MXPA04012103A - Piperidinas anilinicas de amino secundario como antagonistas de mch1 y uso s de las mismas. - Google Patents

Piperidinas anilinicas de amino secundario como antagonistas de mch1 y uso s de las mismas.

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Abstract

Esta invencion esta dirigida a compuestos que son antagonistas selectivos para los receptores de la hormona 1 de concentracion de melanina (MCH1). La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion proporciona una composicion farmaceutica elaborada mediante la combinacion de una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de esta invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion proporciona ademas un proceso para la elaboracion de una composicion farmaceutica, que comprende la combinacion de una cantidad terapeuticamente efectiva de los compuestos de la invencion y un portador farmaceuticamente aceptable. Esta invencion tambien proporciona un metodo para reducir la masa corporal de un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invencion, efectiva para reducir al masa corporal del sujeto. Esta invencion proporciona ademas un metodo para el tratamiento de un sujeto que sufre de depresion y/o ansiedad, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invencion efectiva para tratar la depresion y/o ansiedad del sujeto. Esta invencion proporciona ademas un metodo de tratamiento de un sujeto que sufre de un desorden urinario.

Description

PIPERIDINAS ANILÍNICAS DE AMINO SECUNDARIO COMO ANTAGONISTAS DE MCH1 Y USOS DE LAS MISMAS A todo lo largo de esta solicitud, las diversas publicaciones son referidas en paréntesis por autor y año. Las citas completas para estas referencias pueden ser encontradas al final de la especificación inmediatamente precedentes a las reivindicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en sus totalidades son incorporadas por referencia en esta solicitud, para describir más completamente el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.
ANTECEDENTES DE L¾ INVENCIÓN La hormona de concentración de melanina (MCH) es un péptido cíclico originalmente aislado de pituitarias de salmónidos (peces teleósteros) (Ka auchi et al., 1983). En los peces, el péptido de 17 aminoácidos provoca agregación en la melanina dentro de los melanofóros e inhibe la liberación de ACTH, actuando como un antagonista funpional de a-MSH. La MCH de mamífero (19 aminoácidos) está altamente conservada entre la rata, el ratón y el humano, mostrando 100% de identidad de aminoácidos, pero sus papeles fisiológicos son menos claros. Se ha reportado que MCH participa en una variedad de procesos incluyendo la alimentación, el balance del agua, el metabolismo de la energía, el estado general de excitación sexual/atención, funciones de memoria y cognoscitivas y desórdenes siquiátricos (para revisiones ver Baker, 1991; Baker, 1994; Nahon, 1994; Knigee et al., 1996). Su papel en la regulación de la alimentación o del peso corporal es apoyado por una presente publicación de Nature (Qu et al., 1996) demostrando que MCH es sobreexpresada en el hipotálamo de ratones ob/ob en comparación con ratones ob/+ y que el ayuno incrementó adicionalmente el ARNm de MCH en ratones obesos y normales durante el ayuno. MCH también estimuló la alimentación en ratas normales cuando fueron inyectadas en los ventrículos laterales (Rossi et al., 1997). Se ha reportado también que MCH antagoniza funcionalmente los efectos conductuales de a-MSH (Miller et al., 1993; González et al, 1996; Sánchez et al., 1997); además, se ha mostrado que el estrés incrementa los niveles de ARNm de POMC mientras que disminuye los niveles de ARNm del precursor de MCH preproMCH (ppMCH) (Presse et al., 1992). De este modo, MCH puede servir como un neuropéptido integrador involucrado en la reacción al estrés, así como la regulación de la actividad sexual y de alimentación (Baker, 1991; Knigge et al., 1996). Se cree que los efectos biológicos de MCH son mediados por receptores específicos. Se reportó que un ligando tritiado ([3H]- CH) muestra enlace específico a las membranas cerebrales, pero no fue utilizable para los análisis de saturación, de modo que ni la afinidad Braak fueron determinados (Drozdz y Eberle, 1995) . La radioyodación de la tirosina en la posición trece dio como resultado un ligando con actividad biológica dramáticamente reducida (ver Drozdz y Eberle, 1995). En contraste, la radioyodación del análogo de MCH [Phe13, Try19]-MCH fue exitosa (Drozdz et al., 1995); el ligando conservó actividad biológica y mostró enlace específico a una variedad de líneas celulares incluyendo un melanoma de ratón (B16-F1, G4F, y G4F-7) , células PC12 y COS. En las células G4F-7, la KD = 0.118 nM y la Bmax ~1100 sitios/células. De manera importante, el enlace no fue inhibido por a-MSH sino que fue débilmente inhibido por ANF de rata (Ki = 116 nM versus 12 nM para MCH nativa) (Drozdz et al., 1995). Más recientemente, se reportó el enlace específico de MCH en queratinocitos transformados (Burgaud et al., 1997) y en células de melanoma (Drozdz et al, 1998), donde los estudios de foto-regulación sugieren que el receptor es una proteína membranal con un peso molecular aparente de 45-50 kDaltones, compatible con el intervalo de peso molecular de la superfatnilia de GPCR de receptores. No han sido reportados estudios radio autorradiográficos de la localización del receptor de MCH, utilizando este ligando, hasta la fecha.
La localización y actividades biológicas de péptido MCH sugieren que la modulación de la actividad del receptor de MCH puede ser útil en un número de aplicaciones terapéuticas. El papel de MCH en la alimentación está mejor caracterizado por sus usos clínicos potenciales. MCH es expresada en el hipotálamo lateral, un área cerebral implicada en la regulación de la sed y el hambre (Grillon et al., 1997); recientemente las orexinas A y B, las cuales son potentes agentes orexigénicos , han mostrado que tienen localización muy similar a MCH en el hipotálamo lateral (Sakurai et al., 1998) . Los niveles de ARNm de MCH en esta región cerebral son incrementados en ratas después de 24 horas de privación de alimento (Hervé y Fellman, 1997); después de la inyección de insulina, un incremento significativo en la intensidad de abundancia y tinción de fibras y perikaryos inmunorreactivos a MCH, se observó concurrente con un incremento significativo en el nivel de ARNm de MCH (Bahjauoi-Bouhaddi et al., 1994). Consistente con la habilidad de MCH para estimular la alimentación en ratas (Rossi et al., 1997) es la observación de que los niveles de ARNm de MCH son suprarregulados en hipotálamos de ratones obesos ob/ob (Qu et al., 1996), y disminuyó en los hipotálamos de ratas tratadas con leptina, cuya ingestión de alimentos y ganancias de peso corporal son también disminuidas (Sahu, 1998) . MCH parece actuar como un antagonista funcional del sistema de melanocortina en sus efectos sobre la infección de alimentos y sobre la secreción hormonal al centro de HPA (el eje hipotalamopituitario/adrenal) (Lud ig et al., 1998). Conjuntamente, estos datos sugieren un papel para MCH endógena en la regulación del balance de energía y la respuesta al estrés, y proporcionan una explicación para el desarrollo de los compuestos específicos que actúan en los receptores de MCH para el uso en el tratamiento de la obesidad y desórdenes relacionados al estrés . En todas las especies estudiadas a la fecha, una porción mayor de las neuronas del grupo de células de MCH ocupa un sitio más bien constante en aquellas áreas del hipotálamo lateral y del subtálamo donde éstas yacen y pueden ser una parte de algunos de los circuitos motores denominados "extrapiramidales" . Estos involucran vías sustanciales estriato y palidofugales que involucran el tálamo y la corteza cerebral, y las áreas hipotalámicas, y las condiciones recíprocas al núcleo subtalámico, la sustancia nigra, y los centros del cerebro intermedio (Bittencourt et al., 1992) . En su localización, el grupo de células de MCH puede ofrecer un puente o mecanismo para ofrecer la actividad visceral hipotalámica con actividad motora apropiada y coordinada. Clínicamente, ésta puede ser de algún valor al considerar el involucramiento de este sistema de MCH en los desórdenes del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington en los cuales se sabe que están involucrados los circuitos extrapiramidales. Los estudios de vinculación genética humana han localizado a los loci de h CH auténticos sobre el cromosoma 12 (12q23-24) y los loci de la variante de hMCH sobre cromosomas 5 (5ql2-13) (Pedeutour et al., 1994). El locus 12q23-24 coincide con un locus al cual ha sido trazada en mapa la ataxia cerebelar dominante autosómica tipo II (SCA2) (Auberger et al., 1992; Twells et al., 1992). Esta enfermedad comprende desórdenes neurodegenerativos, incluyendo una atrofia olivopontocerebelar. Además, el gen para la enfermedad de Darier ha sido trazado en mapa al locus 12q23-24 (Craddock et al., 1993). La enfermedad de Darier está caracterizada por anormalidades en la adhesión de queratinocitos I y enfermedad mental en algunas familias. En vista de los patrones funcionales y neuroanatómicos del sistema neural de MCH en los cerebros de rata y de humano, el gen de MCH puede representar un buen candidato para SCA2 o la enfermedad de Darier. De manera interesante, las enfermedades con alto impacto social han sido trazadas en mapa a este locus. Por supuesto, el gen responsable para las formas crónica o aguda de las atrofias musculares espinales ha sido asignado al cromosoma 5ql2-13 utilizando análisis de vinculación genética (Melki et al., 1990; Westbrook et al., 1992). Además, las líneas independientes de evidencia apoyan la asignación de un locus de esquizofrenia mayor al cromosoma 5qll.2-13.3 (Sherrington et al., 1988; Bassett et al., 1988; William et al., 1989). Los estudios anteriores sugieren que MCH puede jugar un papel en las enfermedades neurodegenerativas y en desórdenes de las emociones. Aplicaciones terapéuticas adicionales para los compuestos relacionados a MCH son sugeridas por los efectos observados de MCH en otros sistemas biológicos. Por ejemplo, MCH puede regular las funciones reproductoras en ratas macho y hembra. Los transcriptos de MCH y el péptido MCH fueron encontrados dentro de las células germinales en testículos de ratas adultas, sugiriendo que MCH puede participar en la renovación y/o diferenciación de células madre de esparmatocitos tempranos (Hervieu et al., 1996). MCH inyectada directamente en el área pre-óptica media (MPOA) o en núcleo ventromedial (VMN) estimuló la actividad sexual en ratas hembra (González et al., 1996). En ratas ovariectomizadas aprestadas con estradiol, MCH estimuló la liberación de la hormona luteinizante (LH) , mientras que el antisuero anti-MCH inhibió la liberación de LH (González et al., 1997). La zona inserta, la cual contiene una población grande de cuerpos de células MCH, ha sido identificada previamente como un sitio regulador para la oleada de LH pre-ovulatoria (MacKenzie et al . , 1984). Se ha reportado que MCH influye la liberación de las hormonas de la pituitaria, incluyendo ACTH y oxitocina. Los análogos de MCH pueden también ser útiles en el tratamiento de la epilepsia. En el modelo de ataque de PTZ, la inyección de MCH antes de la inducción del ataque previno la actividad del ataque en ratas y en cobayos, sugiriendo que las neuronas que contienen MCH pueden participar en el conjunto de circuitos neurales subyacentes al ataque inducido por PTZ (Knigge y Wagner, 1997) . Se ha observado también que MCH afecta las correlaciones conductuales de las funciones cognoscitivas. El tratamiento de MCH apresuró la extinción de la respuesta de evitación pasiva en ratas (McBride et al., 1994), elevando la posibilidad de que los antagonistas del receptor de MCH puedan ser benéficos para la retención y/o almacenamiento de la memoria. Un posible papel para MCH en la modulación o percepción del dolor es apoyado por la inervación densa de la sustancia gris periacueductal (PAG) por las fibras positivas a MCH. Finalmente, MCH puede participar en la regulación de la ingestión de fluidos. La infusión por ICV de MCH en ovejas conscientes produjo cambios diuréticos, natriuréticos, y caliuréticos en respuesta al volumen plasmático incrementado (Parkes, 1996) . Junto con los datos anatómicos que reportan la presencia de MCH en las áreas regulatorias de los fluidos, los resultados indican que MCH puede ser un péptido importante involucrado en el control de la homeostasis de fluidos en mamíferos. La identificación de un receptor acoplado a la proteína G para MCH ha sido publicada recientemente (Chambers et al., 1999; Saito et al., 1999.). Estos grupos identificaron MCH como el ligando endógeno para el receptor SLC-1 acoplado a la proteína G huérfana humana (Lakaye et al., 1998) . Se reportó que el homólogo de rata de este receptor (ahora llamado MCH-1) está localizado en regiones del cerebro de rata asociadas con el comportamiento de alimentación (por ejemplo, el hipotálamo dorsomedial y ventromedial) . El vínculo entre MCH-1 y los efectos de MCH sobre la alimentación ha sido reforzado por los recientes reportes sobre el fenotipo de ratones suprimidos por el gen de MCH-1. Dos grupos han mostrado independientemente (Marsh et al, 2002; Chen et al, 2002) que la perturbación dirigida del gen del receptor de MCH-1 (supresión del gen de MCH-1) en ratones da como resultado animales que son hiperfágicos pero son delgados y tienen masa corporal disminuida con relación a las carnadas de tipo silvestre. La disminución en la masa corporal es atribuida a un incremento de metabolismo. Cada grupo demostró que los ratones suprimidos en el gen de MCH-1 son resistentes a la obesidad iniciada por la dieta, y en general muestran pesos similares a las carnadas mantenidas con comida regular.
Finalmente, las moléculas antagonistas sintéticas para el receptor de MCH-1 han sido descritas ahora en la literatura. Bednarek et al. (2002) ha reportado respecto a la síntesis de los antagonistas peptídicos de alta afinidad de MCH-1. Además, un antagonista de molécula que tiene MCH-1 ha sido descrito por Takekawa et al. (Takekawa et al., 2002). Este compuesto, T-226296, muestra alta afinidad por el receptor de MCH-1 (-5-9 nM para MCH-1 de rata y de humano) , y se mostró que inhibe la captación de alimento inducida por la aplicación intracerebroventricular de MCH. Estos datos validan la estrategia de utilizar un antagonista del receptor de MCH-1 para tratar la obesidad. Además, en nuestros propios estudios, hemos probado los antagonistas de MCH1 en diversos modelos de animales que son bien conocidos como predictivos para la eficiencia de los compuestos en humanos (Borowsky et al . , Nature Medicina 2003) . Estos experimentos indican que los antagonistas de MCH-1 son útiles para tratar la obesidad, la depresión, la ansiedad, así como los desórdenes urinarios. En la presente, se reporta la síntesis de las piperidinas anilínicas de amino secundario que se enlazan al receptor clonado de la hormona 1 (MCH1) que concentran la melanina humana. Adicionalmente, estos compuestos se enlazan selectivamente al receptor de MCH1 contra otro receptor clonado acoplado a la proteína G. La habilidad para inhibir la activación del receptor clonado, como se mide en los ensayos in vitro, es también descrita. Además, los compuestos de la presente invención pueden también ser utilizados para tratar condiciones anormales medidas por la inactivación del receptor de MCHl tales como los desórdenes de la alimentación (obesidad, bulimia y bulimia nerviosa) , desórdenes sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, depresión y ansiedad, ataques epilépticos, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca, congestiva, perturbaciones del sueño, o cualquier condición en la cual pueda ser benéfico el antagonismo de un receptor de MCHl. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para reducir la masa corporal de un sujeto. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar desórdenes urinarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN invención proporciona un compuesto que tiene en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -0R3 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada B es independientemente N o CH; en donde Z es CO o S02; en donde cada R es independientemente -H, -F o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o pol ifluoroalquilo ; en donde R4 es independientemente -0R3, -NHR3, -SR3, -COR3í alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -0R2 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; arilo o heteroarilo; en donde arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR2, o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional de la invención anteriormente mencionada, el compuesto es enantiomérica y diastereoisoméricamente puro. En otra modalidad más, el compuesto es enantiomérica o diastereoisoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es un enantiómero (+) . En una modalidad, el compuesto es un enantiómero (-) . Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mediante el mezclado de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso sintético para la elaboración de cualquiera de los compuestos de la invención. La ej emplificación de la invención es un método para el tratamiento de un desorden mediado por el receptor de MCH1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las composiciones o compuestos farmacéuticos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En una modalidad, el desorden es la depresión. En una modalidad, el desorden es la ansiedad. En una modalidad, el desorden es la obesidad. En una modalidad, el desorden es la incontinencia urinaria. Una modalidad es un método para tratar a un sujeto que sufre de desórdenes seleccionados de depresión, ansiedad, obesidad o incontinencia urinaria en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En otra modalidad más, el desorden es la depresión. En una modalidad, el desorden es la ansiedad. En una modalidad, el desorden es la obesidad. En una modalidad, el desorden es la incontinencia urinaria.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto que tiene estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OR3 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada B es independientemente N o CH; en donde Z es CO o S02; en donde cada R es independientemente -H, -F o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde R4 es independientemente -OR3, -NHR3, -SR3, -COR3, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -OR2 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; arilo o heteroarilo; en donde arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2, o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más —F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: una modalidad, el compuesto tiene la estructura en donde R es arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, . -Cl, -Br, -I, -OR3, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; En donde cada R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, o -0R2; y En donde cada R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN En una modalidad de la invención es el compuesto que tiene la estructura: en donde R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo en donde el grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02 o -CN. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y donde n es un número entero de 3 a 6 inclusive. El compuesto de la invención en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cad -I. En ctura en donde cada A es independientemente -H, -F o -Cl; y en donde R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. El compuesto que tiene ¦ la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F o -Cl; y en donde í es arilo opcionalmente sustituido con uno o más F, -Cl o -Br. En una modalidad el compuesto tiene la estructura en donde ca l; y en donde í es arilo opcionalmente sustituido con uno o más F. En una modalidad el compuesto tiene la estructura: En una modalidad el compuesto tiene la estructura: En una modalidad el compuesto tiene la estructura: en donde R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más - F, -Cl, -Br, -I, -OR3, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o hetearorilo, en donde el arilo el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno más de -Fr -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, o -OR2; en donde cada R2 es independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. Esta invención proporciona además un compuesto que tiene la estructura: en donde R4 es independientemente -OR3, -NHR3, -COR3 o -SR3; en donde cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -N02, CN, -OR2 o -NHR2; en donde R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o arilo en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive; En una modalidad el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o -I; en donde R4 es independientemente -0R3, -NHR3, o -COR3; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2 o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive. En una modalidad el compuesto tiene la estructura: en donde A es independientemente -H o -F; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR2, o-NHR2; en donde R2 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, o -I, y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive. En una modalidad de la invención el compuesto tiene la estructura: en done A es -H, -F, -Cl, -Br o -I; en donde arilo opcionalmente sustituido con uno ó más -F, -Cl, -Br o -I; El compuesto que tiene la estructura: En una modalidad el compuesto que tiene 1 estructura: En una modalidad el compuesto que tiene estructura: en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, o -I; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, o -I. El compuesto tiene la estructura: compuesto tiene la estructura Esta invención proporciona también un compuesto que tiene la estructur en donde cada Q independiente es hidrógeno; cadena lineal o ramificada o alquinilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada Z es independientemente CO; CS; S02; o nulo; en donde cada R es independientemente -H; -F; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o polifluoroalquilo; alquilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o alquinilo; -N(R3)2; -N02; -CN; -C02R3; -OCOR3; -OR3; -N(R3)COR3 O -CON(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; monofluoroalquuilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, ~?02, -CN, -COR2 -C02R2, -OCOR2, -0R2, -N(R2)COR2 -N(R2)CON(R2) 2, -CON(R2)2, arilo, heteroarilo, fenoxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroarilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R4 es independientemente -H; -ZRs, -ZOR3 -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3) ZN(R3)2, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3/ -ZOR3, -OZR3/ -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3< -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo de- 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo, o cicloalquenilo; en donde cada k es independientemente un número entero de 1 a 3 inclusive; en donde cada m es independientemente un número entero de 0 a 1 inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6 inclusive; en donde q es un número entero de 1 a 3 inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada Q es independientemente hidrógeno; en donde X es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3).2, -N('R3) ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3/ -(CH2)qSR3, arilo, fenoxi o heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada Z es independientemente CO; CS; SO2; o nulo; en donde cada R es independientemente -H; -F; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; N(R3)2; -N02; -CN; -C02R3; -OCOR3; -OR3; -N(R3)COR3 o -CON(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02/ -CN, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo o alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)a, -N0a, -CN, -COR2 -C02R2, -OCOR2, -0R2, -N(R2)COR2 -N(R2) CON(R2) 2, -CON(R2)2, arilo, heteroarilo, fenoxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R4 es independientemente -H; -ZR3, -Z0R3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3) ZN(R3) 2 / alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -0ZR3> -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3/ -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3/ arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada k es independientemente un número entero de 1 a 3 inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6 inclusive; en donde q es un número entero de 1 a 3 inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente y terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada de entremezclado de uno de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso para la elaboración de una composición farmacéuticamente que comprende el mezclado de los compuestos anteriormente descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativo de la invención es un proceso sintético para la elaboración de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos . La ejemplificación de la invención es un método para tratar una condición mediada por el receptor de MCH1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde Q es independientemente hidrógeno: en donde X es fenilo o un nitrógeno que contiene heterociclo, en donde el fenilo o un heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3í -ZN(R3)2/ -N(R3) ZR3, -N (R3) ZN (R3) 2 , -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3í arilo, fenoxi o heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada Z es independientemente CO; CS; S02; o nulo; en donde cada R es independientemente -H; -F; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; -N(R3)2; -NO2; -CN; -C02R3; -OCOR3; -0R3; -N(R3)COR3 o -CON(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquen lo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada;, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -N02, -CN, -COR2 -C02R2, -OCOR2, -OR2, -N(R2)COR2 -N(R2)CON(R2) 2, -CON(R2)2, arilo, heteroarilo, fenoxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo . de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R4 es independientemente -H; -ZR3, -ZOR3, -0ZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3) ZN(R3) 2, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, bencilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3í -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3í -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o o , o a e en donde A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02, - SR3, -(CH2)qOR3/ -(CH2)qSR3, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada B es independientemente N o CH; en donde cada Z es independientemente CO; CS; S02; o nulo; en donde cada R es independientemente -H, -F, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, -N(R3)2, -N02, -CN, -C02R3, -OCOR3/ -0R3, -N(R3)COR3 o -C0N(R3)2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo o alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -N02, -CN, -COR2 -C02R2, -OCOR2, -0R2, -N(R2)COR2 -N(R2)CON(R2)2, -CON(R2)2, arilo, heteroarilo, fenoxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R4 es independientemente -H; -ZR3 -Z0R3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3)ZR3, -N(R3) ZN(R3) 2, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo, bencilo o heteroarilo, en donde el arilo, bencilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3, -ZOR3, -OZR3, -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3, -N(R3) ZN(R3)2f -CN, -N02, -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada k es independientemente un número entero de 1 a 3 inclusive; en donde n es un número entero de 0 a 6 inclusive; en donde q es un número entero de 1 a 3 inclusive; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, cada A es independientemente -H; -F, -Cl, -Br, -I, -ZR3í -ZOR3, -OZR3/ -ZN(R3)2, -N(R3) ZR3, -N(R3)ZN(R3)2, -CN, -N02í -SR3, -(CH2)qOR3, -(CH2)qSR3, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo,-en donde cada Z es independientemente CO; CS o nulo; en donde cada R es independientemente -H, -F o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, o alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -N02, -CN, -C0R2 -C02R2, -0C0R2, -0R2, -N(R2)C0R2 - En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde R4 es arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: una modalidad, el compuesto tiene la estructura en donde R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N(R2)2, -N02, -CN, -COR2 -C02R2, -OC0R2, -OR2, -N(R2)COR2 o, heteroarilo, fenoxi, alquilo cadena lineal o ramificada. En una la estructura: En una la estructura: Como se utiliza en las invenciones anteriormente descritas, el término "heteroarilo" se utiliza para incluir anillos insaturados de cinco y seis miembros que pueden contener uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, carbazol, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" se utiliza para incluir los sistemas de anillo bicíclico fusionado que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , 1 -b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2,1,3-benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas indicadas anteriormente las cuales pueden ser sustituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, CN, -N02, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, polifluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, monofluorocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, polifluorocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, El término "heteroarilo" incluye además los N-óxidos de aquellas porciones químicas indicadas anteriormente, que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención, el término "arilo" es fenilo o naftilo . En una modalidad adicional de la invención anteriormente mencionada, el compuesto es enantioméricamente y diastereoisoméricamente puro. En otra modalidad más, el compuesto es enantioméricamente o diastereoisoméricamente puro . En una modalidad, el compuesto es un enantiómero (+) . En una modalidad, el compuesto es un enantiómero (-) . La invención proporciona cada estereoisómero puro de cualquiera de los compuestos descritos en la presente. Tales estereoisomeros pueden incluir enantiómeros, diastereoisómeros , o isómeros E o Z de alqueno o imina. La invención también proporciona las mezclas estereoisoméricas, incluyendo las mezclas racémicas, mezclas diastereoisoméricas , o mezclas isoméricas E/Z. Los estereoisómeros pueden ser sintetizados en forma pura (Nógrádi, M. ; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. y Asymetric Synthesis, Volúmenes 3 B 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.) o pueden ser resueltos mediante una variedad de métodos tales como cristalización y las técnicas cromatográficas (Jaques, J. ; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley y Sons y Asymetric Synthesis, Vol . 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J) . Además, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como enantiómeros , diastereoisómeros, isómeros o dos o más de los compuestos pueden estar presentes para formar una mezcla racémica o diastereoisomérica . Los compuestos de la presente invención son preferentemente 80% puros, más preferentemente 90% puros, y lo más preferentemente 95% puros. Incluidas en esta invención están las sales farmacéuticamente aceptables los complejos de todos los compuestos descritos en la presente. Los ácidos y las bases a partir de los cuales estas sales son preparadas, incluyen pero no están limitados a los ácidos y bases listados en la presente. Los ácidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido bórico. Los ácidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes ácidos orgánicos: ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido láctico y ácido mandélico. Las bases incluyen, pero no están limitadas a amoniaco, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina, y quanidina. Esta invención proporciona además los hidratos y los polimorfos de todos los compuestos descritos en la presente . La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de la invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la invención que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. De este modo, en la presente invención, el término "administración" significará el tratamiento de las diversas condiciones descritas con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específ camente descrito, pero se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La presente invención incluye además los metabolitos de los compuestos de la presente invención. Los metabolitos incluyen las especies activas producidas después de la introducción de los compuestos de esta invención en el medio biológico. Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos de la invención. Una ilustración de la invención es una composición farmacéuticamente elaborada mediante el mezclado de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrativa de la invención es un proceso para elaborar una composición farmacéuticamente que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias que pueden también actuar como portadores endógenos (por ejemplo, portadores de nutrientes o micronutrientes) , agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes suspensores, rellenadores, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; éste puede ser también un material de encapsulamiento . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla del ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen preferentemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos son utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores , emulsificantes , amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores . Los ejemplos adecuados de los portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximeti1celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuates) . Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristrato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones de forma líquida estéril para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas pueden ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser utilizadas por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intratecal, epidural, intreperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden ser también administradas intravenosamente. Los compuestos pueden ser preparados como una composición sólida estéril la cual puede ser disuelta o suspendida al tiempo de la administración utilizando agua estéril, solución salina u otro medio inyectable estéril, apropiado. Los portadores están destinados a incluir aglutinantes necesarios e inertes, agentes suspensores, lubricantes, saborizantes, endulzantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. El compuesto puede ser administrado oralmente en la forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes suspensores (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para hacer isotónica a la solución) , sales biliares, acacia, gelatina, monoleato de sorbitan, polisorbato 80 (esteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. El compuesto puede también ser administrado oralmente ya sea en forma de composición sólida o líquida. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen en formas sólidas, tales como pildoras, cápsulas, gránulos, tabletas, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones, y suspensiones. Las dosis óptimas que van a ser administradas pueden ser determinadas por aquellos expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular en uso, la resistencia de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Los factores adicionales que dependen del sujeto particular que se trate darán como resultado una necesidad para justificar las dosis, incluyendo la edad del sujeto, el peso, el género, la dieta y el tiempo de administración. Ilustrativo de la invención es un proceso sintético para elaborar cualquiera de los compuestos de la invención. La ejemplificación de la invención es un método para el tratamiento de un desorden mediado por el receptor de MCH1 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg . En una modalidad, el desorden es la depresión. En una modalidad, el desorden es la ansiedad. En una modalidad, el desorden es la obesidad. En una modalidad, el desorden es la incontinencia urinaria. Una modalidad, es un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un desorden seleccionado de la depresión, ansiedad, obesidad o incontinencia urinaria, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención . En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. En otra modalidad más, el desorden es la depresión. En una modalidad, el desorden es la ansiedad. En una modalidad, el desorden es la obesidad. En una modalidad, el desorden es la incontinencia urinaria.
En el sujeto, la aplicación de una "cantidad terapéuticamente efectiva" es cualquier cantidad de un compuesto el cual, cuando se administra a un sujeto que sufre de una enfermedad contra la cual los compuestos son efectivos, provoca reducción, remisión o regresión de la enfermedad. En la aplicación a un sujeto, un "sujeto" es un vertebrado, un mamífero o un humano. Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de una anormalidad, en donde la anormalidad es aliviada por la disminución de la actividad de un receptor de MCH1 , que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención que es un antagonista del receptor de MCH1, efectivo para tratar la anormalidad del sujeto. En modalidades separadas, la anormalidad es una regulación de un desorden de hormona esteroide o de la pituitaria, un desorden de la liberación de epinefrina, un desorden gastrointestinal, un desorden cardiovascular, un desorden del balance de electrolitos, hipertensión, diabetes, un desorden respiratorio, asma, un desorden de la función reproductora, un desorden inmune, un desorden endocrino, un desorden musculoesquelético, un desorden neuroendocrino, un desorden cognoscitivo, un desorden de la memoria tal como enfermedad de Alzheimer, un desorden de la modulación y transmisión sensorial, un desorden de la coordinación motora, un desorden de la integración sensorial, un desorden de la integración motora, un desorden de la función dopaminérgica tal como la enfermedad de Parkinson, un desorden de la transmisión sensora, un desorden olfativo, un desorden de la inervación simpática, un desorden afectivo tal como depresión y ansiedad, un desorden relacionado al estrés, un desorden del balance de fluidos, un desorden de apoplejía, dolor, comportamiento sicótico tal como esquizof enia, tolerancia a la morfina, adicción a opiáceos, migraña o desorden urinario tal como incontinencia urinaria. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método de tratamiento para las siguientes indicaciones: depresión, ansiedad, desórdenes de alimentación/peso corporal, y desórdenes urinarios. Los ejemplos de desórdenes de alimentación/peso corporal son la obesidad, bulimia o bulimia nerviosa. Los ejemplos de desórdenes urinarios incluyen, pero no están limitados a, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, incontinencia urgente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia o enuresis. La vejiga hiperactiva y la urgencia urinaria pueden o no estar asociadas con hiperplasia prostática benigna . Esta invención proporciona un método para modificar el comportamiento de alimentación de un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para disminuir el consumo de alimento por parte del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de la alimentación en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención, efectiva para disminuir el consumo de alimento por parte del sujeto. En una modalidad de la presente invención, el desorden alimenticio es bulimia, obesidad o bulimia nerviosa. En una modalidad de la presente invención, el sujeto es un vertebrado, un mamífero, un humano o un canino. En una modalidad adicional, el compuesto es administrado en combinación con alimento. La presente invención proporciona además un método para reducir la masa corporal de un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corporal del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar a un sujeto que sufre de depresión, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención efectiva para tratar la depresión de un sujeto. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de ansiedad, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de esta invención efectiva para tratar la depresión y la ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de desorden depresivo mayor, desorden distímico, desórdenes bipolares I y II, desorden esquízoafectivo, desórdenes cogniscitivos con humor deprimido, desórdenes de la personalidad, insomnio, hipersomnio, narcolepsia, desorden del sueño del ritmo circadian, desorden de pesadillas, desorden de terror nocturno, desorden de sonambulismo, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de pánico, con o sin agorafobia, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad social, fobia social y desorden de ansiedad generalizado. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de un desorden urinario, que comprende administrarle al sujeto la cantidad de un compuesto de esta invención, efectiva para tratar el desorden urinario del sujeto. En algunas modalidades, el desorden urinario es la incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, incontinencia urgente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia o enuresis. Esta invención será comprendida mejor a partir de los Detalles Experimentales siguientes. No obstante, una persona de experiencia en la técnica apreciará fácilmente que los métodos específicos y los resultados discutidos son meramente ilustrativos de la invención, como se describen más completamente en las reivindicaciones que se dan más adelante .
Sección Experimental I. Síntesis de Compuestos Químicos Métodos Generales : Todas las reacciones fueron realizadas bajo una atmósfera de Argón y los reactivos, puros o en solventes apropiados, fueron transferidos al recipiente de reacción vía técnicas de jeringa y de cánula. Los arreglos de reacción en síntesis paralela fueron realizados en frascos (sin una atmósfera inerte) utilizando chaquetas de calentamiento J-KEM (San Luis, MO) . Los solventes anhidros fueron adquiridos de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, I) y utilizados como se recibieron. A no ser que se indique de otro modo, los espectros de ¾ son registrados a 400 MHz (Brüker, Modelo: Avance) con tetrametilsilano como estándar interno. s = singulete; d = doblete; t = triplete; q = cuaduplete; p = quintuplete; sextete, septete; br = amplio; m = multiplete. Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Laboratories, Inc. A no ser que se indique de otro modo, los espectros de masa fueron obtenidos sobre un instrumento VG Patform II utilizando electrorroció (ESI-MS) y MH+ es también reportado. La cromatografía en capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de vidrio pre-recubiertas con gel de sílice 60 F254 (0.25 iran, E Separations Tech.). La cromatografía preparativa en capa delgada fue llevada a cabo sobre láminas de vidrio precubiertas con gel de sílice GF (2mm, Analtech) . La cromatografía instantánea en columna fue realizada sobre gel de sílice Merck 60 (malla 230-400) . Los puntos de fusión (pf) fueron terminados en tubos capilares abiertos sobre un aparato Mel-Temp y no están corregidos.
Los siguientes Esquemas de Reacción son ilustrativos de los métodos para sintetizar los compuestos de esta invención.
Esquema de* Reacción I BOD (a) LDA/ PhNTf2 / THF/ -78 °C luego 0°C toda la noche, (b) Ácido aminofenilborónico / Pd(PPh)4/ LiCI/ Na2C03/ DME-H20/ reflujo 3 horas. (c) 10% Pd/C / H2/ EtOH/ temperatura ambiente 24-48 horas. (d) Cloruro de ácido/ trietilamina/ THF/ 0°C luego temperatura ambiente 2-3 horas o ácido carboxílico/ EDC/ DMAP/ CH2C12/ D F/ temperatura ambiente 12 horas, (e) HCl 4M en 1,4-dioxano/ temperatura ambiente 1 hora o TFA/CH2CI2/ temperatura ambiente 10 minutos. quema de Reacción (a) Bi C toda la noc e, (c) 10% Pd/C / H2/ EtOH/ temperatura ambiente 24 horas-72 horas (d) 4M HC1 en 1, 4-dioxano/temperatura ambiente lh o TFA/ CH2C12/ temperatura ambiente 10 minutos (e) Ácido carboxilico/ EDC/ DMAP/ CH2C12/ DMF/ temperatura ambiente 12 horas (f) H2S04/ HNO3, 0°C, 10 minutos (g) Fe/ NH4C1/ THF/ H20/ EtOH/ 95°C, 1.5 horas (h) Cbz-Cl/ NaHC03/ CH3CN/ temperatura ambiente 12 horas. (b) K2C03/ PdCl2dppf7 DMF/ 85°C 24 horas (c) 10% Pd/C / H2 1406 kg/cm2 (200psi)/ EtOAc/ MeOH/ temperatura ambiente 24 horas-72 horas (d) HC1 4M en 1,4-dioxano/ temperatura ambiente 1 hora o TFA/ CH2C12/ temperatura ambiente 0.2 horas (e) Ácido carboxílico/ EDC/ DMAP/ CH2C12/ DMF/ temperatura ambiente 12 horas.
PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE PIPERIDINA (ESQUEMA DE REACCIÓN 1) 4- { [ (TRIFLUOROMETIL) SULFONIL] OXY} -3 , 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO: Se agregó n-Butil-litio (17.6 mi, 44.2 mmol, 2.5 M en hexanos) a una solución de diisopropilamina (96.2 mi, 44.2 mmol) en 40.0 mi de THF anhidro a 0°C, y la mezcla resultante se agitó por 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó 4-oxo-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (Aldrich Chemical Company, 7.97 g, 40.0 mmol) en 40.0 mi de THF, gota a gota a la mezcla de reacción, la cual fue luego agitada por 30 minutes. Se agregó gota a gota Í2 Ph (42.0 mmol, 15.0 g) en 40.0 mi de THF, a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 0°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacio, se volvió a disolver en hexano: acetato de etilo (9:1), se pasó a través de un tapón de alúmina y el tapón de alúmina se lavó con hexano: acetato de etilo (9:1). Los extractos combinados se concentraron a vacio para producir el producto deseado (16.5 g) que estaba contaminado con algún material inicial Tf2N-Ph: RMN XH (400 Hz, CDC13) d 5.77 (s , 1HJ , 4.05 (dm, 2H, J = 3.0 Hz) , 3.63 (tr 2H, J = 5.7 Hz), 2.45 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) . 4- (3-AMINOFENIL) -3 , 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO: Una mezcla desgasificada de solución acuosa 2.0 M de carbonato de sodio (4.20 mi), el 4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (0.500 g, 1.51 mmol), hemisulfato del 3-aminofenilborónico (0.393 g, 2.11 mmol), cloruro de litio (0.191 g, 4.50 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0.080 g, 0.075 mmol) en 5.00 mi de dimetoxietano se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas bajo atmósfera de Argón. La capa orgánica de la mezcla de reacción enfriada se separó y la capa acuosa se lavó con 3 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacio. El producto crudo se sometió a cromatografía (sílice, hexanos : acetato de etilo : diclorometano 6:1:1 con 1% de isopropilamina) para dar el producto deseado (0.330 g, 81%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.12 (t, 1H, J = 7.60 Hz) , 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (t, 1H, J =.2.0 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.01 (br, 1H) , 4.10 -4.01 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.52 -2.46 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) ; ESMS m/e: 275.2 (M + H)+. Análisis Calculado para Ci6H24N202: C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21. Encontrado: C, 69.78; H, 7.80; N, 9.92. 4-[3-(AMINO)FENIL]-l-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. Una mezcla del 4- (3-aminofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) piridincarboxilato de ter-butilo (3.10 g, 11.3 mmol) y 10% de Pd/C (1.00 g) en 100 mi de etanol se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando el método de globo por 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol. Los extractos de etanol combinados se concentraron a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice (diclorometano :metanol : isopropilamina 95:5:1} para dar el producto deseado (2.63 g, 84%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.10 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.60-6.59 (mr 2H), 4.27-4.18 (m, 2H) , 3.62-3.58 (m, 2H) , 2.80-2.72 (m, 2H) , 2.62-2.59 (m, 1H) , 1.89-1.52 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) ; ESMS m/e; 277.2 (M + H)+. 4-{3-[ (6-BROMOHEXANOIL)AMINO]FENIL}-l-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO . Un matraz de fondo Redondo de 25 mi, cargado con 4- [3- (amino) fenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (2.00 mmol, 0.553 g) , cloruro de 6-bromohexanoilo (0.427 g, 2.00 mmol, 1.0 eq. ) , trietilamina (0.404 g, 4.00 mmol) y 8.00 mi de THF se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de cloroformo y se lavó con 100 mi de agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 10:1) para dar el producto deseado (0.921 g, 95.8%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.11 (s, 1H), 6.5 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 3.45-3.39 (m, 2H) , 2.85-2.70 (m, 2H) , 2.68-2.58 (m, 1H) , 2.37 (t, 2H, J = 7.4 Hz ; ESMS m/ 4- (3-{ [6- (3,4-DIFLÜOROANILINO)HEX2HOIL]AMINO}FENIL) -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. Un matraz de fondo redondo de 5 mi cargado con 4- { 3- [ ( 6— bromohexanoil) amino] fenil } -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (40.9 mg, 0.100 mmol) 3, 4-difluoroanilina (0.100 mmol, 12.9 mg) , carbonato de potasio (0.100 mmol, 13.8 mg) , yoduro de sodio (22.5 mg, 0.150 mmol) y 1.00 mi de DMF se calentó a 120°C por 12 horas. La mezcla se diluyó con 10 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexanos/acetato de etilo 10:1) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro (7.14 mg, 14.3%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 7.31-7.18 (m, 1H) , 6.98-6.90 (m, 3H) , 6.50-6. 3 (m, 1H) , 6.40 3.06 (t, 2H) , 2,68 3 (m, 4H), (M + H)+.
EXAMPLE 6: 6- (3 , 4-DIFLUOROANILINO) -N- [3- (4- PIPERIDINIL) FENIL] HEXANAMIDA. En una solución de 4-(3-{[6- (3, 4-difluoroanilino) hexanoil] amino}fenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (11.2 mg, 0.0224 mmol) en 0.500 mi de diclorometano a 0°C se agregó lentamente ácido trifluoroacético (25.5. mg, 2.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en i-PrOH/CHCl3 (1:3, 10 mi) y alcalinizó a pH 11 con hidróxido de potasio al 10%, se lavó con agua, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el producto deseado (8.98 mg, 99%): RM ¾ (400. MHz, CDC13) S 7.39-7.08 (m, 5H) , 7.06-6.94 (m, 2H> , 6.91-6.81 (m, 1H) , 6.77-6.67 (m, 1H) , 3.54-3.42 (m, 2H) , 3.25-3.04 (m, 3H) , 2.91-2.80 (m, 1H) , 2.45-2.32 (m, 2H) , 2.11-1.99 (m, 2H) , 1.98-1.83 (m, 2H) , 1.80-1.62 (m, 4H) , 1.55-1.40 (m, 2H) , 1.34-1.23 (m, 1H) ; ESMS m/e: 402.2 (M + H)+. Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo al Esquema de Reacción I .
Ejemplo 1 5- (2 -METOXIFENIL) -N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PENTANAMIDA: El 4- (3-{ t-5- (2-metoxifenill)pentanoil] amino}fenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo se sometió al Esquema de Reacción I para proporcionar el producto. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.52-6.68 (m, 8H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61-3.35 (m, 2H) , 3.14-2.90 (m, 2H) , 2.88-2.56 (m, 3H) , 2.52-2.27 (m, 2H) , 2.10-1.51 (m, 8H) ; ESIMS m/e: 367.2 [ + H] + .
Ejemplo 2 5-FENIL-N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PENTANA IDA: El 4-{3~[(5-fenilpentanoil) amino] fenil} -1-piperidincarboxilato de ter-butilo se sometió al Esquema de Reacción I para proporcionar el producto. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.51-6.83 (m, 9H) 3.66-3.40 (m, 2H) , 3.08-2.80 (m, 2H) , 2.78-2.45 (m, 3H) , 2.43-2.28 (m, 2H) , 2.08-1.60 (m, 8H) ; ESIMS m/e : 337.2 [M + H]+.
Ejemplo 3 6-0X0-6-FENIL-N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] HEXANAMIDA: El 4- { 3- [ (6-oxo-6-fenilhexanoil) amino] fenil } -1-piperidinecarboxilato de ter-butilo se sometió al Esquema de Reacción I para proporcionar el producto. RMN H (400 MHz, CD3OD) d 7.98-7.83 (m, 2H) , 7.60-7.31 (m, 4H) , 7.28-7.12 (m, 2H) , 6.97-6.87 (m, 1H) , 3.48-3.31 (m, 2H) , 3.10-2.68 (m, 5H) , 2.40-2.26 (m, 2H) , 2.05-1.63 (m, 8H) ; ESIMS m/e: 365.2 [M + H]+ .
Ejemplo 4 2-FENOXI-N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] NICOTINAMIDA: Una mezcla de 4- [3- (amino) fenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (0.15 mmol) , cloruro de 2-fenoxincotinoilo (0.23 mmol) y trietilamina (0.30 mmol) en 3 mi de solvente (CH2C12:THF, 1:3) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante TLC preparativa (sílice, acetato de etilo : hexano 1:1) para proporcionar el producto deseado, 4- (3- { [ (2-fenoxi-3-piridinil) carbonil] amino}fenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo. Se agregó 1.0 mi de ácido trifluoroacético al producto purificado disuelto en 1.0 mi de cloruro de metileno, y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 minuto. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar la sal de TFA del producto deseado. MN XE (400 MHz, CDC13) 6 9.85 (s, 1H) , 8.76-8.64 (br, 1H) , 8.30-8.14 (br, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.49 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 7.42-7.29 (m, 3H) , 7.24 (t, 3H, J = 5.2 Hz) , 7.03 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.59 (bd, 2H, J = 11.5), 3.16-3.02 (m, 2H) , 2.9-2.7.9 (m, 1H) , 2.14-2.01 (m, 4H) ; ESI S m/e: 374.1 [M + H] + .
Ejemplo 5 5- (4-METOXIFENIL) -N- [3- (4 -PIPERIDINIL) FENIL] PENTANAMIDA: Preparada de acuerdo al procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1 (2?) -2-ACETIL-3- (4-FLUOROPENIL) -2-PROPENOATO DE METILO. Una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (25.5 g, 0.220 mol), 3- oxobutanoato de metilo (21.80 g, 0.220 mol), y 1 mi de piperidina en 250 mi de benceno anhidro se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente y subsecuentemente se calentó a reflujo toda la noche en un aparato de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a vacio para proporcionar el (2Z)-2- a'cetil-3- ( -fluorofenil) -2-propenoato de metilo como un sólido negro (48.6 g, 99%), el cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación. 6- (4-FLUOROFENIL) -2-METOXI-4-ME IL-1 , 6-DIHIDRO-5- PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO. Una mezcla de (2Z) -2-acetil- 3- (4-fluorofenil) -2-propenoato de metilo (0.220 mol, 48.8 g) , sulfato ácido de O-metil-isourea (53.40 g, 0.310 mol, 1.5 eq. ) , carbonato ácido de sodio (61.7.4 g, 0.74 mol, 3.5 equiv.) y 1.2 L de etanol se calentó a reflujo por 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con 200 mi de etanol y el filtrado combinado se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos/EtOAc/Et3N 50:50:0.1) para 9%). RMN 5.81 (s, (s, 3H) , 1- (4-NITROFENIL) 6- (4-FLUOROFENIL) -2- ETOXI-4-METIL-1 , 5 (6H) -PIRIMIDINDICARBOXILATO DE 5- ETILO. A una solución de 6- (4-fluorofenil) -2-metoxi-4-metil-l, 6-dihidro-5-pirimidincarboxilato de metilo (1.76 g, 6.34 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (12.7 mmol, 1.55 g) en 20.0 mi de cloruro de metileno anhidro se agregó una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (4.47 g, 22.2 mmol) en 20.0 mi de cloruro de metileno a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de cloruro de metileno, se lavó con agua, con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (hexanos/acetato de etilo 4:1). El producto se obtuvo como un jarabe amarillo, el cual después de la trituración con hexanos se volvió un polvo blanco (2.40 g, 84.3%). El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. l-{ [ (4- PLUOROPENIL) -2-METOXI-4-METIL-1 , 6-DIHIDRO-5- PIRIDINCARBOXILATO DE METILO. A una solución de l-(4-nitrofenil) 6- (4-fluorofenil) -2-metoxi-4-metil-l, 5 (6H) -pirimidindicarboxilato de 5-metilo (88.7 mg, 0.200 mmol) y carbonato de potasio (41.5 mg, 0.300 mmol) en metanol/cloruro de metileno (0.1/2.0 mL) se agregó 4-aminobutanoato de ter-butilo (31.8 mg, 0.200 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se lavó con carbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (5%-10% de amoniaco 2 M/metanol en 50% acetato de etilo/Hexanos) para proporcionar el producto (92.2 g, 99%). p.f. 135-138°C; RMN XH (CD30D) d 7.29-7.23 (m, 2H) , 6.97-6.88 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 3.38-3.30 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.89-1.78 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) ; ES S m/e: 464.1 (M + H) + . ÁCIDO 2-OXO-3 , 6 ? 4-oxobutil) amino] carbonil }-6- ( -fluorofenil) -2-metoxi-4-met.il-1, 6-dihidro-5-pirimidincarboxilato de metilo (77.3 mg, 0.166 mmol) en 2.00 mi de diclorometano a 0°C, se agregó lentamente ácido trifluoroacético (189 mg, 1.66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en iso-PrOH/cloroformo (1:3, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con solución de hidróxido de potasio al 10%, se lavó con agua, seguido por salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (58.1 mg, 88.9%) . ESMS m/e: 394.1 (M + H)+. 3- { [ (4- { 3- [1- ( ER-BUTOXICARBONIL) -4-PIPERIDINIL]ANILINO} -4-OXOBUTIL) AMINO] CARBONIL} -4- (4-FLUOROFENIL) -6-METIL-2-OXO-1,2,3, 4-TETRAHIDRO-5-PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO. A un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó el ácido 4-{ [ (6- (4-fluorofenil) -5- (metoxicarbonil ) -4-metíl-2-oxo-3, 6-dihidro-1 (2H) -pirimidinil) carbonil] amino }butanoico (77.0 mg, 0.189 mmol), 4- [3- (amino) fenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (52.2 mg, 0.189 mmol), clorhidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (0.567 mmol, 87.8 mg) , 4-dimetilaminopiridina (11.5 mg, 0.0945 mmol) en DMFrDCM (0.2:2.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 10.0 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se sometió a cromatografía (sílice, hexanos : acetato de etilo 9:1) para proporcionar el producto deseado (40.9 mg, 33.2%): RMN XH (400 MHz , CDC13) d 8.03 (m, 3H), 7.57 (s, 1H) , 7.36-7.28 (m, 3H) , 7.27-7.22 (m, 1H) , 6.97-6.89 (m, 3H) , 6.72 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.47-3.37 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) , 2.37-2.29 (m, 2H) , 1.98-1.91 (m, 2H) , 1.86-1.75 (m, 2H) , 1.72-1.54 (m, 7H) , 1.48 (s, 9H) ; ESMS m/e: 652.2 (M + H)+.
EJEMPLO -4- [3- (4-P TETRAHIDRO-5-PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO. Dentro de una solución de 3- { [ ( 4- { 3- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidinil ] anilino } -4-oxobutil ) amino] carbonil } -4- ( 4-fluorofenil) -6-metil-2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de metilo (40.9 mg, 0.0628 mmol) en 2.00 mi de diclorometano a 0°C, se agregó lentamente ácido trifluoroacético (71.6 mg, 0.628 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en iso-PrOH/CHCl3 (1:3, 10 mL) y se alcalinizó a pH 11 con solución al 10% de hidróxido de potasio, se lavó con agua, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio para proporcionar el producto deseado (34.6 (s, .72 , J (m, 4-{3- [ (4-{ [ (5-METOXILCARBONIL-6- (3 , 4-DIFLUOROFENIL) -4-METIL-2-OXO-3 , 6-DIHIDRO-l (2H) - PIRIMIDINIL) CARBONIL]AMINO}BUTANOIL)AMINO] FENIL} -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. A un matraz de fondo redondo de 50 mi se cargó el ácido 4-{ [ (5-acetil-6- (3, 4-difluorofenill) -4-metil-2-oxo-3, 6-dihidro-l (2H) -pirimidinil) carbonil] amino }butanoico (313 mg, 0.854 mmol) , 4- [3- (amino) fenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (235 mg, 0.857 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (7.71 mmol, 265 mg) , 4-dimetilaminopiridina (10.4 mg, 0.0854 mmol) en DMF:DCM (0.8:8.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 20.0 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se fi a cr a pr ? (4 , 3H 2 (s , 1. 8 (s EXAMPLE 8: 5-METOXILCARBONIL-6- (3 , 4-DIFLUOROPENIL) -4- METIL-2-OXO-N- { 4-0X0-4- [3- (4-PIPERIDINIL) ANILINO] BUTIL} -3 , 6-DIHIDRO-1 (2H) -PIRIMIDINCARBOXAMIDA. A una solución de 4- {3- [ (4- { [ (5-metoxilcarbonil-6- (3 , 4-difluorofeníl) -4-metil-2-oxo-3, 6-dihidro-l (2H) -pirimidinil) carbonil] aminojbutanoil) amino] fenil} -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (378 mg, 0.579 mmol) en 5.00 mi de diclorometano a 0°C, se agregó lentamente cido trifluoroacético (659 mg, 5.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en iso-PrOH/cloroformo (1:3, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con solución al 10% de hidróxido de potasio, se lavó con agua, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano :metanol 5:1) para proporcionar el producto deseado (93.8 mg, 29.3%): RMN LH (400 MHz, CDC13) d 7.46-7.43 (m, 3H) , 7.35-7.29 (m, 2H) , 7.12-7.06 (m, 3H) , 6.63-6.60 (m, 1H) , 6.56-6.52 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) , 2.72 (dt, 6H, J = 2.3, 12.3 Hz) , 2.66 (tt, 2H, J = 3.6, 11.9 Hz) , 2.55 (tt, 1H, J = 3.8, 11.9 Hz) , 1.88-1.82 (m, 1H) , 1.75-1.63 (m, 6H) ; ESMS m/e: 554.3 (M + H)+.
PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE PIPERIDINA (ESQUEMA DE REACCIÓN 2) 4- (4 , 4 , 5 , 5-TETRAMETIL-l , 3 , 2-DIOXABOROLAN-2-IL) -3 , 6-DIHIDRO-l(2H)-PIRIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO: A un matraz de fondo redondo de 50 mi, cargado con bis (pinacolato) diboro (422 mg, 1.66 mmol) , acetato de potasio (444 mg, 4.53 mmol) , PdCl2dppf (37.0 mg, 3.00 mol%) y dppf (25.0 mg, 3.00 mol%) se agregó a una solución de 4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (500 mg, 1.51 mmol) en 10.0 mi de 1,4-dioxano a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80 °C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con 3 porciones de 20 mi de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos 1:9) para proporcionar el 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (355 mg, 76%): RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.60-6.3-4 (br, 1H) , 4.06-3.86 (br, 2H), 3.55-3.34 (br, 2H) , 2.35-2.09 (br, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.26 (s, 12H) ; ESMS m/e: 310.4 (M + H)+. 5-BROMO-2,4-DIFLUORONITROBENCENO. A una suspensión de 1-bromo-2, 4-difluorobenceno (53.0 minol, 6.00 mi) en 38.5 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C, se agregaron 34.0 mi de ácido nítrico concentrado, gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla resultante se agitó por 10 minutos a 0°C, luego se vació en agua con hielo con agitación vigorosa. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 100 mi de éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 100 mi de solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos 1:9) para proporcionar el 5-bromo-2 , 4-difluoronitrobenceno como un aceite amarillo (12.2 g, 97%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 11.0, 8.6 Hz) ; ESMS m/e: 240, 238, 223, 5-BROMO-2,4-DIFLUOROANILINA. Un matraz de fondo Redondo de 250 mi, cargado con 5-bromo-2, -difluoronitrobenceno (5.04 g, 21.3 mmol), 25 mi de cloruro de amonio saturado, polvo de hierro (5.00 g, 89.5 mmol), 100 mi de etanol, 50 mi de tetrahidrofurano, y 25.0 mi de agua, se calentó a reflujo a 95°C por 1.5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregaron 100 mi de carbonato ácido de sodio saturado y la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con 3 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos 1:9) para proporcionar 5-bromo-2, 4-difluoroanilina (2.61 g, 59.1%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 6.97 (dd, 1H, J = 7.2, 6.7 Hz) , 6.85 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 3.63 (br, 2H) . 5-BROMO-2 , 4-DIFLUOROFENILCARBAMATO DE BENCILO. A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó 5-bromo-2,4-difluoroanilina (5.00 g, 24.2 mmol), formiato de clorobencilo (4.10 mi, 29.0 mmol), carbonato ácido de sodio (6.10 g, 72.6 mmol) y 100 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 12 horas, luego se filtró a través de un vidrio sinterizado grueso, un embudo sinterxzado, se lavó con 3 porciones de 20 mi de acetato de etilo, y se concentró a vacio. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos 1:9) para proporcionar el 5-bromo-2, -difluorofenilcarbamato de bencilo (5.05 g, 61.0%): RMN H (400 MHz, CDC13) d 8.38 (s, 1H) , 7.49-7.31 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, 1H) , 6.81-6.77 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) ; ESMS m/e: 340.1 (M - H+) . 4- (5-{ [ (BENCILOXI) CARBONIL]AMINO} -2 , 4-DIFLÜOROFENIL) -3 , 6-DIHIDRO-1 (2H) -PIRIDINCi¾RBOXILATO DE TER-BUTILO. A un matraz de fondo redondo de 250 mi que contenía 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (4.58 g, 14.8 mmol), carbonato de potasio (6.14 g, 44.4 mmol) y PdCl2dppf (1.48 mmol, 1.21 g) se agregó a una solución de 5-bromo-2,4-difluorofenilcarbamato de bencilo (5.05, 14.8 mmol) en 150 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80°C bajo atmósfera de argón toda la noche. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con 3 porciones de 100 mi de acetato de etilo. Los filtrados se lavaron con 3 porciones de 200 mi de agua, con 100 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos 1:9) para proporcionar el 4- (5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2, 4-difluorofenill) -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (1.60 g, 24.5%): RMN ?? (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 6.85-6.70 (m, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.6-3.5 (m, 2H) , 2.5-2.4 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) ; ESMS m/e: 443.3 (M - H+) . 4- (5-AMINO-2 , 4-DIFLUO OPENIL) -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. Una mezcla de 4- (5- { [ (benciloxi) carbonil ] amino } -2 , 4- difluorofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (1.60 g, 3.60 mmol) y 5% de Pd/C (320 mg, 0.100 mmol) en 25 mi de acetato de etilo y 25 mi de metanol, se hidrogenó a temperatura ambiente por 72 horas utilizando una bomba de hidrógeno (14.06 kg/cm2 (200 psi) ) . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo/metano! (1:1, 3 x 50 mi). El filtrado se concentró a vacio para proporcionar el 4- (5-amino-2, 4-difluorofenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (1.39 g, 100%). R N 1ñ (400 MHz, CDC13) d 6.73 (t, 1H, J = 10.6 Hz) , 6.60-6.54 (dd, 1H, J = 7.6, 6.57 Hz), 4.20 (br, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 2.96-2.72 (m, 3H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) ; ESMS m/e: 257.3 ( - 56) . (4E) -5- (2-METOXIFENIL) -4-PENTENOATO DE METILO. A un matraz de fondo redondo de 200 mi se agregó 2-yodoanisol (5.00 g, 21.4 mmol), 4-pentenoato de etilo (3.30 g, 25.6 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.740 g, 0.600 mmol), trietilamina (6.00 mi, 42.7 mmol) y una mezcla de 45.0 mi de CH3CN y 15 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de que se eliminaron los solventes a vacío, el residuo café oscuro resultante se disolvió en ácido clorhídrico acuoso al 5% y se extrajo con 3 porciones de cloruro de metileno. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secaron sobre o. El aceit (gel de sílic onar el produ 5- (2-METOXIFENIL) PENTANOATO DE ETILO. A una solución de (4E) -5- (2-metoxifenil) -4-pentenoato de etilo (3.40 g, 14.5 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (40.0/10.0 mi), se agregó Pd/C (paladio sobre carbono al 10%, 0.700 g) en pequeñas porciones para evitar fuego. La mezcla de reacción se agitó luego por toda la noche a temperatura ambiente bajo 21.09 kg/cm2 (300 psi) de presión de hidrógeno. Después de que se liberó la presión, la mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con 3 porciones de 50 mi de acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo claro (3. ÁCI ' fon de 42. rea temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacio y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico 6M a pH <5. La mezcla ácida se extrajo con cloroformo/alcohol isopropílico (3:1, 3 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (2.68 g, 90%), que se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, MeOD) d 7.23-7.03 (m, 2H) , 6.95-6.76 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 1.77-1.53 (m, 4H) . 4- (2,4-DIFLUORO-5-{ [5- (2 - ETOXIFENIL) PENTANOIL] AMINO}FENIL) -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO . A un matraz de fondo redondo de 15 mi se cargó el ácido 5- (2-metoxifenil) entanoico (69.0 mg, 0.810 mmol) , 4- (5-amino-2 , 4-difluorofenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (229 mg, 0.740 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (2.22 mmol, 426 mg) , 4-dimetilaminopiridina (9 mg, 0.07 mmol) en DMF : DCM (0.2:5.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 10.0 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el 4- (2 , 4-difluoro-5- { [5- (2-metoxifenil) pentanoil] amino}fenol) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (310 mg, 83.2%): RMN XH (400 Hz, CDC13) d 8.36-8.13 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.26-7.06 (m, 1H) , 7.06-6.92 (m, 1H) , 6.92-6.75 (m, 3H) , 4.41-4.02 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.90-2.70 (m, 2H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 2.63-2.51 (m, 1H) , 2.49-2.32 (m, 2H) , 1.87-1.72 (ra, 4H) , 1.72-1.63 (m, 2H) , 1.63-1.52 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
EJEMPLO 11 : N- [2 , -DIFLUORO-5- (4-PIPERIDINIL) FENIL] -5- (2-METOXIFENIL) PENTANAMIDA. A una solución de 4- (2 , 4-difluoro-5-{ [5- (2-metoxifenil) pentanoil] amino}fenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (310 mg, 0.620 mmol) en 5.00 mi de diclorometano a 0°C, se agregó lentamente ácido trifluoroacético (707 mg, 6.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en i-PrOH/cloroformo (1:3, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con solución al 10% de hidróxido de potasio, se lavó con agua, seguido con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio para proporcionar el producto deseado (108 mg, 43.3%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.59 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.10-6.96 (m, 2H) , 6.90-6.68 (m, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.09 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2.89 (tt, 1H, J = 11.8 Hz) , 2.69 (dt, 2H, J = 2.6, 12.4 Hz) , 2.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.33 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76-1.48 (m, 8H) ; ESMS m/é; 403.3 (M + H)+. etilo/hexanos 1:9} para proporcionar el 4- ( 4-fluoro-3-nitrofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinecarboxilato de ter-butilo (3.13 g, 65.1%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.06-7.89 (m, 1H) , 7.66-7.49 (m, 1H) , 7.30-7.10 (m, 1H) , 6.19-5.95 (br, 1H) , 4.10-3.95 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H, J = 5,6 Hz) , 2.49-2.34 (m, 2H) , 1.42 ( 4-(3-AMINO-4-FLUOROFENIL)-l-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. Una mezcla de 4- (4-fluoro-3-nitrofenil ) -3, 6-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo (2.35 g, 8.85 mmol) y 400 mg de Pd al 10%/C en 40 mi de acetato de etilo y 10.00 mi de metanol, se hidrogenó a temperatura ambiente por 72 horas utilizando una bomba de hidrógeno (14.06 kg/cm2 (200 psi) ) . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con acetato de etilo/metanol (1:1, 3 x 50 mi). El filtrado se concentró a vació para proporcionar el 4-(3-amino-4-fluorofenill) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (2.10 g, 98.0%): RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.96-6.76 (m, 1H) , 6.67-6.54 (m, 1H) , 6.54-6.40 (m, 1H) , 4.38-4.09 (br, 2H) , 4.09-3.58 (br, 2H) , 2.87-2.62 (m, 2H) , 2.60-2.39 (m, 1H) , 1.85-1.65 (m, 2H) , 1.64-1.40 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) . o - - , 0.200 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (0.400 mmol, 62.0 mg) , 10 mg de 4-dimetilaminopiridina en DMF: DCM (0.2:2.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 10.0 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de agua cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos : acetato de etilo 6:1) para proporcionar el 4- (4-fluoro-3-{ [5- (2-metoxifenil) pentanoil] amino} fenill) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (48.4 mg, 50.0%): RMN H (400 MHz, CDC13) ' d 8.36- 8.13 (m, 1H), 7.39 (s, 1H) , 7.26-7.06 (m, 2H) , 7.06-6.92 (m, 1H) , 6.92-6.75 (m, 3H) , 4.41-4.02 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.90-2.70 (m, 2H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 2.63-2.51 (m, 1H) , 2.49-2.32 (m, 2H) , 1.87-1.72 (m, 4H) , 1. 72-1.63 (m, 2H) , 1.63-1.52 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) .
EJEMPLO 10: N- [2-FLUORO-5- (4-PIPERIDINIL) FENIL] -5- (2-METOXIFENIL) PENTANA IDA En una solución de 4- (4-fluoro-3-{ [5-{2-metoxifenil) pentanoil] amino}fenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (48.4 mg, 0.100 mmol) en 2.0 mi de cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético (114 mg, 1.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en cloroformo/i-PrOH (3:1, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con una solución al 5% de hidróxido de potasio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo/i-PrOH (3:1, 3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio para proporcionar la N- [2-fluoro-5- ( 4-piperidinil) fenil] -5- (2-metoxifenil)pentanamida (38.0 mg, 95%) RMN 1H (400 MHz , CD3OD) d 8.30-8.12 (m, 1H) , 7.64-7.41 (m, 1H) , 7.24-7.07 (m, 2H) , 7.06-6.92 (m, 1H) , 6.92-6.74 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.25-3.06 (m, 2H), 2.80-2.49 (m, 5H) , 2.48-2.24 (m, 3H) , 1.89-1.71 (m, 4H) , 1.71-1.46 ) + . ÁCIDO 3- [4- (3, 4-DIFLÜOROFENOXI) FENIL] PROPANOICO. En un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregó ácido 3- (4-hidroxifenil) propionico (1.66 g, 10.0 mmol), 3,4-difluoroyodobenceno (2.40 g, 10.0 mmol), 0.100 g de bromuro de cobre (I), carbonato de potasio (2.76 g, 20.0 mmol), y 20 mi de n-metil-2-pirrolidona, como solvente. La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a 140°C, (baño de aceite) . Después de agitarse por 12 horas a 140°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatur ambiente y se diluyó con 100 mi de acetato de etilo. La mezcla diluida se lavó con ácido cítrico (acuoso 30 mi) , con 3 porciones de 50 mi de agua, con salmuera y se secó sobre 4- [3- ( { 3- [4- (3 , 4-DIFLUOROFENOXI) FENIL] PROPANOIL}AMINO) -4- FLUOROFENIL] -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TER-BUTILO. Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con el ácido 3-[4-(3,4- difluorofenoxi) fenil]propanoico (180 mg, 0.650 mmol), 4- (3- amino-4-fluorofenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (180 mg, 0.610 mmol), clorhidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (1.22 mmol, 190 mg) , 20 mg de 4-dimetilaminopiridina (20 mg) en DMF: DCM (0.4:4.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 10.0 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos : acetato de etilo 6:1) para proporcionar el 4- [ 3- ( { 3- [ 4- (3, 4-difluorofenoxi) fenil]propanoil } amino) -4-fluorofenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (85.0 mg, 25.0%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.32-8.15 (m, 1H) , 7.47-6.45 (m, 10H) , 4.41-4.07 (br, 2H) , 3.17-2.96 (m, 2H) , 2.90-2.67 (m, 4H) , .47 EJEMPLO 12 : 3- [4- (3 , 4-DIFLUOROFENOXI) FENIL] -N- [2-FLUORO-5-(4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA. A una solución de 4-[3-( { 3- [4- (3, 4-difluorofenoxi) fenil] propanoil } amino) -4-fluorofenil] -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (85.0 mg, 0.150 mmol) en 2.0 mi de cloruro de metileno se agregó ácido trifluoroacético (170 mg, 1.50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo/i-PrOH (3:1, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con una solución al 5% de hidróxido de potasio. La capa orgánica se extrajo y la capa acuosa se extrajo con cloroformo/i-PrOH (3:1, 3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar la 3- [4- (3,4-difluorofenoxi) fenil] -N- [2-fluoro-5- (4-piperidinil) fenil] propanamida (65.0 mg, 92%) RMN *? (400 MHz, CD3OD) d 8.27-8.12 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.33-7.17 (m, 2H) , 7.17-7.06 (m, 1H) , 7.06-6.97 (m, 1H) , 6.97-6.87 (m, 3H) , 6.86-6.74 (m, 1H) , 6.74-6.62 (m, 1H) , 6.15-5.63 (br, 1H) , 3.55-3.31 (m, 2H) , 3.15-2.97 (m, 2H) , 2.97-2.79 (m, 2H) , 2.79-2.59 (m, 3H) , 2.05-1.79 (m, 4H) ; ESMS m/e: 455.2 (M + H)\ 4{4-FLUORO-3- [ (6-OXO-6-FENILHEXANOIL)AMINO] FENIL}-l-PIPERIDINCAEBOXILATO DE TER-BÜ ILO. Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con ácido 6-oxo-6-fenilhexanoico (51.0 mg, 0.250 mmol), 4- (3-amino-4-fluorofenil) -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (59.0 mg, 0.200 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodimida (0.400 mmol, 62.0 mg) , 10 mg de 4-dimetilaminopiridina en DMF:DC (0.2:2.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 12 horas y se agregaron 10 mi de agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos : acetato de etilo 6:1) para proporcionar el 4- { 4-fluoro-3- [ ( 6-oxo-6-fenilhexanoil) amino] fenil } -1-piperidincarboxilato de ter-butilo (49.0 mg, 51.0%): RMN ? (400 MHz, CDC13) d 8.30-8.14 (m, 1H), 8.04-7.89 (m, 2H) , 7.62-7.50 (m, 1H) , 7.50-7.37 (m, 3H) , 7.09-6.93 (m, 1H) , 6.93-6.76 (m, 1H) , 4.38-4.01 (br, 2H), 3.13-2.95 (m, 2H) , 2.89-2.69 (m/ 2H) , 2.65-2.54 (m, 1H) , 2.54-2.35 (m, 2H) , 1.95-1.74 (m, 6H) , 1.69-1.48 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
EJEMPLO 9 : N- [2-FLUORO-5- (4 -PIPERIDINIL) FENIL] -6-0X0-5- FENILHEXANAMIDA. En una solución de 4 - {4 -fluoro-3 - [ (6-oxo- 6- fenilhexanoil) amino] fenil } -l-piperidincarboxilato de ter-butilo (49.0 mg, 0.101 mmol) en 3.0 mi de cloruro de metileno, se agregó ácido trifluoroacético (114 mg, 1.01 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo/i-PrOH (3:1, 10 mi) y se alcalinizó a pH 11 con una solución al 5% de hidróxido de potasio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo/i -PrOH (3:1, 3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar la N- [2-fluoro-5- (4-piperidinil) fenil] -6-oxo-6-fenilhexanamida (35.5 mg, 86.0%). Sal de HCl : RM 1H (400 MHz , MHz, CDC13) d 8.14-8.01 (br, 1H) , 8.01-7.89 (m, 2H) , 7.65-7.52 (m, 1H) , 7.52-7.43 (m, 2H) , 7.43-7.26 (br, 1H) , 7.13-7.00 (m, 1H) , 7.00-6.88 (br, 1H) , 3.68-3.43 (m, 2H) , 3.19-2.92 (br, 4H) , 2.89-2.67 (m, 1H) , 2.61-2.36 (br, 2H) , 2.26-2.06 (m, 2H) , 2.06-1.93 (m, 2H) , 1.93-1.71 (br, 4H) ; ESMS m/e: 383.2 (M + H)+.
II . Métodos Sintéticos para las Estructuras Generales Los ejemplos descritos en la Sección I son meramente ilustrativos de los métodos utilizados para sintetizar los antagonistas de MCH1. Pueden ser obtenidos derivados adicionales utilizando los métodos generalizados basados en los métodos sintéticos utilizados para sintetizar los ejemplos. Puede ser necesario incorporar estrategias de protección y desprotección para los sustituyentes tales como amino, amido, ácido carboxílico y los grupos hidroxilo en los métodos sintéticos generalizados, para formar derivados adicionales. Los métodos para la protección y desprotección de tales grupos son bien conocidos en la técnica, y pueden ser encontrados, por ejemplo, en Green, T.W. y Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edición John iley y Sons, Nueva York.
III. Composiciones Orales Como una modalidad específica de una composición oral de un compuesto de esta invención, 100 mg de uno de los compuestos descritos en la presente se formulan con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño cero.
IV. Evaluación. Farmacológica de los Compuestos en el Receptor de MCHl Clonado de Rata Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención fueron evaluadas en el receptor de MCHl de rata, clonado, utilizando los protocolos descritos más adelante.
Células Hospederas Una amplia variedad de células hospederas pueden ser utilizadas para estudiar las proteínas heterólogamente expresadas. Estas células incluyen, pero no están restringidas a, las líneas de mamífero clasificadas tales como: Cos-7, CHO, LM(tk-), HEK293, Peak rapid 293, .etc.; líneas celulares de insecto tales como: Sf9, Sf21, etc.; células de anfibio tales como oocitos de xenopus; y otras. Las células COS 7 son desarrolladas sobre placas de 150 mm en DMEM con suplementos (Medio Eagle Modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, 5% de C02 - Las placas de reserva de células COS-7 son tripsinizadas y divididas 1:6 cada 3-5 días. Células 293 de riñon embrionario humano son desarrolladas sobre placas de 150 mm en DMEM con suplementos (10% de suero fetal bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 37°C, 5% de co2. Las placas de reserva de células 293 son tripsinizadas y divididas 1:6 cada 3-4 días. Las células 293 Peak rapid de riñon embrionario humano (Peakr293) son desarrolladas sobre placas de 150 mm en DMEM con suplementos (10% de suero fetal bovino, 10% L-glutamina, 50 Fg/ml gentamicina) a 37°C, 5% de C02. Las placas de reserva de las células Peák rapid 293 son tripsinizadas y divididas 1:12 cada 3.4 días. Células LM(tk-) de fibroblastos de ratón desarrollados en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (Medio Eagle Modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, 5% de CO. Placas de reserva de células de LM(tk-) son tripsinizadas y divididas 1:10 cada 3-4 días . Células de ovario de hámster chino (CHO) fueron desarrolladas sobre placas de 150 mm en medio HAM F-12 con suplementos (Medio Eagle Modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal bovino, L-glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, 5% de CO. Placas de reserva de células CHO son tripsinizadas y divididas 1:8 cada 3-4 días. Células NIH-3T3 de fibroblasto embrionario de ratón son desarrolladas sobre placas de 150 mm en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con suplementos (Medio Eagle Modificado de Dulbecco con 10% de suero fetal bovino, glutamina 4 mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml de estreptomicina) a 37°C, 5% de CO. Placas de reserva de células NIH-3T3 son tripsinizadas y divididas 1:15 cada 3-4 días. Células Sf9 y Sf21 son desarrolladas en monocapas sobre cajas de cultivo de tejidos de 150 mm en medio TM -FH suplementado con 10% de suero fetal de ternera, a 27°C, sin C02. Células de insecto High Five son desarrolladas sobre cajas de cultivo de tejidos de 150 mm en el medio Ex-Cell 400MR suplementado con L-glutamina, también a 27°C, sin C02. En algunos casos, las líneas celulares que se desarrollan como monocapas adherentes pueden ser convertidas a cultivo en suspensión para incrementar el rendimiento celular y proporcionar lotes grandes de material de ensayo uniforme para proyectos de selección de receptor rutinarios.
Expresión Transitoria El ADN que codifica para las proteínas que van a ser estudiadas puede ser transitoriamente expresado en una variedad de bienes celulares de mamífero, de insecto, de anfibio, y otras líneas celulares mediante varios métodos, que incluyen, pero no están limitados a: distribución mediada por fosfato de calcio, mediada por DEAE-dextrano, mediada por liposomas, mediada por virus, mediada por electroporación y por microinyección. Cada uno de estos métodos puede requerir la optimización de los parámetros experimentales clasificados dependiendo del ADN, de la línea celular, y el tipo de ensayo que va a ser subsecuentemente empleado. Un protocolo típico para el método de fosfato de calcio como se aplica a las células peak rapid 293 se describe como sigue: Las células adherentes son cosechadas aproximadamente veinticuatro horas antes de la transfeccion y vueltas a sembrar en placa a una densidad de 3.5 x 106 células/caja en una caja de tejido de cultivo de 150 mm y se dejan incubar toda la noche a 37°C a 5% de C02. 250 Fl de una mezcla de cloruro de calcio y ADN (15 Fg de ADN en cloruro de calcio 250 mM) se agrega a un tubo de plástico de 5 mm y 500 Fl de 2X HBS (cloruro de sodio 280 mM, cloruro de potasio 10 mM, fosfato ácido disódico 1.5 mM, dextrosa 12 mM, HEPES 50 mM) se agrega lentamente con agitación suave. La mezcla se deja incubar por 20 minutos a temperatura ambiente para formar un precipitado de ADN. El precipitado de ADN en mezcla se agrega luego al medio de cultivo en cada placa y se incuba por 5 horas a 37°C, 5% de C02. Después de la incubación, a cada placa se agregan 5 mi de medio de cultivo (DMEM, 10% de FBS, 10% de L-glutamina y 50 µ9/p?1 de gentamicina) . Las células son luego incubadas por 24 a 48 horas a 37°C, 5% de C02. Un protocolo típico para el método de DEAE-dextrano, como es aplicado a las células Cos-7, se describe como sigue; Las células que van a ser utilizadas para la transfección son divididas 24 horas antes de la transfección para proporcionar matraces que son 70-80% confluentes al tiempo de la transfección. En resumen, 8 Fg del AD receptor más 8 Fg de cualquiera ADN adicional necesario (por ejemplo, el vector de expresión de la proteína Ga, la construcción reportera, el marcador de resistencia antibiótico, el vector simulado, etc.) se agregan a 9 mi de la mezcla DMEM completo más DEAE-dextrano (10 mg/ml en PBS) . Células Cos-7 son sembradas en placa en un matraz TT225 (sub-confluente) se lavan una vez con PBS y la mezcla de ADN se agrega a cada matraz. Las células se dejan incubar por 30 minutos a 37°C, 5% de C02. Después de la incubación, se agregan 36 mi de DMEM completo con 80 FM de cloroquina a cada matraz y se dejan incubar 3 horas adicionales. El medio se aspira luego y se agregan 24 mi de medio completo que contiene 10% de DMSO exactamente por 2 minutos y luego se aspira. Las células son lavadas 2 veces con PBS y se agregan a cada matraz 30 mi de DMEM completo. Las células se dejan luego incubar toda la noche. Al siguiente día las células son cosechadas mediante tripsinización y sembradas nuevamente como sea necesario, dependiendo del tipo de ensayo que va a ser realizado. Un protocolo típico para la transfección mediada por liposomas, como se aplica a las células CHO se describe como sigue; Las células que van a ser utilizadas para la transfección son divididas 24 horas antes de la transfección para proporcionar matraces que son 70-80% confluentes al tiempo de la transfección. Un total de 10 Fg de ADN que puede incluir proporciones variantes de ADN del receptor, más cualquier ADN adicional necesario (por ejemplo, vector de expresión de proteína Ga, construcción reportera, marcador de resistencia antibiótico, vector simulado, etc.) se utiliza para transfectar cada matraz de 75 cm2 de células. La transfección mediada por liposomas es llevada a cabo de acuerdo a las recomendaciones del fabricante (LipofectAMINE, GibcoBRL, Bethesda, MD) . Las células transíectadas son cosechadas 24 horas después de la transfección y utilizadas o sembradas nuevamente de acuerdo a los requerimientos del ensayo que va a ser empleado. Un protocolo típico para el método de electroporación como se aplica a las células Cos-7, se describe como sigue; Las células que van a ser utilizadas para la transfección son divididas 24 horas antes de la transfección para proporcionar matraces que son subconfluentes al tiempo de la transfección. Las células son cosechadas mediante tripsinizacion, resuspendidas en su medio de crecimiento y contadas. 4 x 106 células son suspendidas en 300 Fl de DMEM y colocadas en una cubeta de electroporación. 8 Fg del ADN del receptor más 8 Fg de cualquiera ADN adicional (por ejemplo, vector de expresión de proteína Ga, construcción reportera, marcador de resistencia antibiótico, vector simulado, etc.) se agregan a la suspensión celular, la cubeta se coloca en un pulsador BioRad Gene y se someten a un pulso eléctrico (Ajuste de Gene Pulser: voltaje de 0.25 kV, capacitancia de 950 FF) . Después del pulso, se agregan 800 Fl de DMEM completo a cada cubeta, y la suspensión se transfiere a un tubo estéril . El medio completo se agrega a cada tubo para llevar la concentración final de las células a 1 x 105 células/100 Fl . Las células son luego sembradas en placas como sea necesario, dependiendo del tipo de ensayo que va a ser realizado. Un protocolo típico para la expresión mediada por virus de las proteínas heterólogas, es descrito como sigue para infección por baculovirus de células Sf9 de insecto. La región de codificación del ADN que codifica para el receptor descrito en la presente, puede ser subclonada dentro de pBueBacIII dentro de los sitios de restricción existentes o los sitios manipulados mediante ingeniería genética, dentro de la secuencia 5' y 3' a la región de codificación de los polipéptidos . Para generar el baculovirus, 0.5 Fg de ADN viral (BaculoGold) y 3 Fg de construcción de ADN que codifica para un polipéptido, pueden ser co-transfectados dentro de 2 x 106 de insecto Sf9 de Spodoptera frugiperda mediante el método de co-precipitación con fosfato de calcio, como se describe por Pharmingen (en "Sistema de Vector de Expresión de Baculovirus : Manual de Métodos y Procedimientos" ) . Las células son luego incubadas por 5 días a 27°C. El sobrenadante de la placa de co-transfección puede ser recolectada mediante centrifugación y la placa de virus recombinante se purifica. El procedimiento para infectar las células con el virus, para preparar las reservas del virus, para titular las reservas de virus son como se describen en el manual de Pharmigen=s. Principios similares podrían aplicar en general a la expresión de células de mamífero vía los retrovirus, el virus de la selva Simliki y los virus de ADN de doble hebra tales como los adeno-, herpes-, y vaccinia-virus , y similares.
Expresión Estable El ADN heterólogo puede ser establemente incorporado dentro de las células hospederas, provocando que las células expresen perpetuamente una proteína extraña. Los métodos para la distribución del ADN dentro de las células son similares a aquellos descritos anteriormente para la expresión transitoria, pero requieren la co-transfección de un gen auxiliar para conferir resistencia a fármacos sobre la célula hospedera objetivo. La resistencia resultante a los fármacos puede ser explotada para seleccionar y mantener a células que han recogido el ADN heterólogo. Una colección variada de genes de resistencia son disponibles, incluyendo pero no restringidos a, neomicina, kanamicina, e higromicina . Para fines de estudios de receptores, la expresión estable de una proteína receptora heteróloga se lleva a cabo en, pero no necesariamente restringida a, células de mamífero incluyendo CHO, HEK293, LM(tk-), etc.
Preparación de la membrana celular Para ensayos de enlace, concentrados de células transfectadas se suspenden en amortiguador enfriado con hielo (Tris.HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7.4) y se homogeneizan mediante sonicación por 7 segundos. Los lisados celulares son centrifugados a 200 x g por 5 minutos a 4°C. Los sobrenadantes son luego centrifugados a 40,00 x g por 20 minutos a 4°C. Los concentrados o botones resultantes son lavados una vez en el amortiguador de homogeneización y suspendidos en el amortiguador de enlace (ver los métodos para el enlace del radioligando) . Las concentraciones de proteínas son determinadas mediante el método de Bradford (1976) utilizando albúmina sérica bovina como el estándar. Los ensayos de enlace son usualmente realizados inmediatamente, no obstante es posible preparar membranas por lotes y almacenarlas congeladas en nitrógeno líquido para el uso futuro .
Ensayos de enlace del radioligando Ensayos de enlace del radioligando para el receptor de MCH1 de rata fueron llevados a cabo utilizando plásmido pcDNA3. IrMCHI-f (Designación de Depósito de Patente de la ATCC No. PTA-3505) . El plásmido pcDNA3. IrMCHI-f comprende los elementos reguladores necesarios para la expresión del ADN en una célula de mamífero operativamente enlazada al ADN que codifica para el receptor de MCH1 de ratas, para permitir la expresión del mismo. El plásmido pcDNA3. IrMCHI-f fue depositado el 5 de Julio el 2001, con la American Type Culture Collection (ATCC) , 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, Estados Unidos, bajo las provisiones del Tratado de Budapest para el reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Fines de Procedimientos de Patente, y se acordó la Designación de Depósito de Patente de la ATCC No. PTA-3505. Los ensayos de enlace pueden ser también realizados como se describe posteriormente en la presente utilizando el plásmido pEXJ.HR-TL231 (Acceso ATCC No. 203197) . El plásmido pEXJ. HR-TL231 codifica para el receptor de MCH1 humano y fue depositado el 17 de Septiembre de 1998, con la American Type Culture Collection (ATCC) , 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, Estados Unidos, bajo las provisiones del Tratado de Budapest para el reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Fines de Procedimientos de Patente, y se acordó la Designación de Depósito de Patente de la ATCC No. 203197. Las células Peak rapid 293 de riñon embrionario humano (células Peakr293) fueron transitoriamente transfectadas con el ADN que codifica para el receptor de MCH1 utilizando el método de fosfato de calcio, y se prepararon las membranas celulares como se describió anteriormente. Los experimentos de enlace con membranas provenientes de las células Peakr293 transfectadas con el receptor MCH1 de rata se realizaron con [3H]Compuesto A, a 0.8 n (uso etiquetado por Amersham) (la síntesis del compuesto A se describe con detalle más adelante) utilizando un amortiguador de incubación que consiste de Tris 50 mM pH 7.4, cloruro de magnesio 10 mM, PMSF 0.16 mM, 1, 10-fenantrolina 1 mM y 0.2% de BSA. El enlace fue realizado a 25°C por 90 minutos . Las incubaciones fueron terminadas mediante filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/C, pre-humedecidos en 5% de PEI utilizando Tris pH 7.4 como amortiguador de lavado. En todos los experimentos, el enlace no específico es definido utilizando el compuesto A 10 FM.
Ensayos funcionales Las células pueden ser seleccionadas para la presencia del receptor endógeno de mamífero utilizando ensayos funcionales. Las células sin o con un nivel bajo de receptor endógeno presente, pueden ser transfectadas con el receptor exógeno para el uso en los ensayos funcionales. Puede ser empleado un amplio espectro de ensayos para seleccionar la activación del receptor. Estos van desde mediciones tradicionales de fosfatidil-inositol , cAMP, Ca++, y K+, por ejemplo; hasta sistemas que miden estos mismos segundos mensajeros, pero los cuales han sido modificados o adaptados para ser de más alto rendimiento, más genéricos y más sensibles; hasta plataformas basadas en células que reportan eventos celulares más generales que resultan de la activación del receptor, tales como cambios metabólicos, diferenciación y división/proliferación celular, por ejemplo; hasta ensayos de organismos de alto nivel los cuales monitorean los cambios fisiológicos o conductuales complejos que se piensa están involucrados con la activación del receptor, incluyendo los defectos cardiovasculares, analgésicos, orexigénicos , anxiolíticos o de sedación, por ejemplo.
Resultados del Ensayo de Enlace del Radioligando Los compuestos descritos anteriormente fueron evaluados utilizando MCH1 clonado de rata. Las afinidades de enlace de los compuestos se muestran en la Tabla I .
V. Síntesis del Compuesto A En seguida se describe la síntesis del Compuesto A. El Compuesto A es el compuesto radiomarcado que fue utilizado en los ensayos de enlace al radioligando descritos anteriormente .
N- [3- (1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4-PIRIDINIL) FENIL] ACETAMIDA: La reacción de la solución acuosa saturada de carbonato de sodio (25 mi), 4- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -1, 2 , 3 , 6-te rahidro-l-piridin-carboxilato de ter-butilo (20 mmol) , ácido 3-acetamidofenilborónico (30 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina-paladio(O) (1.15 g) en 40 mi de dimetoxietano a temperatura de reflujo toda la noche, dio el 4- [3- (acetilamino) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo. La desprotección del grupo BOC utilizando HCl en dioxano, seguido por alcalinización (pH 11-12) dio el producto deseado.
N- (3 -BRO OPROPIL) CARBAMATO DE TER-BUTILO : se preparó a partir del bromhidrato de 3 -bromopropalatnina y BOC20 en presencia de base en dielorómetano .
N-{3-[l- (3-AMIN0PR0PIL) -1,2,3,6 -TETRAHIDRO-4 - PIRIDINIL]FENIL}ACETAMIDA: La reacción del N-{3-bromopropil) carbamato de ter-butilo y la N- [3- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil) fenil] acetamida en dioxano a reflujo con Bu4NI catalítico y base como se describe en el Esquema de Reacción A, dio el 3- (4- [3- (acetilamino) fenil] -3 , 6-dihidro-1 (2H] -piridinil ) propilcarbamato de ter-butilo. La desprotección del grupo BOC utilizando HCl en dioxano seguido por alcalinización (pH 11-12) dio el producto deseado. (4S) -3- ({ [3- (4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -3, 6-DIHIDR0-1 (2H) -PIRIDINIL) PROPIL] AMIN0}CARBONIL) -4- (3 , 4 -DIFLUOROFENIL) -6-(METOXIMETIL) -2-0X0-1, 2,3, 4 -TETRAHIDRO-5-PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO: Preparada a partir de la reacción del 1- (4-nitrofenil) (SS) -6- (3 , 4-difluorofenil) -4- (metoximetil) -2-oxo-3 , 6-dihidro-l , 5 (2H) -pirimidindicarboxilato de 5-metilo (descrito en la publicación del PCT No. O 00/37026, publicado el 29 de Junio del 2000) y la . N-{3-[l-(3-aminopropil ) -1,2,3, 6- e rahidro-4-piridinil] fenil jacetamida : RM ¾ d 8.90 (t, 1H, J=3. 6Hz) , 7.75 (s, 1H) , 7.50-7.00 (m, 8H) , 6.68 (s, 1H) , 6.03 (br s, 1 H) , 4.67 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.47 (s,3H), 3.38 (ABm, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.71 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 2.56 (m, 4H) , 2.35-1.90 (br, 2H) , 2.17 (s, 3H), 1.82 (p, 2H, J=7.2 Hz) ; ESMS, 612.25. (M+H)+. (4S) -3-{ [(3- {4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1- PIPERIDINIL}PROPIL)AMINO]CARBONIL}-4- (3,4-DIFLUOROFENIL) -6- (METOXIMETIL) -2 -OXO- 1 ,2,3,4 -TETRAHIDRO- 5 -PIRI IDINCARBOXILATO DE METILO TRITIADO: El (4S) -3- ({[3- (4-[3- (acetilamino) fenil] -3 , 6-dihidro-l (2H) -piridinil)propil] amino}carbonil) -4- (3 , 4-difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-l , 2 , 3 , - tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de metilo se tritio (Amersham) utilizando el método en frío descrito (H2/ método del globo, metanol, Pd/C, toda la noche) para dar el (4S) -3- { [ (3- {4- [3-(acetilamino) fenil] -l-piperidinil}propil) amino] carbonil} -4-(3 , 4 -difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-pirimidincarboxilato de metilo tritiado ( (+) -isómero) , el cual a su vez, se utilizó como un radioligando en los ensayos farmacológicos de MCH.
Tabla I 6 438 7 142 8 181 Tabla I continuación Ejemplo No. Estructura Ki (nM) 9 313 10 20.9 0 12 33.8 VI . Métodos In-Vivo Los siguientes métodos in vivo son realizados para predecir la eficacia de los antagonistas de MCHl para el tratamiento de la obesidad (peso corporal de 3 días y leche condensada endulzada) , depresión (prueba de nado forzado) , ansiedad (prueba de interacción social) , y desórdenes urinarios (DIRC y CSTI) .
Efectos de los antagonistas de MCHl sobre el Peso Corporal (3 Días) Ratas macho Long Evans (Charles River) que pesaban 180-200 gramos fueron alojadas en grupos de cuatro en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con acceso libre a alimento y agua. Los compuestos de prueba fueron administrados dos veces al día por medio de inyección intraperitoneal, 1 hora antes del ciclo de oscuridad y 2 horas después del ciclo de luz, por tres días. Todas las ratas fueron pesadas diariamente después de cada inyección matutina. Los resultados generales son expresados como el peso corporal (gramos) ganados por día (medio ± SEM) y son analizados mediante la prueba de ANDEVA (análisis de varianza) de dos vías. Los datos para cada punto de tiempo, fueron analizados mediante la prueba de ANDEVA de una sola vía, seguida por la prueba de Newman-Keuls post-hoc. Los datos son analizados utilizando el Prisma GraphPad (v2.01). (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos son presentados como la media + S.E.M.
Efectos de loa Antagonistas de MCHl sobre el Consumo de Leche Condensada Endulzada Ratones macho C57BL/6 (Charles River) que pesaban 17-19 gramos al inicio de los experimentos se alojaron en grupos de cuatro o cinco en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad con acceso libre a alimento y agua. Por 7 días, los ratones fueron pesados, colocados en jaulas individuales y se dejó que tomaran la leche condensada endulzada (Nestlé, diluida 1:3 con agua) por 1 hora, 2-4 horas en el ciclo luminoso. La cantidad de leche consumida es determinada mediante el pesaje de la botella de leche antes y después de cada tanda de bebida. En el día de la prueba, los ratones recibieron inyecciones peritoneales en el compuesto de prueba (3, 10 ó 30 mg/kg en 0.01% de ácido láctico), vehículo (0.01% de ácido láctico) de d-fenfluramina (10 mg/kg en 0,01% de ácido láctico) 30 minutos antes de la exposición a la leche. La cantidad de leche consumida en el día de la prueba (en mi de leche/kg de peso corporal) se compara al consumo de línea base para cada ratón, determinado en los 2 días previos. Los datos para cada punto de tiempo son analizados mediante la prueba de ANDEVA de una vía.
Prueba de Nado Forzado (FST) en la Rata Animales Ratas Macho Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY) son utilizadas en todos los experimentos. Las ratas son alojadas 5 por jaula y mantenidas en un ciclo de 12:12 horas de luz/oscuridad. Las ratas son manejadas por 1 minuto cada día por 4 días antes de la prueba de conducta .
Administración del Fármaco Los animales fueron enteramente asignados para recibir una administración intraperitoneal simple del vehículo (2.5% de etanol/2.5% de Tween-80) , imipramina (control positivo: 60 mg/kg) , o el Compuesto de Prueba a 60 minutos antes del inicio del periodo de prueba de 5 minutos. Todas las inyecciones son administradas utilizando una jeringa de 1 cm3 de tuberculina con 26 agujas de calibre 3/8 (Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ) . El volumen de inyección es de 1 ml/kg.
Diseño Experimental El procedimiento utilizado en este estudio es similar a aquel previamente descrito (Porsolt, et al . , 1978), excepto que la profundidad del agua es de 31 cm en este procedimiento. La profundidad de esta prueba previene que las ratas se soporten a sí mismas al tocar el fondo del cilindro con sus patas. Las sesiones de nado son conducidas colocando las ratas en cilindros individuales de plexiglass (de 46 cm de altura x 20 cm de diámetro) que contienen una profundidad de 31 cm de agua a 23-25°C. Las pruebas de nado son conducidas siempre entre las 9 horas y 17 horas y consistieron de una prueba de acondicionamiento inicial de 15 minutos, seguida 24 horas después por una prueba de 5 minutos. Los tratamientos con fármaco son administrados 60 minutos antes del periodo de prueba de 5 minutos . Después de todas las sesiones de nado, las ratas son retiradas de los cilindros, secadas con toallas de papel y colocas en una jaula caliente por 15 minutos y devueltas a sus jaulas de hogar. Todas las sesiones de prueba son grabadas en vídeo-cinta utilizando una cámara de vídeo de color y grabadas para la calificación posterior.
Calificación de Conducta La conducta de la rata es calificada a intervalos de 5 segundos durante la prueba de 5 minutos, por una sola persona, quien está ciega respecto a la condición del tratamiento. Las conductas calificadas son: 1. Inmovilidad - la rata permanece flotando en el agua sin luchar y está únicamente realizando aquellos movimientos necesarios para mantener su cabeza por arriba del agua; 2. Escalamiento - la rata está realizando movimientos . activos con sus patas delanteras dentro y fuera del agua, usualmente dirigidas contra las paredes; 3. Nado - la rata está realizando movimientos de nado activos, más de los necesarios para mantener meramente su cabeza por arriba del agua, por ejempl moviéndose alrededor del cilindro; y Buceo - el cuerpo completo de la rata está sumergido Análisis de Datos Los datos de prueba de nado forzado (inmovilidad, nado, escalamiento, buceo) se someten a. una prueba de ANDEVA de una sola vía, aleatorizada, y las pruebas post-hoc conducidas utilizando la prueba de Newman-Keuls. Los datos son analizados utilizando el Prisma GprahPad (v2.01) (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos son presentados como la media ± S.E.M. Todos los datos son presentados como la media ± S.E.M.
Prueba de Nado Forzado (FST) en Ratones Animales Ratones DBA/2 (Taconic Farms, NY) son utilizados en todos los experimentos. Los animales son alojados 5 por jaula en un ambiente controlado bajo un ciclo de 12:12 horas de luz/oscuridad. Los animales son manejados 1 minuto cada día por 4 días antes del experimento. Este procedimiento incluyó una cebadura simulada con un tubo de alimentación de 3.8 cm (1.5 pulgadas).
Administración del Fármaco Los animales son aleatoriamente asignados para recibir una administración simple del vehículo (5% de etanol/5% de Tween-80) , El Compuesto de Prueba o imipramina (60 mg/kg) mediante cebadura oral 1 hora antes de la prueba de nado.
Diseño Experimental El procedimiento para la prueba de nado forzado en el ratón es similar a aquella descrita anteriormente para la rata, con algunas modificaciones. El cilindro utilizado para la prueba es un recipiente 1 litro (10.5 cm de diámetro x 15 cm de altura) relleno hasta 800 mi (10 cm de profundidad) con agua a 23-25°C. Únicamente se conduce una prueba de nado de 5 minutos para cada ratón, entre las 13 horas y las 17 horas. Los tratamientos con fármacos son utilizados 30-60 minutos antes del periodo de prueba de 5 minutos . Después de todas las sesiones de nado, los ratones son retirados de los cilindros, secados con toallas de papel y colocados en una jaula caliente 15 minutos. Todas las sesiones de prueba son grabadas en vídeo-cinta utilizando una cámara de vídeo de color Sony y se graban para la calificación posterior.
Calificación de Conducta La conducta durante los minutos 2-5 de la prueba es reproducida en un monitor de televisión y calificada por el investigador. El tiempo total gastado en inmovilidad (animal que flota únicamente con movimientos mínimos para permanecer a flote) y de movilidad (nado y movimientos más allá de aquellos requeridos para permanecer a flote) , son registrados.
Análisis de Datos Los datos de prueba del nado forzado (tiempo que muestra inmovilidad, movilidad; segundos) son sometidos a una prueba de ANDEVA de una sola vía, aleatorizada, y las pruebas post-hoc conducidas utilizando la prueba de Newman-Keuls . Los datos fueron analizados utilizando GraphPad Prism (v2.01) (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos son presentados como la media ± S.E.M.
Prueba de Interacción Social (SIT) Las ratas se dejan aclimatar a las instalaciones del periodo de animales por 5 días y son alojadas solas por 5 días antes de la prueba. Los animales son manejados por 5 minutos por día. El diseño y el procedimiento para la prueba de interacción social es llevado a cabo como se describió previamente por Kennett, et al., (1997). En el día de la prueba, los pares de rata de igual peso (± 5%) , no familiarizadas una con la otra, son administradas con tratamiento idénticos y devueltas a sus jaulas. Los animales son aleatoriamente divididos en 5 grupos de tratamiento, con 5 pares por grupo, y se les administra uno de los siguientes tratamientos intraperitoneales . El compuesto de prueba (10, 30 ó 100 mg/kg) , vehículo (1 ml/kg) o clordiazepóxido (5 mg/kg) . La dosificación es 1 hora antes de la prueba. Las ratas son subsecuentemente colocadas en una caja de prueba blanca perspex o en arena (54 x 37 x 26 cm) , cuyo piso está dividido en 24 cuadros iguales, por 15 minutos. Se utiliza un acondicionador de aire para generar ruido de fondo y para mantener la habitación aproximadamente a 23°C (74°F) . Todas las sesiones son grabadas en vídeo-cinta utilizando una grabadora JVC (modelo GR-SZ1, Elm ood Park, NJ) con vídeo casetes TDK (HG última marca) o Sony de 30 minutos. Todas las sesiones son conducidas entre las 13 horas y 16:30 horas. La interacción social activa, definida como acicalamiento, olfateo, mordedura, boxeo, lucha, seguimiento y arrastramiento sobre o por debajo, es calificado utilizando un cronómetro (Spostsline modelo no. 226, 1/100 segundos, discriminabilidad) . El número de episodios de elevación (el animal eleva completamente su cuerpo sobre sus patas posteriores) , acicalamiento (lamedura, mordedura, rascadura del cuerpo) , y comezón en la cara (por ejemplo, las manos son movidas repetidamente sobre la cara) , y el número de cuadros cruzados son calificados. La interacción social pasiva (los animales yacen de lado o sobre la parte superior uno del otro) no es calificada. Todas las conductas son evaluadas posteriormente por un observador quien está ciego al tratamiento de cada par. Al final de cada prueba, la caja es perfectamente limpiada con toallas de papel humedecidas.
Animales Ratas albinas macho Spague-Dawley (Taconic Farms, NY) son alojadas en pares bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00 horas) con acceso libre a comida y agua.
Administración del Fármarco El Compuesto de Prueba es disuelto en 100% de DMSO o 5% de ácido láctico, v/v (Sigma Chemical Co. , St . Louis, MO) . El clordiazepóxido (Sigma Chemical Col., St . Louis, MO) se disuelve en agua bidestilada. El vehículo consiste de 50% de DMSO (v/v) ó 100% de dimetilacetamida (DMA) . Todas las soluciones del fármaco son elaboradas 10 minutos antes de la inyección y las soluciones son desechadas al final del día de prueba. El volumen de la solución del fármaco adminístrable es 1 ml/kg.
Análisis de Datos Los datos de interacción social (interacción temporal, elevación y cuadros cruzados) se someten a una prueba de A DEVA de una sola vía, aleatorizada, y las pruebas post-hoc conducidas utilizadas la prueba de Stueden-Newman Keuls. Los datos son sometidos a una prueba de normalidad (datos de Shapiro-Wilk) . Los datos son analizados utilizando el programa GBSTAT, versión 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997) . Todos los datos son presentados como la media + S.E.M.
Modelos In Vivo del Reflejo de Mixión Los efectos de los compuestos del reflejo de mixión son evaluados en la "contracción rítmica inducida por distensión" (DIRC) , como se describe en las publicaciones previas (por ejemplo, aggi et al, 1987; Morikawa et al, 1992) y los modelos de Infusión Transvesicular Lenta Continua (CSTI) en ratas.
Modelo DIRC Ratas hembras Sprague Dawley que pesan aproximadamente 300 g son anestesiadas con uretano subcutáneo (1.2 g/kg) . La traquea es canulada con tubería PE240 para proporcionar una vía de aire despejada a todo lo largo del experimento. Se realiza una incisión abdominal de línea intermedia y los uréteres izquierdo y derecho son aislados. Los uréteres son ligados distalmente (para prevenir el escape de fluido desde la vejiga) y canulados proximalmente con tubería PE10. La incisión se cierra utilizando sutura de seda 4-0, dejando las líneas PE10 encaminadas hacia el exterior para la eliminación de la orina. La vejiga es canulada vía la ruta transuretral utilizando tubería PE50 insertada 2.5 cm más allá de la abertura uretral. Esta cánula es asegurada a la cola utilizando cinta y conectada a un transductor de presión. Para prevenir la fuga de la vejiga, la cánula es atada fuertemente a la abertura uretral exterior utilizando hilo de seda 4-0. Para iniciar el reflejo de mixión, la vejiga es primeramente vaciada mediante la aplicación de presión al abdomen inferior, y luego rellenada con solución salina normal en 100 incrementos (máximo = 2 mi) hasta que las contracciones espontáneas de la vejiga ocurrieron (típicamente 20-40 mmHg a una tasa de una contracción cada 2 a 3 minutos. Una vez que se establece el ritmo regular, se administra vehículo (solución salina) o compuestos de prueba intravenosamente o intraperitonealmente para explorar sus efectos sobre la actividad de la vejiga. El antagonista de 5-HTIA, WAY-100635 es administrado como un control positivo. Los datos son expresados como el intervalo de contracción (en segundos) antes de la aplicación del fármaco (basal) , o después de la aplicación del vehículo o del artículo de prueba.
Modelo de Rata de Infusión Transvesicular Lenta Continua (CSTI) Ratas macho Sprague Dawley que pesaban aproximadamente 300 g son utilizadas para el estudio. Las ratas son anestesiadas con pentobarbitona sódica (50 mg/kg, i.p) . A través de una incisión abdominal media, la vejiga es expuesta y se introduce una cánula de polietileno (PE 50) dentro de la vej iga a través de un pequeño corte sobre el domo de la vejiga y la cánula se asegura con una sutura de cuerda de bolsa. El otro extremo de la cánula es exteriorizado subcutáneamente en el área del cuello dorsal. Similarmente, otra cánula (PE 50) es introducida dentro del estómago a través de una incisión abdominal paramedial con el extremo libre exteriorizado subcutáneamente a la región del cuello. Las heridas quirúrgicas son cerradas con sutura de hilo 4-0 y el animal se deja recuperar con cuidado post-quirúrgico apropiado. Al siguiente día, el animal es colocado en restringidor de ratas. El extremo abierto de la cánula de la vejiga es colocado a un transductor de presión, así como una bomba de infusión a través de un tapón de tres vías. Los ciclos de vaciado de la vejiga son iniciados mediante infusión continua de solución salina normal a la velocidad de 100 µ?/minuto. Las contracciones de vaciado repetitivas son registradas en un software de adquisición de datos en línea Power Lab. Después de un registro del patrón de vaciado basal por una hora, el fármaco de prueba o el vehículo son administrados directamente al estómago a través del catéter intragástrico y los ciclos de vaciado son monitorizados por 5 horas. Las pruebas de mixión y frecuencia son calculadas antes y después del tratamiento (en cada intervalo de 30 minutos) para cada animal . La capacidad de la vejiga es calculada para la frecuencia, con base en la infusión constante de la mixión de 100 µ?/minuto. El efecto del fármaco de prueba es expresado como un porcentaje de la capacidad basal, de la vejiga pre-fármaco. Se utiliza WAY 100635 como control positivo para la comparación.
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Genet. 61:225-231.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura: un compuesto que tiene la estructura: en donde cada A es -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -N02, -OR3 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada B es independientemente N o CH; en donde Z es CO o S02; en donde cada R es independientemente -H, -F o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde R4 es independientemente -0R3, -NHR|, -SR3, -COR3, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -0R2 o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; arilo o heteroarilo; en donde arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2, o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A, B, Z, n y R4 son como se definen la reivindicación 1. 3. El compuesto según la reivindicación donde el compuesto tiene la estructura: en donde ? y Z son como se definen según la reivindicación 1; en donde R es arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -0R3, o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, o -OR2; en donde cada R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN; y en donde n es como se define según la reivindicación 1. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A es como se define según la reivindicación 1; en donde R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo en donde e grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más de F, -Cl, -Br, -I, - O2 o -CN; en donde n es como se defin en donde A es como se define según la reivindicación 1; en donde R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y en donde n es un número entero de 3 a 6 inclusive. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o -I; y R2 es como se define según la reivindicación 5. 7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F o -Cl; y en donde R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto tiene la estructura: 9. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el compuesto tiene la estructura: ción 2, en donde el según la reivindicación 1; y en donde R2 es arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I, - O2 o -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive . 11. El compuesto según la reivindicación donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o -I; y en donde R2 es como se define según la reivindicación 10. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, Cl; y en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido con i más de -F, -Cl o -Br. 13. El compuesto según la reivindicación donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, -F, o -Cl; y en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F. 14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde el ón 2, en donde el en donde A, Z, n y R4 son como se definen según la reivindicación 1. 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A es como se define según la reivindicación 1; y en donde R es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, Cl-, Br, -I, -OR3, o alquilo de l a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; en donde cada R3 es independientemente alquilo de l a 1 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde - el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, o -0R2; en donde cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y en donde n se define según la reivindicación 1. 17. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A es como se define según la reivindicación 1; en donde Z es como se define según la reivindicación 1; en donde R4 es independientemente -OR3, -NHR3, -COR3 o -SR3; en donde cada R3 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2, o -NHR2; en donde R2 es -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde Z es como se define según la reivindicación 1; en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o -I; en donde R4 es independientemente -OR3, -NHR3, o -COR3; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2 o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente -H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive. 19. El compuesto según la reivindicación 18, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada A es independientemente -H, o -F; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R2 o -NHR2; en donde cada R2 es independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br o -I; y en donde n es un número entero de 1 a 6 inclusive. 20. El compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o -I; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -NHR2; y en donde cada R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I; 21. El compuesto según la reivindicación 20, en donde el compuesto tiene la estructura: 22. El compuesto según la reivindicación 18, en donde el compuesto tiene la estructura: 23. El compuesto según la reivindicación 18, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde A es -H, -F, -Cl, -Br o -I; en donde R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br o -I; 24. El compuesto según la reivindicación 23, en donde el compuesto tiene la estructura: ción 23, en 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 27. Una composición farmacéutica elaborada mediante el mezclado de un compuesto según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable. 28. Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 29. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un desorden mediado por el receptor MCH1, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1. 30. El método según la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad entre aproximadamente 0.03 y 300 mg . 31. El método según la reivindicación 30, en donde el desorden es depresión. 32. El método según la reivindicación 30, en donde el desorden es ansiedad. 33. El método según la reivindicación 30, en donde el desorden es obesidad. 34. El método según la reivindicación 30, en donde el desorden es incontinencia urinaria. 35. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de depresión, ansiedad, incontinencia urinaria u obesidad, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1. 36. El método según la reivindicación 35, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 300 mg. 37. El método según la reivindicación 35, en donde el sujeto sufre de depresión. 38. El método según la reivindicación 35, en donde el sujeto sufre de ansiedad. 39. El método según la reivindicación 35, en donde el sujeto sufre de obesidad. 40. El método según la reivindicación 35, en donde el sujeto sufre de incontinencia urinaria. RESUMEN Esta invención está dirigida a compuestos que son antagonistas selectivos para los receptores de la hormona 1 de concentración de melanina (MCH1) . La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona una composición farmacéutica elaborada mediante la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona además un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica, que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona un método para reducir la masa corporal de un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corporal del sujeto. Esta invención proporciona además un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de depresión y/o ansiedad, que comprende administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención efectiva para tratar la depresión y/o ansiedad del sujeto. Esta invención proporciona además un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un desorden urinario.
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