] -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (aminosulfonil) encil] -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -4 ' -metil-2-oxo-2H-l, 2 ' -bipiridin-3-carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (2 , 5-dimetilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 1- (2 , 5-dimetilfenil) -N- (4-metoxibencil) -2-oxo-l,2-di idropiridin-3 -carboxamida N- [4- (dimetilamino) bencil] -1- (2 , 5-dimetilfenil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-metoxibencil) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (dimetilamino) bencil] -1- [2-metil-5-(trifluorometil) fenil] -2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N-bencil-5-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 5-metil-2-oxo-N- (2 -feniletil ) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorofenil-) -5-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-etil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(triflurometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-6-propil-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-butil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6- (metoximetil) -N- [4- (metilsulfonil) encil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6- (hidroximetil) -N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2 -di idropiridin-3-carboxamida N- [4- (aminosulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetra idropirimidina-5-carboxamida N- [4- (dimetilamino) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-clorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-bromobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-metoxibencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo- - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (3 -clorobencil) -2 , 4-dioxo-3 - [3 - (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-etil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 5-Yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-clorobencil) -1- (2-metoxietil) -2, 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-metoxibencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -3- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-c rboxamida N- [2- (3,4-dimetoxifenil)etil] -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3 - [3 - (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -N- [2- (3 -metoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -N- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -N- [4- (metilsulfonil) bericil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-fluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetra idropirimidina-5-carboxamida N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil ) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (2-cloro-4-fluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (3,4-diclorobencil) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 4- [ ({l- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 , 3 , -tetrahidropirimidin-5-il}carbonil) amino] metil}benzoato de metilo 1- (2-metoxietil) -N- [ (5-metilisoxazol-3 -il) metil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (lH-pirazol-1-il)bencil] -3- [3- (trifluorometil) fenilo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-clorobencil) -3- (3-clorofenilo) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3 -clorofenil) -N- (4-metoxibencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2, -dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3 -clorofenil) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] ^-2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (3-bromobericil) -3- (3 -clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -N- (4-metil-bencil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -1- (2 -metoxietil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -N- (4-fluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -N- (3 , 4-difluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida^ N- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2, 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -N- (3 , 4-diclorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 4- [3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-il] carbonil }amino) metil] benzoato de metilo 3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (1H-pirazol-l-il) bencil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-clorobencil) -3- (3 -metoxifenil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-metoxifenil) -N- [2- (3 -metoxifenil) etil] -2,4 dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (3-bromobencil) -l-butil-3- (3 -metoxifenil) -2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-fluorobencil) -3- (3 -metoxifenil) -2,4-dioxo- 1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilraetil) -l-butil-3- (3-metoxifenil) 2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2 , 4-diclorobencil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (3 , 4-difluorobencil) -3- (3-metoxifenil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-clorobencil) -3- (3 -clorofenil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- (4-metoxibencil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxaraida l-butil-3 - (3 -clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1,2/3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (3 -bromobencil) -l-butil-3- (3 -clorofenil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4 -bromobencil) -l-butil-3- (3-clorofenil) -2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3 -clorofenil) -N- (4-metilbencil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3 -clorofenil ) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3 - (3 -clorofenil) -N- (4-fluorobencil) -2 , 4-dioxo-1,2,3, 4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (1 , 3-benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4~tetra idropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -M- (2 , 4-diclorobencil) -2,4-dioxo-1 ,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- (3 , 4-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3 -clorofenil) -2,4-dioxo-1 ,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- (3 , 4-diclorobencil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -N- (2 , 3-dihidro-l-benzofurna-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenilo) -N- [ (4-cianociclohexil) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenilo) -N- [ (5-metilisoxazol-3 -il) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3 -clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (1H-pirazol-l-il) bencil] -1,2,3, 4 -tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-clorobencil) -3- (3-cianofenil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3 - (3-cianofenil) -N- (4-metoxibencil) -2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3 -cianofenil) -2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2,4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida ?- (3-bromobencil) -l-butil-3- (3 -cianofenil) -2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-bromobencil) -l-butil-3- (3-cianofenil) -2,4-dioxo-1,2,3., 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- (4-metilbencil) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- (4-fluorobencil) -2,4-dioxo- 1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (l,3-benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-3- (3-cianofenil ) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- (2 , 4-diclorobencil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3 -cianofenil) -N- (3 , 4-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-M- (2 -cloro-4-fluorobencil) -3- (3-cianofenil) -2, 4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- [ (4-cianociclohexil) metil] -3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (IH-pirazol-l-il) bencilj -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-clorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-metoxibencil) -2 ,4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-2,4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida ?- (3-bromobencil) -l-butil-2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (4-bromobencil) -l-butil-2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina~5-carboxamida 1-butil-N- [4- (raetilsulfonil)bencil] -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (4-fluorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida N- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-2, 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2,4-diclorobencil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (3, 4-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 ,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -2 , 4-dioxo-3 - [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -2,4-dioxo-3 - [3 - (trifluorometil) fenil-1 , 2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- [ (4-cianociclohexil) metil] -2 , 4 -dioxo-3 - [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 1-butil-N- [ (5-metilisoxazol-3-il)metil] -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-2,4-dioxo-N- [4- (lH-pirazol-l-il) bencil] -3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida l-butil-2, 4-dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) ropil] -3-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida 6- (clorometil) -N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (metilsulfonil) bencil] -6- [ (metiltio) metil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (metilsulfonil) bencil] -6- ( { [4-(metilsulfonil) bencil] aminojmetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida . N- [4- (metilsulfonil) bencil] -6- (morfolin-4-ilmetil) -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6- (cianometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-isopropil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (etilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [3-cloro-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 4-ciclopropansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo- - (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico N- [3-metoxi-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [3-bromo-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [3-ciano-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) -fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- [3-metil-4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) -fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [4- (metiltio) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenilo] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [4- (metilsulfinil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (bencilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (propilsulfonil) bencil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (butilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3~carboxamida N- [4- (isobutilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (sec-butilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- (4- [ (3-metilbutil) sulfonil] bencil } -2 -oxo-1- [3 (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N-{4- [ (ciclopropilmetil) sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- {4- [ (tetrahidrofurano-2-ilmetil) sulfonil] -bencil}-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (2-h.idroxietil) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (cianometil) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (2-amino-2-oxoetil) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N- {4- [ (4-cianobencil) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (2-cianoetil) sulfonil] bencil } -S-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida N- {4- [ (3 -hidroxipropil) sulfonil] bencil } -6~metil-2-oxo-l [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4- { [2- (dimetilamino) -2-oxoetil] sulfonil }bencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenilo-1, 2 -dihidropiridin-3 carboxamida 3- [ (4-{ [ ({6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 dihidropiridin-3 -il}carbonil) amino] metil} fenil) sulfonil] propanoato de etilo acetato de ' 2- [ (4- { [ ( {6-metil-2-oxo-l- [3 (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -il}carbonil) amino] metil} fenil) sulfonil] etilo N- {4- [ (3-cianobencil) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 3- [ (4-{ t ({6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 dihidropiridin-3-il}carbonil) amino] metil}fenil) sulfonil] propanoato de metilo 6-metil-N- (4- { [ (2-metil-l , 3 -tiazol-4-il) metil] sulfonil Jbencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- {4- [ (piridin-4-ilmetil) sulfonil] bencil} 1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (3-cianopropil) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4- { [ (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) metil] sulfonil }bencil) 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin 3-carboxamida N- (4- { [4- (acetilamino) bencil] sulfonil }bencil) -6-metil-2 oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [4- ( {2- [ (5-metil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) amino] - 2-oxoetil} sulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] 1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) fenoxi] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (4 -bromo-fenoxi) -amida ácido 6-metil-2-oxo-l- (3 trifluorometil-fenil) -1 , 2-dihidro-piridin-3-carboxílico 6-metil-2-oxo-N-fenoxi-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (4-aminobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidroprolina-3-carboxamida 6-metil-N- {4- [ (metilsulfonil) amino] encil} -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- {4- [bis (metilsulfonil) amino] bencil } -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida N- [ [4- [ [ (dimetilamino) sulfonil] amino] fenil] metil] -1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinacarboxamida 6-metil-N- {4- [metil (metilsulfonil) mino] bencil } -2-oxo-1¦ [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-díhídropíridin-3-carboxamida N- [ [4- [butil (metilsulfonil) amino] fenil] metil-1, 2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinacarboxamida 1, 2 -dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (1-metiletil) (metilsulfonil) amino] fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinacarboxamida N-{4- [(2-metoxietil) (metilsulfonil) amino] bencil} -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 carboxamida N- {4- [ (2-cianoetil) (metilsulfonil) amino] bencil} -6-metil 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [etil (metilsulfonil) amino] bencil} -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1 , 2-dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) propilamino] -fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridinacarboxamida N- [ [4- [ (3-amino-3-oxopropil) (metilsulfonil) amino] fenil] metil] -1 , 2 -dihidro-6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] 3-piridinacarboxamida 1, 2-dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) oxi] fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridinacarboxamida éster de 4- [ [ [ [1 , 2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3 (trifluorometil) fenil] -3-piridinil] carbonil] amino] metil] fenilo del ácido 2 propanosulfónico N- [ (1 , l-dióxido-2 , 3 -dihidro-l-benzotien-5-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [ (1, l-dióxido-2, 3 -dihidro-l-benzotien-5-il) metil] -5-yodo-S-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida 5-Yodo-N- {4- [isopropil (metilsulfonil) amino] bencil } -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1, 2-dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) metil] fenil] -metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinacarboxamida 6-cloro-5-metil-4- (3-metilfenil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -3 -oxo-3 , 4-dihidropirazina-2-carboxamida 5-bromo-6- (difluorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6- (difluorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- (2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilmetil) -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [3- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N' - [4- (metilsulfonil) fenil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2dihidropiridin-3-carbohidrazida N' - (4-bromofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carbohidrazida N- [ (5-metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil] -6-metil-2-oxo-l [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (4-cianobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- { [3- (4-metoxifenil) isoxazol-5-il] metil } -6-metil-2-oxo 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N' - (4-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carbohidrazida 6-metil-2-oxo-N- [ (1-fenil-lH-pirazol-4-il) metil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-2 -ilmetil) -6-metil-2-oxo 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- { [1- (3-metilfenil) -lh-pirazol-4-il] metil } -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N' - (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carbohidrazida 6-metil-2-oxo-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1- [3 (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [ (l-etil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [ (4-bencilmorfolin-2-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- [3- (2-metilpiperidin-l-il) propil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida metil 2- {[({ 6-metil-2 -oxo-1- [3 - (trifluorometil) fenil] - 1 , 2-dihidropiridin-3-il} carbonil) amino] metil } -3-furoato 6-metil-N- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- (3-azepan-l-ilpropil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- (3-morfolin-4-ilpropil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2 -oxo-N- (3 -piperidin-l-ilpropil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [3- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) propil] - 6 -metil -2-oxo-1- [3 - (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida W- [3- (2 -etilpiperidin-l-il) propil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [ (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenilo] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- [4- (acetilamino) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil~2-oxo-~N- [3- (lH-pirazol-l-il)propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6~metil-2-oxo-N- (piridin-2-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N-{ [1- (4-metilfenil) -lH-pirazol-4-il] metil } -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N' - (4-metilfenil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carbohidrazida 6-metil-N- [3- (4-metilpiperidin-l-il ) propil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -di idropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro-lH-pirazol-4-il) propil] -1- [3 - (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 5-metil-4- { [ ( {6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 2-dihidropiridin-3-il} carbonil) amino] metil } -2-furoato de etilo N- [ (6-fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (2-piridin-3-iletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [ (l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- (2 -piridin-4-iletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ' - (4-fluorofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carbohidrazida 6-metil-N- [ (l-metil-lH-pirrol-2-il) metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N' -fenil-1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carbohidr zida N- [ (l-etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] -2-oxo-l- [3 (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (l-benzotien-3-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [ (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) etil] -6-metil-2 -oxo-1 [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- [2- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3 (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (3 , 4-dihidro-lH-isocromen-l-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida N- { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2-il] metil} -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida S4 6-metil-2-oxo-N- [ (2 ) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 5-cloro-N- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-l- [3 (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 5-cloro-6-metil-2-oxo-N- [4- (piperazin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (piperazin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3 (trifluorometil) -fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- [4- (morfolin-4-ilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3 (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- {4- [ (metilamino) sulfonil] bencil } -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -1-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 5-cloro-6-metil-2 -oxo-N- [4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida 5-cloro-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) -fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N-{4- [ (acetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (isopropilsulfonil) bencil] -5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (ciclopropilsulfonil) bencil] -5-yodo-6-metil-2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1, 2-dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) oxi] fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinacarboxamida N- [4- (1, l-dióxidoisotiazolidin-2-il) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [ [4- (4-piridinilsulfonil) fenil] metil] -1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2 -oxo-N- [4- (fenilsulfonil) bencil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (1, 3-tiazol-2-ilsulfonil)bencil] -1-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-2-oxo-N- [4- (pirimidin-2 -ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (lH-imidazol-2-ilsulfonil)bencil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- {4- [ (1-metil-lH-l , 2 , 4-triazol-5-il) sulfonil] bencil } -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxamida 6-metil-N- {4- [ (5-metil-l , 3-oxazol-4-il) sulfonil] bencil} -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 6-metil-N- { [6- (metilsulfonil) piridin-3-il] metil } -2 -oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 5-fluoro-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-6- (2-oxoetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 5-etil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en formas de sales, en particular sales de adición ácidas. Las sales aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición ácidas normalmente serán farmacéuticamente aceptables, no obstante que las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación de compuestos en cuestión. Asi, las sales preferidas incluyen aquellas formados de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metansulfónico y bencensulfónice- . En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) el cual comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (1 en donde R1, R5, Y1, Y2, X, G1 y n son como se definen en la fórmula (I) y L1 representa un grupo de partida, con una amina de la fórmula (III) o una sal de la misma (III) en donde R4, G2 y L son como se definen en la fórmula (I) , y en donde sea deseable o necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y en donde se desee, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero ópticamente del mismo. El proceso se lleva a cabo a temperatura apropiada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, en un solvente adecuado tal como diclorometano o N-metilpirrolidinona . El proceso se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento tal como HATU, HOAT., HOBT o DIEA. Los grupos de partida adecuados L1 incluyen OH y halógeno, particularmente OH. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y1 es C 2, Y2 es CR3, L1 es OH y R2 y R3 ambos son hidrógeno, pueden prepararse al condensar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R1 es como se define en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (V) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I) , en presencia de una base aceptable, tal como metóxido de sodio, en un solvente apropiado, tal como etanol, seguido por hidrólisis usando una base apropiada tal como hidróxido de sodio . En general, los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) son ya sea conocidos o pueden ser preparados usando los métodos son fácilmente aparentes por alguien con habilidad en el arte. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse de conformidad con los métodos de S . M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494. Y los compuestos de la fórmula (V) pueden prepararse de conformidad con los métodos de Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y1 es CR2, Y2 es CR3, L1 es OH y R1 es hidrógeno pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) (Vt) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula con un compuesto de la fórmula (VII) ( il) en donde R2 o R3 son como se definen en la fórmula (I) , a una temperatura apropiada, tal como 160°C, seguido por ciclización promovida por base e hidrólisis ácida. Los compuestos de la fórmula (VII) pueden prepararse de conformidad con la E.U.A. No. 3,838,155. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y1 es CR2, Y2 es CR3, L1 es OH, R1 es metilo y R2 y R3 ambos son hidrógeno, pueden ser preparados al condensar un compuesto de la fórmula (VIII) (I) , con 4-metoxi-3-buten-2-ona en presencia de una base apropiada, tal como 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, a una temperatura apropiada en un solvente apropiado tal como éter de dietilenglicol monometilo, seguido por hidrólisis ácida. Los compuestos de la fórmula (II) en donde R1 es OH, Y1 es nitrógeno y Y2 es CR3 pueden prepararse al condensar un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde G1, R5 y n son como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (X) (X) en presencia de una base apropiada, tal como etóxido de sodio, a una temperatura apropiada en un solvente apropiado tal como etanol . Un compuesto de la fórmula (IX) puede prepararse del derivado de isocianato correspondiente por el tratamiento con amonio en acetonitrilo . Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse al hacer reaccionar la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido de los mismos, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un solvente en el cual la sal es soluble seguido por la remoción posterior del solvente in vacuo o por secado por congelado. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o éter de dietilo, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede llevar a cabo sobre una resina de intercambio de iones. Los compuestos de la fórmula (I) y compuestos intermediarios de los mismos pueden prepararse como tales o en forma protegida. La protección y desprotección de grupos funcionales es, por eemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editada por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la invención e intermediarios pueden aislarse de sus mezclas de reacción, y sí es necesario purificarse además, al usar técnicas estándar. Los compuestos de Fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoisómericas o mezclas de los mismos, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o CLAR. ' Alternativamente, los enantiómeros individuales pueden hacerse por la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones de reacción que no causen la racemización.
Los compuestos intermediarios también pueden existir en formas enantioméricas y pueden usarse como enantiómeros , diasterioméros, racematos purificados o mezclas de los mismos . De conformidad con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento . Los compuestos de la Fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. Los compuestos de la Fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de la neutrofil elastasa humana y la serina proteasa homologa tales como la proteinaza 3 y la elastasa pancreática, y como tales se predice que son útiles en la terapia. Los compuestos de la Fórmula I son útiles particularmente como inhibidores de la neutrofil elastasa humana, estos pueden usarse de esta manera en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inflamatorias. Los ejemplos de estas condiciones son: síndrome de distensión respiratoria adulto (A DS) , fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y lesión por isquemia-reperfusión. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en la modulación de irritantes biológicos endógenos y/o exógenos que causan y/o propagan la ateroesclerosis, diabetes, infarto al miocardio; trastornos hepáticos que incluyen, pero no se limitan a cirrosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria de origen linfoide, que incluyen pero no se limitan a linfocitos T, linfocitos B, tirniocitos; enfermedades autoinmunes, médula ósea; inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, y gota) ; inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerante, pancreatitis y gastritis) ; inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis) , en la metástasis o invasión de tumor; en enfermedad asociada con la degradación descontrolada de la matriz extracelular tal como osteoartritis; en la enfermedad reabsorsiva ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget) ; enfermedades asociadas con angiogenesis aberrante; la remodelación de colágeno aumentada asociada con la diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) ; ulceración de córnea, ulceración de la piel, condiciones post-operativas (tal como anastomosis colónica) y sanado de herida dermal; enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y periférico (tal como esclerosis múltiple) ; padecimientos relacionados con la edad tales como demencia, enfermedades inflamatorias de orígenes cardiovasculares; enfermedades granulornatosas ; enfermedades renales que incluyen pero no se limitan a nefritis y poliarteritris ; cáncer; hipertensión pulmonar, ingesta de veneno, contactos de la piel, picaduras, mordeduras; asma; rinitis; progreso de la enfermedad por VIH; para minimizar los efectos de rechazo de órgano en transplantes de órgano que incluyen pero no se limitan a órganos humanos; y terapia de reemplazo de inhibidores de proteinasa . De esta manera, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de la actividad de neutrofil elastasa es benéfica; y un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales la inhibición de la actividad de la neutrofil elastasa es benéfica; que comprende administrar a una persona que padece de, o está en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias; y un método para tratar o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones inflamatorias que comprende administrar a una persona que padece de, o está en riesgo de, la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, los compuestos de esta invención se pueden usar en el tratamiento del síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS por sus siglas en Inglés) , fibrosis quística, enfisema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD por sus siglas en Inglés) , hipertensión pulmonar, asma, rinitis, lesión por isquemia-reperfusión, artritis reumatoide, osteoartritis , cáncer, ateroesclerosis, y lesión mucosal gástrica. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que padecen un episodio previo de, o de otra manera se considera que están en riesgo de la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de enfermedad o condición, o aquellas que se han identificado por pruebas genéticas o de separación por exclusión para ser partiajlarmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. Para las condiciones terapéuticas arriba mencionadas, la dosis de los compuestos a administrar dependerá del compuesto deseado, la enfermedad a tratarse, el modo de administración, la edad, peso y sexo del paciente. Tales factores pueden determinarse por el médico que atiende. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a un humano en una dosis diaria de entre 0.1 mg/kg hasta 100 mg/kg (medida como el ingrediente activo) . Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse por sí mismos o en forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente las composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, por ejemplo, una lesión alérgica. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas apropiadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals, The Science of Dosage Form Designs" , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. De conformidad con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos del 95% en peso y más preferiblemente menos del 50% en peso de una compuesto de la Fórmula (I) en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . También se proporciona un método para la preparación de tales formulaciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes .
Los compuestos pueden administrarse tópicamente, por ejemplo, a los pulmones y/o las vías respiratorias, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA o formulaciones de polvo seco, por ejemplo, formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler® ; o sistemáticamente, por ejemplo, por administración oral en forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles; o por administración rectal, por ejemplo, en forma de supositorios.
Las formulaciones de polvo seco y aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la invención pueden administrarse por inhalación oral o nasal . Para inhalación, los compuestos se dividen deseablemente en forma fina. El compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro medio de masa de menos de 10 µp?, y puede suspenderse en una mezcla propelente con la asistencia de un dispersante, tal como un ácido graso C8-C2o o un sal del mismo, (por ejemplo, ácido oleico) , una sal biliar, un fosfollpido, un sacárido alcalino, un tensoactivo perfluorado o polietoxilado , u otro dispersante farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la invención también pueden administrarse por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser inhalador de dosis sencilla o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco que actúa en el aliento.
Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una substancia portadora, por ejemplo, un mono, di o polisac rido, una alcohol de azúcar, u otro poliol. Los portadores apropiadores son azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol, trealosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido puede recubrirse por otras substancias. La mezcla en polvo también puede dispersarse en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo en esferas puede rellenarse en el reservorio del fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo, que se conoce como el Turbuhaler® en el cual una unidad introduce la dosis deseada que luego se inhala por el paciente. Con este sistema el compuesto activo, con o sin una substancia portadora, se administra al paciente. Para administración oral, el compuesto activo puede mezclarse con un adyuvante o portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de papa, almidón de maiz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante; por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol , una cera, parafina y similares, y luego comprimirse en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos preparados como se describe arriba, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Alternativamente, la tableta puede recubrirse con un polímero apropiado disuelto en un solvente orgánico rápidamente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina suave, el compuesto puede mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol . Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando cualesquiera de los excipientes arriba mencionados para tabletas. También las formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco pueden rellenarse en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto, el balance siendo la azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol . Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes , sacarina y/o carboximetil celulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en conjunto con otros compuestos usados para el tratamiento de las condiciones anteriores.
Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren, pero que no limiten el alcance de la invención. Procedimientos generales 1H RMN y 13C RMN se registran en un instrumento Varían Inova 400 MHz o Varían Mercury-VX 300 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d (d? 7.27 ppm) , dimetilsulfóxido-d6 (d? 2.50 ppm), acetonitrilo-d3 (d? 1.95 ppm) o metanol-d4 (d? 3.31 ppm) se usan como referencias internas. Se obtienen los espectros de masa de baja resolución en un sistema Aglient 100 CL-EM equipado con una cámara de ionización APCI . La cromatografía de columna se lleva a cabo usando gel de sílice usando (0.040-0.063 mm, Merck). Salvo que se establezca de otra manera, los materiales de partida están comercialmente disponibles. Todos los solventes y reactivos comerciales son de grado de laboratorio y se usan como se reciben. Salvo que se establezca de otra manera, las soluciones orgánicas se secan usando Na2S04 anhidro. Salvo que se establezca de otra manera, los siguientes métodos se usan para análisis CLAR y CL-EM: Método A CL/EM. Instrumento Agilent 1100; Columna Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Masa APCI; relación de flujo 0.7 ml/min; longitud de onda 254 nm; solvente A; agua + 0.1% TFA; B: acetonitrilo + 0.1% TFA; gradiente 15-95%/B 8 min, 95% B 1 min.
Método B-CL Instrumento Agilent 1100; Columna KR100-5C18 150 X 4.6 mm; Relación de flujo 1.0 ml/min; longitud de onda 220 nm; solvente A; agua + 0.1% TFA; B: acetonitrilo + 0.1% TFA; Gradiente 20-100%/B 8 min, 100% B 2 minutos. Las siguientes abreviaturas se usan: HBTU hexafluorofosfato de O- (Benzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?',?,?' ,?' -tetrametiluronio HOBT 1-hidroxibenzotriazol HOAT l-hidroxi-7-azabenzotriazol DIEA ?,?-diisopropiltilamina NMP l-N-metil-2-pirrolidinona THF Tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Ej emplo 1 N- (4-clorobencil) -1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida a) 3- [ (4-clorofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe por I. V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338. b) 1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 3- [ (4-clorofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo (1 g, 4 mmol) , 4 -metoxi-3 -buten-2 -ona (0.42 g, 4.2 mmol) y metóxido de sodio (0.22 g, 4.1 mmol) en etanol (10 mi) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía en sílice usando heptano/acetato de etilo (1:1 hasta 1:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (297 mg, 25%) . E RMN (CDC13) : d 8.17 (1H, d) ; 7.49 (2H, d) ; 7.13 (2H, d) ; 6.21 (1H, d) ; 4.34 (2H, g) ; 2.03 (3H, e) ; 1.35 (3H, t) . c) ácido 1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico El 1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo (297 mg, 1.0 mmol) se disolvió en una mezcla de solución de hidróxido de sodio 1M (6 mi) y THF (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente, luego se acidificó hasta un pH 2 usando ácido clorhídrico 5M, y luego se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (268 mg, 100%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 8.51 (1H, d) ; 7.59 (2H, d) ; 7.18 (2H, d) ; 6.53 (1H, d) ; 2.15 (3H, s) . d) N- (4-clorobencil) -1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida Una mezcla de ácido 1- (4-clorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (100 mg, 0.38 mmol) , HBTU (59 mg, 0.42 mmol), HOBT (64 mg, 0.42 mmol) y DIEA (195 µ?, 1.14 mmol) en MP (1 mi) se agregó a 4-clorobencilamina (108 mg, 0.76 mmol) en NMP (0.5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El solvente se evaporó completamente y el residuo se purificó usando CLAR preparativa para dar el compuesto del título (60 mg, 41%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.91 (1H, brs) ; 8.54 (1H, d) ; 7.53 (2H, d) ; 7.24 (4H, s) ; 7.13 (2H, d) ; 6.42 (1H, d) ; 4.53 (2H, d) ; 2.07 (3H, s) .
Usando -el método general descrito en el Ejemplo 1, los compuestos de los Ejemplos 1.1 hasta 1.27 se prepararon: Ejemplo 1.1 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1H RMN (CDCI3) : d 9.96 (1H, t) ; 8.57 (1H, d) ; 7.85 (2H, d) ; 7.80 (1H, d) ; 7.73 (1H, t) ; 7.50 (3H, brd) ; 7.42 (1H, d) ; 6.46 (1H, d) ; 4.65 (2H, d) ; 3.00 (3H, s) ; 2.07 (3H, s) . Ejemplo 1.2 6-Metil-N- (4-morfolin-4-ilbencil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (DMS0-Ds) : d 9.69 (1H, brt) ; 8.38 (1H, d) ; 7.89-7.87 (2H, m) ; 7.79 (1H, t); 7.70 (1H, d) ; 7.15 (2H, d) ; 6.87 (2H, d) ; 6.62 (1H, d) ; 4.36 (2H, d) ; 3.72-3.69 (4H, m) 3.05-3.03; (4H, m) ; 2.00 (3H, s) . APCI-EM m/z: 472 [MH+] .
Ejemplo 1.3 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ MN (CDC13) : d 12.00 (1H, s) ; 8.66 (1H, d) ; 7.92-7.85 (5H, m) ; 7.79 (1H, t) ; 7.56 (1H, s) ; 7.49 (1H, d) ; 6.55 (1H, d) ; 3.04 (3H, s) ; 2.13 (3H, s) . APCI-EM m/z: 451 [MH+] .
Ejemplo 1.4 N- [4- (Dimetilamino) bencil] - 6 -metil-2 -oxo-1-[3 - (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.67 (1H, brs) ; 8.57 (1H, d) ; 7.78 (1H, d) ; 7.71 (1H, t) ; 7.49 (1H, s) ; 7.41 (1H, d) ; 7.21 (2H, brd) ; 6.72 (2H, brs); 6.43 (1H, d) ; 4.50 (2H, d) ; 2.91 (6H, s) ; 2.05 (3H, s) .
Ej emplo 1.5 N- [4- (Aminosulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (DMSO-d6) : d 9.89 (1H, brs); 8.37 (1H, d) ; 7.91 (1H, s) ; 7.89 (1H, d) ; 7.80 (1H, t); 7.75 (2H, d) ; 7.72 (1H, d) ; 7.45 (2H, d) ; 7.27 (2H, s) ; 6.62 (1H, d) ; 4.54 (2H, s) ; 2.02 (3H, s) .
Ej emplo 1.6 - (4-Metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RM (CDC13) : d 9.72 (1H, brs) ; 8.59 (1H, d) ; 7.79 (1H, d) ; 7.72 (1H, t) ; 7.49 (1H, s) ; 7.42 (1H, d) ; 7.24 (2H, d) ; 6.82 (2H, d) ; 6.44 (1H, d) ; 4.52 (2H, d) ; 3.76 (3H, s) ; 2.05 (3H, S) .
E emplo 1.7 N-Bencil-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.85 (1H, brs); 8.62 (1H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.74 (1H, t) ; 7.52 (1H, s) ; 7.44 (1H, d) ; 7.36-7.21 (5H, m) ; 6.47 (1H, d) ; 4.61 (2H, d) ; 2.08 (3H, s).
Ejemplo 1.8 N- (4-Clorobencil) -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -6-metil-2-oxo-l .2-dihidropiridin-3 -carboxamida ½ RMN (CD3OD) : d 8.48 (1?, d) ; 7.40-7.36 (1H, m) ; 7.30 (4H, s) ; 7.25 (1H, t) ; 7.19 (1H, dd) ; 6.62 (1H, d) ; 4.56 (2H, q) ; 2.39 (3Hf s) ; 2.13 (3H, s) .
Ejemplo 1.9 N- (3 -Clorobencil ) -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (CD3OD) : d 8.48 (1H, d) ; 7.40-7.36 (1H, m) ; 7.33-7.32 (1H, m) ; 7.29-7.22 (4H, m) ; 7.20 (1H, dd) ; 6.62 (1H, d) ; 4.57 (2H, q) ; 2.39 (3H, s ) ; 2.13 (3H, s) .
Ejemplo 1.10 1- (2-Fluoro-5-metilfenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CD30D) : d 8.48 (1H, d) ; 7.40-7.36 (1H, m) ; 7.27-7.21 (3H, m) ; 7.02 (1H, dd) ; 6.86 (2H, d) ; 6.62 (1H, d) ; 4.50 (2H, q) ; 3.75 (3H, s) ; 2.39 (3H, a); 2.12 (3H, s) . APCI-EM m/z: 381 [MH+] . Ejemplo 1.11 N- (4-Metoxibencil) -1- (3 -metoxifenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.86 (1H, brs) ; 8.54 (1H, d) ; 7.45 (1H, t) ; 7.23 (2H, d) ; 7.04-7.01 (1H, m) ; 6.80 (2H, d) ; 6.78-6.75 (1H, m) ; 6.70 (1H, t) ; 6.39 (1H, d) ; 4.51 (2H, d) ; 3.82 (3H, s) ; 3.76 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 379 [MH+] .
Ejemplo 1.12 N- (3-Clorobencil) -1- (3 -metoxi'fenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihxdropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brs); 8.55 (1H, d) ; 7.47 (1H, t) ; 7.30 (1H, brs); 7.19 (3H, brs); 7.05-7.01 (1H, m) ; 6.80-6.75 (1H, m) ; 6.72 (1H, t); 6.41 (1H, d) ; 4.55 (2H, d) ; 3.83 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) .
Ejemplo 1.13 N- (4-Clorobencil) -1- (3 -metoxifenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brs); 8.56 (1H, d) ; 7.48 (1H, t) ; 7.28 (4H, s) ; 7.07-7.03 (1H, m) ; 6.81-6.77 (1H, m) ; 6.73 (1H, t) ; 6.41 (1H, d) ; 4.56 (2H, d) ; 3.85 (3H, s) ; 2.12 (3H, s) . Ejemplo 1.14 N- [ (Aminosulfonil) bencil] -1- (3-clorofenil) -6-meti1 -2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ MN (CDC13) : d 9.99 (1H, t) ; 8.55 (1H, d) ; 7.84 (2H, d) ; 7.53-7.49 (2H, m) ; 7.46 (1H, d) ; 7.25-7.24 (1H, m) ; 7.14-7.10 (1H, m) ; 6.44 (1H, d) ; 4.72 (2H, brs) ; 4.64 (2H, d) ; 2.10 (3H, S) . Ejemplo 1.15 N- (4-Clorobencil) -1- (3-cloro-4-metilfenil) -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -di idropiridin-3 -carboxamida ¾ RM (CDCI3) : d 9.93 (1H, brs) ; 8.56 (1H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 7.28 (4H, s) ; 7.24 (1H, d) ; 7.03 (1H, dd) ; 6.43 (1H, d) ; 4.56 (2H, d) ; 2.46 (3H, s) ; 2.12 (3H, s) . Ejemplo 1.16 1- (3 -Cloro-4 -metil enil ) -N- (4-metoxibencil) -6-metil -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.80 (1H, brs) ; 8.54 (1H, d) ; 7.40 (1H, d) ; 7.23 (2H, d) ; 7.20 (1H, d) ; 7.00 (1H, dd) ; 6.81 (2H, d) ; 6.39 (1H, d) ; 4.51 (2H, d) ; 3.76 (3H, s) ; 2.43 (3H, s) ; 2.09 (3H, S) . Ejemplo 1.17 N- (4 -Clorobencil) -1- (2 , 3 -dimetilfenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 2? RM (CDCI3) : d 10.04 (1H, brs) ; 8.58 (1H, d) ; 7.31-7.24 (6H, m) ; 6.96-6.94: (1H, m) ; 6.45 (1H, d) ; 4.63-4.50 (2H, m) ; 2.38 (3H, s) ; 2.03 (3H, s) ; 1.95 (3H, s) .
Ejemplo 1.18 N- (4-Clorobencil) -1- (3 -cloro-4-fluorofenil) -6-meti1-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida ½ RMN (CDC13) : d 9.83 (1H, brs) ; 8.57 (1H, d) ; 7.38-7.32 (2H, m) ; 7.27 (4H, s) ; 7.15-7.11 (1H, m) ; 6.45 (1H, d) ; 4.57 (2H, d) ; 2.12 (3H, s) . APCI-EM m/z: 405.1, 407 [MH+] . Ejemplo 1.19 1- (3 -Cloro-4-fluorofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidroperidina-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.72 (1H, brs); 8.58 (1H, d) ; 7.39-7.31 (2H, m) ; 7.25 (2H, d) ; 7.14-7.10 (1H, m) ; 6.84 (2H, d) ; 6.43 (1H, d) ; 4.54 (2H, d) ; 3.79 (3H, e); 2.11 (3H, s) . Ejemplo 1.20 N- (4 -Clorobencil ) -1- (3-etilfenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.03 (1H, brs); 8.56 (1H, d) ; 7.49 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.28 (4H, s); 7.02 (2H, d) ; 6.42 (1H, d) ; 4.61-4.50 (2H, m) ; 2.75 (2H, q) ; 2.09 (3H, s) ; 1.29 (3H, t) . Ejemplo 1.21 1- (3 -Bromofenil) -N- ( -clorobencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.86 (1H, brs); 8.55 (1H, d) ; 7.67-7.64 (1H, m) ; 7.45 (1H, t) ; 7.39 (1H, t) ; 7.25 (4H, s) ; 7.17-7.15 (1H, m) ; 6.42 (1H, d) ; 4.54 (2H, d) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 431.1, 433 [MH+] .
Ejemplo 1.22 1- (3 -Bromofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CDC13) : d 9.74 (1H, brs) ; 8.55 (1H, d) ; 7.65-7.63 (1H, m) ; 7.44 (1H, t) ; 7.38 (1H, t) ; 7.23 (2H, d) ; 7.16-7.14 (1H, m) ; 6.81 (2H, d) ; 6.40 (1H, d) ; 4.52 (2H, d) ; 3.76 (3H, s) ; 2.07 (3H, s) .
Ejemplo 1.23 N- (2 , 3-Dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -6-metil- 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ½ RMN (CDCI3) : d 9.70· (1H, brs); 8.59 (1H, d) ; 7.79 (1H, d) ; 7.73 (1H, t) ; 7.50 (1H, s) ; 7.43 (1H, d) ; 7.17 (1H, s) ; 7.05 (1H, d) ; 6.69 (1H, d) ; 6.44 (1H, d) ; 4.56-4.50 (4H, m) ; 3.16 (2H, t) ; 2.06 (3H, s) . APCI-EM m/z: 429 [MH+] .
Ejemplo 1.24 6-Metil-2-oxo-N- [3- (2 -oxopirrolidin-l-il propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.55 (1H, brs); 8.55 (1H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.75 (1H, t) ; 7.52 (1H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 6.45 (1H, d) ; 3.44-3.33 (6H, m) ; 2.38 (2H, t) ; 2.05-1.98 (2H, m) ; 2.08 (3H, s) ; 1.86-1.79 (2H, m) . APCI-EM m/z: 422 [MH+] .
Ejemplo 1.25 N- ( -Bromobencil ) - 6-met il -2 -oxo-1 - [3- ( trifluorometil ) fenil] - 1 , 2 -dihidro iridin-3 -carboxamida ¾ RM (CDC13) : d 9.84 (1H, brs) ; 8.58 (1H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.73 (1H, t) ; 7.51 (1H, s) ; 7.43 (1H, d) ; 7.41 (2H, d) ; 7.20 (2H, d) ; 6.46 (1H, d) ; 4.59-4.49 (2H, m) ; 2.08 (3H, s) . APCI-E m/z: 465.1, 467 [MH+] .
Ejemplo 1.26 N- (4-Clorofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 407 [MH+] . Ejemplo 1.27 6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 297 [MH+] .
Ejemplo 2 N- (4-Metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l-fenil-dihidropiridin-3 -carboxamida a) 6-Metil -2 -oxo-1-fenil-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbonitrilo Una mezcla de cianoacetanilida (0.80 g, 5 mmol) , 4-metoxi-3 -buten-2 -ona (1 g, 10 mmol) y 1,4-diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano (0.55 g, 5 mmol) en dietilenglicol monometiléter se calentó a 125 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (100 mi) y ácido clorhídrico 2M (100 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se procesó por cromatografía en sílice usando heptano/acetato de etilo (1: 1) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (660 mg, 63%) . ¾ RMN (CDC13) : d 7.78 (1H, d) ; 7.52 (3H, m) ; 7.17 (2H, dd) ; 6.22 (1H, d) ; 2.06 (3H, s) . b) ácido S-metil-2-oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxílico El 6-Metil-2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3 -carbonitrilo (300 mg, 1.4 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico 2.5M (10 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriarse, la solución se vació en agua y se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio 5M. La fase de agua se lavó con diclorometano, luego se acidificó hasta un pH 2-3 usando ácido clorhídrico 2 . La fase de agua acidificada se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (300 mg, 92%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 13.96 (1H, s) ; 8.50 (1H, d) ; 7.59 (3H, m) ; 7.23 (2H, dd) ; 6.53 (1H, d) ; 2.13 (3H, s) . c) N- (4-Metoxibencil) -6-metil-2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 6-metil-2-oxo-l-fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico y 4-metoxibencilamina por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 1 etapa (d) . 2H MN (CDCI3) : d 9.87 (1H, brs); 8.56 (1H, brd) ; 7.52 (3H, m) ; 7.23 (2H, d) ; 7.18 (2H, d) ; 6.79 (2H, d) ; 6.40 (1H, d) ; 4.51 (2H, d) ; 3.75 (3H, s); 2.04 (3H, s) . Los compuestos de los Ejemplos 2.1 hasta 2.174 se prepararon por un método análogo que se describe en el Ej emplo 1 ó 2. Ej emplo 2.1 N- (4-Clorobencil) -6-metil-2-oxo-l-fenil-l, 2-dihidropi idin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.96 (1H, s) ; 8.54 (1H, d) ; 7.54 (3H, m) ; 7.23 (4H, s) ; 7.18 (2H, d) ; 6.41 (1H, d) ; 4.54 (2H, d) ; 2.06 (3H, s) .
Ejemplo 2.2 N- (4-Clorobencil) -1- (3 , 5-dimetilfenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.01 (1H, brs); 8.52 (1H, d) ; 7.23 (4H, S) ; 7.11 (1H, s) ; 6.78 (2H, s) ; 6.38 (1H, d) ; 4.53 (2H, d) ; 2.36 (6H, s) ; 2.07 (3H, s) .
Ejemplo 2.3 N- [4- (Aminosulfonil ) bencil] -1- (3 , 5-dimetilfenil) -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 10.14 (1H, brs) ; 8.51 (1H, d) ; 7.82 (2H, d) ; 7.45 (2H, d) ; 7.12 (1H, s) ; 6.79 (2H, s); 6.41 (1H, d) ; 4.72 (2H, s) ; 4.62 (2H, d) ; 2.36 (6H, s); 2.09 (3H, s) .
Ejemplo 2.4 1- (3 , 5-Dimetilfenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil- 2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 2H R N (CDC13) : d 9.90 (1H, brs) ; 8.54 (1H, d) ; 7.24 (2H, S) ; 7.11 (1H, s) ; 6.81 (2H, d) ; 6.79 (2H, a); 6.38 (1H, d) ; 4.52 (2H, d) ; 3.77 (3H, s); 2.37 (6H, s) ; 2.07 (3H, s) . Ejemplo 2.5 N-Bencil-1- (3, 5-dimetilfenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.98 (1H, brs); 8.57 (1H, d) ; 7.36-7.19 (5H, m) ; 7.13 (1H, s) ; 6.82 (2H, s) ; 6.41 (1H, d) ; 4.61 (2H, d) ; 2.39 (6H, s) ; 2.10 (3H, s) . Ej emplo 2.6 ?-4-Clorobencil) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CD3OD) : d 8.46 (1H, d) ; 7.47 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.30 (4H, s) ; 7.10 (1H, s) ; 7.06 (1H, d) ; 6.60 (1H, d) ; 4.56 (2H, s) ; 2.42 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 367 [MH+] . Ej emplo 2.7 N- (4-Metoxibencil) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CD3OD) : d 8.45 (1H, d) ; 7.44 (1H, t) ; 7.33 (1H, d) ; 7.22 (2H, d) ; 7.07 (1H, s) ; 7.03 (1H, d) ; 6.84 (2H, d) ; 6.58 (1H, d) ; 4.49 (2H, s) ; 3.74 (3H, s); 2.41 (3H, s) ; 2.07 (3H, S) . APCI-EM m/z: 363 [MH+] .
Ejemplo 2.8 N- (3 -Clorobencil ) -6-metil-l- (3-metilfenil) -2-oxo- 1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CD3OD) : d 8.46 (1H, d) ; 7.46 (1H, t) ; 7.35 (1H, d) ; 7.32-7.21 (4H, m) ; 7.10 (1H, s) ; 7.06 (1H, d) ; 6.60 (1H, d); 4.56 (2H, s) ; 2.42 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . Ejemplo 2.9 N- (4-Clorobencil) -1- (3 -clorofenil ) -6-metil-2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 2H MM (DMS0-ds) : d 9.86 (1H, t) ; 8.35 (1H, d) ; 7.59-7.58 (3H, m) ; 7.39-7.29 (5H, m) ; 6.60 (1H, d) ; 4.46 (2H, d) ; 2.04 (3H, s) . APCI-EM m/z-: 387.1, 389 [MH+] . Ejemplo 2.10 N- (3 -Clorobencil) -1- (3 -clorofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (DMS0-ds) : d 9.88 (1H, t); 8.36 (1H, d) ; 7.59-7.58 (3H, m) ; 7.39-7.32 (4H, m) ; 7.25 (1H, d) ; 6.60 (1H, d) ; 4.48 (2H, d) ; 2.04 (3H, s) . APCI-EM m/z: 387.1, 389 [MH÷] . Ejemplo 2.11 1- (3 -Clorofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida aH RMN (DMSO-ds) : d 9.73 (1H, t) ; 8.34 (1H, d) ; 7.56 (2H, d) ; 7.34-7.31 (1H, m) ; 7.19 (2H, d) ; 6.85 (2H, d) ; 6.58 (1H, d) ; 6.60 (1H, d) ; 4.38 (2H, d) ; 3.69 (3H, s) ; 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 383 [MH+] .
Ejemplo 2.12 Metil 4- [ ({ [1- (3 -clorofenil ) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il] carbonil }amino) metil] benzoato 2H RMN (DMSO-dg) : d 9.92 (1H, t) ; 8.36 (1H, d) ; 7.91 (2H, d) ; 7.60-7.58 (3H, m) ; 7.41 (2H, d) ; 7.38-7.35 (1H, m); 6.60 (1H, d) ; 4.56 (2H, d) ; 3.83 (3H, s) ; 2.04 (3H, s) . APCI-EM m/z: 411 [MH+] . Ejemplo 2.13 ácido 4- [ ( { [1- (3-Clorofenilo) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -il] carbonil) amino) metil] benzoico ¾ RMN (DMSO-dg) : d 12.82 (1H, brs) ; 9.91 (1H, t) ; 8.36 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.59-7.58 (3H, m) ; 7.39 (2H, d) ; 7.38-7. 35 (1H, m) ; 6.60 (1H, d) ; 4.55 (2H, d) ; 2.04 (3H, s) . APCI-EM m/z : 397 [MH+] . Ej emplo 2.14 1- (3 -Cianofenil) -N- (ciclohexilmetil) -6-metil-2-oxo-1, 2-dihidroperidina-3-carboxamida APCI-EM m/z: 350 [MH+] . Ej emplo 2.15 1- (3-Cianofenil) -N- (2-furilmetil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 334 [MH+] . Ejemplo 2.16 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (piridin-3-ilmetil) -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 345 [MH+] . Ej emplo 2.17 N-Bencil-1- (3 -cianofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 344 [MH+] .
Ejemplo 2.18 1- (3-Cianofenil) -N-2,3 -dihidro- 1H-inden-l-il-ß -met il - 2 - oxo -1,2 - dihidro iridin- 3 -carboxamida APCI-EM m/z: 370 [MH+] .
Ejemplo 2.19 1- (3 -Cianofenil ) -N- (2-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 374 [MH+] .
Ejemplo 2.20 1- (3-Cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (3,4,5-trimetoxibencil ) -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 434 [MH+] .
Ejemplo 2.21 1- (3-Cianofenil) -N- (2 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 404 [MH+] .
Ejemplo 2.22 1- (3 -Cianofenil ) -N- (3 , 4-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 404 [MH+] .
Ejemplo 2.23 1- ( 3 -Cianofenil ) -N- [ ( l-etilpirrolidin-2 -il ) metil] - 6 -met il -2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 365 [MH+] .
Ejemplo 2.24 N- (4-Clorobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 378 [MH+] .
Ejemplo 2.25 1- (3 -Cianofenil) -N- (4-metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 374 [MH+] .
Ejemplo 2.26 N- (3-Clorobencil) -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 378 [MH+] .
Ejemplo 2.27 1- (3 -Cianofenil ) -6-metil-2-oxo-N- (tien-2-ilmetil) -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 350 [MH+] .
Ejemplo 2.28 1- (3 -Cianofenil) -N- (ciclopropilmetil) -6-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 308 [MH+] .
Ejemplo 2.29 1- (3-Cianofenil) -N- (3 -metoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z : 374 [MH+] .
Ejemplo 2.30 1- ( 3 - Ci nofeni 1 ) - 6 -metil - 2 -oxo-N- (piridin-4-ilmetil) - 1 , 2-dihidropiridin-3 - carboxami da APCI-EM m/z: 345 [MH+] .
Ejemplo 2.31 1- (3-Cianofenil) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -6-metil -2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 417 [MH+] .
Ejemplo 2.32 1- (3-Cianofenil) -6-metil-N- [2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil] -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 365 [MH+] .
Ejemplo 2.33 N- [2- (3 -Clorofenil ) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 392 [MH+] .
Ejemplo 2.34 1- (3-Cianofenil) -6-metil-2-oxo-M- (2-piridin-2-iletil ) -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 359 [MH+] .
Ejemplo 2.35 N- [2- (4-Clorofenil ) etil] -1- (3 -cianofenil ) -6-metil-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z : 392 [MH+] .
Ejemplo 2.36 1- (3-Cianofenil) -N- [2- (2-metoxi enil) etil] -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] .
Ejemplo 2.37 N- [2- (2-Clorofenil) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 392 [MH+] .
Ej emplo 2.38 1- (3 -Cianofenil ) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -6-metil-2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] .
Ejemplo 2.39 1- (3 -Cianofenil ) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] -6-meti1-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 376 [MH+] .
Ejemplo 2.40 1- (3 -Cianofenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 426 [MH+] .
Ejemplo 2.41 1- (3 -Cianofenil) -N- [2- (3 -fluorofenil) etil] -6-metil-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 376 [MH+] .
Ejemplo 2.42 1- ( 3 -Cianofenil ) -N- [2- (2-fluorofenil ) etil ] - 6 -metil -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 376 [MH+] .
Ejemplo 2.43 1- (3 -Cianofenil) -N- (2-ciclohex-l-en-l-iletil) -6-meti1-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z : 362 [MH+] .
Ejemplo 2.44 N- [2- (4-Bromofenil ) etil] -1- (3-cianofenil) -6-meti1 -2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 438 [MH+] .
Ejemplo 2.45 N- (3 -Bromobencil) -1- (3 -cianofenil ) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 424 [MH+] .
Ejemplo 2.46 N- (4-Bromobencil) -1- (3 -cianofenil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida. APCI-EM m/z: 424 [MH+] .
Ejemplo 2.47 N- (2 -Bromobencil) -1- (3 -cianofenil ) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 424 [MH+] .
Ejemplo 2.48 1- (3 -Cianofenil ) -N- (3 , 4-dihidro-2H-piran-2 -ilmet il ) - 6 -metil -2 -oxo- 1 , 2 - dihidropiridin- 3 -carboxamida APCI-EM m/z: 350 [MH+] .
Ejemplo 2.49 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-N- (4-metilbencil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 358 [MH+] .
Ejemplo 2.50 1- (3 -Cianofenil ) -6-metil-N- (1-naftilmetil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 394 [MH+] .
Ejemplo 2.51 1- (3 -Cianofenil ) -N- (2-etoxibencil) -6-metil-2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] .
Ejemplo 2.52 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 422 [MH+] .
Ejemplo 2.53 1- ( 3 - Cianof enil ) -6-metil-N- (3-met i Ibene i 1 ) - 2 - oxo -l,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 358 [MH+] .
Ejemplo 2.54 1- (3 -Cianofenil ) -N- (4-fluorobencil) -6-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 362 [MH+] . Ejemplo 2.55 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -1- (3-cianofenil) -6-metil -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] . Ejemplo 2.56 1- (3 -Cianofenil ) -N- (2, 4-diclorobencil) -6-metil-2-oxo-l, 2- dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 412 [MH+] . Ejemplo 2.57 1- (3 -Cianofenil ) -6-metil-N- (2-metilbencil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 358 [MH+] .
Ejemplo 2.58 1- (3-Cianofenil) -N- (3 , 4 -difluorobencil) -6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 380 [MH+] .
Ejemplo 2.59 1- (3-Cianofenil) -N- (3 , -diclorobencil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 412 [MH+] .
Ejemplo 2.60 1- (3-Cianof enil) -6-metil-N- [ ( 5 -met il -2-furil) metil] -2- oxo- 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 348 [MH+] Ejemplo 2.61 1- (3 -Cianofenil) - 6 -metil - 2 -oxo-N-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen- 1 - il - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 384 [MH+] . Ejemplo 2.62 1- (3-Cianofenil) -N- (2, 3-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 404 [MH+] . Ejemplo 2.63 1- (3 -Cianofenil ) -N- (3 , 5-dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 404 [MH+] .
Ejemplo 2.64 1- (3 -Cianofenil) -N- [1- (4-fluorofenil) etil] -6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 376 [MH+] .
Ejemplo 2.65 M- [1- (4-Clorofenil ) etil] -1- (3-cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida . APCI-EM m/z: 392 [MH+] . Ejemplo 2.66 1- (3 -Cianofenil ) -N- (2 , 5-difluorobencil) -6-metil- 2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z : 380 [MH+] .
Ejemplo 2.67 1- (3 -Cianofenil ) -N- (2,3 -dihidro-1-benzofuran- 5 -ilmetil ) - 6 -metil -2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 386 [MH+] .
Ejemplo 2.68 Metil 4- [ ({ [1- (3 -cianofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -il] carbonil }amino) metil] benzoato APCI-EM m/z: 402 [MH+] . Ejemplo 2.69 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (4-fenoxibencil) -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 436 [MH+] . Ejemplo 2.70 1- (3 -Cianofenil ) -N- [ (15) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-l-il] -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 370 [MH+] .
Ejemplo 2.71 1- (3 -Cianofenil ) -6-metil-2-oxo-N- (tien-3-ilm'etil) -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 350 [MH+] .
Ejemplo 2.72 1- (3-Cianofenil) -6-metil-N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 349 [MH+] .
Ejemplo 2.73 1- (3 -Cianofenil) -N- [ (2 , 5-dimetil-3-furil) metil] -6-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 362 [MH+] .
Ejemplo 2.74 1- (3 -Cianofenil ) -N- (3 -furilmetil) -6-metil-2-oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 334 [MH+] .
Ejemplo 2.75 1- (3 -Cianof enil ) - 6 -met il - 2 - oxo-N- [4- (1H-pirazol - 1 - il ) bencil ] - 1 , 2 - dihidropiridin- 3 - carboxamida APCI-EM m/z: 410 [MH+] . Ejemplo 2.76 1- (3-Cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- (4-tien-2-ilbencil) -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 426 [MH+] . Ejemplo 2.77 N- [4- (Aminosulfonil) bencil] -1- (3 -cianofenil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 423 [MH+] .
Ejemplo 2.78 N- [2- (1, 3-Benzodioxol-5-il) etil] -1- (3-cianofenil ) - 6-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 402 [MH+] .
Ejemplo 2.79 1- (3-Cianofenil) - 6-metil-2 -oxo-N- (2-tien-2-iletil) -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 364 [MH+] . Ejemplo 2.80 1- (3 -Cianofenil ) -N- [2- (2 , 4-dimetilfenil) etil] -6-metil-2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 386 [MH+] .
Ejemplo 2.81 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-N- [2- (4-metilfenil) etil] -2 -oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 372 [MH+] .
Ejemplo 2.82 N- {2- [4- (Aminosulfonil ) fenil] etil) -1- (3-cianofenil ) - 6 -met il-2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 437 [MH+] . Ejemplo 2.83 1- (3 -Cianofenil) -6-metil-2-oxo-N- [ (1S) -1-feniletil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 358 [MH+] . Ejemplo 2.84 N- (Ciclohexilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 393 [MH+] .
Ejemplo 2.85 N- (2-Furilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 377 [MH+] .
Ejemplo 2.86 6 -Met il -2 -oxo-N- (piridin- 3 - ilmet i 1 ) -1- [3-( trifluorometil ) fenil -1,2 -dihidro iridin-3 - carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] .
Ejemplo 2.87 N-2 , 3-Dihidro-lH-inden-l-il-6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] 1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 413 [MH+] .
Ejemplo 2.88 N- (2 -Metoxibencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 417 [MH+] .
Ejemplo 2.89 6-Metil-2-oxo-N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3-carboxamida APCI-EM m/z: 381 [MH+] .
Ejemplo 2.90 6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -N-(3,4, 5-trimetoxibencil) -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 477 [MH+] . Ejemplo 2.91 N- (3 -Fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z : 405 [MH+] .
Ejemplo 2.92 M- (2 , 5-Dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 447 [MH+] .
Ejemplo 2.93 N- [ (l-Etilpirrolidin-2 -il ) metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-MS m/z: 408 [MH+] .
Ej emplo 2.94 N- (2-Clorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 421 [MH+] .
Ejemplo 2.95 N- ( 4 - Clorobencil ) - 6-met il -2 -oxo- 1 - [3- ( t ri flúorornet il ) fenil] -1,2- dihidropiridin-3 - carboamida APCI-EM m/z: 421 [MH+] . Ejemplo 2.96 N- (3 -Clorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-ES m/z: 421 [MH+] . Ejemplo 2.97 6-Metil-2-oxo-N- (tien-2-ilmetil) -1- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 393 [MH+] . Ejemplo 2.98 N- (Ciclopropilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 351 [MH+] .
Ejemplo 2.99 N- (3 -Metoxibencil ) - 6 -met il - 2 - oxo - 1 - [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 - carboxamida APCI-EM m/z: 417 [MH+] .
Ejemplo 2.100 6-Metil-2-oxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] Ejemplo 2.101 N- [2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etil [-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 461 [MH+] Ejemplo 2.102 N- [2- (4-Metoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 431 [ H+] . Ejemplo 2.103 6-Metil-2-oxo-N- (2-feniletil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] . Ejemplo 2.104 6-Metil-N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 408 [MH+] . Ejemplo 2.105 N- [2- (3 -Clorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 435 [MH+] .
Ejemplo 2.106 6-metil-2 -oxo-N- (2-piridin-2-iletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 402 [MH+] .
Ejemplo 2.107 N- [2- (2 -Metoxifenil ) etil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 431 [MH+] .
Ejemplo 2.108 N- [2 - (2 -Clorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 435 [MH+] .
Ejemplo 2.109 N- [2- (3 - etoxifenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-E m/z: 431 [MH+] . Ejemplo 2.110 N- [2- (4-Fluorofenil) etil] 6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 419 [MH+] . Ejemplo 2.111 N- [2- (2 , 4-Diclorofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihipiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 469 [MH+] . Ejemplo 2.112 N- [2- (3-Fluorofenil) etill - 6-metil -2 -oxo-1-[3 - (trifluorometil ) fenil ] 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 419 [MH+] . Ejemplo 2.113 N- [2- (2 -Fluorofenil ) etil] - 6-metil -2 -oxo-1-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 418 [MH+] . Ejemplo 2.114 N- (2-Ciclohex-l-en-l-iletil) -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405 [MH+] . Ejemplo 2.115 N- [2- (4-Bromofenil) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 481 [MH+] .
Ejemplo 2.116 6-Metil-2-oxo-N- [ (15) -1-feniletil] -1- [3- (trifluorometil) fenil-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] .
Ejemplo 2.117 N- (3-Bromobencil) -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 467 [MH+] .
Ejemplo 2.118 N- (4 -Bromobencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z : 467 [MH+] .
Ejemplo 2.119 N- ( 2 -Bromobencil ) - 6 -met il -2 -oxo- 1- [3-(trifluorometil ) enil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 467 [MH+] .
Ejemplo 2.120 N- (3 , 4-Dihidro-2H-piran-2-ilmetil) -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 393 [MH+] .
Ejemplo 2.121 6-Metil-N- (4-metilbencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] .
Ejemplo 2.122 6-Metil-N- ( 1-naftilmetil) -2-oxo-l- [3-( trifluorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 437 [MH+] .
Ejemplo 2.123 N- (2-Etoxibencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-E m/z: 431 [MH+] .
Ejemplo 2.124 6-Metil-N- (3 -metilbencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridiri-3-carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] .
Ejemplo 2.125 N- (4-Fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405 [MH+] .
Ejemplo 2.126 N- (1, 3 -Benzodioxol-5 -ilmetil ) -e-metil-2-???-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 431 [MH+] .
Ejemplo 2.127 N- (2 , 4-Diclorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 456 [MH+] .
Ejemplo 2.128 6-Metil-N- (2 -metilbencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -díhidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] .
Ejemplo 2.129 N- (3 , 4-Difluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 423 [MH+] .
Ejemplo 2.130 N- ( 2 -Fluorobencil ) - 6 -metil -2 -oxo- 1- [3-(trifluorometil ) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405 [MH+] .
Ejemplo 2.131 N- (2-Cloro-4 -fluorobencil) -6-metil-2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -l, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 439 [MH+] .
Ejemplo 2.132 N- (3 , 4-Diclorobencil ) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 456 [MH+] .
Ejemplo 2.133 6-Metil-N- [ (5-metil-2-furil) metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 391 [MH+] .
Ejemplo 2.134 6-Metil-2-oxo-N-lf 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen-1-il-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 427 [MH+] .
Ejemplo 2.135 N- (2 , 3 -Dimetoxibencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 447 [MH+] . Ejemplo 2.136 N- [1- (4-Clorofenil) -etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 434 [MH+] . Ejemplo 2.137 N- (2 , 5-Difluorobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 423 [MH+] .
Ejemplo 2.138 Metil 4-{ [ ( (6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-iljcarbonil) amino] metil }benzoato APCI-EM m/z: 445 [MH+] . Ejemplo 2.139 6-Metil-2-oxo-N- (4 -fenoxibencil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dih.idropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 479 [MH+] . Ejemplo 2.140 N- [ (2 , 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metil] -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 411 [MH+] .
Ejemplo 2.141 6-Metil-N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridina APCI-EM m/z: 392 [MH+] .
Ejemplo 2.142 N- [ (2 , 5-Dimetil-3-furil) metill-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenilo] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405 [MH+] .
Ejemplo 2.143 N- (3 -Furilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- ( rifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 377 [MH+] .
Ejemplo 2.144 6 -Metil-2 -oxo-N- [4- (lH-pirazol-l-il) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 - , carboxamida APCI-EM m/z: 453 [MH+] .
Ejemplo 2.145 6-Metil-2 -oxo-N- (4-tien-2-ilbencil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 469 [MH+] .
Ejemplo 2.146 N- [2- (1 , 3-Benzodioxol-5-il) etil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 445 [MH+] .
Ejemplo 2.147 6-Metil-2-oxo-N- (2-tien-2-iletil) -1- [3- (trifluorometil) enil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 407 [MH+] .
Ejemplo 2.148 N- [2- (4-Tert-butilfenil) etill-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 457 [MH+] .
Ejemplo 2.149 6-Metil-N- [2- (4-metilfenil ) etil] -2-oxo-l- [3 - (tri 1oróme il ) fenil] - 1 , 2 -dihidro iridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 415 [MH+] .
Ejemplo 2.150 N-{2- [4- (Aminosulfonil) fenil] etil } -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 480 [MH+] .
Ejemplo 2.151 6-Metil-2-oxo-N- [ (IR) -1-feniletil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] .
Ejemplo 2.152 3- { [4- (2-Metoxifenil) iperazin-l-il] carbonil) -6-metil-l- [3- (trifluorometil ) fenil] piridin-2 (1H) -ona APCI-EM m/z: 472 [MH+] .
Ejemplo 2.153 N- [ (4-Cianociclohexil) metill-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 418 [MH+] Ejemplo 2.154 3- { [4- (4-Fluorofenil) iperazin-l-il] carbonil-6-metil-1- [3- (trifluorometil) fenil] piridin-2 (1H) -ona APCI-E m/z: 460 [MH+] .
Ejemplo 2.155 N- [2- (4 ' -Fluoro-1, 1 ' -bifenil-4-il) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 495 [MH+] .
Ejemplo 2.156 N- (2-Hidroxi-l-feniletil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 417 [MH+] . Ejemplo 2.157 S-Metil-2 -oxo-N- [ (2R) -2-fenilciclopropil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 413 [MH+] .
Ejemplo 2.158 N- [1- (4-Clorobencil) piperidin-4-il] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 504 [MH+] .
Ejemplo 2.159 6-Metil-N- (2-morfolin-4-iletil) -2-oxo-l- [3-(triflurometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 410 [MH+] .
Ejemplo 2.160 N- [2- (4-Clorofenil ) etil] -g-metil-2-oxo-l-[3 - ( trifluorometil ) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 435 [ H+] . Ejemplo 2.161, N- (2-Hidroxi-2-feniletil) -6-metil-2 -oxo-1- [3-(tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 417 [MH+] . Ejemplo 2.1S2 N-Ciclopentil-6-metil-2-oxo-l- [3 - (trifluorometil) £enil] -1, 2-di idropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 365 [MH+] . Ejemplo 2.163 N- [2- (lH-Imidazol-4-il) etil] -6-metil-2-oxo-l-[3- (tri luorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 391 [MH+] .
Ejemplo 2.164 N- (3 , 5-Dimetoxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 447 [MH+] .
Ejemplo 2.165 N- (4 -hidroxiciclohexil ) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 395 [MH+] .
Ejemplo 2.166 6-Metil-2-oxo-N- (2-piridin-2-iletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 402 [MH+] .
Ejemplo 2.167 6-Metil-2-oxo-N-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-E m/z: 364 [MH+] .
Ejemplo 2.168 N- [1- (Hidroximetil) -2-metilpropil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 383 [MH+] .
Ejemplo 2.169 3-{ [3- (3 , 4-Diclorofenoxi) pirrolidin-1-il] carbonil}-6-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] piridin-2 (1H) -ona APCI-EM m/z: 512 [MH+] .
Ejemplo 2.170 6-Metil-2-oxo-N- (piridin-3 -ilmetil) -1- [3-(trifluorometil ) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 388 [MH+] .
Ejemplo 2.171 N- (2-Metoxietil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 355 [MH+] .
Ejemplo 2.172 N- (2-Hidroxipropil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 355 [MH+] Ejemplo 2.173 Etil 4- [ ( (6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-il} -carbonil) amino] iperidina-l-carboxilato APCI-EM ra/z: 452 [MH+] .
Ejemplo 2.174 N- [3- (lH-Imidazol-l-il) propil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405 [MH+] . Ejemplo 3 N- (4-Clorobencil) -1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) Dietil [3 -etoxiprop-2-enilideno] malonato El malonato de dietilo (160 g, 1.0 mol) se agregó gota a gota a una solución agitada a reflujo de 1,1,3,3-tetraetoxipropano (330 g, 1.5 mol), anhídrido acético (306 g, 2.0 moles) y cloruro de zinc (10 g, 0.073 mol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se calentó durante 1 h, y después de que el aparato Dean-Stark se concentró y los componentes de baja ebullición se destiló apagado. Se agregó anhídrido acético adicional (150 mi) y el reflujo continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se destiló para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (182 g, 75%), p.e. 139-143 °C a 0.8 mm Hg. ¾ RMN (CDC13) : d 7.38 (1H, d, J = 12.1 Hz) ; 7.04 (1H, d, J = 12.2 Hz) ; 6.19 (1H, t, J = 12.1 Hz) ; 4.27 (2H, q) ; 4.21 (2H, q) ; 3.96 (2H, q) ; 1.36-1.24 (9H, m) . b) (3- [ (3 -metilfenil) amino] prop-2-enelideno)malonato de dietilo El [3 -etoxiprop-2-enilideno] malonato de dietilo (9.7 g, 40 mmol) y m-toluidina (4.3 g, 40 mmol) se disolvieron en etanol (150 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los solventes se evaporaron completamente. La cromatografía en columna en sílice usando heptano/acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionó el compuesto del título como un aceite, el cual se solidificó después de reposar durante un par de días (10 g, 83%) . XH M (CDC13) : d 7.65 (1H, d, J=12.4 Hz) ; 7.39 (2H, brd, J=7.7 Hz) ; 7.19 (1H, t, J=7.7 Hz) ; 6.85 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 6.75 (1H, s) ; 6.73 (1H, d, J=6.5 Hz) ; 6.46 (1H, m, J=12.4 , 6.5 Hz) ; 4.32 (2H, q) ; 4.25 (2H, q) ; 2.35 (3H, s) ; 1.36 (3H, t) 1.33 (3H, t) . APCI-EM m/z: 304 [MH+] . c) ácido 1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxílico El (3- [ (3-metilfenil) amino] rop-2-enilideno}malonato de dietilo (10 g, 33 mmol) se mezcló con una solución de hidróxido de sodio 2M (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo (se lavó) con acetato de etilo y las fases de agua se acidificaron con ácido clorhídrico hasta un pH 3-4. Se presentó un precipitado de color anaranjado y se filtró apagado, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (7. 3 g, 97%) . ¾ MN (CHC13) : d 14.08 (1H, s) ; 8.64 (1H, dd, J=7.2 , 2.2 Hz) ; 7.72 (1H, dd, J=6.7, 2.2 Hz) ; 7.47 (1H, t, J=7.7 Hz) ; 7.37 (1H, d, J=7.7 Hz) ; 7.23 (1H, s) ; 7.21 (1H, brd) ; 6.67 (1H, t, J=7.2, 6.7 Hz) ; 2.47 (3H, s) . APCI-EM m/z: 230 [ H+] . d) N- (4-Clorobencil) -1- (3-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida A una mezcla de ácido 1 - (3 -metilfenil) -2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxílico (115 mg, 0.5 mmol), HATU (209 mg, 0.55 mmol), HOAT (75 mg, 0.55 mmol) y DIEA (275 µ? , 1.6 mmol) en diclorometano (2.5 mi) se agregó 4-clorobencilamina (71 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (1 mi) . La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó más diclorometano y el producto crudo se lavó dos veces con carbonato ácido de sodio acuoso, ácido cítrico acuoso 0.5M y agua. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando diclorometano/Acetato de etilo (4: 1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título cerca del rendimiento cuantitativo. ¾ RMN (CDCI3) : d 10.10 (1H, brt) ; 8.68 (1H, dd) ; 7.58 (1H, dd) ; 7.43 (1H, t) ; 7.33-7.25 (5H, m) ; 7.20-7.14 (2H, m) ; 6.53 (1H, t) ; 4.59 (2H, d) ; 2.45 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 353 [MH+] . Ejemplo 4 N- (4-Clorobencll) -6' -metil-2-oxo-2H-l, 2 ' -bipiridin- 3 -carboxamida a) {3- [ (6-metilpiridiii-2-il amino] prop-2-eniliden)malonato de dietilo Se calentaron el [3-etoxiprop-2-eniliden] malonato de dietilo (1.7 g, 7 mmol) y 2 -amino-6-metilpiridina (1.08 g, 10 mmol) (sin solvente) a 140°C durante 6 h. La mezcla de reacción se preparó como se describe en el Ejemplo 3 (b) para proporcionar el compuesto del título. APCI-EM m/z: 305 [MH+] . b) ácido 6' -Metil-2-oxo-2H-l , 2 ' -bipiridin-3 -carboxílico El compuesto del título se preparó del {3- [(6-metilpiridin-2-il) amino] prop-2-enilideno}malonato de dietilo usando el método descrito en el Ejemplo 3 (c) . ¾ RMN (CDC13) : d 14.02 (1H, brs) ; 8.65 (1H, dd) ; 8.20 (1H, dd) ; 7.84 (1H, t) ; 7.68 (1H, d) ; 7.33 (1H, d) ; 6.72 (1H, t) ; 2.64 (3H, s) . APCI-EM m/z: 231 [MH+] . cj N- (4-Clorobencil) -6' -metil-2-oxo-2H-l, 2 ' -bipiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 6'-Metil-2-???-2?-1 , 2 ' -bipiridin-3 -carboxílico y 4-clorobencilamina usando el método descrito en el Ejemplo 3 (d) .
XH RMN (CDCI3) : d 10.04 (1H, brt) ; 8.68 (1H, dd) ; 7.95 (1H, dd) ; 7.79 (1H, t) ; 7.55 (2H, d) ; 7.29 (5H, brd) ; 6.58 (1H, t) ; 4.61 (2H, d) ; 2.62 (3H, s) . APCI-EM m/z: 354 [MH+] . Los compuestos de los Ejemplos 4.1 hasta 4.18 se prepararon por un método análogo al que se describe por el Ej emplo 4. Ejemplo 4.1 N- (4-Metoxibencil) -1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida H RMN (CDCI3) : d 9.98 (1H, brt); 8.68 (1H, dd) ; 7.56 (1H, dd) ; 7.42 (1H, t) ; 7.32-7.25 (3H, m) ; 7.18-7.13 (2H, m) ; 6.84 (2H, d) ; 6.52 (1H, t) ; 4.55 (2H, d) ; 3.79 (3H, s) ; 2.43 (3H, S) . APCI-EM m/z: 349 [MH+] . Ejemplo 4.2 Metil 4-R[ ({ [1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3-il] carbonil ) amino) metil] benzoato XH RMN (CDCI3) : d 10.17 (??', brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.98 (2H, d) ; 7.59 (1H, dd) ; 7.46-7.40 (3H, m) ; 7.32 (1H, d) ; 7.20-7.16 (2H, m) ; 6.54 (1H, t) ; 4.69 (2H, d) ; 3.92 (3H, s) ; 2.45 (3H, S) . APCI-EM m/z: 377 [MH+] . Ejemplo 4.3 4- [ ({ [1- (3 -Metilfenil) -2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-il] carbonil jamino) metil] benzoico Una suspensión de metil 4- [ ( { [1- (3-metilfenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-il] carbonil} amino) metil] benzoato (120 mg, 0.32 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 2M (0.5 mi) en metanol (20 mi) y agua (10 mi) se agitó a 40 °C durante la noche. El metanol se evaporó completamente y la solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 (1 mi) . Se presenta un precipitado de color beige el cual se filtró completamente, se lavó dos veces con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 95%) . XH RMN (DMSO-d6) : d 12.84 (1H, s) ; 10.05 (1H, t) ; 8.45 (1H, dd) ; 7.99 (1H, dd) ; 7.88 (2H, d) ; 7.43-7.38 (3H, m) ; 7.30 (1H, d) ; 7.27 (1H, s) ; 7.24 (1H, d) ; 6.61 (1H, t) ; 4.57 (2H, d) ; 2.35 (3H, s) . APCI-E m/z: 363 [MH+] .
Ejemplo 4.4 N- (4 -Clorobencil ) -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -2-oxo-1,2-dihid o iridin-3-carboxamida XH RMN (CDC13) : d 9.97 (1H, brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.51 (1H, dd) ; 7.31-7.26 (5H, m) ; 7.21-7.15 (2H, m) ; 6.56 (1H, t) ; 4.59 (2H, brs) ; 2.40 (3H, s) . APCI-EM m/z: 371 [MH+] .
Ejemplo 4.5 1- (2-Fluoro-5-metilfenil ) -N- (4-metoxibencil ) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 9.86 (1H, brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.30-7.25 (3H, m) ; 7.20-7.14 (2H, m) ; 6.84 (2H, d) ; 6.54 (1H, t) ; 4.56 (2H, brd) ; 3.79 (3H, s) ; 2.39 (3H, s) . APCI-EM m/z: 367 [MH+] . Ejemplo 4.6 N- [4- (Dimetilamino) bencil] -1- (2 -fluoro-5-metilfenil ) -2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDC13) : d 9.78 (1H, brt) ; 8.69 (1H, dd) ; 7.47 (1H, dd) ; 7.27 (1H, dd) ; 7.22 (2H, d) ; 7.19-7.13 (2H, m) ; 6.68 (2H, d) ; 6.53 (1H, t) ; 4.53 (2H, brd) ; 2.92 (6H, s) ; 2.39 (3H, s) . APCI-EM m/z: 380 [MH+] . , Ejemplo 4.7 M- [4- (Aminosulfonil ) bencil] -1- (2-fluoro-5-metilfenil) -2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.11 (1?, brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.86 (2H, d) ; 7.54 (1H, dd) ; 7.48 (2H, d) ; 7.30 (1H, dd) ; 7.20 (2H, d) ; 7.17 (2H, brd); 6.58 (1H, t) ; 4.68 (2H, brd); 2.41 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 416 [MH+] . Ejemplo 4.8 N- ( -Clorobencil) -4' -metil-2-oxo-2H-l, 2 ' -bipiridin-3 -carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 10.02 (1H, brt); 8.68 (1H, dd) ; 8.48 (1H, d) ; 7.94 (1H, dd) ; 7.58 (1H, s) ; 7.30-7.28 (4H, m) ; 7.23 (1H, d) ; 6.58 (1H, t) ; 4.61 (2H, d) ; 2.48 (3H, s) . APCI-EM m/z: 354 [MH+] . Ejemplo 4.9 N- (4-Clorobencil) -1- (2 , 5-dimetilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : 5 10.11 (1H, brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.47 (1H, dd) 7.29-7.20 (6H, m) ; 7.02' (1H, s) ; 6.54 (1H, t) ; 4.59 (2H, m) ; 2.38 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 367 [MH+] .
Ejemplo 4.10 1- (2 , 5-Dimetilfenil) -N- (4-metoxibencil) -2-oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (CDC13) : d 9.97 (1H, brt) ; 8.67 (1H, dd) ; 7.43 (1H, dd) ; 7.27-7.16 (4H, m) ; 6.99 (1H, s) ; 6.81 (2H, d) ; 6.50 (1H, t) ; 4.53 (2H, ra) ; 3.77 (3H, s) ; 2.35 (3H, s) ; 2.07 (3H, S) . APCI-E m/z: 363 [MH+] .
Ejemplo 4.11 N- [4- (Diraetilamino) bencil] -1- (2 , 5-dimetilfenil) -2 -oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.91 (1H, brt); 8.69 (1H, dd) ; 7.43 (1H, dd) ; 7.26-7.19 (4H, m) ; 7.01 (1H, s) ; 6.68 (2H, d) ; 6.52 (1H, t) ; 4.52 (2H, m) ; 2.92 (6H, s) ; 2.37 (3H, s) ; 2.08 (3H, S) . APCI-EM m/z: 376 [MH+] .
Ejemplo 4.12 N- (4-clorobencil) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -2-oxo-l, 2 -dih.idropiridin-3-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.94 (1H> brt); 8.72 (1H, dd) ; 7.69 (1H, dd) ; 7.53 (1H, d) ; 7.50 (1H, s); 7.46 (1H, dd) ; 7.28 (4H, s ) ; 6.60 (1H, t); 4.59 (2H, m) ; 2.23 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 421 [MH+] . Ejemplo 4.13 N- (4-Metoxibencil) -1- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (CDC13) : d 9.80 (1H, brt) ; 8.71 (1H, dd) ; 7.65 (1H, dd) ; 7.50 (1H, d) ; 7.47 (1H, s) ; 7.42 (1H, dd) ; 7.27-7.24 (4H, m) ; 6 82 (2H, d) ; 6.56 (1H, t) ; 4.54 (2H, m) ; 3.76 (3H, s) ; 2.19 (3H, s) . APCI-EM m/z: 417 [ H+] . Ejemplo 4.14 N- [4- (Dimetilamino) bencil] -1- [2-metil-5-(trifluorometil) enil] -2-oxo-l , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida 2H RMN (CDCI3) : d 9.75 (1H, brt); 8.73 (1H; dd) ; 7.67 (1H, dd) ; 7.52 (1H, d) ; 7.49 (1H, s) ; 7.42 (1H, dd) ; 7.23 (2H, d) ; 6.69 (2H, d) ; 6.57 (1H, t) ; 4.53 (2H, m) ; 2.92 (6H, s) ; 2.21 (3H, s) . APCI-EM m/z: 430 [MH+] . Ejemplo 4.15 N-Bencil-5-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 387 [MH+] .
Ejemplo 4.16 N- (2-Clorobencil) -5-metil-2-oxo-l- [3-trifluorometil) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 421 [MH+] . Ej emplo 4.17 5-Metil-2 -oxo-N- (2 -feniletil ) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 401 [MH+] Ejemplo 4.18 N- (4-Clorofenil) -5-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 407 [MH+] .
Ejemplo 5 6-Etil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) ácido 6-etil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxílico El compuesto del título se preparó del 3-oxo-3-{ [3- (trifluorometil) fenil] mino}propanoato de etilo y 1-metoxipent-l-en-3-ona usando el método descrito en el Ejemplo 1, etapas (a) y (b) . ¾ RMN (CDC13) : d 13.75 (1H, brs) ; 8.59 (1H, d) ; 7.87 (1H, d) ; 7.79 (1H, t) ; 7.55 (1H, s) ; 7.49 (1H, d) ; 6.61 (1H, d) ; 2.37 (2H, q) ; 1.20 (3H, t) . APCI-EM m/z: 312 [MH+] . b) 6-Etil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 6-etil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico y clorhidrato de 4- (metilsulfonil) bencilamina usando el método descrito en el ejemplo 3 (d) . 2H RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brt) ; 8.64 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.75 (1H, t) ; 7.53 (2H, d) ; 7.52 (1H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 6.51 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) / 2.31 (2H, g) ; 1.17 (3H, t) . APCI-EM m/z: 479 [MH+] . Los compuestos de los Ejemplos 5.1 y 5.2 se prepararon por un método análogo al que se describe por el Ejemplo 5. Ejemplo 5.1 N- [4- (Metilsulfonil) bencil] -2-oxo-e-propil-l- [3-(tri luorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida 1H R N (CDC13) : d 10.00 (1H, brt) ; 8.62 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.83 (1H, d) ; 7.75 (1H, t) ; 7.53 (2H, d) ; 7.52 (1H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 6.49 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.26 (2H, t) ; 1.55 (2H, sxt) ; 0.87 (3H, t) . APCI-EM m/z: 493 [MH+] . Ejemplo 5.2 6-Butil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3-carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brt); 8.62 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.83 (1H, d) ; 7.75 (1H, t) ; 7.54 (2H, d) ; 7.52 (1H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 6.49 (1H, d) ; 4.68 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.29 (2H, t) ; 1.49 (2H, qv) ; 1.24 (2H, SXt) ; 0.80 (3H, t) . APCI-EM m/z: 507 [MH+] . Ejemplo 6 6- (Metoximetil ) -M- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida a) ácido 6- (bromometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxílico El compuesto del titulo se preparó por ácido 6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico a reflujo (297 mg, 1 mmol) , N-bromosuccinimida (240 mg, 1.3 mmol) y 2 , 2 ' -azobis-2-metílpropionitrilo (????) (15 mg) en tetracloruro de carbono/cloroformo (2: 1,5 mi) durante la noche. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título. APCI-EM m/z: 376/378 [MH+] . b) ácido 6- (Metoximetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico El compuesto del título se preparó por calentar el ácido 6- (bromometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxílico crudo con un exceso de metóxido de sodio en metanol a 40°C durante 15 minutos. Los solventes orgánicos se removieron, se agregó agua y la mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. Las fases de, agua se acidificaron con ácido clorhídrico hasta un pH 3-4. Se presenta un precipitado de color amarillento el cual se filtró completamente, se lavó (agua y agua/metanol , 1:1) y se secó para dar el compuesto del título . aH RM (CDC13) : d 13.66 (1H, brs) ; 8.63 (1H, d) ; 7.87 (1H, d) ; 7.77 (1H, t) ; 7.58 (1H, s) ; 7.50 (1H, d) ; 6.84 (1H, d) ; 3.96 (2H, d) ; 3.27 (3H, s) . APCI-EM m/z: 328 [MH+] . c ) 6- (Metoximetil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l - [3 - (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidro iridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 6-(metoximetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxílico y clorohidrato de 4-(metilsulfonil) bencilamina usando el método descrito en el Ejemplo 3 (d) . ¾ RMM (CDC13) : d 9.98 (1H, brt) ; 8.67 (1H, d) ; 7.87 (2H, d); 7.82 (1H, d) ; 7.73 (1H, t) ; 7.53 (3H, m) ; 7.47 (1H, d) ; 6.72 (1H, d) ; 4.67 (2H, m) ; 3.92 (2H, d) ; 3.23 (3H, s) ; 3.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 495 [ H+] .
Ejemplo 7 6- (Hidroximetil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) ácido 6- (Hidroximetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxílico El compuesto del título se preparó al calentar el ácido 6- (bromometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxílico e hidróxido de sodio diluido en metanol durante algunos minutos. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. Las fases acuosas se hicieron ácidas con ácido clorhídrico . Se presenta un precipitado el cual se recristalizó varias veces de acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título. ½ RM (DMSO-ds) : d 13.99 (1H, brs) ; 8.53 (1H, d) ,- 8.00 (1H, s) ; 7.94 (1H, d) ; 7.83 (1H, t) ; 7.81 (1H, d) ; 6.94 (1H, d) ; 5.85 (1H, t) ; 3.99 (2H, d) . APCI-EM m/z: 314 [MH+] . b) 6- (Hidroximetil ) -N- [4- (metilsul onil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 6- ( idroximetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxílico y clorohidrato de 4- (metilsulfonil) bencilamina usando el método descrito en el Ejemplo 3 (d) . ¾ R N (DMSO-dg) : d 9.92 (1H, brt) ; 8.49 (1H, d) ; 7.92-7.81 (4H, m) ; 7.78 (1H, t) ; 7.71 (1H, d) ; 7.53 (2H, d) ; 6.78 (1H, d) ; 5.71 (1H, t) ; 4.57 (2H, brd) ; 3.95 (2H, brd) ; 3.16 (3H, S) . APCI-EM m/z: 481 [MH+] .
Ejemplo 8 N- [4- (Aminosulfonil) bencil] -2 , -dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida a) 2,4-Dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico El isocianato de 3- (trifluorometil ) fenilo (3.52 g, 22 mmol) se agregó rápidamente a una solución enfriada en hielo agitada vigorosamente de amoniaco acuoso (10 mi, 33%) en acetonitrilo (40 mi) . La mezcla se calentó a 40°C durante 10 minutos y luego el solvente se evaporó. La urea resultante se redisol ió en etanol seco (15 mi) y etoximetilen-malonato de dietilo (5 mi, 24.7 mmol) y se agregó una solución de etóxido de sodio finalmente (50 mmol en etanol) , y la mezcla se puso a reflujo durante 2 h. Se agregó agua (10 mi) y la mezcla se permitió que se enfriara, luego se lavó con acetato de etilo, se acidificó hasta un pH~3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar .un material sólido. La recristalización de heptano/acetato de etilo proporciona el compuesto del título (0.5 g, 7%) . ¾ RMN (CDC13) : d 12.41 (1H, brd, J=6.4Hz); 8.15 (1H, d, J=6.4Hz); 7.46 (1H, d, J=7.6Hz); 7.40 (1H, t, J=7.6Hz); 7.30 (brs, 1H) ; 7.22 (1H, d, J=7.6Hz). APCI-EM m/z: 300 [MH+] . b) N- [4- (Aminosulfonil)bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 2,4-dioxo- 3- [3- (trifluorometil) enil] -1,2,3 , -tetrahidropirimidina-5-carboxílico y clorohidrato de N- [4- (aminosulfonil) -bencilamina usando el método descrito en el Ejemplo 1 (d) . ¾ RMN (DMSO-dg) : d 12.21 (1H, brd); 9.11 (1H, t) ; 8.29 (1H, s) ; 7.81 (2H, d) ; 7.77-7.70 (3H, m) ; 7.65 (1H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 7.28 (2H, s) ; 4.46 (2H, d) . Los compuestos de los Ej emplos 8.1 hasta 8.8 se prepararon usando el método general descrito por el Ej emplo 8.
Ejemplo 8.1 Trifluoroacetato de N- [4- (Dimetilamino) bencil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida a? RMN (CD3CN) : d 9.73 (1H, brd) ; 8.96 (1H, brt) ; 8.35 (1H, d) ; 7.79 (1H, d) ; 7.72 (1H, t) ; 7.63 (1H, s) ; 7.55 (1H, d) ; 7.36 (2H, d) ; 7.23 (2H, d) ; 4.49 (2H, d) ; 3.04 (6H, s) . Ejemplo 8.2 N- (4-Clorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CD3CN) : 6 9.65 (1H, brd); 8.96 (1H, brt); 8.39 (1H, d) ; 7.80 (1H, d) ; 7.72 (1H, t) ; 7.63 (1H, s) ; 7.56 (1H, d) ; 7.33 (2H, d) ; 7.25 (2H, d) ; 4.49 (2H, d) . Ejemplo 8.3 M- (2 , 3-Dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CDC13) : d 8.53 (1H, d) ; 7.76 (1H, m) ; 7.67 (1H, m) ; 7.53 (1H, m) ; 7.44 (1H, m) , 7.13 (1H, m) ; 7.04 (1H, m) ; 6.68 (1H, d) ; 5.28 (2H, d) ; 4.57 (2H, t) ; 3.19 (2H, t) . APCI-EM m/z: 432 [MH+] . Ejemplo 8.4 N- [4- (Metilsulfonil ) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetra idropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.05 (1H, m) ; 8.52 (1H, d) ; 8.40 (1H, m) ; 7.88 (2H, d) ; 7.75 (1H, d) ; 7.66 (1H, t) ; 7.53 (1H, m) ; 7.49 (2H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 4.65 (2H, d) ; 3.01 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 468 [MH+] Ej emplo 8.5 N- (4-Bromobencil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RM (CDC13) : d 8.90 (1H, m) ; 8.50 (1H, d) ; 8.32 (1H, m) ; 7.74 (1H, d) ; 7.65 (1H, M) ; 7.52 (1H, m) ; 7.42 (3H, m) ; 7.16 (2H, d) ; 4.50 (2H, d) . APCI-EM m/z: 467 [MH+] .
Ejemplo 8.6 N- (4-Metoxibencil) -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida 1H RMN (CDCI3) : d 8.86 (1H, m) ; 8.62-8.53 (2H, m) ; 7.77 (1H, m) ; 7.69 (1H, m) ; 7.55 (1H, m) , 7.47 (1H, m) , 7.24 (2H, m) ; 6.86 (1H, m) ; 4.52 (2H, d) ; 3.80 (3H, s) . APCI-EM ra/z: 420 [MH+] .
Ej emplo 8.7 N- (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 8.93 (1H, m) 8.71 (1H, m) ; 8.54 (1H, t) ; 7.76 (1H, d) ; 7.68 (1H, t) ; 7.54 (1H, m) ; 7.46 (1H, d) ; 7.27 (1H, s) ; 6.85 (1H, d) ; 6.76 (1H, d) ; 5.95 (2H, d) ; 4.56 (1H, d) ; 4.48 (1H, d) . APCI-EM m/z: 434 (MH+] .
Ejemplo 8.8 N- (3-Clorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CDC13) : d 10.07 (1H, d) ; 9.11 (1H, t) ; 8.54 (1H, d) ; 7.78 (1H, d) ; 7.69 (1H, t) ; 7.55 (1H, m) ; 7.47 (1H, d) ; 7.29 (1H, m) ; 7.26 (2H, m) ; 7.19 (1H, m) ; 4.58 (2H, d) . APCI-EM m/z: 424 [MH+] .
Ejemplo 9 1-Butil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , -dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida a) N-Butil-N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea El l-isocianato-3 - (trifluorometil) benceno (0.74 mi, 5.34 mmol) se agregó a una solución enfriada en hielo de n-butilamina (1.06 mi, 10.68 mmol) en acetonitrilo (10 mi) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.37 g, 99%) . APCI-EM m/z: 261 [MH+] . b) l-butil-2 , -dioxo-3- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo A una solución de N-butil-N' - [3- (trifluorometil) fenil] urea (1.37 g, 5.26 mmol) y dietil (etoximetilen) malonato (2.13 mi, 10.68 mmol) en NMP (6 mi) a 100°C se le agregó tert-but óxido de potasio (0.10 g, 0.89 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrido 1M, salmuera y agua. El solvente se evaporó y el aceite resultante se purificó por CIAR para dar el compuesto del titulo (667 mg, 33%) . ¾ R N (CDC13) : d 8.33 (1H, s) ; 7.70 (1H, d) / 7.62 (1H, t) ; 7.51 (1H, s) ; 7.41 (1H, d) ; 4.35 (2H, q) ; 3.89 (2H, t) ; 1.81-1.74 (2H, m) ; 1.45-1.33 (5H, m) ; 0.99 (3H, t) . APCI-EM m/z: 385 [MH+] . c) Ácido l-Butil-2 , 4-dioxo-3- [3- (trif luorometil) fenilo] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico Una solución de l-butil-2 , 4-dioxo-3- [3- ( rif luorometil ) f enil] -1,2,3,4 - tetrahidropirimidin-5 -carboxilato de etilo (101 mg, 0.26 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 0.5M (700 µ?, 0.35 mmol) en THF se agitó durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La acidificación de la fase acuosa, la extracción con acetato de etilo y la remoción del solvente proporciona el compuesto del título (65 mg, 70%) . ¾ RM (CDCI3) : d 8.57 (1H, s) ,- 7.79 (1H, d) ; 7.70 (1H, t) ; 7.55 (1H, s) ; 7.46 (1H, d) ; 3.96 (2H, t) ; 1.85-1.75 (2H, m) ; 1.50-1.37 (2H, m) ; 1.00 (3H, t) . APCI-EM m/z: 357 [MH+] . d) 1-Butil-N- [4- (metilsulf onil) bencil] -2 , 4 -dioxo-3 - [3- (trif luorometil) f enil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida Una solución de clorohidrato de 4-rretilsulfonilbencilairana (30 mg, 0.14 mmol) y DIEA (24 µ?, 0.14 mmol) en diclorometano (1 ml) se agregó a una mezcla agitada de ácido l-Butil-2,4-dioxo-3- [3- ( trif luorometil) f enil] -1,2,3, 4-tetraMóxopiriirddin-5-carboxílico (44 mg, 0.12 mmol) , HATU (52 mg, 0.14 mmol) , HOAT (19 mg, 0.14 mmol) y DIEA (63 µ?, 0.37 mmol) en dicloromatano (1 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 2 h. El solvente se evaporó y el producto se purificó por CLAR y por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (22 mg, 35%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.14 (1H, t) ; 8.55 (1H, s) ; 7.89 (2H, d) ; 7.75 (1H, d) ; 7.67 (1H, t) ; 7.53 (1H, s) ; 7.50 (2H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 4.66 (2H, d) ; 3.93 (2H, t) ; 3.03 (3H, s) ; 1.83-1.75 (2H, m) ; 1.47-1.38 (2H, m) ; 0.99 (3H, t) . APCI-EM m/z: 524 [MH+] . Los compuestos de los Ejemplos 9.1 hasta 9.4 se prepararon usando el método general descrito por el Ejemplo 9: Ejemplo 9.1 1- (2-Metoxietil) -N- [4- (metilsulf onil) bencil] -2,4-dioxo-3- [3- (trif luorometil) enil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida 2H RMN (CDCI3) : d 9.13 (1H, t) ; 8.61 (1H, s) ; 7.90 (2H, d) ; 7.75 (1H, d) ; 7.67 (1HS t) ; 7.54 (1H, s) ; 7.51 (2H, d) ; 7.45 (1H, d) ; 4.66 (2H, d) ; 4.12 (2H, t) ; 3.68 (2H, t) ; 3.40 (3H, s) ; 3.03 (3H, s) . APCI-EM m/z: 526 [MH+] . Ejemplo 9.2 1-Metil-N- [4- (metllsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CDC13) : d 9.10 (1H, t) ; 8.57 (1H, s) ; 7.90 (2H, d) ; 7.76 (1H, d) ; 7.67 (1H, t) ; 7.52 (1H, s) ; 7.50 (2H, d) ; 7.43 (1H, d) ; 4.66 (2H, d) ; 3.61 (3H, s) ; 3.03 (3H, s) . APCI-E m/z: 482 [MH+] . Ejemplo 9.3 1-Etil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 9.13 (1H, t) ; 8.58 (1H, s) ; 7.90 (2H, d) ; 7.75 (1H, d) ; 7.67 (1H, t) ; 7.53 (1H, s) ; 7.50 (2H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 4.66 (2H, d) ; 4.01 (2H, q) ; 3.03 (3H, s) ; 1.45 (3H, t) .
APCI-EM m/z: 496 [MH+] . Ejemplo 9.4 N- (4-Clorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida XH RMN (CDCI3) : d 8.99 (1H, t) ; 8.60 (1H, s) ; 7.74 (1H, d) ; 7.66 (1H, t) ; 7.53 (1H, s); 7.44 (1H, d) ; 7.30-7.22 (4H, m) ; 4.54 (2H, d) ; 4.11 (2H, t) ; 3.67 (2H, t) ; 3.40 (3H, s) . APCI-E m/z: 482 [MH+] .
Ejemplo 10 5-Yodo-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin~3-carboxamida Se agregó N-yodosuccinimida (9.7mg, 0.043 mmol) a una solución agitada de 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -l,2-dihidropiridin-3-carboxamida (20 mg, 0.043 mmol) en ácido trifluorometansulfónico (0.5 mi) . La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó diclorometano (10 mi) y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, tiosulf to de sodio acuoso y agua. Los extractos se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (100%) . ¾ RM (CDC13) : d 9.81 (1H, brt) ; 8.86 (1H, s, ); 7.88 (2H, d) ; 7.82-7.69 (3H, m) ; 7.48 (2H, d) ; 7.40 (1H, d) ; 4.65 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.28 (3H, s) . Los siguientes intermediarios se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 (c) : Ácido 1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico APCI-EM m/z: 359 [MH+] Ácido 3- (3-Clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico APCI-EM m/z : 325 [MH+] .
Acido l-Butil-3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 ,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico ¾ RMN (DMSO-dg) : d 12.09 (1H, br s) ; 8.79 (1H, s) ; 7.39 (1H, t) ; 7.01 (1H, dd) ; 9.91 (1H, t) ; 6.85 (1H, d) ; 3.89 (2H, t) ; 3.74 (3H, s) ; 1.61 (2H, penteto) ; 1.30 (2H, hexteto) ; 0.89 (3H, t) . Ácido l-butil-3- (3- (trifluorometil ) fenil) -2 , -dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico ¾ RMN (DMSO-d6): d 12.55 (1H, br s) ; 8.76 (1H, s) ; 7.84-7.60 (4H, m) ; 3.89 (2H, t) ; 1.63 (2H, penteto); 1.30 (2H, hexteto); 0.89 (3H, t) . Ácido l-butil-3 - (3 -clorofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxí1ico APCI-EM m/z 323 [MH+] . Ácido l-Butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxí1ico ¾ RMN (DMSO-dg): d 12.30 (1H, br s) ; 8.74 (1H, s) ; 7.94-7.85 (2H, m) ; 7.75-7.69 (2H, m) ; 3.89 (2H, t) ; 1.63 (2H, penteto); 1.30 (2H, hexteto); 0.89 (3H, t) . Ejemplo 11 N- (4-Clorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4 -dioxo-3 - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida El ácido 1- (2-metoxietil) -2 ,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico (0.016 mmol, 0.2M en NMP) se agregó a la resina PS-Carbodiimida (60 mg) , HOBT (0.032 mmol, 0.3M en NMP) y NMP (200 µ?) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se agregó 4-clorobencilamina (0.019 mmol, 0.3M en NMP) . Después de agitarse durante la noche el exceso de HOBT se depuró usando PS-Trisamina (45 rag) , se agitó durante 2 h antes de filtrar completamente los reactivos de resina. El compuesto del título se obtuvo después de la purificación usando CLAR preparativa . APCI-EM m/z: 482.4 [MH+] . Los Ejemplos 11.1 hasta 11.13 se prepararon del ácido 1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3~ [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico y la amina apropiada usado el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.1 N- (4-Metoxibencil) -1- (2-metoxietil) -2, 4-dioxo-3-[3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 478.5 [MH+] . Ejemplo 11.2 1- (2 -Metoxietil ) -2 , -dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -3 - [3 - (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z : 449.4 [MH+] . Ejemplo 11.3 N- (2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -1- (2-metoxietil) - 2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropi imidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 522.5 [MH+] Ejemplo 11.4 1- (2-Metoxietil) -N- [2- (3 -metoxifenil) etil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 492.5 [MH+] .
Ejemplo 11.5 1- (2-Metoxietil) -N- (4-metilbecil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 462.5 [MH+] .
Ejemplo 11.6 1- (2-Metoxietil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 526.5 [MH+] .
Ejemplo 11.7 N- (4-Fluorobencil) -1- (2 -metoxietil) -2 , 4-dioxo-3 -[3 - (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 466.4 [MH+] .
Ejemplo 11.8 N- (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM M/Z : 492.5 [MH+] .
Ejemplo 11.9 N- (2-Cloro-4-fluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 500.4 [MH+] .
Ejemplo 11.10 M- (3 , 4-Diclorobencil) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-3- [3 - (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5 -carboxamida APCI-EM m/z: 516.4, 518.4 [MH+] .
Ejemplo 11.11 Metil 4-{ [( {l- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-il] carbonil ) mino] metil jbenzoato APCI-EM m/z: 506.5 [MH+] .
Ejemplo 11.12 1- (2 -Metoxietil ) -N- [ (5-metilisoxazol-3 -il) metil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 453.4 [MH+] .
Ejemplo 11.13 1- (2-Metoxietil) -2 , 4 -dioxo-N- [4- (lH-pirazol -1-il) encill-3- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 514.5 [MH+] .
Los Ejemplos 11.14 hasta 11.29 se prepararon del ácido - 3- (3-clorofenil ) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidropirimidin-5-carboxxlico y la amina apropiada usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.14 N- (4-Clorobencil) -3- (3-cloro enil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 448.4, 450.4 [MH]+.
Ejemplo 11.15 3- (3-Clorofenil) -N- (4-metoxibencil) -1- (2-metoxietil-2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 444.4 [MH+] .
Ejemplo 11.16 3- (3 -Clorofenil ) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-M-(piridin-4-ilmetil) -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 415.4 [MH+] .
Ejemplo 11.17 3- (3 -Clorofenil ) -N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 488.5 [MH+] .
Ejemplo 11.18 3- (3-Clorofenil) -1- (2-metoxietil) -?G- [2- (3-metoxifenil) etil-2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 458.5 [MH+] .
Ejemplo 11.19 N- (3-Brombencil) -3- (3-cloro enil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 492.4, 494.3 [MH+] .
Ejemplo 11.20 3- (3-Clorofenil) -1- (2-metoxietil) -N- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 428.4 [MH+] .
Ejemplo 11.21 3- (3-Clorofenil ) -1- (2-metoxietil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil-2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5 -carboxamida APCI-EM m/z: 492.4 [MH+] .
Ej emplo 11.22 3- (3 -Clorofenil) -N- (4-fluorobencil ) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 432.4 [MH+] Ejemplo 11.23 N- (1, 3 -Benzodioxol-5-ilmetil) -3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 458.4 [MH+] .
Ejemplo 11.24 3- (3 -Clorofenil ) -N- (3 , 4-difluorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 450.3 [MH+] .
Ejemplo 11.25 N- (2-Cloro-4-fluorobencil) -3- (3-clorofenil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 466.4, 468.4 [MH]+.
Ej emplo 11.26 3- (3 -Clorofenil) -N- (3 , 4-diclorobencil) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 482.3, 484.3 [MH+] .
Ejemplo 11.27 4- [ ({ [3- (3 -Clorofenil ) -1- (2-metoxietil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-il] carbonil jamino) metil] benzoato de metilo APCI-EM m/z: 472.4 [MH+] .
Ejemplo 11.28 3- (3-Clorofenil) -1- (2-metoxietil) -N- [ (5-metilisoxazol-3-il)metil] -2 , -dioxo-l, 2 ,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 419.4 [MH+] . Ejemplo 11.29 3- (3 -Clorofenil ) -1- (2-metoxietil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (lH-pirazol-l-il) bencil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 480.5 [MH+] . Los Ejemplos 11.30 hasta 11.38 se prepararon del ácido l-butil-3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico y la amina apropiada usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.30 1-Butil-N- ( - el orobencil ) -3- (3-metoxifenil ) -2 , 4 -dioxo -1,2,3, 4 -tetrahidropirimidin- 5 -carboxamida APCI-EM m/z: 442.4 [MH+] Ejemplo 11.31 l-Butil-3- (3-metoxifenil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2, 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 452.3 [MH+] . Ejemplo 11.32 N- (3-Bromobencil) -l-butil-3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 486.4, 488.4 [MH+] .
Ejemplo 11.33 1-Butil-N- (4-fluorobencil) -3- (3 -metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 426.3 [MH+] . Ejemplo 11.34 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmet.il) -l-butil-3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo÷-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 452.4 [MH+] . Ejemplo 11.35 1-Butil-N- (2 , 4-diclorobencil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 476.4, 478.4 [MH+] . Ejemplo 11.36 1-Butil-N- (3 , 4-difluorobencil) -3- (3 -metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 444.3 [MH+] .
Ejemplo 11.37 1-Butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 460.3 [MH+] . Ejemplo 11.38 1-Butil-N- (2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -3- (3-metoxifenil) -2 , 4-dioxo-l,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 450.5 [MH+] . Los Ejemplos 11.39 hasta 11.58 se prepararon del ácido l-butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , -tetrahidropirimidin-5-carboxílico y la amina apropiada usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.39 1-Butil-N- (4-clorobencil ) -3- ( -clorofenil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 34-tetrahidropiriirtidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 446.4, 448.4 [MH+] .
Ejemplo 11.40 l-butil-3- (3 -clorofenil) -N- (4-metoxibencil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 442.4 [MH+] .
Ejemplo 11.41 l-Butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 413.3 [MH+] .
Ejemplo 11.42 l-Butil-3- (3 -clorofenil) -N- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 486.4 [MH+] .
Ejemplo 11.43 l-Butil-3- (3 -clorofenil) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 456.4 [MH+] .
Ejemplo 11.44 N- (3 -Bromobencil ) -l-butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 490.3, 492.3 [MH+] .
Ejemplo 11.45 N- (4-Bromobencil) -l-butil-3- (3-clorofenil) -2,4-dioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 490.3, 492.3 [ H+] .
Ejemplo 11.46 l-Butil-3- (3-clorofenil) -N- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxo-1 , 2,3, -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 426.4 [MH+] .
Ejemplo 11.47 l-Butil-3- (3-cloro£enil) -N- [4- (metilsulfon.il) bencil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 490.4 [MH+] .
Ejemplo 11.48 l-Butil-3- (3 -clorofenil ) -N- (4-fluorobencil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 430.4 [MH+] . Ejemplo 11.49 M- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 456.4 [MH+] .
Ejemplo 11.50 l-Butil-3- ( 3 -clorofenil ) -N- (2,4-diclorobencil ) -2 , 4 -dioxo- 1,2,3,4 - tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 480.3, 482.3 [MH+] .
Ejemplo 11.51 l-Butil-3- (3 -clorofenil ) -N- (3 , 4-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-E m/z: 448.4 [MH+] . Ejemplo 11.52 1-Butil-M- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 464.4, 466.4 [MH+] . Ejemplo 11.53 l-Butil-3- (3 -clorofenil ) -N- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 480.3, 482.4 [MH+] . Ejemplo 11.54 l-Butil-3- (3-clorofenil) -N- (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-l ,2,3, 4-tetrahidropiriirddin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 452.4 [MH+] . Ejemplo 11.55 l-Butil-3- (3 -clorofenil) -N- [ (4-cianociclohexil) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM- m/z: 443.3 [MH+] .
Ejemplo 11.56 l-Butil-3- (3 -clorofenil) -N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 417.3 [MH+] .
Ejemplo 11.57 l-Butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (1H-pirazol-l-il) bencil-1, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 478.4 [MH+] .
Ejemplo 11.58 l-Butil-3- (3-clorofenil) -2 , 4-dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 447.3 [MH+] . Los Ejemplos 11.59 hasta 11.77 se preparó del ácido 1-butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico y la amina apropiada usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.59 1-Butil-N- (4-clorobencil) -3- (3-cianofenil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 3, 4-tetrahidropirimidin-5 -carboxamida APCI-EM m/z: 437.4 [MH+] . Ejemplo 11.60 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- (4-metoxibencil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 433.5 [MH+] .
Ejemplo 11.61 l-Butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 404.3 [MH+] .
Ejemplo 11.62 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- [2- (3,4-dimetoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropiridin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 477.4 [MH+] .
Ejemplo 11.63 l-Butil-3- (3 -cianofenilo) -N- [2- (3-metoxifenil) etil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 447.3 [ H+] .
Ejemplo 11.64 N- (3 -Bromobencil) -l-butil-3- (3 -cianofenil) -2, 4-dioxo-1, 2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 481.4, 483.4 [MH+] .
Ejemplo 11.65 N- (4-Bromobencil) -l-butil-3- (3 -cianofenil) -2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 481.4, 483.4 [MH+] . Ejemplo 11.66 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- (4-metilbencil) -2,4-dioxo-1 , 2 , 34-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 417.4 [MH+] Ejemplo 11.67 l-Butil-3- (3-cianofenilo) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 481.4 [MH+] .
Ejemplo 11.68 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- (4-fluorobencil) -2 , -dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 421.3 [MH+] .
Ejemplo 11.69 N- (l,3-Benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-E m/z: 447.4 [MH+] . Ejemplo 11.70 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- (2 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 471.4, 473.4 [MH+] . Ejemplo 11.71 l-Butil-3- (3-cianofenil) -N- (3 , 4-difluorobencil) -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 439.4 [ H+] . Ejemplo 11.72 1-Butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l , 2 , 3 ,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 455.4 [MH+] . Ejemplo 11.73 l-Butil-3- (3 -cianofenil ) -N- (3 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 471.4, 473.5 [MH+] .
Ejemplo 11.74 1-Butil-N- [ (4-cianociclohexil) metil-3 - (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-l, 2,3, -tetrahidropirimidin-5 -carboxamida APCI-EM m/z: 434.5 [MH+] .
Ejemplo 11.75 l-Butil-3- (3 -cianofenil) -N- [ (5-metilisoxazol-3-il ) metil] -2 , 4-dioxo-l , 2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 408.4 [MH+] Ejemplo 11.76 l-Butil-3- (3-cianofenil) -2 , 4-dioxo-N- [4- (1H-pirazol-l-il) bencil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-E m/z: 469.5 [MH+] . Ejemplo 11.77 l-Butil-3- (3-cianofenil) -2 , -dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -1,2,3 , 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 438.4 [MH+] . Los Ejemplos 11.78 hasta 11.97 se prepararon del ácido l-butil-3- (3- ( trifluorometil) fenil) -2 , 4-dioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico y la amina apropiada usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11: Ejemplo 11.78 1-Butil-N- (4-clorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 480.4, 482.4 [MH+] . Ejemplo 11.79 l-Butil-N- (4-metoxibencil ) -2 , 4-dioxo-3 - [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirintidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 476.5 [MH+] .
Ejemplo 11.80 l-Butil-2 , 4-dioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 447.4 [MH+] .
Ejemplo 11.81 1-Butil-N- [2- (3 , 4 -dimetoxifenil ) etil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 520.4 [MH+] . Ejemplo 11.82 1-Butil-N- [2- (3-tnetoxifenil) etil-2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 490.4 [MH+] . Ejemplo 11.83 N- (3-Bromobencil) -l-butil-2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 524.4, 526.5 [MH+] . Ejemplo 11.84 N- (4-Bromobencil) -l-butil-2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil ) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 524.4, 526.5 [MH+] . Ejemplo 11.85 1-Butil-N- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 460.4 [MH+] . Ejemplo 11.86 1-Butil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2,4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 524.5 [MH+] Ejemplo 11.87 1-Butil-N- (4-flurobencil) -2 , -dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3, 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 464.4 [MH+] .
Ejemplo 11.88 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -l-butil-2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 490.5 [MH+] .
Ejemplo 11.89 1-Butil-N- (2 , 4-diclorobencil) -2 , 4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 514.4, 516.4 [MH+] .
Ejemplo 11.90 1-Butil-N- (3 , -difluorobencil) -2,4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z:. 482.5 [MH+] .
Ejemplo 11.91 1-Butil-N- (2-cloro-4-fluorobencil) -2,4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 498.4, 500.4 [MH+] .
Ejemplo 11.92 1-Butil-N- (3 , 4-diclorobencil) -2,4-dioxo-3- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 514.4, 516.4 [MH+] .
Ejemplo 11.93 1-Butil-N- (2 , 3 -dihidro~l-benzofuran-5-ilmetil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 486.5 [ H+] .
Ejemplo 11.94 1-Butil-N- [ (4-cianociclohexil) metil] -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 477.5 [MH+] .
Ejemplo 11.95 1-Butil-N- [ (5-metilisoxazol-3-il) metil] -2,4-dioxo-3 [3- (tri lurometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 451.3 [MH+] .
Ejemplo 11.96 l-Butil-2 , 4-dioxo-N- [4- (lH-pirazol-1-il)bencil] -3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 512.5 [MH+] .
Ejemplo 11.97 1 -Butil-2 , 4 -dioxo-N- [3- (2-oxopirrolidin-l-iD ropil] -3- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida APCI-EM m/z: 481.4 [MH+] .
Ejemplo 12 6- (Clorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3 - (trifluorometil ) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del titulo se preparó al calentar la 6- (hidroximetil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-di idropiridin-3-carboxamida (48 mg, 0.1 mmol) y un exceso de cloruro de tionilo (1 mi) en CH2C12 (10 mi) durante 1 h. La remoción de los solventes proporcionó el producto (50 mg, 100%) como un sólido blanco después de la trituración del éter de dietilo. """H-RMN (DMSO-de) : 5 9.93 (1H, brt) ; 8.67 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.86 (1H, d) ; 7.76 (1H, t) ; 7.61 (1H, s) ; 7.54 (1H, d) ; 7.52 (2H, d) ; 6.75 (1H, d) ; 4.68 (2H, ra); 4.12 (2H, s) ; 3.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 499 [MH+] .
Ejemplo 13 N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -6- [ (metiltio) metil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó al agitar la 6- (clorometil) -N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3-( trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida (40 mg, 0.08 mmol) con un exceso de metiltiolato de sodio (28 mg, 0.4 mmol) en NMP (10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando EtOAc/heptano (4:1) como eluyente para proporcionar 15 mg (37%) del compuesto del título. aH-RMM (CDC13) : d 9.97 (1H, brt) ; 8.63 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.73 (1H, t) ; 7.62 (1H, s) ; 7.53 (3H, m) ; 6.51 (1H, d) ; 4.67 (2H, m) ; 3.26 (2H, d) ; 3.02 (3H, s) ; 2.03 (3H, S) . APCI-EM m/z: 511 [MH+] . Ejemplo 14 N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -6- ({ [4- (metilsulfonil) bencil] amino]metil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó al agitar la 6-(clorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida con un exceso de clorohidrato de 4- (metilsulfonil) bencilamina y DIEA en NMP a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. APCI-EM m/z: 648 [MH+] . Ej emplo 15 N- [4- (Metilsulfonil) bencil] -6- (morfolin-4-ilmetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenilo] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó al agitar la 6-(clorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida con un exceso de morfolina en THF a 50 °C durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. APCI-EM m/z: 550 [MH+] .
Ejemplo 16 6- (Cianometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó por agitar la 6- (clorometil) -M- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida con un exceso de cianuro de sodio en THF a 50°C durante la noche. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa. APCI-EM m/z: 490 [MH+] .
Ejemplo 17 6-Isopropil -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3- carboxamida « a) ácido g-isopropil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2- dihidropiridin-3 -carboxílico Una mezcla de 3-oxo-3-{[3- (trifluorometil) fenil] amino}propanoato de etilo (5.5 g, 20 mmol) , l-metoxi-4-metilpent-l-en-3-ona (se preparó usando el método de S. M. Bromidge et al, Synth. Commun. , 23 (4), 487- 494 (1993) (2.7 g, 21 mmol) y metóxido de sodio (2 g, 40 mmol) en etanol (50 mi) se calentó a reflujo durante 5 h y luego se enfrió. Se agregaron agua (50 mi) y NaOH 2M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes orgánicos se removieron y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las fases acuosas se acidificaron con ácido cítrico 0.5M hasta un pH 3-4, el precipitado formado se filtró completamente, se lavó con agua y se secó para proporcionar 0.4 g (6%) del compuesto del título como un polvo de tono café . ¾-RMN (CDC13) : d 13.74 (1H, s) ; 8.59 (1H, d) ; 7.87 (1H, d) ; 7.78 (1H, t) ; 7.54 (1H, brs) ; 7.48 (1H, d) ; 6.64 (1H, d) ; 2.54 (1H, m) ; 1.20 (6H, t) . APCI-EM m/z: 326 [MH+] . b) 6-Isopropil-N- [4- (metilsulfonil ) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 - carboxamida A una mezcla de ácido 6-isopropil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (98 mg, 0.3 MOL) , HATU (126 mg, 0,33 mmol) , HOAT (45 mg, 0,33 mmol) y DIEA (162 µ?, 0.95 mmol) en MP (3 mi) se agregó clorohidrato de 4- (metilsulfonil) bencilamina (69 mg, 0.31 mmol), el pH se ajustó hasta aproximadamente un pH 8-9 con DIEA. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
Se agregó EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, ácido cítrico 0.5M y agua. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando CH2Cl2/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo. 2H-RMN (CDCI3) : d 9.99 (1H, brt) ; 8.65 (1H, d) ; 7.87 (2H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.74 (1H, t);' 7.51 (3H, m) ; 7.44 (1H, d) ; 6.54 (1H, d) ; 4.67 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.49 (1H, m) ; 1.17 (6H, t) .
APCI-EM m/z: 493 [MH+] .
Ejemplo 18 N- [4- (Etilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) [4- (metilsulfonil) bencil] carbamato de tert-butilo A una solución de [4- (metilsulfonil) bencil] amina (600 mg, 2.7 mmol) en THF (9 mi), se agregaron di-tert-butildicarbonato (590 mg, 2.7 mmol) y DIEA (926 1, 5.4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Después de remover el solvente el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto apropiado (650 mg, 84 %) . ^-R N (CDCI3) : d 7.91 (2H, d) ; 7.49 (2H, d) ; 5.00 (1H, bs) ; 4.42 (2H, d) ; 3.05 (3H, s) ; 1.48 (9H, s) . APCI-EM m/z: 169.1, 186.1 [MH+] . b) [4- (etilsulfonil) bencil] carbamato de tert-butilo A una solución de [4- (metilsulfonil) bencil] carbamato de tert-butilo (400 mg, 1.4 mmol) en THF (5 mi) a -72°C, se le agregó n-butil litio' (1750 µ?, 2.8 mmol) gota a gota mientras se mantuvo la temperatura a -70 °C. Después de la adición la temperatura se permitió elevar hasta - 0°C y se agregó yoduro de metilo (105 uL, 1.7 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h, se agregó una solución acuosa de NH4CI y luego la mezcla se extrajo con Et'OAc. La capa orgánica se lavó con una solución NH4C1 y se evaporó. El producto crudo se purificó por CLA preparativa para dar el compuesto del subtítulo (148 mg, 35%) . """H-RMN (CDCI3) : d 7.88 (2H, d) ; 7.49 (2H, d) ; 4.98 (1H, bs) ; 4.43 (2H, bs) ; 3.11 (2H, q) ; 1.48 (9H, s) ; 1.28 (3H, t) . APCI-EM m/z: 183.2, 200.2 [ H+] . c) Trifluoroacetato de [4- (Etilsulfonil) bencil] mina El [4- (etilsulfonil) bencil] carbamato de tert-butilo (148 mg, 0.5 mmol) se agitó en TFA al 10% en CH2C12 durante 3 h. El solvente se evaporó dando el compuesto del titulo (191 mg) . APCI-EM m/z: 200.1 [MH+] . d) N- [4- (Etilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se obtuvo del trifluoroacetato de 4- (etilsulfonil) bencilamina y el ácido 1- (3-metilfenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17. """H-RMN (CDCI3) : d 9.98 (1H, t) ; 8.59 (1H, d) ; 7.84-7.81 (3H, m) ; 7.74 (1H, t) ; 7.52-7.50 (3H, m) ; 7.45 (1H, d) ; 6.48 (1H, d) ; 4.74-4.63 (2H, m) ; 3.08 (2H, q) ; 2.09 (3H, t) ; 1.26 (3H, t) . APCI-EM m/z: 479.3 [MH+] .
Ejemplo 19 N- [3 -Cloro-4- (metilsulfonil ) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) 3-cloro-4- (metlltio) benzaldehido A una solución agitada de 2-clorotioanisol (1.25 mi, 9.5 mmol) en CH2C12 a -5°C, cloruro de titanio (IV) (2076 µ?, 18.9 mmol) se agregó gota a gota durante 10 minutos, mientras se mantuvo la temperatura ambiente bajo 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de agregar éter de a,a-diclorometil metilo (0.94 mi, 10.4 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura debajo de 0°C. Después de la adición, la mezcla se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (70 mi) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con CH2C12. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el solvente se removió in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el producto del subtítulo (535 mg, 30%). ^-RM (CDC13) : d 9.91 (1H, s) ; 7.84 (1H, d) ; 7.75 (1H, dd) ; 7.27 (1H, d) ; 2.56 (3H, s) . APCI-EM m/z: 187.1 [MH+] . b) [3-Cloro-4- (metiltio) fenil] metanol A una solución de 3-Cloro-4- (metiltio) benzaldehído (332 mg, 1.8 tnmol) en THF (6 mi) y se agregó agua (0.6 mi), NaB¾ (269 mg, 7.1 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se apagó con HC1 acuoso 1M y se agregó EtOAc. Después de separarse las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo (350 mg, 91%) . 1H-RMN (CDC13) : d 7.39 (1H, d) ; 7.26 (1H, dd) ; 7.17 (1H, d) ; 4.66 (2H, s) ; 2.49 (3H, s) . APCI-EM m/z: 170.9 [ H+] . c) [3-Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] etanol El [3-Cloro-4- (metiltio) fenil] metanol (350 mg, 1.9 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio acuoso (0.5M, 4.44 mi) y se agitó durante 20 minutos, se agregaron bicarbonato de sodio (1.23 g) y acetona (1.5 mi) seguido por la adición de Oxone® (1.85 g, 3.0 mmol) en EDTA (6.5 mi, 0.4 mM) . Después de agitarse durante 2 h, la reacción se apagó por la adición de bisulfato de sodio (0.9 g) en agua. Se agregó EtOAc y la solución se acidificó con HCl 2M acuoso. Se agregó cloruro de sodio a la acuosa la cual luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera y se secaron. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (359 mg, 88%) . """H-RMN (CDCI3) : d 8.12 (1H, d) ; 7.60 (1H, d) ; 7.44 (1H, dd) ; 4.81 (2H, s) ; 3.27 (3H, s) . d) 4- (Bromometil) -2-cloro-l- (metilsulfon.il) benceno El [3 -Cloro-4- (metilsulfonil) fenil] metanol (239 mg, 1.1 mmol) se agregó al dioxano. La mezcla espesa se agitó y se calentó a 40°C antes de la adición de PBr3 (71 µ?, 0.8 mmol) . La reacción se calentó a 100°C durante 1 h y luego se permitió enfriar. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con agua seguido por salmuera y se secó. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo (310 mg, 100%) . 1H-RM (CDC13) : d 8.14 (1H, d) ; 7.61 (1H, d) ; 7.49 (1H, dd) ; 4.46 (2H, s) ; 3.28 (3H, s) . e) [3-Cloro-4- (metilsulfonil) bencil] amina El 4- (bromometil) -2-cloro-l- (metilsulfonil) benceno (160 mg, 0.56 mmol) se disolvió en metanol (3 mi) y se agregó a una mezcla igual de amoniaco (28%) y metanol (10 mi) . La reacción se agitó a 40°C durante 1 h y se evaporó. El producto crudo se disolvió en EtOAc y ácido sulfúrico acuoso 6M. La fase acuosa se separó, se ajustó el pH 14 usando hidróxido de sodio y se extrajo con CH2C12. La fase de CH2C12 se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 53%) . APCI-EM m/z: 219.9 [MH+] .
N- [3-Cloro-4- (met ilsulfonil ) bencil ] - 6-metil -2 -oxo-1- [3 - (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 17. ½-RM (CDC13) : d 10.03 (1H, t) ; 8.58 (1H, d) ; 8.07 (1H, d) ; 7.82 (1H, d) ; 7.75 (1H, t) ; 7.52 (2H, d) ; 7.45 (1H, d) ; 7.41 (1H, d) , 6.49 (1H, d) ; 4.69-4.57 (2H, m) ; 3.23 (3H, s) ; 2.10 (3H, s) . APCI-EM m/z: 499.0 [MH+] .
Ejemplo 20 4 -Ciclopropansulfonil-bencilamida del ácido 6- etil-2 -oxo-1- (3 -trifluorometil -fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico a) 4-Ciclopropansulfonil -bencilamina El 1- ciclopropansulfonil-4-metil-benceno, preparado por el método de W. E. Truce, et al, J. Org. Chem. , 1961, 26, 1463-1467, (190 mg, 0.969- mmol) , N-bromosuccinimida (190 mg, 1.07 mmol) y peróxido de benzoilo (12 mg) en tetracloruro de carbono (4 mi) se calentaron bajo reflujo durante 24 h, se enfriaron, se filtraron y se concentraron. El residuo en metanol (1 mi) se agregó en porciones durante 10 minutos a una solución de hidróxido de amonio (28 %, 2 mi) en metanol (2 mi) . Después de 2 h, la solución se dividió entre EtOAc (10 mi) y ácido sulfúrico (0.4M, 10 mL) , el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 14 usando KDH acuoso 2 y luego se extrajo tres veces con diclorometano . La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (83 mg) . """H- M (CDC13) : d 7.78 (2H, bd) ; 7.35 (2H, bd) ; 2.46 (3H, s); 2.46 (1H, m) ; 1.34 (2H, m) ; 1.02 (2H, m) . APCI-EM m/z: 212 [MH+] . La dibencilamina correspondiente (12%) también se presentó . b) 4-Ciclopropansulfonil-bencilamida del ácido 6-metil-2-oxo-l-(3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-piridin-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo de la -4-ciclopropansulfonil-bencilamina y ácido 1- (3-metilfenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxílico por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 17. """H-RMN (CDCI3) : d 9.93 (1H, brt) ; 8.38 (1H, d) ; 7.89 (2H, bd) ; 7.84-7.80 (3H, m) ; 7.73 (1H, bd) ; 7.53 (2H, d) ; 6.26 (1H, d) ; 4.58 (2H, d) ; 2.80 (1H, m) ; 2.02 (3H, s) ; 1.08 (2H, m) ; 1.01 (2H, m) . APCI-EM m/z: 491.1 [MH+] . Ejemplo 21 N- [3-metoxi-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) [3-Metoxi-4- (metilsulfonil) fenil] metanol El [3-metoxi-4- (metiltio) fenil] metanol, preparado como se describe por García et al. Supramolecular Chemistry, 1992, 1, 31-45, (75 mg, 0.4 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio acuoso (0.5M, 1.22 ral) y se agitó durante 30 min. La reacción adicional como en el Ejemplo 19 (c) dio, después de la trituración con tolueno, el compuesto del subtitulo como cristales blancos (47 mg, 54%). 1H-RMN (CDC13) : d 7.97 (d, J 8.0 HZ, 1H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.08 (d, J 8.0 Hz, 1H) ; 4.81 (d, J 5.4 Hz, 2H) ; 4.04 (s, 3H) ; 3.32 (s, 3H) . APCI-EM m/z: 217 [MH+] . b) 4- (Bromometil) -2-metoxi-l- (metilsulfonil) benceno A una mezcla espesa de [3-metoxi-4- (metilsulfonil) fenil] metanol (69 mg, 0.32 mmol) y tolueno a 40°C se le agregó PBr3 (30 µ?, 0.32 mmol) . La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h, se enfrió y se agregó agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación proporcionó el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (62 mg, 69%) . """H-RM (CDC13) : d 7.97 (d, J 8.0 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J 8.0, 1.4 Hz, 1H) ; 7.10 (d, J 1.2 Hz, 1H) ; 4.50 (s, 2H) ; 4.05 (s, 3H) ; 3.24 (s, 3H) . APCI-EM m/z: 280 [MH+] . c) 3-Metoxi-4- (metilsulfonil) bencilamina El 4- (bromometil) -2-metoxi-l- (metilsulfonil) benceno (62 mg, 0.22 mmol) en metanol se agregó lentamente a una mezcla igual de amonio (28%) y metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y ácido sulfúrico acuoso GM. La fase acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio y se extrajo con CH2CI2. La fase CH2C12 se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 76%) . APCI-EM ra/z: 216 [MH+] . d) N- [3-metoxi-4- (metilsulfonil ) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo de la 3-metoxi-4-- (metilsulfonil) bencilamina y ácido 1- (3-metilfenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 17. XH- MN (CDCI3) : d 10.03 (s, 1H) ; 8.60 (d, J 7.5 Hz , 1H) ; 7.91 (d, J 8.1 Hz, 1H) ; 7.83 (d, J 8.3 Hz, 1H) / 7.76 (t, J 7.8 Hz, 1H) ; 7.54 (d, J 4.7 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J 7.2 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J 7.2 Hz, 1H) ; 7.05 (td, J 7.9, 5.3 Hz , 2H) ; 4.64 (t, J 6.3 Hz, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.19 (s, 3H) ; 2.11 (s, 3H) . APCI-EM m/z: 495 [MH+] . Ejemplo 22 N- [3 -Bromo- - (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) 3-Bromo-4- (metiltio) benzaldehído A una solución de 3 -bromo-4 -fluorobenzaldehído (0.5 g, 2.5 mmol) en NMP (10 mi), se le agregaron carbonato de potasio (0.68 g, 4.92 mmol) y metantiolato de sodio (0.26 g, 3.69 mmol) . La mezcla se calentó a 70 °C durante 7 h, se enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía de columna en sílice usando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0.25 g, 44%) . """H-R N (CDC13) : d 9.89 (1H, s) ; 8.00 (1H, d) ; 7.79 (1H, dd) ; 7.23 (1H, d) ; 2.54 (3H, s) . APCI-EM m/z: 465.3 [MH+] . b) [3-Bromo-4- (metiltio) fenil] metanol A una solución de 3 -bromo-4- (metiltio) benzaldehído (0.25 g, 1.08 mmol) en metanol (15 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.2 g, 5.4 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 0.24 g (95%) del compuesto del título. """H- MN (CDCI3) : d 7.55 (1H, d) ; 7.29 (1H, dd) ; 7.12 (1H, d) ; 4.64 (2H, s) ; 2.48 (3H, s) . c) [3-bromo-4- (metilsulfonil) fenil] metanol Una suspensión de hidróxido de sodio (2.5 mi, 1.25 mmol) y [3 -bromo-4 - (metiltio) fenil] metanol (0.24 g, 1.03 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se agregaron bicarbonato de sodio (0.69 g, 8.2 mmol) y acetona (1 mi) , se agregó seguido por una solución Oxone® (1.6 g en 6 mi de 0.4 mM EDTA) durante 10 min. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc y la solución se acidificó con HCl 5M. La fase orgánica se lavó varias veces con agua y luego se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título 0.19 g (70%). APCI-EM m/z: 249.1, 251 [MH+] . d) 2-Bromo-4- (bromometil) -1- (metilsulfonil) benceno El [3-Bromo-4- (metilsulfonil) fenil] metanol (0.19 g, 0.72 mmol) se mezcló con tolueno (5 mi) y tribromuro de fósforo (30 µ?, 0.32 mmol) a 40°C, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 20 min. Se agregó EtOAc (100 mi) a la solución fría y luego se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 0.23 g (97%) del compuesto del título . 1H- M (DMSO-d6) : d 8.06 (1H, d) ; 8.02 (1H, d) ; 7.73 (1H, dd) ; 4.76 (2H, s) ; 3.38 (3H, S) . e) [3-Bromo-4- (metilsulfonil) bencil] amina Una solución de 2-bromo-4- (bromometil) -1- (metilsulfonil) benceno (230 mg, 0.70 mmol) en metanol (3 mi) y THF (1 mi) se agregó a NH4OH (7 mi, 28%) durante 30 min. Después de 4 h, la solución se acidificó con HCl 0.5M, se lavó dos veces con CH2C12 y luego se basificó hasta un pH 14 con hidróxido de sodio 5M. La fase de agua se extrajo con CH2C12, y la capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar 80 mg (43%) del compuesto del título . ^I-RMN (DMSO-ds) : d 7.99 (1H, d) ; 7.89 (1H, d) ; 7.58 (1H, dd) ; 3.79 (2H, s) ; 3.31 (3H, s) . APCI-EM m/z: 254, 266 [MH+] . f ) N- [3 -Bromo-4 - (met ilsulfonil ) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3 - ( trifluorometil) fenil] - 1 , 2 - dihidropi idin- 3 -carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la [3 -bromo-4 - (metilsulfonil ) bencil] amina y ácido 1- (3 -metilfenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico por un método análogo al que se describe en el Ejemplo 17. ??-?? (DMSO-d6) : d 9.94 (1H, t) ; 8.37 (1H, d) ; 8.02 (1H, d) ; 7.93-7.68 (5H, m) ; 7.54 (1H, d) ; 6.61 (1H, d) ; 4.55 (2H, d) ; 3.33 (3H, s) . APCI-EM m/z: 543.2, 545.2 [MH+] . Ejemplo 23 N- [3-Ciano-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida a) 5-Formil-2- (metiltio) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22a pero a temperatura ambiente durante 1 h en lugar de calentar la mezcla de reacción. ^-RM (400 MHz, CDCl3) : d 9.94 (1H, s) ; 8.07 (1H, d, J 1.7 Hz) ; 8.01 (1H, dd, J 8.3, 1.8 Hz) ; 7.40 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 2.64 (3H, s) . GC-EM m/z: 177 [M+] . b) 5- (hidroximetil) -2- (metiltio) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22b. """H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d 7.62 (1H, s) ; 7.53 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 7.32 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 4.70 (2H, s) ; 2.57 (3H, s) . c) 5- (Hidroximetil) -2- (metilsulfonil) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22c. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d 8.17 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.93 (1H, s) ; 7.79 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 4.88 (2H, s) ; 3.27 (3H, s) . d) 5- (Bromometil) -2- (metilsulfonil) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22d. ¾-RMN (400 MHz , CDCl3) : d 8.18 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.93 (1H, d, J 1.7 Hz) ; 7.82 (1H, dd, J 8.2, 1.6 Hz) ; 4.51 (2H, s) ; 3.29 (3H, s) . e) 5- (Aminometil) -2- (metilsulfonil) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22e. H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8.14 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 8.04 (1H, s) ; 7.88 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 3.97 (2H, s) ; 3.29 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 211 [MH+] . f) N- [3-Ciano-4- (metilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trlfluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 17. """H-RMN (400 MHz, CDCl3) : d 10.19 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.56 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 8.11 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.85-7.71 (4H, m) ; 7.53 (1H, s) ; 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 6.51 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.71 (1H, dd, J 15.9, 6.2 Hz) ; 4.65 (1H, dd, J 15.9, 6.0 Hz) ; 3.23 (3H, s) / 2.11 (3H, S) . APCI-EM m/z: 490 [MH+] .
Ejemplo 24 6-Metil-N- [3-metil-4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) 3-Metil-4- (metiltio) benzaldehido El compuesto del subtitulo se preparó análogamente al Ejemplo 22a. GC-MS m/z : 166 [M+] . b) [3-Metil-4- (metiltio) fenil] metanol El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22b. ""í-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.18-7.09 (3H, m) ; 4.57 (2H, S) 2.44 (3H, s) ; 2.32 (3H, S) . c) [3-Metil-4- (metilsulfonil) fen.ll] metano! El. compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ej emplo 22c . XH-RMN (300 MHz, CDC13)! : d 7.92 (1H, d, J 18.7 Hz) ; 7.35-7.29 (2H, m) ; 4.73 (2H, s) ; 3.05 (3H, s) ; 2.66 (3H, s) . d) 4- (Bromometil) -2-metil-l- (metilsulfonil) benceno El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22d. 1H-RMKT (300 MHz, CDC13) : d 8.00 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.42- 7.28 (2H, m) ; 4.46 (2H, s) 3.07 (3H, s) ; 2.70 (3H, s) . e) [3-Metil-4- (metilsulfonil) bencil] amina El compuesto del subtítulo se preparó análogamente al Ejemplo 22e. """H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.98 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.35- 7.29 (2H, m) ; 3.93 (2H, s) ; 3.06 (3H, s) ; 2.70 (3H, s) . APCI-EM m/z: 200 [MH+] . f) 6-Metil-M- [3-metil-4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l-[3 - (trifluorometil ) - fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 17. aH-RMN (300 MHz, CDC13) : d 9.91 (1H, bt, J 5.7Hz); 8.58 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.95 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.83-7.27 (6H, m) ; 6.47 (1H, dd, J 7.5, 0.5 Hz) ; 4.68-4.53 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) ; 2.66 (3H, s) 2.08 (3H, s) . APCI-EM m/z: 479 [MH+] . Ejemplo 25 6-Metil-N- [4- (metiltio) bencill-2-oxo-l- [3- ( trif luorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridln-3 -carboxamida El ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (1.29 g, 4.35 mmol) y la [4- (metiltio) bencil] amina (0.66 g, 4.35 mmol) se disolvieron en NMP (18 mL) . Se agregaron HBTU (1.81 g, 4.79 mmol) y DIEA (1.86 mL, 10.9 mmol) puros a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vació en EtOAc . La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso 2.5%, luego tres veces con agua y se secó. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc : ciclohexano 9:1) dio el compuesto del título (1.3 g, 69%) . ""H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9.78 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.91-7.69 (4H, m, ) ; 7.22 (4H, m) ; 6.62 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.42 (2H, d, J 5.9 Hz) ; 2.43 (3H, s,); 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 433.1 [MH+] . Ejemplo 26 6-Metil-N- [4- (metilsulfinil) bencil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida La 6-metil-N- [4- (metiltio) bencil] -2-oxo-l- [3- ( trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida (1.26 g, 2.93 mmol) se disolvió en CH2C12 (12 mi) . La solución se enfrió a -15°C. A la solución agitada se agregó 3 -ácido cloroperoxibenzoico (672 mg, 2.93 mmol) en porciones. ' La reacción se agitó durante 1 h. El baño de enfriamiento se removió y la reacción se permitió llegar a temperatura ambiente. Después de 2 , se agregaron CH2C12 y una solución de tiosulfato de sodio diluido. La mezcla se agitó y la fase de agua se separó. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHC03 saturado, una vez con salmuera y finalmente se secó. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc : MEOH 9:1) dio el compuesto del título (1.1 g, 80%) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-ds) d 9.88 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.93-7.69 (4H, m, ) ; 7.62 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.47 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 6.62 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.54 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 2.70 (3H, s,); 2.02 (3H, S, ) . APCI-EM m/z: 449.1 [MH+] .
Ejemplo 27 N- [4- (Bencilsulfonil ) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida a) N- (4-Mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin- 3 -carboxamida La 6-metil-N- [4- (metilsulfinil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dih.idropiridin-3 -carboxamida (0.30 g, 0.67 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (3 mi) y se agregó 2,6-lutidina (0.24 mi, 2.08 mmol) . La solución se enfrió a -20°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (0.28 mi, 2.0 mmol) . La reacción se mantuvo entre -10°C y 0°C durante 1 h, y luego se permitió llegar a temperatura ambiente . Todos los materiales volátiles se evaporaron a 30°C. El residuo crudo se enfrió a 0°C. Se agregó una mezcla 1:1 desgasificada de trietilamina (1.1 mi) y metanol (1.1 mi) , enfriada a 0°C, . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y ácido clorhídrico 6M y se agitó a 50 °C durante 20 min. La mayor parte del solvente se evaporó. Se agregaron acetato de etilo y agua. La fase de agua se separó y se lavó nuevamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se evaporó y se usó como producto crudo en la siguiente etapa. CL-EM; método B, tiempo de retención: 8.19 min., APCI-E m/z: 419.3 [MH+] . b) N- [4- (Bencilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida En un vial relleno con argón, se disolvió N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) en etanol seco, desgasificado (0.1 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de tert-butóxido de potasio (7.8 mg, 0.7 mmol) en etanol (0.2 mi) . La reacción se agitó durante 45 min. Se agregó (Bromometil) benceno (12 µ?, 0.105 mmol) en etanol (0.1 mi) . El baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó una mezcla de acetato de etilo y HC1 acuoso 1 . La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en CH2C12 (240 µ?) y se enfrió con agitación a -15 °C. Se agregó ácido 3-Cloroperoxibenzoico (35 mg, 0.154 mmol) en CH2C12 (200 µ?) . El baño de enfriamiento se removió y la reacción se agitó durante la noche. Se agregaron EtOAc y tiosulfato de sodio acuoso al 5%. La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio acuoso al 5%, salmuera y se secó. La purificación por CLA preparativa dio el compuesto del título (11 mg, 30%) . ¾-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.91 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.81 (4H, m) ; 7.66 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.46 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.31-7.11 (5H, m, ) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.62 (2H, s,); 4.57 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 2.03 (3H, s,). APCI-EM m/z: 541.4 [MH+] . Siguiendo el método general del Ejemplo 27 (b) , los compuestos de los Ejemplos 28 hasta 33 se prepararon: Ejemplo 28 6-Metil-2-oxo-N- [4- (propilsulfonil) bencil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2~dihidropiridin-3-carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 1-Bromopropano (10 µ? , 0.105 mmol) . Rendimiento: 12 mg (35%) . 1H-RM (400 MHz, DMS0-ds) d 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.94-7.70 (6H, m) ; 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.22 (2H, m) ; 2.02 (3H, s,); 1.52 (2H, q, J 7.6 Hz) ; 0.89 (3H, t, J 7.4 Hz) . APCI-EM m/z: 493.3 [MH+] . Ejemplo 29 N- [4- (Butilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenilj -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 1-Bromobutano (11 µ?, 0.105 mmol). Rendimiento: 14 mg, 0.028 mmol (39%). aH-RM (400 MHz, DMSO-d5) d 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.93-7.70 (6H, m) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.24 (2H, m) ; 2.02 (3H, s,); 1.48 (2H, m) ; 1.31 (2H, m) ; 0.81 (3H, t, J 7.3 HZ) . APCI-EM m/z: 507.3 [MH+] . Ejemplo 30 N- [4- (Isobutilsulfonil) encil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y l-bromo-2 -metilpropano (11 µ? , 0.105 mmol) . Rendimiento: 10 mg, 0.020 mmol (28%). ""¦H-RM (400 MHz, DMS0-d6) d 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.94-7.69 (6H, m, ) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.16 (2H, d, J 6.5 Hz) ; 2.02 (3H, s , ) ; 1.96 (1H, quintet, J 6.6 Hz) ; 0.95 (6H, d, J 6.7 Hz). APCI-EM m/z: 507.3 [MH+] . Ejemplo 31 N- [4- (sec-butilsulfonil) bencil] -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- ( -mercaptobencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-brombutano (11 µ?, 0.105 mmol). Rendimiento: 12 mg, 0.024 mmol (35%). """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.93-7.69 (6H, m, ) ; 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.17 (1H, dq, J 13.4, 6.7 Hz) ; 2.02 (3H, s,); 1.77 (1H, m) ; 1.29 (1H, m) ; 1.11 (3H, d, J 6.9 Hz) ; 0.89 (3H, t, J 7.5 Hz) . APCI-EM m/z: 507.4 [MH+] . Ejemplo 32 N- [4- (Isopropilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4 -mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-bromopropano (10 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 11 mg, 0.022 mmol (33%). """H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.94 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.94-7.69 (6H, m, ) ; 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz) 3.36 (1H, septeto, J 6.2 Hz) ; 2.03 (3H, s,); 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) . APCI-EM m/z: 493.3 [MH+] .
Ejemplo 33 6-Metil-N- (4- [ (3-metilbutil) sulfonil] bencil} -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -l,2-dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y l-bromo-3-metilbutano (13 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 11 mg, 0.021 mmol (31 %) . ""¦H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.94-7.69 (6H, m, ) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.23 (2H, m) ; 2.02 (3H, s,); 1.57 (1H, septeto, J 6.8 Hz) ; 1.39 (2H, m) ; 0.80 (6H, d, J 6.6 Hz) . APCI-EM m/z: 521.4 [MH+] . Siguiendo el método general del Ejemplo 27, los compuestos de los Ejemplos 34 hasta 52 se prepararon: Ejemplo 34 N- {4- [ (ciclopropilmetil) sulfonil] encil } -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y (bromometil) ciclopropano (10 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 13 mg, 0.027 mmol (38%) . """H-RM (400 MHz , DMSO-d6) d 9.93 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.93-7.70 (6H, m, ) ; 7.53 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.21 (2H, d, J 7.2 Hz) ; 2.02 (3H, s,); 0.80 (1H, m) ; 0.43 (2H, m) ; 0.09 (2H, m) . APCI-EM m/z: 505.3 [MH+] .
Ejemplo 35 6-Metil-2 -oxo-N- {4- [ (tetrahidrofurano-2-ilmetil ) sulfonil] -bencil } - 1- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2 - (bromometil) tetrahidrofurano (12 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 8 mg, 0.015 mmol (22%) . ¾-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.93-7.70 (6H, m, ) ; 7.51 (2H, d, J 8.2 Hz) 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 4.05 (1H, quinteto, J 6.5 Hz) ; 3.59 (1H, q, J 7.4 Hz) ; 3.50 (3H, m) ; 2.02 (3H, S , ) ; 1.94 (1H, m) ; 1.75 (2H, m) ; 1.54 (1H, m) . APCI-EM m/z: 535.4 [MH+] .
Ej emplo 36 N-{4- [ (2-Hidroxietil) sulfonil]bencil}-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-bromoetanol (7 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 12 mg, 0.025 mmol (36%) . XH-RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 9.93 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.93-7.70 (6H, m, ) ; 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.65 (2H, t, J 6.4 Hz) ; 3.40 (2H, t, J 6.5 Hz) ; 2.02 (3H, s,) . APCI-EM m/z: 495.3 [MH+] .
Ejemplo 37 N- {4- [ (Cianometil) sulfonil] bencil} -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y cloroacetonitrilo (7 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 8 mg, 0.017 mmol (24%) . ^H-RM (400 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.37 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.95-7.69 (6H, m, ) ; 7.62 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 5.20 (2H, s,); 4.61 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 2.03 (3H, s,) . · APCI-EM m/z: 490.3 [MH+] .
Ejemplo 38 M- {4- [ (2 -Amino-2 -oxoetil) sulfonil] bencil } -6-metil- 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-bromoacetamida (14 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 15 mg, 0.029 mmol (41%) . ^-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.94 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.95-7.46 (10H, m, ) ; 6.62 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 4.18 (2H, sf); 2.02 (3H, s,) . APCI-EM m/z: 508.3 [MH+] .
Ej emplo 39 N- {4- [ (4-Cianobencil) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] 1, 3 -dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 4- (bromometil ) benzonitrilo (21 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 3 mg, 0.004 mmol (6%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.80 min. , APCI-EM m/z: 566.4 [MH+] .
Ejemplo 40 N-{4- [ (2-Cianoetil) sulfonil] bencil }- 6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 3 -cloropropanitrilo (8 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 1 mg, 0.002 mmol (3%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.16 min. , APCI-EM m/z: 504.3 [MH+] .
Ejemplo 41 N- (4- [ (3-Hidroxipropil) sulfonil] bencil) -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3- carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 3 -bromopropan-l-ol (9 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 6 mg, 0.012 mmol (18%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 6.40 min., APCI-EM m/z: 509.3 [MH+] .
Ejemplo 42 N- (4-{ [2- (Dimetilamino) -2-oxoetil] sulfonil] bencil ) -6-metil-2-oxo-l- [3 -(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11 µ? , 0.105 mmol) . Rendimiento: 10 mg, 0.019 mmol (27%). CL-E ; Método B Tiempo de retención: 5.61 min., APCI-EM m/z: 536.4 [MH+] . Ejemplo 43 3- [ (4- { [ ( (6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] 1, 2-dihidropiridin-3-il} carbonil) amino] metil } fenil) sulfonil] propanoato de etilo A partir de N- (4-Mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 3 -bromopropanoato de etilo (13 µ?., 0.105 mmol) . Rendimiento: 5 mg, 0.009 mmol (13%). CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.64 min., APCI-EM m/z: 551.4 [MH+] .
Ejemplo 44 Acetato de 2- [ (4- { [ ( [6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -il } carbonil) amino] metil } fenil) sul onil] etilo A partir de N- ( 4 -mercaptobencil ) - 6 -metil -2 -oxo- 1 - [3 - (trifluorometil ) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2 -bromoacet to de etilo (12 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 7 mg, 0.014 mmol (20%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.19 min., APCI-EM m/z: 537.3 [MH+] .
Ejemplo 45 N- {4- [ (3 -Cianobencil) sulfonil] bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- ( 4 -mercaptobencil ) - 6 -metil -2 -oxo- 1 - [3 - ( trifluoromet il ) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 3- (brom'ometil ) benzoni trilo (21 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 2 mg , 0.004 mmol (6%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.77 min. , APCI-EM m/z: 566.3 [MH+] . Ejemplo 46 3- [ (4-{ [ ({6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-iljcarbonil) amino] metil }fenilo) sulfonil] propanoato de metilo A partir de N- ( 4 -mercaptobencil ) - 6 -metil - 2 -oxo- 1 - [3 - (trifluorometil ) fenil ] - 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 3 -bromopropanoato de metilo (11 µ? , 0.105 mmol) . Rendimiento: 2 mg , 0.005 mmol (7%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.28 min., APCI-EM m/z: 537.3 [MH+] . Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 6-Metil-N- (4- { [ (2-metil-l , 3-tiazol-4-il) metil] sulfonil }bencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4-mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y clorohídrato de 4- (clorometil) -2-metil-l, 3-tiazol (19 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 11 mg, 0.017 mmol (24%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.21 min., APCI-EM m/z: 562.3 [MH+] .
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de 6-Metil-2-oxo-N- {4- [ (piridin-4-ilmetil) sulfonil] bencil } -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 - carboxamida A partir de N- (4 -mercaptobencil ) -6-met il-2 -oxo-1- [3 - (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y clorohídrato de 4- (clorometil ) piridina (17 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 5 mg, 0.008 mmol (11%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 5.79 min., APCI-EM m/z: 542.3 [MH+] .
Ejemplo 49 N-{4- [ (3 -Cianopropil) sulfonil] bencil}-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4 -mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 4 -bromobutanonitrilo (10 µ?, 0.105 mmol) . Rendimiento: 11 mg, 0.022 mmol (31%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.19 min., APCI-EM m/z: 518.3 [MH+] .
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de N- (4- { [ (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) metillsulfon.il jbencil) -6-metil-2^oxo-l- [3-trifluorometil) fenil] 1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida A partir de N- (4 -Mercaptobencil )- 6 -metil -2 -oxo- 1- [3 - (trifluorometil ) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 4 - ( cloromet il ) - 3 , 5 - dimet il isoxazol (13 µ? , 0.105 mmol) . Rendimiento: 9 mg, 0.013 mmol (19%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 7.50 min., APCI-EM m/z: 5S0.4 [MH+] .
Ejemplo 51 N- (4- { [4- (Acetilamino) bencil] sulfonil}bencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4 -mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y N- [4- (Clorometil) fenil] -acetamida (19 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 7 mg, 0.013 mmol (18%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 6.98 min., APCI-EM m/z: 598.4 [MH+] .
Ejemplo 52 6-Metil-N- [4- ({2- [ (5-metil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) amino] -2-oxoetil}sulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A partir de N- (4 -mercaptobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (29 mg, 0.07 mmol) y 2-bromo-N- (5-metil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-il) acetamida (25 mg, 0.105 mmol) . Rendimiento: 4 mg, 0.006 mmol (9%) . CL-EM; Método B Tiempo de retención: 6.62 min. , APCI-EM m/z: 606.2 [MH+] . Ejemplo 53 6-Metil-N- [4- (metilsulfonil) fenoxi] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida A una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxílico (67 mg, 0.22 mmol), HATU (93.7 mg, 0.25 mmol), HOAT (34 mg, 0.25 mmol), DIEA (150 µ? , .87 mmol) y MP (2 mi) se agregó O- [4- (metilsulfonil) fenil] hidroxilamina, se preparó de conformidad al procedimiento en J. Med. Chem. , 1967, 512 (41 mg, 0.22 mmol) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta secarse . El producto crudo además se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg, 40%) . ^- M (CDC13) : d 12.19 (1H, s) ; 8.58 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.92-7.86 (3H, m) ; 7.80 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.57 (1H, s) ; 7.50 (1H; d, J 7.9 Hz) ; 7.30-7.26 (5H, m) ; 6.56 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 3.03 (3H, s) ; 2.16 (3H, s) . APCI-EM m/z: 567 [MH+] .
Ejemplo 54 (4-Bromo-fenoxi) -amida del ácido 6-Metil-2-oxo-l (3-trifluorometil-fenil) -1,2 -dihidro-piridin-3 -carboxílico Una solución de ácido 6-metil-2-oxo-l- (3-trifluorometil-fenil ) -1, 2 -dihidro-piridin-3 -carboxílico (0.060 g, 0.20 mmol) en C¾C12 (5 mi) y S0C12 (5 mi) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró para dar el intermediario crudo de cloruro ácido como un sólido. El sólido se disolvió en 1,4-dioxano y 0- (4-bromo-fenil) -hidroxilamina, se agregó preparado de conformidad al procedimiento en J. Med. Chem. , 1967, 512, (0.10 g, 0.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Los volátiles se removieron y el residuo se purificó en CLAR preparativa, dando 0.055 g (58%) del compuesto del título como un sólido blanco opaco. ¾-RMN (CDC13) : d 12.08 (1H, s) ; 8.57 (1H, d, J 7.42 Hz) ; 7.84 (1H, d, J 8.01 Hz) ; 7.77 (1H, t, J 8.01 Hz) ; 7.55 (1H, s) ; 7.47 (1H, d, J 8.01 Hz) ; 7.38 (2H, d, J 8.87 Hz) ; 7.00 (2H, 8.90 Hz) ; 6.52 (1H, d, J 7.48 Hz) ; 2.13 (3H, s) . APCI-EM m/z: 467.1 y 469.0 [MH+] .
Ejemplo 55 6 - et il - 2 -oxo-N- fenoxi - 1 - [3- (t ifluorometil ) fenil] -1,2 - dihidro iridin- 3 -carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 53, partiendo de O-fenil hidroxilamina. ¾-RMN (CDCI3) : d 12.04 (1H, s) ; 8.58 (1H, d) ; 7.85-7.74 (2H, m) ; 7.55 (1H, brs) ; 7.48 (1H, d) ; 7.32-7.26 (2H, m) ; 7.12 (2H, d) ; 7.02 (1H, t) ; 6.51 (1H, d) ; 2.12 (3H, s) . APCI-EM m/z: 389 [MH+] . Ejemplo 56 N- (4-aminobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidroprolina-3-carboxamida A una mezcla de ácido 1- (3 -metilfenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carbox£lico (212 mg, 0.7 mmol) , HATU (272 mg, 0.7 mmol), HOAT (97 mg, 0.7 mmol) y DIEA (275 mg, 2.13 mmol) en NMP (3 mi) se agregó (4-aminobencil) amina (87 mg, 0.7 mmol) en NMP (1 mi) . La reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1.0 mi) y se purificó en una columna Xterra® Prep EM C8 (19 x 50 mm) usando un gradiente de CH3CN/agua a una relación de flujo de 20 ml/min. El secado por congelado de la mezcla proporcionó el compuesto del título (140 mg, 49%) . """H-RMN (400 MHz , (CDC13) , d 9.74 (1H, t, J 5.4 Hz) , 8.56 (1H, d, J 7.5 Hz) , 7.78 (1H, m) , 7.50 (1H, s) , 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz) , 7.27 (1H, s) , 7.15 (2H, d, J 8.1 Hz) , 6.81 (2H, d, J 8.2 Hz) , 6.43 (1H, d, J 7.4 Hz) , 4.49 (2H, m) , 2.06 (3H, s, J 9.1 Hz) APCI-EM m/z: 402.2 [MH+] . Ejemplo 57 6-Metil-N- {4- [ (metilsulfonil) amino] bencil } -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida "A una mezcla de M- (4-aminobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidroprolina-3-carboxamida (80 mg, 0.2 mmol) en CH2C12, se agregaron cloruro de metansulfonilo (23 mg, 0.2 mmol) y DIEA (26 mg, 0.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a temperatura ambiente. El CH2C12 se evaporó completamente y el residuo se disolvió en C¾CN/agua y se purificó en una columna Xterra® Prep EM C8 (19 x 50 mm) usando un gradiente de CH3CN/agua a una relación de flujo de 20 ml/min. El secado por congelado de la mezcla proporcionó el compuesto del título (67 mg, 70%) . """H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9.83 (1H, s) , 8.59 (1H, d, J 7.4 Hz) , 7.80 (1H, d, J 7.9 Hz) , 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.43 (1H, d, J 7.9 Hz) , 7.31 (2H, d, J 8.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J 8.4 Hz) , 6.46 (1H, d, J 7.4 Hz) , 6.38 (1H, s) , 4.57 (m, 1H) , 2.97 (3H, s, J 3.9 Hz) , 2.08 (3H, s, J 4.3 Hz) . APCI-EM m/z: 480.1 [ H+] .
Ejemplo 58 N- {4- [Bis (metilsulfonil ) amino] bencil} -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se aisló como un subproducto usado en el método descrito en el Ejemplo 57. """H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.94 (t, J 5.6 Hz, 1H) , 8.59 (d, J 7.4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J 7.9 Hz, 1H) , 7.75 (t, J 7.8 Hz, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.45 (t, J 5.6 Hz, 3H) , 7.29 (d, J 9.7 Hz, 2H) , 6.47 (d, J 7.5 Hz, 1H) , 4.64 (t, J 5.1 Hz, 2H) , 3.39 (s, 6H) , 2.09 (s, 3?) . APCI-E m/z: 558.4 [MH+] .
Ejemplo 59 N- [ [4- [ [ (Dimetilamino) sulfonil] amino] fenil] metil] -1, 2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- ( trifluorometil) enil] -3-piridincarboxamida El compuesto del título se preparó de N- (4-aminobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidroprolina-3-carboxamida y cloruro de dimetilsulf moilo (2 mg, 10%) siguiendo el método resumido en el ejemplo 57. ¾-RMN (400 MHZ, CD30D) d 8.48 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.86 (1H, d, J 7.4 Hz) 7.79 (2H, t, J 7.9 Hz) ; 7.73 (1H, s , ) ; 7.59 (1H, d, J 8.5 Hz) ; 7.25 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.52 (2H, S,); 2.74 (6H, S, ) ; 2.09 (3H, S) . APCI-EM m/z: 509.3 [MH+] .
Ejemplo 60 6 -Metil -N- (4 - [metil (metilsulfonil) amino] bencil } 2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenilo] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida A una mezcla de 6-metil-N- {4-t (metilsulfonil) amino] encil} -2-oxo-l- [3-( trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida (10 mg, 0.02 mmol) en diclorometano, se agregaron yodometano (4 mg, 0.03 mmol) y DIEA (3.9 mg, 0.03 mmol) .
La reacción se agitó durante 10 minutos a 60 °C en un horno de microondas . Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en CH3CN/agua y se purificó en una columna Xterra® prep . EM C8 (19 x 50 muí) usando un gradiente de CH3CN/agua a una relación de flujo de 20 ml/min. El secado por congelado de la mezcla proporcionó el compuesto del título (6 mg, 60%) . ¾-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 9.83 (1H, t, J 5.9 Hz) , 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) , 7.89 (2H, d, J 8.7 Hz) , 7.80 (1H, t, J 7.7 Hz) , 7.7.1 (1H, d, J 8.0 Hz),-7.32 (4H, m) , 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz) , 4.48 (2H, d, J 5.9 Hz) , 3.20 (3H, s) , 2.91 (3H, s) , 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 494.1 [MH+] . Siguiendo el método general del Ejemplo 60, los compuestos de los Ejemplos 60.1 hasta 60.7 se prepararon : Ejemplo 60.1 N- [ [4- [butil (metilsulfonil) amino] fenil] metil] -1, 2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida Usando l-Yodobutano . Rendimiento (7 mg, 43%). XH-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.86 (1H, s,); 8.38 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 9.5 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.4 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.32 (4H, s,); 6.63 (1H, d, J 7.2 Hz) ; 4.49 (2H, d, J 5.8 Hz); 3.58 (2H, s,); 2.91 (3H, S, ) ; 2.02 (3H, S , ) ; 1.27 (4H, S , ) ; 0.81 (3H, t, J 6.2 Hz )-_. APCI-E m/z: 536.4 [MH+] .
Ejemplo 60.2 1, 2-Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (1-metiletil) (metilsulfonil) -amino] fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridinacarboxamida Usando 2 -yodopropano . Rendimiento (10 mg, 38%) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-ds) d 9.88 (2H, t, J 6.0 Hz) ; 8.39 (2H, d, J 7.4 Hz) ; 7.89 (4H, d, J 11.6 Hz) ; 7.80 (3H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 7.33 (4H, d, J 8.3 Hz) ; 7.22 (4H, d, J 8.3 Hz) ; 6.63 (2H, d, J 7.6 Hz) ; 4.52 (4H, d, J 6.1 Hz) ; 4.30 (2H, quinteto, J 6.7 Hz) ; 3.02 (7H, s,) ; 2.02 (6H, s,) ; 1.04 (12H, d, J 6.8 Hz) . APCI-EM m/z: 522.4 [MH+] .
Ejemplo 60.3 N-{4- [ (2- Metoxietil) (metilsulfonil) amino] bencil} -6 -metil -2-oxo-l- [3-trifluorometil) fenil] 1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Usando éter de metil 2-bromoetilo . Rendimiento (15 mg, 33%) . """H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.32 (4H, d, ) ; 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.73 (2H, t, J 5.8 Hz) ; 3.29 (2H, t, J 5.7 Hz) ; 3.17 (3H, s , ) ; 2.98 (3H, S, ) ; 2.02 (3H, S) . APCI-EM m/z: 538.4 [MH+] .
Ejemplo 60.4 N-{4- [ (2-Cianoetil) (metilsulfonil) aminolbencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida Usando 3 -bromopropionitrilo . Rendimiento (3 mg, 19%) . """H-RMN (400 MHz , DMS0-ds) d 9.86 (1H, t , ) ; 8.39 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 0.0 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.36 (4H, s,) ; 6.63 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.50 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.86 (2H, t, J 6.4 Hz) ; 3.00 (3H, S , ) ; 2.60 (2H, t, J 6.3 Hz) ; 2.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 533.1 [MH+] .
Ejemplo 60.5 N- { 4 - [Etil (metilsulfonil) amino] bencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida Usando yodoetano. Rendimiento: (6 mg, 59%) . """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.86 (1H, t, J 5.9 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 9.3 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.32 (4H, dd, J 11.6, 8.7 Hz) ; 6.S2 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.62 (2H, Q, J 7.1 Hz) ; 2.93 (3H, s, ) ; 2.02 (3H, s, ) ; 0.96 (3H, t, J 7.1 Hz) ; APCI-E m/z: 508.4 [MH+] .
Ejemplo 60.6 1 , 2-Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) propilamino] -fenil] metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida Usando 1-yodopropano. Rendimiento (6 mg, 57%) . 1H-RM (400 MHz , DMSO-d6) d 9.86 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 8.8 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.32 (4H, s, ) ; 6.62 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.49 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.54 (2H, t, J 7.1 Hz) ; 2.92 (3H, s,); 2.01 (3H, s,); 1.31 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 0.80 (3H, t, J 7.3 Hz) . APCI-EM m/z: 522.4 [MH+] .
Ejemplo 60.7 N- [ [4- [ (3-Amino-3-oxopropil ) metilsulfonil) amino] fenil] -metil] -1,2 -dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida Usando 3-bromopropionamida. Rendimiento (7 mg, 30%) . """H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.86 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.39 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 37.89 (2H, d, J 10.5 Hz) ; 7.80 (1H, t, J7.7 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.32 (5H, dd, Jll .0 , 8.8 Hz) ; 6.81 (1H, s,); 6.63 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.50 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.80 (2H, t, J 7.5 Hz) ; 2.96 (3H, s,); 2.17 (2H, t, J 7.6 Hz) ; 2.02 (3H, s) .
APCI-EM m/z: 551.4 [MH+] Ejemplo 61 1 , 2 -Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) oxi] fenil] metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida a) N- (4-hidroxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A una mezcla de ácido 1- (3-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (1 g, 3.36 mmol) , HATU (1.28 g, 3.36 mmol), HOAT (457 mg, 3.36 mmol) y DIEA (1.7 g, 13.36 mmol) en NMP (10 mi) se agregó bromohidrato de (4-hidroxibencil) amina (686 mg, 3.36 mmol) en NMP (5 mi). La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (75.0 mi) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 89%) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 9.66 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 9.27 (1H, s,); 8.36 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 4.5 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.68 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.06 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.67 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 6.60 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.33 (2H, d, J 5.8 Hz) ; 1.99 (3H, s) . APCI-EM m/z: 403.3 [MH+] . b) l,2-Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) oxi] fenil] metill -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida El compuesto del título se preparó de N- (4-hidroxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida y cloruro de metansulfonilo como en el Ejemplo 57 (200 mg, 84%) . """H-RMN (400 Hz, DMSO-de) d 9.87 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.89 (2H, d, J 8.9 Hz); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.39 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.29 (2H, d, J 8.6 Hz); 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.50 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 3.35 (3H, s); 2.02 (3H, s) - APCI-EM m/z: 481.3 [MH+] .
Ejemplo 62 Ácido 2 -propansulfónico , éster de 4- [[[[1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridinil] carbonil] amino] metil] fenilo El compuesto del título se preparó de N- (4-hidroxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida y cloruro de isopropilsulfonilo como en el Ejemplo 57. """H-R (400 MHz , DMSO-ds) d 9.83 (1H, t,); 8.35 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 7.7 Hz) ; 7.69 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 7.35 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.22 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 6.60 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 4.46 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 3.66 (1H, m) ; 1.99 (3H, s); 1.38 (6H, d, J 6.9 Hz) . APCI-EM m/z 509.4 [MH+] .
Ejemplo 63 N- [ (1 , l-Dióxido-2 , 3 -dihidro-l-benzotien-5-il)metil] -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trlfluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) 2 , 3-Dihidro-l-benzotiofen-5-carbaldehído y 2 , 3 -dihidro-l-benzotiofen-7-carbaldehído Los compuestos del subtítulo se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en la WO 01/12602. b) 2 , 3-Dihidro-l-benzotien-5-ilmetanol y 2 , 3 -Dihidro-l-benzotien-7-ilmetanol Los compuestos del titulo se prepararon al agitar una mezcla de 2 , 3 -dihidro-l-benzotiofen-5-carbaldehído y 2,3-dihidro-l-benzotiofen-7-carbaldehído (4.3 g, 26 mmol) con borohidruro de sodio (3.78 g, 100 mmol) en THF (100 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. El ácido clorhídrico 1M se agregó lentamente para apagar el exceso de borohidruro. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el 2,3-dihidro-l-benzotien-5-ilmetanol (1.84 g) : 1H-RMN (CDC13) : d 7.22 (1H, brs) ; 7.20 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 7.11 (1H, brd, J 8.3 Hz) ; 4.61 (2H, s) ; 3.41-3.25 (4H, m) ; y 2 , 3-dihidro-l-benzotien-7-ilmetanol (1.18 g) (rendimiento total 70%): ¦""H-RMN (CDC13) : d 7.18 (1?, d, J 7.5 Hz) ; 7.15 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.05 (1H, t, J 7.5 Hz) ; 4.63 (2H, s) ; 3.41-3.28 (4H, m) . c) 1 , l-Dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metanol El compuesto del título se preparó al agitar 2,3-dihidro-l-benzotien-5-ilmetanol (1.08 g, 6.38 mmol) , oxona (5.8 g, 9.4 mmol), EDTA acuoso (22 mi, 0.4 mM) , y carbonato ácido de sodio (4.8 g) en una mezcla de acetona y agua a un pH 7.5 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando heptano/EtOAc (4:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.0 g, 79%). 1H-RMN (CDCl3) : d 7.70 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.43 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.42 (1H, s) ; 4.79 (2H, s) ; 3.53-6.36 (4H, m) . d) 5- (Bromometil) -2 , 3 -dihidro-l-benzotio eno 1,1-dióxido El compuesto del título se preparó por (1 , l-dióxido-2 , 3 -dihidro-1-benzotien-5-il) metanol a reflujo (1.0 g, 5 mmol) con tribromuro de fósforo (0.524 g, 0.188 mi, 2 mmol) en tolueno seco (20 mi) durante 1 hora. Se agregó agua y la mezcla cruda se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.15 g, 88%) . ^-RM (CDC13) : d 7.73 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.51 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.43 (1H, s) ; 4.51 (2H, s) ; 3.53 (2H, t, J 6.8 Hz) ; 3.43 (2H, t, J 6.8 Hz) . e) (1 , l-Dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metilamina El compuesto del título se preparó al agitar 1,1-dióxido de 5- (bromometil) -2, 3 -dihidro-l-benzotiofeno (1.14 g, 4.36 mmol) con amoniaco acuoso (43 mi) en metanol/THF 1:1 (30 mi) durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo (700 mg, 81%) . ""¦H-RM (CDCI3) : d 8.05 (2H, brs) ; 7.82 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 7.63 (1H, s) ; 7.61 (1H, d, J 8.3 Hz) ; 4.15 (2H, s) ; 3.62 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 3.36 (2H, t, J 6.9 Hz) . APCI-E m/z: 198 [MH+] . f) N- [ (1 , l-Dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida Partiendo del ácido 6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (743 mg, 2.5 mmol) y (1, l-dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metilamina (500 mg, 2.5 mmol) usando el método descrito en el Ejemplo 17, el compuesto del título (1.05 g, 88%) se obtuvo . """H-RM (CDCI3) : d 9.94 (1H, brt, J 6.0 Hz) ; 8.39 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.93 (1H, s) ; 7.91 (1H, d, J7.7 Hz) ; 7.83 (1H, t, J7.7 Hz) ; 7.74 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.70 (1H d, J 8.0 Hz) ; 7.45 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.43 (1H, s) ; 6.64 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.58 (2H, d, J6.0 Hz) ; 3.57 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 3.34 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 2.04 (3H, s) . APCI-EM m/z: 477 [MH+] .
Ejemplo 64 N- [ (1 , l-Dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metil] -5-yodo-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A una solución de N- [ (1 , l-dióxido-2 , 3-dihidro-l-benzotien-5-il) metil3-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (102 mg, 0.21 mmol) , dielorómeta o (1.8 mi) y TFA (0.9 mi) se le agregó N-yodosuccinimida (47 mg, 0.21 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el solvente "luego se removió in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso y el extracto orgánico se lavó con agua, se secó, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (87 mg, 69%) . """H-RMN (CDC13) : d 9.85 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.91 (1H, s) ; 7.83 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.68 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 7.49 (1H, s) ; 7.41 (2H, d, J 8.0 Hz) ; 7.34 (1H, s) ; 4.64 (2H, t, J 6.5 Hz) ; 3.48 (2H, t, J 6.9 Hz) ; 3.35 (2H, t, J 7.0 Hz) ; 2.32 (3H, s) . APCI-EM m/z: 603 [MH+] . Ejemplo 65 5-Yodo-N-{4- [isopropil (tnetilsulfonil) amino]bencil}-6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -l,2-diMdropiridin-3-carbo!xarnida El producto del título se preparó como se describió por el Ejemplo 64 pero partiendo de la N-{4- [isopropil (metilsulfonil) -amino] bencil}-6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida. Polvo blanco (4 mg, 68%) . """H- MN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.77 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.61 (1H, s) ; 7.90 (2H, t, J 8.2 Hz) ; 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.33 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.21 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 4.51 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 4.30 (1H, quinteto, J 6.7 Hz) ; 3.02 (3H, s) ; 2.20 (3H, s) ; 1.04 (6H, d, J 6.7 Hz) . APCI-EM m/z: 648 [MH+] . Ejemplo 66 1, 2-Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) metil] fenil] -metil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida a) 6-Metil-N- (4- [ (metiltio) metil] bencil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida A una mezcla de 1- (3-metilfenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (412 mg, 1.39 mmol) , TBTU (527 mg, 1.39 mmol) y DIEA (719 mg, 5.56 mmol) en NMP se le agregó [ (metiltio) metil] benceno (232 mg, 1.39 mmol) en MP (1 mi). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y evaporó proporcionando el compuesto del título crudo (620 mg) , el cual se usó directamente en la siguiente etapa. b) 1, 2-Dihidro-6-metil-N- [ [4- [ (metilsulfonil) metil] fenil] metil] -2 -oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida A la 6-metil-N- {4- [ (metiltio) metil] bencil } -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida cruda (620 mg 1.39 mmol) en CH2C12 (10 mi) se enfrió a -150°C se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (483 mg, 2.8 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con más CH2C12 y agua, se lavó con tiosulfato de sodio, bicarbonato de sodio y salmuera. El solvente se removió in vacuo y 25 mg del residuo se disolvieron en CH3CN/agua (2.0 mi) y se purificó sobre una columna Xterra@Prep EM C8 (19 x 50 mm) usando un gradiente de CH3CN/agua a una relación de flujo de 20 ml/min. El secado por congelación de la mezcla proporcionó el compuesto del título (15 mg) . Hl-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9.66 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 9.27 (1H, s,); 8.36 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.86 (2H, d, J 4.5 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 8.0 Hz) ; 7.68 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.06 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.67 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 6.60 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.33 (2H, d, J 5.8 Hz) ; 1.99 (3H, s) . APCI-EM m/z: 479.3 [ H+] .
Ejemplo 67 6-Cloro-5-metil-4- (3-metilfenil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -3-oxo-3, 4-dihidropirazin-2-carboxamida a) 6-Cloro-5-metil-4- (3-metilfenil) -3-oxo-3 , 4-dihidropirazina-2-carbonitrilo El compuesto del título se preparó esencialmente como se describió por Gibson. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1072-1077 y Hoornaert et al. Tetrahedron, 1990, 46, 5715-5732. b) 6-Cloro-5-metil-4- (3-metilfenil) -3-oxo-3 , 4-dihidropirazina-2 -carboxí1ico Una solución de 6-cloro-5-metil-4- (3-metilfenil) -3-oxo-3 , 4-di idropirazina-2-carbonitrilo (100 mg, 0.38 mmol) en ácido sulfúrico 11M (10 mi) se calentó a 90 °C durante 16 horas. Se agregó agua (200 mi) . La fase acuosa se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (20 mg, 19%) . APCI-EM m/z: 279.2 [MH+] , CLAR Chromolith speedROD RP 18e 50-4.6 mm, flujo 2.5 ml/min, longitud de onda 254 nm, tiempo 1.93 min. c) 6-Cloro-5-metil-4- (3-metilfenil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -3-oxo-3 , 4-dihidropirazina-2 -carboxamida El compuesto del título se preparó partiendo del ácido 6-cloro-5-metil-4- (3-metilfenil) -3-oxo-3 , -dihidropirazina-2-carboxílico y (4-metilsulfonil) bencil amina como se describió en el Ejemplo 17. XH-RMN (DMSO-d6) : d 9.68 (1H, t) ; 7.87 (2H,. d) ; 7.57 (2H, d) ; 7.49 (1H, t) ; 7.36 (1H, d) ; 7.19 (2H, d) ; 4.59 (2H, d) ; 3.18 (3H, s) ; 2.36 (3H, s) ; 2.11 (3H, s) . APCI-EM m/z: 446.3 [MH+] .
Ejemplo 68 5-Bromo-6- (difluorometil) -N- [4- (metilsulfon.il) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) 6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó al agitar una mezcla de ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (20.8 g, 70 mmol) con carbonato de sodio (8.16 g, 77 mmol) en NMP (150 mi) . El yoduro de etilo (15.6 g, 100 mmol) se agregó lentamente (alrededor de 10-15 minutos) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Se agregó agua y el producto crudo se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y se secó y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró con éter de dietilo (100 mi) , se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó para proporcionar el compuesto del subtítulo (18 g, 79%) como un sólido blanco. 1H-RM (CDC13) : d 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.75 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.68 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.49 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz) ; 2.03 (3H, s) ; 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz) . APCI-EM m/z: 326 [MH+] . b) 5-Bromo-6- (bromometil) -2-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo El compuesto del subtítulo (3.25 g, 98%) se preparó al agitar el 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo (2.25 g, 6.9 mmol) con N-bromosuccinimida (2.45 g, 13.8 mmol) y peróxido de benzoilo (35 mg, 0.14 mmol) en tetracloruro de carbono (40 mi) a 70°C durante 4 horas. """H-RMN (CDCI3) : d 8.33 (1H, s) ; 7.82 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.72 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.62 (1H, s) ; 7.56 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.38 (2H, q, J 7.1 Hz) ; 4.16-4.08 (2H, m) ; 1.37 (3H, t, J 7.1 Hz) . APCI-EM m/z: 482/484/486 [MH+] . c) 5-Bromo-6- (hidroximetil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo El compuesto del subtitulo se preparó en rendimiento cuantitativo al agitar el 5-bromo-6- (bromometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo con bicarbonato de sodio acuoso en THF acuoso a 60°C durante la noche . ¾-RMN (CDC13) : d 8.35 (1H, s) ; 7.78 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.68 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.57 (1H, s) ; 7.50 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 4.45-4.33 (4H, m) ; 1.37 (3H, t, J 7.1 Hz) . APCI-EM m/z: 420/422 [ H+] . d) 5-Bromo-6-formil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo El sulfóxido de dimetilo (1.14 g, 1.036 mi, 14.6 mmol) se agregó gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (0.93 g, 0.64 mi, 7.3 mmol) en CH2C12 seco (40 mi) a -70°C bajo una atmósfera de argón. Después de 10 minutos iniciales, el 5-bromo-6- (hidroximetil) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo (2.8 g, 6.66 mmol) en CH2C12 (10 " mi) se agregó y se continuó agitando durante 20 minutos seguido por la adición de trietilamina (3.34 g, 4.6 mL, 33 mmol) . Después de 15 minutos adicionales a baja temperatura, la mezcla de reacción se permitió que alcanzara -15°C y el agua (20 mL) se agregó.
Se continuó agitando hasta que la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente. Esto se extrajo luego con agua y CH2C1 , se lavó con salmuera, se secó y se filtró. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre síli ce usando CH2CI como eluyente para proporcionar el compuesto del título (1.46 g, 52%) . 2H-R N (CDCI3) : d 9.74 (1H, s); 8.31 (1H, s); 7.75 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.65 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s) ; 7.41 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.41 (2H, q, J 7.1 Hz); 1.39 (3H, t, J 7.1 Hz) . APCI-EM m/z: 418/420 [MH+] . e) 5-Bromo-6- (difluorometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo . El compuesto del subtítulo se preparó al agitar 5-bromo-6-formil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1 , 2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.98 g, 2.34 mmol) con trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) (378 mg, 2.34 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) durante la noche. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con CH2C12. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 1.06 g (100%) del compuesto del subtítulo . ¾-RM (CDCI3) : d 8.29 (1H, brt, J 1.1 Hz) ; 7.77 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.65 (1H, t, J 8.1 Hz) ; 7.53 (1H, s) ; 7.46 (1H, t, J 8.1 Hz) ; 6.82 (1H, t, J 55.1 Hz) ; 4.39 (2H, q, J 7.1 Hz) ; 1.38 (2H, g, J 7.1 Hz) . APCI-EM m/z: 440/442 [MH+] . f) 5-Bromo-6- (difluorometil) -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 5-bromo-6- (difluorometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxílico [obtenido del 5-bromo-6- (difluorometil) -2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxilato de etilo por hidrólisis alcalina] y clorohidrato de 4-(metilsulfonil ) bencilamina usando el método descrito en el Ej emplo 17. """H-RM (CDC13) : d 9.79 (1H, brt , J 5.2 Hz) ; 8.78 (1H, s) ; 7.89 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.70 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.55 (1H, s) ; 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.47 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 6.92 (1H, t, J 51.9 Hz) ; 4.67 (2H, m) ; 3.02 (3H, S) . APCI-EM m/z: 579/581 [MH+] .
E emplo 69 6- (Difluorometil) -N- [4- (metilsulfon.il) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó por hidrogenación de 5-bromo-6- (difluorometil) -N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3-carboxamida con paladio en carbón vegetal (Pd/C) y formiato de amonio en metanol . ¾- MN (CDCI3) : d 10.00 (1H, brt , J 5.8 Hz) ; 8.76 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.87 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.77 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.58 (1H, s) ; 7.52 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.51 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 6.98 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 6.10 (1H, t, J 53.0 Hz) ; 4.70 (2H, m) ; 3.03 (3H, s) . APCI-EM m/z: 501 [MH+] . Los compuestos descritos en los Ejemplos 70.1 hasta 70.50 se prepararon por un método análogo al que se describió en los Ejemplos 1 y 2: Ejemplo 70.1 N- (2 , 3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida XH RMN (DMSO-d6) : d 9.93 (1H, t) ; 8.38 (1H, d) ; 7.88 (2H, d) ; 7.80 (1H, t) ; 7.70 (1H, d) ; 6.79-6.70 (3H, m) ; 6.62 (1H, d) ; 4.34 (2H, d) ; 4.18 (4H, s) . APCI-EM m/z: 466.3 [MH+] Ejemplo 70.2 6-Metil-N- [3- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida ¾ RM (DMSO-ds) : d 9.93 (1H, t) ; 8.38 (1H, d) ; 7.95-7.45 (8H, m) ; 6.62 (1H, d) ; 4.58 (2H, d) ; 3.18 (3H, s) .
Ejemplo 70.3 6-Metil-N' - [4- (metilsulfonil) fenil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida ¾ RMN (DMS0-ds): d 10.80 (1H, s) ; 9.62 (1H, d) ; 7.99-7.74 (4H, m) ; 7.65 (2H, d) ; 6.80 (2H, d) ; 6.67 (1H, d) ; 3.07 (3H, s) .
Ejemplo 70.4 ' - ( 4 -Bromofenil ) -6-metil-2--oxo-l- [3- (tri luorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida XH RMN (DMSO-ds) : d 10.69 (1H, s) ; 8.35 (1H, d) ; 7.99- 7.73 (4H, m) ; 7.29 (2H, d);-6.66 (3H, dd) .
Ejemplo 70.5 N- [ (5-Metoxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 435.2 [MH+] .
Ejemplo 70.6 N- (4 -Cianobencil) - 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 412.3 [MH+] .
Ejemplo 70.7 US- { [3- (4-Metoxifenil) isoxazol-5-il] metil ) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 484.4 [MH] .
Ejemplo 70.8 N' - (4-Cianofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida APCI-EM m/z: 413.3 [MH+] .
Ejemplo 70.9 6-Metil-2-oxo-N- [ (1-fenil-lH-pirazol-4-il) metil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z:. 467.3 [MH+] .
Ejemplo 70.10 N- (2 , 3 -Dihidro-1 , 4 -benzodioxin-2-ilmetil) -S-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 445.2 [MH+] . Ejemplo 70.11 6-Metil-N- ( [1- (3-metilfenil) -lH-pirazol-4-il] metil } -2-OXO-1-3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 4S7.3 [ H+] .
Ejemplo 70.12 N' - (4-Clorofenil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carbohidrazida APCI-EM m/z: 422.2 [MH+] .
Ejemplo 70.13 6-Metil-2-oxo-N- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) etil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 409.4 [ H+] .
Ejemplo 70.14 N- [ (l-Etil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [MH+] .
Ejemplo 70.15 M- [ (4 -Bencilmorfolin-2 -il ) metil] -6-metil-2-oxo- 1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z : 48S.3 [MH+] .
Ejemplo 70.16 6-Metil-N- [3- (2-metilpiperidin-l-il)propil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 436.3 [MH+] . Ejemplo 70.17 2-{ [ ( {6-Metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-il } carbonil) amino] metil } -3 -furoato de metilo APCI-EM m/z: 558.3 [MH+] .
Ejemplo 70.18 6-Metil-N- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 391.2 [MH+] Ejemplo 70.19 W- (3-Azepan-l-ilpropil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 436.3 [MH+] .
Ejemplo 70.20 6-Metil-N- (3 -mor olin-4 -ilpropil ) -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 424.3 [MH+] .
Ejemplo 70.21 6-Metil-2 -oxo-N- (3-piperidin-l-ilpropil) -1- [3-( rifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 422.3 [MH+] .
Ejemplo 70.22 N- [3- (3 , 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) propil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil-1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 433.3 [MH+] . Ejemplo 70.23 N- [3- (2-Etilpiperidin-l-il) propil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 450.4 [MH+] .
Ejemplo 70.24 6-Metil-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-5-il) etil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [MH+] .
E enrolo 70.25 N- [ (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-4-il)metil] -6-metil-2-oxo-1- [-3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 419.2 [MH+] .
Ejemplo 70.26 M- [4- (acetilamino) bencil] -S-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) enil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 444.2 [MH+] .
Ejemplo 70.27 6-Metil-2-oxo-N- [3- (IH-pirazol-l-il) propil] -1-[3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [MH+] .
Ejemplo 70.28 6-Metil-2-oxo-N- (piridin-2-ilmetil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1 , 2-dih.idropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 388.3 [ H+] . Ejemplo 70.29 6-Metil -N- { [1- (4-metilfenil) -lH-pirazol-4-il] metil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dih.idropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 457.3 [MH+] .
Ejemplo 70.30 6-Metil-N' - (4 -metilfenil ) -2-oxo-l- [3-( trifluorometil ) fenil] - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida APCI-EM m/z: 402.2 [MH+] .
Ejemplo 70.31 6-Metil-N- [3- (4-metilpiperidin-l-il) propil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-E m/z: 436.3 [MH+] .
Ejemplo 70.32 " 6-Metil-2-oxo-N- [3- (5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-4-il) propil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 421.3 [MH+] .
Ejemplo 70.33 5-Metil-4- { [ ( { 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -il } carbonil) amino] metil } -2 -furoato de etilo APCI-EM m/z: 463.3 [MH+] .
Ejemplo 70.34 N- [ (6-Fluoro-4H-l, 3-benzodioxin-8-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 463.3 [MH+] .
Ej emplo 70.35 6 -Metil-2 -oxo-N- (2-piridin-3-iletil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 402.2 [MH+] .
Ejemplo 70.36 N÷ [ (1, 3-Dimetil-lH-pirazol-4-il) metil] - 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [MH+] .
Ejemplo 70.37 6-Metil-2-oxo-N- (2-piridin-4-iletil) -1- [3- ( rifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 402.2 [MH+] .
Ej emplo 70.38 N' - (4-Fluorofenil) -6-metil -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida APCI-EM m/z: 406.2 [MH+] .
Ejemplo 70.39 6-Metil-N- [ (l-metil-lH-pirrol-2-il) metil] -2-oxo-l-[3- (trifluorometil) fenil] -l,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 390.3 [MH+] . Ejemplo 70.40 6-Metil-2-oxo-N' -fenil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbohidrazida APCI-EM m/z: 388.3 [MH+] .
Ejemplo 70.41 N- [ (l-Etil-5-metil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM tn/z: 419.2 [MH+] .
Ejemplo 70.42 6-Metil-N- [2- (l-metil-lH-imidazol-4-il) etil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -l,2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [ H+J .
Ejemplo 70.43 N- [2- (1 , 3 -Dioxolan-2 -il ) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 397.3 [MH+] .
Ejemplo 70.44 N- (l-Benzotien-3 -ilmetil) - 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 443.3 [MH+] .
Ejemplo 70.45 N- [ (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il) metil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 405.2 [MH+] . Ejemplo 70.46 N- [2- (3 , 5-Dimetil-lH-pirazol-4-il) etil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 419.2 [MH+] .
Ejemplo 70.47 N- [2- (3, 5 -Dimetilisoxazol-4 -il ) etil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida APCI-EM m/z: 420.3 [MH+] Ejemplo 70.48 N- (3 , 4-Dihidro-lH-isochromen-l-ilmetil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z : 443.2 [MH+] .
Ejemplo 70.49 N- ( [ (2R) -l-Etilpirrolidin-2-il] metil} -6-metil-2-oxo-l- [3- (tri luorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- -carboxamida APCI-EM m/z: 408.3 [MH+] .
Ejemplo 70.50 6-metil-2-oxo-N- [ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] -1- [3- (trifluroometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida APCI-EM m/z: 381.2 [MH+] .
Ejemplo 71 5-Cloro-N- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) M- [4- (Benciltio) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó como se describió por la N- [4- (bencilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida [Ejemplo 27 (b) ] pero excluyendo la etapa de oxidación. El producto del subtítulo se purificó por CLAR preparativa (columna x-terra, 0.2% amoniaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. ¾ R N (DMSO) : d 9.78 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.37 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.91-7.68 (4H, ra) ; 7.35-7.16 (9H, m) ; 6.62 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.47-4.37 (2H, m) ; 4.20 (2H, s) ; 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 509 [MH+] . · b) 5-Cloro-N- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida A la N- [4- (benciltio) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (triflurometil ) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 - carboxamida (92 mg, 0.18 mmol) se le agregó ácido fórmico al 50%/agua (18 mi) y CH2C12 (9 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se burbujeó gas de cloro a través de 1 minuto. Después de la evaporación del exceso de cloro, la mezcla de reacción se dividió entre CH2Cl2 y agua. La fase- orgánica se lavó con MaHC03 acuoso 0.5M y salmuera, y luego se secó. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en etanol (10 mi) . La dimetilamina en etanol 5.6M (250 µ? ) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de remover el solvente, el residuo se purificó por CLAR preparativa (x-terra, 0.2% amoniaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 43%) . 2H R (CDC13) : d 9.88-9.81 (1H, m) ; 8.65 (1H, s) ; 7.85-7.67 (4H, m) ; 7.51-7.39 (4H, ra); 4.73-4.59 (2H, ra); 2.68 (6H, S) ; 2.19 (3H, s) . APCI-EM m/z: 528 [MH+] .
Ejemplo 72 N- {4- [ (Dimetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxaraida La 5-cloro-N- {4- [ (dimetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil- 2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida (15 mg, 0.028 mmol) se disolvió en metanol caliente (1 mi) . Después de enfriar a temperatura ambiente, el formiato de amonio (6 mg, 0.1 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (3 mg) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando CH2Cl2/metanol (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 43%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 10.01-9.92 (1H, m) ; 8.59 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.85-7.66 (4H, m) ; 7.55-7.41 (4H, ra) ; 6.48 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.75-4.59 (2H, m) ; 2.68 (6H, s) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 494 [MH+] .
Ejemplo 73 5-Cloro-6-metil-2-oxo-N- [4- (piperazin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluoro-metil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método general del Ejemplo 71. ½ RMN (CDC13) : d 9.99-9.82 (2H, m) ; 8.64 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.86-7.62 (4H, m) ; 7.53-7.39 (4H, m) ; 4.76-4.55 (2H, m) ; 3.86-2.92 (8H, m) ; 2.19 (3H, s) . APCI-EM m/z: 569 [MH+] .
Usando el método general del Ejemplo 72, los compuestos de los Ejemplos 74 hasta 78 se prepararon: Ejemplo 74 6- etil-2 -oxo-N- [4- (piperazin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil ) -fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.11-9.79 (2H, m) ; 8.67-8.50 (1H, m) ; 7.89-7.38 (8H, m) ; 6.52-6.43 (1H, m) ; 4.78-4.52 (2H, m) ; 3.89-3.62 (2H, m) ; 3.49-2.94 (6H, m) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 535 [MH+] .
Ejemplo 75 6-Metil-N- [4- (morfolin-4 -ilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida 2H RMN (CDCI3) : d 10.05-9.95 (1H, m) ; 8.58 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.84-7.64 (4H, m) ; 7.54-7.41 (4H, m) ; 6.48 (1H, dd, J 7.4, 0.8 Hz) ; 4.75-4.59 (2H, m) ; 3.76-3.69 (4H, (4H, m) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 536 [MH+] .
Ejemplo 76 6-Metil-2-oxo-N- [4- (piperidin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RM (CDC13) : d 10.02-9.92 (1H, m) ; 8.60 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 7.84-7.64 (4H, m) ; 7.54-7.41 (4H, m) ; 6.48 (1H, dd, J 7.5, 0.5 Hz) ; 4.74-4.59 (2H, m) ; 2.99-2.91 (4H, m) ; 2.09 (3H, s) ; 1.68-1.35 (6H, m) - APCI-EM m/z: 534 [MH+] .
Ejemplo 77 6-Metil-N- {4- [ (metilamino) sulfonil] bencil } - 2 -oxo-1- [3- (trifluorometil ) -fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.02-9.92 (1H, m) ; 8.59 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 7.86-7.70 (4H, m) ; 7.54-7.41 (4H, m) ; 6.48 (1H, d, J '7.3 Hz) ; 4.73-4.58 (2H, m) ; 4.29 (1H, s) ; 2.63 (3H, s) ; 2.09 (3H, s) . APCI-EM m/z: 480 [MH+] .
Ejemplo 78 6-Metil-2 -oxo-N- [4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RMN (CDCI3) : d 10.00-9.91 (1H, m) ; 8.60 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.85-7.68 (4H, m) ; 7.53-7.40 (4H, m) ; 6.48 (1H, dd, J 7.5, 0.7 Hz) ; 4.76-4.58 (2H, m) ; 3.26-3.16 (4H, m) ; 2.09 (3H, s) ; 1.80-1.70 (4H, m) . APCI-E m/z: 520 [MH+] .
Ejemplo 79 5 -Cloro- 6-metil -2 -oxo-N- [4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó usando el método general del Ejemplo 71. XH RM (CDC13) : d 9.89-9.79 (1H, m) ; 8.66 (1H, s) ; 7.86-7.72 (4H, m) ; 7.52-7.40 (4H, m) ; 4.74-4.59 (2H, m) ; 3.25-3.17 (4H, m) ; 2.19 (3H, s) ; 1.78-1.72 (4H, m) . APCI-EM m/z: 554 [MH+] .
Ejemplo 80 5-Cloro-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3 -carboxamida La 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida [Ejemplo 1.1] (50 mg, 0.108 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 mi) y se enfrió a 0°C. El KN03 (16 mg, 0.16 mmol) y cloruro de sulfurilo (13 µ?, 0.16 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C, seguido por la adición de Na2C03 acuoso saturado y éter de dietilo. La fase acuosa se extrajo con éter de dietilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en metanol, un precipitado blanco apareció y se filtró completamente y se secó para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 41%) . ¾ RMN (CDC13) : d 9.93-9.80 (1H, m) ; 8.64 (1H, s) ; 7.94-7.69 (4H, m) ; 7.57-7.37 (4H, m) ; 4.75-4.57 (2H, m) ; 3.01 (3H, s) ; 2.19 (3H, s) . APCI-EM m/z: 499 [MH+] .
Ejemplo 81 N-{4- [ (Acetilamino) sulfonil] bencil } -6-metil-2 -oxo-1- [3- (trifluorometil) -fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3-carboxamida La N- [4- (aminosulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida [Ejemplo 1.5] (16 mg, 0.034 mmol) se disolvió en CH2C12 (1 mi). El KOH en polvo (6 mg, 0.11 mmol) y cloruro de acetilo al 10% en CH2C12 (25 µ? , 0.035 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. Se agregaron agua y HCl acuoso 1M. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLA preparativa (x-terra, 0.2% amoniaco, acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 41%) . ¾ RMN (CDCI3) : d 10.03-9.96 (1H, m) ; 8.58 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 8.16 (1H, s) ; 7.98-7.93 (2H, m) ; 7.83-7.71 (2H, m) ; 7.53-7.42 (4H, m) ; 6.47 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.72-4.59 (2H, m) ; 2.08 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 508 [MH+] . Usando el método general del Ejemplo 10, los compuestos de los Ejemplos 82 y 83 se prepararon: Ejemplo 82 N- [4- (Isopropilsulfonil) bencil] -5-yodo-6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida ¾ RM (CDC13) : d 9.90 (1H, t, J 5.7 Hz) ; 8.91 (1H, s) ; 7.83-7.80 (3H, m) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.50-7.48 (3H, ra) ; 7.41 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.68 (2H, t, J 6.2 Hz) ; 3.15 (1H, m) ; 2.31 (3H, s) ; 1.28 (6H, d, J 6.89 Hz) . APCI-EM m/z: 619 [MH+] .
Ejemplo 83 N- [4- (Ciclopropilsulfonil ) bencil] -5-yodo-6-metil-2-pxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida XE RMN (CDCI3) : d 9.86 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.90 (1H, s) ; 7.83-7.80 (3H, m) ; 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49-7.47 (3H, m) ; 7.40 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 4.66 (2H, t, J 5.7 Hz) ; 2.42 (1H, m) ; 2.31 (3H, s); 1.32 (2H, m) ; 1.01 (2H, m) . APCI-EM m/z: 617 [MH+] .
Ejemplo 84 1, 2-Dihidro-6-metil-M- [ [4- [ (metilsulfonil) oxi] fenil] metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida El compuesto del título (31 mg, 46%) se preparó a partir del N- (4-hidroxibencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxamida y cloruro . de bencensulfonilo usando el método general del Ej emplo 61. XH RMN (DMSO-d6) d 9.87 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.38 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 8.9 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.39 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.29 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.50 (2H, d# J 6.0 Hz) ; 3.35 (3H, s, ) ; 2.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 543.3 [MH+] .
Ejemplo 85 N- [4- (1 , l-Dióxidoisotiazolidin-2 -il) bencil ] -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del título (12 mg, 9.5%) se preparó a partir del N- (4-aminobencil) -6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil ) fenil] -1, 2 -dihidroprolina-3 -carboxamida y cloruro de 3-cloropropansulfonilo usando el método general del Ejemplo 56. ¾ RMN (DMSO-d6) d 9.78 (1H, t, J 5.8 Hz) ; 8.37 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.88 (2H, d, J 7.6 Hz) ; 7.79 (1H, t, J 7.8 Hz) ; 7.70 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 7.28 (2H, d, J 8.6 Hz) ; 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 6.61 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 4.43 (2H, d, J 5.8 Hz) ; 3.69 (2H, t, J 6.5 Hz) ; 3.47 (2H, t, J 7.4 Hz) ; 2.38 (2H, quinteto, J 7.0 Hz) ; 2.01 (3H, s) . . APCI-EM m/z 506.3 [MH+] .
Ejemplo 86 6 -Metil-2 -oxo-N- [ [4- (4-piridinilsulfonil) fenil] metil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida a) 1- [4- (Piridin-4-ilsulfonil) fenil] metanamina A una mezcla de -mercapt opiridina (0.8 g, 7.2 mmol) y 2C03 (2.0 g, 14.4 mmol) en NMP , 4-fluorobenzaldehí do (0.99 g, 8.0 mmol) se agregó. La mezcla se agitó luego a 70°C durante 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5.0 mi) y se extrajo con EtOAc . El solvente orgánico se evaporó y el residuo se disolvió en metanol . El borohidruro de sodio (0.57 g, 15 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, el metanol se removió in vacuo y el residuo se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno (10 mi) . La solución de tolueno se calentó a 40°C, el tribromuro de fósforo (0.25 g, 0.92 mmol) se agregó y la temperatura se incrementó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se evaporó, el residuo se disolvió en metanol y lentamente se agregó a una mezcla de amoniaco al 25% (15 mi) en metanol (10 mi) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el compuesto del subtítulo se obtuvo. (0.30 g, 37%) como un sólido blanco. APCI-EM m/z: 217.2 [MH+] . b) 6-Metil-2-oxo-N- [ [4- (4-piridinilsulfonil ) fenil] metil] -1- [3 -( tri fluorometi 1 ) fenil] -1,2 - dihidropiridin- 3 -carboxamida A una mezcla de ácido 6 -met il -2 - oxo- 1 - [3 -(trifluoromet il ) fenil] -1 , 2 - dihidropiridin- 3-carboxílico (0.28 g, 0.92 mmol), HBTU (0.35 g, 0.92 mmol) y DIEA (0.24 g, 1.84 mmol) en N P se le agregó 1 - [4 - (piridin- 4 - il sul fonil ) fenil ] metanamina (0.20 g, 0.92 mmol) en NMP (1 mi).. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y evaporó. Al residuo disuelto en CH2C12 (10 mi) se enfrió a -15°C se le agregó ácido m- cloroperoxibenzoi co (0.48 g, 2.76 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con más CH2CI2 y agua, se lavó con Na2S203/ NaHC03 y salmuera. El solvente se removió in vacuo y 25 mg del residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (2.0 mi) y se purificó en una columna Xterra ©Prep EM C8 (19 x 50 mm) usando un gradiente de acetonitrilo/agua a una relación de flujo de 20 ml/min. El secado por congelación de la mezcla proporcionó el compuesto del título (12 mg, 49%) . aH RMN (DMSO-d6) d 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.85 (2H, dd, J 4.4, 1.6 Hz) ; 8.34 (1H, d, J 7.5 Hz); 7.96 (2H, dd, J 6.7, 1.7 Hz); 7.90 (4H, m, ) ; 7.87 (1H, t, J 4.4, 1.6 Hz) ; 7.71 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 6.61 (2H, d, J 8.2 Hz); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 528.4 [MH+] . Iniciando del ácido 6-metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3-carboxílico y el derivado de metanamina apropiado y usando el método general del Ejemplo 86, los compuestos de los Ejemplos 87 hasta 91, 92(b) y 93(b) se prepararon: Ejemplo ¦ 87 6-Metil-2-oxo-N- [4- (fenilsulfonil) bencil] -I- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida El compuesto del título (34 mg, 21%) se preparó usando 1- [4- (feniltio) fenil] metanamina (del tiofenol y 4-fluorobenzaldehído) . XH M (CDC13) d 9.90 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.34 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.90 (6H, m) ; 7.80 (1H, t, J 8.1 Hz) ; 7.78 (2H, m) ; 7.59 (2H, t, J 7.5 Hz) ; 7.49 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 6.60 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.53 (2H, d, J 6.2 Hz) ; 2.01 (3H, s) . APCI-EM m/z: 527.4 [MH+] .
Ejemplo 88 6-Metil-2 -oxo-N- [4- (1, 3-tiazol-2-ilsulfonil) bencil] -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin- 3 - carboxamida El compuesto del titulo (50 mg, 21%) se preparó usando 1- [4- (1, 3-tiazol-2-ilsulfonil) fenil] metanamina (del 2-mercaptotiazol y 4-fluorobenzaldehído) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9.91 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.32 (1H, d, J 11.8 Hz) ; 8.23 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 8.06 (1H, d, J 3.1 Hz) ; 7.95 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.87 (2H, d, J 7.2 Hz) ; 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.68 (1H, t, J 7.5 Hz) ; 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 6.59 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 4.54 (2H, d, J 6.4 Hz) ; 1.99 (3H, s) . APCI-EM m/z: 534.3 [MH+] .
Ejemplo 89 6-Metil-2-oxo-N- [4- (pirimidin-2 -ilsulfonil) bencil] -l-[3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridin-3 - carboxamida El compuesto del título (10 mg, 23%) se preparó usando 1- [4- (pirimidin-2-ilsulfonil) fenil] metanamina (del 2-mercaptopirimidina y 4-fluorobenzaldehido) . ¾ RMN (DMSO-d5) : d 9.63 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.69 (1H, d, J 4.9 Hz) ; 8.05 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.60 (4H, q, J 8.6 Hz) ; 7.45 (3H, m) ; 7.23 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 6.30 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.27 (2H, d, J 6.6 Hz) ; 1.70 (3H, s) . APCI-EM m/z: 529.3 [MH+] .
Ejemplo 90 N-4- (lH-Imidazol-2-ilsulfonil) bencil] -6-metil-2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridin-3 -carboxamida El compuesto del titulo (8 mg, 16%) se preparó usando 1-[4- (lH-imidazol-2-ilsulfonil) fenil] metanamina (a partir de 2-mercaptoimidazol y 4 -fluorobenzaldehído) . XH RMN (DMSO-d6) d 9.91 (1H, t, J 6.2 Hz) ; 8.35 (2H, d, J 7.4 Hz) ; 7.88 (4H, t, J 8.4 Hz) ; 7.80 (1H, t, J 7.7 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.27 (1H, s) ; 6.61 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 5.75 (1H, s) ; 4.54 (2H, d, J 6.0 Hz) ; 2.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 517.3 [MH+] .
Ejemplo 91 6-Metil-N- (4- [ (1-metil-lH-l, 2 ,4-triazol-5- il) sulfonil]bencil)-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-¦ dihidropiridin- 3 - carboxamida El compuesto del título (6 mg, 15%) se preparó usando 1- {4- [ (1-metil-lH-l , 2 , -triazol-5-il) sulfonil] fenil}metanamina (a partir de .3-mercapto-4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol y 4- fluorobenzaldehído) . ¾ RMN (DMSO-ds) d 9.95 (1H, t, J 6.0 Hz) ; 8.74 (1H, s) ; 8.36 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 7.99 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz) ; 7.80 (2H, t, J 7.8 Hz) ; 7.72 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.59 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 6.S2 (1H, d, J 7.3 Hz) ; 4.59 (2H, d, J 6.3 Hz) ; 3.86 (3H, s) ; 2.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 532.3 [MH+] .
Ejemplo 92 6-Metil-N- {4- [ (5-metil-l , 3-oxazol-4- il) sulfonil] bencil } -2 -oxo-1- [ - (tri luorometil) fenil] -1,2- dihidropiridin-3 -carboxamida a) 1- {4- [ (5-Metil-l, 3-oxazol-4-il) sulfonil] fenil jmetanamina Al 5-metil-4- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1,3 -oxazol (preparado de conformidad con J. C em. Soc . , Perkin Trans . 1, 2000, 527-531) (3.7 g, 15.6 mmol) disuelto en clorobenceno , se le agregaron M-bromosuccinimida (3.5 g, 19.6 mmol) y 2 , 2 ' -azobis (2 -met ilpropinitrilo) (0.27 g, 1.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó luego y se calentó a 60°C. Se agregó bromo (0.104 g, 0.65 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas adicionales. Después de enfriarse, el NaHS03 acuoso al 2% (10 mi) y agua (40 mi) se agregaron y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó, el residuo se disolvió en metanol y lentamente se agregó a una mezcla de amoniaco al 25% (150 mi) en metanol (100 mi) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el amoniaco se removió in vacuo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y evaporó proporcionando el compuesto del subtítulo (2 g, 51%) . b) 6- etil-N-{4- [ (5-metil-l, 3 -oxazol-4-il) sulfonil]bencil}-2 -oxo- 1 - [3 - ( trifluorometi 1 ) fenil ] -1,2- di idropiridin- 3 -carboxamida El compuesto del titulo (7 mg, 21%) se preparó usando l-{4- [ (5-metil-l, 3- oxazol - 4 -il ) sulfonil] fenil }metanamina . 1H RMN (DMSO-ds) d 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.39 (1H, s) ; 8.35 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.88 (4H, t, J 5.4 Hz); 7.80 (1H, t, J 8.2 HZ) ; 7.71 (1H, d, J 8.2 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.1 Hz) ; 6.61 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.55 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 2.64 (3H, s ) ; 2.02 (3H, s); 1.91 (2H, APCI-EM m/z: 532.3 [MH+] Ejemplo 93 6-Metil-N- { [6- (metilsulfonil) piridin-3-il] metil } - 2-oxo-l- [3- (txifluorometil) fenil] -1 , 2-dihidropiridin-3 -carboxamida a) 1- [6- (Metilsulfonil) piridin-3-il] metanamina Al 2-cloropiridin-5 - carboxialdehído (0.50 g, 3.5 mmol) en THF (5 ml ) , se agregó metant iolato de sodio (0.50 g, 7.0 mmol) . La mezcla se agitó luego a 70°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml ) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en metanol . El borohidruro de sodio (0.26 g, 7.0 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, el metanol se removió in vacuo y el residuo se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se secó (MgS04) , filtró, evaporó y trató con CH2C12 (50 ml) . A la mezcla de CH2C12, el tribromuro de fósforo (0.25 g, 0.92 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó luego agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc . Finalmente, la fase orgánica se evaporó, el residuo se disolvió en metanol y lent mente se agregó a una mezcla de amoniaco al 25% (20 mi) en metanol (20 mi) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, el compuesto del subtítulo se obtuvo. b) 6-Metil-N- { [6- ( met i 1 sul foni 1 ) piridin- 3 - i 1 ] met il } -2 -oxo-1 - [3 - (trifluorometil )fenil]-l,2 - dihidropiridin-3 - carboxamida El compuesto del -título (12 mg , 24%) se preparó usando , [ 6 - (met il sulfonil ) piridin- 3 -il ] met ilamina 1-[6- (met i 1 sulfonil )piridin-3-il] metanami a . 1H-RMN (DMSO-dg) d 9.98 (1H, t, J 6.1 Hz) ; 8.71 (1H, s) ; 8.36 (1H, d, J 7.5 Hz) ; 8.01 (2H, s) ; 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.81 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.72 (1H, d, J 7.9 Hz) ; 6.62 (1H, d, J 7.5 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz) ; 3.25 (3H, s) ; 2.03 (3H, s) . APCI-EM m/z: 466.3 [MH+] .
Ejemplo 94 5-Fluoro- 6 -metil -N- 4 -(metilsulfonilbencil] -2-oxo-l- [3- ( trifluorometil )fenil]-l,2- dihidropiridin- 3 -carboxamida A la 6 -metal -N- [4 - (met il sul fonil ) bencil ] ~ 2 - oxo- 1 -[3 - ( trifluorometil ) fenil] -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxamida [Ejemplo 1.1] (0.25 g, 0.54 mmol) en acetonitrilo (4.5 mi) bajo argón, se le agregó 1-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano-bis (tetrafluoroborato) (0.45 g, 1.27 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Se agregó luego agua y el producto se purificó en una columna Xterra@Prep EM C8 (19 x 50 mm) usando un gradiente de acetonitrilo/agua a una relación de flujo de 20 ml/minutos. El secado por congelación de la mezcla proporcionó el compuesto del titulo (75 mg, 29%) . ¾ RMN (CDC13) d 10.02 (1H, t, J 5.4 Hz) ; 8.57 (1H, d, J 9.0 Hz) ; 7.88 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.84 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.76 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.51 (4H, d, J 8.4 Hz) ; 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz) ; 4.67 (2H, t, J 5.7 Hz) ; 3.05 (3H, s) ; 2.08 (3H, d, J 3.3 HZ) . APCI-EM m/z: 483.3 [MH+] .
Ejemplo 95 N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-6- (2-oxoetil) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridin-3-carboxamida El oxicloruro de fósforo (1.8 mi, 19.7 mmol) se agregó gota a gota bajo argón a una solución enfriada en hielo agitada de ?,?-dimetilformamida seca (2.8 mi). Después de la adición, el enfriamiento se detuvo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El diclorometano seco (10 mi) se agregó y la solución se enfrió a -20°C. La 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-l- [3- (t if luorome il )fenil] -l,2 - dihidropiridin- 3 -carboxamida (1.1 g, 2.4 ramol) se agregó en porciones pequeñas a una relación tal que la temperatura no se elevó arriba de 1°C. Después de 15 minutos a 0°C, el carbonato de potasio (3.4 g, 24.6 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en una solución fría de carbonato de sodio acuoso al 50% (200 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite obscuro. Una parte del aceite se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo . ¾ RM (CDC13) : d 10.06 (1H, t, J 5.3 Hz) ; 9.47 (1H, s) ; 8.66 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 7.89 (2H, d, J 8.2 Hz) ; 7.82 (1H, d, J 8.1 Hz) ; 7.71 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.53-7.49 (3H, m) ; 7.41 (1H, d, J 8.2 Hz) ; 6.50 (1H, d, J 7.4 Hz) ; 4.69 (2H, t, J 5.6 Hz) ; 3.60 (2H, s) ; 3.02 (3H, s) . APCI-EM m/z: 493 [MH+] .
Ejemplo 96 5-Etil-6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida Una mezcla de 6-metil-N- [4- (metilsulfonil) bencil] -2-oxo-1- [3- (trifluGroraetil) fenil] -5-vinil-l , 2-d.ihidropirid.in-3-carboxamida (solicitud de patente SE 0302487-4) (58 mg, 0.12 mraol) , paladio sobre carbono al 5% (11 mg) en etanol (15 mi) y EtOAc (15 mi) se agitó vigorosamente bajo, una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (33 mg, 56%) . 1H-RMN (CDC13) : d 10.09 (1H, t , J 5.7 Hz) ; 8.55 (1H, s) ; 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz) ; 7.80 (1H, d, J 7.8 Hz) ; 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz) ; 7.52 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.50 (1H, s) ; 7.43 (1H, d, J 7.6 Hz) ; 4.67 (2H, t, J 6.4 Hz) ; 3.01 (3H, s) ; 2.59 (2H, q, J 7.5 Hz) ; 2.04 (3H, s) ; 1.23 (3H, t, J 7.5 Hz) . APCI-EM m/z: 493 [MH+] .
Separación por Exclusión Ensayo FRET de Apagado de Neutrofil Elastasa Humana El ensayo utiliza Neutrofil Elastasa Humana (HNE) purificada del suero (Calbiochem art . 324681; Ref . Baugh, R. J. et al., 1976, Biochemistry . 15, 836-841) . LA HNE se almacenó en NaOAc 50 mM, NaCl 200 mM , pH 5.5 con glicerol agregado al 30% a -20°C. El substrato de proteasa usado fue Substrato de Elastasa V Fluorogénico , MeOSuc-AAPV-AMC ( Calbiochem art . 324740; Ref . Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64) . El substrato se almacenó en D SO a -20°C. Las adiciones de ensayo fueron como sigue: Se agregaron compuestos de prueba y controles a placas de fondo plano de 96 pozos negras (Greiner 655076), 1 µ?, en DMSO al 100%, seguido por 30 µ?. de HNE en solución amortiguadora de ensayo con 0.01% TritonX-100. La constitución de la solución amortiguadora de ensayo fue: Tris 100 raM (pH 7.5) y NaCl 500 mM. La enzima y los compuestos se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se agregó 30 µ? de substrato en la solución amortiguadora de ensayo. El ensayo se detuvo después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente al agregar 60 µ? de solución de detención (ácido acético 140 mM, monocloroacetato de sodio 200 mM, acetato de sodio 60 mM, pH 4.3) . La fluorescencia se midió en un instrumento allac 1420 Víctor 2 a colocaciones: excitación 380 nm, emisión 460 nm. Los valores IC50 se determinaron usando el modelo 205 que utiliza la colocación de curva Xlfit . Cuando se prueban en la separación por exclusión anterior, los compuestos de los Ejemplos dan valores IC50 para inhibición de la actividad de neutrofil elastasa de menos de 30 µ , lo que indica que los compuestos de la invención se espera que posean propiedades terapéuticas útiles. Los resultados de espécimen se muestran en la siguiente Tabla: Compuesto Inhibición de Neutrofil Elastasa Humana IC50 (nM) 1- (3-Bromofenil) -N- (4- 353 metoxibencil) -6-metil-2-oxo- 1, 2-dihidropiridin-3- carboxamida 6-Metil-N- [ (5-metilisoxazol-3 - 318 il)metil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida N- (2 , 3-Dimetoxibencil) -6- 701 metil-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridin-3-carboxamida N- (2 , 3-Dihidro-l-benzofuran-5- 2025 ilmetil) -2 , 4-dioxo-3- [3- (trifluorometil) fenil] - 1,2,3 , 4-tetrahidropirimidina- 5-carboxamida Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) caracterizado porque: X representa O u S; Y1 representa N o C 2 ; y cuando R1 representa OH, Y1 puede también, en la forma tautomérica, representar NR6 ; Y2 representa CR3 ; y cuando Y1 representa CR2 , luego Y2 puede también representar N; R1 representa H o Cl hasta 6 alquilo el alquilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, CHO, OR7 , NR8R9, S(0)mR10 y S02NR1:LR12; y, cuando Y1 representa N, R1 puede también representar OH; R7 representa H, Cl hasta 6 alquilo o fenilo; el fenilo está opcionalmente substituido además por halógeno, Cl hasta 6 alquilo y Cl hasta 6 alcoxi; R2 representa H, halógeno o Cl hasta 6 alquilo; R3 representa H o F ; G1 representa fenilo o un anillo heteroaromát i co de 5 ó 6 miembros que contiene 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O , S y N; o G1 representa un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros; o G1 representa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR13 donde R13 representa H o Cl hasta 6 alquilo; R5 representa H, halógeno, Cl hasta 6 alquilo, CN, Cl hasta 6 alcoxi, N02, NR14R1S , Cl hasta 3 alquilo substituido " por uno o más átomos F o Cl hasta 3 ' alcoxi substituido por uno o más átomos F; R14 y R15 " representan independientemente H o Cl hasta 3 alquilo; el alquilo puede estar opcionalmente substituido además por uno o más átomos F; n representa un entero 1, 2 ó 3 y cuando n representa 2 ó 3, cada grupo R5 se selecciona independientemente ; R4 y R6 representan independientemente H o Cl hasta 6 alquilo; el alquilo puede estar opcionalmente substituido además por OH o Cl hasta 6 alcoxi; o R4 y L se unen juntos de tal manera que el grupo -NR4L representa un anillo azacíclico de 5 ó 7 miembros que opcionalment e incorpora además un heteroátomo seleccionado de 0, S y NR16; L representa un enlace, O, NR29 o Cl hasta 6 alquilo; el alquilo opcionalmente incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y NR16; y el alquilo puede estar opcionalmente substituido además por OH u OMe ; G2 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado de: i) fenilo o fenoxi, ii) un anillo heteroaromát ico de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR17 y opcionalmente además incorpora un grupo carbonilo; o G2 representa un sistema de anillo bicíclico en el cual cada' uno de los dos anillos se seleccionan independientemente de : i) fenilo, ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, iii) un cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado de C3 hasta 6, o iv) un anillo .heterocíclico saturado o parcialmente insaturado C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(0)p y NR17 y opcionalmente además incorpora un grupo carbonilo; y los dos anillos están ya sea fusionados juntos, o se enlazan directamente o son separados por un grupo enlazador seleccionado de O, S(0)q o CH2 , el sistema de anillo monocíclico o bicíclico está opcionalmente substituido además por uno hasta tres substituyentes seleccionados independientemente de CN, OH, Cl hasta 6 alquilo, Cl hasta 6 alcoxi, halógeno, NR18R19, N02, OS02R38, C02R20, C(=NH)NH2, C (O) NR21R22, C (S) NR23R24, SC(=NH)NH2í NR31C (=NH) N¾ , S(0)sR25, S02NR2SR27, Cl hasta 3 alcoxi substituido por uno o más átomos F y Cl hasta 3 alquilo substituido por S02R39 o por uno o más átomos F; o cuando L no representa un enlace, G2 puede también representar H; m, p, q, s y t representan independientemente un entero 0 , 1 ó 2 ; R8 y R9 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, fórmalo o C2 hasta 6 alcanoilo; el alquilo puede esta opcionalmente substituido además por fenilo opcionalmente substituido por halógeno, Cl hasta 6 alquilo, Cl hasta 6 alcoxi o S02R30; o el grupo NR8R9 junto representa un anillo azaciclico de 5 hasta 7 miembros que opcionalmente incorpora un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR28; R18 y R19 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, formilo, C2 hasta 6 alcanoilo, S(0)tR32 o S02NR33R34; el grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido además por halógeno, CN, Cl hasta 4 alcoxi o C0NR 1R42; R25 representa H, Cl hasta 6 alquilo o C3 hasta 6 cicloalquilo ; el grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido además por uno o más subst ituyen es seleccionados independientemente de OH, CN, CONR35R36, C02R37, OCOR40, C3 hasta 6 cicloalquilo , un anillo heterocí el ico saturado de C4 hasta 7 que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S(0)p y NR43 y fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el anillo aromático está opcionalmente substituido además por uno o más subst ituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, Cl hasta 4 alquilo, Cl hasta 4 alcoxi, OH, C0NR44R45, C02R4e, S (0) SR47 y NHCOCH3 ; R26 y R27 representan independientemente H, Cl hasta 6 alquilo, formilo o C2 hasta 6 alcanoilo; R32 representa H, Cl hasta 6 alquilo o C3 hasta 6 cicloalquilo; R38 representa H, Cl hasta 6 alquilo o fenilo; el fenilo está opcionalmente substituido además por halógeno, Cl hasta 6 alquilo o Cl hasta 6 alcoxi; R10, R11 / R12 , R16 R17, R20 R21 R22^ R23 , R24 R28 R2S, R30, R31, R33 / R34, R35 , R36 , R37 , R39 , R40, R41, R42 , R43, R44, R45 / R4S y R47 representan independientemente H o Cl hasta 6 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que los siguientes compuestos se descarten : N-bencil-5, 6-dimetil-2 -oxo- 1 - fenil - 1,2- dihidropiridin- 3 -carboxamida ; N- (2-fenetil) -5 , 6 - dimet i 1 - 2 - oxo - 1- fenil - 1 , 2- dihidropiridin-3 -carboxamida ; N- (2 -hidroxiet il ) -2 , 4 -dioxo- 3 - fenil-1 , 2,3,4- tetrahidropirimidin- 5 - carboxamida ; N- [2 - (dimetalamino )etil] -2,4- dioxo- 3 - fenil - 1,2,3,4 - 1etrahidropirimidin- 5 - carboxamida ; Ácido 4-2- [[ [1, 2-dihidro-l- (4 -met ilciclohexil ) -2- oxo-3 -piridinil] carbonil] amino] etil] -benzoico ,- y Ácido 4- [2- [ [ (1-ciclohexil -1 , 2 -dihidro-2 -oxo-3 - piridinil] carbonil] amino] etil] -benzoico.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue X representa O .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porgue R2 y R3 cada uno representa H.
4. El compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque G1 representa fenilo o piridilo.
5. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para el ' uso como un medicamento.
6. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un método de tratamiento, o reducción del riesgo de, una enfermedad o condición humana en la cual la inhibición de la actividad de la neutrofil elastasa es benéfica, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de o es susceptible a tal enfermedad o condición, una cantidad terapéu icamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) , como se definió en una de cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la inhibición de la actividad de la neutrofil elastasa es benéfica.
9. El uso del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones inflamatorias .
10. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, e isómeros ópticos, racematos y tautómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (ID en donde R1 , R5 , Y1, Y2, X, G1 y n son como se definió en la reivindicación 1 y L1 representa un grupo de partida, con una amina de la fórmula (III) o una sal del mismo (lll) en donde R4 G2 y L son como se definió en la reivindicación 1, y en donde sea deseable o necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; y en donde se desee convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200640881A (en) * 2005-02-15 2006-12-01 Du Pont Fungicidal pyrazine derivatives
TW200700392A (en) * 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0605469D0 (en) * 2006-03-17 2006-04-26 Argenta Discovery Ltd Multimers of heterocyclic compounds and their use
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
EP2023926B1 (en) * 2006-05-19 2011-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
AU2007261461A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazinones as cellular proliferation inhibitors
WO2008053199A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Astrazeneca Ab Combination therapy for the treatment of respiratory diseases
WO2008107398A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Basf Se Pyrazine compounds
WO2009061271A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Astrazeneca Ab Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
US8008327B2 (en) 2008-04-29 2011-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
CN102227425A (zh) 2008-09-26 2011-10-26 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 作为ccr1受体拮抗剂的氮杂吲唑化合物
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2011039528A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
SI2491028T1 (sl) 2009-10-21 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazolne in pirazolopiridinske spojine kot antagonisti receptorja CCR1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102596908A (zh) * 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
EP2563787B1 (en) 2010-04-30 2014-11-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
TWI549943B (zh) * 2011-03-09 2016-09-21 杜邦股份有限公司 除草之含側氧與磺酸基(sulfono)雙氮雜環
JP5709999B2 (ja) * 2011-08-01 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ウラシル誘導体およびその医薬用途
EP2562174A1 (de) * 2011-08-24 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Herbizid wirksame 6-Oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-carboxamide und 2-Oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxamide
EP2780014A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc METHYLATION MODIFICATION ENZYME MODULATORS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2013216721B2 (en) 2012-02-10 2017-09-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9102624B2 (en) * 2012-08-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20140057920A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20140057926A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP5799117B2 (ja) * 2013-02-05 2015-10-21 大日本住友製薬株式会社 ウラシル誘導体からなる医薬
WO2014151142A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015023915A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9221807B2 (en) * 2014-02-21 2015-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyridones and pyrazinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CA2955559A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-04 ABAC Therapeutics, S.L. Arylhydrazides containing a 2-pyridone moiety as selective antibacterial agents
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
CA3039059A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
JP7184383B2 (ja) 2018-02-01 2022-12-06 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 抗癌性化合物
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
BR112022004861A2 (pt) 2019-09-17 2022-06-07 Univ Duke Alvelestat para uso no tratamento de rejeição de transplante, síndrome de bronquiolite obliterante e doença de transplante versus hospedeiro
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US541960A (en) * 1895-07-02 Nose-piece for eyeglasses
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4816658A (en) * 1983-01-10 1989-03-28 Casi-Rusco, Inc. Card reader for security system
US5420297A (en) * 1990-10-24 1995-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptides having substance P antagonistic activity
GB9207145D0 (en) * 1991-04-18 1992-05-13 Ici Plc Heterocyclic amides
GB9216272D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-09 Ici Plc Substituted heterocycles
US5441960A (en) * 1992-04-16 1995-08-15 Zeneca Limited 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors
AU2001284476A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Novel crystals of 1,3,4-oxadiazole derivative, process for producing the crystals and medicines containing the same as the active ingredient
ES2330719T3 (es) * 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
WO2003053543A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-03 Milton Lawrence Weinbren Gas scrubber
SE0302323D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302324D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds

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