MXPA05004169A - Metodos para usar y composiciones que comprenden drogas inhibitorias de citoquina selectiva para tratamiento, modificacion y manejo de dolor. - Google Patents

Metodos para usar y composiciones que comprenden drogas inhibitorias de citoquina selectiva para tratamiento, modificacion y manejo de dolor.

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Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion, modificacion y manejo de los diversos tipos de dolor. Los metodos especificos consisten en la administracion de un medicamento inhibidor selectivo de citocinas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato, o profarmaco de este, aceptados para uso farmaceutico, solo o en combinacion con un segundo agente activo y/o cirugia, terapia sicologica o fisica. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitaria, individuales, y los kits convenientes para utilizarlos en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODOS PARA USAR Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN DROGAS INHIBITORIAS DE CITOQUINA SELECTIVA PARA TRATAMIENTO, MODIFICACIÓN Y MANEJO DE DOLOR 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta , invención se relaciona con métodos para tratar, prevenir, modificar y manejar dolor, que comprenden la administración de una droga inhibitoria de citoquina selectiva sola o en combinación con terapéuticos conocidos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de drogas inhibitorias de citoquina selectiva en conjunción con bloqueo neural y/u otras terapias convencionales para síndrome de dolor. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es un síntoma principal de muchos desórdenes diferentes y se define como una experiencia de sensación y emocional desagradable asociada con daño tejido real o potencial o descrito en términos de dicho daño. Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Debido a que la percepción de dolor es altamente subjetiva, es una de las patologías más difíciles de diagnosticar y tratar efectivamente. El dolor conduce a daño severo de habilidad funcional, que compromete las vidas de trabajo, sociales y de familia de los que lo sufren. Alrededor de cinco por ciento de la población adulta se calcula que sufre de dolor suficientemente severo para ocasionar incapacidad significativa. Chojnowska E, Stannard C. Epidemiology of Chronic Pain, Capitulo 2, pág. 15-25: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds . , Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, Londres, 2003. En la mayoría de condiciones de dolor, hay una entrada neural aumentada de la periferia. Los impulsos de nervios sensoriales viajan a través de axones de neuronas aferentes primarias del cuerno dorsal del cordón espinal, en donde propagan impulsos nerviosos a las neuronas de cuerno dorsal liberando aminoácidos excitantes y neuropéptidos en sinapsis. Las neuronas de proyección de cuerno dorsal procesan y transfieren la información a cerca de un estimulo periférico al cerebro a través de trayectorias espinales ascendentes. Mannion, R.J., y Woolf, C.J., Clin. J. Of Pain 16:S144-S156 (2000). El encendido de neuronas de proyección de cuerno dorsal de determina no solamente por la entrada de excitación que reciben, sino también por entrada inhibitoria del cordón espinal y centros nerviosos superiores. Varias regiones de cerebro contribuyen a trayectorias inhibitorias descendentes. Las fibras de nervio de estas trayectorias liberan substancias inhibitorias tales como opioides endógenos, ácido ?-aiminobutírico ("GABA") , y serotonina en sinapsis con otras neuronas en el cuerno dorsal, o neuronas aferentes primarias e inhiben la transmisión nociceptiva. El daño de nervio periférico puede producir cambios en excitabilidad de cuerno dorsal regulando hacia abajo la cantidad de control de inhibición a través de neuronas de cuerno dorsal a través de diversos mecanismos. El estimulo repetido o prolongado de neuronas de cuerno dorsal debido a activación de C-nociceptor o nervios dañados puede ocaßionar un aumento prolongado en excitabilidad de neurona de cuerno dorsal y capacidad de respuesta que puede durar horas más que el estimulo. La sensibilización de las neuronas de cuerno dorsal aumenta su excitabilidad de modo que responden a entrada normal en una forma exagerada y extendida. Se sabe que esta actividad sostenida en C-fibras aferentes primarias conduce a cambios tanto morfológicos como bioquimicos en el cuerno dorsal que pueden ser difíciles de invertir. En el cuerno dorsal, se ha observado que ocurren varios cambios con sensibilización central, incluyendo: (i) una expansión del tamaño de campo receptivo de cuerno dorsal de manera que una neurona espinal responderá a estímulos nocivos fuera de la región normalmente servida por esa neurona; (ii) un aumento en la magnitud y duración de la respuesta a un estímulo nocivo determinado (hiperalgesia) ; (iii) una respuesta dolorosa a un estimulo normalmente inocuo, por ejemplo, de una ?ß-fibra aferente primaria mecanoreceptiva (alodinia) ; y (iv) la dispersión de dolor a tejido no dañado (dolor referido). Koltzenburg, M. Clin, J of Pain 16.S131-S138 (2000); y Mannion, R.J., y Woolf, C.J., Clin. J of Pain 16:S144-S156 (2000). La sensibilización central puede explicar, en parte, el dolor continuo e hiperalgesia que ocurre después de un daño, y puede servir un propósito de adaptación que anima la protección del daño durante la fase de curación. La sensibilización central, sin embargo, puede persistir mucho después de que el daño se curó soportando de esta manera dolor crónico. La sensibilización también juega un papel clave en dolor crónico, ayudando a explicar por qué frecuentemente excede el estimulo que lo provoca, tanto espacial como temporalmente, y puede ayudar a explicar por qué el dolor establecido es más difícil de suprimir que el dolor agudo. Koltzenburg, M. Clin. J of Pain 16: ; S131-S138 (2000). 2.1 TIPOS DE DOLOR 2.1.1 Dolor Nociceptivo El dolor nociceptivo se despierta cuando estímulos nocivos tales como mediadores químicos inflamatorios se liberan después de daño de tejido, enfermedad, o inflación y se detectan por receptores sensoriales que funcionan normalmente (nociceptores) en el sitio del daño. Koltzenburg, M. Clin. J of Pain 16:S131-S138 (1000). Los ejemplos químicos de dolor nociceptivo incluyen, pero no están limitados a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortadas y contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis y dolor miofascial. Los nociceptores (receptores sensoriales) están distribuidos a través de la periferia de tejido. Son sensibles a estímulos nocivos (v.gr., térmicos, mecánicos, o químicos) que dañarían los tejidos si fueran prolongados. La activación de nociceptores periféricos mediante los que los estímulos excitan descargas en dos tipos distintos de neuronas aferentes primarias: conduciendo lentamente c-fibras no mielinadas y conduciendo más rápidamente, fibras ?d mielinadas de manera delgada, las C-fibras están asociadas con dolor de quemadura y las fibras ?d con dolor de cortada. Koltzenburg, M. Clin. J of Pain 16;S131-S138 (2000); Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 81999); y Johnson, B. Pain Mechanisms : Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvy Raj . (3a Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000). La mayoría del dolor nociceptivo involucra señalización de ambos tipos ?d y c de fibras de nervio aferente primario.
Los nociceptores periféricos se sensibilizan mediante mediadores inflamatorios tales como prostaglandina, substancia P, bradiquinina, histamina, y serotonina, asi como por estimulo nocivo intenso, repetido o prolongado. Además,- las citoquinas y factores de crecimiento (v.gr., factor de crecimiento de nervio) puede influenciar fenotipo y función neuronal . Besson, J.M. lancet 353:1610-15 (1999) . Cuando se sensibilizan, los nociceptores exhiben un umbral de activación inferior y un régimen aumentado de encendido, que significa que generan impulsos de nervio más fácilmente y más frecuentemente. La sensibilización periférica de nociceptores juega un papel importante en la sensibilización central de cuerno dorsal de cordón espinal y estados de dolor clínico tales como hiperalgesia y alodinia. La inflamación también parece tener otro efecto importante en nociceptores periféricos. Algunos C-nociceptores no responden normalmente a ningún nivel de estímulos mecánicos o térmicos, y solamente se activan en presencia de inflamación o en respuesta a daño de tejido. Estos nociceptores se llaman nociceptores "silenciosos", y se han identificado en tejido visceral y cutáneo. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); oltzenburg, M. Clin. J of Pain 16:S131-S138 82000). Las diferencias en como se procesan los estímulos nocivos a través de diferentes tejidos contribuyen a las características variables de dolor nociceptivo. Por ejemplo, el dolor cutáneo frecuentemente se describe como una sensación aguja, picante o quemante bien localizada, mientras que el dolor somático profundo se puede describir como difuso, opaco, o una sensación dolorosa. En general, hay una asociación variable entre la percepción de dolor y la intensidad de estímulo, ya que el sistema nervioso central y la experiencia general influencian la percepción de dolor. 2.1.2 Dolor Neuropático El dolor neuropático refleja daño o deterioro del sistema nervioso, y se ha definido por la IASP como "dolor iniciado u ocasionado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso". Merskey H, Bogduk N, eds., Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214, 1994. Algún dolor neuropático es causado por daño o disfunción del sistema nervioso periférico. Como resultado de daño, cambios en la expresión de moléculas de transductor clave, transmisores, y canales de ion ocurren, conduciendo a la excitabilidad alterada de neuronas periféricas. Johnson, B.W. Pain Mechanisms : Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed., Mosby, Inc. St Louis, 2000). Los ejemplos clínicos de dolor neuropático incluyen pero no están limitado.s a dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia posterpética, neuralgia de trigémino y dolor después de ataque . El dolor neuropático está comúnmente asociado con diversas características distintas, tales como dolor que puede ser continuo o episódico y se describe de muchas formas, tales como quemante, de hormigueo, punzante, disparado, semejante a choque eléctrico, de pinchazo, apretado, dolor profundo, o espasmódico. El déficit sensorial paradójicamente parcial o completo frecuentemente está presente en pacientes con dolor neuropático que experimentan percepción disminuida de estímulos térmicos y mecánicos . Las sensaciones desagradables anormales o no familiares (disastesias) también pueden estar presentes y contribuir al sufrimiento del paciente. Otras particularidades son la capacidad de estímulos por lo demás no nocivos de producir dolor (alodinia) o la percepción desproporcionada de dolo en respuesta a estímulos de supra-umbral (hiperalgesia) . Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed., Mosby, Inc. St . Louis, 2000); y Attal, N. Clin. J of Pain 16 : S118-S-130 (2000).
El síndrome de dolor regional completo (CRPS) es un tipo de dolor neuropático que usualmente afecta las extremidades en ausencia (CRPS tipo I) o presencia (CRPS tipo II) de una lesión de nervio. El CRPS tipo I abarca la condición conocida como distrofia simpática refleja (RSD) , el CRPS tipo II abarca la condición conocida como causalgia y ambos tipos tienen sub uegos consistentes con síndrome de dolor mantenido simpático. En 1993, una conferencia de consenso especial del IASP dirigió el diagnóstico y terminología de la enfermedad, y endosó el térmico CRPS con los dos subtipos. Los estudios y conferencias subsecuentes han refinado las definiciones de modo que las líneas de guía actuales proporcionan sensibilidad elevada )0.70) con especificidad muy elevada (0.95). Bruehl, y col., Pain 81:147-154 (1999). Sin embargo, todavía no hay acuerdo general sobre lo que ocasiona la enfermedad, o como tratarla mejor. Paice, E., Brítish Medical Journal 310: 1645-1648 (1995). El CRPS es un síndrome de múltiples síntomas y múltiples sistemas que afecta múltiples tejidos neurales, de hueso y suaves, incluyendo una o más extremidades, que se caracteriza por un dolor intenso. Aún cuando se describió primero hace 130 años, el CRPS permanece poco entendido. Por ejemplo, los. cambios en procesamiento somatosensorial, autónomo y motor periférico y central, y " una interacción patológica de sistemas simpático y aferente se han propuesto como mecanismos subyacentes. Wasner y col . , demostraron una pérdida funcional completa de actividad vasoconstrictora simpática cutánea en una etapa temprana de CRPS con recuperación. Wasner G., Heckmann ., Maier C, Aren Neurol 5685):613-20 (1999). urvers y col., sugirieron un componente espinal a anormalidades microcirculatorias en la etapa I de CRPS, que preció manifestarse a través de un mecanismo inflamatorio neurógeno. Kurvers H.A. , Jacobs J.J., Beuk R.J., Pain 60(3):333-40 (1995). La causa de anormalidades vasculares es desconocida, y el debate todavía rodea la cuestión de sí el sistema nervioso simpático (SNS) está involucrado en la generación de estos cambios. La incidencia actual de CRPS en los Estados Unidos es desconocida, y está disponible información limitada acerca de la epidemiología de la enfermedad. Ambos sexos son afectados, pero la incidencia del síndrome es superior en mujeres. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Sc artzman R.M. , Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4):531-6 (1993). Diversas causas que han conducido a CRPS incluyen pero no están limitadas a lesión de cabeza, ataque, polio, tumor, trauma, esclerosis lateral amilotrófica (ALS) , infarto al miocardio, polimialgia reumática, procedimiento operativo, plexopatía braquial, inmovilización de molde/esguince, lesión de extremidad menor y malignidad. Los síntomas de CRPS incluyen pero no están limitados a dolor, disfunción autónoma, edema, desorden de movimiento, distrofia, y atrofia. Schwartzman R.M. , N Engl J Med 343(9) : 654-6 (2000). El dolor se describe como extremadamente severo y que no cede, frecuentemente con un carácter de quemadura. Noventa por ciento de todos los pacientes de CRPS se quejan de dolor de quemadora espontáneo y alodinia, que se refiere a dolor con toque ligero. Mucha de la dificultad que los clínicos tienen con este síndrome es el hecho de que el dolor puede ser mucho pero de lo. que se esperaría basados en descubrimientos físicos. Id. El dolor también está acompañado por hinchazón y suavidad de articulación, sudoración aumentada, sensibilidad a la temperatura y al toque ligero, así como cambio de color a la , piel. De hecho, el diagnóstico de CRPS no se puede hacer sobre reportes de dolor solo. Los pacientes deben tener signos de síntomas de anormalidades sensoriales así como disfunción vascular acompañada por sudoración excesiva, edema o cambios tróficos a la piel. Como se mencionó arriba, el IASP ha dividido el CRPS in dos tipos, a decir, CRPS tipo I (también denominado como RSD) y CRPS tipo II (también denominado causalgia) .
Estos dos tipos se diferencian principalmente basados en si el incidente incitante incluyó una lesión de nervio definible. El CRPS tipo I ocurre después de un evento nocivo inicial distinto a una lesión de nervio. El CRPS tipo II ocurre después de una lesión de nervio. El CRPS se divide además en tres etapas distintas en su desarrollo y manifestación. Sin embargo, el curso de la enfermedad parece ser tan impredecible entre varios pacientes que poner en etapas no siempre es claro ni de ayuda en el tratamiento. Schwartzman R.M., N Engl J Med 343(9): 654 (2000) . En la etapa I, o WRSD temprano", el dolor es más severo de lo que podría esperarse de la lesión, y tiene una calidad de quemadura o dolor. Se puede aumentar por dependencia del miembro, contacto físico, o alteración emocional. El área afectada típicamente se hace edematosa, puede ser hípertérmica o hipotérmica, y puede mostrar crecimiento aumentado de uñas y cabello. Las radiografías pueden mostrar cambios óseos tempranos. De. En la etapa II, o "RSD establecido", el tejido edematoso se endurece. La piel típicamente se hace fría e hiperhidrótica con livedo reticularis o cianosis. El cabello se puede perder, y las uñas forman rebordes, se agrietan y se hacen frágiles . La sequedad de las manos se hace prominente, y la atropia de piel y tejidos subcutáneos se hace notoria. El dolor permanece la particularidad dominante. Usualmente es constante y se aumenta por cualquier estimulo al área afectada. La rigidez se desarrolla en esta etapa. Las radiografías pueden mostrar osteoporosis difusa. Id. En la etapa III, o "RSD tardía", el dolor se dispersa de manera próxima. Aún cuando puede disminuir en intensidad, el dolor permanece como una particularidad prominente. Pueden ocurrir enrojecimientos espontáneamente. Ocurre daño de tejido irreversible, y la piel es típicamente delgada y brillante. El edema está ausente, pero pueden ocurrir contracturas . Las películas de rayos X típicamente indican una marcada desmineralizacion de hueso. Id. En todas las etapas de CRPS, los pacientes soportan dolor crónico severo y la mayoría de los pacientes están privados de sueño. El CRPS tiene morbidez significativamente y así elevar el conocimiento de la enfermedad es importante. El tratamiento temprano y efectivo puede reducir el efecto de CRPS en algunos individuos. William D. Dzwierzynski y col., Hand Clinics Vol 10(1) :29-44 (1994) . 2.1.3 Otros tipos de Dolor El dolor visceral se ha visto convencionalmente como una variante de dolor somático, pero puede diferir en mecanismos neurológicos . El dolor visceral también se cree que involucra nociceptores silenciosos , fibras aferentes viscerales que solamente quedan activadas en presencia de inflamación. Cervero, F. , y Larid J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999) . Ciertas características clínicas son peculiares al dolor visceral: (i) no es evocado de todas las visceras y no. siempre está enlazado con lesión visceral; (ii) frecuentemente se difuso y poco localizado, debido a la organización de trayectorias nociceptivas viscerales en el sistema nervioso central (CNS) , particularmente la ausencia de una trayectoria sensoria visceral separada y la baja proporción de fibras de nervio aferente visceral; (iii) en ocasiones se refiere como otras estructuras no viscerales; y (iv) está asociado con reflejos motores y autónomos,. tales como náusea. Johnson, B.W., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de P. Prit vi Ra . (3a Ed., Mosby, Inc. St. Louis, 2000); y Cervero, F., y Larid J.M.A., Lancet 353:2145-48 (1999). Los dolores de cabeza se pueden clasificar como desórdenes de dclor de cabeza primarios y secundarios. La patofisiologla de los dos desórdenes primarios más comunes, es decir, migraña y dolor de cabeza de tipo tensión, es compleja y no se entiende completamente. Los estudios recientes indican que la entrada nociceptiva al CNS se puede aumentar debido a la activación y sensibilización de nociceptores periféricos, y la barrera de impulsos nociceptores resulta en la activación y sensibilización de neuronas de segundo y tercer orden en el CNS. De esta manera, es probable que la sensibilización central juegue un papel en el inicio y mantenimiento de migraña y dolor de ¦cabeza de tipo tensión. Johnson, B. . Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capitulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj . (3a Ed., Mosby, Inc.' St . Louis, 2000) . El color post-operativo, tal como el que resulta de trauma de tejido ocasionado durante cirugía, procedimientos de barrera de entrada nociceptiva. Después de la cirugía, hay una respuesta inflamatoria en el sitio de lesión que involucra citoquinas, neuropéptidos y otros mediadores inflamatorios . Estos químicos son responsables por la sensibilización y respuesta aumentada a estímulos externos, resultando en, por ejemplo, reducción del umbral y una respuesta incrementada a estímulos de supra-umbral . Juntos, estos procesos resultan en sensibilización periférica y central. Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain de. P. Prithvi Raj. (3a Ed., Mosby, Inc. St. Louis, 2000). El dolor mixto es dolor crónico que tiene componentes nociceptores y neuropáticos . Por ejemplo, un dolor particular puede ser iniciado a través de una trayectoria de dolor y sostenerse a través de una trayectoria de dolor diferente. Los ejemplos de estados de dolor mixto incluyen, pero no se limitan a dolor de cáncer y dolor de espalda baja. 2.2 TRATAMIENTOS DE DOLOR El tratamiento actual para dolor relacionado con CRPS incluye manejo de dolor y extensa terapia física, que puede ayudar a prevenir edema y contracturas de articulación y también puede ayudar para reducir al mínimo el dolor. Frecuentemente, el medicamento y bloqueo neural se utilizan para ayudar con el dolor severo. El bloqueo neural regional se realiza usando bloques Bier con una variedad de agentes, incluyendo anestésicos locales, bretilio, esteroides, calcitonina, reserpina y guanetidina. Pérez R.S., y col . r J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21 ( 6) : 511-26. El bloqueo neural de ganglios simpáticos selectivos, específico, se realiza para ambos propósitos de diagnóstico y terapéutico. La exposición razonada para bloqueo neural selectivo es interrumpir el sistema nervioso simpático y reducir la activación de los nervios sensorias. Los pacientes que fallaron el tratamiento de bloqueo neural bien controlado pueden tener CRPS independiente del simpático. Una vez refractario al bloqueo neural, el dolor típicamente dura toda la vida y puede ser suficientemente severo para ser debilitante. Id. Los medicamentos actualmente usados durante el tratamiento de dolor crónico en general incluyen analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, bloqueadores de canal de calcio, relajadores de músculo, y cortocoesteroides sistémicos. Sin embargo, los pacientes raramente obtienen alivio de dolor completo. Además, debido a que los mecanismos de dolor y disfunción autónoma se entienden poco, los tratamientos son completamente empíricos. Entre cinco y diez por ciento de pacientes con CRPS desarrollan una forma crónica de- color, frecuentemente con incapacidad severa y uso extenso de medicamentos de dolor. Por lo tanto, permanece la necesidad de métodos seguros y efectivos para tratar y manejar el dolor. 2.3 DROGAS INHIBITORIAS SELECTIVAS DE CITOQUINA Los compuestos denominados como SelCIDs1*1 (Celgene Corporation) o Drogas Inhibitorias Selectivas de Citoquina se han sintetizado y probados. Estos compuestos inhiben potentemente la producción de TNF-a, y exhiben modestos efectos inhibitorios sobre ???ß e IL12 inducida por LPS. L.G. Corral, y col., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). La caracterización adicional de las drogas inhibitorias de citoquina selectivas muestra que son inhibidores de PDE4 potentes . PDE4 es una de las isoenzímas de fosfodiesterasa principales encontradas en células mieloides y de linea de linfoide humanas. La enzima juega una parte crucial al regular la actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuito cAMP y manteniéndolo a bajos niveles intracelulares . Id. La inhibición de actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP incrementados conduciendo a la modulación de citoquinas inducidas por LPS incluyendo inhibición de producción de TNF-a en monocitos asi como en linfocitos. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar o manejar (v.gr., alargar el tiempo de remisión) el dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de la invención embarca el uso de una o más drogas inhibitorias de citoquina selectivas en combinación con otros terapéuticos actualmente usados para tratar o prevenir dolor tales como, pero no limitados a, antidepresores, antihipertensores, arisiolíticos, bloqueadores de canal de calcio, relajadores de músculo, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, agonistas o antagonistas receptores alfa-adrenérgicos, agentes anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomodulatorios, agentes inraunosupresores, oxigeno hiperbárico, inhibidores de J K y cortocoesteroides . Todavía otra modalidad de la invención abarca el uso de una o más drogas inhibitorias selectivas de citoquina en combinación con terapias convencionales usadas para tratar, prevenir o manejar dolor, incluyendo, pero no limitado a, cirugía, procedimientos de intervención (v.gr., bloqueo neural) , terapia física, y terapia psicológica. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria única, y equipos apropiados para usar al tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprenden una droga inhibitoria selectiva de citoquina, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. 4. DESCRIPCIÓN. DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención está basada, en parte, en la creencia que los compuestos descritos en la presente pueden trabajar solos o en combinación con otras drogas para tratar, prevenir, modificar y/o manejar efectivamente diversos tipos y severidades de dolor. Sin quedar limitados por la teoría, los compuestos de la invención pueden afectar dramáticamente la producción de citoquinas (v.gr., TNF-oc, IL-?ß, IL12 e IL-4), se cree que pueden funcionar como "antihiperalgésicos" y/o "neuromoduladores" restaurando la linea de base o umbral de dolor normal del animal dañado de humano al que se administran. De esta manera, los compuestos de la invención pueden actuar de manera diferente que los analgésicos, que típicamente disminuyen la respuesta inducida por estímulo, alterando en su lugar la capacidad del paciente de soportar esa respuesta ya sea suprimiendo el sufrimiento asociado con el dolor o reduciendo directamente la capacidad de respuesta de los nociceptores . Debido a esta razón, se cree que los compuestos descritos en la presente se pueden usar para tratar, prevenir, modificar y manejar no solamente el dolor nociceptivo, sino otros tipos de dolor (v.gr., dolor neuropático) con etiologías substancialmente diferentes. Además, debido al mecanismo único mediante el que ciertos compuestos de la invención se cree que actúan, se cree que pueden aliviar o reducir el dolor sin incurrir en efectos adversos (v.gr., efectos narcóticos) típicos de algunos analgésicos (v.gr., opioides) , aún cuando se administren sistémicamente . Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar o manejar dolor, que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibidora de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención se relaciona además con el tratamiento, prevención, modificación o manejo de tipos específicos de dolor incluyendo, pero no limitado a dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operativo . A menos que s.e indique de otra manera, el término "dolor nociceptivo" incluye, pero no está limitado a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortaduras de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, y dolor miofascial. A menos que se indique de otra manera, el término "dolor neuropático" incluye, pero no está limitado a CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refleja (RSD) , distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor simpáticamente mantenido, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia post-traumática, neuralgia del trigémino, neuralgia post herpétíca, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de lesión de cordón espinal, dolor después de ataque central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor después de ataque, neuropatía luética, y otras condiciones neuropáticas dolorosas tales como aquellas inducidas por drogas tales como vincristina, velcade y talidomida. Como se utilizan en la presente, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y CRPS y síndromes relacionados" significan un desorden de dolor crónico caracterizado por uno o más de los siguientes: dolor, ya sea espontáneo o evocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que no es usualmente doloroso), e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que usualmente es solo suavemente doloroso) ; dolor que es desproporcionado al evento incitante (v.gr., años de dolor severo después de esguince de tobillo) ; dolor regional que no está limitado a una sola distribución de nervio periférico; y disregulación autónoma (v.gr., edema, alteración en flujo de sangre e hiper idrosis) asociada con cambios de piel tróficos (anormalidades en crecimiento de cabello y uñas y ulceración cutánea) . Otra modalidad de la invención abarca métodos para modificar o modular el umbral, desarrollo y/o duración de dolor que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicha modificación o modulación una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador opcional . También están abarcadas por la invención formas de dosificación unitaria sencilla que comprenden una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador opcional . Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención abarca también equipos que comprenden formas de dosificación unitaria únicas . Equipos abarcados por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales o combinaciones de los mismos . Sin estar limitados por la teoría, se cree que ciertas drogas inhibitorias de citoquina selectivas y otros medicamentos que se pueden usar para tratar síntomas de dolor pueden actuar en formas complementarias o sinergísticas en el tratamiento, modificación o manejo de dolor. Por lo tanto,- una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a terapéuticos convencionales usados para tratar o prevenir dolor tales como antidepresivos, anticonvulsionantes, antihipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canal de calcio, relajadores de músculo, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-ínflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomodulatorios, agonistas o antagonistas receptores alfa-adrenérgicos, agentes inmunosupresores, cortocoesteroides, oxígeno hiperbárico, cetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de MDA, y otros terapéuticos encontrados, por ejemplo, en el Physician' s Desk Reference 2003. La invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria única, y equipos que comprenden una o más drogas inhibitorias de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga fanaacéuticamente aceptable de la misma, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un equipo puede contener uno o más compuestos de la invención y un antidepresivo, bloqueador de canal de calcio, analgésico no narcótico, analgésico opioide, agente anti-inflamatorio, inhibidor de cox-2, agonista o antagonista receptor alfa-adrenérgico, agentes inmunomodulatorio, agente inmunosupresor, anticonvulsionante, u otra droga capaz de liberar o aliviar un síntoma de dolor. Se cree además que las drogas inhibitorias de citoquina selectivas particulares pueden reducir o eliminar los efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos usados para tratar dolor, permitiendo de esta manera la administración de cantidades mayores de los agentes a pacientes y/o aumentar la complacencia del paciente. Consecuentemente, otra modalidad de la invención abarca un método para invertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo a un paciente que sufre de dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismos, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato,. hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma. Los ejemplos de efectos adversos incluyen, pero no están limitados a náusea, molestia epigástrica, vómito, tiempo de sangrado prolongado, depresión respiratoria, acidosis metabólica, hipertermia, urticaria, bronquioconstricción, edema angioneurótico, y síndrome de Reye. Como se discute en otro lugar en la presente, los síntomas de dolor se pueden tratar con terapia física, terapia psicológica y ciertos tipos de cirugía, tales como, pero no limitados a bloqueo neural de ganglios somáticos o simpáticos selectivos. Sin estar limitados por la teoría, se cree que ¦ el uso combinado de estas terapias convencionales y una droga inhibitoria de citoquina selectiva puede proporcionar una sinergia única e inesperada para reducir complicaciones asociadas con las terapias convencionales. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende administrar a un paciente (v.gr., un humano), una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, antes, durante o después de cirugía (v.gr., bloqueo neural) , terapia física, terapia psicológica u otras terapias convencionales no basadas en droga. 4.1 DROGAS INHIBITORIAS DE CITOQÜINA SELECTIVA Los compuestos utilizados en la invención incluyen drogas inhibitorias de citoquina selectiva racémicas, estereoméricamente puras y estereoméricamente enriquecidas, compuestos esteriomérica y enancioméricamente puros que tienen actividades inhibitorias de citoquina selectiva, y sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos preferidos usados en la invención se conocen como Drogas Inhibitorias de Citoquina Selectivas (SelCIDs1®) de Celgene Corporation. Como se utilizan en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "drogas inhibitorias de citoquina selectiva" y "SelCIDs"11" abarcan drogas de molécula pequeña, v.gr., moléculas orgánicas pequeñas que no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, olígosacáridos u otras macromoléculas . Los compuestos preferidos inhiben la producción de TNF-oc. Los compuestos también pueden tener un efecto inhibitorio modesto sobre IL1? e IL12 inducida por LPS . Más preferentemente, los compuestos de la invención inhiben angiogenesis y PDE, particularmente PDE4. El PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa principales encontradas en el mieloide humano y células de linea linfoide. La enzima juega una parte crucial al regular actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuito cAMP y manteniéndolo a niveles intracelulares bajos. Sin estar limitados por la teoría, la inhibición de actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP incrementados conduciendo a la modulación de citoquinas inducidas por LPS, incluyendo inhibición de producción de TNF-a en monocitos así como en linfocitos. Los ejemplos específicos de drogas inhibitorias de citoquina selectiva incluyen, pero no están limitados a las imidas cíclicas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,605,914 y 5,463,063; las amidas de cicloalquilo y nitrilos de cicloalquilo de las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,9687,945, 6,180,644 y 6,518,281; las amidas de arilo (por ejemplo, una modalidad siendo N-benzoil-3-amino-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) -propanamida) de las patentes de E.U.A. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 y 6,284,780; los éteres de imida/amída y alcoholes (por ejemplo, 3-ftalimido-3- (3' , 4' -dimetoxifenil) popanol-l-ol) descritos en la patente de E.U.A. No. 5,703,098; las succinimidas y maleimidas (por ejemplo 3-(3',4',5'6'-Pentahidroftalimido) -3- (3", 4"-dimetoxifenil ) propionato de metilo) descrito en la patente de E.U.A. No. 5,658,940; ácidos alcanohidroxámicos substituidos con imido y amido descritos en la patente de E.U.A. No. 6,214,857 y WO 99/06041; fenetilsulfonas substituidas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,011,050 y 6,020,358; imidas substituidas (por ejemplo, 2-ftalimidi-3- (3' , 4' -dímetoxifenil) propano) descritas en la patente de E.U.A.
No. 6,429,221; 1, 3 , 4-oxidiazoles substituidos (por ejemplo, 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) -2- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) etil] -5-metilisoindolina-l, 3-diona) descrita en la patente de E.U.A. No. 6,326,388; derivados ciano y carboxi de estírenos substituidos (por ejemplo, 3,3-bis (3, 4-dimetoxifenil) acrilonitrilo9 descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 y 6,479,554; isoindolin-l-ona e isoindolin-1, 3-diona substituidas en la posición 2- con un grupo a- (3, 4-fenilo disubstituido) alquilo y en la posición 4- y/o 5- con un grupo que contiene nitrógeno descrito en WO 01/34606; y ácidos acilhidroxámicos substituidos con imido y amido (por ejemplo, (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoilamino) ropanoato descrito en WO 01/45702. Las totalidades de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente se incorporan en la presente por referencia. Drogas inhibitorias de citoquina selectivas adicionales pertenecen a una familia de compuestos químicos sintetizados de los cuales las modalidades típicas incluyen 3- (1, 3-dioxobenzo- [f] isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopentiloxi- 4-metoxifenil) propionamida y 3- (1, 3-dioxo-4-azaisoindol-2-il) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -propionamida. Otras drogas inhibitorias de citoquina selectivas específicas pertenecen a una clase de amidas cíclicas de no polípéptido descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5, 698,579, 5, 877, 200, ' 6, 075, 041 y 6,200,987, cada una de las cuales se incorpora en la presente. Las amidas cíclicas representativas incluyen compuestos de la fórmula: (I) en donde n tiene un valor de 1, 2 o 3; Rs es o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbotoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi,' carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi; R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo. Los compuestos específicos de esta clase incluyen, pero no están limitados a: ácido 3-fenil-2- ( l-oxoisoindolin-2-il) propionico; 3-fenil-2- (l-oxoisoindolin-2-il)propionamida; ácido 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propiónico; 3-fenil-3- (l-oxoisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- ( 4-metoxifenil ) -3- ( l-oxisoindolin-il ) propiónico; 3- ( -metoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-il) ropionamida; ácido 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) -propiónico; 3- ( 4-metoxifenil) -3- ( l-oxisoindolin-il ) propionamida; ácido 3- ( 3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxisoindolin-2-il) -propiónico; 3- (3, 4- (dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -propionamida; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxiisoindolin-2-il) propionamida; ácido 3- (3, 4-dietoxifeníl) -3- ( 1-oxoisoindolin-il ) -propiónico; 3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) -3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -propionato de metilo; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -propiónico; ácido 3- ( l-oxoisoindolin-2-il ) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil ) -propiónico; ácido 3- (l-oxoisoindolin-2-il ) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) -propiónico; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-butoxi-4-metoxifenil) -propionamida; 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- ( 3-butoxi-4-raetoxifenil ) -propionato de metilo; y 3- (l-oxoisoindolin-2-il) -3- (3-propoxi-4-metoxifenil) -propionato de metilo. Otros drogas inhibitorias de citoquina selectivas • específicas incluyan los ácidos alcanohidroxámicos substituidos con imido y amido descritos en WO 99/06041, que se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de dicho compuesto incluyen, pero no están limitados a: R ' en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente upo del otro, ' es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono ilustrados a los que cada uno está ligado, es ¦ o-fenileno, o-naftileno, o ciclohexen-1, 2-diilo, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilo substituido con de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilidenmetilo de C4-C6, alquilidenmetilo de C3-C10, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, o -NHCO-; n tiene un valor de 0, 1, o 2; y las sales de adición de ácido de los compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado. Drogas inhibitorias de citoquina selectiva especificas adicionales usadas en la invención incluyen, pero no están limitadas a: 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-metoxi-3- (l-oxoisoindolinil) -propionamida; N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3-ftalimido-propionamida; N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- (3-nitroftalimido) -propionamida; N-benciloxi-3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -M-hidroxi-3-ftalimidopropionamida N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-ftalimidopropionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- {3-nitroftalimido) -propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (4-metil-ftalimido) -propionamida; 3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hídroxi-3-ftalimido-propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo[f] isoindol-2-il) propionamida: N-hidroxi-3- { 3- ( 2-propoxi} -4-metoxifenil} -3-ftalimido-propionamida; 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -3- (3, 6-difluoroftalimido) -N-hidroxipropionamida; 3 (4-aminoftalimido) -3<- (3-etoxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-propionamida; 3- (3-aminoftalimido) -3- (3-etoxi-4-metoxifenil ) -N-hidroxi-propionamida; N-hidroxi-3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3- (1-oxoisoindolinil) -propionamida; 3- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -N-hidroxi-3- (1-oxoisoindolinil) propionamida; y N-benciloxi-3- (3-etoxi-4-metoxifenil9-3- (3-nitroftalimido) -propionamida. Las drogas inhibitorias de citoquina selectivas adicionales usadas en la invención incluyen las fenetilsulfonas substituidas, substituidas en el grupo fenilo con un grupo oxoisoindina. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 6,020,358, que se incorpora en la presente, que incluyen los siguientes: en donde el átomo de carbono designado constituye un centro de quiralidad; Y es C=0; CH2r S02, o CH2C=0, cada uno de R1, R2 R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9, o cualesquiera dos de R1, R2, R3, y R4 en átomos de carbono adyacentes, junto con el anillo de fenileno ilustrado son naftilideno; cada uno de R5 y RE, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NR8'R9'; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente uno del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10, o R8 y R9 tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CHzCHzX^HaCHa- en donde R2 es -0-, -S-, o -NH- . Se observará que aún cuando por conveniencia los compuestos anteriores se identifican como fenetilsulfonas, incluyen sulfonamidas cuando R7 es NR8'R9' . Grupos específicos de estos compuestos son aquellos en los que Y es C=0 o CH2. ün grupo específico adicional de dichos compuestos son aquellos en los que cada uno de R1, R2, R3 y R independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9 en el que cada uno de R8 y Rs tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COCH3. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -N¾ y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHCOCH3 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3. Y R4 en -N(CH3)2 y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Un grupo preferido adicional de dichos compuestos son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es metilo y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los que uno de R1, R2, R3, y R4 es flúor y los restantes de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno. Los compuestos particulares son aquellos en los cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o ciclohexoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es monocicloalcoxi, policicloalcoxi, y benzocicloalcoxi . Los compuestos particulares son aquellos en los que R5 es metoxi y R6 es etoxi. los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es hidroxi, metilo, etilo, fenilo, bencilo, o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomados independientemente uno del otro es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo, etilo, fenilo, bencilo o NR8'R9' en donde cada uno de R8' y R9' tomados, independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es metilo. Los compuestos particulares son aquellos en los que R7 es NR8'R9' en el que cada uno de R8' y R9' tomado independientemente del otro es hidrógeno o metilo. Otras drogas inhibitorias de citoquina selectiva especificas incluyen compuestos de 1, 3-dihidro-isoindolilo substituido con fluoroalcoxi encontrados en la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/436,975 a G. Muller y col., presentada el 30 de diciembre de 2002, que se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Los compuestos de 1, 3-dihidro-isoindolilo substituido con fluoroalcoxi representativos incluyen compuestos de la fórmula: en donde Y es -C(0)-, -C¾, -CH2C(0) f -C(0)C¾-, o S02; Z es -H, -C(0)R3, - (Co-i-alquilo) , -Ci_8-alquilo, -C¾OH, C¾(0) (d-8-alquilo) o -CN; Ri y R2 son cada uno independientemente -CHF2, -Ci-8-alquilo, -C3-i8-cicloalquilo, o - (Ci-io-alquilo) (C3-i8-cicloalqúilo) , y cuando menos uno de Ri y R2 es CHF2; R3 es -NR4R5, -alquilo, -OH, -O-alquilo, fenilo, bencilo, fenilo substituido, o bencilo substituido, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -Ci-e-alquilo, -OH- -0C(0)R6; R6 es -Ci-8-alquilo, -amino (Ci-s-alquilo) , -fenilo, -bencilo, o -arilo; Xi, X2, X3, y X son cada uno independientes -H, halógeno, -nitro, -N¾, -CF3, -Ci-6-alquilo, - (Co-4-alquilo- (C3-6-cicloalquilo) , (Co-4-alquilo) -NR7R8, -C0.4-alquilo)-N(H)C(O)-(R8) , (Co-4-alquilo) -N (H) C (O)N (R7R8) , Co-4-alquilo) -N ( H) C (O) O (R7R8) , ( C0-4-alquilo) -OR8, (Co-4-alquilo) -imidazolilo, (C0-4-alquilo) pirrolilo, (Co-4-alquilo) -oxadiazolilo, o (Co-4-alquilo) -triazolilo, o dos de Xi, X2, X3r y 4 se pueden unir para formar un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, (v.gr., X2 y ?? ¾ y 3, X3 y Xj, Xi y 3 X2 y X , o Xi y X pueden formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que puede ser aromático, formando de esta manera un sistema biciclico con el anillo isoindolilo) ; y R7 y R8 son cada uno independientemente H, Ci-s-al'quilo, C3-6-cicloalquilo, (Ci-6-alquilo) - (C3-6-ciclo-alquilo), (d-6-alquilo) -N(R7R8) , (d-e-alquilo) (-OR8, fenilo, bencilo, o arilo; O una sal, solvato, hidrato, estereoisómero clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos incluyen, pero no están limitados a: Ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil) -propiónico; 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil ) -N,N-dimetil-propionamida; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il)-3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil) -propionamida; Ácido 3- (3-cíclopropilmetoxi-4-difluormetoxi-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) propiónico; 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il } -N-hidroxi-propionamida; Ester metílico de ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico; Ácido 3- ( 3-ciclopropilmetoxi-4-di luorometoxi-fenil) -3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-di idro,isoindol-2-il) -propiónico; 3- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil-3- (7-nitro-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -N,N-dimetil~ propionamida; 3- (7-amino-l-oxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il) -3- ( 3-cilopropilmetoxí-4-difluormetoxi-fenil ) -N, N-dimetil-propionamida; Ester metílico de ácido 3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -3- (7-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propiónico; Ester metílico de ácido 3- ( 7-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluormetoxi-3-etoxi-fenil) -propiónico; Ester metílico de ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil -amino) -1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -3-( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenhil ) -propionico; Ester metílico de ácido 3- ( 7-acetilairtino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionico; Ácido 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol -2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionico; Ácido 3- [7- (ciclopropancarbonil-amino) -1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il] -3- ( -difluormetoxi-3-etoxi-fenil) -propionico; { 2- [2-carbanoil-l- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} -amida de ácido ciclopropancarboxílico; {2- [1- ( -difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-dimetilcarbamoil-etil] -3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il} de ácido ciclorpropancarboxílico; { 2- [1- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil ) -2-hidroxicarbamoil-etil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -amida de ácido ciclopropancarboxílico; 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- (4-difluorornetoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida; 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-díhidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N,N-dimetil-propionamida; 3- (7-acetilamino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida Ácido 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -3- ( 4-difluormetoxi-3-etoxil-fenil ) -propiónico; 3- ( 4-acetilamino-l , 3-dioxo-l , k3-dihidro-isoindol- 2-il) -3- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -propionamida; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol -2-il) -3- ( 4-difluormetoxi-3-etoxi-fenil ) -N,N-dimetil-propionamida; 3- (4-acetilamino-l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol- 2-il) -3- (4-difluormetoxi-3-etoxi-fenil) -N-hidroxi-propionamida; {2- [1- ( 4-difluormetoxi-3-etoxi-fenol) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropancarboxilico; N-{2- [1- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -2-metansulfonil-etil] -1 , 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-acetamina; y {2- [2-carbamoil-l- (4-difluorometoxi-3-etoxi-fenil) -etil] -7-cloro-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropancarboxilico. Otras drogas inhibitorias de citoquina selectiva incluyen compuestos isoindolilo substituidos con 7-amido encontrados en la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/454,155 a G. Muller y col., presentada el 12 de marzo de 2003, que se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Los compuestos isoindolilo 7-amido substituidos representativos incluyen compuestos de la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CH2, -CH2C(0)- o S02; X es H; Z es (Co-4-alquilo) -C(0)R3, Ci-4-alquilo, (Co-4-alquilo) -0 (Ci-4-alquilo) , (Ci-4-alquilo) -S02 (Ci_4-alquilo) , (Co-4-alquilo) -SO (Ci-4-alquilo) , (C0-4-alquilo) -NH2, (Co-4-alquilo) -N(Ci_8-alquilo)2, C0-4-alquilo) -N (H) (OH) , C¾NS02(Ci-4-alquilo) ; Ri y R2 son independientemente alquilo de Ca-B cicloalquilo, o ( Ci_4-alquilo) cicloalquilo; R3 es, NR4R5, OH, u 0- (Ci-8-alquilo) ; R4 es H; R5 es -OH, o -OC(0)R6; R6 es Ci-8-alquilo, amino- (Ci_8-alquilo) , (?-8-alquilo) - (C3-6-cicloalquilo) , C3-6cicloalquilo, fenilo, bencilo, o arilo; o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo; o la fórmula: en donde: Y es -C(O)-, -CEZr -CH2(0)-, o S02; X es halógeno, -CN, -NR7R3, -N02, o W es A NR7R8 Z es alquilo) -S02 ( Ci-4-alquilo) , -(C0-4-alquilo)-CN, - ( Co-4-alquilo) -C (0) R3, Ci_4-alquilo, (Co-4-alquilo) OH, (Co-4-alquilo) 0 ( Ci-4-alquilo) , (Co-4-alquilo) SO ( C1-4-alquilo) , (Co-4-alquilo) N¾, (Co-4-alquilo) N( Ci_8-alquilo) 2, (C0-4-alquilo)N(H) (OH) o (Co-4-alquilo) NS02 ( Ci_4-alquilo) ; W es -C3_6-cicloalquilo, - ( Ci-8alquilo) - (C3-6- -cicloalquilo) , - (Co-B-alquilo) - (C3-6-cicloalquilo) -NRiR8 , ( Co-e-alquilo) -NR7R8 , (Co-4-alquilo) -CHRS- (C0-4-alquilo) -NR7R8 ; Ri y R2 son independientemente Ci-s-alquilo, cieloalquilo, o ( Ci-4-alquilo) cxcloalquilo, R3 es Ci-8-alquilo, NR4R5 , OH, u O- (d-s-alquilo) ; R4 y R5 son independientemente H , Ci-8-alquilo, (Co-s-alquilo) - (C3-5-cicloalquilo) , OH, u OC(0) R6; R6 es Ci-4-alqüilo, (Co-4-alquilo) - (C3-6-cicloalquilo) , amino- ( Ci-s-alquilo) , fenilo, bencilo o arilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, Ci-s-alquilo, (Co-salquilo) - (C3-s-cicloalquilo; fenilo, bencilo, arilo, o se puede tomar junto con el átomo que los conecta para formar un anillo eterocicloalquilo o heteroarilo de 3 a 7 miembros . R9 es Ci-4-alquilo, (Co-4-alquilo) arilo, (Co-4-alquilo) - (C3-6-cicloalquilo) , (C0-4-alquilo) - eterociclo o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otras drogas inhibitorias de citoquina selectivas incluyen compuestos de ácido N-alquil-hidroxámico-isoindolilo encontrados en la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/454,149 a G. Muller y col., presentada el 12 de marzo de 2003, que se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Los compuestos de N-alquil-hidroxámico-isoindolilo representativos incluyen los compuestos de la fórmula: en donde Y es -C(O)-, -C¾, -C¾C(0)- o S02; Ri y R2 son independientemente Ci_s-alquilo, CF2H, CF3, CH2CHF2, cicloalquilo, o (Ci-8-alquilo) cicloalquilo; Zi es H, Ci-e-alquilo, -NH2-NR3R4, u OR5; Z2 es H o C(0)R5; Xi, X2, X3, y son cada uno independientemente H, halógeno, N02, 0R3f CF3, Ci-g-alquilo, (C0-4-alquilo) -(C3-6-cicloalquilo) , (Co-4-alquilo) -N- (RsRs , (C0-4-alquilo)-NHC(0)- (R8) , (C0-4-alquilo) -NHC (O) CH (R8) (R9) , (Co-4-alquil) -NHC(0)0 (R8) , (Co-4-alquilo) -0-R8, (Co-4-alquilo) -imidazolilo, ' (Co-4-alquilo) -pirrolilo, (C0-4alquilo) -oxadiazolilo, (C0-4-alquilo) -triazolilo o (Co-4-alquilo) -heterociclo; R3, R4/ y 5 son cada uno independientemente H, Ci-6-alquilo, O-Ci-e-alquilo, fenilo, bencilo, o arilo; R6 y R7 son independientemente H o Ci_6-alquilo; R8 y R9 son cada uno independientemente H, Ci-galquilo, C3-6-cicloalquilo, (Ci-6-alquilo) -C3-6-cicloalquilo) , C0-s-alquilo) N(R4Rs) , (Ci-6-alquilo) -OR5, fenilo, bencilo, arilo, piperidinilo, piperizinilo, pirolidinilo, morfolino, o C3-7-heterocicloalquilo; o Una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Las drogas inhibitorias de citoquina selectiva incluyen, pero no están limitadas a: 2- [1 (-3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfonil etil] isoindolin-l-ona; 2- [1- (3-eto?d.-4-metoxifenil) -2- (N,N-dimetil-aminosulfonil) etil] isoindolin-l-ona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfonil etil] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfonil etil] -5-nitro-isoindolin-l , 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfonil etil [-4-nitroisoindolin-l, 3-diona; 2- [1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfonil etil] -4-aminoisoindolin-l, 3-diona; 2- [ - (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil etil] -5-metilisoindolin-l, 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilfulfonil etil] -5-acetamidoisoindolin-l , 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil-etil] -4-dimetilaminoi oindolin-l , 3-diona; 3- [1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfonil-etil] -5-dimetilaminoisoindolin-lr 3-diona; 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfonil-etil] enzo [e] isoindolin-1, 3-diona; 2- [1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfonil-etil] -4-metoxiisoindolin-l, 3-diona; 1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-metil-sufoniletil-amina; 2- [1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfoniletil] isoindolin-1, 3-diona; y 2- [1- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-metil-sulfoniletil] -4-dimetilaminoisoindolin-l, 3-diona . Las drogas inhibitorias de citoquina selectiva adicionales incluyen los compuestos enenciomérreamente puros descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. 10/392,195 a Muller y col., presentada el 19 de marzo de 2003 y Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US03/08737 a G. Muller y col., presentada el 20 de marzo de 2003; solicitud de patente provisional de E.U.A. Nos. 60/438,450 y 60/438,448 a G. Muller y col., ambas de las cuales se presentaron el 7 de enero de 2003; y solicitud de patente provisional de E.U.A. No. 60/452,460 a G. Muller y col., presentada el 5 de marzo de 2003, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos preferidos incluyen un enanciómero de 2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin=-l, 3-diona y un enanciómero de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida . Las drogas inhibitorias de citoquina selectivas preferidas usadas en la invención son 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida y ácido ciclopropancarboxilico de {2-[l-(3-etoxi-4-metoxi-fenil ) r-2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-4-il} -amida, que están disponibles de Celgene Corp., Warren, NJ. La 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida tiene la siguiente estructura quimica: {2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -metansulfonil-etil] -3-oxo~2, 3-dihidro-l H-isoindol-4-il} -amida de ácido ciclopropancarboxilico tiene la siguiente estructura química: Los compuestos de la invención se pueden comprar comercíalmente o preparar de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, las composiciones ópticamente puras se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando agentes de resolución o columnas quirales conocidos así como otras técnicas de química orgánica sintética convencionales.
Como se utiliza en la presente y a menos que se indique- de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca ácido no tóxico y sales de adición de base del compuesto al que se refiere el término. Las sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos o bases conocidas en el ramo, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico,- ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílicb, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico, y lo semejante. Los compuestos que son acídicos en naturaleza son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables . Las bases que se pueden usar para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos acídicos son aquellos que forman sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitados a sales de metal alcalino o sales de metal alcalino térreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas apropiadas incluyen, pero no están limitadas a, ?,?-díbenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilgucamina) , lisina, y procaina. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "prodroga" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de prodrogas incluyen, pero no están limitados a, derivados de drogas inhibitorias de citoquina selectivas que comprenden fracciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonates biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de prodrogas incluyen derivados de una droga inhibitoria de citoquina selectiva que comprenden -NO, -N02, -ONO, o fracciones -0N02. Las prodrogas se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed,, 5a de. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , Elselvier, New York 1985). Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable", éster biohidrolizable", carbamato biohidrolizable"', "carbonato biohidrolizable", ureido biohidrolizable", fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como admisión, duración de acción, o principio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a ésteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (tales como acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y ésteres de pivotaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y ¦ tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilaminoalquilo (tales como ésteres de acetamidometilo) . Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyendo, pero no están limitados a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido alfa-amino, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas substituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclicos y heteroaromáticas, y aminas de poliéter. Diversas drogas inhibitorias de citoquina selectiva contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enanciómeros o mezclas de diastereómeros . Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enanciómeros de drogas inhibitorias de citoquina selectiva se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Los enanciómeros ® o (S) purificados de los compuestos específicos descritos en la presente se pueden usar substancialmente libres de su otro enanciómero. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está substancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará substancialmente libre del enanciómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos . centros quirales estará substancialmente libres de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuestos, más preferentemente más de alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuestos, aún más preferentemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, y de manera más preferible más de alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de alrededor de 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, de preferencia más de aproximadamente 70% en peso, más preferentemente más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enancioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, el término "esteroméricamente enriquecida" significa una composición esteroméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Se debe observar que si hay una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esa estructura, la estructura ilustrada se le debe dar más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas solas o ^de guiones, la estructura o porción de la estructura de debe interpretar como que abarca todos los estereoisómeros de la misma. 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un segundo ingrediente o agente activo se puede utilizar en los métodos y composiciones de la invención junto con una droga inhibitoria de citoquina selectiva. En una modalidad preferida, los segundos agentes activos son capaces de aliviar dolor, inhibir reacciones inflamatorias, proporcionar un efecto sedante o un efecto antineurálgico, o asegurar la comodidad del paciente. Los ejemplos de los segundos agentes activos incluyen, pero no están limitados a analgésicos opioides, analgésicos no narcóticos, anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agonistas o antagonistas receptores alfa-adrenérgicos, cetamina, agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, agentes inmunomodulatorios, agentes inmunosupresores, antidepresivos, anticonvulsionantes, antihipertensores, ansioliticos, bloqueadores de canal de calcio, relajantes musculares, cortocoesteroides, oxigeno hiperbárico, inhibidores de J , otros terapéuticos conocidos por aliviar dolor, y sales, solvatos, hidratos, estereoisomeros, clatratos, prodrogas farmacéuticamente aceptables y metabolitos farmacológicamente aceptables de los mismos. Los opioides se pueden usar para tratar dolor severo. Los ejemplos de analgésicos opioides incluyen, pero no están limitados a, oxicodona (OxyContinÍR) ) , sulfato de morfina (MS ContinÍR1, Duramorph Í ) , Astramorph(R) ) , meperidina (DemerolÍR! ) , y parche transdérmico de fentanilo (DuragesicÍR) ) y otros medicamentos convencionales conocidos; Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 y 2991 (57a ed., 2003). La oxicodona ( OxyContin tR) ) es una forma de acción prolongada de un opioide y se puede utilizar usualmente en etapas iniciales y posteriores de CRPS. El sulfato de morfina se puede usar para analgesia debido a efectos seguros y predecibles, perfil de seguridad, y facilidad de inversión con naloxona.
El sulfato de morfina se vende en los Estados unidos bajo el nombre comercial MS Contin(R), Duramorph<R1 , o Astramorph(R) . Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 594-595 (57a ed. , 2003). El parche transdérmico de fentanilo (Duragesic™ ) es un analgésico narcótico potencia con vida media mucho más corta que el sulfato de morfina. Meperidina (DemerolÍR) e hidromorfona (Dilaudid<R! ) también se pueden usar para manejo de "dolor. Ver, v.gr. , Physicians'' Desk Referencia 2991 (57a ed., 2003). Los analgésicos no narcóticos y anti-inflamatorios de preferencia se usan para tratamiento de dolor durante el embarazo y alimentación de pecho. Los anti-inflamatorios tales como drogas anti-inflamatorias no esferoides (NSAIDs) e inhibidores de cox-2 típicamente inhiben las reacciones inflamatorias y dolor disminuyendo la actividad de ciclo-oxigenasa, que es responsable por la síntesis de protaglandina. NSAIDs pueden proporcionar alivio de dolor en la etapa temprana de síndrome de dolor. Los ejemplos de anti-inflamatorios incluyen, pero no están limitados a acetato de ácido salicílico (AspirintR) ) , ibuprofen (MotrinÍR), AdvilÍR)), cetoprofen (Oruvail™ ) , rofecoxib (Vioxx(R))/- sodio de naproxeno (Anaprox(R), Naprelan(R), Naprosyn(R) ) , quetorolaco (Acular(R) , y otros medicamentos convencionales conocidos . Un inhibidor de cox-2 específico es celecoxib (Celebrex(R) ) ¦ Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914 y 2891 (57a ed., 2003), Physicians'' Desk Reference for nonprecription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 y 773 (23a ed., 2002) . Los antídepresivos aumentan la concentración sináptica de serotonina y/o norepinefriña en el CNS inhibiendo su readmisión por membrana neuronal presináptica. Algunos antidepresivos también tienen capacidad de boqueo de canal de sodio para reducir el régimen de encendido de fibras aferentes periféricas dañadas. Los ejemplos de antidepresivos incluyen, pero no están limitados a, nortriptilina (PamelorÍR> ) , amitriptilina (Elavil(R)), imipamina (Tofranil(R) ) , doxepina (SinequanÍR) ) , clomipramina (AnafranilÍR) ) , fluoxetina (Prozac(R))r sertralina (Zoloft<R))/ nefazodona (Serzone™) , venlafaxina (Effexo ÍR> ) , trozadona (DesyrelCR> ) ¦ bupropiona (Wellbutri ÍR) ) y otros medicamentos convencionales conocidos. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 y 3270 (57a ed. , 2003). las drogas anticonvulsionantes también se pueden utilizar en modalidades de la invención. Los ejemplos de anticonvulsionantes incluyen, pero no están limitados a, carbamacepina, oxcarbacepina, gabapentina (NeurontinR> ) , feniltoina, valproato de sodio, clonazepam, tiporamato, lamotrigina, zonasamida y tiagabina. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2563 (57a ed., 2003). Los corticoesteroides (v.gr., prednisona, dexametasona o hidrocortisona) , agentes anti-arritmicos clase Ib oralmente activos (v.gr., mexiletina) , bloqueadores de canal de calcio (v.gr., nifedipina) , beta-bloqueadores (v.gr., propanolol) , alfa-bloqueador (v.gr., fenoxibenzamina) , y agonistas alfa2-adrenérgicos (v.gr., clonidina) también se pueden usar en combinación con una droga inhibitoria de citoquina selectiva. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 1979, 2006 y 2190 (57a ed. , 2003) . Los segundos agentes activos específicos usados en la invención incluyen, pero no están limitados a acetato de ácido salicílico (AspirinÍR) ) , celecoxib (CelebrexÍR) ) , EnbrelÍR) , cetamina, gabapentina (NeurontinÍR) , fenitoina (Dilantin(R) ) , carbamacepina (TegretolÍR! ) , oxcarbacepina (Trileptal(R) ) , ácido valproico (Depakene(R) ) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseoful ina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, quetorolaco (AcularÍR>), tirocalcitonina,- dimetilsulfóxio (DMSO) , clonidina (Catapress !B) ) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofén, nortriptilina (Pamelor(R) ) , amitriptilina (ElavilÍR))r imipramina (Tofranil(R) ) , doxepina (SeniquanÍR) } , clomipramina (Anafranil(R) ) , fluoxetina (Prozac(R> }, sertralina ( Zoloft ÍR) ) #¦ nefazodona (SerzonetR> ) , venlafaxina (EffexorÍR) ) , trazodona (Desyrel(R) ) , bupropiona (Wellbutrin(R) ) , mexiletina, nifedipina, propanolol, txamadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfán, benzodiacepinas, baclofén, tizanidina y fenoxibenzamina . 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención abarcan métodos para prevenir, tratar, modificar y/o manejar diversos tipos de dolor. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "prevenir dolor" incluye, pero no está limitado a inhibir o reducir la severidad de uno o más síntomas asociados con el dolor, los síntomas asociados con el dolor incluyen, pero no están limitados a disfunción autónoma, incapacidad de iniciar movimiento, debilidad, temblor, espasmo muscular, ditonia, distrofia, atrofia, edema, rigidez, suavidad de articulación sudoración aumentada, sensibilidad a la temperatura, toque ligero (alodinia), cambio de color a la piel, hipertérmico o hipotérmico, crecimiento aumentado de uña y cabello, cambios óseos tempranos, ñipertidrógico con livedo reticularis o cianosis, pérdida de cabello, uñas acanaladas, agrietadas o frágiles, manos secas, osteoporosis difusa, daño de tejido irreversible, piel delgada y brillante, contracturas de articulación, y desmineralización marcada de hueso. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "tratar dolor" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del principio de síntomas de dolor, mientras que "prevenir" se refiere a administración antes del principio de síntomas, particularmente en pacientes en riesgo de dolor. Los ejemplos de pacientes en riesgo de dolor incluyen, pero no están limitados a aquellos que tienen incidentes de trauma, desorden neurológico, infarto al miocardio, desorden musculoesquelético y malignidad. Los pacientes con historia familiar de síndromes de dolor también son candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "modificar dolor" abarca modular el umbral, desarrollo y duración de dolor, o cambiar la forma en que un paciente responde al dolor. Sin quedar limitados por la teoría, se cree que una droga inhibitoria de citoquina selectiva puede actuar como un antihiperalgésico y/o neuromodulador. En una modalidad, ¦"modificar el dolor" abarca eliminar la respuesta de dolor exagerada de un paciente (es decir, un nivel al cual un paciente experimenta mayor que el dolor normal en respuesta a un estímulo 'particular) y tomar el sistema de un humano o animal nuevamente hacia un umbral de dolor normal. En otra modalidad, "modificar el dolor" abarca reducir la respuesta al dolor de un paciente a un estímulo de una intensidad particular. En otra modalidad, "modificar el dolor" abarca aumentar el umbral de dolor de un paciente con relación al umbral de dolor del paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar el dolor" abarca prevenir la recurrencia de dolor en un paciente que ha sufrido de dolor, y/o alargar el tiempo en que un paciente que ha sufrido del dolor permanece en remisión. La invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar, y manejar síndromes de dolor en pacientes con diversas etapas y tipos específicos de la enfermedad, incluyendo, pero no limitado a aquellas mencionadas como dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor mixto de dolor nociceptivo y neuropático, dolor visceral, dolor de cabeza de migraña y dolor post-operativo . Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no están limitados a dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortaduras de la piel, contusiones de la piel osteoartritis, artritis reumatoide, o tendonitis, dolor miofascial; CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refleja (RSD) , distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor simpáticamente mantenido, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia post-traumática, neuralgia del trigémino, neuralgia post herpética, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de lesión de cordón espinal, dolor después de ataque central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor post ataque, neuropatía luética, y otras condiciones neuropáticas dolorosas, v.gr. , condición neuropática dolorosa iatrogénicamente inducida por drogas tales como vincristina, velcade y talidomida. La invención además abarca métodos para tratar, modificar o manejar dolor en pacientes que. se han tratado previamente por el dolor pero no fueron suficientemente responsivos o no respondieron a la terapia convencional, así como aquellos que no han sido previamente tratados por el dolor. Debido a que los pacientes con dolor tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y diversos resultados clínicos, el tratamiento, modificación o manejo proporcionado a un paciente puede variar, dependiendo de su prognosis. El clínico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia física que se pueden usar efectivamente para tratar a un paciente individual . Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar una o más drogas inhibitorias de cítoquína selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente (v.gr., un humano) que sufre o probable que sufra dolor. En una modalidad de la invención, una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra oralmente y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, una escala de dosis diaria debe ser de alrededor de 1 mg a alrededor de 5,000 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2,500 mg por día, entre alrededor de 100 mg y alrededor de 800 mg por día, entre alrededor de 100 mg y alrededor de 1,200 mg por día, o entre alrededor de 25 mg y alrededor de 2,500 mg por día.
Al manejar al paciente, la terapia se debe iniciar a una dosis inferior, probablemente alrededor de 1 mg a alrededor de 2,500 mg, y aumentarse si es necesario, hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día como una sola dosis o dosis dividida. Dependiendo de la respuesta global del paciente. En una modalidad particular, 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se puede administrar de preferencia en una cantidad de alrededor de 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg al día como dos dosis divididas. En una modalidad particular, se administra 3- (3, 4-dimetoxi-fenil9-3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida en una cantidad de- aproximadamente 400 a aproximadamente 1,200 mg/d diarios, cada tercer día, o en otro régimen sincopado. En una modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor nociceptivo, que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de la misma. En ciertas modalidades, el dolor nociceptivo resulta de trauma físico (v.gr., una cortadura o contusión de la piel; o una quemadura química o térmica), osteoartritis, artritis reumatoide, o tendonitis. En otra modalidad, el dolor nociceptivo es dolor miofascial . En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor neuropático, que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de la misma. En ciertas modalidades, el dolor neuropático está asociado con ataque, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia postérpica, neuralgia del trigémino, o nueropatía dolorosa iatrogénicamente inducida de drogas tales como vincristina, velcade o talidomida. En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor mixto (v.gr., dolor con ambos componentes nociceptivo y neuropático) , que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de la misma. Otra modalidad de la invención comprende administrar una o más drogas inhibitorias de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de las mismas, a un paciente para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor visceral, dolor de cabeza (v.gr., dolor de cabeza de migraña) , CRPS tipo I, CRPS tipo II, RSD, distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor simpáticamente mantenido, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia post-traumática, disfunción autónoma, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma/ fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor post-operativo, dolor de lesión de cordón espinal, dolor post-ataque central, o radiculopatia . En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar dolor asociado con una citoquina, que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o ' una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de la misma. En una modalidad, inhibir la actividad de citoquina o producción de citoquina resulta en el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación del dolor. En otra modalidad, la citoquina es TNF-a. En otra modalidad, el dolor asociado con una citoquina es dolor nociceptivo. En otra modalidad, el dolor asociado con una citoquina es dolor neuropático. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con inflamación, que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de la misma. En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con una quinasa de proteina activada por mitógeno (MAPK) , que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva a un paciente en necesidad de la misma. En una modalidad, la MAPK es JNK (v.gr., JNK1, JNK2 o JNK3) . En otra modalidad, la MAPK es una quinasa regulada por señal extracelular (ERK) (v.gr., ERK1 o ERK2). En otra modalidad, la invención se relaciona con un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con cirugía, en una modalidad cirugía planeada (es decir, trauma planeado), que comprende administrar una cantidad efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva a un paciente en necesidad de la misma. En esta modalidad, la droga inhibitoria de citoquina selectiva se puede administrar antes, durante y/o después de la cirugía planeada. En una modalidad particular, el paciente es administrado con aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día de una droga inhibitoria de citoquina selectiva durante alrededor de 1-21 días antes de la cirugía planteada y/o alrededor de 5 a alrededor de 25 mg/día de una droga inhibitoria de citoquina selectiva de aproximadamente 1-21 días después de la cirugía planeada. En otra modalidad, el paciente es administrado con alrededor de 10 mg/día de una droga inhibitoria de citoquina selectiva de alrededor de 1-21 días antes de la cirugía planeada y/o alrededor de 10 mg/día de una droga inhibitoria de citoquina ' selectiva durante alrededor de. 1-21 días después de la cirugía planeada. 4.3.1 Terapia de Combinación con un Segundo Agente Activo Los métodos específicos de la invención comprenden administrar una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un segundo agente activo o ingrediente activo. Los ejemplos de drogas inhibitorias de citoquina selectiva se describen en la presente (ver, v.gr., sección 4.1); y ejemplos de los segundos agentes activos también se describen en la presente (ver, v.gr., la sección 4.2). La administración de las drogas inhibitorias de citoquina selectiva y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o en secuencia por rutas iguales o diferentes de administración. La apropiabílidad de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá en el propio agente activo (v.gr., si se puede administrar oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se está tratando. Una ruta de administración preferida para drogas inhibitorias de citoquina selectiva es oral. Las rutas de administración preferidas para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención son conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 594-597 (57a ed. , 2003). En una modalidad, el segundo agente activo se administra oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, mucosalmente, o transdérmicamente y una vez o dos veces diarias en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 3,500 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg, o de alrededor de 25 a alrededor de 250 mg. La cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico usado, el tipo de dolor que se está tratando o manejando, la severidad y etapa de dolor, y las cantidades de drogas inhibitorias de citoquina selectiva y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es acetato de ácido salicilico (AspirintR) ) , celecoxib (CelebrextR)) , Enbrel™, Remicade(R), Humira(R), Kineret(R), cetamina, gabapentina (Neurontin(R) ) , fenitoina (Dilantin<R) ) , carbamacepina (Tegretol1R) ) , oxcarbacepina (Trileptal(R) ) , ácido valproico (DepakeneÍR1 } , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofluvina, pentonio, alendronato, difenidramida, guanitidina, quetorolaco (Acular'10)^ tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO) , clonidina (Catapress!R) ) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofén, nortiptilina ( Pamelor<R) ) , amitriptilina (Elavil(R)), imipramina (Tofranil(R) , doxepina (SinequanÍR) , elomipramina (Anafranil(n) ) , fluoxetina (Prozac|R)), sertralina (ZoloftÍR)), nefazodona (Serzone(R) ) , venlafaxina (Effexor(R)) , trazodona (DesyrelÍR> } , bupropión (Wellbutr,in(R) ) r mexiletina, ' nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, cetamina, dextrometorfán, benzodiacepinas, baclofén, tizanidina, fenoxibenzamina, o una combinación de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, prodroga farmacéuticamente aceptable o metabolito farmacológicamente aceptable de los mismos. La hidromorfona (DilaudidÍR) ) se administra de preferencia en una dosis inicial de alrededor de 2 g oralmente, o alrededor de 1 mg intravenosamente para manejar dolor moderado a severo. Ver, v.gr., Physicians' Desk Referencia, 594-595 (57a ed., 2003). No existe limite intrínseco a la cantidad que se puede proporcionar, en tanto que un paciente es observado para signos de efectos adversos, especialmente depresión respiratoria. Diversas dosis de IV se pueden utilizar, tituladas comúnmente hasta que se obtiene un efecto deseado. Para pacientes que no usan agentes de término prolongado, tan poco como 2 mg IV/SC puede ser suficiente. Dosis mayores se requieren típicamente para pacientes que toman analgésicos narcóticos de término prolongado. El sulfato de morfina también está disponible en forma oral para liberación inmediata y preparaciones de liberación programada. La forma oral de acción prolongada se puede administrar dos veces al día. Una forma de liberación inmediata se puede necesitar durante períodos de interrupción de dolor, con la dosis dependiendo del uso previo. La oxicodona (OxyContinÍR) ) es una forma de acción prolongada de un opioide y se puede usar en etapas iniciales y posteriores de síndrome de dolor. La oxicodona (OxyContin™ ) se administra de preferencia en una cantidad de alrededor de 10-160 mg dos veces al día. Ver, v.gr., Physicians' Desk Referencia, 2851 (57a ed., 2003). La meperidina (Demerol [R) ) se administra de preferencia en una cantidad de alrededor de 50-150 mg PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Una dosis pediátrica típica de meperidina (Demerol <R) ) es 1-1.8 mg/kg (0.5-0.8 mg/lb) PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2991 (57a ed., 2003). El parche transdérmico de fentanilo (Duragesic(R) ) está disponible en una forma de dosificación transdérmica . La mayoría de los pacientes se administran la droga en intervalos de dosificación de 72 horas; sin embargo, algunos pacientes pueden requerir intervalos de dosificación de aproximadamente 48 horas. Una dosis de adulto típica es aproximadamente 25 mcg/h (10 cm2) , 50 mcg/h (20 cm2) , 75 mcg/h (75 cm2), o 100 mcg/h (100 cm2) . Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 1775 (57a ed., 2003). Los analgésicos no narcóticos y anti-inflamatorios tales como NSAIDs e inhibidores de cox-2 se pueden usar para tratar a pacientes que sufren de dolor suave a moderado. El ibuprofeno (Motrin(R) , Advil1R)) se administra oralmente en una cantidad de 400-800 mg tres veces al día. Ver, v.gr., Physicians'' Desk Reference, 1900,1904 (57a ed., 2003); Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 y 773 (23a ed., 2002). El sodio de naproxeno (Anaprox(R), Naprelan(R>, NaprosyntR>) también se puede usar de preferencia para aliviar dolor suave a moderado en una cantidad de alrededor de 275 mg tres veces al día o alrededor de 550 mg dos veces al día. Ver, v.gr., Physicians'' Desk Reference, 1417, 2193 y 2891 (57a ed. , 2003). Los antidepresivos, v.gr., nortriptilina ( arnelor(R1 ) , se pueden usar en modalidades de la invención para tratar a pacientes que sufren de dolor crónico y/o neuropático. La dosis de adulto oral está típicamente en una cantidad de alrededor de 25-100 mg, y de preferencia no excede 200 mg/d. Una dosis pediátrica típica es alrededor de 0.1 mg/kg PO como dosis inicial, aumentando, como se tolere, hasta alrededor de 0-5-2 mg/d. La amitriptilina (Etrafon(R)) se usa de preferencia para dolor neuropático en una dosis de adulto de aproximadamente 25-100 mg PO. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 1417 y 2193 (57a ed., 2003) . los anticonvulsionantes tales como gabapentina (Neurotin(R) ) también se pueden usar para tratar pacientes que sufren de dolor crónico y neuropático. De preferencia, la gabapentina se administra oralmente en una cantidad de alrededor de 100-1,200 mg tres veces al día. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2563 (57a ed., 2003). La carbamacepina (Tegretol(R)) se usa para tratar dolor asociado con verdadera neuralgia del trigémino. La dosis de adulto oral es típicamente una cantidad de alrededor de 100 mg dos veces al dia como dosis inicial, aumentando, como se tolere, hasta aproximadamente 2,400 mg/d. Ver, v.gr., Physicians' Desk Reference, 2323-25 (57a ed., 2003). En una modalidad, una droga inhibitoria de citoquina selectiva y un segundo agente activo se administran a un paciente, de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que la droga inhibitoria de citoquina selectiva pueda actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio aumentado que si se administrara de otra manera. Por ejemplo, el segundo agente activo se puede administrar al mismo tiempo o en secuencia en cualquier orden en diferentes puntos en tiempo; sin embargo, si no se administra al mismo tiempo, se deben administrar lo suficientemente cerca en tiempo de manera de proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y el segundo agente activo ejercen su efecto en tiempos que se traslapan. Cada segundo agente activo se puede administrar separadamente, en cualquier forma apropiada o por cualquier ruta apropiada. En otras modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del segundo agente activo. La cirugía también se puede realizar como una medida preventiva o para aliviar el dolor. En diversas 'modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran menos de aproximadamente 1 hora de separación, a alrededor de 1 hora de separación, a alrededor de 1 hora a alrededor de 2 horas de separación, a alrededor de 2 horas a alrededor de 3 horas de separación, a alrededor de 3 horas a alrededor de 4 horas de separación, a alrededor de 4 horas a alrededor de 5 horas de separación, a alrededor de 5 horas a alrededor de 6 horas de separación, a alrededor de 6 horas a alrededor de 7 horas de separación, a alrededor de 7 horas a alrededor de 8 horas de separación, a alrededor de 8 horas a alrededor de 9 horas de separación, a alrededor de 9 horas a alrededor de 10 horas de separación a alrededor de 10 horas a alrededor de 11 horas de separación, a alrededor de 11 horas a alrededor de 12 horas de separación, no más de 24 horas de separación o no más de 48 horas de separación. En otras modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran al mismo tiempo. En otras modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y el segundo agente activo se administran a aproximadamente 2 a 4 días de separación, a aproximadamente 4 a 6 dias de separación, a aproximadamente 1 semana de separación, a aproximadamente 1 a 2 semanas de separación, o más de 2 semanas de separación. En ciertas modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la administración de un segundo agente y/o tercer agente durante un período de tiempo y repetir esta administración en secuencia. L terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento. En ciertas modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de alrededor de 3 semanas, alrededor de una vez cada dos semanas, alrededor de una vez cada 10 dias o alrededor de una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de una droga inhibitoria de citoquina selectiva y opcionalmente el segundo agente activo mediante infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender cuando menos 1 semana de descanso, por lo menos 2 semanas de descanso, al menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de alrededor de 1 a alrededor de 12 ciclos, más típicamente de alrededor de 2 a alrededor de 10 ciclos, y más típicamente de alrededor de 2 a alrededor de 8 ciclos. En todavía otras modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra en regímenes de dosificación metronómica, ya sea mediante infusión continua o administración frecuente sin períodos de descanso prolongados. Esta administración metronómica puede involucrar dosificar a intervalos constantes sin períodos de descanso. Típicamente, las drogas inhibitorias de citoquina selectiva, se usan a dosis inferiores. Estos regímenes de dosificación abarcan la administración diaria crónica de dosis relativamente bajas durante períodos de tiempo prolongados. En modalidades preferidas, el uso de dosis inferiores puede reducir los efectos laterales tóxicos y eliminar los períodos de descanso. En ciertas modalidades, la droga inhibitoria de citoquina selectiva se entrega mediante dosis baja crónica o infusión continua que varía de alrededor de 24 horas a alrededor de 2 días, a alrededor de 1 semana, a alrededor de 2 semanas, a alrededor de 3 semanas a alrededor de 1 mes a alrededor de 2 meses, a alrededor de 3 meses, a alrededor de 4 meses, a alrededor de 5 meses, a alrededor de 6 meses. La programación de dichos regímenes de dosis se puede optimizar por el artesano experto. En otras modalidades, se administran cursos de tratamiento al mismo tiempo a un paciente, es decir, dosis individuales del segundo agente activo se administran separadamente, sin embargo dentro de un intervalo de tiempo tal que la droga inhibitoria de citoquina selectiva puede trabajar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, un componente se puede administrar una vez por semana en combinación con los otros componentes que se pueden administra una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo al mismo tiempo aún cuando los terapéuticos no se administren simultáneamente o durante el mismo dia. El segundo agente activo puede actuar aditivamente o, más preferentemente, sinergisticamente con la droga inhibitoria de citoquina selectiva. En una modalidad, una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con uno o más segundos agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con uno o más segundos agentes activos en composiciones farmacéuticas separadas. En todavía otra modalidad, una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra antes de o subsecuente a la administración de un segundo agente activo. La invención contempla administración de un droga inhibitoria de citoquina selectiva y un segundo agente activo por rutas de administración iguales o diferentes, v.gr., oral y parenteral. En ciertas modalidades, cuando una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra al mismo tiempo con un sqgundo agente activo que produce potencialmente efectos laterales adversos incluyendo, pero no limitado a, toxicidad, el segundo agente activo ventajosamente se puede administrar a un dosis que queda por debajo del umbral en que se produce el efecto lateral adverso. 4.3.2 Uso Con Técnicas de Intervención de Manejo de Dolor En todavia otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende administrar una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en conjunción con (v.gr., antes, durante, o después) técnicas de intervención de Manejo de Dolor. Los ejemplos de técnicas de intervención de Manejo de Dolor incluyen, pero no están limitadas al uso de bloques simpáticos, bloques regionales intravenosos, colocación de estimuladores de columna dorsal o colocación de dispositivos de infusión intratecal para entrega de medicamento analgésico. Las técnicas de intervención de Manejo de Dolor preferidas proporcionan un bloque neural selectivo que interrumpe la actividad del sistema nervioso simpático en la región afectada por el dolor. El uso combinado de las drogas inhibitorias de citoquina selectiva y técnicas de intervención de Manejo de Dolor puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoria, se cree que las drogas inhibitorias de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o sinergisticos cuando se proporcionan al mismo tiempo con técnicas de intervención de Manejo de Dolor. ün ejemplo de técnicas de intervención de Manejo de Dolor es bloque regional intravenoso usando bloque BIER con una variedad de agentes tales como, pero no limitados a, anestésicos locales tales como bupivacaina y lidocaina, guanetidina, cetamina, brtilio, esferoides, quetorolaco, y reserpina. Pérez R.S., y col., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26. Para casos de C PS que involucran las extremidades superiores, se puede usar un bloque de ganglio de estelato (cervicotorácico) . La invención junto con diferentes variantes de bloques de plexo braquial. Un acercamiento axilar, supraclavicular o infraclavicular del bloque somático también puede ser útil . 4.3.3 Uso con Terapia Física o Terapia Psicológica En todavía otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende administrar una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en conjunción con terapia física o terapia psicológica. Como se describió arriba, los síntomas de dolor incluyen disfunción vasomotora y desórdenes de movimiento.
Una progresión constante de aguante de peso suave a aguante de peso activo progresivo es muy importante en pacientes con síndromes de dolor. La desensibilización gradual a estímulos sensoriales incrementantes también puede ser de ayuda. . El aumento gradual en sensación normalizada tiende a reajustar el procesamiento alterado en el CNS . La terapia física de esta manera puede jugar un papel importante en restauración funcional. La meta de la terapia física es aumentar gradualmente la resistencia y flexibilidad. Se cree que el uso combinado de las drogas inhibitorias de citoquina selectiva y terapia física puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que las drogas inhibitorias de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o s-nergísticos cuando se proporcionan al mismo tiempo con terapia física. Mucha literatura del dolor anota morbideces concomitantes de comportamiento y psiquiátricas tales como depresión y ansiedad. Se cree que el uso combinado de las drogas inhibitorias de citoquina selectiva y tratamiento psicológico puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes. Sin estar limitados por la teoría, se cree que las drogas inhibitorias de citoquina selectiva pueden proporcionar efectos aditivos o sinergísticos cuando se proporcionan al mismo tiempo con terapia psicológica incluyendo, pero no limitado a bioretroalimentación, entrenamiento de relajamiento, terapia cognitiva de comportamiento, y psicoterapia individual o familiar. Las drogas inhibitorias de citoquina selectivas, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable ' de las mismas se administran antes, durante, o después de la terapia fásica o tratamiento psicológico. En métodos específicos, un segundo agente activo también se administra al paciente. 4.4 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN UNITARIAS SENCILLAS Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas de dosificación unitarias, sencillas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden drogas inhibitorias de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de las mismas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos descritos en la presente (v.gr., drogas inhibitorias de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un segundo agente activo) . Los ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se describen en la presente (ver, v.gr., la sección 4.2). Las formas de dosificación unitaria única de la invención son apropiadas para administración oral, mucosa! (v.gr., nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), o parenteral (v.gr., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial ) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a: tabletas, pastillas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; sobres, trozos, pastillas, dispersiones; supositorios, polvos, aerosoles (v.gr., rociaduras nasales o inhaladores), geles; formas de dosificación liquida apropiadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (v.gr., suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite), soluciones, y elixires; formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (v.gr., sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente. La composición, configuración, y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en un tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad.. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más agentes activos que comprende que una forma de dosificación oral para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación especificas abarcadas por esta invención variarán de una otra serán fácilmente evidentes a los expertos en el ramo. Ver, v.gr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados se proporcionan en la presente. Ya sea que un excipiente particular es apropiado para incorporación hacia una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma en la que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral. La apropiabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos pueden comprender aminas primarias o secundarias que son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si la tienen, lactosa otros mono- o disacáridos. Como se usa en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar substancialmente el régimen de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes' que son bien conocidos en el ramo y se enumeran, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos . Por ejemplo, la adición de agua (v.gr., 5%) es ampliamente aceptada en el ramo farmacéutico como un medio para simular almacenamiento de término prolongado a fin de determinar características tales como vida de almacén o la estabilidad de formulaciones durante el tiempo. Ver, v.gr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d, Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pág. 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos . De esta manera, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran significado puesto que la humedad durante la fabricación, empaque y/o almacenamiento se espera.
Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Consecuentemente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia usando materiales conocidos por impedir la exposición a agua de manera que se puedan incluir en equipos de formulación apropiados . Los ejemplos de empaques- apropiados incluyen, pero no están limitados a hojas metálicas delgadas herméticamente selladas, recipientes de dosis unitaria (v.gr., viales), empaques de ampolla y empaques de tira. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el que un ingrediente activo se descompondrá. Estos compuestos, que se denominan en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no están limitados a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, y tampones de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a la ruta mediante la que se va a administrar a pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención comprenden una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 10,000 mg. Las formas de' dosificación típicas comprenden una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o prodroga farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de alrededor de 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 o 10,000 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3-(1-oxo-l, k3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en una cantidad de aproximadamente 400, 800 o 1,200 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 3,500 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 2,500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg, o de alrededor de 25 a alrededor de 250 mg. Desde luego, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá el agente específico usado, el tipo de dolor que se está tratando o manejando, y la cantidad de drogas inhibitorias de citoquina selectiva y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. 4.4.1 Formas de Dosificación Oral Las composiciones farmacéuticas de la invención que son apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (v.gr., tabletas masticables) , pastillas, cápsulas, y líquidos (v.gr., jarabes de sabor) . Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos, y se pueden preparar mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en el ramo. Ver generalmente, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas de dosificación oral tipicas de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con cuando menos un excipiente de conformidad con técnicas de composición farmacéuticas convencionales . los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en formas de dosificación líquidas o de aerosol orales incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificación orales sólidas (v.gr., polvos, tabletas, cápsulas y pastillas) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración .
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden revestir por técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego configurando el producto hacia la presentación deseada, si es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no están limitados a aglutinantes, rellenos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maiz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (v.gr., etilcelulosa, acetato de celulosa, calcio de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, celulosa de metilo, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (v.gr., Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Una aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o de baja humedad apropiados o aditivos incluyen AVICEL-PH-103M, y Staren 1500 LM. Los ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no están limitadas a, talco, carbonato de calcio (v.gr., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. ¦ Los desintegrantes se usan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante se pueden desintegran en almacenamiento, mientras que aquellas que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a un régimen deseado o bajo las condiciones deseadas. De esta manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no es demasiado ni .demasiado poco para alterar per udicialmente la liberación de los ingredientes activos se debe usar para formar las formas de dosificación orales sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basada en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible a aquellos expertos en el ramo. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferente de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los desintegrantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de las mismas. Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (v.gr., aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maiz, y aceite de frijol de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice de diloide (AEROSLL 200 , fabricado por W.R. Grace Co. De Baltiraore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co. De Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. De Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso - de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende drogas inhibitorias de citoquina selectiva, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 Formas de Dosificación de Liberación Retardada Los agentes activos de la invención se pueden administrar por medio de liberación controlada o por dispositivos de entrega que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,366, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Estas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, microparticulas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera abarca formas de dosificación unitaria sencilla apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y pastillas que están adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común de mejorar la terapia de droga sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de substancia de droga que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad minima de tiempo. Las ventajas de formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada de la droga, frecuencia de dosificación reducida, y comodidad de paciente aumentada. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de principio de acción u otras características, tales como niveles de sangre de la droga, y de esta manera pueden afectar la ocurrencia de efectos laterales (v.gr., adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de droga (ingrediente activo) que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente las otras cantidades de droga para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. A fin de mantener este nivel constante de droga en el cuerpo, la droga se debe liberar de la forma de dosificación a un régimen que reemplazará la cantidad de droga que se está metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diversas condiciones incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. 4.4.3 Formas de Dosificación Parenteral Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por diversas rutas, incluyendo, pero no limitadas ar subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenterales son de preferencia estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos apropiados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección ÜSP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; los vehículos míscíbles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden usar para aumentar la solubilidad de drogas inhibitorias de citoquina selectiva y sus derivados. Ver, v.gr., Patente de E.U.A. No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia. 4.4.4 Formas de Dosificación Tópica y Mucosal las formas de dosificación tópica y mucosal de la invención incluyen, pero no están limitadas a, rociaduras, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidos por uno de experiencia en el ramo. Ver, v.gr., Remington' s Pñarmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pñarmaceutical Dosage Formsf 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales. Los excipientes apropiados (v.gr., portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación tópicas y mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos experimentados en el ramo farmacéutico, y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación determinada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los. mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables . Los humedecedores o humectantes también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en el ramo. Ver, v.gr., Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajusfar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad se pueden ajusfar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar venta osamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos de manera de mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehiculo lipido para la formulación, como un agente emulsionante o agente tensioactivOf y como un agente que mejora la entrega o que mejora la penetración. Sales. Hidratos o solvatos diferentes de los ingredientes activos se pueden utilizar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 Equipos Típicamente, los ingredientes activos de la invención de preferencia no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención, por lo tanto, abarca equipos que, cuando se usan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de drogas inhibitorias de citoquina selectiva, a una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, prodroga o clatrato farmacéuticamente aceptable de las mismas. los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además agentes activos adicionales o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los agentes activos adicionales incluyen, pero no están limitados a, antidepresivos, anticonvulsionantes, antihipertensores, ansiolíticos, bloqueadores de canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomodulatorios, agentes inmunosupresores, cortocoesteroides, oxígeno hiperbárico, u otros terapéuticos discutidos en la presente (ver, v.gr., la sección 4.2). Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no están limitados a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más ingredientes activos . Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo apropiado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen,- pero no estén limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol de etilo, polietilenglicol, y polípropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. 5.1 ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA El dolor se inicia mediante reacciones inflamatorias y se sostiene por la disponibilidad de citoquinas inflamatorias tales como TNF-a. TNF-a puede jugar un papel patológico en ambos, el dolor nociceptivo y dolor neuropático. Uno de los efectos biológicos típicamente ejercidos por las drogas inhibitorias de citoquina selectiva es la reducción de síntesis de TNF-a. Las drogas inhibitorias de citoquina selectiva específicas mejoran la "degradación de TNF-amRNA. El aumento de su expresión den células Schwann se muestra en neuropatías dolorosas humanas. Los receptores de TNF-a solubles se aumentan en el suero de pacientes con alodinia, en comparación con pacientes de neuropatía que no reportan alodinia. La citoquina puede inducir la actividad ectópica en nociceptores aferentes primarios, y de esta manera es una causa potencial de hiperalgesia en dolor neuropático. ün mecanismo posible de esto es que TNF-a puede formar canales de ion de sodio activos en células. El flujo entrante aumentado de sodio hacia nociceptores los dispondría hacia descarga ectópica. La citoquina puede jugar un papel patológico si es activa en sitios de daño de nervio o disfunción. Sin quedar limitados por la teoría, cuando se usan en forma de pre-vacíado, las drogas inhibitorias de citoquina selectiva pueden reducir la alodinia mecánica e hiperalgesia térmica en ratas sometidas al modelo de lesión de constricción crónica de dolor neuropático. Además de reducir TNF-ß endoneurial, los compuestos también pueden ocasionar un aumento de término prolongado en met-encefaliña de cuerno dorsal de cordón espinal, un neurotransmisor antinociceptivo importante. Las drogas inhibitorias de citoquina selectiva también pueden inhibir la hiperalgesia inflamatoria en ratas y la respuesta nociceptiva de contorsión en ratones. Además, los compuestos también pueden tener un efecto inhibitorio modesto en ILljS e IL12 inducido por LPS. Los compuestos preferidos de la invención son inhibidores de PDE4 potentes, PDE4 es una de las isoenzimas de fosfodiesterasa principales encontradas en células mieloides y linea linfoide humanas. La enzima juega una parte crucial al regular la actividad celular degradando el segundo mensajero ubicuito cAMP y manteniéndolo a niveles intracdelulares bajos. La inhibición de actividad de PDE4 resulta en niveles de cAMP aumentados conduciendo a la modulación de citoquinas inducidas por LPS, incluyendo inhibición de producción de TNF-a en monocitos asi como en linfocitos. En una modalidad especifica, las propiedades farmacológicas de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se caracterizan en estudios in vitro. Los estudios examinan los efectos del compuesto sobre la producción de diversas citoquinas. La inhibición de producción de TNF-a después de estimulo de LPS en PBMC humano y sangre entera humana por el compuesto se investiga in vitro. Las IC5o del compuesto para inhibir producción de TNF-a se miden. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológico para 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -propionamida es cinco a cincuenta veces más potente que la talidomida. Los efectos farmacológicos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida pueden derivarse de su acción como un inhibidor de la generación de citoquinas inflamatorias. 5.2 ESTUDIOS DE TOXICOLOGÍA Los efectos de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida en función cardiovascular y respiratoria se investigan en perros anestesiados. Se usan dos grupos de perros sabuesos (2/sexo/grupo) . Un grupo recibe tres dosis de vehículo solamente y el otro recibe tres dosis ascendentes de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihídro-isoindol-2-il) -propionamida (400, 800, y 1,200 mg/kg/dia) . En todos los casos, las dosis de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -propionamida o vehículo se administran sucesivamente a través de infusión a través de la vena yugular separada por intervalos de cuando menos 30 minutos . Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por 3- (3, -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida son mínimos a todas las dosis cuando se comparan con el grupo de control de vehículo. 5.3' ESTUDIOS USANDO MODELOS DE DOLOR DE ANIMAL Drogas inhibitorias de citoquina selectiva se pueden probar por su capacidad de tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor usando cualesquiera modelos de dolor bien conocidos en el ramo. Una variedad de modelos de dolor animal se describen en Hogan, Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 27 ( ) : 385-401 (2002), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los ejemplos de modelos de dolor nociceptivo incluyen una prueba de formalina, prueba de placa caliente, y prueba de iluminación de cola. Los ejemplos ilustrativos de la prueba de formalina, prueba de placa calienta y prueba de iluminación de cola se exponen abajo.
Los modelos de dolor neuropático más comúnmente usados son los modelos Bennett, Selzer y Chung. Siddall, P.J., y Munglani, R., Animal Models of Pain, pág. 377-384 en Bountra, C, Munglani, R. , Schmidt, W.K., eds. Pain: Current Understanding . Emerging Therapies and Novel approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Ind., New York, 2003. Los modelos Bennett y Selzer son bien conocidos y rápidos de realizar. El modelo Chung es robusto para alodinia mecánica en la mayoria de los animales y está bien caracterizado aún cuando es complicado. Estos modelos representan una escala de acercamientos a tratar y copiar parte del daño y disfunción en condiciones clínicas. También hay modelos animales para enfermedades asociadas con dolor, tales como neuropatía diabética, nuevo cáncer de hueso y modelos de dolor visceral . 5-3-1 Prueba de Formalina para Medición de Dolor Persistente en Ratas Los animales se inyectan con una droga inhibitoria de citoquina selectiva o vehículo (controles) seguido por la inyección de formalina hacia la superficie dorsal de la pata. El animal se observa para determinar el número de veces de retrocede la pata inyectada durante un período de 60 minutos. Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas en el tratamiento de dolor.
Abbott, F. , y col., Pain 60:91-102 (1995). Los animales están contenidos en jaulas de caja de zapatos por la duración del experimento. La formalina (50 ul; 0.5%) se inyecta hacia la superficie dorsal de la pata derecha, posterior, colocando la aguja (28.5G) arriba de los dedos y debajo del tobillo e insertándola debajo de la superficie de la piel. Se arranca un cronómetro inmediatamente después de la inyección para marcar el principio de la fase 1. El animal se observa durante 10 minutos después de la inyección y el número de veces de retrocede la pata inyectada se cuentan. Treinta minutos después de la primera inyección de formalina, empieza la fase 2.· Los retrocesos se cuentan como en la fase 1 durante los siguientes 20 minutos. La droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra en una cantidad de alrededor de 100 a alrededor de 1,200 mg/dia por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de formalina. Los animales se repiten en el orden en que se tratan. Inmediatamente después de la terminación de los periodos de prueba, los animales se sacrifican mediante asfixia con C02 de conformidad con las lineas de guia de IACUC. Cualquier animal que experimenta eventos no esperados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las líneas de guía de IACUC. 5.3.2 Prueba de Placa Caliente para medición de Dolor Agudo en Ratas Los animales se inyectan con una droga inhibitoria de citoquina selectiva o vehículo (controles) y luego se colocan sobre la placa caliente uno a la vez. El estado latente para responder al estímulo de calor se mide por la cantidad de tiempo que pasa para que el animal lama una de sus patas. Malmberg, A., y Yaksh, T., Pain 60:83-90 (1995) . Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas -en el tratamiento de dolor. Langerman y col., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:34-27 (1995). Se usa tratamiento de morfina para determinar la temperatura de placa caliente óptima. Dosis de 8 a 10 mg/kg de morfina (i.p.), proporcionar una respuesta anti-nociceptiva casi máxima en ensayos de dolor agudo. El aparato se ajusta a la temperatura a la que este tipo de respuesta anti-nociceptiva se observa con estas dosis de morfina (aproximadamente 55°C) . Una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,200 mg/día por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de placa caliente. Cuando el tiempo de post-tratamiento transcurrió, se empieza la prueba individual de animales . Un solo animal se coloca sobre la placa caliente y un reloj de detención o cronómetro se arranca inmediatamente. El animal se observa hasta que muestra una respuesta nociceptiva (v.gr., lame su pata) o hasta el tiempo de corte de 30 segundos se alcanza (para reducir al mínimo el daño de tejido que puede ocurrir con exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal se separa de la placa caliente y su tiempo de estado latente para responder se registra. Para animales que no responden ántes del tiempo de corte, el tiempo de corte se registrará como su tiempo de respuesta. Los animales se repiten en el orden en que se trataron. Los animales se sacrifican inmediatamente después del experimento mediante asfixia con CO2 de conformidad con las líneas de guía de IACÜC. Cualquier animal que experimenta eventos no esperadas en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente con C02 de conformidad con las líneas de guía de IACUC. 5.3.3 Prueba de Iluminación de Cola para Medición de Dolor Agudo en Ratas Se inyectan animales con una droga inhibitoria de citoquina selectiva o vehículo (controles) y luego un haz de luz se enfoca sobre la cola. El estado latente para responder al estímulo se mide por la cantidad de tiempo que pasa para que el animal sacuda la cola. Este modelo permite la evaluación de drogas anti-nociceptivas en el tratamiento de dolor. Ver, Langerman y col., Pharmacol. Toxicol. Methods 34:23-27 (1995). Una droga inhibitoria de citoquina selectiva se administra en una cantidad de alrededor de 100 a alrededor de 1,200 mg/día por ruta oral hasta 24 horas antes de la prueba de sacudida de cola de conformidad con las líneas de guía de IACUC. Cuando transcurre el tiempo de post-tratamiento, se empieza la prueba individual de animales. Un solo animal se coloca en el aparato de iluminación de cola exponiendo la superficie de cola ventral a un haz de luz enfocado. La respuesta de estado latente es el tiempo desde la aplicación de la luz hasta que la cola se mueve. El animal se observa hasta que muestra una respuesta nociceptiva (v.gr., movimiento de cola) o hasta que se alcanza el tiempo de corte de 10 segundos (para reducir al mínimo el daño de tejido que puede ocurrir con exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal se separa de la fuente de luz, su tiempo de estado latente en responder se registra y luego el animal se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las líneas de guía de IACUC. La intensidad de haz de luz se ajusta para producir un estado latente de linea de base de 2.5-4 segundos. Para animales que no responden antes del tiempo de corte, el tiempo de corte se registra como su tiempo de respuesta. Los animales se repiten en el orden en que se tratan. Cualquier animal que experimenta eventos no esperados en cualquier punto de tiempo a través de este estudio se evalúa para intervención veterinaria. Cualquier animal que no se puede recuperar con cuidado veterinario convencional se sacrifica inmediatamente mediante asfixia con C02 de conformidad con las lineas de guia de IACUC. 5.3.4 Modelo para Alodinia Térmica Inducida por Capsaicina Tópica ün modelo particularmente útil para alodinia térmica es el modelo de alodinia térmica inducida por capsaicina tópica. Butelman, E.R. , y col., J. Of Pharmacol. Exp. Therap. 306:1106-1114 ,(2003) . Este modelo es una modificación del modelo de retiro de cola de agua caliente, Ko, M.C., y col, J of Pharmacol. Exp. Therap. 289:378-385 (1999) . Brevemente, monos se sientan en una silla hecha especialmente en una habitación controlada en temperatura (20-22°C) . Sus colas se rasuran con trasquiladores convencionales y los estados latentes de retiro de cola se cronometran en incrementos de 0.1 segundo hasta un máximo de 20 segundos en ambos estímulos de agua a 38°C y 42°C para proporcionar una línea de base. Después de la determinación de linea de base, la cola se seca suavemente y se desengrasa con una almohadilla de alcohol de isopropilo. Aproximadamente 15 minutos antes de uso, se disuelve capsaicina en un vehículo compuesto de 70% de etanol y 30% de agua estéril para una concentración de capsaicina final de ya sea 0.0013 o 0.004 M. La solución (0.3 itiL) se inyecta lentamente a un parche de gasa, saturando el parche y evitando el sobreflujo. Dentro de 30 segundos de que la solución de capsaicina se añade al parche, el parche de capsaicina se sujeta a la cola con cinta. Después de 15 minutos, el parche de retira y la prueba de retiro de cola en ambos estímulos de agua a 38°C y 42°C se realiza como se describió arriba. Se detecta alodinia como una disminución en estado latente de retiro de cola comparado con las mediciones de línea de base. Para .determinar la capacidad de una droga inhibitoria de citoquina selectiva para disminuir alodinia, una sola dosis del compuesto se administra antes (v.gr., 15 minutos antes, 30 minutos antes, 60 minutos antes o 90 minutos antes) de la aplicación del parche de capsaicina. Alternativamente, las propiedades de inversión de alodinia de una droga inhibitoria de citoquina selectiva se pueden determinar administrando una sola dosis del compuesto después de la aplicación del parche de capsaicina (v.gr., inmediatamente después, 30 minutos después, 60 minutos después 9 90 minutos después) . ' El modelo de capsaicina puede ser apropiado para agentes que se van a usar para tratar hiperalgesia y alodinia (v.gr., receptor 1 de vaniloide (VR1) antagonistas y antagonistas de AMPA) , mientras que la quemadura de piel por UV puede ser apropiada para antagonistas receptor de Bl de bradiquinina, agonistas de canabinoide, y antagonistas de VR1. Las aplicaciones clínicas del modelo de capsaicina han soportado los efectos antihiperalgésicos de varias drogas clínicamente usadas tales como opioides, anestésicos locales, cetamina y gabapentina. Los modelos viscerales, hasta ahora, tienen potencial desconocido como modelos hiperalgésicos y requieren validación. 5.4 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES DE DOLOR Drogas inhibitorias de citoquina selectiva de la invención, tal como 3- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoíndol-2-il ) -propíonamída se administran en una cantidad de 400 a 1,200 mg por día a pacientes con síndromes de dolor durante tres a seis meses. Se realiza una evaluación de línea de base para el efecto del tratamiento de droga sobre la intensidad de dolor, impacto de dolor sobre actividades de la vida diaria, y consumo de otros medicamentos de dolor. En una modalidad específica, se realizan estudios clínicos en pacientes de dolor que tienen CRPS de extremidad superior que no ha respondido a terapia física convencional y ha estado presente durante cuando menos un año. En el curso temprano de sus enfermedades, los pacientes tienen evidencia clara de disfunción autónoma con prueba autónoma formal (prueba de reflejo de axón sudomotor cuantitativa (QSART) , salida de sudor de descanso, y termografia) . Si esta no está disponible, la documentación de signos clínicos indica dísfunción autónoma (cambios en hidratación, temperatura, piel, crecimiento de uñas y cabello) junto con síntomas de alodinia y sudor. los pacientes reciben tratamiento continuo con 3- (3, 4-dimetoxí-fenol) -3-81-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida a una dosis oral de 400 a 1,200 mg diaria. Las respuestas se determinan usando escalas de dolor convencionales, v.gr., Determinación de Escala de Dolor Numérica (VAS) para dolor, calidad de vida usando el índice McGíll y signos objetivos en examen clínico tales como reducción visible en hinchazón, sudor, decoloraciones en color de piel, cambios de temperatura, cambios en piel, crecimiento de cabello y uña, y movimientos motores finos.
El tratamiento con 1,200 mg como una dosis diaria oral continua es bien tolerado. El estudio en pacientes de CRPS tratados con las drogas inhibitorias de citoquina selectiva sugiere que las drogas tienen beneficio analgésico en esta enfermedad.
Las modalidades de la invención descritas en la presente son solamente una muestra del alcance de la invención. El alcance completo de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para tratar, prevenir, modificar o manejar dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, modificación o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, o estereoisomero farmacéuticamente aceptable de la misma.
  2. 2. - El método de conformidad con- la reivindicación 1, que comprende además administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de cuando menos un segundo agente activo.
  3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es capaz de aliviar o reducir el dolor.
  4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, antihipertensor, ansiolitico, bloqueador de canal de calcio, agonista receptor alfa-adrenérgico, antagonista receptor alfa-adrenérgico, cetamina, anestésico, relajante muscular, analgésico no narcótico, analgésico opioide, agente anti-inflamatorio, agente inmunomodulatorio, agente inmunosupresor, corticoesteroides, anticonvulsionante, inhibidor de cox-2, oxigeno hiperbárico, o una combinación de los mismos.
  5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es acetato de ácido salicílico, celecoxib, cetamina, gabapentina, carbamacepina, oxcarbacepina, fenitoina, valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperdina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofén, ibuprofen, sodio de naproxeno, griseofulvina, amitríptilina, ímipramina, o doxepina.
  6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor nociceptivo o dolor neuropático.
  7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el dolor está asociado con quemadura química o térmica, cortadura de la piel, contusión de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, o dolor miofascial.
  8. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el dolor es neuropatía diabética, neuralgia post herpética, neuralgia del trigémino, dolor después de ataque, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor mantenido por simpático, distrofia simpática refleja, distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, dolor de lesión de cordón espinal, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia post-traumática, dolor relacionado con cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, radiculopatía, · neuropatía luética, o condición neuropática dolorosa inducida de una droga.
  9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el síndrome de dolor regional complejo es tipo I o tipo II.
  10. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la condición neuropática dolorosa es inducida iatrogénicamente por vincristina, velcade o talidomida.
  11. 11. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor visceral, migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor post-operativo, o dolor mixto nociceptivo y dolor neuropático.
  12. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el estereoisómero de la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enancioméricamente pura .
  13. 13. -- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es 3- (3, 4-dimetoxi-fenol) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
  14. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enanciornéricamente pura.
  15. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es {2- [1- ( 3-etoxi-4-metoxi-fenil ) -2-metansulfonil-etil] -3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropancarboxilico.
  16. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enanciornéricamente pura.
  17. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es de la fórmula (I) : (I) en donde n tiene un valor de 1, 2, o 3; R5 es o-fenileno, no substituido o substituido con 1 a ¦ 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquílamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R7 es (i) fenilo o fenilo substituido con uno o más substituyentes cada uno seleccionado independientemente del otro del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (ii) bencilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo, (iii) naftilo, y (iv) benciloxi, R12 es -OH, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, o R -N V R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -COR10, o -S02R10, en donde R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o fenilo.
  18. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enancioméricamente pura.
  19. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citoquina 'selectiva es de la fórmula (II) : (ID en donde cada uno de R1 y R2, cuando se toman independientemente uno del otro, es hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2, cuando se toman junto con los átomos de carbono ilustrados a los que cada uno está ligado, es o-fenileno, o-naftileno o ciclohexeno-1, 2-diilo, no substituido o substituido con 1 a 4 substituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y halo; R3 es fenilQ substituido con de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, ciano, trifluormetilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, benciloxi, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, C4-CÉ-cicloalquilidenmetilo, C3-Ci0-alquilidenmetilo, indaniloxi, y halo; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R4' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R5 es -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- o -NHCO-; y n tiene un valor de 0, 1 o 2.
  20. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enancioméricamente pura.
  21. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es de la fórmula (III) : (III) en donde el átomo de carbono designado * constituye un centro de quxralxdad; Y es C=0, CH2, S02 o CH2C=0; cada uno de R1 , R2 , R3 y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, o -NR8R9; o cualesquiera dos de R1 , R2, R3 y R4 en átomos adyacentes, junto con el anillo fenileno ilustrado son naftilideno, cada uno de R5 y R6, independientemente del otro, es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o cicloalcoxi de hasta 18 átomos de carbono; R7 es hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo, o NRB'R9' ; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es -COR10 o -S02R10 , o R8 y R9 tomados juntos son tetrametlleno, pentametileno, hexametileno, o -CHaCHzX^HzCHz- en donde X1 es -0-, -S - o -NH- ; y cada uno de R8' y R9' tomados independientemente del otro es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, o uno de R8' y R9' es hidrógeno y el otro es -COR10' o -S02R10' , 0 R8' y R9' tomados juntos son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, o -CH2CH2X2CH2CH2- en donde X2 es -0-, -S-, o -NH-.
  22. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde la droga inhibitoria de citoquina selectiva es enancioméricamente pura.
  23. 23. - Un método para tratar, prevenir, modificar o manejar el dolor, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, prevención, modificación o manejo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, antes, durante o después de cirugía, terapia psicológica o física dirigida a reducir o evitar un síntoma de dolor en el paciente.
  24. 24. - Una composición farmacéutica que comprende una droga inhibitoria de citoquina selectiva, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente- activo capaz de aliviar o reducir el dolor.
  25. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, antihipertensor, ansiolítico, bloqueador de canal de calcio, agonista receptor alfa-adrenérgico, antagonista receptor alfa-adrenérgico, cetamina, anestésico, relajante muscular, analgésico no narcótico, analgésico opioide, agente anti-inflamatorio, agente inmunomodulatorio, agente inmunosupresor, corticoesteroide, anticonvulsionante, inhibidor de cox-2, oxigeno hiperbárico, o una combinación de los mismos.
  26. 26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es acetato de ácido salicilico, celecoxib, cetamina, gabapentina, carbamacepina, oxcarbacepina, fenitoina, valproato de sodio, prenisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofén, ibuprofen, sodio de naproxeno, griseofulvina, amitriptilina, imipramina o doxepina.
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