JP2006500389A - 亜硫酸塩化合物を含有する医薬剤形 - Google Patents

亜硫酸塩化合物を含有する医薬剤形 Download PDF

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Abstract

本発明は、ゼラチンカプセル中に密封されている充填物質を含有する医薬剤形を提供する。充填物質は（ａ）水溶性が低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤および（ｂ）４０℃および相対湿度７５％に維持された密閉容器中に剤形を６カ月間貯蔵する際に前記のゼラチンカプセル中でのゼラチン架橋を阻害するに十分な量の亜硫酸塩化合物を含有する。

Description

本発明は、水溶性が低い選択的ＣＯＸ−２阻害剤および亜硫酸塩化合物を含有する充填物質を充填されているゼラチンカプセル、およびその低いゼラチン架橋に関する。
加水分解によるコラーゲン由来の水溶性タンパク質の混合物であるゼラチンは、特には医薬および食品工業で幅広く使用されている。ゼラチンの主な用途の１つは、硬質および軟質ゼラチンカプセルの両方を調製することにある。このようなカプセルは、特に、その多用性（これらは、固体、反固体または液体形態の薬物処方物を含有しうる）およびその迅速な溶解特性により望ましい。残念ながら、外側層にゼラチンを含有する薬物剤形（例えば、ゼラチンカプセル中に充填されている液体または粉末）は、時間が経つにつれて溶解速度の低下を示すことがある。溶解速度のこの低下は、特に水溶性が低い薬物またはその吸収が溶解速度により限定される薬物では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性および生物学的利用率が望ましくなく、許容できない変化をもたらしうる。溶解プロファイルのこのような変化は、ゼラチンカプセルシェル内で生じるゼラチンの架橋に起因すると考えられる。
Ｓｉｎｇｈら（参照により本願明細書に援用されるが、先行技術とは認められないＡｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ Ｇｅｌａｔｉｎ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｒａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００２年４月）は、グリセリン、グリシンおよび塩酸ヒドロキシルアミンを含むいくつかの薬剤は、ゼラチンカプセルの充填内容物に加えられると、ゼラチン架橋を制限しうると示唆する報告を記載している。残念ながら、比較的長い貯蔵寿命ならびに実際の貯蔵、輸送および取扱い条件を通しての安定性が特に望まれる状況では、カプセルシェル内でのゼラチン架橋の問題を対象としている既存の方法は、満足なものではなく、したがって、ゼラチンカプセル架橋の問題に対して適切な解決を求めることが望まれている。
ストレス条件下での貯蔵の後にも、予測可能で安定な薬物溶解速度をもたらしうるゼラチンカプセル中に充填物質を含有する医薬剤形を調製することができたならば、薬物、特に、水溶性が低い薬物または吸収が溶解速度により限定される薬物の経口輸送は著しく進歩するであろう。
ここで、本発明では、ゼラチンカプセルシェル中に密封されている充填物質を含有する医薬剤形が提供され、その充填物質は、（ａ）水溶性が低い選択的ＣＯＸ−２阻害薬および（ｂ）貯蔵の際にゼラチンカプセルシェルの架橋および／または薄皮形成を阻害するに十分な量の亜硫酸塩化合物を含有する。
望ましくは、剤形中の亜硫酸塩化合物は、（ａ）カプセルシェル中でのゼラチンの架橋および／または薄皮形成を阻害し、および／または（ｂ）安定な溶解プロファイルを示す剤形を提供するに十分な濃度で存在する。
本発明の剤形は特に、液体充填物質および軟質ゼラチンカプセルに有用である。
本願明細書では「薄皮」との用語は、ゼラチンカプセルシェルで形成される比較的水不溶性な膜をいう。このような膜は、薄く、丈夫で、弾性な傾向がある。薄皮形成の基礎となっているメカニズムの１つは、ゼラチン架橋であると理解される。ゼラチン架橋および薄皮形成は、低い溶解速度をもたらす。したがって、カプセルを調製した後、適当な短時間以内での第１のカプセルと、本願明細書に記載されているようなストレス条件下（例えば、密閉容器中、４０℃および相対湿度８５％で４週間）で貯蔵した後の第２のカプセルとの溶解速度の定量により、薄皮形成および／またはゼラチン架橋を評価する１つの手段が得られる。「カプセルを調製した後、適当な短時間以内」との語句は、実質的な架橋および薄皮形成はまだ起こっていないような期間内、例えば、その期間内での貯蔵条件によるが、１週間以内を意味する。
本願明細書では「薄皮耐性」との用語は、そのように記載されているゼラチンカプセルが、ストレス条件下での貯蔵で、薄皮を形成する傾向が低いかまたは、薄皮の形成がゆっくりになるか、遅くなるか、もしくは起こりにくくなることを意味している。同様に、本願明細書では「架橋の阻害」（または「薄皮形成の阻害」）は、本願明細書で提供されるようなアミン剤のみを含まない他の同様のカプセルと比較して、カプセル中でのゼラチン架橋の形成（または薄皮形成）がゆっくりになるか、遅くなるか、または起こりにくくなることを意味している。
本発明による医薬剤形は、予想外に、そして驚くべきことに、ゼラチンカプセルシェル中でのゼラチン架橋が実質的に低下し、薄皮形成が低減することが判明した。結果として、このような剤形は、ストレス条件下での貯蔵の後にも、望ましいｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解基準を一貫して満たしうる。本発明は、慣用の剤形全般に対して著しい改善をもたらす。
一実施形態では、本発明は、ゼラチンカプセルシェル中に密封されている充填物質を含有する剤形を提供し、この際、充填物質は、（ａ）水溶性が低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および（ｂ）貯蔵の際にゼラチンカプセルシェル内での架橋および／または薄皮形成を阻害するに十分な量で少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物を含有する。
ゼラチン架橋、薄皮形成および薬物溶解
理論に拘束されようとするものではないが、本発明者らは、ゼラチン架橋は、ゼラチンのアミノ酸基が共有結合して、不溶性物質を形成するプロセスに由来しうると考えている。このプロセスは、ゼラチンと接触する低いレベルのアルデヒドの結果でありうる。ゼラチンカプセルの架橋は、カプセルシェルからの処方物（活性化合物を含む）の放出を遅延させることにより製品性能に強い影響を及ぼしうる。さらに、放出の遅延は、血流への化合物の吸収速度および作用の臨床的開始にも作用しうる。「穏やかな」架橋は、剤形からの処方物の放出に必ずしも強い影響を有さないが、「深刻な」架橋は、強い影響を有しうる。架橋が深刻な場合、ヒトでは剤形からの処方物の放出の遅延、潜在的な生物学的同等性の問題および臨床的な作用開始の潜在的な遅延をもたらしうる。
本発明の剤形は、低いゼラチン架橋（および薄皮形成）を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイに掛けると、慣用の剤形よりも、ストレス条件下での貯蔵の間に低い溶解速度変化を有利に示しうる。本発明による剤形は、標準的な剤形よりも均一な剤形相互の薬物溶解速度も示す。
充填物質が、ゼラチンの架橋を促進する少なくとも１種の物質をさらに含有する本発明の一実施形態では、それと接触させて（物質は、薬物自体または付形剤物質であり、物質は独立に、または前記の架橋を促進する１種または複数の物質と組み合わさって作用する）、（ａ）第１のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイで、第１の剤形を直ちに試験し、（ｂ）４０℃および相対湿度７５％に維持された密閉容器中で、第１の剤形と同じ第２の剤形を４週間にわたって貯蔵し、およびこの貯蔵の後に、（ｃ）第１のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイと同様の第２のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイで、第２の剤形を試験すると、第２の溶解アッセイで４５分の時点で溶解した薬物の量は、第１の溶解アッセイで４５分の時点で溶解した薬物の量の±１５パーセント、好ましくは±１０パーセントの範囲内である。
ゼラチン架橋は、溶解の遅延をもたらす可能性があるので、溶解プロファイルでの貯蔵時間依存性の遅延は、このような貯蔵の間のゼラチン架橋の良好な指標でありうる。溶解プロファイルを決定するために適しているいくつかのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイが存在する。実際に、当業者であれば、追加のアッセイまたはその変更を設計することができるであろう。２種の溶解タイプ試験法が開発されており、本願明細書に記載したが、この際、これらは、「Ｔｉｅｒ Ｉ」および「Ｔｉｅｒ ＩＩ」試験と称する。
Ｔｉｅｒ Ｉ試験では、５０ｒｐｍのパドル速度を有する回転パドルを備えたＵＳＰ装置ＩＩ内で、剤形を、０．０１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ＋１％のＴｗｅｅｎ８０中に入れる。試料を通常は、１５、３０、４５、６０および９０分の時点で取り出し、ＨＰＬＣにより薬物含分をアッセイする。
Ｔｉｅｒ ＩＩ試験は、媒体への酵素ペプシンの添加を利用する。ヒトの胃内で、ペプシンは架橋ゼラチンを消化する。媒体に加えられる適切な量のペプシン（７５００００単位／Ｌ）が決定されており、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｗｏ−Ｔｉｅｒ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｇｅｌａｔｉｎ−Ｃｏａｔｅｄ Ｔａｂｌｅｔｓ ｕｓｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｅｄｉａ，Ｓｔｉｍｕｌｉ ｔｏ ｔｈｅ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．５，１９９８年９月〜１０月に報告されている。このように設計されているＴｉｅｒ ＩＩ薬物放出試験は、ヒトでの薬物放出プロファイルに適切に近似している薬物放出プロファイルをもたらすと予測される。
「初期」薬物放出プロファイルを、調製した後、適当な短時間以内（即ち、温度または相対湿度などのゼラチン架橋を生じる条件に剤形をさらす前）に、各剤形で決定する。後期のプロファイルは、後続の時点で取り出された試料で決定する。初期から後期でのＴｉｅｒ Ｉプロファイルの変化（即ち、溶解の遅延）はおそらく、ゼラチン架橋に起因する。このような変化が、Ｔｉｅｒ ＩＩアッセイ（ペプシン含有）で減った場合には、この低減は、貯蔵の際のゼラチン架橋のさらなる証拠と考えられる。
充填物質
ｉ．選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
本発明の剤形は、本願明細書では選択的ＣＯＸ−２阻害剤とも称される選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含有する。好ましくは、ＣＯＸ−２阻害剤は、低水溶性の薬物である（例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下の水への室温可溶性を有する）。本願明細書で有用な好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害剤またはｉｎ ｖｉｖｏで変換されてそれになる本願明細書で有用な塩またはプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物である。
Figure 2006500389
［上式中、
Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和のカルボン酸環から選択される置換基、好ましくは、ピラゾリル、フラノニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であり、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり、
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１個または複数の基であり、Ｒ３は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ヒドリドおよびハロから選択される］。
本発明の剤形は特に、式（ＩＩ）を有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤またはその異性体、互変異性体、薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグに有用である。
Figure 2006500389
［上式中、
Ｒ５は、メチルまたはアミノ基であり、Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基であり、Ｘ’は、ＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、水素またはハロゲンであり、ＹおよびＺは独立に、５員から６員の環の隣接する原子を規定する炭素または窒素原子であり、これは、オキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で１箇所または複数箇所で置換されていてもよい］。好ましいこのような５員から６員の環は、１箇所以下で置換されているシクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソオキサゾールおよびピリジン環である。
詳細には、本発明の剤形は、セレコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンならびにこれらの薬学的に許容できる塩およびプロドラッグに適している。本発明の剤形で使用するために特に有用なヴァルデコキシブのプロドラッグは、パレコキシブ、特には、パレコキシブナトリウムである。
本発明の剤形は、式（ＩＩＩ）を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩でも有用である。
Figure 2006500389
［上式中、
Ｘ”は、Ｏ、ＳまたはＮ−低級アルキルであり、Ｒ８は、低級ハロアルキルであり、Ｒ９は、水素またはハロゲンであり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニルまたは５員または６員の窒素含有へテロシクロスルホニルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはアリールである］。
式（ＩＩＩ）の特に有用な化合物は、特にはその水溶性塩、例えば、ナトリウム塩の形態の（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、特にその水溶性の塩、例えばナトリウム塩の形態である。
薬物がセレコキシブである場合、剤形は通常、単位用量当り約１０ｍｇから約１０００ｍｇの治療上および／または予防上有効な全量でセレコキシブを含有する。薬物がセレコキシブ以外の選択的ＣＯＸ−２阻害剤である場合には、単位用量当りの薬物の量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇのセレコキシブと治療的同等量である。
被験体に対する薬物の治療上および／または予防上有効量は、特に、被験体の体重に応じて異なることは理解されるであろう。本願明細書では、治療剤またはその組成物を投与することができる「被験体」には、いずれの性別、いかなる年齢のヒト被験体、さらに、非ヒト動物、特に、家畜または愛玩動物、詳細には、ネコ、イヌまたはウマが含まれる。
被験体が子供または小動物（例えば、イヌ）である場合には、例えば、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの好ましい範囲内の比較的少ない量のセレコキシブが、治療有効性と合致するようである。被験体が成人または大きな動物（例えば、ウマ）である場合には、治療有効性は、比較的大量のセレコキシブを含有する用量単位を必要とするようである。成人では、本発明の剤形の単位用量当りの治療有効量のセレコキシブは通常、約１０ｍｇから約４００ｍｇである。単位用量当りのセレコキシブの特に好ましい量は、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇまたは約２００ｍｇである。
他の選択的ＣＯＸ−２阻害薬では、単位用量当りの薬物の量は、このような薬物について治療的に有効であることが判っている範囲内とすることができる。好ましくは、単位用量当りの量は、すぐ上で示した用量範囲内のセレコキシブに対して治療的同等量をもたらす範囲内である。
ｉｉ．亜硫酸塩化合物
本発明の剤形は、少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物を含有する。薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物の代表例には、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウム（次亜硫酸ナトリウム）が含まれる。１種または複数の亜硫酸塩化合物が本発明の組成物中に、乾燥重量ベースで剤形の約１０％以下、例えば、約０．０１％から約１０％、好ましくは、約０．１％から約５％、さらに好ましくは約０．１％から約２％の量で存在する。「乾燥重量ベースで」とは、水重量を除く全重量を意味すると理解されたい。他の内容が示されていない限り、「重量」との用語は、同様の意味に関している。加えて、亜硫酸塩化合物は、望ましい場合には、ゼラチンカプセルシェル中に存在してよい。しかしながら好ましくは、本発明の剤形中に存在する亜硫酸塩化合物の少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約５５％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、いっそう好ましくは約６５％は、充填物質中に存在している。
ｉｉ．アミン剤
本発明の充填物質は、少なくとも１種の薬学的に許容できる１級または２級アミン化合物をさらに含有してもよい。薬学的に許容できる１級または２級アミン化合物を、望ましい場合には、本発明の剤形中で使用することができる。本願明細書では、１級または２級アミン化合物との用語には、薬学的に許容できる賦形剤である１級または２級アミン化合物が含まれる。好ましくは、本発明のアミン剤は、治療的または栄養学的に活性でない化合物である。適切な１級アミン化合物の非限定的例には、トロメタミン（Ｔｒｉｓ）、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、エチレンＮ−メチル−Ｄ−グルカミンならびにＬ−アルギニン、Ｌ−リシンおよびグアニジンなどのアミノ酸が含まれる。適切な２級アミン化合物の非限定的例には、ジエタノールアミン、ベネタミン（即ち、Ｎ−フェニルメチル）ベネゼンエタンアミン）、ベンザチン（即ち、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、ピペラジン、ヒドラバミン（即ち、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）およびイミダゾールが含まれる。
１級または２級アミン化合物は、それが存在する場合、本発明の剤形中に、乾燥重量ベースで、剤形の約１０％以下、好ましくは約７％以下、さらに好ましくは約５％以下の全量で、例えば、約０．１％から約４％まで存在する。一実施形態では、本発明の剤形中に存在する１級または２級アミン化合物の少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約５５％、さらに好ましくは少なくとも約６０％、さらに好ましくは少なくとも約６５％が、充填物質中に存在する。
ｉｉｉ．他の賦形剤
場合によって、本発明による充填物質は、追加の薬学的に許容できる賦形剤を含有してもよい。詳述であって、限定ではないが、このような賦形剤には、希釈剤、崩壊剤、分散剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、安定剤、酸化防止剤、不愉快な味または臭気をマスキングまたは中和するために加えられる物質、矯味矯臭剤、染料、香料、防腐剤および剤形の外観を改善するために加えられる物質が含まれうる。
このような場合による追加の成分は、充填物質の他の成分と物理的および化学的に相容性でなければならず、受容者に有害であってはならない。重要なことには、前記で列挙した賦形剤の群のうちのいくつかは、相互に重複する。
本発明の充填物質は、少なくとも１種の薬学的に許容できる遊離基捕捉酸化防止剤をさらに含有してもよい。遊離基捕捉酸化防止剤は、「非遊離基捕捉酸化防止剤」、即ち、遊離基捕捉特性を有さない酸化防止剤と対比される。適切な遊離基捕捉酸化防止剤の非限定的な詳細な例には、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）ならびにアスコルビン酸ナトリウムおよびパルミチン酸アスコルビン酸を含むその塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フマル酸およびその塩、次亜リン酸、リンゴ酸、没食子酸アルキル、例えば、没食子酸プロピル、没食子酸オクチルおよび没食子酸ラウリル、亜硫酸塩ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好ましい遊離基捕捉酸化防止剤は、没食子酸アルキル、ビタミンＥ、ＢＨＡおよびＢＨＴである。さらに好ましくは、少なくとも１種の遊離基捕捉酸化防止剤は、没食子酸プロピルである。
１種または複数の遊離基捕捉酸化防止剤は、付加化合物の形成をかなり低減するに有効な全量で、通常は、乾燥重量ベースで、剤形の約０．０１％から約５％、好ましくは約０．０１％から約２．５％、さらに好ましくは約０．０１％から約１％の全量で、本発明の剤形中に存在してもよい。
本発明による充填物質は、１種または複数の薬学的に許容できる甘味剤を含有してもよい。適切な甘味剤の非限定的な例には、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルフェームＫ、ネオテームおよびアスパルテームが含まれる。もしくは、または加えて、ソルビトール溶液、シロップ（スクロース溶液）または高フルクトーストウモロコシシロップなどの粘稠な甘味剤を使用することができ、これらは、甘味効果に加えて、粘度を高め、沈降を遅らせるためにも有用である。
本発明の充填物質は、遊離基捕捉酸化防止剤以外の１種または複数の薬学的に許容できる防腐剤を含有してもよい。適切な防腐剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどが含まれる。
本発明の充填物質は、１種または複数の薬学的に許容できる湿潤剤を含有してもよい。界面活性剤、親水性ポリマーおよび一定の粘土を、セレコキシブなどの疎水性薬物の溶解および／または分散を促進する湿潤剤として使用することができる。適切な界面活性剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノノオキシノール９、ノノオキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、ラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポールおよびこれらの混合物が含まれる。
加えて、本発明の剤形は、１種または複数の薬学的に許容できる緩衝剤、矯味矯臭剤、着色剤、安定剤および／または増粘剤を含有してもよい。緩衝剤は、処方物のｐＨを調節するために使用することができ、したがって薬物可溶性を変更することができる。矯味矯臭剤は、剤形をより快いものとすることで被験体による受入を高めることができ、着色剤は製品に、より高い審美性および／または特徴的な外観を与えることができる。適切な着色剤の非限定的な例には、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．１０およびＣ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６が含まれる。
液体充填物質
好ましい実施形態では、選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含有する充填物質は、液体の形態である。さらに好ましくは、充填物質は、模擬胃液と接触すると自己乳化する。
溶剤
この実施形態による充填物質は、薬物および／またはその中に存在する追加の成分または賦形剤を溶解するために好ましく適している少なくとも１種の溶剤を含有する。
ｉ．グリコールおよびグリコールエーテル
好ましい溶剤は、グリコールまたはグリコールエーテルである。適切なグリコールエーテルには、式（Ｘ）に一致するものが含まれる：
Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２ （Ｘ）
［上式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、フェニルまたはベンジル基であるが、Ｒ１およびＲ２のうち、水素であるのは、１個以下であり、ｍは、２から約５の整数であり、ｎは、１から約２０の整数である］。Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、他方は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基であることが好ましく、さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１個は、メチルまたはエチル基である。ｍは２であることが好ましい。ｎは、１から約４の整数、さらに好ましくは２であることが好ましい。
充填物質中で溶剤として使用されるグリコールエーテルは通常、分子量約７５から約１０００まで、好ましくは約７５から約５００まで、さらに好ましくは約１００から約３００までを有する。重要なことには、この実施形態の充填物質中で使用されるグリコールエーテルは、薬学的に許容できるべきであり、本願明細書に記載されている他の条件全てに適合すべきである。
この実施形態の充填物質中で使用することができるグリコールエーテルの非限定的な例には、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテルおよびこれらの混合物が含まれる。例えば、Ｆｌｉｃｋ（１９９８年）：Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、５ｔｈ ｅｄ．，Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ参照。特に適したグリコールエーテル溶剤は、時には当技術分野でＤＧＭＥまたはエトキシジグリコールと称されるジエチレングリコールモノエチルエーテルである。これは例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社の商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）の名称で入手することができる。
充填物質中で溶剤として適しているグリコールには、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびポリエチレングリコールが含まれる。現在好ましい溶剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
薬学的に許容できるＰＥＧを使用することができる。好ましくは、ＰＥＧは、平均分子量約１００から約１００００まで、さらに好ましくは約１００から約１０００までを有する。さらに好ましくは、ＰＥＧは、液体グレードである。本発明の溶剤液中で使用することができるＰＥＧの非限定的な例には、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０およびＰＥＧ−６００が含まれる。例えば、Ｆｌｉｃｋ（１９９８年）、前掲書；３９２頁参照。現在好ましいＰＥＧは、ＰＥＧ−４００により示されるように、平均分子量約３７５から約４５０までを有する。
ＰＥＧ−４００などのＰＥＧは、低水溶性薬物のための溶剤として多くの望ましい特性を有する。セレコキシブの場合には、例えば、薬物を非常に高濃度で、ＰＥＧ−４００中に溶解または可溶化させて、非常に少容量の溶剤液中に治療上有効な用量を処方することができる。生じた溶液をカプセル封入する場合には、このことは特に重要である。それというのも、有効性のためには比較的高い用量要求を示すセレコキシブなどの薬物の治療上有効用量を含有する、飲み込むのに便利な大きさのカプセルを調製することができるためである。重要なことには、以下で、または他の箇所で補助溶剤と称されているエタノール、水および他の賦形剤は、必要に応じて、本発明の充填物質中で溶剤として使用することもできる。通常、１種または複数の溶剤は充填物質中に、乾燥重量ベースで、剤形の約５％から約９５％、好ましくは約１０％から約９０％、さらに好ましくは約１５％から約８５％の全量で存在する。
補助溶剤
この実施形態の充填物質は、１種または複数の薬学的に許容できる補助溶剤を含有してもよい。適切な補助溶剤の非限定的な例には、追加のグリコール、アルコール、例えばエタノールおよびｎ−ブタノール；オレイン酸およびリノール酸トリグリセリド、例えば、大豆油；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えば、ＨｕｌｓのＭｉｇｌｙｏｌ（商標）；カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、例えば、ＡｂｉｔｅｃのＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ；ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリドなどのポリオキシエチレンカプリル酸／カプリン酸グリセリド、例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸プロピレングリコール；ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、例えば、ＢＡＳＦのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ；トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル、例えば、ＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔのＴａｇａｔ（商標）ＴＯ；脂肪酸低級アルキルエステル、例えば、酪酸エチル、カプリル酸エチルおよびオレイン酸エチル；および水が含まれる。
ゼラチンカプセル
硬質および軟質ゼラチンカプセルを含む薬学的に許容できるゼラチンカプセルを使用して、本発明の剤形を調製することができる。このようなカプセルは、適切な方法により調製することができる。
ｉ．硬質ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルを調製するための非限定的な方法が、次の特許および／または刊行物に記載されており、これらはそれぞれ、参照により本願明細書に援用される。
Ｃｏｒｄｅｓに付与された米国特許第３６５６９９７号、
Ｓｔｒａｍｐｆｅｒらに付与された米国特許第４２３１２１１号、
Ｖｏｅｇｌｅに付与された米国特許第４２６３２５１号、
Ｇｏｕｔａｒｄらに付与された米国特許第４４０３４６１号、
Ｌｕｋａｓに付与された米国特許第４７０５６５８号、
Ｈｒａｄｅｃｋｙらに付与された米国特許第４７２０９２４号、
Ｈａｒｖｅｙらに付与された米国特許第４７５６９０２号、
ヤマモトらに付与された米国特許第４８８４６０２号、
Ｊｏｎｅｓに付与された米国特許第４８９２７６６号、
Ｓａｎｓｏに付与された米国特許第６３５０４６８号、
Ｍａｃｋｉｅに付与された国際公開ＷＯ８４／００９１９号、
Ｋａｌｉｄｉｎｄｉに付与された国際公開ＷＯ８５／０４１００号。
ｉｉ．軟質ゼラチンカプセル
好ましい実施形態では、カプセルシェルは、軟質ゼラチンカプセルシェルである。このようなシェルは、これらに限られないが、プレートプロセス、真空プロセスまたは回転金敷プロセスを含む適切なプロセスにより調製することができる。例えば、（１）Ａｎｓｅｌら（１９９５年）のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，１７６〜１８２頁および（２）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ．ＰＡ、１６４６〜１６４７頁参照。これらの前記の頁を、参照して本願明細書に援用する。
軟質ゼラチンカプセルを調製するために適した方法の非限定的な例が、次の特許および刊行物に記載されており、これらはそれぞれ、参照して本願明細書に援用される。
Ｐｅｓｃｈに付与された米国特許第３５９２９４５号、
Ｗｉｔｔｗｅｒらに付与された米国特許第４６０９４０３号、
Ｂｒｏｘに付与された米国特許第４７４４９８８号、
Ｆｉｓｃｈｅｒらに付与された米国特許第４８０４５４２号、
Ｈｅｒｍａｎに付与された米国特許第５１４６７５８号、
Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈらに付与された米国特許第５２５４２９４号、
タカヤナギに付与された米国特許第６２６０３３２号、
イシカワらに付与された米国特許第６２３８６１６号および
Ｈｅｒｍａｎに付与された国際公開ＷＯ９２／１５８２８号。
本願明細書で使用する場合、特別な内容が他に指示されていない限り、「カプセルシェル」（および「ゼラチンカプセルシェル」）との用語には、カプセルハーフシェル（カプセルシェル全体を形成するために協働しうる）およびカプセルシェル全体（充填容量を規定する）が包含される。このような用語にはさらに、このようなシェルが製造されるプロセスに関わらず、軟質ゼラチンカプセルシェルおよび硬質ゼラチンカプセルが包含される。
「密封カプセルシェル」、「カプセルシェル中に密封されている」、「カプセルシェル中への密封」などの用語は、充填容量を規定するカプセルシェル全体を示すこと、このような充填容量が、充填物質を含有すること、このような充填物質が、カプセルシェル全体に包囲されていること、このような包囲が充填物質に、カプセルシェル全体の外側雰囲気からの最低（ｄｅ ｍｉｎｉｍｕｓ）量を上回る保護を与えることを意味している。
効用
本発明の剤形は、これらに限られないが、炎症、疼痛および／または熱を特徴とする疾患を含むＣＯＸ−２により仲介される非常に幅広い疾患を治療および予防する際に有用である。このような剤形は特に、関節炎を治療する際などの抗炎症薬として有用であり、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２に対する選択性を欠いた慣用のＮＳＡＩＤの組成物よりもかなり低い有害な副作用を有するというさらなる利点を伴う。特に、本発明の剤形は、慣用のＮＳＡＩＤの組成物に比較して、上部消化管潰瘍および出血を含む胃腸毒性および胃腸刺激に関して低い可能性を有する。したがって、本発明の剤形は特に、ＮＳＡＩＤに対して禁忌が示されているような場合に、例えば、消化性潰瘍、胃炎、局部性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を伴うか、胃腸病変の再発履歴；胃腸出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病または他の出血問題を含む凝固疾患；腎臓疾患を伴う被験体；または手術前の被験体または抗凝固薬を摂取している被験体で、慣用のＮＳＡＩＤの代替として使用することができる。
考察された剤形は、これらに限られないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む様々な関節炎疾患を治療するために役立つ。
このような剤形は、ぜん息、気管支炎、月経痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘発アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝臓疾患、乾癬、湿疹、ざそう、熱傷、皮膚炎および日焼けを含む紫外線損傷などの皮膚関連状態ならびに白内障手術または屈折手術などの眼科手術の後を含む手術後炎症を治療する際に役立つ。
このような剤形は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎などの胃腸状態を治療する際に役立つ。
このような剤形は、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、脳浮腫を含む外傷後に生じる腫脹、心筋虚血などの疾患での炎症を治療する際に役立つ。
このような剤形は、これらに限られないが、眼内炎、上強膜炎、網膜炎、虹彩炎（ｉｒｉｄｉｔｉｓ）、毛様体炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎および眼瞼炎などの炎症疾患を含む眼科疾患、眼の一部よりも多い部分の炎症疾患、例えば、脈絡網膜炎、虹彩毛様体炎、虹彩毛様体脈絡膜炎（ブドウ膜炎としても知られている）、角結膜炎、眼瞼結膜炎など；糖尿病性網膜症を含む、他のＣＯＸ−２仲介網膜症；眼羞明；手術後、例えば、白内障または角膜移植手術の後の外傷を含む、目の組織の急性外傷；手術後眼炎症；術中瞳孔縮小；角膜移植後拒絶反応；外傷または感染後を含む、眼、例えば網膜血管新生；黄斑変性；のう胞状黄斑浮腫；後水晶体線維増殖症、血管新生緑内障および眼痛を含む、眼科疾患を治療する際に役立つ。
このような剤形は、ウイルス感染およびのう胞性線維症に伴う炎症などの肺炎症および骨粗しょう症に伴う吸収などの骨吸収を治療する際に役立つ。
このような剤形は、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆、神経変性ならびに発作、虚血および外傷による中枢神経系損傷などの一定の中枢神経系疾患を治療するために役立つ。本明細書中での「治療」との用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆および老年痴呆を含む痴呆の部分的または全体阻害を含む。
このような剤形は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群および肝臓疾患を治療する際に役立つ。
このような剤形は、これらに限られないが、手術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛を含む疼痛を治療する際に役立つ。例えば、このような剤形は、リウマチ熱、インフルエンザおよび感冒を含む他のウイルス感染、腰痛および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫および過労、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性リウマチ関節炎を含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷および手術および歯科処置後の外傷を含む様々な状態での疼痛、熱および炎症を軽減するために役立つ。
このような剤形は、血管疾患を含む炎症関連新血管障害、冠状動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶反応、動脈硬化、心臓移植アテローム硬化症を含むアテローム硬化症、心筋梗塞、塞栓症、発作、静脈血栓を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア誘発炎症を含むバクテリア誘発炎症、ウイルス誘発炎症ならびに冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再生処置、ステント設置、動脈血管内膜切除術または動脈、静脈および毛細血管を含む他の観血術などの外科処置に伴う炎症を治療および予防するために役立つ。
このような剤形は、例えば、腫瘍血管形成を阻害するために、被験体での血管形成関連疾患を治療する際に役立つ。このような剤形は、転移を含む新生物；角膜移植後拒絶反応、目の血管新性、外傷または感染の後の血管新生を含む網膜血管新性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後方線維増殖症および血管新性緑内障などの眼の状態；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の繊維血管腫および骨の無血管性壊死などの悪性ではないが病的状態；および子宮内膜症などの女性の生殖系の疾患を治療する際に役立つ。
このような剤形は、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、口唇癌などの胃腸癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌および体全体の上皮細胞に影響を及ぼす他の知られている癌などの癌を含む良性および悪性腫瘍および新生物を予防および治療する際に役立つ。本発明の剤形が特に有用であると考えられる新生物は、胃腸癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。このような剤形は、放射線治療で生じる線維症を治療するために使用することもできる。このような剤形は、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を有する被験体を含む腺腫性ポリポーシスを有する被験体を治療するために使用することもできる。加えて、このような剤形は、ＦＡＰの危険性を有する被験体でポリープが生じることを防ぐために使用することもできる。
このような剤形は、収縮性のプロスタノイドの合成を阻害することにより、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害するので、月経困難、早期分娩、ぜん息および好酸球関連疾患を治療する際に使用することができる。さらにこれらは、特に閉経後の女性での骨損失を低減するために（即ち、骨粗しょう症の治療）、および緑内障を治療するために使用することができる。
本発明の剤形での好ましい使用は、慢性関節リウマチおよび骨関節炎を治療するため、通常は疼痛制御のため（特に、口腔手術後の疼痛、全身手術後の疼痛、整形手術後の疼痛および変形性関節症の急性発赤）、アルツハイマー病を治療するため、および大腸癌化学的予防のためである。
本発明の剤形は、ヒトの治療に有用なだけではなく、愛玩動物、外来動物、農場動物など、特に哺乳動物を獣医学的に治療するために有用である。特に、本発明の剤形は、ウマ、イヌおよびネコでのＣＯＸ−２仲介疾患を治療するために有用である。
次の非限定的な実施例は、単に詳述の目的のために提供しており、限定するものと解釈されるべきものではない。
（実施例１）
２種の充填物質Ｆ１−Ｆ２を、表１に示されているように調製した。各充填物質１ｍｌを、数個の標準的な（シェル中に、亜硫酸塩化合物は存在しない）軟質ゼラチンカプセル（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ）のそれぞれに充填した。
Figure 2006500389
充填されたカプセルを、密閉された容器中に入れ、４０℃および相対湿度７５％に２４週間までの期間貯蔵した。貯蔵の間の様々な時点で、カプセルを密閉容器から取り出し、外観検査により、薄皮形成（即ち架橋）が存在するか、しないかに関して評価した。評価されたカプセルのそれぞれに、観察された薄皮に基づく数字表示を、次の尺度により与えた：（１）＝薄皮なし、（２）＝薄い不完全な薄皮、（３）＝薄い完全な薄皮、（４）＝カプセルの圧縮を阻む丈夫で完全な薄皮、および（５）＝厚く、丈夫で、深刻な薄皮。薄皮形成観察を、表２に示す。
Figure 2006500389
表２に示されているように、充填処方物Ｆ１（充填物質に対して約３重量％の量でメタ重亜硫酸ナトリウムを含有）を含有するカプセルは、６カ月間の貯蔵の間に薄皮形成を示さなかった。これに対して、充填処方物Ｆ２（亜硫酸塩化合物不含）を含有するカプセルは、貯蔵２週間までに薄皮形成を示した。
（実施例２）
ＰＥＧ４００およびホルムアルデヒド４１４μｇ／ｍｌを含有する試験物質を調製した。試験物質から５つのアリコットＡ１〜Ａ４を取り出し、別々のバイアルに入れた。表３に示されているように、それぞれ各バイアルに、グリシン、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムのいずれかを５ｍｇ／ｍｌの量で加えるか、追加の化合物を加えずに、試験試料Ａ１〜Ａ４をそれぞれ生じさせた。
Figure 2006500389
各試験試料を室温で３日間貯蔵した。３日間の貯蔵の後に、ＨＰＬＣを使用して、各試料中のホルムアルデヒド濃度を測定した。各試料中に存在するホルムアルデヒドの量（元の量に対する重量％）を表４に示す。
Figure 2006500389
亜硫酸塩化合物であるメタ重亜硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウムは、グリシンよりも大規模に、貯蔵の間のホルムアルデヒドレベルを減らすことを、これらのデータは示している。理論に拘束されようとするものではないが、ホルムアルデヒドは、ゼラチン架橋を惹起および／または促進する化学物質と考えられている。
（実施例３）
２種の軟質ゼラチン処方物の架橋動態を、６カ月間にわたって調べた。下記に示すように（表５）、処方物３０（対照ロット）は、ジメチルアミノエタノール（「ＤＭＡＥ」）を含有し、亜硫酸塩を含有しなかった。処方物１９（試験ロット）は、処方物３０と同様であったが、ただし、処方物１９は付加的に、充填物質中にメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する。
Figure 2006500389
両方の軟質ゼラチンカプセル処方物を、無誘導密閉ヒドロキシプロピルエチレンボトル中に入れ、２５℃およびＲＨ６０％で、または４０℃およびＲＨ７５％で貯蔵した。定期的に、薬物放出プロファイルにより算定されるように、軟質ゼラチン試料のゼラチン架橋規模に関して試験した。
処方物３０
２５℃／相対湿度（「ＲＨ」）６０％および４０℃／ＲＨ７５％での対照処方物３０でのＴｉｅｒ Ｉ薬物放出結果を図１および２に示し、同様のロットおよび条件でのＴｉｅｒ ＩＩ薬物放出結果を、図３および４に示す。貯蔵の当初１カ月で、いずれの温度条件でもＴｉｅｒ Ｉ薬物放出プロファイルに顕著な遅延があった。この遅延は、貯蔵時間につれて上昇した。２５℃／ＲＨ６０％および４０℃／ＲＨ７５％でのＴｉｅｒ ＩＩ薬物放出プロファイルは、著しく顕著に低下した放出プロファイルの遅延を示している。
処方物１９
２５℃／ＲＨ６０％条件での処方物１９Ｔｉｅｒ Ｉ薬物放出結果を、図５に示す。薬物放出プロファイルの変化は、６カ月を通して観察されず、架橋が生じていないことを示している。したがって、この試料では同様のＴｉｅｒ ＩＩ試験を行わなかった。図６は、４０℃／ＲＨ７５％での処方物１９のＴｉｅｒ Ｉ結果を示している。６カ月時点を除いて、大抵の安定時点で、薬物放出プロファイルの変化は観察されない。６カ月目の薬物放出プロファイルでの変化が、架橋の結果であるかどうかを決定するために、この試料では、Ｔｉｅｒ ＩＩ試験を行った。Ｔｉｅｒ ＩＩ結果を、図７に示す。Ｔｉｅｒ ＩおよびＴｉｅｒ ＩＩ結果は、この６カ月試料で非常に似ており、薬物放出プロファイルの変化は、架橋に起因するものではないことを示している。
これらのデータは、深刻な架橋が処方物３０で観察されたことを示している。Ｔｉｅｒ ＩＩ薬物放出プロファイル（即ち、低い遅延）での変化は、Ｔｉｅｒ Ｉ遅延放出は、この処方物の架橋の結果であることを示しており、さらに、ヒトでの薬物放出プロファイルでの著しい遅延も同様であることを示している。メタ重亜硫酸ナトリウムを含有する処方物１９は、厳しい（４０℃／ＲＨ７５％）貯蔵条件での６カ月にわたって、測定可能なゼラチン架橋を示していない。これらのデータは、この処方物にメタ亜硫酸ナトリウムを加えると、架橋速度を著しく低下させ、確かに、架橋を完全に阻害しうることを証明している。理論に拘束されようとするものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウムがアルデヒドと反応して、重亜硫酸付加生成物を生成するプロセスにより、メタ亜硫酸ナトリウムは架橋を阻害すると考えられる。したがって、メタ重亜硫酸ナトリウムは、アルデヒドを効果的に捕捉し、これらが、ゼラチン中で架橋を促進することができないようにすることができる。
（実施例４）
４種の軟質ゼラチンセレコキシブ処方物を、表６に示されているように調製し、４０℃および相対湿度（「ＲＨ」）７５％での薄皮形成に関して試験した。
亜硫酸塩の不在下では、４０℃／ＲＨ７５％で、僅か２週間の貯蔵の後に、完全な薄皮形成が明白であった（処方物３０；架橋評価＝３）。
処方物中、５ｍｇ／ｇのＴｒｉｓ濃度では（処方物２０）、薄皮形成の遅延は、４０℃／ＲＨ７５％での１．５カ月の貯蔵で完全な薄皮形成（架橋評価＝３）を防止するには不十分であった。
処方物中、高濃度のＴｒｉｓでは（２６ｍｇ／ｇ、処方物５０）、４０℃／ＲＨ７５％での６カ月間の貯蔵で、ゼラチン架橋が、完全に防止されている。
処方物中、４ｍｇ／ｇの低いメタ重亜硫酸塩ナトリウム（ＳＭＢ）濃度（処方物１９）は、４０℃／ＲＨ７５％での２カ月の貯蔵で薄皮形成を防止するに十分であるようであった。
Figure 2006500389
 （実施例５）
ゼラチンカプセルの充填物質中のＴｒｉｓ（ヒドロキシメチルアミノメタン）が薄皮形成を防止するメカニズムを洞察するために、剤形（表７に記載の処方物Ｘ−６０）を調製し、表８に示されているような２つの異なる条件下で貯蔵した。指示されている時点で、カプセルを取り出し、充填物質およびカプセル中のＴｒｉｓ含分を定量した。表８に示されているように、貯蔵の際に、時間に伴って、当初処方物に比較してカプセル中のＴｒｉｓ含分は増加し、充填物質中のＴｒｉｓ含分は低下した。
Figure 2006500389
Figure 2006500389
実施例３に記載されているような２５℃での貯蔵の後での、処方物３０のＴｉｅｒ Ｉ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような４０℃での貯蔵の後での、処方物３０のＴｉｅｒ Ｉ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような２５℃での貯蔵の後での、処方物３０のＴｉｅｒ ＩＩ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような４０℃での貯蔵の後での、処方物３０のＴｉｅｒ ＩＩ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような２５℃での貯蔵の後での、処方物１９のＴｉｅｒ Ｉ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような４０℃での貯蔵の後での、処方物１９のＴｉｅｒ Ｉ溶解速度を示すグラフである。 実施例３に記載されているような４０℃での貯蔵の後での、処方物１９のＴｉｅｒ ＩＩ溶解速度を示すグラフである。

Claims (30)

  1. カプセルシェル中に密封されている充填物質を含有する医薬剤形であって、前記の充填物質は、（ａ）水溶性が低い選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物を含有し、前記のカプセルシェルは、ゼラチンを含有し、前記の少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物は、前記の剤形の貯蔵の際にカプセルシェル内でのゼラチン架橋および／または薄皮形成を阻害するに十分な全亜硫酸塩量で存在する、医薬剤形。
  2. 前記の少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物は、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
  3. 前記の少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物は、乾燥重量ベースで、剤形の約１０％以下の全亜硫酸塩量で存在する、請求項１に記載の剤形。
  4. 充填物質が、遊離基捕捉酸化防止剤、甘味剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、着色剤、安定剤、香料、流動促進剤、結晶化阻害剤、接着剤、滑剤および増粘剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  5. α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、フマル酸塩、次亜リン酸、リンゴ酸および没食子酸アルキルからなる群から選択される少なくとも１種の遊離基捕捉酸化防止剤化合物をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  6. 前記の少なくとも１種の遊離基捕捉酸化防止剤は、乾燥重量ベースで、剤形の約０．０１％から約５％までの全酸化防止剤量で存在する、請求項５に記載の剤形。
  7. マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセスルフェームＫ、ネオテームおよびアスパルテーム、ソルビトール、スクロースおよび高フルクトーストウモロコシシロップからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤化合物をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  8. 前記の充填物質は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールからなる群から選択される少なくとも１種の防腐剤化合物をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  9. 前記の充填物質は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ノノオキシノール９、ノノオキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシエチレン（８）、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンおよびチロキサポールからなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  10. 前記の充填物質は液体である、請求項１に記載の剤形。
  11. 前記の充填物質は、胃液と接触すると自己乳化する、請求項１に記載の剤形。
  12. 前記の充填物質は溶剤をさらに含有する、請求項１に記載の剤形。
  13. 前記の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および前記の少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物は溶剤中に溶解している、請求項１２に記載の剤形。
  14. 前記の溶剤は、乾燥重量ベースで、剤形の約５％から約９５％までの量で存在している、請求項１２に記載の剤形。
  15. 前記の溶剤は、グリコール成分およびグリコールエーテル成分の少なくとも１種を含有する、請求項１２に記載の剤形。
  16. 前記の溶剤は、約７５から約１０００までの平均分子量を有するグルコールエーテル成分を含有する、請求項１２に記載の剤形。
  17. 前記の溶剤は、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびテトラエチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種のグリコールエーテルを含有する、請求項１２に記載の剤形。
  18. 前記の溶剤は、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種のグリコールを含有する、請求項１２に記載の剤形。
  19. 前記の溶剤は、約１００から約１００００までの平均分子量を有するポリエチレングリコールを含有する、請求項１２に記載の剤形。
  20. アルコール、オレイン酸トリグリセリド、リノール酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ポリオキシエチレンカプリル酸グリセリド、ポリオキシエチレンカプリン酸グリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート、脂肪酸の低級アルキルエステルおよび水からなる群から選択される少なくとも１種の補助溶剤をさらに含有する、請求項１２に記載の剤形。
  21. 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の剤形：
    Figure 2006500389
     ［上式中、
    Ａは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和のカルボン酸環から選択される置換基、好ましくは、ピラゾリル、フラノニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロシクリル基であり、
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であり、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、メチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり、
    Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１個または複数の基であり、Ｒ３は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ４は、ヒドリドおよびハロから選択される］。
  22. 前記の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、セレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノンならびにこれらの薬学的に許容できる塩およびプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の剤形。
  23. 前記のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、セレコキシブである、請求項１に記載の剤形。
  24. 前記のセレコキシブは、約１０から約４００ｍｇまでの量で存在する、請求項２３に記載の剤形。
  25. 前記のカプセルシェルは、硬質ゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤形。
  26. 前記のカプセルシェルは、軟質ゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤形。
  27. 前記のゼラチンカプセルシェルはそれぞれ、約０．１ｍｌから約２ｍｌの充填容量を有する、請求項１に記載の剤形。
  28. 前記のカプセルシェルおよび／または前記の充填物質は、接触するとゼラチンの架橋を促進する少なくとも１種の物質をさらに含有し、その際、前記の物質が、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤または賦形物質であり、前記の物質が独立して、または前記の架橋を促進する１種または複数の他の物質と組み合わさって作用する、請求項１に記載の剤形。
  29. 第１の前記のカプセルシェルおよび前記の充填物質ならびに第２の前記のカプセルシェルおよび前記の充填物質を含有し、この際、前記の第１および第２のカプセルシェルおよび充填物質は、実質的に同じであり、
    （ａ）第１のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイで、第１のカプセルシェルおよび充填物質を試験し、
    （ｂ）４０℃および相対湿度８５％に維持された密閉容器中で第２のカプセルシェルおよび充填物質を４週間にわたって貯蔵し、およびこの貯蔵の後に、
    （ｃ）第１のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイと同様の第２のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイで、第２のカプセルシェルおよび充填物質を試験すると、
    第２の溶解アッセイで４５分の時点で溶解したシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の量は、第１の溶解アッセイで４５分の時点で溶解したシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の量の±１５パーセントの範囲内であり、第１のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解アッセイは、剤形の形成の後、妥当な短時間以内に行われる、請求項２８に記載の剤形。
  30. 前記の少なくとも１種の薬学的に許容できる亜硫酸塩化合物は、乾燥重量ベースで、約０．５％から約５％までの全亜硫酸塩量のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび／または重亜硫酸ナトリウムであり、前記の充填物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリエチレングリコールをさらに含有し、前記の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、約１０から約４００ｍｇの量で存在するセレコキシブであり、前記のカプセルシェルは、軟質ゼラチンカプセルシェルである、請求項１に記載の剤形。
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