MXPA05000913A

MXPA05000913A - Agente reductor de colesterol hecho a partir de fibra dietetica y sustancias reductoras de colesterol.

Info

Publication number: MXPA05000913A
Application number: MXPA05000913A
Authority: MX
Inventors: Stephan Hausmanns
Original assignee: Nutrinova Gmbh
Priority date: 2002-07-23
Filing date: 2003-07-15
Publication date: 2005-03-23
Also published as: AU2003254354A1; CA2493645A1; WO2004009093A1; JP2006506464A; BR0313186A; EP1526857A1; US20060062862A1

Abstract

La invencion se relaciona con agentes reductores de colesterol hechos de fibra dietetica y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol; la invencion tambien se relaciona con un metodo para la produccion de dicho agente y el uso del mismo.

Description

AGENTE REDUCTOR DE COLESTEROL HECHO A PARTIR DE FIBRA DIETETICA Y SUSTANCIAS REDUCTORAS DE COLESTEROL MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con agentes reductores de coíesterol hechos a partir de fibra dietética y por lo menos con un ingrediente activo reductor de coíesterol. La invención además se relaciona con un método para producir tales agentes y uso de los mismos. Dentro de un contexto de una dieta no balanceada, en amplias secciones de la población, se encuentra un contenido elevado de valores de grasa en la sangre, en particular valores de coíesterol en la sangre. Un valor de coíesterol mayor a 200 mg/dl, en particular valores de coíesterol LDL mayores a 130 mg/dl, se considera como uno de los riesgos principales de trastornos cardiovasculares. Por ello, es esencial el tratamiento terapéutico en el caso de valores de coíesterol que hayan aumentado de forma significativa, en particular el coíesterol LDL. Se han descrito previamente para esto una serie de enfoques de soluciones. Adicionalmente a un cambio ligeramente activo en el modo de vida y en los hábitos dietéticos, se han desarrollado una serie de ingredientes activos especiales los cuales intervienen de forma diferente en la absorción y metabolismo del coíesterol. Estos son, por ejemplo, sustancias farmacológicamente activas como las estatinas (por ejemplo las patentes de los Estados Unidos 4,231 ,938, 4,444,784, 4,346,227) inhibidores de la captación de ácido biliar (por ejemplo US 5,998,400, US 6,277,831 , US 6,221 ,897) o secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo US 4,027,009). Todos estos ingredientes activos deben tomarse bajo instrucción y supervisión médica. Entre los ingredientes activos también se pueden incluir compuestos reductores de colesterol aislados a partir de fuentes vegetales. Aquí, en especial, se puede mencionar la acción reductora de colesterol de un grupo de esterales vegetales, en particular fitoesteroles, fitoestanoles y los ésteres de dichas clases de compuesto (por ejemplo WO 96/38047, WO 99/56558, US 6,087,353). Sin embargo, en especial estos últimos, no son adecuados para ser tomados por todos los sectores de la población (por ejemplo se excluyen mujeres embarazadas o infantes) y su aplicación frecuentemente está limitada. Ingredientes activos adicionales naturales que disminuyen el colesterol también incluyen extractos de fuentes vegetales adicionales, por ejemplo extractos de alcachofa, extractos ricos en tocotrienol, extractos de ajo o gugulípido como se mencionan, por ejemplo, en las publicaciones EP-A-1 238590 ó IN-A-166998. Productos con contenido de proteína de soya también muestran propiedades reductoras de colesterol. (Anderson J W, Johnstone B M, Cook-Newell M E, Metaanalysis of the effects of soy protein intake on serum lipids, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 1995, 333 (5), 276-82). Por otro lado, existen componentes alimenticios que han mostrado repetidamente que, en el caso de una ingesta suficiente, pueden reducir de forma significativa el riesgo de trastornos cardiovasculares, en particular al reducir los niveles elevados de colesterol. Para fibras dietéticas como componente alimenticio típico, se sabe en general que un consumo elevado de fibra dietética en la dieta, en comparación con una dieta de baja fibra dietética, está relaciona benéficamente con un menor riesgo de trastornos cardiovasculares (Jacobs et al. 1998: Am J. Clin Nutr. 68: 248-257; Wolk et al. 1999; JAMA 2281 ; 1998-2004). Adicionalmente a los cereales de grano entero como trigo, avena, centeno, cebada y también salvados de cereal como salvado de avena, salvado de arroz, salvado de trigo, salvado de soya, etc, que generalmente son ricos en fibra dietética, otras fibras dietéticas pueden contribuir benéficamente al reducir el riesgo cardiovascular y los niveles elevados de colesterol. Por ejemplo, una serie de fibras dietéticas solubles en agua, por ejemplo ß-glucano (de avena o cebada), psyllium, pectina o goma guar muestran una acción reductora sobre el nivel de colesterol en la sangre (Brown et al. 1999: Am. J. Clin. Nutr. 69: 30-42). Adicionalmente, como componentes alimenticios, se sabe que los lévanos pueden reducir significativamente los valores de colesterol en el suero, es decir, selectivamente sin reducir el nivel de triglicerol o glucosa en el suero (Yamamoto et al. 1999, J. Nutr. Biochem. 10, 13-18, y Yamamoto et al. 2000, Hydrocolloids Part 2, Fundamentáis y Application ¡n Food, Biology and Medicine, Elsevier, 2000, 399-404). Adicionalmente, como componentes alimenticios, se conocen las fibras de carob insolubles en agua, preferiblemente aquellas producidas mediante un procedimiento de conformidad con EP-A-0 616 780, las cuales pueden reducir significativamente los valores de colesterol en el suero, en particular el colesterol LDL (Zunft et al. 2001 ; Adv. In Ther. 18: 230-36). El valor HDL se mantiene constante en éste, para que la importante relación entre LDL/HDL se desplace hacia el "buen colesterol", y disminuya así el riesgo de arteriesclerosis. Sin embargo, los efectos que se pueden lograr, en el caso de componentes alimenticios, están marcadamente por debajo de aquellos que se logran utilizando ingredientes activos terapéuticos, y por ende muy por debajo de lo deseado. Incluso, aunque una dieta enriquecida con fibra dietética puede contribuir a controlar el nivel de colesterol, en muchos casos, en particular en el caso de niveles de colesterol muy elevados (colesterol total >300 mg/dl) es insuficiente para disminuir lo que aún queda. No se conoce una interacción sinérgica reductora de colesterol entre los componentes alimenticios, en particular fibras dietéticas como las fibras de carob o lévanos, y los ingredientes activos. Por ejemplo, dentro del grupo de componentes alimenticios, se ha descrito incluso una acción antagonista en el caso de fibras dietéticas solubles de comida de semilla de carob con fibras insolubles en agua de la pulpa de la fruta de carob (Peres-Olleros et al. 1999; J. Sci. Food Agrie. 79, 173-178). Los compuestos farmacológicamente puros que disminuyen el colesterol tienen la desventaja que, para lograr las metas terapéuticas, en algunos casos se necesitan utilizar concentraciones considerables. Pueden ocurrir efectos secundarios no deseados, y que algunas veces amenazan la vida, también en combinación con otros agentes terapéuticos. No siempre se pueden utilizar terapias en combinación para incrementar la eficacia con diversos ingredientes activos reductores de colesterol, o con otros agentes terapéuticos, por ejemplo para trastornos cardiovasculares, debido a las diversas contraindicaciones de peligro. Por ejemplo, las combinaciones de fibratos con estatinas muestran un riesgo elevado de síndrome de miopatía los cuales, en el caso de combinaciones de cerivastatina con gemfibrozil, pueden incluso ser fatales. Adicionalmente, se conocen efectos de saturación que tienen el efecto que, con una mayor ingesta del ingrediente activo, logran únicamente reducciones ligeras adicionales del nivel de colesterol. Una desventaja adicional es la de los costos elevados que se presentan en el caso de terapias a largo plazo utilizando los compuestos farmacológicos reductores de colesterol que usualmente son muy costosos. En el caso de los compuestos reductores de colesterol aislados de fuentes vegetales (por ejemplo fitoesteroles), existen limitaciones cuantitativas para evitar efectos secundarios no deseados. En WO 03/018024, se proponen preparaciones en combinación de una fibra dietética y derivados de 1 ,1-dióxido de 1 ,4-benzotiepina y derivados y en la WO 03/018059, preparaciones en combinación de una fibra dietética y derivados de propanolamina sustituidos con arilo.

Por ello, existe la necesidad de agentes reductores de colesterol, los cuales, con la misma o incluso una mejor actividad, reducen las cantidades del ingrediente activo correspondiente administrado y reducen así cualesquiera efectos secundarios y costos, en particular de las terapias a largo plazo. Se logra este objeto mediante agentes reductores de colesterol hechos de por lo menos una fibra dietética y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol. Fibra dietéticas en el sentido de la invención se consideran constituyentes de las células vegetales y/o sustancias naturales aisladas, o sustancias producidas mediante procedimientos tecnológicos, por ejemplo extractos, los cuales no los descompone el sistema enzimático humano en el intestino delgado para generar componentes absorbibles. Sin embargo, pueden ser fermentados parcial o completamente por la flora del intestino grueso. Se puede seleccionar la fibra dietética, por ejemplo, de una o más de las siguientes sustancias: (ß-glucano), salvado de arroz, salvado de maíz, cebada, vaina de psyllium, guar, semilla de carob, tragacanto, pectina, inulina, oligosacáridos indigeribles, pulpa de la fruta de carob, linaza, fibra de soya dietética, salvado de soya, dextrinas, arabinoxilanos, arabinogalactanos y lévanos. Fibras dietéticas preferidas dentro del contexto de la invención son las fibras de carob y levano.

Fibras dietéticas dentro del contexto de la invención que se prefieren en particular son fibras de carob, siendo éstas particularmente preferidas, y que se caracterizan por un alto contenido de fibras dietéticas insolubles, pero también los polifenoles. El contenido de las fibras dietéticas totales de la fibra de carob, determinado de conformidad con el método AOAC, 985.29, es de por lo menos 30% en peso, preferiblemente por lo menos 60%, pero particularmente por lo menos 80% en peso (en cada caso con base en la masa en seco). Su contenido de fibra dietética insoluble en agua, determinado por el método AOAC 991.42, es de por lo menos 25% en peso, preferiblemente por lo menos 50% en peso, pero particularmente por lo menos preferiblemente 70% en peso (en cada caso con base en la masa en seco). Se produce la fibra dietética de modo tal que la pulpa de la fruta que se haya liberado de las semillas de carob sea, mediante un procedimiento de extracción continuo, separada permanentemente de los componentes de carob solubles en agua, y el residuo resultante se seca, muele y, si es apropiado, tamiza, obteniéndose de esa manera tamaños de partícula de < 1000 µ?t?, preferiblemente < 500 µ?t?, y en particularmente preferiblemente < 200 µ??. Se da preferencia en particular al método de EP-A-0 616 780. Las preparaciones resultantes muestran una acción hipocolesterolémica pronunciada, y se pueden utilizar para enriquecer los alimentos. Dentro del contexto de la invención, el levano se considera un beta-2,6-polifructano que, de conformidad con el aislamiento o producción, pueden tener enlaces beta-2,1-fructofuranosilo adicionales y pesos molecualres (Mw) entre 103 y 107. Se puede producir ia fibra dietética, por ejemplo, de modo tal que la sacarosa se convierta a levano en una reacción biocatalítica utilizando una enzima que tenga la actividad catalítica de una levanosacarasa, y posteriormente se filtra, lava y seca. En la reacción, se puede utilizar la levanosacarasa, sola o en combinación con glicosil transferasas adicionales para producir lévanos ramificados. Se da preferencia al método de conformidad con WO 99/40217 o WO 00/31287. De forma preferiblemente particular, se controla el procedimiento de producción de modo tal que se producen lévanos de cadena particularmente larga que tienen masas molares elevadas > 5 x 10 Las preparaciones que así se aislan muestran una acción tipo colesterolémica pronunciada y pueden utilizarse para enriquecer alimentos. Se considera a los ingredientes activos reductores de colesterol dentro del contexto de la invención como ingredientes activos que pueden reducir un nivel de colesterol elevado (> 200 mg/dl), y en particular el nivel de colesterol LDL > 130 mg/dl. Éstos se distinguen porque influyen específicamente en ciertos procesos metabólicos y como resultado generan, de manera secundaria, una reducción de colesterol LDL y el colesterol total (generalmente entre 10 y 55%). Los ingredientes activos dentro del contexto de la invención comprenden sustancias reductoras de colesterol del grupo de las estatinas, los inhibidores de resorción del ácido biliar y los secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de absorción de colesterol, fibratos, derivados de ácido nicotínico y también el grupo de fitoesteroles y estañóles vegetales y también los extractos vegetales reductores de colesterol, por ejemplo a partir de alcachofas o gugulípido, y también los productos con contenido de proteína de soya. Se considera a las estatinas del grupo activo como los compuestos tales como lovastatina [ver fórmula 1 a continuación] (por ejemplo US-A-4,231,938), paravastatina (por ejemplo US-A-4,346,227), simvastatina [ver fórmula 2 a continuación] (por ejemplo US-A-4,444,784), fluvastatin a(por ejemplo US-A-5,354,772), atorvastatina (por ejemplo US-A-5,273,995) o cerivastatina (por ejemplo US-A-5, 177,080), que actúan específicamente en el hígado vía la inhibición de inhibidores de colesterol sintasa (inhibidores de HMG CoA reductasa). Estas sustancias activas se han descrito muchas veces y se utilizan ampliamente como fármacos y como terapia (por ejemplo US-A- 6,180,660) para la reducción de colesterol.

Fórmula 1: lovastatina Fórmula 2: simvastatina Se considera a los inhibidores de la resorción de ácido biliar dentro del contexto de la invención como sustancias que previenen la recaptación de ácidos biliares en el intestino/íleo vía un proceso mediado por receptor. Estos son, en particular, derivados de benzotiazepina (US 5,998,400, US 6,277,831), derivados de 1,1 -dióxido de benzotiepina (US 6,221,897, WO 97/33882), en particular compuestos de conformidad con las fórmulas 3 y 4, los cuales, en el intestino, en particular en el íleo, causan un bloqueo específico de la resorción de ácido biliar.

Fórmula 3: derivados de benzotiepina (en donde R = C6H4NHZR3; R , R4, R5 = Me, Et, Pr, Bu; R2 = H, OH, NH2, amino(alquilo); R3= radical de azúcar; Z = - (C=0)n-alquilo de (Co.Ci6)-, -(C=0)n-aiquilo de (C0-C16)-NH-, -(C=0)n-alquilo de (C0-Ci6)-O-, -(C=0)n-alquilo de (Co-Ci6)-(C=O)m o un enlace covalente; n = 0 ó 1; m = 0 ó 1, y también sales de los mismos).

Fórmula 4: derivados de benzotiazepina (en donde R1 = Me, Et, Pr, Bu; R2 = H, OH; R3= radical de azúcar; Z = -(C=0)n-alquilo de (C0-Ci6)-, -(C=0)n-alquilo de (C0-Ci6)-NH-, -(C=0)n-alquilo de (Co-C16)-0-, -(C=0)n-alquilo de (Co-CiB)-(C=0)m o un enlace covalente; n = 0 ó 1 ; m = 0 ó 1, y también sales de los mismos). Los inhibidores de absorción de colesterol son sustancias activas las cuales inhiben en el intestino el transporte mediado por receptor del colesterol e incrementan así la expresión de colesterol, lo cual finalmente conlleva una reducción moderada del nivel de colesterol en el suero. Estos incluyen, en particular, inhibidores de absorción de colesterol de azetidinona sustituidos con hidroxi, del grupo 1-(4-fluorofenil)-3-(R)-[3-(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propii)]-4(S)-4-hidroxifenil) 2-azetidinona) y 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(R)-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-prop¡l)]-4(S)-4-hidroxífenil)-2-azetidinona) y sus sales farmacológicamente activas o inhibidores de absorción de colesterol de ß-lactama sustituidos (por ejemplo WO-A-95/35277, WO-A-02/058733, WO-A-02/50060). El grupo de los fibratos incluye, por ejemplo, clofibrato, etofilinclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, binifibrato, lifibrol, fenofibrato, gemfibrozil, o etofibrato. Dependiendo del cuadro clínico, los fibratos tienen una acción moderadamente reductora del colesterol LDL con una ligera mejora de los valores del colesterol HDL. Los fibratos influyen de manera más decidida en los triglicéridos del suero. Se considera a los derivados de ácido nicotínico dentro del contexto de la invención como el ácido nicotínico preparado natural o sintéticamente, sus ésteres o derivados sintéticos, por ejemplo niceritrol, nicofuranosa, ß-piridilcarbinol o acipimox. Este grupo de sustancias tiene un efecto moderado sobre el colesterol total y LDL con mejoras simultáneas en los niveles de colesterol HDL. Se considera que los fitoesteroles, dentro del contexto de la invención, son 4-dimetilesteroles, 4-monometilesteroles y 4,4-dimetilesteroles y los ésteres correspondientes y también los extractos vegetales, mezclas y alimentos ricos en fitoesteroles. Éstos comprenden ß-sitosterol, campesterol, estigmatosterol, brasicasterol, desmosterol, calinosterol, poriferasterol, clionasterol y todos sus derivados naturales o sintéticos o isoméricos. Se considera a los estañóles vegetales como esteróles vegetales hidrogenados, por ejemplo campestanol, sitoestanol y los ésteres correspondientes y también extractos vegetales, mezclas y alimentos ricos en estañóles vegetales. Extractos vegetales adicionales que cuentan con una actividad reductora de colesterol incluyen, por ejemplo, extractos de alcachofa y extractos de ajo y gugulípido. Se han utilizado durante algún tiempo como sustancias de curación natural y muestran una actividad moderada sobre los niveles de colesterol total y LDL. Se considera al gugulípido (CAS 39028-24-6) dentro del contexto de la invención como el exudado vegetal de Commiphora mukul. (también Commiphora wightü o Balsamodendron mukul), una planta tipo árbol de la familia Burseraceae. Se considera al gugulípido dentro del contexto de la invención igualmente como "Guggulu", "Guggul", "Arka Guggalu" o "Guma Guggul" que se emplea en medicina aruvédica. Adicionalmente, se considera a los gugulípidos dentro del contexto de la invención como los extractos aislados de las plantas de la familia Burseraceae, o los aislados o sustancias puras que se aislan de éstos. También se consideran gugulípidos dentro del contexto de la invención los gugulesteroles e isómeros de los mismos, por ejemplo Z-guggulsterol (CAS 85769-67-1), guggulsterol I (CAS 39025-25-7), guggulsterol II (CAS 39025-26-8), guggulsterol III (CAS 39025-27-9), guggulsterol IV (CAS 20281-70-3), guggulsterol V (CAS 6120-71-4) guggulsterol VI (CAS 61391-01-3), 16-epiguggulsterol III (CAS 84709-26-2), E-guggulsterol, M- guggulsterol, dihidroguggulsterol-M, guggulsterol-Y y también gugulesteronas. Adicionalmente, se considera como gugulípidos dentro del contexto de la invención a todos los esteróles vegetales y estañóles que se encuentran en las plantas de la familia Burseraceae, en particular sitoesterol, estigmaesterol, colesterol, campesterol y -espinaesterol. Adicionalmente, se considera a los gugulípidos dentro del alcance de la invención como productos farmacéuticos que se producen a partir del exudado vegetal o compuestos clínicos puros, por ejemplo "gugulipid" de la compañía Legere Pharmaceuticals o suplementos alimenticios, o aditivos alimenticios, por ejemplo "CholestGar" de la compañía Planetary Formulas. Se consideran a los productos que contienen proteína de soya dentro del contexto de la invención como alimentos o ingredientes alimenticios que consisten de frijol de soya entero o que están producidos a partir de tales, pero también aquellos que comprenden productos de proteína de soya procesados. Estos comprenden, en particular, aislados de proteína de soya, concentrados de proteína de soya, harinas de soya, proteínas de soya texturizadas (TSP) o proteínas vegetales texturizadas (TVP). Adicionalmente al contenido de proteína, estos alimentos e ingredientes alimenticios también comprenden componentes de frijol de soya que se presentan naturalmente, como las isoflavonas, fibras dietéticas y saponinas. Los agentes inventivos comprenden por lo menos una fibra dietética y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol. Adicionalmente, los agentes reductores de colesterol pueden comprender aditivos convencionales como solventes, llenadores, portadores como metilcelulosa, carbohidratos de endulzamiento y otros edulcorantes, aromas, antioxidantes, etc. La combinación de fibra dietética, en particular fibra de carob, e ingredientes activos también se pueden administrar en forma de dos formas de administración separadas. Aplicaciones alimenticias acostumbradas como productos de panadería, cereales, botanas o barras de frutas, o bebidas en polvo son adecuadas para fibras dietéticas, en particular las fibras de carob. Adicionalmente, también es posible la adición directa de la fibra dietética a alimentos autoproducidos y también es posible su uso en suplementos alimenticios de forma típica (por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, bolsitas, gránulos, barras, etcétera), mientras que los ingredientes activos preferiblemente se administran de manera típica en fármacos (por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, bolsitas, gránulos, etcétera).

Una modalidad adicional y preferida de la invención es la de agentes que comprende una combinación de fibras de carob y lévanos como componentes de fibra dietética. Los agentes inventivos comprenden los ingredientes activos en cantidades que se requieren para lograr un efecto terapéutico en el caso de administración 2 a 3 veces por día. El componente de fibra dietética y, preferiblemente, las fibras de carob igualmente están presentes en los agentes inventivos en concentraciones que causan una reducción marcada del colesterol. La dosis diaria de fibra dietética puede estar en la escala de 1 a 50 g, usualmente de 1 a 25 g, preferiblemente de 5 a 15 g, y particularmente preferible de 5 a 10 g. Se utilizan en estas cantidades en combinación con las dosis diarias usuales de los ingredientes activos si se busca una reducción particularmente extensiva del nivel de colesterol. Para las concentraciones de ingrediente activo necesarias previamente para uso individual, se pueden reducir las concentraciones en uso de hasta 90% debido a las sinergias. Se puede añadir, si es apropiado, aditivos en concentraciones convenientemente de a partir de 1 a 90% en peso y particular a partir de 10 a 60% en peso (con base en la forma de preparación correspondiente). Para producir los agentes inventivos, un procedimiento es mejor si las cantidades deseadas de fibras dietética e ingrediente activo se mezclan una con otra, se secan por aspersión, se liberan del solvente, se aglomeran y/o se ejemplifican concretamente. Adicionalmente, también se pueden utilizar todos los procedimientos tecnológicos acostumbrados para la producción de alimentos y farmacéuticos, como presión, amasado o recubrimiento de gragea. En la administración combinada de conformidad con la presente invención, se ha descubierto que la ingesta combinada de fibra dietética, en particular fibras de carob, e ingredientes activos reductores de colesterol, resultan en una reducción marcada y muy notable del nivel de colesterol que la de suma de los efectos en el caso de la administración de los componentes de forma individual. Aquí, es sorprendente que la administración adicional de fibra dietética, en particular de fibra de carob o levano, a los ingredientes activos, no reduce la actividad de los compuestos activos por interferencia no específica, sino que los efectos observados van notablemente más allá de los efectos que se logran en el caso de la administración de las dos sustancias individualmente. Así, los agentes inventivos permiten una reducción terapéutica y frecuentemente deseable y elevada del nivel de colesterol de lo que se lograba previamente, o efectos de la misma magnitud, pero utilizando menores cantidades de ingrediente activo. Así, éstos representan una base significativa en la terapia de fármaco de la hipercolesterolemia o hiperlipidemia. Los agentes inventivos se introducen convenientemente en una preparación adecuada equiparable a las relaciones cuantitativas más efectivas. Preparaciones adecuadas para esto son, por ejemplo, preparaciones en polvo o en forma de tableta para disolución, pero también tabletas masticables. Estas preparaciones adicionalmente pueden comprender ingredientes adicionales (aditivos) para mejorar la disolución, como portadores solubles, desintegrantes de tableta, por ejemplo almidón, celulosa, bentonita, pectina, o peróxidos y carbonates en combinación con ácidos orgánicos y en general colores, edulcorantes como sacarosa, glucosa, fructosa y otros carbohidratos, alcoholes de azúcar como sorbitol, xilitol, maltitol e Isomalt, o edulorantes, por ejemplo acesulfame K, ciclamato, sacarina, sucralosa, o aspartame y, en particular, sustancias de aroma para mejorar la aceptación. Sin embargo, los agentes inventivos también se pueden administrar por separado en forma de una preparación de fármaco del ingrediente activo y del alimento con contenido de fibra dietética o suplemento alimenticio. Para el ingrediente activo, pueden considerarse formas de administración de fármaco acostumbradas como tabletas, cápsulas, solución para ingesta como gotas o preparación en polvo para disolverse, o gránulos. En esta terapia, un alimento con contenido de fibra dietética adecuado es en principio cualquier alimento en el cual se pueda incorporar la fibra dietética, surgiendo limitaciones a partir de las propiedades del componente alimenticio y de la fibra dietética, así como de la aplicación para la que se pretenda. Alimentos particularmente adecuados serían entonces alimentos con base en cereales como productos de panadería, cereales, botanas y barras de frutas, postres, en especial preparaciones de dieta como bebidas y, en particular, bebidas en polvo con base en leche, concentrados de fruta o polvos de fruta, carbohidratos o alcoholes de azúcar. En el caso de fitoesteroles y estañóles vegetales, adicionalmente, pueden considerarse alimentos con contenidos de grasa, por ejemplo, grasas vegetales untables, aderezos y productos lácteos. Adicionalmente, los agentes inventivos se pueden utilizar como ingrediente en nutrición animal o como alimento.

Se discutirá en lo sucesivo la invención con referencia a los ejemplos.

EJEMPLO 1 Determinación de la actividad hipocolesterolémica de fibra de carob y estatinas in vivo Se considera a los hámsters como un modelo animal adecuado para proponer la presente invención, aunque los procesos metabólicos en hámsters y en humanos difieren ligeramente. En todo los casos, las dos sustancias que se probaron aquí en combinación generaron por sí solas en los humanos un efecto reductor en los valores de colesterol en el suero, en particular en el colesterol LDL. El efecto de una administración combinada de fibra de carob y una estatina, en la presente simvastatina, en este modelo debe dar por ello conclusiones también para humanos. Hámsters Syrian macho (100-120 g al inicio del estudio) recibieron alimento enriquecido con 0.35% colesterol. Se mezclaron las sustancias de prueba fibra de carob, producida mediante el método de conformidad con EP-A-0 616 780, y la estatina simvastatina en el alimento solas o en combinación. Los hámsters se dividieron en grupo de 9 animales y se trataron con las sustancias de prueba durante un período de 28 días. Después de que se anestesiaron los animales, se obtuvo sangre para determinar los valores de colesterol en el suero. Se determinaron los contenidos de colesterol en el suero después de obtener el plasma de sangre entera utilizando un paquete de prueba de enzima obtenido comercialmente. Se comparó el contenido total de colesterol de los grupos en prueba determinados de tal forma con los resultados de un grupo de control que no recibió sustancias de prueba. Los resultados fueron como siguen: Resultados: EJEMPLO 2 Determinación de la actividad hípocolesterémica de la fibra de carob y fitoesteroles ín vivo Este experimento se llevó a cabo de manera similar al ejemplo 1. En vez de la simvastatina, se mezcló margarina que contenía fitoesteroles en la alimentación del hámster. La concentración final de los fitoesteroles en la alimentación fue de 0.5%.

Resultados: Sinergia con base en el total de los efectos individuales: + 17% Las posibilidades de uso de los agentes inventivos se explican como ejemplos mediante las siguientes preparaciones combinadas: EJEMPLO 3 Preparación en polvo (para un tamaño de porción) Simvastatina 5 mg Fibra de carob 3 g Xantano (estabilizador) 150 mg Vainillina 15 mg Suspender la preparación en 150 mi de leche tibia mediante agitación, y beber.

EJEMPLO 4 Tableta masticable Vegapure® TP 400 mg (éster de fitoesterol, Cognis Nutrition & Health, Alemania) fibra de carob 2 g sorbitol 1.1 mg estearato de magnesio 15 mg acesulfame K 12 mg aspartame 12 mg aroma de chocolate lo suficiente Se mezclan y comprimen las tabletas masticables de manera convencional.

EJEMPLO 5 Preparación en polvo (para el tamaño de una porción) Lovastatin (MSD Sharp and Dome GMBH, D-85540 Haar 10 mg Levano 3 g xantano (estabilizador) 150 mg vainillina 15 mg Suspender la preparación en 150 mi de leche tibia mediante agitación y beber.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 - Un agente reductor de colesterol que comprende por lo menos una fibra dietética seleccionada del grupo que consiste de pulpa de fruta de carob, un producto aislado de pulpa de fruta de carob o levano y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol, excepto por una combinación de a) una fibra dietética y b) un derivado de propanolamina sustituida con arilo o derivado de 1 ,1 -dióxido de 1 ,4-benzotiepina. 2. - El agente reductor de colesterol de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fibra dietética o fibras dietéticas están presentes en una dosis diaria de a partir de 1 a 50 g. 3. - El agente de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque, adicionalmente la pulpa de fruta de carob, están presentes un producto aislado de la pulpa de fruta de carob o levano, y una o más de las fibras dietéticas de una o más de las siguientes sustancias: cereales de grano entero, salvado de avena, ß-glucano, salvado de maíz, cebada, Psyllium, guar, semilla de carob, tragacanto, pectina, inulina, oligosacáridos indigeribles, linaza, fibra dietética de soya, salvado de soya, dextrinas, arabinoxilanos y arabinogalactanos. 4. - El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la fibra dietética es fibra de carob. 5. - El agente de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado además porque la fibra dietética es insoluble en agua. 6. - El agente de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el ingrediente activo se selecciona de uno o más de las siguientes sustancias: estatinas, inhibidores de la resorción de ácido biliar, secuestrantes de ácido biliar, fibratos, derivados de ácido nicotínico, fitoesteroles, estañóles vegetales, extractos vegetales reductores de colesterol, gugulípido y productos con contenido de proteína de soya. 7 - Una preparación en combinación reductora de colesterol que comprende por lo menos una fibra dietética seleccionada del grupo que consiste de pulpa de fruta de carob, un producto aislado de pulpa de fruta de carob o levano y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol, excepto por un derivado de propanolamina sustituida con arilo o derivado de 1 ,1-dióxido de 1 ,4-benzotiepina, en formas de administración separada. 8.- La preparación en combinación reductora de colesterol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque, adicionalmente a la pulpa de fruta de carob, está presente un producto aislado a partir de pulpa de fruta de carob o levano una o más fibras dietéticas de una o más de las siguientes sustancias: cereales de grano entero, salvado de avena, ß-glucano, salvado de arroz, salvado de maíz, cebada, Psyllium, guar, semillas de frijol de carob, tragacanto, pectina, inulina, oligosacáridos indigeribles, pulpa de fruta de carob o un producto aislado de pulpa de fruta de carob, linaza, fibra dietética de soya, salvado de soya, dextrinas, arabinoxilanos y arabinogalactanos. 9. - La preparación en combinación reductora de colesterol de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada además porque la fibra dietética o las fibras dietéticas, en una dosis diaria de a partir de 1 a 50 g, tienen por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol y están presentes en formas de administración separada. 10. - La preparación en combinación reductora de colesterol de conformidad con la reivindicación 7, 8 ó 9, caracterizada además porque una o más fibras dietéticas son alimentos. 11. - La preparación en combinación reductora de colesterol de conformidad con una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada además porque el ingrediente activo reductor de colesterol es un alimento o fármaco. 12. - Un método para producir un agente de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde por lo menos una fibra dietética y por lo menos un ingrediente activo reductor de colesterol se mezclan uno con otro. 13. - El uso de un agente como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 10 para producir un fármaco. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13 para producir un fármaco reductor de colesterol. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 13 para producir un fármaco para la profilaxis de hipercolesterolemia, iperlipidemia o arterioesclerosis. 16. - El uso de un agente como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para producir un alimento o un ingrediente de alimento. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16 para producir un alimento reductor de colesterol o un ingrediente de alimento. 18.- El uso de una preparación en combinación como se reclama en una de las reivindicaciones 7 a 9 para producir un fármaco. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 18 para producir un fármaco reductor de colesterol. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18 para producir un fármaco para la profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipidemla o arterieesclerosis. 21. - El uso de un agente como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para alimentación animal. 22. - El uso de un agente como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para producir material de alimento.