MXPA05001272A - Forma de dosificiacion farmaceutica que comprende un compuesto de sulfito. - Google Patents

Forma de dosificiacion farmaceutica que comprende un compuesto de sulfito.

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Abstract

La presente invencion proporciona una forma de dosificacion farmaceutica que comprende un material de relleno sellado en una capsula de gelatina; el material de relleno comprende (a) un farmaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja solubilidad en agua y (b) un compuesto de sulfito en una cantidad suficiente para inhibir el entrecruzamiento de la gelatina en dicha capsula de gelatina tras el almacenamiento de la forma de dosificacion farmaceutica en un envase cerrado mantenido a 40 degree C y humedad relativa del 75% durante un periodo de 6 meses.

Description

FORMA DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE SULFITO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a cápsulas de gelatina rellenas de un material de relleno que comprende un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja solubilidad en agua y un compuesto de sulfito y al entrecruzamiento reducido de la gelatina de las mismas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La gelatina, una mezcla de proteínas solubles en agua que se derivan de la hidrólisis del colágeno, se usa ampliamente en las industrias farmacéutica y de alimentación, entre otras. Una aplicación principal de la gelatina es la preparación de cápsulas de gelatina dura y blanda. Tales cápsulas son deseables, entre otros, por su versatilidad (pueden contener formulaciones de fármacos en forma sólida, semisólida o líquida) y por sus características de rápida disolución. Desgraciadamente, las formas de dosificación farmacéuticas que contienen gelatina en una capa exterior (por ejemplo líquido o polvo en el interior de una cápsula de gelatina) pueden mostrar un descenso en la velocidad de disolución en función del tiempo. Este descenso de la velocidad de disolución puede producir alteraciones indeseables e inaceptables en e! perfil de disolución in vitro y en la biodisponibilidad, especialmente para fármacos de baja solubilidad en agua o fármacos cuya absorción está limitada por la velocidad de disolución. Se cree que tales cambios en el perfil de disolución son provocados por el entrecruzamiento de la gelatina que se produce en las valvas de las cápsulas de gelatina. Singh y cois., Alteration in Dissolution Characteristics of Gelatin Containin Formulations, Pharmaceutical Technology, Abril 2002, que se incorpora a la presente memoria como referencia pero que no se admite como técnica anterior, describen informes que sugieren que varios agentes, que incluyen glicerina, glicina y clorhidrato de hidroxilamina, cuando se incorporan al contenido del relleno de las cápsulas de gelatina, pueden limitar el entrecruzamiento de la gelatina. Desgraciadamente, los procedimientos existentes orientados a solucionar el problema del entrecruzamiento de la gelatina en las valvas de las cápsulas no son satisfactorios, especialmente en situaciones en las que son deseables una vida útil y una estabilidad mayores en condiciones reales de vida en almacenamiento, transporte y manejo; por lo tanto se desea la búsqueda de soluciones adecuadas al problema del entrecruzamiento de las cápsulas de gelatina. Si pudiera prepararse una forma de dosificación farmacéutica que comprendiera un material de relleno en una cápsula de gelatina, siendo esta forma de dosificación farmacéutica capaz de proporcionar una velocidad estable y predecible de disolución del fármaco, incluso después de ser almacenado en condiciones extremas, se obtendría un avance significativo en la administración oral de fármacos, especialmente para los fármacos de baja solubilidad en agua o fármacos cuya absorción está limitada por la velocidad de disolución.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se proporciona en la presente invención una forma de dosificación farmacéutica que comprende un material de relleno sellado en el interior de una valva de cápsula de gelatina, comprendiendo el material de relleno (a) un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 de baja solubilidad en agua y (b) un compuesto de sulfito en una cantidad suficiente para inhibir el entrecruzamiento y/o la formación de película de la valva de la cápsula de gelatina tras el almacenamiento. De forma deseable, el compuesto de sulfito de la forma de dosificación farmacéutica está presente en una concentración suficiente para (a) inhibir el entrecruzamiento de la gelatina y/o la formación de película en la valva de la cápsula y/o (b) proporcionar una forma de dosificación farmacéutica con un perfil de disolución estable. La forma de dosificación farmacéutica de la presente invención es especialmente útil para materiales de relleno líquidos y para cápsulas de gelatina blanda. El término "película" en la presente memoria se refiere a una membrana relativamente insoluble en agua formada en una valva de cápsula de gelatina. Una membrana de ese tipo tiende a ser fina, resistente y gomosa. Ahora se comprende que un mecanismo en que subyace la formación de la película es el entrecruzamiento de la gelatina. El entrecruzamiento de la gelatina y la formación de la película producen unas velocidades de disolución reducidas. En consecuencia, la cuantificación de la velocidad de disolución de una primera cápsula en un tiempo razonablemente corto tras la preparación de la cápsula y de una segunda cápsula tras almacenamiento en condiciones extremas (por ejemplo cuatro semanas a 40°C y humedad relativa del 85% en un envase cerrado) tal como se describe en la presente memoria proporciona medios de evaluar la formación de la película y/o el entrecruzamiento de la gelatina. El término "en un tiempo razonablemente corto tras la preparación de la cápsula" quiere decir en un periodo de tiempo tal que sea improbable que se haya producido ya un entrecruzamiento y/o una formación de película sustanciales, por ejemplo en una semana, dependiendo de las condiciones de almacenamiento durante ese período. El término "resistente a la formación de película" en la presente memoria quiere decir que una cápsula de gelatina descrita de ese modo tiene una tendencia reducida a formar, o muestra una formación ralentizada, retrasada o reducida de una película tras ser almacenada en condiciones extremas. De forma similar, "inhibición del entrecruzamiento" (o "inhibición de la formación de película") en la presente memoria quiere decir una formación ralentizada, retrasada o reducida de entrecruzamíentos de gelatina (o formación de película) en una cápsula comparada con una cápsula similar en otros aspectos que carece únicamente del agente amina tal como se estipula en la presente memoria. Se ha encontrado que las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la presente invención muestran una reducción inesperada y sorprendentemente sustancial del entrecruzamiento de la gelatina en la valva de la cápsula de la gelatina y reducción de la formación de película. Como resultado, tales formas de dosificación farmacéuticas son capaces de cumplir de forma consistente los criterios de disolución ¡n vitro deseados, incluso después del almacenamiento en condiciones extremas. Esta invención representa una mejora significativa comparada con las formas de dosificación farmacéuticas convencionales.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 30 tras el almacenamiento a 25°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 2 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 30 tras el almacenamiento a 40°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 3 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier II de la Formulación 30 tras el almacenamiento a 25°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 4 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier II de la Formulación 30 tras el almacenamiento a 40°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 5 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 19 tras el almacenamiento a 25°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 6 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 19 tras el almacenamiento a 40°C tal como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 7 es una gráfica que muestra la velocidad de disolución de acuerdo con el procedimiento Tier II de la Formulación 19 tras el almacenamiento a 40°C tal como se describe en el Ejemplo 3.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende un material de relleno sellado en una valva de cápsula de gelatina, comprendiendo el material de relleno (a) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de baja solubilidad en agua y (b) al menos un compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para inhibir el entrecruzamiento y/o la formación de película en la valva de la cápsula de gelatina tras el almacenamiento.
Entrecruzamiento de la gelatina, formación de película y disolución del fármaco Sin comprometerse con ninguna teoría, los inventores creen que el entrecruzamiento de la gelatina puede producirse por un procedimiento en el que los restos aminoacídicos de la gelatina se unen covalentemente para formar un material insoluble. El procedimiento puede ser el resultado de que niveles reducidos de aldehidos entren en contacto con la gelatina. El entrecruzamiento de una cápsula de gelatina puede tener un impacto sobre el comportamiento del producto al retrasar la liberación de la formulación (que contiene el compuesto activo) de la valva de la cápsula. El retraso de la liberación puede, a su vez, afectar a la velocidad de absorción del compuesto en el torrente sanguíneo y el inicio clínico de la acción. Aunque un entrecruzamiento "leve" no necesariamente tiene un impacto significativo sobre la liberación de la formulación de la forma de dosificación farmacéutica, el entrecruzamiento "grave" puede tener un impacto significativo. Cuando el entrecruzamiento es grave, puede producir un retraso en la liberación de la formulación de la forma de dosificación farmacéutica en los seres humanos, potenciales problemas de bioequivalencia y un retraso potencial del inicio clínico de la acción. Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención exhiben un entrecruzamiento de la gelatina (y formación de película) disminuido y, por lo tanto, cuando se introducen en un ensayo de disolución in vitro, son capaces de exhibir ventajosamente un cambio menor en la velocidad de disolución durante el almacenamiento en condiciones extremas que las formas de dosificación farmacéuticas convencionales. Las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también exhiben una velocidad de disolución de fármaco más uniforme entre las formas de dosificación farmacéuticas que las formas de dosificación farmacéuticas estándar. En una realización de la presente invención en la que el material de relleno además comprende al menos una sustancia que promueve el entrecruzamiento de la gelatina cuando está en contacto con ella (siendo la sustancia el fármaco mismo o una sustancia excipiente y actuando la sustancia de forma independiente o combinada con una o más sustancias distintas para promover dicho entrecruzamiento); al (a) analizar inmediatamente una primera forma de dosificación farmacéutica en un primer ensayo de disolución in vitro; (b) almacenar una segunda forma de dosificación farmacéutica que es idéntica a la primera forma de dosificación farmacéutica en un envase cerrado mantenido a 40°C y humedad relativa del 75% durante un periodo de cuatro semanas y, después de dicho almacenamiento; (c) analizar la segunda forma de dosificación farmacéutica en un segundo ensayo de disolución in vitro que es idéntico al primer ensayo de disolución in vitro; la cantidad de fármaco disuelta a los 45 minutos en el segundo ensayo de disolución está en ±15 por ciento y preferiblemente en ± 0 por ciento de la cantidad de fármaco disuelta a los 45 en el primer ensayo de disolución.
Debido a que el entrecruzamiento de la gelatina puede producir un retraso en la disolución, los retrasos en el perfil de disolución dependientes del tiempo de almacenamiento pueden ser un buen indicador del entrecruzamiento de la gelatina durante dicho almacenamiento. Existen un número de ensayos de disolución in vitro adecuados para determinar el perfil de disolución. De hecho, un experto en la técnica es capaz de diseñar ensayos adicionales o modificaciones de los mismos. Se desarrollaron dos procedimientos de pruebas de tipo disolución que se describen en la presente memoria y se denominan pruebas "Tier I" y "Tier II". En la prueba Tier I, una forma de dosificación farmacéutica se introduce en un aparato II de acuerdo con la farmacopea de Estados Unidos (USP) con una pala giratoria con una velocidad de la pala de 50 rpm en 900 mi de HCI 0.01 N + Tween 80 al 1 %. Típicamente se extraen muestras a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos y se ensayan para determinar el contenido en fármaco por HPLC. La prueba Tier II emplea la adición de la enzima pepsina al medio. La pepsina en el estómago humano digiere la gelatina entrecruzada. Se determinó la cantidad apropiada de pepsina añadida a los medios (750,000 unidades/l) y se reseño en el documento Collaborative Development of Two-Tier Dissolution Testing for Gelatin Capsules and Gelatin-Coated Tablets using Enzyme-Containing Media, Stimuli to the Revisión Process, Pharmacopeial Forum, Vol. 25, n° 5, Sept-Oct 1998. Es de esperar que el experimento de liberación de fármacos Tier II diseñado de este modo produzca un perfil de liberación de fármacos que sea una aproximación razonable al perfil de liberación de fármacos en seres humanos. Se determina un perfil "inicial" de liberación del fármaco para cada forma de dosificación farmacéutica en un tiempo razonablemente corto tras la preparación (es decir, antes de exponer la forma de dosificación farmacéutica a condiciones que pueden producir el entrecruzamiento de la gelatina, tales como temperatura o humedad relativa). Se determina un perfil subsiguiente para muestras extraídas en tiempos subsiguientes. Un cambio de acuerdo con el procedimiento Tier I del perfil inicial a los subsiguientes (es decir, un retraso en la disolución) se atribuye presumiblemente al entrecruzamiento de la gelatina. Cuando tales cambios se reducen en el ensayo Tier II (que contiene pepsina), esta reducción se considera un indicio adicional del entrecruzamiento de la gelatina tras el almacenamiento.
Material de relleno i. Fármaco inhibidor selectivo de ciclooxiqenasa-2 Las formas de dosificación farmacéuticas de la invención comprenden un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, también denominado en la presente memoria fármaco inhibidor selectivo de COX-2. Preferiblemente el fármaco inhibidor de COX-2 es un fármaco de baja solubilidad en agua (es decir, que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente no superior a aproximadamente 10 mg/ml y más preferiblemente no superior a aproximadamente 1 mg/ml). Un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 preferido de utilidad en la presente memoria o en el que se convierte in vivo una sal o profármaco de utilidad en la presente memoria, es un compuesto de la fórmula (I) en el que: A es un sustituyente que se selecciona de heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente ¡nsaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo que se selecciona de grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o CH2; n es 0 ó 1 ; R1 es al menos un sustituyente que se selecciona de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales que se seleccionan de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R3 es uno o más radicales que se seleccionan de hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquiisulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R3 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales que se seleccionan de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquiisulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R4 se selecciona de hídrido y halo. Las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son especialmente útiles para fármacos inhibidores selectivos de COX-2 que tienen la fórmula (II): en los que R5 es un grupo metilo o amino, R6 es hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi C1-4, X' es N o CR7 en el que R7 es hidrógeno o halógeno e Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo, o un isómero, tautó ero, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Anillos de cinco a seis miembros de ese tipo preferidos son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición. De forma ilustrativa, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son adecuadas para celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. Un profármaco especialmente útil de valdecoxib para usar en formas de dosificación farmacéuticas de la invención es parecoxib, más particularmente parecoxib sodio. Las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son también útiles para compuestos que tienen la fórmula (III): en los que X" es O, S o N-alquilo inferior; R8 es haloalquilo inferior, R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalcoxi, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, o heterociclosulfonilo de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno; y R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo; y para sus sales farmacéuticamente aceptables. Un compuesto especialmente útil de la fórmula (III) es ácido (S)- 6,8-dicloro-2-(trifluoromet¡l)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, particularmente en forma de una sal hidrosoluble del mismo, por ejemplo la sal sódica. Cuando el fármaco es celecoxib, la forma de dosificación farmacéutica típicamente comprende celecoxib en una cantidad total terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis unitaria. Cuando el fármaco es un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 distinto de celecoxib, la cantidad de fármaco por dosis unitaria es terapéuticamente equivalente a desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de celecoxib.
Se entenderá que una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz de un fármaco para un sujeto depende entre otros del peso corporal del sujeto. Un "sujeto" en la presente memoria al que puede administrarse un agente terapéutico o composición del mismo incluye un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad y también incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía, de forma ilustrativa un gato, perro o caballo. Donde el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, es probable que una cantidad de celecoxib relativamente pequeña, en el intervalo preferido de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, sea consistente con la eficacia terapéutica. Donde el sujeto es un ser humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), la eficacia terapéutica es probable que requiera dosis unitarias que contengan una cantidad relativamente mayor de celecoxib. Para un ser humano adulto, una cantidad terapéuticamente eficaz de celecoxib por dosis unitaria en una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención es típicamente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg. Cantidades especialmente preferidas de celecoxib por dosis unitaria son de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg. Para otros fármacos inhibidores selectivos de COX-2, una cantidad del fármaco por dosis unitaria puede estar en un intervalo que se sepa que es terapéuticamente eficaz para tales fármacos. Preferiblemente, la cantidad por dosis unitaria está en un intervalo que proporcione una equivalencia terapéutica al celecoxib en los intervalos de dosis que se indican justo anteriormente. ii. Compuesto de sulfito Las formas de dosificación farmacéuticas de la invención comprenden al menos un compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable. Compuestos de sulfito farmacéuticamente aceptables ilustrativos incluyen metabisulfito sódico, bisulfito sódico y tiosulfato sódico (hiposulfito sódico). Uno o más compuestos de sulfito están presentes en una composición de la invención en una cantidad de no más de aproximadamente 10%, por ejemplo de aproximadamente un 0.01 % a aproximadamente un 10%, preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% y más preferiblemente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso en seco. Debería entenderse que "en base al peso en seco" quiere decir el peso total exceptuando el peso en agua. El término "en peso" confiere un significado similar a no ser que el contexto indique lo contrario. El compuesto de sulfito puede además, si se desea, estar presente en la valva de la cápsula de gelatina. Preferiblemente, sin embargo, al menos aproximadamente el 50%, todavía más preferiblemente al menos aproximadamente el 55%, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente el 60% y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente el 65% de cualesquiera compuesto(s) de sulfito presente(s) en una forma de dosificación farmacéutica de la invención está presente en el material de relleno. iii. Agentes amina El material de relleno de la presente invención opcionalmente además comprende un agente amina que comprende al menos un compuesto de amina primaria o secundaria farmacéuticamente aceptable. Cualquier compuesto de amina primaria o secundaria farmacéuticamente aceptable puede, si se desea, usarse en una forma de dosificación farmacéutica de la invención. El término compuesto de amina primaria o secundaria en la presente memoria incluye las aminas primarias y secundarias que son excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, los agentes amina de la presente invención son compuestos que no son terapéutica ni nutricionalmente activos. Ejemplos no limitantes de compuestos de amina primaria adecuados incluyen trometamina (Tris), etanolamina, etilendiamina, dietilamina, etilen-N-metil-D-glucamina y aminoácidos tales como L-arginina, L-lisina y guanidina. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de amina secundaria incluyen dietanolamina, benetamina (es decir, N-fenilmetil)bencenetanamina), benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), piperazina, hidrabamina (es decir, N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina) e imidazol. Si está presente, el compuesto de amina primaria o secundaria está presente en una forma de dosificación farmacéutica de la invención en una cantidad total no superior a aproximadamente 10%, preferiblemente no superior a aproximadamente 7% y más preferiblemente no superior a aproximadamente 5% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso seco, por ejemplo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 4%. En una realización, al menos aproximadamente el 50%, preferiblemente al menos aproximadamente 55%, más preferiblemente al menos aproximadamente 60% y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente 65% de cualquier compuesto de amina primaria o secundaria presente en una forma de dosificación farmacéutica de la invención está presente en el material de relleno. iv. Otros excipientes Opcionalmente, un material de relleno de acuerdo con la invención puede comprender cualesquiera excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. Tales excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, disgregantes, dispersantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, inhibidores de la cristalización, estabilizantes, antioxidantes, sustancias añadidas para ocultar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromas, tintes, fragancias, conservantes y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la forma de dosificación farmacéutica. Tales componentes adicionales opcionales deberían ser físicamente y químicamente compatibles con los otros ingredientes del material de relleno y no deberían ser perjudiciales para el receptor. De forma importante, algunas de las clases de excipientes relacionadas anteriormente coinciden las unas con las otras. El material de relleno de la presente invención opcionalmente además comprende al menos un antioxidante de eliminación de radicales libres farmacéuticamente aceptable. Un antioxidante de eliminación de radicales libres debe diferenciarse de un "antioxidante que no elimina radicales libres" es decir, un antioxidante que no posee propiedades de eliminación de radicales libres. Ejemplos no limitantes ilustrativos de antioxidantes de eliminación de radicales libres adecuados incluyen o tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C) y sus sales que incluyen ascorbato sódico y palmitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido fumárico y sus sales, ácido hipofosforoso, ácido málico, galatos alquílicos, por ejemplo galato propílico, galato octílico y galato laurílico, sulfito sódico, bisulfito sódico y metabisulfito sódico. Antioxidantes de eliminación de radicales libres preferidos son galatos alquílicos, vitamina E, BHA y BHT. Más preferiblemente el, al menos un, antioxidante de eliminación de radicales libres es galato propílico. Uno o más antioxidantes de eliminación de radicales libres están opcionalmente presentes en las formas de dosificación farmacéuticas de la invención en una cantidad total efectiva para reducir sustancialmente la formación de un compuesto de adición, típicamente en una cantidad total de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5%, preferiblemente aproximadamente de 0.01 % a aproximadamente 2.5% y más preferiblemente de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 1 %, de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso en seco. El material de relleno de acuerdo con la invención opcionalmente comprende uno o más edulcorantes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de edulcorantes adecuados incluyen manitol, propilenglicol, sacarina sódica, acesulfamo K, neotamo y aspartamo. De forma alternativa, o además, puede usarse un edulcorante viscoso tal como solución de sorbitol, jarabe (solución de sacarosa) o jarabe de maíz de alto contenido en fructosa y, además de los efectos edulcorantes, pueden ser también útiles para aumentar la viscosidad y para retrasar la sedimentación. El material de relleno de la invención opcionalmente comprende uno o más conservantes farmacéuticamente aceptables distintos de los antioxidantes de eliminación de radicales libres. Ejemplos no limitantes de conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timerosal, etc. El material de relleno de la invención opcionalmente comprende uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Los tensioactivos, polímeros hidrófilos y ciertas arcillas pueden ser útiles como agentes humectantes para ayudar en la disolución y/o dispersión de un fármaco hidrófobo tal como celecoxib. Ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, dioctil sodio sulfosuccinato, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámeros, monoglicéridos y diglicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polioxietileno (35), cetoestearil éter de polioxietileno (20), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40), oleil éter de polioxietileno (10), estearato de polioxietileno (40), polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), propilenglicol laurato (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), laurilsulfato sódico, sorbitan monolaurato, sorbitan monooleato, sorbitan monopalmitato, sorbitan monoestearato, tiloxapol y sus mezclas. De forma adicional, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención opcionalmente comprenden uno o más agentes tamponadores, agentes aromatizantes, colorantes, estabilizantes y/o espesantes farmacéuticamente aceptables. Los tampones pueden usarse para controlar el pH de una formulación y pueden asi modular la solubilidad del fármaco. Los agentes aromatizantes pueden mejorar la aceptación del paciente haciendo la forma de dosificación farmacéutica más apetitosa, y los colorantes pueden proporcionar un producto con un aspecto más estético y/o distintivo. Ejemplos no limitantes de colorantes adecuados incluyen Rojo D&C n° 33, Rojo FD&C n° 3, Rojo FD&C n° 40, Amarillo D&C n° 10 y Amarillo C n° 6.
Material de relleno líquido En una realización preferida, el material de relleno que comprende un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 está en forma líquida. Más preferiblemente, el material de relleno se autoemulsiona al entrar en contacto con fluido gástrico simulado.
Disolventes El material de relleno de acuerdo con esta realización comprende al menos un disolvente que preferiblemente es adecuado para disolver el fármaco y/o cualesquiera ingredientes o excipientes adicionales presentes en él. i. Glicoles y qlicol éteres Un disolvente preferido es un glicol o glicol éter. Glicol éteres adecuados incluyen los que concuerdan con la fórmula (X): R - O - ((CH2)mO)n - R2 (X) en los que R y R2 son independientemente hidrógeno o grupos alquilo Ci_6, alquenilo Ci.6, fenilo o bencilo, pero no más de uno de R1 y R2 es hidrógeno; m es un número entero de 2 a aproximadamente 5; y n es un número entero de 1 a aproximadamente 20. Se prefiere que uno de R1 y R2 sea un grupo alquilo y el otro sea hidrógeno o un grupo alquilo Ci.4; más preferiblemente al menos uno de R y R2 es un grupo metilo o etilo. Se prefiere que m sea 2. Se prefiere que n sea un número entero de 1 a aproximadamente 4, más preferiblemente 2. Los glicol éteres que se usan como disolventes en el material de relleno típicamente tienen un peso molecular de aproximadamente 75 a aproximadamente 1000, preferiblemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 500 y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300. De forma importante, los glicol éteres usados en el material de relleno de esta realización deben ser farmacéuticamente aceptables y deben cumplir todas las demás condiciones que se establecen en la presente memoria. Ejemplos no limitantes de glicol éteres que pueden usarse en el material de relleno de esta realización incluyen etilenglicol monometil éter, etilenglicol dimetil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol dietil éter, etilenglicol monobutil éter, etilenglicol dibutil éter, etilenglicol monofenil éter, etilenglicol monobencil éter, etilenglicol butilfenil éter, etilenglicol terpinil éter, dietilenglicol monometil éter, dietilenglicol dimetil éter, dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol dietil éter, dietilenglicol divinil éter, etilenglicol monobutil éter, dietilenglicol dibutil éter, dietilenglicol monoisobutil éter, trietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol monoetil éter, trietilenglicol monobutil éter, tetraetilenglicol dimetil éter y sus mezclas. Véase por ejemplo Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5a edición, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ. Un disolvente de glicol éter particularmente adecuado es dietilenglicol monoetil éter, algunas veces denominado en la técnica DGME o etoxidiglicol. Está disponible por ejemplo con el nombre comercial de Transcutol™ de Gattefossé Corporation. Glicoles adecuados como disolventes en el material de relleno incluyen propilenglicol, 1 ,3-butanodiol y polietilenglicoles. Un disolvente preferido actualmente es polietilenglicol (PEG). Puede usarse cualquier PEG farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el PEG tiene un peso molecular medio de aproximadamente 100 a aproximadamente 10,000 y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1 ,000. Todavía más preferiblemente, el PEG es de calidad líquida. Ejemplos no limitantes de PEG que pueden usarse en líquidos disolventes de esta invención incluyen PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 y PEG-600. Véase por ejemplo Flick (1998), referencia anterior, página 392. Un PEG preferido actualmente tiene un peso molecular medio de aproximadamente 375 a aproximadamente 450, ejemplificado por PEG-400.
Los PEG tales como PEG-400 tienen muchas propiedades deseables como disolventes para fármacos escasamente solubles en agua. En el caso de celecoxib, por ejemplo, el fármaco puede disolverse o solubilizarse a concentración muy elevada en PEG-400, permitiendo la formulación de una dosis terapéuticamente eficaz en un volumen muy pequeño de líquido disolvente. Esto es especialmente importante cuando la solución resultante debe encapsularse, ya que pueden prepararse cápsulas de un tamaño conveniente para tragar que contengan una dosis terapéuticamente eficaz incluso de un fármaco tal como celecoxib que necesita una dosis relativamente elevada para ser eficaz. De forma importante, en un material de relleno de la invención pueden usarse como disolventes etanol, agua y otros excipientes que se identifican como codisolventes a continuación o en cualquier otro lugar, si se desea. Típicamente, habrá presentes uno o más disolventes en un material de relleno en una cantidad total de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% y más preferiblemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 85% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso seco.
Codisolventes Un material de relleno de esta realización opcionalmente comprende uno o más codisolventes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de codisolventes adecuados incluyen glicoles adicionales, alcoholes, por ejemplo etanol, n-butanol; triglicéridos de ácido oleico y linoleico, por ejemplo aceite de soja; triglicéridos caprílicos/cápricos, por ejemplo, Miglyol™ 812 de Huís; monoglicéridos y diglicéridos caprílicos/cápricos por ejemplo Capmul™ MCM de Abitec; glicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno tales como monoglicéridos y diglicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno (8), por ejemplo Labrasol™ de Gattefossé; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol; aceite de ricino de polioxietileno (35), por ejemplo Cremophor™ EL de BASF; gliceriltrioleato de polioxietileno, por ejemplo Tagat™ TO de Goldschmidt; ésteres de alquilo inferior de ácidos grasos, por ejemplo butirato de etilo, caprilato de etilo y oleato de etilo; y agua.
Cápsulas de gelatina Pueden usarse cualesquiera cápsulas de gelatina farmacéuticamente aceptables para preparar una forma de dosificación farmacéutica de la presente invención, incluyendo cápsulas de gelatina dura y blanda. Las cápsulas de ese tipo pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado. i. Cápsulas de gelatina dura Procedimientos no limitantes para preparar cápsulas de gelatina dura se describen en las siguientes patentes y/o publicaciones de patente, cada una de las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia.
Patente de Estados Unidos n° 3,656,997 de CORDES; Patente de Estados Unidos n° 4,231 ,21 1 de Strampfer y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,263,251 de Voegle; Patente de Estados Unidos n° 4,403,461 de Goutard y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,705,658 de Lukas; Patente de Estados Unidos n° 4,720,924 de Hradecky y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,756,902 de Harvey y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,884,602 de Yamamoto y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,892,766 de Jones; Patente de Estados Unidos n° 6,350,468 de Sanso; Publicación de patente internacional n° WO 84/00919 de ackie. Publicación de patente internacional n° WO 85/04100 de Kalidindi. ii. Cápsulas de gelatina blanda En una realización preferida, las valvas de las cápsulas son valvas de cápsulas de gelatina blanda. Tales valvas pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado que incluye, pero sin limitación, el procedimiento de placas, el procedimiento de vacío o el procedimiento de boquilla giratoria. Véase, por ejemplo, (1 ) Ansel y cois. (1995) en Pharmaceutical Dosaqe Forms and Druq Delivery Systems, 6a Edición, Williams y Wilkins, Baltimore, MD, páginas 176-182; y (2) Reminqton: The Science and Practice of Pharmacv, 19a Edición, Mack Publishing Co. Easton, PA, páginas 1646-1647, cuyas páginas citadas anteriormente se incorporan a la presente memoria como referencia. Ejemplos no limitantes de procedimientos adecuados para preparar cápsulas de gelatina blanda se describen en las siguientes patentes y publicaciones de patente, cada una de las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia. Patente de Estados Unidos n° 3,592,945 de Pesch; Patente de Estados Unidos n° 4,609,403 de Wittwer y cois; Patente de Estados Unidos n° 4,744,988 de Brox; Patente de Estados Unidos n° 4,804,542 de Fischer y cois; Patente de Estados Unidos n° 5,146,758 de Hermán; Patente de Estados Unidos n° 5,254,294 de Wunderlich y cois; Patente de Estados Unidos n° 6,260,332 de Takayanagi; Patente de Estados Unidos n° 6,238,616 de Ishikawa y cois; y Publicación de patente internacional n° WO 92/15828 de Hermán. Tal como se usa en la presente memoria, a no ser que el contexto específico implique lo contrario, el término "valva de la cápsula" (y "valva de la cápsula de gelatina") engloba las medias valvas de la cápsula (que pueden participar para formar una valva de cápsula completa) y valvas de cápsulas completas (que definen el volumen de llenado). Tal término engloba también valvas de cápsulas de gelatina blanda y cápsulas de gelatina dura, independientemente del procedimiento por el que se preparan tales valvas. Los términos "valva de cápsula sellada", "sellado en una valva de cápsula", "sellando la valva de la cápsula" y similares se pretende que denoten una valva de una cápsula entera que define un volumen de relleno, que tal volumen de relleno puede contener un material de relleno, que tal material de relleno está incluido en la valva de la cápsula completa y que dicha inclusión proporciona al material de relleno más que una mínima protección de la atmósfera exterior de la valva de la cápsula completa.
Utilidad Las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son de utilidad en el tratamiento y prevención de una amplia variedad de trastornos mediados por COX-2 incluyendo, pero sin restricciones, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales formas de dosificación farmacéuticas son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tales como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de que tienen efectos secundarios significativamente menos perjudiciales que las composiciones de AINE convencionales que carecen de selectividad por COX-2 relativa a COX-1. En particular, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal y de irritación gastrointestinal, incluyendo ulceración y sangrado del tubo gastrointestinal superior, comparadas con composiciones de AINE convencionales. De este modo, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son particularmente útiles como alternativa a AINE convencionales en los que tales AINE están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, trastornos de coagulación que incluyen anemia tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedades del riñon; o en pacientes antes de someterse a cirugía o pacientes que están tomando anticoagulantes. Las formas de dosificación farmacéuticas que se contemplan son de utilidad para tratar una variedad de trastornos artríticos que incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, parto pretérmino, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apóptosis que incluye apóptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática que incluye hepatitis, trastornos relacionados con la piel tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta que incluye quemaduras solares e inflamación postoperatoria que incluye la que se produce tras cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria de intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad para tratar la inflamación en enfermedades tales como cefaleas migrañosas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de las conexiones neuromusculares que incluye miastenia grave, enfermedad de la materia blanca que incluye esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamación que se produce después de lesiones que incluyen edema cerebral, isquemia miocárdica y similares. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de trastornos oftálmicos que incluyen, sin limitación, trastornos inflamatorios tales como endoftalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, ciclitis, coroiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis (también conocida como uveitis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías mediadas por COX-2 que incluyen retinopatía diabética; fotofobia ocular; traumatismo agudo de cualquier tejido del ojo que incluye traumatismo posquirúrgico, por ejemplo, después de cirugía de cataratas o de transplante de córnea; inflamación ocular posquirúrgíca; miosis intraoperativa; rechazo de injertos de córnea; neovascularízacíón ocular, por ejemplo retiniana, que incluye la que sigue a lesiones o infecciones; degeneración macular; edema macular cistoídico; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; y dolor ocular. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de inflamación pulmonar, tales como la asociada a infecciones víricas y fibrosis quistica y en la resorción ósea tal como la asociada a la osteoporosis. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales que incluyen enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y daños del sistema nervioso central producidos por apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye inhibición total o parcial de demencias, que incluyen, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome disneico, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad hepática. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento del dolor, que incluye, pero sin limitación, dolor posquirúrgico, dolor dental, dolor muscular y dolor producido por el cáncer. Por ejemplo, tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad para alivio del dolor, fiebre e inflamación en una variedad de afecciones tales que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas que incluyen el resfriado común, dolor de la parte baja de la espalda y del cuello, dismenorrea, cefalea, dolor dental, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumatismo tras procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento y prevención de trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, que incluyen enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis que incluye aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis que incluye trombosis venosa, angina que incluye angina inestable, inflamación de las placas coronarias, inflamación inducida por bacterias que incluye inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tales como colocación de injertos vasculares que incluye cirugía de colocación de derivaciones de las arterias coronarias, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastia, colocación de endoprótesis, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que implican las arterias, venas y capilares. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en el tratamiento de neoplasia, que incluye metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana que incluye neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas pero no malignas, tales como hemangiomas, que incluyen hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Tales formas de dosificación farmacéuticas son de utilidad en la prevención y tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasia que incluye cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer del cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y células básales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales en todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer del cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales formas de dosificación farmacéuticas pueden usarse también para tratar fibrosis que aparece con la radioterapia. Tales formas de dosificación farmacéuticas pueden usarse para tratar sujetos que presentan pólipos adenomatosos que incluyen los que presentan poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, tales formas de dosificación farmacéuticas pueden usarse para prevenir la formación de pólipos en sujetos con riesgo de padecer FAP.
Tales formas de dosificación farmacéuticas inhiben la contracción de músculos lisos inducida por prostanoides al inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y, por lo tanto, pueden ser de utilidad en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También pueden ser de utilidad para disminuir la pérdida ósea, particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento de glaucoma. Usos preferidos para las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, para el tratamiento del dolor en general (en particular del dolor después de cirugía oral, dolor después de cirugía general, dolor después de cirugía ortopédica y ataques agudos de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la quimioprevención del cáncer de colon. Además de ser de utilidad para el tratamiento en seres humanos, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son de utilidad para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y similares, en particular mamíferos. Más particularmente, las formas de dosificación farmacéuticas de la invención son de utilidad para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitaciones.
EJEMPLO 1 Se prepararon dos formulaciones de relleno, F1-F2, tal como se muestra en el Cuadro 1. Se introdujo 1 mi de cada formulación de relleno en cada una de varias cápsulas de gelatina blanda estándar (sin compuesto de sulfito presente en la valva) (R. P. Scherer).
CUADRO 1 Composición de las formulaciones de relleno F1 - F2 Se colocaron cápsulas rellenas en un envase sellado y se almacenaron a 40°C y humedad relativa del 75% durante un periodo de hasta 24 semanas. En diversos tiempos durante el almacenamiento, se extrajeron las cápsulas del envase cerrado y se evaluaron, mediante inspección visual, para determinar la presencia o ausencia de formación de película (es decir, entrecruzamiento). A cada cápsula evaluada se le asignó un indicador numérico basándose en cualquier película observada de acuerdo con la escala siguiente: (1) = sin película; (2) = película fina, incompleta; (3) = película fina, completa; (4) película fuerte, completa que inhibe la compresión de la cápsula; y (5) película gruesa, fuerte y grave. Las observaciones de formación de película se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Formación de película tras el almacenamiento durante hasta 8 semanas a 40°C y humedad relativa del 75%.
Tal como se muestra en el Cuadro 2, las cápsulas que contienen la formulación de Relleno F1 (que comprende metabisulfito sódico en una cantidad de aproximadamente 3% en peso del material de relleno) no mostraban formación de película durante el almacenamiento durante un período de seis meses. Por el contrario, las cápsulas que contenían la Formulación de Relleno F2 (sin compuesto de sulfito) mostraban formación de película a las dos semanas de almacenamiento.
EJEMPLO 2 Se preparó un material de experimentación que comprendía PEG 400 y 414 pg/ml de formaldehído. Se extrajeron cuatro alícuotas, A1-A4 del material de experimentación y se colocaron en viales separados. Se añadió individualmente uno de glicina, metabisulfito sódico, bisulfito sódico o ningún componente adicional, a cada vial en una cantidad de 5 mg/ml, tal como se muestra en el Cuadro 3, para formar las muestras de experimentación A1 - A4, respectivamente.
CUADRO 3 Composición de las muestras de experimentación A1 - A4 Cada una de estas muestras se almacenó a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de tres días. Después de tres días en almacenamiento, se midió la concentración de formaldehído en cada muestra usando HPLC. La cantidad de formaldehído presente en cada muestra (% en peso de la cantidad original) se muestra en el Cuadro 4.
CUADRO 4 Cantidad de formaldehfdo presente en las muestras de experimentación A1 - A4 después del almacenamiento Estos datos demuestran que los compuestos de sulfito, metabisulfito sódico y bisulfito sódico redujeron los niveles de formaldehído después del almacenamiento en mayor medida que la glicina. Sin comprometerse con ninguna teoría, se cree que el formaldehído es un compuesto químico que provoca y/o promueve el entrecruzamiento de la gelatina.
EJEMPLO 3 Se investigó el comportamiento de entrecruzamiento de dos formulaciones de gelatina blanda durante un periodo de 6 meses. Tal como se muestra a continuación (Cuadro 5), la Formulación 30 (el lote de control) contiene dimetilaminoetanol ("DMAE") y no contiene sulfito. La formulación 19 (el lote de experimentación) era similar a la Formulación 30, pero la Formulación 19 además comprende metabisulfito sódico en el material de relleno.
CUADRO 5 Material de relleno de las Formulaciones 30 y 19 (mg/g) Ambas formulaciones en cápsula de gelatina blanda se introdujeron en frascos de hidroxipropiletileno no selladas por inducción y se almacenaron a 25°C y humedad relativa del 60% o 40°C y humedad relativa del 75%. Periódicamente se analizaron las cápsulas para determinar el grado de entrecruzamiento de gelatina de las muestras de gelatina blanda estimado mediante el perfil de liberación del fármaco.
Formulación 30 Los resultados de liberación de fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 30 de control a 25°C y humedad relativa (HR) del 60% y 40°C y humedad relativa del 75% se muestran en las Figuras 1 y 2 y los resultados de liberación de fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier II para el mismo lote y condiciones se muestran en las Figuras 3 y 4. Desde 1 mes en almacenamiento, se produjo un retraso marcado en el perfil de liberación de fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier I en ambas condiciones de temperatura. Este retraso aumentaba con el tiempo de almacenamiento. El perfil de liberación de fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier II a 25°C y humedad relativa del 60% y 40°C y humedad relativa del 75% muestra un retraso significativo pero marcadamente reducido del perfil de liberación.
Formulación 19 Los resultados de liberación de fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 19 para las condiciones de 25°C y humedad relativa del 60% se muestran en la Figura 5. No se observan cambios en el perfil de liberación de fármaco durante los 6 meses, lo que indica que no se ha producido entrecruzamiento. En consecuencia, no se realizó la prueba de Tier II análogo para esta muestra. La Figura 6 muestra los resultados de acuerdo con el procedimiento Tier I de la Formulación 19 a 40°C y humedad relativa del 75%. No se observan cambios en el perfil de liberación del fármaco para la mayoría de los puntos de tiempo de estabilidad a excepción del punto de tiempo de 6 meses. Para determinar si el cambio en el perfil de liberación del fármaco a los 6 meses es producido por el entrecruzamiento, se realizó la prueba Tier II en esta muestra. Los resultados de acuerdo con el procedimiento Tier II se presentan en la Figura 7. Los resultados de acuerdo con los procedimientos Tier I y Tier II son muy similares para esta muestra de 6 meses, lo que indica que el cambio en el perfil de liberación del fármaco no puede atribuirse al entrecruzamiento. Estos datos indican que se observó un entrecruzamiento grave en la Formulación 30. El cambio en el perfil de liberación del fármaco de acuerdo con el procedimiento Tier II (es decir, retraso reducido) indica que la liberación retrasada de acuerdo con el procedimiento Tier I es resultado del entrecruzamiento de esta formulación e indica además que sería probable un retraso significativo en el perfil de liberación del fármaco en seres humanos. La Formulación 19, que contiene metabisulfito sódico, no muestra entrecruzamiento de gelatina cuantificable durante los 6 meses en condiciones de almacenamiento estrictas (40°C y humedad relativa del 75%). Estos datos demuestran que la adición de metabisulfito sódico a esta formulación reduce significativamente la tasa de entrecruzamiento y, de hecho, puede inhibir el entrecruzamiento completamente. Sin comprometerse con la teoría, se cree que el metabisulfito sódico inhibe el entrecruzamiento por un procedimiento en el que el metabisulfito sódico reacciona con aldehidos formando un producto de adición de bisulfito. De este modo, el metabisulfito sódico puede eliminar los aldehidos de forma efectiva haciendo que no estén disponibles para promover el entrecruzamiento en la gelatina.
EJEMPLO 4 Se prepararon cuatro formulaciones de Celecoxib en gelatina blanda tal como se muestra en el Cuadro 6 y se analizaron para determinar la formación de película a 40°C y humedad relativa ("HR") del 75%. En ausencia de sulfito, la formación de película completa fue evidente después de solamente 2 semanas en almacenamiento a 40°C y humedad relativa del 75% (Formulación 30; valoración de entrecruzamiento = 3). A una concentración de Tris de 5 mg/g en la formulación (Formulación 20), se observó un retraso en la formación de la película, pero fue insuficiente para evitar una formación de película completa (valoración de entrecruzamiento = 3) a los 1.5 meses de almacenamiento a 40°C y humedad relativa del 75%. A una concentración de Tris mayor en la formulación (26 mg/g, Formulación 50), se evita completamente la formación de entrecruzamiento de gelatina a los 6 meses de almacenamiento a 40°C y humedad relativa del 75%. Una concentración baja de metabísulfito sódico (SMB) de 4 mg/g en la formulación (Formulación 19) parecía ser suficiente para evitar la formación de película a los 2 meses de almacenamiento a 40°C y humedad relativa del 75%.
CUADRO 6 Análisis del entrecruzamiento de la gelatina blanda almacenada a 40°C y humedad relativa del 75%.
Meses a 40°C y humedad Formulación 50 Formulación 30 Formulación 19 Formulación 20 relativa mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml del 75%. Celecoxib 200 Celecoxib 278 Celecoxib 270 Celecoxib 270 PEG400 271 PEG400 337 PEG400 335 PEG400 334 Tween80 217 Tween80 195 Tween80 195 Tween80 194 Ácido oleico 61 Ácido 80 Ácido 78 Ácido 78 PVP oleico oleico oleico EtOH 47 HPMC 74 HPMC 74 HPMC 74 HPMC 1 13 DMAE 34 DMAE 35 DMAE 33 Galato 38 Galato 2 Galato 2 Galato 2 propílico 1 propílico propílico propílico Agua Agua 7 Agua 10 Tris 26 SMB 4 Tris 5 26 0 1 1 1 1 0.5 3 1 1 1 1 3 1 2 1.5 3 1 3 2 1 4 1 3 3 1 6 1 EJEMPLO 5 Para entender el mecanismo por el cual Tris (hidroximetilaminometano) en el material de relleno de una cápsula de gelatina evita la formación de película, se preparó una forma de dosificación farmacéutica (de la Formulación X-60 que se describe en el Cuadro 7) y se almacenó en dos condiciones diferentes tal como se muestra en el Cuadro 8.
En los tiempos indicados, se extrajeron cápsulas y se cuantificó en contenido en Tris en el material de relleno y en la cápsula. Tal como se muestra en el Cuadro 8, tras el almacenamiento y en función del tiempo, el contenido en Tris de las cápsulas aumentaba y el contenido en Tris del material de relleno disminuta comparados con la formulación inicial.
CUADRO 7 Cápsula de gelatina blanda Formulación X-60 CUADRO 8 Contenido en Tris de las valvas de las cápsulas tras el almacenamiento de la Formulación X-60 Condiciones de almacenamiento Tris en el relleno Tris en la valva de las cápsulas de gelatina (mg) (mg) blanda 25°C y humedad relativa del 60% T = 2 meses 18.7 5.3 T = 6 meses 17.9 6.0 T = 8 meses 16.4 6.5 T = 10 meses 17.6 7.0 40°C y humedad relativa del 75% T = 2 meses 13.5 10.5 T = 6 meses 10.8 1 1.1 T = 8 meses 10.0 10.6 T = 10 meses 10.0 13.3 26 mg de Tris en una cápsula de gelatina blanda a T - 0

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un material de relleno sellado en el interior de valvas de cápsula, en la que el material de relleno comprende (a) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de baja solubilidad en agua y (b) al menos un compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable, en la que las valvas de la cápsula comprenden gelatina y en la que el, al menos un, compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad total de sulfito suficiente para inhibir el entrecruzamiento de la gelatina y/o la formación de película en las valvas de la cápsula tras el almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica. 2.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el, al menos un, compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en metabisulfito sódico, bisulfito sódico y tiosulfato sódico. 3. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el, al menos un, compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad total de sulfito no superior a aproximadamente el 10% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso en seco. 4. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno adicionalmente comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en antioxidantes de eliminación de radicales libres, edulcorantes, conservantes, agentes humectantes, agentes tamponadores, agentes aromatizantes, colorantes, estabilizantes, fragancias, deslizantes, inhibidores de la cristalización, adhesivos, lubricantes y espesantes. 5 - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un compuesto antioxidante de eliminación de radicales libres que se selecciona del grupo que consiste en a-tocoferoles, ácidos ascórbicos, ascorbatos, palmitatos, hidroxianisoles butilados, hidroxitoluenos butilados, ácidos fumáricos, fumaratos, ácidos hipofosforosos, ácidos mélicos y galatos alquílicos. 6.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada además porque el, al menos un, antioxidante de eliminación de radicales libres está presente en una cantidad total de antioxidante de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso en seco. 7.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un compuesto edulcorante que se selecciona del grupo que consiste en manitoles, propilenglicoles, sacarinas sódicas, acesulfamos K, neotamos y aspartamos, sorbitoles, sacarosas y jarabes de maíz de alto contenido en fructosa. 8. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno adicionalmente comprende al menos un compuesto conservante que se selecciona del grupo que consiste en cloruras de benzalconio, cloruros de bencetonio, alcoholes bencílicos, clorobutanoles, fenoles, alcoholes feniletílicos, nitratos fenilmercúricos y timerosales. 9. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno adicionalmente comprende al menos un tensioactivo que se selecciona del grupo que consiste en cloruros de benzalconio, cloruros de bencetonio, cloruros de cetilpiridinio, dioctil sodio sulfosuccinatos, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámeros, polioxietilenos (8), monoglicéridos caprilicos, monoglicéridos cápricos, diglicéridos caprilicos, diglicéridos cápricos, aceites de ricino de polioxietileno (35), cetoestearil éteres de polioxietileno (20), aceites de ricino hidrogenados de polioxietileno (40), oleil éteres de polioxietileno (10), estearatos de polioxietileno (40), polisorbatos 20, polisorbatos 40, polisorbatos 60, polisorbatos 80, propilenglicol lauratos, laurilsulfatos sódicos, sorbitan monolauratos, sorbitan monooleatos, sorbitan monopalmitatos, sorbitan monoestearatos y tiloxapol. 10. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno es líquido. 1 1. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno se autoemulsiona al entrar en contacto con el fluido gástrico. 12. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el material de relleno adicionalmente comprende un disolvente. 13. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y el, al menos un, compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable están en solución en el disolvente. 14. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de la forma de dosificación farmacéutica en base al peso en seco. 5.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente comprende al menos uno de un componente de glicol y un componente de glicol éter. 16. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente comprende un componente de glicol éter que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 75 a aproximadamente 1000. 17. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente comprende al menos un glicol éter que se selecciona del grupo que consiste en etilenglicol monometil éteres, etilenglicol dimetil éteres, etilenglicol monoetil éteres, etilenglicol dietil éteres, etilenglicol monobutil éteres, etilenglicol dibutil éteres, etilenglicol monofenil éteres, etilenglicol monobencil éteres, etilenglicol butilfenil éteres, etilenglicol terpinil éteres, dietilenglicol monometil éteres, dietilenglicol dimetil éteres, dietilenglicol monoetil éteres, dietilenglicol dietil éteres, dietilenglicol divinil éteres, etilenglicol monobutil éteres, dietilenglicol dibutil éteres, dietilenglicol monoisobutil éteres, trietilenglicol dimetil éteres, trietilenglicol monoetil éteres, trietilenglicol monobutil éteres y tetraetilenglicol dimetil éteres. 18.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente comprende al menos un glicol que se selecciona del grupo que consiste en propilenglicoles, 1 ,3-butanodiol y polietilenglicoles. 19.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque el disolvente comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 00 a aproximadamente 10,000. 20.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un codisolvente que se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, triglicéridos de ácido oleico, triglicéridos de ácido linoleico, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos, monoglicéhdos caprílicos, monoglicéridos cápricos, diglicéridos caprílicos, diglicéridos cápricos, glicéridos caprílicos de polioxietileno, glicéridos cápricos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, aceites de ricino de polioxietileno (35), polioxietilén gliceril trioleatos, ésteres de alquilo inferior de un ácido graso y agua. 21.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es un compuesto de la fórmula (I) en el que: A es un sustituyente que se selecciona de heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo que se selecciona de grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o Chb; n es 0 ó 1 ; R1 es al menos un sustituyente que se selecciona de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales que se seleccionan de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R2 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R3 es uno o más radicales que se seleccionan de hídrido, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, aicoxialquiio, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalqu¡lo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquiisulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R3 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales que se seleccionan de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, aicoxialquiio, alquiisulfinilo, halo, aicoxi y alquiltio; y R4 se selecciona de hídrido y halo. 22.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona del grupo que consiste en celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, 2-(3,4-difluorofenil)- 4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. 23. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2 es celecoxib. 24. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada además porque el celecoxib está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg. 25. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque las valvas de la cápsula son valvas de cápsula de gelatina dura. 26. - La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque las valvas de la cápsula son valvas de cápsula de gelatina blanda. 27.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque cada una de las valvas de la cápsula de gelatina tiene una capacidad de llenado de aproximadamente 0.1 mi a aproximadamente 2 mi. 28.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque las valvas de la cápsula y/o el material de relleno además comprenden al menos una sustancia que promueve el entrecruzamiento de gelatina cuando entra en contacto con ella, siendo dicha sustancia el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o una sustancia excipiente y actuando dicha sustancia de forma independiente o combinada con otra u otras sustancias para promover dicho entrecruzamiento. 29.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28 caracterizada además porque comprende dicha primera valva de cápsula y dicho material de relleno y dicha segunda valva de cápsula y dicho material de relleno, siendo dichas valvas primera y segunda y dicho material de relleno sustancialmente idénticos; en la que al (a) analizar la primera valva de cápsula y material de relleno en un primer ensayo de disolución in vitro; (b) almacenar la segunda valva de cápsula y material de relleno en un envase cerrado mantenido a 40°C y humedad relativa del 85% durante un periodo de cuatro semanas y, después de dicho almacenamiento, (c) analizar la segunda valva de cápsula y material de relleno en un segundo ensayo de disolución in vitro que es idéntico al primer ensayo de disolución in vitro; la cantidad de fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2 que se disuelve a los 45 minutos en el segundo ensayo de disolución está en ±15 por ciento de la cantidad de fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2 que se disuelve a los 45 minutos en el primer ensayo de disolución; y en la que el primer ensayo de disolución in vitro se realiza en un tiempo razonablemente corto tras la formación de la forma de dosificación farmacéutica. 30.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el, al menos un, compuesto de sulfito farmacéuticamente aceptable es metabisulfito sódico y/o bisulfito sódico en una cantidad total de sulfito de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en base al peso en seco; en la que el material de relleno además comprende hidroxipropilmetilcelulosa y/o polietilenglicol, en la que el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es celecoxib que está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg y en la que las valvas de la cápsula son valvas de cápsula de gelatina blanda.
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