DERIVADOS DE 2-PIRROLIDIN-2-IL- [1, 3, 4 ] -OXADIAZOL Y SU USO COMO ANTIDEPRESIVOS DESCRIPCION
La invención se relaciona con derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, 4] -oxadiazol sustituidos, métodos para su producción, fármacos conteniendo estos compuestos asi como el uso de estas sustancias para la producción de medicamentos, preferentemente para el tratamiento de depresiones, y métodos para el tratamiento de depresiones. La depresión es una disfunción de la afectividad en la que un síndrome depresivo tiene una presencia importante, siendo que depresivo está relacionado con mal humor respectivamente significa estar de humor triste. Los antidepresivos empleados en la terapia son también auxiliares importantes para la terapia de dolor (R. van Schayck et al. 1998, MMP, 10, 304-313; Jung et al. 1997, J. Gen. Intern. Med. 12, 384-389; Onghena and Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine HJournal Club Journal, 3, 119-122) particularmente en el caso de estados de dolor crónico, ya que la exposición permanente con dolor puede causar disposición depresiva de los pacientes. Esto se presenta con particular frecuencia en el caso de pacientes de dolor con cáncer (Berard 1996, INt.Med.J., 3, 257-259). Como hasta ahora no existen analgésicos con un componente activo antidepresivo clínicamente relevante, los antidepresivos deben agregarse como medicación adicional a la administración de analgésico. Como pacientes de dolor crónico frecuentemente requieren de una gran cantidad de diferentes medicamentos, la administración adicional del antidepresivo causa una carta adicional para el organismo. Por esta razón, y para mejorar la compatibilidad, un componente activo antidepresivo ya presente en la sustancia analgésica sería una ventaja particular. Base de la actividad antidepresiva es la inhibición de reabsorción de noradrenalina y serotonina. Se conocen de la literatura diferentes derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1,3,4] oxadiazol sustituidos. Todos ellos tienen en común que se emplean para la terapia de padecimientos neuronales. Una síntesis para derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol sustituidos ya ha sido descrita por Borg et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 3112-3120), siendo que como materia prima sirven aminoácidos naturales y se realiza una deshidrogenación de diacil hidracinas, y Brain et al. (Synlett 2001, No. 3, 382-384), siendo que la ciclo-deshidrogenación de 1,2-diacil hidracinas se realiza por microondas con un agente de deshidrogenación con soporte de oliestireno. Estas síntesis son síntesis de fase sólida Otra posibilidad para sintetizar derivados irrolidina o piperidina para tratamiento y prevención adecimientos neuronales ha sido descrita en WO 01/04116 JP 2001247569 describe también la producción de derivados de pirrolidina o piperidina y su uso para prevención y/o tratamiento de padecimientos acompañados de traumatismo neuronal o de neurodegeneración . El objetivo fundamental de la invención consistía en ofrecer una nueva clase estructural de sustancias con actividad analgésica que son convenientes, además, para tratamiento de depresiones y/o ansiolisis. Sorprendentemente se ha encontrado ahora gue derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, 4] oxadiazol sustituidos de la fórmula general I tienen una actividad antidepresiva y también analgésica pronunciada. Objetivo de la invención son, por lo tanto, derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, ] oxadiazol sustituidos de la fórmula general I,
en la que Ri designa arilo o heteroarilo, R2 designa H, S02R3 o COR4; siendo que R3 ? R4 significan, independientemente entre si, Ci-io-cicloalquilo, C3-io-cicloalquilo, (Ci_s-alquil) -C3_i0-cicloalguilo, arilo, (Ca_s-alquil) -arilo, heterociclilo, radicales de ésteres de ácidos carboxílico con 3-10 átomos C, dimetilamida o NR5RS, siendo que R5 y Rs significan, independientemente entre si, H o arilo. Preferentemente significan en compuestos según fórmula I Ri arilo o heteroarilo, siendo que arilo denota fenilo insustuido o sustituido con F, Cl, O-alquilo o fenilo Y heteroarilo piridinilo o tienilo, R2 H, S02R3 o COR4, siendo que R3 y R4 significan, independientemente entre si Ci-10-alquilo, C3.10-cicloalquilo, (Ci_6-alquil) -C3_i0-cicloalquilo, arilo, (Ci_s-alquil) -arilo, heterociclilo, radicales de ésteres de ácidos carboxílicos con 3-10 átomos C, dimetilamida o NR5R6, siendo que QL_ID- lquilo denota metilo, propilo, butilo, butenilo, isobutilo, pentilo, pent-3-ilo, hept-3-ilo, hept-4-ilo, 2 ,2-dimetilpropilo, CH2OCH3, CH20 (CH2) 2OCH3, o CH (bencil) NS02C6H4CH3, C3-io-cicloalquilo denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, adamantan-1-ilo, 2-fenil-ciclopropilo o 4, 7, 7-trimetil-2-oxa-biciclo [2.2.1] heptan-3-on-l-ilo, (Ci-6-alquil) -C3-i0-cicloalquilo denota C¾-ciclopentilo, (CH2) 2-ciclopentilo o 7 , 7-dimetil-l-metil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona, arilo denota fenilo, bencilo o naftilo insustituido, monosustituido o polisustituido igual o diferente con fenilo, N02, C1-6-alquilo, cuya cadena de átomos C es interrumpida eventualmente con uno o varios heteroátomos N, 0 o S, preferentemente O, O-alquilo, C02-alquilo, C (=0) Ci-6_alquilo, CH20C (=0) CSH5, F, Cl , Br, N(C¾)2, 0CF3, CF3, SCHF2, SCHF3 o (C=0)CH3, (Ci_6-alquil) arilo denota 3 , -dimetoxifenil-C¾, 4-clorfenoxi-CH2, fenil-CH=CH, bencil-0CH2( fenil- (CH2) 2 , 2-bromfenil-CH2 , 1-fenil -propilo, 2-clorfenil-CH=CH, 3-trifluormetil-fenil-CH=CH, fenoxi-CH2, fenoxi- (CH2) 3 o fenoxi-CH(CH3) , heterociclilo denota piridinilo, isoxazol, tienilo, furanilo, triazolilo, benzo-oxadiazol , tiadiazol, pirazol o isoquinolina, insustituido, mono o polisustituido igual o diferente con Cl, Cx-g-alquilo, fenilo, que a su vez es insustituido o mono o polisustituido igual o diferente con Cl o Ci.g-alquilo, CF3, C(=0)CF3 o SCH3. Los radicales de ésteres de ácidos carboxílicos con 3-10 átomos C denotan CH3OC(=0)CH2 CH3OC(=0) (CH2)3 CH3CH2OC (=0) CH2 CH3CH2OC(=0) (CH2) 2 CH3C(=0)OCH2 CH3C (=0) OC (CH3) 2 o CH3C(=0)OCH(C6H5) Y R5 y R6 designan independientemente el uno del otro H o arilo, siendo que arilo denota bencilo o fenilo, respectivamente mono o polisustituido igual o diferente con F, Cl, 0-alquilo, CN, CF3 u OCF3. Particularmente preferidos son compuestos según la fórmula I, en los que Ri significa fenilo, bisfenil-4-ilo, 3-metixofenilo, 4-clorfenilo . 2-fluorfenilo, piridin-3-ilo, prindin-4-ilo o tiofen-2 -ilo, R2 significa H, S02R3 o COR4, siendo que R3 y R4 significan independientemente entre si
CH3CH20C0 (CH2) 2, 2 , 4-dimetoxi-fenilo, 2-clor-piridin-3-ilo,
2-clor-piridin-4-ilo, 7, 7-dimetil-l-metil-biciclo [2.2.1] -h.eptan-2-ona, 3 -dimetil-amino- fenilo, 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 2 , 5-dimetoxi-fenilo, 4-clor-fenilo, -CH (bencil) S02C6H CH3 , 4 , 5-diclor-tiofen-2-ilo, 2 , 4 , 6-trimetilfenilo, 4-clor-fenoxi-fenoxi-metilo, CSH5CH=CH- , 5-metil-2-fenil-2H- [1, 2 , 3] triazol-4-ilo, 2 , 4-difluorfenilo, 2 , 6-difluorfenilo, 4-brom-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 4-trifluormetoxi-fenilo, 2 , 5-bis-trifluormetil-fenilo, 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-ilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-ilo, 4-trifluormetilsulfanil-fenilo, 2 , 2 , 2 , -trifluor-1-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il-etanona o NR5Re, siendo que R5 y Rs significan independientemente entre si H o 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo , 2 , 5-diclorfenilo , 2 , 5-difluorfenilo, 4-fluorbencilo, 4-clor-3 -trifluormetil-fenilo, 4-trifluormetoxi-fenilo o 3 -cianofenilo . Particularmente preferidos so los siguientes derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol sustituidos : éster etílico de ácido 4-oxo-4- [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -butírico (2 , 4-dimetoxi-fenil) - [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona (2 -clor-piridin-3-il) - [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona 7, 7-dimetil-l- [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-sulfonilmetil] -biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (3 -dimetilamino-fenil) - [2 - (5-piridin-3-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona 2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -1- [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2 -il ) -pirrolidin-l-il] -etanona [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -il) -pirrolidin-l-il] -(4-clor-fenil) -metanona N- { l-bencil-2 -oxo-2- [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -etil } -4-metil-bencilsulfonamida 4-{5- [1- (4 , 5-diclor-tiofen-2-sulfonil) -pirrolidin-2-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-il } -piridina 3- {5- [1- (2 , 5-dimetoxi-bencilsulfonil) -pirrolidin-2-il] - [1,3,4] oxadiazol -2 -il } -piridina 2- (2-Fluor-fenil) -5- [1- (2,4, 6-trimetil-bencilsulfonil) -pirrolidin-2-il] - [1 , 3 , 4] oxadiazol 2- (4-clor-fenoxi) -1- [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -etanona 3-fenil-l- [2- (5-fenil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -propenona (5-metil-2-fenil-2H- [1, 2 , 3] triazol-4-il) - [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -pirrolidin- 1 -il] -metanona 3- {5- [1- (2 , 4-difluor-bencilsulfonil) -pirrolidin-2-il] - [1,3,4] oxadiazol-2-il}-piridina (4-brom-fenil) - [2- [5- (3-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-l-il}-metanona (2-clor-piridin-4-il) - {2- [5- (3-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-l-il } -metanona (2 , 6-difluor-fenil) - [2- (5-piridin-4-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona (4-etoxi-fenil) - [2- (5-fenil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona 3- {5- [1- (4-trifluormetoxi-bencilsulfonil) -pirrolidin-2-il] [1,3,4] oxadiazol-2-il} -piridina (2 , 5-bis-trifluormetil-fenil) - {2- [5- (4-clor-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-l-il} -metanona (2 , 5-bis-trifluormetil-fenil) - [2- (5-tiofen-2-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] -metanona (1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) - [2- (5-piridin-3 -il- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -pirrolidin-l-il] -metanona (2 , 3-difluor-fenil) - {2- [5- (3 -metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-l-il } -metanona (2-metil-6-trifluormetil-piridin-3-il) - [2- (5-fenil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -pirrolidin-l-il] -metanona [2- (5-fenil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-il] - (4-trifluormetilsulfanil-fenil) -metanona 2,2,2-trifluor-l-{7- [2- (5-piridin-4-il- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -pirrolidin-l-sulfonil] -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -etanona 1- {2- [5- (3 -clor-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-1 il } -3-ciclopentil-propan-l-ona 1- {2- [5- (3-clor-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-1 il } -pentan-l-ona Los términos "arilo" , "Ci-10-alquilo" y N ^E-alquilo" comprenden en el sentido de la presente invención radicales de hidrocarburos acíclicos saturados o insaturados que pueden ser ramificados o de cadena lineal, asi como insustituidos o mono o polisustituido, igual o diferente, con (como en el caso de Cx_10-alquilo) 1 a 10 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) respectivamente (como en el caso de Cx-6-alquilo) 1 a 6 (es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6) , es decir, ¾.10-, Cx-6-alcanilo, C2-ia- , C2-6-alquenilo y C2-XQ- , C2_6-alquinilo . Los "alquenilos" tienen en esto al menos un enlace doble C-C y "alquinilos" al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, alquilo es seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo; etenilo, (vinilo) , etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=C¾, ~C(=CH2)-CH3) , propinilo (-C¾-C=CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo. Por "alquilo" se entiende en el sentido de la presente invención también radicales cuya cadena de átomos C es interrumpida eventualmente con uno o varios heteroátomos N, O o S, preferentemente O. "C3-io-cicloalquilo" (respectivamente "cicloalquilo" ) significan, en el sentido de la presente invención, radicales de hidrocarburos cíclicos saturados o insaturados con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o l0 átomos C, siendo que cada uno de los radicales puede estar insustituido o mono o polisustituido igual o diferente y eventualmente benzocondensado . Además puede ser un sistema de anillos bi, tri o policíclico. A guisa de ejemplo, cicloalquilo denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo y ciclo octanilo, así como adamantilo y biciclo [2.2.1] eptilo. Por la expresión "arilo" se debe entender, para los fines de la presente invención, un radical que es seleccionado del grupo comprendiendo fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo y bifenilo, y que puede estar insustituido o mono o polisustituido igual o diferente. Preferentemente, arilo es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo insustituido o mono o polisustituido, igual o diferente. La expresión "heterociclilo" denota un radical orgánico monocíclico o policíclico en el que al menos un ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 o 5 heteroátomos iguales o diferentes que está (n) seleccionado (s) del grupo conteniendo N, O y S, siendo que el radical puede estar insustituido o mono o polisustituido igual o diferente. Ejemplos para radicales heterociclilo en el sentido de la presente invención son radicales orgánicos monocíclicos con cinco, seis o siete miembros con 1 heteroátomo o 2, 3, 4 o 5 heteroátomos iguales o diferentes, los que pueden ser nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y sus análogos benzocondensados . Un subgrupo de los radicales heterociclilo forma radicales "heteroarilo" , los que son heterociclilos tales que el ciclo conteniendo - como por lo menos único - el heteroátomo, es heteroaromático . Todo radical heteroarilo puede estar insustituido o mono o polisustituido igual o diferente. Ejemplos de radicales de heterociclilo en el sentido de la presente invención son pirrolidinilo, piperidinilo y morfolino. Ejemplos para radicales de heteroarilo son pirrolilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo , triazolilo, isoxazolilo, isoquinolina, pirazolilo, imidazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridinilo y oxadiazolilo, así como sus análogos benzocondensados (por ejemplo, benzo oxadiazolilo). Todos estos radicales pueden estar presentes respectivamente insustituidos o sustituidos . Las expresiones " (Cx-6-alquil) -C3-io-cicloalquilo" y " (Ci„6-alquil) -arilo" significan para los fines de la presente invención que el radical cicloalquilo respectivamente alquilo se enlaza con el compuesto sustituido con él mediante un grupo Ci_6~alquilo . En relación con "alquilo" , "alcanilo" , "alquenilo" , "alquinilo" y "cicloalquilo" , se entiende por el término "sustituido" en el sentido de la presente invención la sustitución simple o múltiple con uno o varios átomos de hidrógeno con, por ejemplo, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquil-arilo, NH-heterociclilo, N (alquil) 2, N (alquil-aril) 2, N-alquil-N-arilo, N02, OH, grupo ceto, O-alquilo, O-arilo, O-alquil-arilo, C (=0) C^-alquilo, C(=0)arilo, C (=0) Ci_6-alquil-arilo# C (=0) -heterociclilo, C02H, C02-alquil-arilo, C(=0)NH2, C (=0) H-alquilo, C (=0) NH-arilo, C (=0) NH-heterociclilo , C (=0)N(alquil) 2, C (=0) N (alquil-aril) 2 , cicloalquilo, arilo o heterociclilo, siendo que sustitución múltiple se realiza o bien en átomos diferentes o en los mismos varias veces, por ejemplo, dos o tres veces. La sustitución múltiple puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes . También es posible la sustitución con una sulfonamida. En relación con "arilo" , "heterociclilo" así como "heteroarilo" , se entiende en el sentido de la presente invención por "sustituido" la sustitución simple o múltiple, por ejemplo dos, tres o cuatro veces, de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema cíclico con un sustituyente conveniente . En la medida en la que el significado de estos sustituyentes convenientes no está definido en otro pasaje de la descripción o en las reivindicaciones, sustituyentes convenientes son F, cl , Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-alquil-arilo, NH-heterociclilo, (alquil) 2# ( alquil - ril) 2/ N02, SH, S-alquilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-alquil-arilo, O-heterociclilo, C (=0) Ci-g-alquilo, C(=0)CF3, C(=0)arilo, C (=0) Ci-g-alquil-arilo, C02H, -alquil-C02-arilo, C(=0)NH2í C (=0)NH-alquilo; C (=0) NH-arilo , C(=0)NH-heterociclilo, C (=0)N (alquil) 2, S02NH2, S03H, CF3, CHF2, CH2F, 0CF3; 0CH2F, SCF3, SCHF2, alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; en uno o eventualmente diferentes átomos
(siendo que un sustituyentes puede estar sustituido, eventualmente, a su vez) . La sustitución múltiple puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes. Sustituyentes para arilo y heterociclilo son Ci_6-alquilo, F, Cl, Br, I, CF3, O-alquilo, 0CF3, fenilo, CN y/o N02. "Benzocondensado" significa para los fines de la presente invención que un anillo de benzol está ligado a otro ciclo por condensación. Otro objeto de la invención es un método para la producción de derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1 , 3 , ] oxadiazol sustituidos de la fórmula general I. Las sustancias inventivas se producen según el siguiente esquema de síntesis:
grupo de protección
Para la producción de los derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, ] oxadiazol sustituidos se transforma Boc-prolina con cloroformato etílico y hidracina en un solvente conveniente, por ejemplo THF (tetrahidrofurano) . La hidracida resultante es transformada con un cloruro ácido en un solvente conveniente, por ejemplo, THF obteniendo una diacil hidracida. Para cerrar el ciclo se mezcla la diacil hidracida con un ácido y un reactivo deshidratante, por ejemplo, P2O5, CH3SO3H, piridina y/o SOCl2. Una vez cerrado el ciclo se separa el grupo de protección y el producto es transformado con un isocianato obteniendo los compuestos inventivos de la fórmula general I. Los derivados de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, 4] oxadiazol sustituidos de la fórmula general I son inofensivos toxicológicamen é y son convenientes, por lo tanto, como sustancias activas farmacéuticas en medicamentos . Otro objeto de la presente invención son, por lo tanto, medicamentos conteniendo al menos un derivado de 2-pirrolidin-2-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol sustituido de la fórmula general I inventivo, así como eventualmente sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles. Preferentemente, los medicamentos inventivos son convenientes para combatir dolores y para el tratamiento o la prevención de depresiones, incontinencia urinaria, diarrea, prurito, dependencia de alcohol, drogas o farmacológica, nauseas, vómitos, para la ansiolisis, aumento de vigilancia y/o incremento de libido. El uso de al menos un derivado de 2 -pirrolidin-2 -il- [1 , 3 , 4] oxadiazol sustituido de la fórmula general I para la producción de un medicamento para combatir dolores y para el tratamiento o la prevención de depresiones , incontinencia urinaria, diarrea, prurito, dependencia de alcohol, drogas o medicamentos, nauseas, vómitos, para la ansiolisis, aumento de vigilancia y/o incremento de libido es también objeto de la presente invención. La invención se relaciona también con un método para el tratamiento de depresiones, en el cual se usan los compuestos inventivos.
Los medicamentos inventivos pueden administrarse en formas galénicas líquidas, semisólidas o sólidas, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, jarabes, jugos, sprays, suspensiones, comprimidos, cubrimientos, cápsulas, emplastes, supositorios, pomadas, cremas, lociones, gel, emulsiones, aerosoles o en forma de partículas múltiples, por ejemplo en forma de bolitas o granulado y administrarse como tales. En adición a al menos un derivado- de 2-pirrolidin-2-il- [1 , 3 , 4] oxadiazol sustituido de la fórmula general 1, los medicamentos inventivos contienen usualmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, que son seleccionadas preferentemente del grupo consistiendo de materiales de vehículo, rellenos, solventes, diluyentes, sustancias tensioactivas , colorantes, conservadores, detonantes, agentes deslizantes, lubricantes, aromas y aglutinantes. La selección de las sustancias fisiológicamente compatibles, así como las cantidades por emplearlas dependen si el medicamento debe aplicarse en forma oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal , intradermal, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, de las mucosas y en los ojos. Para aplicaciones orales son convenientes preferentemente preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulado, bolitas, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica e inhalativa soluciones, suspensiones, preparaciones secas de fácil reconstitución, así como sprays . Compuestos inventivos de la fórmula general I en un depósito en forma disuelta o en un emplaste, eventualmente con adición de medios favorables a la penetración de la piel, son buenas preparaciones para una aplicación percutanea. Formas de preparación que pueden aplicarse en forma oral o percutanea pueden liberar los compuestos inventivos de la fórmula general I también de manera controlada. La preparación de los medicamentos se realiza con los medios, dispositivos, métodos y procedimientos conocidos para el perito, tal como se describen, por ejemplo, en A.R. Gennaro (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 17a. Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), particularmente en parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción de la literatura se introduce mediante la presente como referencia y es aplicable como parte de la manifestación. La cantidad que debe administrarse al paciente puede variar con el respectivo compuesto inventivo de la fórmula general I y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente así como la manera de aplicación, la indicación o la gravedad del padecimiento. Usualmente se aplican 0.005 a 500 mg/kg, preferentemente 0.05 a 5 mg/kg de peso físico del paciente, al menos de un derivado de 2-pirrolidin-2-il- [1, 3, 4] oxadiazol sustituido inventivo de la fórmula general I. Los compuestos inventivos, no obstante de estar comprendidos en la fórmula general amplia de la solicitud JP 2001247569, no se mencionan allí en ninguna parte en forma expresa y tampoco forman parte allí de los compuestos preferidos. Se dice de los compuestos allí descritos que son convenientes para extender axones neuronales y por lo tanto para el tratamiento y/o la prevención de padecimientos como disfunciones neuronales diabéticos, neuropatía, nervios seccionados, enfermedades destructores de los nervios como ALS o esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson, Huntington, corea o traumatismo de la médula dorsal . En contraste con esto, se pudo comprobar una actividad claramente antidepresiva para los compuestos inventivos con actividad analgésica. Ej emplos No. de Ejemplo Compuesto Inventivo 1 4-{5-[1 -(4-nitro-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-¡l]-[1 , 3,4] oxadiazol-2-iI}- piridina 2 éster etílico de ácido 3-oxo-3-[2-(5-p¡ridin-3-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- propiónico 3 4-{5-1-(2, 4, 6-tr¡metil-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il}-piridina 4 éster etílico de ácido 4-oxo-4-[2-(5-piridin-4-il-[1 , 3,4] oxadiazoi-2-íl)-pirrolidin-1-il]- butírico 5 (2, 4-dimetoxi-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1-il]-metanona 6 (2-clo r-pi rí d in-3-? I)- [2- (5-piridin-4-il- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 7 7,7-dimetil-1-[2-(5-piridin-4-il-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- sulfonilmetilj-bicyclo [2.2. 1] heptan-2-ona
8 1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- butan-1-ona 9 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (4- metoxi- fenil)-metanona 10 2- [1 - (3-clor-4-fluor-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-iI]-5-tiofen-2- ¡I- [1 ,3, 4] oxadiazol 11 13- (2, 6-diclor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ii]- [2- (5-piridin-4-il- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-metanona 12 (3-dimetilamino-fenil)- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- ¡I)- pirrolidin-1-il]-metanona 13 2- (3, 4-dimetoxi-fenil)-1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-etanona 14 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-iI]- (4- clor- fenil)-metanona 15 4- {5- [1- (4-clor-bencilsulfonil)-pirroIidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il}- piridina 16 4-{5-[1-(4-metoxi-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-[1 , 3,4] oxadiazol-2- yl}-piridina 17 isoxazol-5-iI- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1-il]- metanona 18 4-{5-[l-(butan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol-2- ¡I}- piridina 19 2- (2-metoxi-etoxi)-1- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2- yl]-pirrolidin-1 -il}-etanona 20 ciclobutil- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin- 1-il]- metanona 21 N-{1-bencil-2-oxo-2- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1 -ii]-etil}-4-metil-bencilsulfonamida 22 4- {5- [1- (4, 5-diclor-tiofen-2-sulfoniI)-pirrolidin-2-il]- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il}-piridina 23 1- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-etanona
24 1- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazoi-2-il]-pirrolidin-1- il}-2- metoxi-etanona 25 (2-clor-piridin-4-il)-[2-(5-piridin-3-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -ii]-metanona 26 [2-(5-piridin-4-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (3, 4,5- trimetoxi-fenil)-metanona 27 (4-Brom-fenil)- {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il]- pirrotidin-1-y)}-metanona 28 éster metílico de ácido 5- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [ , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}-5-oxo- valeriánico 29 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- [3- (2-clor- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-metanona 30 3- {5- [1- (2, 5-dimetoxi-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il}-piridina 31 (2-metilsulfanyl-piridin-3-il)- [2- (5-piridin-3-¡l- [1 , 3,4] oxadiazol-2- yl)-pirrolidin-1 -il]-metanona 32 2-fenil-1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin- 1-il]- etanona 33 éster etílico de ácido 3-oxo-3- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolid¡n-1-il]- propiónico 34 (3-dimetilamino-fenil)-{2-[5-(3-metoxi-fenil)- [ ,3, 4] oxadiazol-2-il]-p¡rrolidin-1-il}-metanona 35 éster etílico de ácido etílico 2-oxo-2- [2- (5-fenil- [ , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1 - yl] 36 (4-etoxi-fenil)- [2- (5-piridin-3-il- [ , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-il]-metanona 37 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-[2-(5-piridin-4-il-[1 ,3, 4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1-il]-etanona 38 éster metílico de ácido 3-t>xo-3- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1 -il]- propiónico 39 (2-etoxi-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-¡l]-metanona 40 3- [5- (1-fenilmetansulfonil-pirrolidin-2-il)- [1 , 3,4] oxadiazol- 2-il]- piridlna 41 dimetilamida de ácido 2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)-pirrolidin-1- sulfónico 42 4, 7, 7-tr¡metil-1- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- carbonyl]-2-oxa-biciclo [2.2. 1] heptan-3-ona
43 {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- (4- 'trifluormetoxi-fenil)-metanona 44 [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- tiofen-2-il- metanona 45 [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-o- tolyl- metanona 46 1- {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- 2- metoxi-etanona 47 éster etílico de ácido 5- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [ , 3,4] oxadiazol-2-il]-p¡rrolidin-1-il}-5- oxo-valeriánico 48 éster metílico de ácido 3- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolldin-1-il}-3- oxo-propiónico 49 bifenil-4-il- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-¡I)-pirrolidin-1-il]- metanona 50 (2-clor-feniI)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazoI-2-il)- pirrolidin-1- yl]-metanona 51 (2-clor-pi rid i ?-3-? I)- [2- (5-tiofen-2-ii- [1 , 3,4] oxadiazoI-2-il)- pirroIidin-1 -il]-metanona 52 1- [2- (5-tiofen-2-il- [1, 3,4] oxadiazol-2-¡l)-pirrolid¡n-1-il]- butan-1-ona 53 éster etílico de ácido 1 , 1-dimetil-2-oxo-2- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1-il]-etílico 54 [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-p- tolyl- metanona 55 (2, 3-dimetil-fenil)- [2- (5-piridin-3-iI- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 56 2-Cyclopentil-1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- iI]-etanona 57 3-{5-[1-(3-clor-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il}- piridina 58 1- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- il}- pentan-1-ona 59 1-{2-(3-metoxi-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- carbonil]-4, 7, 7-trimetil-2-oxa-biciclo [2.2. 1] heptan-3-ona
60 adamantan-1-il- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanon 61 2- (2-fluor-fenil)-5- [1- (2, 4, 6-trimetil-bencilsulfonil)- pirrolidin-2- il]- [1 , 3, 4] oxadiazol 62 [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrol¡din-1-il]- (2- trifluormetil-fen¡l)-metanona 63 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-5- (2-fluor- fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol 64 éster etílico de ácido 2-oxo-1-fenil-2-[2-(5-piridin-3-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1-il]-etílico 65 furan-2-il- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- pirrolidin- 1-il}-metanona 66 (4-Brom-fenil)- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanona 67 2- (4-clor-phenoxy)-1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1-il]-etanona 68 4- [5- (1-bencilsulfonil-pirrol¡din-2-il)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- piridina 69 furan-2-il- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-p¡rrolidin- 1-il]- metanona 70 1- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [ , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- il}-pent-4- en-1-ona 71 3-{5-[1-(2-clor-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il}- piridina 72 4- {5- [1- (5-clor-t¡ofen-2-sulfonil)-pirroIidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol- 2-il}-piridina 73 [3- (2-clor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- [2- (5-pirid¡n-3-il- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-metanona 74 (5-metil-isoxazol-3-il)- [2- (5-p¡rid¡n-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2 - il)- p¡rrolidin-1-¡l]-metanona 75 {2-[5-(2-fluor-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- pentafluorfenil-metanona 76 éster etílico de ácido 4-oxo-4- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1 -il]- butírico 77 2- (3-metoxi-fen¡l)-5- [1- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetíl- bencilsulfon¡l)-pirrolidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol 78 4- {5- [1- (2, 3,5, 6-Tetrametil-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-¡l]- [1 ,3, 4] oxadíazol-2-¡l}-piridína 79 1- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2il)-pirrolidin-1-¡l]- hexan-1-ona 80 ciclopentil- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1-il]- metanona 81 (3-clor-2-fluor-fenil)- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il]- pirrolidin-1-il}-metanona 82 2- [1- (4-clor-2, 5-dimetil-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-il]-5- (4- clor- fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol 83 (4-clor-fenil)- [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- ¡l]-metanona 84 3-fenil-1-[2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- propenona 85 (5-metil-2-fenil-2H- [1 , 2,3] triazol-4-il)- [2- (5-piridin-4-il- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il)-p¡rrolidin-1-il]-metanona 86 3-{5-[1-(2,4-Difluor-benc¡lsulfon¡l)-p¡rrolidin-2-il]-[1 , 3,4] oxadiazol-2- il}-piridina 87 2-benciloxi-1- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- pirrol¡din-1-il}-etanona 88 (6-clor-piridin-3-il)- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 89 3,3-dimetil-1-[2-(5-tiofen-2-il-[1 ,3, 4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-butan-1-ona 90 (2-etoxi-fenil)- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il]- pirrolidin-1-il}-metanona 91 (4-etil-fenil)- [2- (5-piridin-4-¡l- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanona 92 (4-Brom-fenil)-{2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- 'pirrolidin-1-¡l}-metanona 93 (5-metil-isoxazol-3-iI)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-il]-metanona 94 (2-clor-piridin-4-¡l)-{2-[5-(3-metoxi-fen¡l)-[1 , 3,4] oxadiazol-2 il]- p¡rrol¡din-1-il}-metanona 95 {2-[5-(2-fluor-fen¡l)-[1 , 3,4] oxad¡azol-2-il]-pirrolidin-1-il)- (4- nitro- fenil)-metanona 96 1 - {2- [5- (3-metoxi-fen¡l)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-p¡rroI¡din-1- il}-3- fenil-propan-1 -ona 97 (3-clor-tiofen-2-¡l)- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2- ¡l]-pirrolidin-1 -il}-metanona 98 2- (2-fluor-fenil)-5- [1- (toluene-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol 99 4- {5- [1- (4-Butoxy-benciIsulfoniI)-pirrolidin-2-iI]- [ , 3,4] oxadiazol-2- il}-pir¡dina 100 ciclopropil- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- metanona 101 (2, 6-Difluor-fenil)- [2- (5-pirid¡n-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- -il]-metanona 102 (2, 5-dimetiI-furan-3-il)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3, 4]oxadiazoI- 2-il)- pirrolidin- -il]-metanona 103 éster metílico de ácido 2-[2-(5-piridin-3-¡l-[1 , 3,4] oxadiazol- 2-il)-pirrolidin-1 -sulfonil]- benzoico 104 2-etil-1- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-iI)-pirrolidin-1- il]- butan-1-ona 105 (3-difluormetilsulfanil-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- ¡l)-pirrolidin-1 -il]-metano 106 benzo [1 ,2, 5] oxadiazol-5-¡I- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona 107 3- {5- [I- (Toluol-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]- [1 , 3,4] oxadiazol- 2-il}- piridina 108 4- {5- [1- (3-trifluormetil-bencilsulfonil)-pirrolidin-2-¡l]- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-¡l}-pir¡dina 109 (4-etoxi-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin- 1 -il]- metanona 110 2- (2-Brom-fenil)-1 - [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-?)· pirrolidin-1 -il]-etanona 11 1 [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il)-p¡rrolidin-1-il]- (4- trifluormetil-fenil)-metanona 112 2-tiofen-2-il-5- [1 - (2, 4, 6-trimetil-bencilsulfonil)-pirrolidin-2- il]- [1 ,3, 4] oxadiazol 113 1- {4- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolid¡n-1- sulfonil]-fenil}- etanona 114 furan-2-il- [2- (5-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- metanona 115 (3, 5-Difluor-fenil)-[2-(5-pir¡din-4-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 116 [2- (5-bifenil-4-ii- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-(4- nitro- fenil)-metanona 117 (4-fluor-fenil)- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- pirrolid¡n-1-il}-metanona 118 {2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolid¡n-1-il}- (4- propil-fenil)-metanona 119 (3, 4-Difluor-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 120 (5-fluor-2-trifluormetil-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [ , 3,4] oxadiazol-2- il)-pirroIidin-1-il]-metanona 121 2-fenil-1- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- etanona 122 [2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-ii)-pirrolidin-1-il]- (3- trifluormetoxi-fen¡l)-metanona 123 (4-fluor-fen¡l)- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [ , 3,4] oxadiazol-2-il]- pirrolidin-1 -il}-metanona 124 (4-propil-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazoI-2-il)- pirrolidin- 1-il]-metanona 125 2-fenil-1- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxad iazol-2-i l)-pi rrol id i n-1 -il]- butan- 1-ona 126 [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (4- írifluormetoxi- fenil)-metanona 127 (3-nitro-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanona 128 2-etil-1- {2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]- pirroIidin-1 -il}- butanona 129 (5-fluor-2-tr¡fluormetil-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1-il]-metanona 130 (2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-l-il-2- propil-pentan-1-ona 131 {2-[5-(3-metoxi-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1 -il}- (5- metil-2-fenil-2H- [1 , 2,3] triazol-4-il)-metanona 132 [2 (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (2- trifluormetil- fenil)-metanona 133 2- (3-metoxi-fenil)-1- [2- (5-fenii- [1-, 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-il]-etanona 134 3- {5- [1- (4-trifluormetoxi-bencilsulfonil)-pirroridin-2-il]- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il}-piridina 135 {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- furan-2- il-metanona 136 {2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- furan-2- il-metanona 180 [1- (4-clor-fenil)-5-trifluormetil-1 H-pyrazol-4-il]- {2- [5- (2- fluor- fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona
181 [2-(5-fenil-[ , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (4- trifluormetiIsulfanil-fenil)-metanona 182 2, 2, 2-trifluor-1- {7- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)-pirrolidin- 1-sulfonil]-3, 4-dihydro-1 H-isochinolin-2-il}- etanona 183 1- [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- metoxi-etanona 184 (2-clor-5-trifluormetil-fenil)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)-pirrolidin-1 -il]-metanona 185 (2-clor-5-trifluormetil-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)- pirrolidin-1-il]-metanona 186 1 -{2-[5-(4-c!o r-fe n i l)-[ 1 , 3,4] oxadiazoI-2-il]-pirroiidin-1-il}-2- phenoxy-etanona 187 (2, 3-Difluor-4-metil-fenil)- {2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona 188 éster metílico de ácido 2- [2- (5-fenil- [ , 3,4] oxadiazol-2-il) pirrolidin-1-sulfonil]- benzoico 189 2-bifenil-4-il-5- {1- [4- (1 , 1-dimetil-propil)-bencilsulfonil]- pirrolidin-2-il}- [1 , 3,4] oxadiazol 190 3-ciclopentil-1-[2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1- il]- propan-1-ona 191 3, 3-dimetil-1- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirroIidin- 1-il]- butanona 192 (2-clor-4-nitro-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazoi-2-il)- pirrolidin- 1-il]-metanona 193 1- [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- (2- metoxi-etoxi)-etanona 94 1- {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- 2- etil- hexan-1-ona 195 1- [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- fenil- butanona 196 (2, 3-dimetil-fenil)-{2-[5-(2-fluor-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il] pirrolidin-1-il}-metanona 197 (2, 5-Bis-trifluormetil-fenil)- [2- (5-piridin-4~il- [1 , 3,4] oxadiazol-2- il)-pirrolidin-1-il]-metanona 198 2-(4-clor-phenoxy)-1-[2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-il]-etanona 199 (2-etoxi-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-ll)-pirrolidin- 1-il]- metanona 200 (5-tert-butil-2-metil-2H-pyrazol-3-il)-[2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol- 2-¡l)-pirrol¡din-1 -il]-metanona 201 (4-metil- [ , 2,3] tiadiazol-5-il)- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol- 2-il)-pirrolídin-1-il]-metanona 202 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-¡l)-pirrolidin-1-il]- (3, 4- diclor- fenil)-metanona 203 (4-propil-fenil)- [2- (5-t¡ofen-2-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- -il]-metanona 204 (3, 4-Difluor-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanona 205 (3-clor-2-fluor-fenil)-[2-(5-tiofen-2-il-n , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -il]-metanona 206 (2-clor-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1- il]- metanona 207 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-¡l]-m- tolil- metanona 208 1-{2-[5-(4-Chior-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- butan- 1-ona 209 {2-[5-(4-clor-feniI)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- piridin-2- il-metanona 210 [2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-(4- trifluormetil- fenil)-metanona 211 2-bifenil-4-il-5- [1- (4-clor-benzyisulfonil)-pirrolidin-2-¡l]- [1 ,3, 4] oxadiazol 212 1- [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- phenoxy-etanona 213 2-fenil-5-[1 -(toluol-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-[1 , 3,4] oxadiazol 214 [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (3- trifluormetoxi- feniI)-metanona 215 [2- (5-bifenil-4-iI- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (4- propil- fenil)-metanona 216 éster de ácido benzoico 2- [2- (5-fenil- [ , 3,4] oxadiazoI-2- il)-pirrolidin-1- carbonil]-bencíc¡lo 217 {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrol¡din-1-il}-(4- nitro- fenil)-metanona 218 2-Phenoxy-1- [2- (5-tiofen-2-il- [1 , 3, 4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-propan-1-ona 219 2-(4-clor-fenil)-1-[2-(5-fenil-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin- 1- il]-etanona 220 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (2- clor-5- trifluormetil-fenil)-metanona 221 (2, 3-Difluor-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1- il]-metanona 222 2-bifenil-4-il-5- [1 - (3-clor-4-fluor-bencilsulfonil)-p¡rrolidin-2- il]- [1 ,3, 4] oxadiazol 223 (3, 4-Difíuor-fenil)- [2- (5-tiofen-2-il- [ , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1 -iI]-metanona 224 1- [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2- propil- pentan-1-ona 225 (3-fluor-4-trifluormetil-fenii)- [2- (5-piridin-4-il- [1 , 3, 4] oxadiazol-2- il)-pirro!idin-1 -il]-metanona 226 (6-clor-2-fluor-3-metil-fenil)- {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 ,3, 4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-metanona 227 (2-fenil-ciclopropil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin- 1-il]-metanona 228 (4-Brom-3-metil-fenil)- [2- (5-fenil- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)- pirrolidin-1-il]-metanona 229 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-(2, 3- dimetil-fenil)-metanona 230 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (3- clor- fenil)-metanona 231 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (2, 3- difluor- 4-metil-fenil)-metanona 232 (2-clor-6-fluor-fenil)- {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol- 2-il]- pirrolidin-1-il}-metanona 233 [2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-il]- (5- tert-butil- 2-metil-2H-pyrazoI-3-il)-metanona 234 {2- [5- (4-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- (2, 3- diclor-fenil)-metanon 235 2-(5-piridin-3-il[1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-p¡rrolidin-1-ácido carboxílico (4- etoxi-fenil)-amid 236 2- (5-piridin-3-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-ácido carboxílico (2,5- diclor-feniI)-amida 237 2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- ácido carboxílico 4-fluor-bencilamida 238 2- [5- (2-fluor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- ácido carboxílico (2, 5-dimetoxi-fenil)-amida 239 2-(5-bifenil-4-il-[1 , 3,4] oxadiazol-2-¡I)-pirrolidin-1-ácido carboxílico (2, 5-dimetox¡-fenil)-am¡da 240 2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1 -ácido carboxílico (2, 5-difluor-fenil)-amida 241 2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-ácido carboxílico (3- cyano-fenil)-amida 242 2- (5-bifenil-4-íl- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolidin-1-ácido carboxílico (3- cyano-fenil)-amida 243 2- [5- (3-metoxi-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1- ácido carboxílico (3-cyano-fenil)-amida 244 2-(5-piridin-3-il[1 , 3,4] oxadiazol-2-íl)-pirrolidin-1 -ácido carboxílico (4-clor- 3-trifluormetil-fenil)-amida 245 2- (5-fenü- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-p¡rroI¡din-1-ácido carboxílico (4- metoxi-fenil)-amida 246 2- (5-bifenil-4-il- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il)-pirrolid¡n-1-ác¡do carboxílico (4- trifluormetoxi-fenil)-amid 247 1-{2-[5-(3-clor-fenil)-[1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirroI¡din-1-il}-3- ciclopentil-propan-1 -ona 248 1- {2- [5- (3-clor-fenil)- [1 , 3,4] oxadiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}- pentan-1-ona La producción de los compuestos inventivos se realizó según los métodos precedentemente descritos y se muestra en detalle mediante los siguientes dos ejemplos: Ejemplo 247: l-{ 2- [5- (3-clor-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -pirrolidin-1-il}-3- ciclopentil-propan-l-ona la Etapa
a b Una solución de cloroformiato etílico (10.33 mi) en 20 mi de THF seco se adición, gota a gota, dentro de 5 min a una solución agitada y enfriada a -15 °C de boc-(L)-prolina (23.27 g) y 15.07 mi trietilamina en 250 mi THF seco. Se siguió agitando durante 30 min a -15°C. La mezcla reactiva fría se pasó por filtro, el filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 125 mi y después se adicionó dentro de 15 min a una solución agitada y enfriada (0°C) de monohidrato de hidracina (10.5 mi) en 150 mi de THF seco. La mezcla reactiva se continuó agitando por otros 15 min a 0°C y después otras 2 h a temperatura ambiente. La solución se decantó de un aceite lechoso blanco en el fondo del matraz y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se empleó sin más purificación. Rendimiento: 25.63 g. 2a Etapa
11.42 mi 3-clorbenzoilcloruro en 10 mi de THF seco se adicionaron, gota a gota, dentro de 5 min a una solución de la hidracida b (18.6 g) y trietilamina (13 mi), agitada y enfriada a -15°C, en 180 mi de THF seca. Se siguió agitando por otros 20 min a -15°C, 60 min a 0°C y después 2 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se paso por filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto crudo marrón, aceitoso se purificó con cromatografía por gel sílice /DCM, 3.75% metanol) . Rendimiento: 18.67 g. 3a Etapa
El cierre de anillo se realizó en dietiléter libre de agua en atmósfera de nitrógeno. 6.3 g S0C12 se adicionaron, gota a gota, a una solución de la hidracida c (15 g) enfriada a 0°C y 8.4 g de piridina en dietiléter seco. La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a 0°C. La sal que se produjo se separó mediante filtración y el filtrado se concentró a 0°C. El residuo fue disuelto en 500 mi de tolueno y se calentó en atmósfera de nitrógeno hasta reflujo. Después de 2 h se concentró la solución hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel sílice (dietiléter) . Rendimiento: 13 g. 4a etapa
13 g del derivado de oxadiazol d se disolvieron en 25 mi de DCM. Después de adicional 5 mi de ácido trifluor acético (Tfa) se agitó durante 6 días en atmósfera de nitrógeno. Despué-s de adicionar otros 10 mi de ácido trifluor acético se siguió agitando por otras 6 horas y la mezcla reactiva se concentró en seguida hasta sequedad. Se adicionaron 100 mi de una solución de NaHC03 saturada, acuosa y 100 mi de DCM y la fase acuosa se extrajo dos veces más con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2SÜ4 y se concentraron hasta sequedad. El producto se empleó sin más purificación. Rendimiento: 10 g. 5a etapa
e t 804 mg del derivado de oxadiazol e se disolvieron en 9 mi de DCM. A una temperatura de -20 °C se adicionaron 326 mg de trietilamina y 517 mg de cloruro de 3-ciclopentil propionilo en 1 mi de DCM. La mezcla reactiva se agitó durante 2 h a -20 °C y se concentró a continuación hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato etílico/heptano 1:2, después aloxana básica, acetato etilico/heptano 1:2). Rendimiento: 170 mg. Ejemplo 248: l-{2- [5- (3-clor-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] pirrolidin-1-il } -pentan-l-ona Las etapas 1-4 corresponden a las etapas 1-4 del ejemplo 247. 5a etapa:
1.3 g del derivado e de oxadiazol se disolvieron en 9 mi de DCM. A una temperatura de -20 °C se adicionaron lg de trietilamina y 620 mg de cloruro de 3-valeroilo en 1 mi de DCM. La mezcla reactiva se agitó durante 2h a -20°C y se concentró a continuación hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía por columnas (gel de sílice, acetato etílico/heptano 1:2, después aloxana básica, acetato etílico/heptano 1:2). Rendimiento: 181 mg. Investigación farmacológica Investigaciones de la inhibición de reabsorción de serotonina (inhibición de 5HT-Uptake) Para poder realizar estos ensayos in Vitro, se aislan frescamente sinaptosomas de áreas de cerebro de ratas. Se usa respectivamente una así llamada fracción "P2" que se prepara según las instrucciones de Gray y hittaker ' (E. G. Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat . 76' 79-88). Para el 5HT üptake se aislan estas partículas vesiculares de la médula + la región del puente de cerebros de ratas masculinas.
Una descripción detallada del método pued desprenderse de la literatura (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies . Englberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch. /Drug Res. 46(111), 11, 1029-1036). A guisa de ejemplo se investigaron los siguiente compuestos respecte a su inhibición de 5HT-Uptake: Tabla 1
Prueba de analgesia en el ensayo de Writhing en el ratón La investigación de la actividad analgésica se realizó en el ensayo según Writhing inducido con fenilquinona en el ratón (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240) . Para esto se usaron ratones NMRI masculinos con un peso de 25 a 30 g. Grupos de 10 animales por dosis de sustancia recibieron intraperitoneal, 10 minutos después de administración intravenosa de las sustancias de ensayo, 0.3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona de 0.02% (fenilbenzoquinona, Cía. Sigma, Deishofen; preparación de la solución con adición de 5% etanol y almacenamiento en baño maria a 45°C) . Los animales se colocaron individualmente en jaulas de observación. Mediante contador de teclas de presión se contó el número de movimiento de estiramiento inducido por dolor (la asi llamada reacción de Writhing = tensar por completo el cuerpo estirando las extremidades posteriores) entre 5 y 20 después de la administración de fenilquinona. Todas las sustancias se probaron en la dosificación estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de la reacción de Writhing mediante una sustancia fue calculada según la siguiente fórmula: reacción Writhing de animales
% de inhibición = 100- tratados * 100 reacciones de Vírithing de los animales de control
Para algunas sustancias inventivas investigadas se mostró una buena actividad analgésica. Los resultados son resumidos en la siguiente tabla. Tabla 2
Compuesto según No. % de inhibición de la reacción de de ejemplo Writhing con 10 mg/kg intravenoso 247 33 248 45