UA77536C2 - Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use - Google Patents

Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use Download PDF

Info

Publication number
UA77536C2
UA77536C2 UA20041210489A UA20041210489A UA77536C2 UA 77536 C2 UA77536 C2 UA 77536C2 UA 20041210489 A UA20041210489 A UA 20041210489A UA 20041210489 A UA20041210489 A UA 20041210489A UA 77536 C2 UA77536 C2 UA 77536C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
aryl
straight
heteroaryl
independently
Prior art date
Application number
UA20041210489A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA77536C2 publication Critical patent/UA77536C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Ця заявка подана з проханням про встановлення пріоритету за заявкою США Мо10/189,145, поданої З липня 2 2002р., зміст якої включено в цю заявку шляхом посилання.
У даній заявці приведені шляхом посилання різні публікації у дужках зазначені автор і рік. Повну бібліографію стосовно цих посилань можна знайти наприкінці опису винаходу безпосередньо перед формулою винаходу.
Опис цих публікацій у їхньому повному обсязі включено в цю заявку для більш докладного опису стану 70 сучасного рівня галузі, до якого відноситься даний винахід.
Меланін-концентрувальний гормон (МСН) є циклічним пептидом, що спочатку був виділений зі слизистої лосося (гольця) (Кажмаийсні еї а!., 1983). Пептид, що складається з 17 амінокислот, викликав у риби агрегацію меланіну в меланофорах та інгібував вивільнення АКТГ, діючи як функціональний антагоніст 9-МОГ. У пацюків, мишей і людини МОН ссавців (19 амінокислот) високо консервативний, має 10095 амінокислотну ідентичність, 19 аде його фізіологічна роль чітко не визначена. Повідомлялося, що МСН бере участь у різних процесах, включаючи харчування, водний баланс, енергетичний метаболізм, стан загального порушення ЦНС і уваги, пам'ять і когнітивні функції і психічні розлади (як огляд дивіться ВакКкег, 1991, ВаКег, 1994, Майоп, 1994,
Кпідде еї аї., 1996). Його роль у харчуванні або регуляції маси тіла була підтверджена в останній публікації в журналі Майцге (Ои еї аї., 19961, у якій було показано, що МСН дуже сильно експресується в гіпоталамусі мишей об/ор у порівнянні з мишами обр/- та що голодування сприяло підвищенню мРНК Мен як у нормальних мишей, так і в мишей, що страждають на ожиріння, під час голодування. При введенні в бокові шлуночки МСН також стимулює прийом їжі у нормальних пацюків (Коззі еї а!., 19971.
Також повідомлялося, що МСН викликає функціональний антагонізм поведінкових ефектів о-МСГ |МіПег еї аІ,, 1993, СоплаІе; еї а), 1996, Запспе еї аї., 19971; крім того, було показано, що стрес збільшує рівні с
МРНК ПОМК поряд зі зменшенням рівнів мРНК препромМСН попередника МОН (ррмМенН) (Ргеззе еї аї., 1992). о
Таким чином, МСН може служити інтегративним нейропептидом, залученим до стресових реакцій, а також до регуляції харчування і сексуальної активності (ВакКег, 1991, Кпідде еї а!., 19961.
Вважають, що біологічні ефекти МСН викликаються за допомогою специфічних рецепторів. Повідомлялося, с зо що ліганд, мічений тритієм ((ЗНІ-МСН), має специфічне зв'язування у відношенні мембран мозку, але був невідповідним для аналізу насичування, тому ні афінність, ні В пах не були визначені |Огогіа2 апа Ерепе, 1995). «о
Введення радіоактивного йоду в 13 положенні тирозину приводить до істотного зниження біологічної активності ю ліганду (дивіться Юго2д72 апа Ебрегпе, 1995). Навпроти, введення радіоактивного йоду в аналог МСН (Ре 13.
Туг!9)МСН дало позитивний результат |(Огогд еї аї., 1995); ліганд залишився біологічно активним і мав - специфічне зв'язування з різноманітними клітинними лініями, включаючи меланому миші (8816-21, 4Е і 4-7), - клітини РС12 і СО5.
Для клітин 4-7, Ко-0,118нМ їі Вудах711О0Осайтів/клітину. Важливо, що зв'язування не інгібувалось о-МОГ, але слабко інгібувалось АМЕ пацюка (КІ-116нМ у порівнянні з 12НМ природного МСН) |Ого247 еї аї., 1995). «
Недавно було описано специфічне зв'язування МСН у трансформованих кератиноцитах ІВигдаца еї а/ї., 19971 і в
Клітинах меланоми |Огога2 еї аї!., 1998), у результаті дослідження фотозшиванням було зроблено припущення - с про те, що рецептором є мембранний білок із середньою молекулярною масою 45-50кД, який можна порівняти з ц діапазоном молекулярної маси суперродини рецепторів СРС. Дотепер не проводилися радіоавтографічні ,» дослідження локалізації рецептора МОН за допомогою цього ліганду.
Локалізація і біологічна активність пептиду МСН наводить на думку, що модуляція активності рецептора МСН може бути ефективною для багатьох терапевтичних використань. Для можливого клінічного використання самою - І описаною є роль МОН у харчуванні. МСН експресується в бічній частині гіпоталамуса, ділянці мозку, залученій до регуляції спраги і голоду |СгШоп еї аї., 1997); останнім часом було показано, що орексини А і В, що є ї сильними орексигенними агентами, дуже схожі за розташовуванням з МУН у бічній частині гіпоталамуса |Закигаї с еї аї,, 1998). Рівні мРНК МСН у цій ділянці мозку збільшуються в пацюків після 24 годин відсутності харчування (|Негуе і РеїЇтап, 1997); після ін'єкції інсуліну спостерігали значне збільшення відносної о кількості й інтенсивності фарбування імунореактивного МОН оперикаріону і волокон поряд зі значним 4) збільшенням рівня мРНК МОН |Вапіаоці-Воипавдфі еї аї!., 19941.
Зі здатністю МОН стимулювати потребу в їжі у пацюків (Коззі еї а!., 1997) узгоджується спостереження, що рівні МРНК МОН у гіпоталамусі миші ор/об, що страждає на ожиріння, регулювалися на підвищення |Ои еї аї., 1996) і знижувалися в гіпоталамусі пацюків, які одержували лептин, позитивний вплив якого на прийом їжі й масу тіла також був описаний ІЗапи, 1998). МСН можливо діє як функціональний антагоніст меланокортинової
ІФ) системи у випадку його впливу на прийом їжі та на гормональну секрецію НРА ко (гіпоталамо-гіпофізано-адреналова система) | пам/ід еї аїЇ., 1998). Усі ці дані наводять на думку щодо ролі ендогенного МСН у регуляції енергетичного балансу та відповіді на стрес і дають підставу для розвитку 60 специфічних сполук, які діють на рецептори МОН, для використання при лікуванні ожиріння і пов'язаних зі стресами розладів.
В усіх видах досліджень, проведених дотепер, головна частина нейронів групи клітин МОН має в значній мірі постійну локалізацію в ділянках бічної частини гіпоталамуса і субталамуса, де вони розташовуються, і може бути частиною деяких, так званих "екстрапірамідних" рухових ділянок. До них відносяться основні стриато- і 65 палідофугальні шляхи, що включають таламус і кору головного мозку, гіпоталамічні ділянки і реципрокні зв'язки із субталамічним ядром, чорною субстанцією і центрами серединного мозку |Вібепсоигі еї а!., 1992). За своєю локалізацією групи клітин МСН ймовірно можуть бути мостом або механізмом для встановлення зв'язку гіпоталамічної вісцеральної активності з відповідною і погодженою руховою активністю. Клінічно це може мати деяке значення при розгляді можливості залучення цієї системи МОН у рухові розлади, такі як хвороба
Паркінсона і хорея Гентінгтона, у які, як відомо, залучені екстрапірамідні ділянки.
Дослідження зв'язування генів у людини показали, що автентичний локус МСН, розташований на 12 хромосомі (12423-24), і варіантний локус МОН, розташований на 5 хромосомі (5412-13) |Редецюоиг еї аї., 19941.
Локус 12423-24 збігається з локусом, щодо якого на генетичній карті показана аутосомно-домінантна церебелярна атаксія ІІ типу (ЗСА2) |Аиригдег еї аї., 1992, ТмеїЇв еї аіІ., 1992). Це захворювання полягає в 7/0 нейродегенеративних розладах, включаючи олівопонтоцеребелярну атрофію.
Більш того, ген хвороби Дар'є на генетичній карті розташований у локусі 12423-24 |Стададоск еї аї., 1993).
Хвороба Дар'є характеризується патологічною адгезією кератиноцитів І і, у деяких родинах, психічними захворюваннями. Маючи на увазі функціональні та нейроанатомічні особливості МСН нервової системи головного мозку пацюка і людини, ген МСН може бути прекрасним рішенням у випадку захворювань 5СА2 або 7/5 Дар'є. Цікаво, що в даному локусі на генетичній карті розташовані захворювання високого соціального значення.
Дійсно, використовуючи дослідження зв'язування генів, ген, відповідальний за хронічну або гостру форми спінальних м'язових атрофій, був співвіднесений із хромосомою 5412-13 І(МеїкКі еї аї., 1990, УУезіргоок еї аї., 19921. Крім того, незалежний ряд свідчень підтвердив перебування головного локусу шизофренії на хромосомі
Ба! 1,2-13,3 |ЗПегтіпдіоп еї аїЇ., 1988, Ваззей еї аїЇ., 1988, ОШіат еї аіІ., 1989). На підставі вищевказаних досліджень було припущено, що МОН може відігравати роль у нейродегенеративних захворюваннях і емоційних розладах.
Припускають, що додатковим терапевтичним застосуванням сполук, пов'язаних з МСН, є ефекти МСН, що спостерігаються в інших біологічних системах. Наприклад, МСН може регулювати репродуктивні функції у самців і самок пацюків. Транскрипти МСН і пептиди МСН були виявлені в ембріональних клітинах яєчок дорослих сч ов пацюків, що дало припущення про те, що МСН може брати участь у відновленні стовбурних клітин і/або диференціації ранніх сперматоцитів |Негміеи еї аї., 1996). Ін'єкція МСН безпосередньо в серединну предзорову і) ділянку (МРОА) або вентромедіальне ядро (МММ) стимулювало сексуальну активність самок пацюків |(Сопга|е: еї аі., 1996), У пацюків з вилученими яєчниками, яким вводили естрадіол, МСН стимулювали вивільнення лютеїнзувального гормону (ІН), тоді як анти-МОСН антисироватка інгібувала вивільнення ІН |Соплаїе? еї аї., Ге 1997). Зона інцерта, що містить велику популяцію тіл клітин МЕН, спочатку була ідентифікована як регуляторний сайт передовуляційного збільшення І Н |МасКепт?іе еї аї., 1984). о
Повідомлялося, що МОН впливає на вивільнення пітуітарних гормонів, включаючи АСТН іокситоцин. Аналоги У
МУН також можуть використовуватися при лікуванні епілепсії. На моделі епілептичних припадків, викликаних
РТ, ін'єкція МСН до початку припадку запобігала активності судорожного припадку, як у пацюків, так і у ї- з5 Морських свинок, що означало, що нейрони, що містять МОН, можуть брати участь у нейрональному ланцюзі, що М. лежить в основі припадку, викликаного РТ ІКпідде апа УУадпег, 1997). Також були зроблені спостереження про те, що МСН впливає на поведінкові зв'язки когнітивних функцій. Введення МСН прискорює вгасання реакції пасивного уникнення в пацюків (МеВг'гіде еї а/!., 1994), що збільшує можливість того, що антагоністи рецептора
МСН можуть мати корисний вплив на механізми збереження в пам'яті та/(або утримування в пам'яті. Можлива « роль МОН У модуляції або сприйнятті болю підтримується щільною іннервацією періакведуктальної сірої з с речовини (РАС) МОСН-позитивними волокнами. Нарешті, МСН може брати участь у регуляції споживання рідини.
ІСМ інфузія МСН бадьорій вівці давала діуретичні, натрійуретичні і калійуретичні зміни у відповідь на ;» збільшення об'єму плазми (|Рагкез, 1996). Разом з анатомічними даними про присутність МОН в ділянках мозку, що регулюють гомеостаз рідини, результати показали, що МСН може бути важливим пептидом, залученим у центральний контроль гомеостазу рідини у ссавців. -І Недавно була опублікована інформація про ідентифікацію рецептора МОН, пов'язаного з С-білком |Спатрегв еї аІ., 1999, Заїйю еї аї., 19991. Ці групи ідентифікували МСН як ендогенний ліганд у відношенні людського
Ш- рецептора-сироти 51 С-1, пов'язаного з С-білком (І акауе еї а!., 1998). Повідомлялося, що гомологічний йому с рецептор у пацюка (який зараз називають "МСН-1") локалізований в ділянках головного мозку пацюка, 5р пов'язаних з харчовою поведінкою (наприклад, дорсомедіальний і вентромедіальний гіпоталамус). Зв'язок між о МСН-1 ії впливом МСН на харчову поведінку був підсилений останніми даними, отриманими на мишах з
Ф подавленим МСН-1. Двома групами незалежно було показано |Маїзй еї аї!., 2002, Спеп еї аї., 2002), що задане руйнування гена рецептора МСН-1 (нокаут МСН-1) у мишей, приводило до того, що тварини страждали на гіперфагію, але були худими і мали знижену масу тіла, у порівнянні з диким типом того ж приплоду. Зниження ов маси тіла зв'язували з підвищенням метаболізму. У кожній групі було показано, що миші з нокаутом МОН-1 стійкі до ожиріння, викликаному режимом харчування, і що вони мають ту ж масу, що і миші того ж приплоду, які (Ф, знаходяться на звичайному режимі харчування. ка Нарешті, у літературі були описані синтетичні антагоністи рецептора МСОСН-1. |Ведпагек еї аї. (2002), описали синтез високоафінних пептидних антагоністів МСН-1. Більш того, низькомолекулярні антагоністи МСН-1 во були описані |ТакеКаужла еї а). (ТаКекаула еї аїІ., 20023). Ця сполука, Т-226296, має високу афінність у відношенні рецептора МСН-1 (75-9НМ для МСН-1 пацюка і людини), і, як був показано, інгібує прийом їжі, викликаний інтрацеребровентрикулярним введенням МОН. Ці дані підтверджують стратегію використання антагоніста рецептора МОН-1 для лікування ожиріння.
Крім того, у власних дослідженнях заявників були випробувані антагоністи МСНІ на декількох тваринних б5 Моделях, добре відомих як моделі, що прогнозують ефективність сполук у людини |ВогомузКу, еї аї!., Маїиге
Медісіпе 2003)). Ці експерименти показують, що антагоністи МСНІ ефективні для лікування ожиріння, депресії,
тривожного стану, а також сечових розладів.
Тут ми повідомляємо про синтез вторинних аміноанілінових піперидинів, що зв'язуються з клональним рецептором меланін-концентрувального гормону-1 (МСНІ) людини. Крім того, ці сполуки селективно зв'язуються
З рецептором МСН-1 у порівнянні з іншим клональним рецептором, зв'язаним з ОС-білком. Описується спроможність інгібувати активацію клонального рецептора, що визначено шляхом аналізів іп міго.
Більш того, сполуки за цим винаходом також можуть використовуватися при лікуванні патологічних станів, опосередкованих інактивацією рецепторів МОН-1, таких як розлади харчування (ожиріння, булімія і нейрогенна булімія), сексуальні/репродуктивні розлади, депресія, тривожний стан, депресія з тривожним станом, 7/0 епілептичні припадки, підвищений кровоносний тиск, геморагічний інсульт, застійна серцева недостатність, порушення сну або будь-які стани, при яких може бути ефективний антагонізм до рецептора МСНІ1.
До того ж, сполуки за цим винаходом можуть бути ефективними для зниження маси тіла суб'єкта. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть використовуватися при лікуванні сечових розладів.
Цим винаходом пропонуються сполуки, що мають структуру. ще І Га де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО 5, -ОКз або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний В являє собою незалежно М або СН; де 7 являє собою СО або 505; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е або С.-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл зпрямим або «М розгалуженим ланцюгом; о де Ку; являє собою незалежно -ОК з, -МНЕз, -ЗКз, -СОК»з, Сі-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК» або С.-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або (Се) розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, -ОК» або -МНЕ»; о де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або ІС о) гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та де п являє собою ціле число від 1 до б включно; - або їх фармацевтично прийнятні солі. ї-
У подальшому варіанті здійснення вищезазначеного винаходу сполука є енантіомерно та діастеріомерно чистою. В іншому варіанті здійснення сполука є енантіомерно або діастеріомерно чистою. В одному варіанті здійснення сполука являє собою (ж)-енантіомер. В одному варіанті здійснення сполука являє собою « (-)-енантіомер.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та - с терапевтично ефективну кількість будь-якої сполуки винаходу. а Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, "» описаної вище, з фармацевтично прийнятним носієм.
Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої сполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія. -і Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для одержання будь-якої сполуки винаходу. - Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, опосередкованого рецептором МОН! у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або 1 фармацевтичної композиції винаходу та фармацевтично прийнятного носія. с 50 В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить між приблизно 0,03 та приблизно
ЗбОмг. 4) В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою нетримання сечі.
Один варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає від розладу, вибраного з депресії, тривожного стану, ожиріння або нетримання сечі, та якому це потрібно, що включає о введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. іме) В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить між приблизно 0,03 та приблизно
ЗбОмг. 60 В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті здійснення винаходу розлад являє собою нетримання сечі.
Винаходом пропонуються сполуки, що мають структуру: б5
«ВЕ А І
Ме сх Зак соч ит ЩЕ ети ветлікар пе вис Я ши: ше ї т де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО 5, -ОКз або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний В являє собою незалежно М або СН; де 7 являє собою СО або 505; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е або С.4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де Ку; являє собою незалежно -ОК з, -МНЕз, -ЗКз, -СОК»з, Сі-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК»о або С.-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, -ОК» або -МНЕ»; де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та де п являє собою ціле число від 1 до б включно; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
Пе пило яиит й ше я
В одному варіанті винаходу сполука має структуру: є ше о де Ку являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОЕз або С.-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, « дю де кожний Кз являє собою С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил -о або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ або -ОК»; та с де кожний Ко являє собою -Н, С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де "з арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ. щі . . Кк .
В одному варіанті здійснення винахід являє собою сполуки, що мають структуру:
ЩЕ даний ей й пе ли їі ше є де Ко являє собою -Н, С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково о заміщений одним або більше -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -МО» або -СМ. В одному варіанті здійснення сполука має структуру.
Ма щі; піни: и ше й Ма ЗИ 59 и с де Ко являє собою С.4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, та де п являє собою ціле число від З іме) до б включно.
Сполука винаходу, де сполука має структуру: бо Мовні кб м
Я ше: й об вка Закній аніййсося сні, 65 де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е,-СІ, -Вг або -Ї.
В одному варіанті сполука має структуру:
ее же - снйн Й з М поежйн й «й
М й т 5 5 рез не ШЕ: ій Я з я Щи дує ча де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -Сі; та де Ко являє собою С.-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Сполука, що має структуру: ній ЇЇ й і ет ефе о г З я рн ша рес заснй
Сполука, що має структуру: шо пика аейе ве ЩЕ ящик пе и; пен ко ща
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: сдйбно си синок й ур с ся й т) де Ко являє собою арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО» або -СМ, та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: (Те) ах І, щ ' со
Я ре це ще пд а «і а й ве ай їв а і я іс й - де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -І. м
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: шк й Ше а ее «
А и Ї ши чий шо ши Й - й де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -Сі; та и"? де Ко являє собою арил, що необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ або -Вг.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: і Ще шої й ' з С и ши ші не ше и зе Ме - у Ж Мосуай вед. 1 7 о 50 де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -Сі; та де Ко являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р. 4) В одному варіанті сполука має структуру:
Й де вся .
Її: з жк ен і не ше и зе и най
ЇЇ ши ши Г а ж ко В одному варіанті сполука має структуру: с я Ко й бо фе; я Ж зві.
Ши к
В одному варіанті сполука має структуру: б5 жу ня де Ку являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -ОК»з або С.і-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; 70 де кожний Кз являє собою незалежно С 4-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ або -ОК»5; де кожний Ко являє собою незалежно С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
Цим винаходом далі пропонуються сполуки, що мають структуру: «Ви ' вс вима Тех ши М де К., являє собою незалежно -ОКз, -МНЕз, -СОК» або -5Ка; 4 З З З З де кожний Кз являє собою незалежно С 4-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р,-СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, -ОК» або -МНЕ»; де Ко являє собою -Н, С.4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково се заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та де п являє собою ціле число від 1 до б включно. В о одному варіанті здійснення сполука має структуру: й й ' рай ок ей ве їй рес ра Би "й ї іде ї че со
І 5 І в) де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -1; де Ку; являє собою незалежно -ОКз, -МНЕ»з або -СОК»; - де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО 5, -СМ,-ОКо або ча -МНЕ»; де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно. «
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: з
А В
" | щі дк і ще ВЕ й зе В
В - во й Ж -І де кожний А являє собою незалежно -Н або -Е; де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО », -СМ, -ОК» або - З 2 2 -МНЕ»; 4! де Ко являє собою незалежно С .4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, необов'язково о 50 заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг або -І; та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
ФО В одному варіанті здійснення винаходу сполука має структуру: я, диснтнаи ддеи каеє ор, й СА ши о ЩО тк 7 де А являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг або -Ї; де арил необов'язково заміщений одним або більше -РЕ, -СІ, -Вг, -І. во Сполука, що має структуру:
До сяоевии ШИбнц дає зе аЖкевя щ : - Ї: ра Вей і і р: а що е 65 ши:
В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
я Чошуй - ,
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: дос зда -Х КЕ -ж ев де ло нрав зт 0 В її й іш й й ШИ
Й : де А являє собою -Н, -Е, -СІ, -Вг або -Ї; де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг або -І.
Сполука, що має структуру: ве Ше есе й й я на с, ій не лак Ж
М і зе
Сполука, що має структуру: вес ша
ОСА ли саден Жожех Ко да тай | зи рже ї: І ще я її
Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: сч
Що й со де кожний С) незалежно являє собою водень; що
В вай Бі Й - З урок ве щу : ОД лено -
М як Я я і ей -к де Х являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше « -Е, -СІ, -Вг, -І, -2К3, -2ОКз, -0О2К, -2К(К3)», -ЖКз)2К, «(КЗ М(Кз)», СМ, -МО», -ЗКз, «СНо)дОК», «(СНао)аЗА», З 70 арилом, фенокси або гетероарилом, С.--С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або с розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 5-С7 "» циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; п - . . де кожний 7 являє собою незалежно СО, С5, 5О» або може бути відсутнім; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е, СИ и-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або - 45 розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К 5)», -МО», -СМ, -б02Рз, -ОСОК», -ОКз, -Щ(Кз)СОК» або -СОМ(Кз)»; -І де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, С4-С7 і-й алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С.-С, алкенілом со 20 або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом;
Ф де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 3-С7 циклоалкіл, монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЩ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2Р», -ОСОК», -ОК», -Щ(К2)СОК», -ЩКоСОМ(К2)», -СОМ(Ко)», арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або
ГФ) поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С; алкенілом або алкінілом з прямим або кю розгалуженим ланцюгом, С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний Кі являє собою незалежно -Н,-2К з, -2ОКз, -02Кз, -2М(Кз)2», -М(Кз5)2 Кз; -МЩ(Ка)иМ(Кз)2, С4-С7 60 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил, бензил або гетероарил, де арил, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -0О2Н», -2ЩК(К3)», -"Ж(Кз) 2», -М(Кз)аМ(К3)2, -СМ, -МО», -ЗКз, «(«СНо)дОК»а, «(СНо)дЗКз, арилом, бензилом, гетероарилом,
С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, бо поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом;
де кожний К являє собою незалежно ціле число від 1 до З включно; де кожний т являє собою незалежно ціле число від 0 до 1 включно; де п являє собою ціле число від 0 до б включно; де 4 являє собою ціле число від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: : І: й й й. ! 70 й я т я де кожний СО являє собою незалежно водень; їн й жо ей І У я оШ Кл я й де Х являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОКз, -0О2К, -2К(К3)», -ЖКз)2К, «(КЗ М(Кз)», СМ, -МО», -ЗКз, «СНо)дОК», «(СНао)аЗА», арилом, фенокси або гетероарилом, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 5-С7 Га циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний 7 являє собою незалежно СО, С5, 5О» або може бути відсутнім; о де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е, СИ и-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К 5)», -МО», -СМ, -Сб02Рз, -ОСОК», -ОК», -Щ(Кз)СОм» або -СОМ(Кз)»; Ге) де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, С4-С7 і. алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або иоліфторалкіл з прямим або - розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С3-С, циклоалкіл, ча монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЩ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2Р», -ОСОК», -ОК», -Щ(К2)СОК», -ЩКоСОМ(К2)», -СОМ(Ко)», арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або « поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С; алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або й с циклоалкенілом; ц де кожний К; являє собою незалежно -Н, -2К з, -2ОКз, -0О2Кз, -2МЖ(Кз)», -М(Ка5)2з, -М(Кз)аМ(Ка)», С4-С7 "» алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил, бензил або гетероарил, де арил, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -0О2Н», 45. 2М(К3)», -"Ж(Кз)2К», -М(Кз)аМ(К3)2, -СМ, -МО», -ЗКз, «(«СНо)дОК»а, «(СНо)дЗКз, арилом, бензилом, гетероарилом, -І С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, 7 поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; ос де кожний К являє собою незалежно ціле число від 1 до З включно; де п являє собою ціле число від 0 до б включно; о де 4 являє собою ціле число від 1 до З включно; 4») або їх фармацевтично прийнятні солі.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та фармацевтично ефективну кількість будь-якої сполуки, описаної вище.
Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія.
Ф, Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої ко сполуки, описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія.
Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для виготовлення будь-якої сполуки, описаної вище. во Прикладом винаходу є спосіб лікування стану, опосередкованого рецептором МСОНІ, у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або фармацевтичної композиції, описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія.
Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: б5 нт зв в де кожний СО являє собою незалежно водень; 70 кн Я й щк : БЖ ; се- янь ВВ : ШИ й й
Я ОО «, и ще.
Щі ї де Х являє собою феніл або гетероцикл, що містить азот, де феніл або гетероцикл, що містить азот, необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -2К з, -2ОКз5, -02Кз, -2МЖ(Кз)», -М(К5)2 Кз, -МЩ(Кз)аМ(К3)2, «СМ, -МО», -ЗКз, «(«СНо)дОК», «(«СНо)дЗКз, арилом, фенокси або гетероарилом, Сі-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний 7 являє собою незалежно СО, С5, 5О» або може бути відсутнім; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е, СИ и-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К»)»,-МО», -СМ, С -СО2Рз, -ОСОКР», -ОКз, -М(РЕ5)СОК» або -СОМ(Кз)»; о де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С.-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; (Се) де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 3-С7 циклоалкіл, о монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил М необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -М, (К2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2Р», -ОСОК», -ОК», -Щ(к2)СОв.,-М(о)СОоМ(К2)», -СОМ(Ко)», арилом, гетероарилом, фенокси, Сі-С алкілом, монофторалкілом або - поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С, алкенілом або алкінілом з прямим або ї- розгалуженим ланцюгом, С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний КК); являє собою незалежно -Н, -2К з, -2ОКз, -02Кз, 2М(Кз)», -М(Ка5)2Кз, -М(КЗ3)2АМ(Ка)», С4-С7 « алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил, бензил або гетероарил, де арил, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОКз, -02 Кз, - с -2ЩК(К3)», -М(Кз)2Кз, М(Кз)АМ(К3)», «СМ, -МО», -ЗКз, «(«СНо)дОмК», «(«СНо)дЗКз, арилом, бензилом, гетероарилом, а С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом "» або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний К являє собою незалежно ціле число від 1 до З включно; -| де п являє собою ціле число від 0 до б включно; - де 4 являє собою ціле число від 1 до З включно; або їх фармацевтично прийнятні солі. 1 Цим винаходом також пропонуються сполуки, що мають структуру: с й же о Не жннй й у к ще й й 42) рр ау У "ре як зі як
Ф! де кожний СО являє собою незалежно водень; з ся ка Пес , 60 Ії КЗ Що. Ве Яке че й У Е й Мов й" й жи ні кі й и ЕОМ Х І ШЕ;
Б Не . ї яке Й Ж ще де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -ІО, -2К з, -2ОКз5, -02К5, -2МЖ(Кз)», -М(К5)2 Кз, 65 -МЩ(Кз)аМ(К3)2, -СМ, -МО», -М(К3)2, -ОКз, -ЗКз, -«(СНо)дОК»з, -(СНо)дЗКз, С4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Сз-С7 циклоалкіл, монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл; де кожний В являє собою незалежно М або СН; де кожний 7 являє собою незалежно СО, С5, 5О» або може бути відсутнім; де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е, СИ и-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, -М(К 5)», -МО», -СМ, -Сб02Рз, -ОСОК», -ОК», -Щ(Кз)СОм» або -СОМ(Кз)»; де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, С4-С7 /о алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 2-С7 алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкеніл або алкініл з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 3-С7 циклоалкіл, монофторциклоалкіл, поліфторциклоалкіл або циклоалкеніл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МЩ(К 2)», -МО», -СМ, -СОК», -СО2Р», -ОСОК», -ОК», -Щ(К2)СОК», -ЩКоСОМ(К2)», -СОМ(Ко)», арилом, гетероарилом, фенокси, С4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 5-С; алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; де кожний К; являє собою незалежно -Н, -2К з, -2ОКз, -0О2Кз, -2МЖ(Кз)», -М(Ка5)2з, -М(Кз)аМ(Ка)», С4-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил, бензил або гетероарил, де арил, бензил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -2Кз, -2ОК»з, -0О2Н», -2ЩК(К3)», -"Ж(Кз) 2», -М(Кз)аМ(К3)2, -СМ, -МО», -ЗКз, «(«СНо)дОК»а, «(СНо)дЗКз, арилом, бензилом, гетероарилом,
С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом сч або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом; і) де кожний К являє собою незалежно ціле число від 1 до З включно; де п являє собою ціле число від 0 до б включно; де 4 являє собою ціле число від 1 до З включно, Ге зо або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному варіанті здійснення кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг, -І, -2К з, -2ОКз, -02Кз, і -2К(К3)», -Щ(Кз)2Кз, «(КІМ)», «МЩ(Кз)», «ОК», -ЗКз, «(«СНо)дОКз, «(«СНо)дЗКз, Сі-С7 алкіл, монофторалкіл або МУ поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний 7 являє собою незалежно СО, С5 або може бути відсутнім; в. де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е або С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; ї- де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, С.4-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С.-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; « де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або пт») с гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -М(К 2)», -МО», . -СМ, -СОК», -СОк», -ОСОК», -ОК»о, -«МЩ(Ко)СОК», -Щ(Ко)СОМ(К2)2, -СОМ(Ко)», арилом, гетероарилом, фенокси, и?» С.-С7 алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або оалкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, Пполіфторциклоалкілом або циклоалкенілом. -І В одному варіанті здійснення сполука має структуру: дк й лий : ги (95) 50 щ а І ск а, -
Ф її а
В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
ЗК ко кох «Не й Ве ку
Кей це 60 В одному варіанті здійснення сполука має структуру: б5
Ще ке, Щ у Е З в. Кк
В Ж ; ла й т Ше я хе
ЩІ че
ЕВ яви Б и й р зе
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: їг змія ' пебмща са ех
В Ї «о це як де К.; являє собою арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, С 4-С, алкілом, монофторалкілом або поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С, алкенілом або алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом або С 3-С, циклоалкілом, монофторциклоалкілом, поліфторциклоалкілом або циклоалкенілом.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: сч
ЖИ ту ше лксяння Не А со ай ев же о я я а,
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: зо І пф ШЕ в.
Шк за їх дека вч й код їз со я п ж
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: ї- г 6 М ї-
Вс пен не я м чех Яд рів с кеану я р г де Кз являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше « 407, СІ, Ве, -Ї. «-МЖ(Ко)», -МО», «СМ, -СОК», -СО»Ко, -ОСОК»о, -ОКо, -МЩ(К2СОК», -ЩК2)СОМ(К2)», -СОМ(К)», с арилом, гетероарилом, фенокси, С.4-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом.
В одному варіанті здійснення сполука має структуру: . - ни я шов 45 . Фе Я в. - В одному варіанті здійснення сполука має структуру:
А ШК ь я й 20 аа дей, шк
Як застосовується в описаних вище винаходах, термін "гетероарил" позначає п'яти- і шестичленні ненасичені кільця, що можуть містити один або більше атомів кисню, сірки або азоту. Приклади гетероарильних груп включають, проте не обмежуються лише ними, карбазол, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл,
ГФ) імідазоліл, піразоліл, ізокдазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, 7 піримідиніл, піразиніл та триазиніл.
Крім того, використовуваний тут термін "гетероарил" позначає сконденсовані біциклічні кільцеві системи, во що можуть містити один або декілька гетероатомів, таких як кисень, сірка й азот. До прикладів таких гетероарильних груп належать, але не обмежуються тільки ними, |індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензо|р|фураніл, бензо|БІгіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, пуриніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензо||гіазоліл, імідазо|2,1-5|гіазоліл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8-нафтиридиніл, птеридиніл, хінолініл, ізохінолініл, фталіміділ та 2,1,3-бензотіазоліл. в Термін "гетероарил" також позначає ті перелічені вище хімічні групи, що можуть бути заміщені однією або декількома наступними групами: -Е, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО», С.-С, алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С4-С7 монофторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С.4-С7 поліфторалкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкенілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, Со-С7 алкінілом з прямим або розгалуженим ланцюгом, С3-С7 циклоалкілом, Сз-С7 монофторциклоалкілом, Сз-С7 поліфторциклоалкілом, Св-С7 циклоалкенілом.
Термін "гетероарил" далі включає М-оксиди тих хімічних груп, які перелічені вище, що включають принаймні один атом азоту. У цьому винаході термін "арил" позначає феніл або нафтил.
У подальшому варіанті здійснення вищезгаданого винаходу сполука є енантіомерно та діастеріомерно чистою. В іншому варіанті здійснення сполука є енантіомерно або діастеріомерно чистою. 70 В одному варіанті здійснення сполука являє собою ()-енантіомер. В одному варіанті здійснення сполука являє собою (-)-енантіомер.
Даний винахід відноситься до кожного чистого стереоізомера будь-якої сполуки, описаної тут. Такі стереоізомери можуть включати енантіомери, діастереомери або Е або 7 алкенові або імінові ізомери. Винахід також відноситься до стереоізомерних сумішей, включаючи рацемічні суміші, діастереоізомерні суміші або Е/7 /5 Їзомерні суміші. Стереоізомери можуть бути синтезовані в чистому виді (Модгайді, М. З(егеозеІесіїме
Зупіпезів, (1987) МСН Еаййог Ебреї, Н. та Авзуттейіс Зупіпевіз, Моїштез З В 5, (1983) Асадетіс Ргезв, Едйог
Могтізоп, У. або вони можуть бути виділені за будь-яким з численних способів, таких як кристалізація і методи хроматографії (Чадцев, 9У.; СоПеї, А.; МУйеп, 5.; Епапіотег, Касетаїйев, апа Кезоїшіопв, 1981, допп
УМіеу апа 5опз апа Азуттейіс Зупіпезів, Мої. 2, 1983, Асадетіс Ргезз, Едіюг Могтізоп, 5.1.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть бути отримані у виді енантіомерів, діастереомерів, ізомерів або дві або декілька сполук можуть існувати у виді рацемічної або діастереомерної суміші.
Сполуки за цим винаходом є переважно на 8095 чистими, більш переважно на 9095 чистими і найбільш переважно на 9595 чистими. До цього винаходу відносяться фармацевтично прийнятні солі та комплекси усіх сполук, описаних тут. Кислоти і основи, з яких одержують ці солі, включають, але не обмежуються тільки ними, с ов перелічені тут кислоти і основи. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні неорганічні кислоти: хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, сірчану кислоту і борну і) кислоту. Кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, наступні органічні кислоти: оцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, метансульфонову кислоту, бензойну кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту і мигдалеву кислоту. Основи (о
Зо Включають, але не обмежуються тільки ними, амоній, метиламін, етиламін, пропіламін, диметиламін, діетиламін, триметиламін, триетиламін, етилендіамін, гідроксіетиламін, морфолін, піперазин і гуанідин. Цей винахід також і відноситься до гідратів і поліморфів усіх описаних тут сполук. ю
В обсяг цього винаходу входять проліки сполук даного винаходу. Звичайно такими проліками являються функціональні похідні сполук за цим винаходом, які легко перетворяться іп мімо на необхідну сполуку. Таким ї- зв чином, У цьому винаході термін "введення" охоплює лікування різних описаних станів конкретно описаною ї- сполукою або сполукою, яка може бути конкретно не описаною, але яка перетвориться на конкретну сполуку іп мімо після введення пацієнту. Звичайні способи вибору й одержання придатних пролікових похідних описані, наприклад, у |(Оевідп ої Ргодгоидв, ей. Виподаага, ЕІземієг, 1985).
Цей винахід далі відноситься до метаболітів сполук за цим винаходом. Метаболіти включають активні типи « сполук, одержувані при введенні сполук за цим винаходом в біологічне середовище. в с Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість будь-якої сполуки винаходу. ;» Ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування будь-якої сполуки, описаної вище, та фармацевтично прийнятного носія.
Ілюстрацією винаходу є спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування будь-якої -І сполуки винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
Твердий носій може містити одну або декілька речовин, що можуть діяти як ендогенні носії (наприклад,
Ш- поживні речовини або поживні мікроелементи), ароматизатори, змащувальні агенти, солюбілізатори, с суспендувальні агенти, наповнювачі, ковзні агенти, ущільнювальні добавки, зв'язувальні агенти або дезінтегратори таблеток; ним також може бути інкапсулювальний матеріал. У порошках носій є о дрібнодиспергованою твердою речовиною, що знаходиться в суміші з дрібнодиспергованим активним
Ф інгредієнтом. У таблетках активний інгредієнт змішаний з носієм, який має необхідні властивості щодо пресування, у придатних пропорціях і спресований до потрібної форми та розміру. Порошки і таблетки переважно містять до 9995 активного інгредієнта. Придатні тверді носії містять, наприклад, фосфат кальцію, дв стеарат магнію, тальк, сахари, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпіролідин, віск з низькою температурою плавлення та іонно-обмінні полімери.
Ф) Рідкі носії використовуються для одержання розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і ка герметичних композицій. Активний інгредієнт може бути розчинений або суспендований у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, їх суміш або фармацевтично прийнятні олії во або жири. Рідкий носій може містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендувальні агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Придатні приклади рідких носіїв для перорального та парентерального введення включають воду (яка частково містить добавки, описані вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин карбоксиметилцелюлози натрію), спирти (включаючи одноатомні спирти та 65 багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) та їхні похідні та олії (наприклад, фракціоновані кокосову олію й арахісову олію). Для парентерального введення носій також може бути складним ефіром жирної кислоти, таким як етилолеат або ізопропілміристат. Стерильні рідкі носії використовуються в стерильних рідких композиціях для парентерального введення. Рідкий носій для герметичних композицій може бути галогенованим вуглеводнем або іншим фармацевтично прийнятним диспергатором.
Рідкі фармацевтичні композиції, які є стерильними розчинами або суспензіями, можуть використовуватися, наприклад, за допомогою внутрішньом'язової, інтратекальної, епідуральної, інтраперитонеальної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можуть також вводитися внутрівенно. Сполуки можуть бути приготовані у виді стерильної твердої композиції, яку можна розчиняти або суспендувати під час введення, використовуючи стерильну воду, фізіологічний розчин або інше придатне стерильне ін'єкційне середовище. Носії призначені для 7/0 Включення до них необхідних та інертних зв'язувальних агентів, суспендувальних агентів, змащувальних речовин, ароматизаторів, підсолоджувачів, консервантів, барвників й покривних речовин. Сполуки можуть вводитися перорально у формі стерильного розчину або суспензії, що містить інші розчинені речовини або суспендувальні агенти (наприклад, достатню кількість фізіологічного розчину або глюкози для надання розчину ізотонічності), солі жовчних кислот, гуміарабік, желатин, сорбітанмонолеат, полісорбат 80 (олеатні естери сорбіту та його ангідриди, сополімеризовані з егиленоксидом) тощо.
Сполука також може вводитися перорально у формі рідкої або твердої композиції. Композиції, що підходять для перорального введення включають тверді форми, такі як пігулки, капсули, гранули, таблетки і порошки, й рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири і суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії.
Оптимальна доза введення може бути визначена фахівцем у даній галузі та може змінюватися в залежності від конкретної використовуваної сполуки, концентрації лікарського засобу, шляху введення та від тяжкості захворювання. Додаткові фактори, що залежать від певного хворого, якого лікують, можуть призводити до необхідності додаткових доз і включають вік хворого, масу, стать, режим харчування і час введення.
Ілюстрацією винаходу є спосіб синтезу для одержання будь-якої сполуки винаходу. с
Прикладом винаходу є спосіб лікування розладу, опосередкованого рецептором МУНІ, у суб'єкта, якому це необхідно, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки або і) фармацевтичної композиції винаходу та фармацевтично прийнятного носія.
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно
ЗбОмг. Ге зо В одному варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан. В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті о здійснення розлад являє собою нетримання сечі. ю
Один варіант здійснення являє собою спосіб лікування суб'єкта, який страждає на розлад, вибраний з депресії, тривожного стану, ожиріння та нетримання сечі, та якому це необхідно, що включає введення - суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. ї-
В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно
ЗбОмг.
В іншому варіанті здійснення розлад являє собою депресію. В одному варіанті здійснення розлад являє собою тривожний стан. В одному варіанті здійснення розлад являє собою ожиріння. В одному варіанті «
Здійснення розлад являє собою нетримання сечі. в с В предметі винаходу за даною заявкою, "терапевтично ефективною кількістю" є будь-яка кількість сполуки, яка при введенні хворому, що страждає захворюванням, у відношенні якого ці сполуки є ефективними, викликає ;» зниження, ремісію або регресію захворювання. В предметі винаходу за даною заявкою, "суб'єктом" є хребетне, ссавець або людина.
Цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта з патологією, яка зменшується при зниженні -І активності рецептора МСНІ, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, яка є антагоністом рецептора МУНІ, для лікування патології суб'єкта.
Ш- У конкретних варіантах здійснення патологією є порушення регуляції стероїдного гормону або гормону с гіпофіза, порушення вивільнення епінефрину, шлунково-кишковий розлад, серцево-судинне захворювання, порушення електролітного балансу, підвищений тиск, діабет, порушення дихання, астма, порушення о репродуктивної функції, порушення імунної системи, порушення ендокринної системи, скелетно-м'язове
Ф порушення, нейроендокринні порушення, когнітивний розлад, розлад пам'яті, такий як хвороба Альцгеймера, порушення сенсорної модуляції й передачі, порушення координації руху, порушення сенсорної інтеграції, порушення моторної інтеграції, порушення дофамінергічної функції, таке як хвороба Паркінсона, порушення в бенсорної передачі, порушення нюху, порушення симпатичної інервації, афективний розлад, такий як депресія й тривожний стан, розлад, пов'язаний зі стресом, порушення водного балансу, судорожні припадки, біль,
Ф) психотична поведінка, така як шизофренія, пристрасть до морфіну й опіатів, мігрень або сечовий розлад, такий ка як нетримання сечі.
У кращому варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування наступного: депресії, бо тривожного стану, порушення харчування/маси тіла й сечових розладів. Прикладами порушення харчування/маси тіла є ожиріння, булімія або нейрогенна булімія. Приклади сечових розладів включають, але не обмежуються тільки ними, нетримання сечі при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідкладне нетримання сечі, часті сечовипускання, невідкладний позив до сечовипускання, ніктурію або енурез. Гіперактивний сечовий міхур і невідкладний позив до сечовипускання можуть бути як пов'язані, так і не пов'язані із доброякісною 65 гіперплазією простати.
Цей винахід відноситься до способу модифікування харчової поведінки суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом.
Цей винахід також відноситься до способу лікування харчових порушень у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зменшення споживання їжі суб'єктом. В одному з варіантів здійснення цього винаходу харчовим порушенням є булімія, ожиріння або нейрогенна булімія. В одному з варіантів здійснення даного винаходу суб'єктом є хребетне, ссавець, людина або собака. У ще одному варіанті здійснення сполука вводиться з їжею.
Цей винахід також відноситься до способу зниження маси тіла у суб'єкта, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для зниження маси тіла у суб'єкта. 70 Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає на депресію, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з тривожним станом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування тривожного стану у суб'єкта. Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта з депресією і тривожним станом, який полягає у введенні суб'єкту 7/5 Кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування депресії та тривожного стану у суб'єкта.
Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає великим депресивним розладом, дистимічним розладом, біполярними розладами І і ІЇ, шизоафективним розладом, когнітивним розладом з депресивним настроєм, розладом особистості, інсомнією, гіперсомнією, нарколепсією, порушенням циркадного ритму, стражданнями на кошмари, приступами інтенсивного страху під час сну, сомнамбулізмом, 2о обсесивно-компульсивним розладом, панічним розладом з агорафобією або без неї, посттравматичним стресовим розладом, соціальним тривожним розладом, соціальною фобією і генералізованим тривожним розладом.
Цей винахід також відноситься до способу лікування суб'єкта, що страждає сечовим розладом, який полягає у введенні суб'єкту кількості сполуки за цим винаходом, ефективної для лікування сечового розладу у суб'єкта. сч
У деяких варіантах здійснення, сечовим розладом є нетримання сечі при напрузі, гіперактивний сечовий міхур, невідкладне нетримання сечі, часті сечовипускання, невідкладний позив до сечовипускання, ніктурію або енурез. і)
Цей винахід буде краще зрозумілим з розділу "Експериментальна частина", наведеного далі. Проте фахівцю в даній галузі без зусиль буде зрозуміло, що розглянуті конкретні способи й результати, є просто ілюстративними для даного винаходу, як описано більш докладно у формулі винаходу, що додана до цього «о зо опису винаходу.
Експериментальна частина і,
Ї. Синтез хімічних сполук ю
Загальні способи: Усі реакції здійснювали в атмосфері аргону та реагенти, без розчинника або у відповідних розчинниках, переносили у реакційну судину за допомогою шприца та канюлі. Дослідження - зв паралельних реакцій синтезу проводили в пробірках (без інертної атмосфери), застосовуючи нагрівальні ї- шейкери 4-КЕМ (Заїпі І оціз, МО). Безводні розчинники були придбані у Аїагіся Спетіса! Сотрапу (Мім'айкее, УМ) і використовувалися такими, якими вони були одержані.
Якщо не вказано інше, спектри "Н записували при 400МГц (Вгикег, Моде!: Амапсе) з тетраметилсиланом як « внутрішній стандарт, с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв. - квартет, квін. - квінтет, секстет, септет, 70 ушир. - уширений, м - мультиплет. - с Елементні аналізи проводили Кобегізоп Місгоїйї І арогайогіев, Іпс. Якщо не зазначено іншого, мас-спектри а одержували на приладі МО Райогт ІІ, застосовуючи електророзпилювач (ЕЗІ-М5) і вказували МН". Тонкошарову "» хроматографію (ТШХ) виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем 60 Е»вл (0,25мм, ЕМ
Зерагайопз Тесп.). Препаративну тонкошарову хроматографію виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем СЕ (2мм, АпаКесі). Флеш-хроматографію на колонках виконували на силікагелі Мегск 60 -і (230-400меш). Точки плавлення (тр) визначали на відкритих капілярних трубках на апараті Ме!-Тетр та їх не -1 коректували.
Наступні схеми ілюструють способи синтезу сполук цього винаходу й вими о 50 як й Є і абсе я трон
ГТ «ж СГ «Важ й щі "й, Же що іме)
Й й ОО Ве нки: І се Ж нав Й я Я ший
Дек то що щі т сої
Щі нов " бо (а) ГОА/РИМТ/ТНЕ/ -1896, потім с протягом ночі. (в) Амінофенілборонова кислота/Ра(РРНИ) Й ІСІ/Ма»СО5/ОМЕ-Н2О/ кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом З годин, (с) 1095. Ра/С/НУЕЮН/ кімнатна температура протягом 24-48 годин, (4) Хлорангідрид кислоти/триетиламін/т НЕ/ 02С, потім кімнатна температура протягом 2-3 годин або карбонова кислота/"?ЕОС/ОМАР/СН 5СІ2/ОМРЕ/ кімнатна температура протягом 12 годин, (е) 4М НСЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або
ТЕА/СН»оСІЬ/ кімнатна температура протягом 10 хвилин. нт ой ня,
БІЙ Б я що К. й й що че З Що щи ов, крену вію р я. Ге) 7 ши Ї? ках 7 зале я . (3) 3 (а) Біс(пінаколато)дибор/кОАс/Расіадррі/аррі/ 802С протягом ночі, (в) КоСОЗ/Расі» арр/ОМР/ 802С протягом в. ночі, (с) 10950 Ра/С /НУЕЮН/ кімнатна температура протягом 24-72 годин, (4) 4М НОЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або ТЕА/СН 5СіІ5/ кімнатна температура протягом 10 хвилин, (е) Карбонова кислота/7?ЕОС/ОМАР/СН 5С12/ОМЕ/ кімнатна температура протягом 12 годин, (Ї) НьЗОД/НМО»з, 02С, 10 хвилин, (9) «
Ее/кІНАаСІ/ТНЕ/НоО/Е ЮНІ 9522. протягом 1,5 години, (п) Сп2-СИМансо з/СнаісСМ/ кімнатна температура протягом ші 12 годин. сю 50 шо й я «ІВ (Б) КоСОзу/РасСіьарр/ОМР/ 8590 24 години, (с) 1095 Ра/С/Но (20Орві (фунтів на квадратний во дюйм))/ЕАс/Меон/ кімнатна температура протягом 24 годин - 72 годин, (4) 4М НСЇ у 1,4-діоксані/ кімнатна температура протягом 1 години або ТРА/СН 5СіІ»/ кімнатна температура протягом 0,2 години, (е) Карбонова кислота/"ЕОС/ОМАР/СН 5С12/ОМРЕ/ кімнатна температура протягом 12 годин.
Загальна процедура синтезу піперидину (схема 1) б5 їЕ ром
Трет-бутил. 4-((трифторметил)сульфоніл|окси)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат: п-бутиллітій (17,бмл, 44,2ммоль, 2,5М у гексанах) додали до розчину дііїзопропіламіну (96,2мл, 44, 2ммоль) у безводному ТНЕ (40,Омл) при температурі 02С та одержану суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолодили до -7892С 70 та трет-бутик 4-оксо-1-піперидинкарбоксилат Ц(АїЇагісн Спетіса! Сотрапу, 7,97г, 40, Оммоль)| у ТНЕ (40,Омл) додавали краплями до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом ЗО хвилин. Тї МР (42,Оммоль, 15,0г) у ТНЕ (40, О0мл) додавали краплями до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували при 02 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, знову розчинили у гексанах: ЕЮАс (9/1), пропустили крізь шар оксиду алюмінію та шар оксиду алюмінію промили гексанами:ЕАс (9:1). Об'єднані 72 екстракти концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний продукт (16,5г), забруднений деякою кількістю початкового матеріалу ТІ 2МРИ: ТН яЯМР (400МГц, СОС) 6 5,77 (с, 1Н), 4,05 (дм, 2Н, 9У3,0Гу), 3,63 (т, 2Н, 9У-5,7ГЦ), 2,45 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). х пору Д я й Ї тя
Трет-бутил 4-(3-амінофеніл)-3,6-дигідро-1(2н)-піридинкарбоксилат: Дегазовану суміш 2,0М водного розчину сч
Ма»СО»з (4,20мл), трет-бутил 4-(ЩМтрифторметил)сульфонілі|окси)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (о) (0,500г, 1,51ммоль), гемісульфату З-амінофенілкарбонової кислоти (0,393г, 2,11ммоль), хлориду літію (0,191г, 4,50ммоль) та тетракістрифенілфосфінпаладію (0,080г, О0,075ммоль) у диметоксіетані (5,0Омл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом З годин в атмосфері аргону. Органічний шар охолодженої реакційної суміші с відокремили та водний шар промили етилацетатом (З3х5Омл). Об'єднані органічні розчини висушили та концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт піддали хроматографії (силікагель, гексаниї ЕТОАсідихлорметан СО 6:11 з 195 ізопропіламіном), внаслідок чого отримали бажаний продукт (0,330г, 8196). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в) 5 ю 7,12 (т, 1Н, 9У-7,60ГцЦ), 6,78 (д, ІН, 9У-84ГЦ), 6,69 (т, ЯН, 9-2,0Гцщ), 6,59 (дд, ЯН, 9-2,2, 8,0Гц), 6,01 (ушир, 1Н), 4,10-4,01 (д, 2Н, 9-2,4Гу), 3,61 (т, 2Н, 9У-5,6ГцЦ), 2,52 - 2,46 (м, 2Н), 1,49 (с, 9УН), ЕБМ5 т/е: 275,2 -
ХМ'Н)Х, Розраховано для Сі6Нод«МоО»: С, 70,04; Н, 8,08; М, 10,21. Знайдено: С, 69,78; Н, 7,80; М, 9,92. їм ве ШЕ ще я щу но с ще ре "» Трет-бутил 4-І(ІЗ-(аміно)феніл/|-1-піридинкарбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(3-амінофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (3,10г, 11,3ммоль) та 1095 Ра/С (1,00г) в етанолі (100мл) гідрували при кімнатній температурі, застосовуючи балонний спосіб протягом 2 днів. Реакційну суміш -і профільтрували крізь Сеїїе (броунмілерит) та промили етанолом. Об'єднані етанолові екстракти концентрували -1 в умовах вакууму та залишок піддали хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол:ізопропіламін 95:5:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (2,63г, 84965). ІН ЯМР (400МГуц, СОСІв) 5 7,10 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 6,62 1 (д, їн, -8,4ГцЦ), 6,60-6,59 (м, 2Н), 4,27-4,18 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,62-2,59 (м,
Га 20 1Н), 1,89-1,52 (м, 4Н), 1,49 (с, 9Н), ЕЗМЗ т/е: 277,2 (МН). 4; яв ворів шк рей ве и ду и ШИ шдк ше чо й я В 5 дій з ана чення й бо й іш
Трет-бутил 4-(3-(б-бромгексаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилат. 25-мл круглодонну колбу, наповнену трет-бутил-4-(З-(аміно)феніл|-1-піперидинкарбоксилатом (2,00ммоль, 0,553г), 6-бромогексаноїлхлоридом (0,427г, 2,00ммоль, 1,Оекв.), триетиламіном (0,404г, 4,00ммоль) та ТНЕ (8,00мл), перемішували при кімнатній б5 температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавили хлороформом (50мл) та промили водою (10Омл), сольовим розчином, висушили над М95О, та концентрували в умовах вакууму. Залишок очистили шляхом хроматографії (силікагель, гексани/Е(ОАс 10:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (0,921г, 95,896). "Н
ЯМР (400МГц, СОС) 5 7,47 (с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,5 (д, 1Н, 9У-7,0Гц), 3,45-3,39 (м, 2Н), 2,85-2,70 (м, 2Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,37 (т, 2Н, 9У-7,4ГЦ), 1,96-1,71 (м, 7Н), 1,68-1,50 (м, 5Н), 1,48 (с, УЗН), ЕЗБМ5 т/е: 355,4, 476,6. то й се а бони ня Ме пед Шк й
Трет-бутил 4-(3-16-(3,4-дифтораніліно)гексаноїл|іаміно)-феніл)-1-піперидинкарбоксилат. 5-мл круглодонну колбу, наповнену трет-бутил-4-13-(б-бромгексаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилатом (40,Омг,
О,10Оммоль), З3,4-дифтораніліном (0,10О0ммоль, 12,9мг), КСО» (0,100ммоль, 13,8мг), Ма! (22,5мг, О,150ммоль) 720 та ОМЕ (1,00мл), нагрівали при 1209С протягом 12 годин. Реакцію розвели водою (1Омл). Водний шар екстрагували хлороформом (Зх1Омл) та об'єднані екстракти промили сольовим розчином, висушили над Ма5ОХ та концентрували в умовах вакууму. Залишок очистили шляхом хроматографії (гексани/Е(ЮАс 10:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт у вигляді світло-жовтої олії (7,14мг, 14,395). "Н ЯМР (400МГЦц, СОС) 5 7,47 (с, сч ово НН), 7,31-7,18 (м, 1Н), 6,98-6,90 (м. ЗН), 6,50-6,43 (м, 1 Н), 6,40-6,30 (м, 2Н), 6,26-6,20 (м, 1Н), 4,28-4,18 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н, 9-7,2ГЦ), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,84-2,72 (м, 2Н), 2,68-2,58 (м, 2Н), 2,38 (т, і) 2Н,9у-7,4Гц), 1,85-1,73 (м, 4Н), 1,7-1,54 (м, АН), 1,48 (с, ОН) ЕЗМЗ т/е: 502,2 (М ж Н)". зо в ке зе
Приклад 6: 6-(3,4-дифтораніліно)-М-(3-(4-піперидиніл)феніл|-гексанамід. До розчину трет-бутил « 40. 4-(3-46-(3,4-дифтораніліно)гексаноїл)аміно)-феніл)-1-піперидинкарбоксилату (11,2мг, 0,0224ммоль) в ' ша с дихлорметані (0,500мл) при 09С повільно додавали трифторооцтову кислоту (25,5мг, 2,24ммоль). Реакційну ц суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та концентрували у вакуумі. Залишок ,» розчинили у і-РГОН/СНСІ» (1:3; 10мл) і підлужували до рН 11 1095 КОН, промили водою, потім соляним розчином.
Органічний шар висушили над М950, та концентрували в умовах вакууму, одержуючи бажаний продукт (8,98мг, 99953; "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 7,39-7,08 (м, 5Н), 7,06-6,94 (м, 2Н), 6,91-6,81 (м, 1Н), 6,77-6,67 (м, 1Н), - 3,54-3,42 (м, 2Н), 3,25-3,04 (м, ЗН), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, -І 2Н), 1,80-1,62 (м, 4Н), 1,55-1,40 (м, 2Н), 1,34-1,23 (м, 1Н), ЕЗМЗ5 т/е: 402,2 (МАН).
Наступні сполуки були одержані у відповідності зі схемою |. 1 Приклад 1 2) 20 5-(2-метоксифеніл)-М-І3-(4-піперидиніл)феніл|пентанамід: трет-бутил 4-(3-15-(2-метоксифеніл)пентаноїл|аміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат зазнав процедури згідно зі схемою |, що внаслідок чого отримали продукт: ІН яЯМР (400МГц, СО5СІ5) 65 7,52-6,68 (м, 8Н), 3,74 (с, ЗН), 3,61-3,35 (м, 2Н), 3,14-2,90 (м, 2Н), 2,88-2,56 (м, ЗН), 2,52-2,27 (м, 2Н), 2,10-1,51 (м, 8Н), ЕБІМ5 т/е: 367,2 |М я НІ". 5 Приклад 2 5-феніл-М-(3-(4-піперидиніл)феніл|пентанамід: трет-бутил (Ф) 4-(3-(5-фенілпентаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилат зазнав процедури згідно зі схемою І!, внаслідок ко чого отримали продукт: ІН яЯМР (400МГц, СО5СІ5) 5 7,51-6,83 (м, 9Н), 3,66-3,40 (м, 2Н), 3,08-2,80 (м, 2Н), 2,78-2,45 (м, ЗН), 2,43-2,28 (м, 2Н), 2,08-1,60 (м, 8Н); ЕБІМ5 т/е: 337,2 М я НІ". 60 Приклад З б-оксо-6-феніл-М-(3-(4-піперидиніл)феніл|гексанамід: трет-бутил 4-(3-((6-оксо-6-фенілгексаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилат зазнав процедури згідно зі схемою |, внаслідок чого отримали продукт: ІН ЯМР (400МГц, 20500) 5 7,98-7,83 (м, 2Н), 7,60-7,31 (м, 4Н), 7,28-7,12 (м, 2Н), 6,97-6,87 (м, 1Н), 3,48-3,31 (м, 2Н), 3,10-2,68 (м, 5Н), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,05-1,63 (м, 8Н), ЕБІМ5 бо т/е: 365,2 МАНІ".
Приклад 4
2-фенокси-М-І3-(4-піперидиніл)феніл|нікотинамід: Суміш трет-бутил 4-ІЗ-«аміно)феніл|-1-піперидинкарбоксилату (0,15ммоль), 2-феноксинікотиноїлхлориду (0,23ммоль) та триетиламіну (0,3Оммоль) у Змл розчинника (СНоСІо:ТНЕ, 1:3) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш очистили шляхом препаративної тонкошарової хроматографії (ТШХ) (силакагель,
ЕЮОАс:гексан, 17), внаслідок чого отримали бажаний продукт, трет-бутил 4-(3--(2-фенокси-3-піридиніл)карбоніліаміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат. Трифторооцтову кислоту (1,Омл) додали в очищений продукт, розчинений у 1,0мл СНоСі» та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 хвилини. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали сіль ТРА 70 бажаного продукту. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 9,85 (с, 1Н), 8,76-8,64 (ушир, 1Н), 8,30-8,14 (ушир, 1Н), 7,67 (с, 1), 7,49 (т, 2Н, 9У-7,8ГЦ), 7,42-7,29 (м, ЗН), 7,24 (т, ЗН, 9У-5,2Гц), 7,03 (д, 1Н, 9-7,2Гц), 3,59 (ушир д, 2Н, 9-11,5), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,9-2,79 (м, 1Н), 2,14-2,01 (м, 4Н), ЕБІМ5 т/е: 3741 МАНІ".
Приклад 5 5-(4-метоксифеніл)-М-(3-(4-ппіеридиніл)/феніл|пентанамід: Приготували згідно з процедурою, наведеною на 175 Схемі как п Ше щі ; як зей що зе |.
Метил (22)-2-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-пропеноат. Суміш 4-фторбензальдегіду (25,5г, 0,220моль), метил
З-оксобутаноату (21,80г, 0,220моль) та піперидину (1,Омл) у безводному бензолі (250мл) перемішували протягом с 10 хвилин при кімнатній температурі з наступним нагріванням при температурі дефлегмації протягом ночі у Го) апараті Оеап-5іагк. Реакційну суміш потім охолодили до кімнатної температури та розчинник видалили в умовах вакууму, внаслідок чого отримали метил (22)-2-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-пропеноат у вигляді чорної твердої речовини (48,6г, 9995), який застосовували на наступному етапі без очищення. со що ій й да й і)
Фо зайво б-е ее зах
Метил 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,6-дигідро-5-піримідинкарбоксилат. Суміш метил (22)-2-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-пропеноату (0,220моль, 48,8г), О-метилізосечовини гідросульфату (53,40Гг, «
О,З31Омоль, 1,5екв.;), МансСоО»з (61,74г, О0,74моль, З,бекв.) та етанолу (1,2л) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин, охолодили до кімнатної температури та профільтрували. Тверду речовину - с промили етанолом (200Омл) та об'єднаний фільтрат концентрували в умовах вакууму. Залишок очистили шляхом "з хроматографії (силікагель, гексани/!гЕ(ОАс/ЕСБМ 50:50:0,1), внаслідок чого отримали суміш таутомерів (4:1, " 33,0г, 53,995). "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 5,38 (д, 1Н, 9-2,9Гц), 4,00 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН). -І : пабвжнї ї Я
Я що зо гедюрюь Зх шині че пеййо У. ши "її
З ех Уют
Б-метил 1-(4-нітрофеніл)-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,5(6Н)-піримідиндикарбоксилат. До розчину в метил 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,6-дигідро-5-піримідинкарбоксилату (1,76г, 6б,З4мМмоль) та 4-диметиламінопіридину (12,7ммоль, 1,55г) у безводному СНоСІ (20,Омл) додали розчин (Ф, 4-нітрофенілхлорформіату (4,47г, 22,2ммоль) у СНоСіІ» (20,0мл) при 232С. Реакційну суміш перемішували ко протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили СН 2СіІ» (5Омл), промили водою, сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та концентрували в умовах вакууму. Залишок очистили бо шляхом колончастої флеш-хроматографії (гексани/етилацетат 4:1). Продукт отримали у вигляді жовтого сиропу, який після розтирання у порошок гексанами перетворився на білий порошок (2,40г, 84,390). Сирий продукт застосовували на наступному етапі без подальшого очищення. б5
Метил 1-4(4-трет-бутокси-4-оксобутил)аміно|карбоніл)-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,6-дигідро-5-піримідинкарбо ксилат. До розчину 5-метил-1-(4-нітрофеніл) 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,5(6Н)-піримідинкарбоксилату (88,7мг, 0,20О0ммоль) та КоСОз (41,5мг, 0,300ммоль) у СНЗОнН/СНьЬСІ» (0,1/2,0мл) додали трет-бутил 4-амінобутаноат (31,8мг, 0,200ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш 79 промили насиченим Ма»СО»з та сольовим розчином. Органічний шар висушили над Мо950О, та концентрували в умовах вакууму. Сирий матеріал очистили шляхом флеш-хроматографії (5950-1095 2М МН 3у/Меон у 5096
ЕЮдАс/гексанах), внаслідок чого отримали продукт (92,2г, 99965). Точка плавлення 135-1382С, "Н ЯМР (СО5О0) 5 7,29-71,23 (м, 2Н), 6,97-6,88 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,38-3,30 (м, 2Н), 2,43 (с,
ЗН), 2,28 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 1,89-1,78 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), ЕЗМ5 т/е: 464,1 (МАН) 7. й їх «Де ші Яке хх ше як 4-((6-(4-фторфеніл)-5-(метоксикарбоніл)-4-метил-2-оксо-3,6б-дигідро-1(2н)-шримідишл)карбошліаміно)бутанов а кислота. До ке, розчину метил со 1-((4-яїрет-бутокси-4-оксобутил)аміно|карбоніл)-6-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-метил-1,6-дигідро-5-піримідинкарб оксилату (77,3мг, 0,1б6бммоль) у дихлорметані (2,00мл) при 092 повільно додавали трифторооцтову кислоту о (189мг, 1,6бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та ч- концентрували в умовах вакууму. Залишок розчинили у ізо-РГОН/СНеІ» (1:3, 1Омл) та підлужили до рН 11 1095 розчином КОН, промили НьО, потім сольовим розчином. Органічний Шар висушили над Мо50, та - концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний продукт (58,1мг, 88,990). ЕЗМ5 т/е: 394,1 (МАН). -- . « пай Не яея ї- г ШЕ Ко В; ЕВ МЕ в - пи я - в ня с ее о 70 Метил 3-1(4-13-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-ппіеридиніліІаніліно)-4-оксобутил)аміно|карбоніл)-4-(4-фторфеніл)-6-метил щи -2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піперидинкарбоксилат. 10-мл круглодонну колбу наповнили 4-((6-(4-фторфеніл)-5-(метоксикарбоніл)-4-метил-2-оксо-3,6-дигідро-1(2Н)-піримідиніл)карбоніл|Іаміно)бутановою кислотою (77,Омг, 0,189ммоль), трет-бутил-4-(3З-(аміно)феніл)|-1-піперидинкарбоксилатом (52,2мг, 0,189ммоль), 59 1-ІЗ--(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіміду гідрохлоридом (0,567ммоль, 87,8мг), 4-диметиламінопіридином
ГФ) (11,5мг, 0,0945ммоль) у ОМЕОСМ (0,2:2,0мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (10,О0мл) до реакційної суміші. Органічний шар видалили та водний шар ді екстрагували СНСІз (3х1Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над
МазО,), профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Залишок піддали хроматографії (сілікагель, 60 тексани: ЕЮДАСс 9:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (40,9мг, 33,296): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,03 (м, ЗН), 7,57 (с, 1), 7,36-7,28 (м, ЗН), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,97-6,89 (м, ЗН), 6,72 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,47-3,37 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 7Н), 1,48 (с, 9УН), ЕЗМ5 т/е: 652,2 (МЕН). б5 к р ік Щщ і і за й Б ш то щ Я в ї й ї че
Приклад 7. Метил 4-(4-фторфеніл)-6-метил-2-оксо-3-|(4-оксо-4-(3-(4-піперидиніл)аніліно|бутиліаміно)карбоніл|)|-1,2,3,4-тетрагідр о-5-піримідинкарбоксилат. До розчину метил 3-1(4-13-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-піперидиніліаніліно)-4-оксобутил)аміно|карбоніл)-4-(4-фторфеніл)-6-метил -2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилату (40,9мг, 0,0628ммоль) у дихлорметані (2,00мл) при 09С повільно додавали трифторооцтову кислоту (71,бмг, 0,628ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок розчинили в (ізо-РГОН/СНЄСЇ з (1:3, 1О0мл) та підлужили до рН 11 1095 розчином КОН, промили Н.О, а потім сольовим розчином. Органічний шар висушили над М95О, та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний продукт (34,6мг, 9995): "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІЗ) 5 8,00 (м, ЗН), 7,67 (с, 1Н), 7,35-7,27 (м, 4Н), 7,04-6,98 (м, ЗН), 6,65 (с, 1), 3,72 (с, ЗН), 3,5-3,48 (м, 2Н), 3,20-3,11 (м, ЗН), 2,42 (т, 2Н, 9-7,5Гц), 2,36 (с, ЗН), є 2,13-2,06 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 4Н), ЕЗМЗ т/е: 552,3 (МН). о зо В: КГ й ше - и шили ня ншни я о сові а я з з тА Я М й чн зе Кен
Трет-бутил-4-(3-(4-Щ(5-метоксилкарбоніл-6-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-оксо-3,6-дигідро-1(2Н)-піперидиніл « )карбоніл|аміно)-бутаноїл)аміно|феніл)піперидинкарбоксилат. 50-мл круглодонну колбу заповнили 40. А-Щ(5-ацетил-6-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-оксо-3,6-дигідро-1(2Н)-піримідиніл)карбоніл|іаміно)дбутановою т с кислотою (31Змг, 0,854ммоль), трет-бутил-4-ІЗ--(аміно)феніл|-1-піперидинкарбоксилатом (235мг, 0,857мМмоль), "» 1-(З--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіміду сгідрохлоридом (7,7їммоль, 265мг), 4-диметиламінопіридином " (10,4мг, 0,0854ммоль) у ОМЕОСМ (0,8:8,0мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (20,О0мл) до реакційної суміші. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували СНСІз (Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над - МазО,), профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Залишок піддали хроматографії (силікагель, -і гексани:Е(Ас 9:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (378мг, 67,895): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,03 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,36-7,28 (м, ЗН), 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,97-6,89 (м, ЗН), 6,72 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), і-й 3,47-3,37 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 7Н),
Фа 020 1,АВ (с, 9Н), ЕЗМ5 т/е: 554,3 (М-100).
ШИ: що , я сщ шк ка ярі раси ще й й й 8 я за Ба і ії ше зд зщове ЗМ бу ко що Й Я Но НЯ це щк зах во й Ж же НЕ;
Приклад 8: 5-метоксилкарбоніл-6-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-оксо-М-14-оксо-4-І3-(4-піперидиніл)аніліно|бутил)-3,6-дигідро вб 0 2Н)-піперидинкарбоксамід. До розчину трет-бутил 4-(3-К4-Щ(5-метоксилкарбоніл-6-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-оксо-3,6-дигідро-1(2Н)-піримідиніл)карбоніл|аміно
-бутаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилату (378мг, 0,579ммоль) у дихлорметані (5,00мл) при 02С повільно додавали трифторооцтову кислоту (659мг, 5,79ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок розчинили в ізо-РгоОнН/СНеСЇІ»з (1:3, 1Омл) та Підлужили до рН 11 1095 розчином КОН, промили Н2С, потім сольовим розчином. Органічний шар висушили над
Ма95О, та концентрували в умовах вакууму. Залишок очистили шляхом флеш-хроматографії (дихлорметан:метанол 5:1), внаслідок чого отримали бажаний продукт (93,8мг, 29,3965): "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ) 6 7,46-7,43 (м, ЗН), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,12-7,06 (м, ЗН), 6,63-6,60 (м, 1Н), 6,56-6,52 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН), 2,72 (дт, бН, 9-2,3, 12,3ГЦ), 2,66 (тт, 2Н, 9-3,6, 11,9ГЩ), 2,55 (тт, 1Н, 9-38, 70. .11,9Гу), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 6Н), ЕЗМ5 т/е: 554,3 (МАН).
Загальна процедура синтезу піперидину (схема 2) її р щк з Ко А
Її т
Трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат : У 50-мл круглодонну колбу, наповнену біс(пінаколато)дибором (422мг, 1,6бммоль), КОАс (444мг, 4,53ммоль), Расі»аррі (37,Омг, З, 0ОмМол Фо) та аррі (25,Омг, З,ООмолоб), додали розчин трет-бутил 4-«-Ктрифторметил)сульфоніл|окси)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (50Омг, 1,5їммоль) у 1,4-діоксані (10,Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 802 протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували крізь СеШЩе та Сеїйе промили ЕЮАс (Зх2Омл). Ге
Об'єднані фільтрати промили НоьО та сольовим розчином, висушили над МаезоО,, профільтрували та (5) концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії (ЕЮАс:гексани 1:9), внаслідок чого одержали трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (З355Ммг, 7695): ТН яЯМР (400МГц, СОСІз) 5 6,60-6,34 (ушир, 1Н), 4,06-3,86 (ушир, 2Н), 3,55-3,34 (ушир, 2Н), 2,35-2,09 (ушир, 2Н), Ф 30146 (с, 9Н), 1,26 (с, 12Н), ЕЗМ5 т/е: 310,4 (МАН). со ї в юю 5-бром-2,4-дифторнітробензол. До суспензії 1-бром-2,4-дифторбензолу (53,О0ммоль, 6б,0О0мл) у концентрованій
НьЗО, (38,5мл) при 02С додавали краплями концентровану НМО» (34 Омл), підтримуючи внутрішню температуру « 40. Нижче 2020. Одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин при 02С, потім вилили у лід/воду, при цьому 3 с сильно перемішуючи. Суміш екстрагували ЕБО (З3х1О0Омл). Об'єднані органічні екстракти промили водним . розчином Мансо» (Зх100мл) та сольовим розчином, висушили над М95О,, профільтрували та концентрували в и?» умовах вакууму. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії (Е(Ас:гексани 1:9), внаслідок чого отримали 5-бром-2,4-дифторнітробензол у вигляді жовтої олії (12,2г, 9795). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,45 (т, 1Н,уУе7,5Гу), 7,16 (дд, 1Н, 9У-11,0, 8,6Гц), ЕЗМ5 т/е: 240, 238, 223, 221, 112. -І
Ше як ех лк, я
Фо 5-бром-2,4-дифторанілін. 250-мл круглодонну колбу, наповнену 5-бром-2,4-дифторнітробензолом (5,04г, 21,3ммоль), насиченим МН,СІ (25,Омл), порошком заліза (5,00г, 89,5ммоль), етанолом (10Омл), ТНЕ (50,Омл) та водою (25,Омл), нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при 952 протягом 1,5 години. Після охолодження 59 до кімнатної температури додали насичений МансСоО»з (100мл) та суміш профільтрували крізь Сеїйе та Сеїйе
ГФ) промили ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднані фільтрати промили НоО та сольовим розчином, висушили над Мазо,,
ГФ профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії (ЕЮАс:гексани 1:9), внаслідок чого отримали 5-бром-2,4-дифторанілін (2,61г, 59,195). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 во 8,97 (дд, 1Н, 9-72, 6,7Гц), 6,85 (т, 1Н, У-8,2Гц), 3,63 (ушир, 2Н).
Ще Й вне
Ве й й- б5
Бензил 5-бром-2,4-дифторфенілкарбамат. До 250-мл круглодонної колби додали 5-бром-2,4-дифторанілін
(5,00г, 24,2ммоль), хлорбензилформіат (4,10мл, 29, О0ммоль), Мансоз (6,10г, 72,бммоль) та ацетонітрил (100мл). Реакційну суміш перемішували при 252 протягом 12 годин, потім профільтрували крізь крупно спечене скло, фриттовану лійку, промили Е(ЮАс (З3х20мл) та концентрували в умовах вакууму. Фільтрат промили НьО та больовим розчином, висушили над МазО»), профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії (Е(ОАс:сгексани 1:9), внаслідок чого отримали бензил 5-бром-2,4-дифторфенілкарбамат (5,05г, 61,095): "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 8,38 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 5Н), 6,94-6,89 (м, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), ЕБМ5 т/е: 340,1 (М-Н). ще ях Ве
Трет-бутил о 4-(5-(бензилокси)карбоніл|аміно)-2,4-дифторфеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат. До 250-мл круглодонної колби, що містила трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (4,58г, 14,8ммоль), КоСОз (6,14г, 444ммоль) та РасСпаррі (1,4вммоль, 1,21г), додали розчин бензил 5-бром-2,4-дифторфенілкарбамату (5,05, 14,8ммоль) у ОМЕ (15Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 809С в атмосфері аргону протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували крізь СеїШе та СеШе промили ЕЮАс (З3х100мл). Фільтрати промили НоО (З3х200мл), сольовим розчином (100мл), висушили над Ма5зО), профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий матеріал очистили шляхом с флеш-хроматографії (ЕЮОАс/гексани 1:98), внаслідок чого отримали трет-бутил. (3 4-(5-Ф(бензилокси)карбоніл|аміно)-2,4-дифторфеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (1,60г, 24596): "НН
ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 8,08 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 5Н), 6,85-6,70 (м, 71Н), 5,95-5,85 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,6-3,5 (м, 2Н), 2,5-2,4 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), ЕЗМ5 т/е: 443,3 (М-Н7). со
Ж нею В со
Мт ду 2
Трет-бутил 4-(5-аміно-2,4-дифторфеніл)-1-піперидинкарбоксилат. Суміш трет-бутил 4(5--Кбензилокси)карбоніл|аміно)-2,4-дифторфеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (1,60г, З,бОммоль) « 20 та 595 Ра/сС (320мг, 0,100ммоль) в етилацетаті (25,0мл) та метанолі (25,О0мл) гідрували при кімнатній з температурі протягом 72 годин, застосовуючи водневу бомбу (200 фунтів на квадратний дюйм). Реакційну суміш с профільтрували крізь СеШе та промили Е(Ас/Меон (1:1, Зх5Омл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму, :з» внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(5-аміно-2,4-дифторфеніл)-1-піперидинкарбоксилат (1,39г, 10095). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 6,73 (т, 1Н, 9У-10,6Гц), 6,60-6,54 (дд, 1Н, 9-7,6, 6,57ГЦ), 4.20 (ушир, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 45. 296-2,12 (м, ЗН), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,58-1,52 (м, 2Н), 1,47 (с, ЗН), ЕБМ5 т/е: 257,3 (М-56). сл ЩЕ З
Етил (4Е)-5-(2-метоксифеніл)-4-пентеноат. До 200-мл круглодонної колби додали 2-йодоанізол (5,О00ОГг, о 21,4ммоль), етил 4-пентеноат (3,30г, 25,бммоль), тетракістрифенілфосфінпаладій(О) (0,740г, 0,бО0Оммоль),
Ф триетиламін (б,00мл, 42,7ммоль) та суміш СНУСМ (45,Омл) та ТНЕ (15,Омл). Реакційну суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом ночі та потім охолодили до кімнатної температури. Після того, як видалили розчинники в умовах вакууму, одержаний темно-коричневий залишок розчинили у 595 НС! (водн.) та ов екстрагували СНоСІ» тричі. Об'єднані екстракти промили насиченим розчином Мансо»з, висушили над МозоО,, концентрували в умовах вакууму. Темно-коричневу олію очистили шляхом хроматографії (силікагель,
Ф) ЕЮАс/Гексани 1:10), внаслідок чого отримали продукт у вигляді світло-жовтої олії (3,40Ог, 68965). обер вк
ШИ Ж, шви: Й ві чів,
Етил 5-(2-метоксифеніл)пентаноат. До розчину етил (4Е)-5-(2-метоксифеніл)-4-пентеноату (3,40г, 14, 5ммоль) у суміші ЕЮАс та Ммеон (40,0/10,Омл) додавали дрібними порціями Ра/С (паладій на вуглецю 1095, 0,700г), щоб бо запобігти спалахуванню. Реакційну суміш потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі під тиском 300 фунтів на кв. дюйм в атмосфері водню. Після зняття тиску суміш профільтрували крізь Сеїйе та
СеїШе промили ЕЮАс (Зх5Омл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали сирий продукт у вигляді світло-жовтої олії (3,40г, 100905), який потім застосовували без подальшого очищення. ї ї - жо й пйтісон вії - 5-(2-метоксифеніл)пентанова кислота. 250-мл круглодонну колбу наповнили етил то 5-(2-метоксифеніл)пентаноатом (3,40г, 14,5ммоль), Маон (1,74г, 42,8ммоль), тетрагідрофураном (25,Омл) та водою (25,О0мл). Реакційну суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 годин та охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму та одержаний водний розчин підкислили ЄМ НС до рН«е5. Кислу суміш екстрагували хлороформом/ізопропіловим спиртом (3:1, Зх5Омл) та об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над Ма»ЗзО, та концентрували в умовах т вакууму, внаслідок чого отримали продукт у вигляді білої твердої речовини (2,68г, 9090), який потім застосовували без подальшого очищення. ІН яЯМР (400МГц, МеОб) 5 7,23-7,03 (м, 2Н), 6,95-6,76 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н, 9У-7,2ГцЦ), 2,38 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 1,77-1,53 (м, 4Н). с но в що ! с ри яке рртятн в 1 І ще зйнях "Моо я о
Трет-бутила-(2,4-дифтор-5-15-(2-метоксифеніл)пентаноїл|-аміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат. 15-мл круглодонну колбу наповнили 5-(2-метоксифеніл)упентановою кислотою (69,Омг, 0,810ммоль), трет-бутил 4-(5-аміно-2,4-дифторфеніл)-1-піперидинкарбоксилатом (229мг, О,74О0ммоль), ре) 1-(3--ідиметиламіно)пропіл|-З3-етилкарбодиміду гідрохлоридом (2,22ммоль, 426бмг), 4-диметиламінопіридином со (Омг, 0,07ммоль) у ОМЕ:ОСМ (0,2:5,Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (10,Омл) до реакційної суміші. Органічний шар відокремили та водний шар екстрагували Щео,
СНСІЗ (З3х1О0мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Мазо,, їм- профільтрували та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(2,4-дифтор-5-15-(2-метоксифеніл)пентаноїліаміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат (31Омг, 83,290): "Н ЯМР в (400МГуц, СОС) 5 8,36-8,13 (м, 71), 7,39 (с, 1Н), 7,26-7,06 (м, 1Н), 7,06-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,75 (м, ЗН), 4,41-4,02 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,51 (м, 1Н), 2,49-2,32 (м, 2Н), 1,87-1,72 (м, 4Н), 1,72-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). « с ЯК - й 5, о ї -І сов
Приклад 11: М-(2,4-дифтор-5-(4-піперидиніл)феніл)|-5-(2-метоксифеніл)пентанамід. До розчину трет-бутил - 4-(2,4-дифтор-5-Ї5-(2-мстоксифеніл)пентаноїліаміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилату (310мг, 0,620ммоль) уУ сл дихлорметані (5,00мл) при 02С повільно додавали трифторооцтову кислоту (707мг, 6,20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок о розчинили у І-РГОН/СНСІзЗ (1:3, ТОмл) та підлужили до рН 11 1095 розчином КОН, промили НоО, а потім
Ф сольовим розчином. Органічний шар виділили, висушили над М950О0, та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали бажаний продукт (108мг, 43,395). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 7,59 (т, ІН, уУ-8,2Гц), 7,10-6,96 (м, 2Н), 6,90-6,68 (м, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,09 (д, 2Н, 9-12,4ГЦ), 2,89 (тт, 1Н, 9У-11,8Гц), 2,69 (дт, 2Н, 9-2,6, 12,4Гц), 2,54 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 2.33 (т, 2Н, 9-7,2Гц), 1,76-1,48 (м, 8Н), ЕЗМ5 т/е: 403,3 (МАН). о Загальна процедура синтезу піперидину (схема 3) дк «і Те вно фі Я. те зд (а шк "Ж ще 65 Трет-бутил 4-(4-фтор-3-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат. До 150-мл круглодонної колби, що містила трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат
(5,58г, 16б,бммоль), КоСОз (560г, 40,5Бммоль) та РасСпаррі (1,48ммоль, 1,21г), додали розчин 4-бром-1-фтор-2-нітробензолу (3,30г, 15,О0ммоль) у ОМЕ (50,Омл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону.
Суміш нагрівали до 802С в атмосфері аргону протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш профільтрували крізь Сеїйе та Сее промили ЕЮАс (З3х100мл). Фільтрати промили НьО (зЗх20Омл), сольовим розчином (100мл), висушили над М950;, профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очистили шляхом флеш-хроматографії (Е(Абс/гексани 1:9), внаслідок чого отримали трет-бутил 4-(4-фтор-З-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат (3,13г, 65,195): "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 5 8,06-7,89 (м, 1Н), 7,66-7,49 (м, 1Н), 7,30-7,10 (м, 1Н), 6,19-595 (ушир, 7Н), 4,10-3,95 (м, 2Н), 3,58 (т, 70. 2Н, 20-5,6Гу), 2,49-2,34 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н). я и
Трет-бутил-4-(3-аміно-4-фторфеніл)-1-піперидинкарбоксилат.
Суміш трет-бутил 4-(4-фтор-3-нітрофеніл)-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилату (2,35г, 8,85ммоль) та 1090
Ра/сС (400мг) в етилацетаті (40,Омл) та метанолі (10,Омл) гідрували при кімнатній температурі протягом 72 годин, застосовуючи водневу бомбу (200 фунтів на квадратний дюйм). Реакційну суміш профільтрували крізь
Сеїйе та СеШе промили ЕЮАс/Меон (1:1, Зх5Омл). Фільтрат концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого сч ов отримали трет-бутил-4-(З-аміно-4-фторфеніл)-1-піперидинкарбоксилат (2,10г, 98,096): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ) 5 6,96-6,76 (м, 71), 6,67-6,54 (м, 1Н), 6,54-640 (м, 1 Н), 4,38-4,09 (ушир, 2Н), 4,09-3,58 (ушир, 2Н), і) 2,87-2,62 (м, 2Н), 2,60-2,39 (м, 1Н), 1,85-1,65 (м, 2Н), 1,64-1,40 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). й (й Бо шо ше я їх Й я
Її ї. ще ї ю
Трет-бутил 4-(4-фтор-3-15-(2-метоксифеніл)пентаноїл|-аміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат: 25-мл круглодонну колбу наповнили 5-(2-метоксифеніл)пентановою кислотою (53,Омг, 0,25О0ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-4-фторфеніл)-1-піперидинкарбоксилатом (59,Омг, О,20Оммоль), « 1-І(З-(диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодиміду гідрохлоридом (0,400ммоль, 62,0мг), 4-диметиламінопіридином пт») с (10мг) у ОМЕ:ОСМ (0,2:2,Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (10,О0мл) до реакційної суміші. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували СНСІз :з» (3х10мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над МаоЗО,, профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий залишок очистили шляхом хроматографії (силікагель, гексани:ЕЮАс 621), внаслідок чого отримали трет-бутил -І 4-(4-фтор-3-15-(2-метоксифеніл)пентаноїл|аміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилат (48,4мг, 50,0965): "НН ЯМР (400МГуц, СОС) 5 8,36-8,13 (м, 71), 7,39 (с, 1Н), 7,26-7,06 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,75 (м, ЗН), ї 4,41-4,02 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 2,63-2,51 (м, 1Н), 2,49-2,32 (м, 2Н), 1 1,87-1,72 (м, 4Н), 1,72-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м,2Н), 1,48 (с, 9Н).
ФО ак,
З пеннт- Е и бе юю Бе. гі
Приклад 10: М-І(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-5-(2-метоксифеніл)пентанамід. До розчину трет-бутил 60 4-(4-фтор-3-15-(2-метоксифеніл)пентаноїліаміно)феніл)-1-піперидинкарбоксилату (48,4мг, 0,100ммоль) у СНьЬСІЬ (2,О0мл) додали трифторооцтову кислоту (114мг, 1,О0мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок розчинили у СНО 53/-РГОН (3:11, 10мл) та підлужили до рН 11 595 розчином КОН. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували
СНСІЗ/Л-РРОН (3:1, Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Мао5О,, бо профільтрували та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали
Н-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-5-(2-метоксифеніл)пентанамід (38,0мг, 9596): "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 8,30-8,12 (м, 1Н), 7,64-7,41 (м, 1Н), 7,24-7,07 (м, 2Н), 7,06-6,92 (м, 1Н), 6,92-6,74 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,25-3,06 (м, 2Н), 2,80-2,49 (м, 5Н), 2,48-2.24 (м, ЗН), 1,89-1,71 (м, 4Н), 1,71-1,46 (м, 4Н), ЕЗМ5 т/е: 385,2 (М.Н). 70 3-І4-(3,4-дифторфенокси)феніл|пропанова кислота. До 50-мл круглодонної колби додали 3-(4-гідроксифеніл)упропіонову кислоту (1,66бг, 10,О0ммоль), 3,4-дифторйодбензол (2,40г, 10,Оммоль), бромід міді(!) (0,100г), карбонат калію (2,7б6г, 20,О0ммоль) та п-метил-2-піролідон (2О0мл) як розчинник. Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, а потім нагрівали до 1402С (олійна баня). Після перемішування протягом 12 годин при 1402С реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та розбавили
ЕЮАс (100мл). Розведену суміш промили лимонною кислотою (водн., ЗОмл), водою (Зх50мл), сольовим розчином та висушили над Мо5О,. Внаслідок видалення розчинника в умовах вакууму отримали сирий продукт, який очистили шляхом хроматографії (0,901г, 32965): НН ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 11,44-11,06 (ушир, 1Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 7,14-7,00 (м, 71), 7,00-6,86 (м, 2Н), 6,86-6,75 (м, 1Н), 6,75-6,61 (м, 1Н), 2,94 (т, 2Н,
У-7,6Гц), 2,68 (т, 2Н, 9-7,6Гц), ЕЗМ5 т/е: 277,2 (М-Н).
Й ше ей В сла я
Ти т нк МИк я «ее п вве о
Трет-бутил-4-І3-(13-І4-(3,4-дифторфенокси)феніл|пропаноїл)-аміно)-4-фторфеніл/)|-1-піперидинкарбоксилат. 25-мл круглодонну колбу наповнили 3-(4-(3,4-дифторфенокси)феніл|Іпропановою кислотою (18Омг, 0,65Оммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-4-фторфеніл)-1-піперидинкарбоксилатом (180мг, О,б'оммоль), «ОО 1-(З--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіміду сгідрохлоридом (1,22ммоль, 190мг), 4-диметиламінопіридином с (20мг) у ОМЕ:ОСМ (0,4:4,Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (10,О0мл) до реакційної суміші. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували СНСІз М) (3х10мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над МаоЗО,, профільтрували та м концентрували в умовах вакууму. Сирий залишок очистили шляхом хроматографії (силікагель, гексани:ЕЮАс 561), внаслідок чого отримали трет-бутил їч- 4-І3-(13-І4-(3,4-дифторфенокси)феніл|пропаноїл)аміно)-4-фторфеніл|-1-піперидинкарбоксилат (85,Омг, 25,096): "ЯН ЯМР (400МГЦц, СНСІВ) 5 8,32-8,15 (м, 1Н), 7,47-6,45 (м, ТОН), 4,41-4,07 (ушир, 2Н), 3,17-2,96 (м, 2Н), 2,90-2,67 (м, 4Н), 2,67-2,56 (м, 1Н), 1,91-1,69 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), ЕЗМ5 т/е 553,3 (М-Н 7). « - Кол бснйнний саке Кононов в з що їх г «й : тя ге мя що -І Медія
Приклад 12: 3-(4-(3,4-дифторфенокси)феніл|-М-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|Іпропанамід. До розчину - трет-бутил-4-(3-(13-І4-(3,4-дифторфенокси)феніл|пропаноїліаміно)-4-фторфеніл|-1-піперидинкарбоксилату с (85,0мг, 0,150ммоль) у СНьЬСІ» (2,0мл) додали трифторооцтову кислоту (170мг, 1,50ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок о розчинили в СНСІ5/-РГОН (3:1, 1Омл) та підлужили до рН 11 595 розчином КОН. Органічний шар екстрагували та
Ф водний шар екстрагували СНСІЗ/Л-РГОН (3:1, Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Ма5О,, профільтрували та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали 3-І4-(3,4-дифторфенокси)феніл|-М-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|пропанамід (65,0мг, 9295): "Н ЯМР (400МГЦц,
СО3О0) 6 827-812 (м, 7Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 7,17-7,06 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 1Н), 6,97-6,87 (м, ЗН), 6,86-6,74 (м, 1Н), 6,74-6,62 (м, 1Н), 6,15-5,63 (ушир, 1Н), 3,55-3,31 (м, 2Н), 3,15-2,97 о (м, 2Н), 2,97-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,59 (м, ЗН), 2,05-1,79 (м, 4Н), ЕЗБМ5 т/е: 455,2 (МАН). іме) во й Х АН щ со
Ша пвщя я. в чи - Її я 65 в ва
Трет-бутил 4-(4-фтор-3-Ї(б-оксо-6-фенілгексаноїл)аміно|-феніл)-піперидинкарбоксилат. 25-мл круглодонну колбу наповнили б-оксо-6-фенілгексановою кислотою (51,Омг, 0,25О0ммоль), трет-бутил-4-(3-аміно-4-фторфеніл)-1-піперидинкарбоксилатом (59,Омг, О,20Оммоль), 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіміду гідрохлоридом (0,40О0ммоль, 62,0мг), 4-диметиламінопіридином (10мг) у ОМЕ:ОСМ (0,2:2,Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин та додали воду (10,О0мл) до реакційної суміші. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували СНСІз (3х10мл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над МаоЗО,, профільтрували та концентрували в умовах вакууму. Сирий залишок очистили шляхом хроматографії (силікагель, гексани:ЕЮАс /у/0 68:71), внаслідок чого отримали трет-бутил 4-і4-фтор-3-((6-оксо-6-фенілгексаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилат (49,О0мг, 51,095): "Н ЯМР (400МГу,
СОСІз) 5 8,30-8,14 (м, 71Н), 8,04-7,89 (м, 2Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, ЗН), 7,09-6,93 (м, 1Н), 6,93-6,76 (м, 1Н), 4,38-4,01 (ушир, 2Н), 3,13-2,95 (м, 2Н), 2,89-2,69 (м, 2Н), 2,65-2,54 (м, 1Н), 2,54-2,35 (м, 2Н), 1,95-1,74 (м, ЄН), 1,69-1,48 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н). стю о
ТУ ТЗ
ПРИКЛАД (9: М-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл|-6-оксо-б-фенілгексанамід. До розчину трет-бутилй Су 4-І4-фтор-3-Ї(б-оксо-б-фенілгексаноїл)аміно|феніл)-1-піперидинкарбоксилату (49,О0мг, 0,10їммоль) у СНьсіЬ о (З Омл) додали трифторооцтову кислоту (114мг, 1,0їммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин та концентрували в умовах вакууму. Залишок розчинили у СНО 3/-РГОН (3:11, 1Омл) та підлужували до рН 11 595 розчином КОН. Органічний шар видалили та водний шар екстрагували
СНСІЗ/Л-РРОН (3:1, Зх1Омл). Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, висушили над Мао5О,, (Се) профільтрували та концентрували в умовах вакууму, внаслідок чого отримали со
Мм-(2-фтор-5-(4-піперидиніл)феніл)|-б-оксо-6-фенілгексанамід (35,5мг, 86,096). Сіль НСІ: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в) 5 8,14-8,01 (ушир, 1Н), 8,01-7,89 (м, 2Н), 7,65-7,52 (м, 1Н), 7,52-743 (м, 2Н), 743-726 (ушир, 1Н), юю 7,13-7,00 (м, ІН), 7,00-6,88 (ушир, 7Н), 3,68-3,43 (м, 2Н), 3,19-2,92 (ушир, 4Н), 2,89-2,67 (м, 1Н), їч- 2,61-2,36 (ушир, 2Н), 2,26-2,06 (м, 2Н), 2,06-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,71 (ушир, 4Н), ЕЗБМ5 т/е: 383,2 (МАН). 3о І. Способи синтезу загальних структур -
Приклади, описані у Розділі І, лише ілюструють способи, що застосовуються для синтезу антагоністів МСН1І.
Подальші похідні можна одержати, застосовуючи загальні способи, які засновуються на способах синтезу, що застосовуються для синтезу зразків сполук. «
Може бути необхідним застосувати стратегії введення та зняття захисту для замісників, таких як аміногрупи, амідогрупи, груп карбонових кислот та гідроксильні групи, в узагальнених способах синтезу з метою в с утворення подальших похідних. Способи введення та зняття захисту таких груп є добре відомими у галузі, та їх "» опис можна знайти, наприклад, у (Сгееп, Т. МУ. апа Муців, Р.О.М. (1991) Ргоїесіоп Сгоирг іп Огдапіс Зупіпезів, 279 " Едікоп допп УМіеу 5 Бопв, Мем/ Могкі.
ІП. Композиції для перорального введення
Як конкретний варіант здійснення композиції для перорального введення сполуки цього винаходу, змішували
Ш- 10Омг однієї зі сполук, описаних тут, з достатньо тонкоподрібненою лактозою з одержанням загальної кількості -і у 580-590мг для наповнення О-подібної капсули з твердого гелю.
ІМ. Фармакологічне оцінювання сполук на клонованому рецепторі МСНІ1 щурів о Фармакологічні властивості сполук цього винаходу оцінювали на клонованих рецепторах МСНІ щурів, 2) 20 застосовуючи процедури, описані нижче.
Клітини-хазяїни щи Широку різноманітність клітин-хазяїнів можна застосовувати для дослідження гетерологічної експресії білків. Ці клітини включають, проте не обмежуються лише ними, систематизовані лінії ссавців, такі як: Сов8-7,
СНО, ІМ (ІК-), НЕК29З3, Реак гарій 293 тощо, клітинні лінії комах, такі як: 519, 5121 тощо, клітинні лінії 22 земноводних, такі як овоцити жаби Хепориз, тощо.
ГФ) Клітини СО 7 вирощують у чашках розміром 150мм у модифікованому за способом Дульбеко середовищі
Ігла (ОМЕМ) з додатками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4ММ глутаміну, ТОбодиницями/мл пеніциліну/100 о Ед/мл стрептоміцину) при 372С, 595 СО». Чашки з культурою клітин СО5-7 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні. 60 Ниркові ембріональні клітини 293 людини вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1090 телячої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при 37 С, 5906 СО».
Чашки з культурою клітин 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:6 кожні 3-4 дні.
Ниркові ембріональні клітини людини Реак гаріа 293 (Реакг293) вирощують у чашках розміром 150мм у
ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 10905 І -лутаміну, 50 Рд/мл гентаміцину) при 372С, 590 бо СО». Чашки з культурою клітин Реак гаріа 293 обробляють трипсином та розщеплюють 1:12 кожні 3-4 дні.
Фібробласти ІМ (їК-) мишей вирощують у чашках розміром 15Омм у ОМЕМ з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Род/мл стрептоміцину) при 372С, 596 СО».
Чашки з культурою клітин ІМ (їКк-) обробляють трипсином та розщеплюють 1:10 кожні 3-4 дні.
Клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО) вирощують у чашках розміром 150мм у середовищі НАМ-з БЕ-12 з добавками (1095 фетальної бичачої сироватки, 4ММ І-глутаміну та 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при 3722 5956 СО». Чашки з культурою клітин СНО обробляють трипсином та розщеплюють 1:8 кожні 3-4 дні.
Ембріональні фібробласти МІН-3Т3 мишей вирощують у чашках розміром 150мм у ОМЕМ з добавками (1095 70 фетальної бичачої сироватки, 4мММ глутаміну, 100 одиницями/мл пеніциліну/100 Рд/мл стрептоміцину) при 372С,
Бу СО». Чашки з культурою клітин МІН-3ТЗ3 обробляють трипсином та розщеплюють 1:15 кожні 3-4 дні.
Клітини 519 та 5121 вирощують у моношарах на 150мм чашках для тканинної культури у середовищі ТММ-ЕН з добавкою 1095 фетальної бичачої сироватки при 272С без СО». Клітини комах Нідп Ріме вирощують на 150мм чашках для тканинної культури у середовищі Ех-СеїІ 40Отм з добавкою І -глутаміну також при 272С без СО».
У деяких випадках клітинні лінії що вирощували як прилиплі моношари, можуть бути перетворені на суспензійну культуру для збільшення виходу клітин та одержання великих партій однорідного матеріалу для аналізу з метою здійснення звичайних програм скринінгу рецепторів.
Тимчасова експресія
ДНК-кодувальні білки, що слід досліджувати, можна тимчасово експресувати у різноманітних клітинних лініях ссавців, комах, земноводних та інших тварин декількома способами, включаючи, проте не обмежуючись ними, опосередковану фосфатом кальцію доставку, опосередковану ОЕАЕ (діетиламіноетил)-декстраном доставку, опосередковану ліпосомами доставку, опосередковану вірусом доставку, опосередковану електропорацією доставку та доставку шляхом мікроін'єкції. Кожен з цих способів може потребувати оптимізації згрупованих експериментальних параметрів залежно від ДНК, клітинної лінії та типу аналізу, який слід застосовувати у с подальшому. о
Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням фосфату кальцію, який застосовується до клітин
Реак гаріа 293.
Прилиплі клітини збирали приблизно за 24 години до трансфекції та переносили з щільністю 3,5х109 клітин/чашку у чашці розміром 150мм для тканинної культури та залишали інкубуватися протягом ночі при 372 іс), при 595 СО». До пластикової пробірки об'ємом 5 мл додавали 250 Е1 суміші СасСі» та ДНК (15 гд ДНК у 250мММ со
Сасі») та повільно додавали, злегка перемішуючи, 500 Е12Х НВ (280мМ Масі, 10мММ КС, 1,5мМ МагНРО,, 12мММ декстрози, 50ММ НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонової кислоти)). Суміш залишали Щео, інкубуватися протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, щоб дозволити ДНК осадитися, щоб сформуватися. їм-
Суміш осаду ДНК потім додавали до культурального середовища у кожній чашці та інкубували протягом 5 годин при 372С, 595 СО». Після інкубування до кожної чашки додавали 5мл культурального середовища (ОМЕМ, 1095 -
ЕВ (фетальної бичачої сироватки), 1095 І-глутаміну та 5Омкг/мл гентаміцину). Клітини потім інкубували протягом 24-48 годин при 372С, 595 СО».
Далі описаний звичайний протокол способу із застосуванням ОЕАЕ-декстрану у відношенні клітин Сов-7. «
Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням З 0 то-8096 конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Стисло, 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Рд будь-якої с додаткової ДНК, що є необхідною (наприклад, вектор експресії білка бо, конструкт-репортер, маркер стійкості
Із» до антибіотика, тоск-вектор тощо), додавали до Умл суміші повної ОМЕМ та ОЕАЕ-декстрану (1Омг/мл у фізіологічному розчині з фосфатним буфером (РВ5)). Клітини Сов-7, розташовані у колбі 1225 (суб-конфлюент), промивали один раз РВ5, та суміш ДНК додавали у кожну колбу. Клітини залишали інкубуватися протягом 30 хвилин при 372С, 595 СО». Після інкубування Збмл повного ОМЕМ з 80 ЕМ хлорохіну додавали у кожну колбу та - залишали інкубуватися протягом додаткових З годин. Середовище потім відсмоктували та 24мл повного -І середовища, що містить 1095 диметилсульфоксиду (0ОМ5О), додавали протягом точно 2 хвилин, а потім відсмоктували. Клітини потім двічі промивали РВ5 та ЗОмл повного ОМЕМ додавали у кожну колбу. Клітини потім о залишали інкубуватися протягом ночі. Наступного дня клітини збирали шляхом трипсинізації та пересівали за о 250 необхідністю залежно від типу аналізу, який слід було виконувати.
Далі описаний звичайний протокол опосередкованої ліпосомами трансфекції, що застосовується до клітин с СНО. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням 70-8096 конфлюента у колбі на час проведення трансфекції. Взагалі 10 Ру ДНК, яка може включати змінні співвідношення рецепторної ДНК та будь-якої додаткової ДНК, яка є необхідною (наприклад, вектор експресії 22 білка бо, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тоск-вектор тощо), застосовували з метою
ГФ) трансфекції кожної 75см2 колби, що містить клітини. Опосередковану ліпосомами трансфекцію здійснювали з згідно з рекомендаціями виробника (І іротесіАМІМЕ, сірсовкіІ, Ве(Ппезаа, МО). Трансфектовані клітини збирали через 24 години після трансфекції та застосовували їх або пересівали згідно з вимогами аналізу, який слід во було застосовувати.
Далі описаний звичайний протокол способу електропорації, який застосовується до клітин Сов8-7. Клітини, які слід застосовувати для трансфекції, розщеплювали за 24 години до трансфекції з одержанням субконфлюента у колбах під час трансфекції. Клітини збирали трипсинізацією, знов суспендували у тому ж середовищі та підраховували. 4х109 клітин суспендували у 300 ГІ ОМЕМ та розташовували у кюветці для в5 електропорації. 8 Гд рецепторної ДНК та 8 Рд будь-якої додаткової ДНК, що потребується (наприклад, вектор експресії білка бо, конструкт-репортер, маркер стійкості до антибіотика, тоскК-вектор тощо), додавали до клітинної суспензії, кювету розташовували у імпульсному генераторі ВіоКад Сепе Риїзег, де вона зазнавала впливу електричних імпульсів (характеристики Сепе Риїзег: напруга 0,25кВ, потужність - 950 ЕР). Після впливу імпульсу 800 Е1 повного ОМЕМ додавали до кожної кюветки та суспензію переносили у стерильну пробірку.
Повне середовище додавали у кожну пробірку, щоб отримати кінцеву концентрацію клітин 1х105 клітин/100 Е1.
Клітини потім розташовували на планшетах, як це необхідно, залежно від типу аналізу, який слід було виконати.
Далі описаний звичайний протокол опосередкованої вірусом експресії гетерологічних білків для бакуловірусної інфекції клітин комах 519. Кодувальну ділянку ДНК. що кодує рецептор, описаний тут, можна субклонувати у рВісеВасії! в існуючі сайти рестрикції або сайти, вбудовані у послідовності 5 та З до 70 Ккодувальної ділянки поліпептидів. Для одержання бакуловірусу, 0,5 Род вірусної ДНК (Васціосоїа) та З Бд конструкту ДНК, що кодує поліпептид, можна трансфектувати спільно у 2х109 клітин 59 комах Зродоріега їтидірегаа шляхом осадження фосфатом кальцію, що описується у Ріаптіпдеп (у "Васціомітв Ехргезвіоп Месіог
Зувіет: Ргоседигез апа Меїйодз Мапиа!"). Клітини потім інкубували протягом 5 днів при температурі 27 26.
Супернатант чашки, у якій проводили спільну трансфекцію, можна зібрати шляхом центрифугування, а пляму 75 рекомбінантного вірусу очистити. Процедуру інфікування клітин вірусом, приготування вірусної культури та титрування вірусної культури виконували так, як описано у посібнику Рпагтіпдеп. Подібні принципи будуть взагалі застосовуватися для експресії клітин ссавців, опосередкованої ретровірусами, лісовим вірусом зітіїкі та вірусами з ДНК з подвійним ланцюгом, такими як аденовірус, вірус герпесу та вірус вісповакцини тощо.
Стійка експресія
Гетерологічну ДНК можна стабільно включити у клітини-хазяїни, примушуючи клітину постійно експресувати сторонній білок. Способи уведення ДНК у клітину є подібними до способів, описаних вище для тимчасової експресії, проте вони потребують спільної трансфекції допоміжного гена, щоб надати стійкості до антибіотиків клітині-хазяїна, що є мішенню. Одержану стійкість до антибіотиків можна застосовувати для відбору та зберігання клітин з одержаною гетерологічною ДНК. Набір генів стійкості є доступним і включає, проте, не Ге обмежуючись лише ними, ген стійкості до неоміцину, канаміцину та гігроміцину. Для цілей проведення дослідів з о рецептором, стійку експресію гетерологічного рецепторного білка здійснюють у, проте не обмежуючись обов'язково ними, клітинах ссавців, які включають СНО, НЕК293, І М (ІК-) тощо.
Приготування клітинних мембран
Для здійснення аналізів зв'язування, осад трансфектованих клітин суспендували у льодяному буфері (20ММ (Се)
Тпів-НСІ, 5мМ ЕОТА, рН 7,4) та гомогенізували ультразвуком протягом 7 секунд. Клітинні лізати центрифугували с при 200 х д протягом 5 хвилин при 42С. Супернатанти потім центрифугували при 40000 х д протягом 20 хвилин при 42. Отриманий осад потім промивали один раз у буфері гомогенізації та суспендували у буфері зв'язування т) (дивись способи для зв'язування радіо лігандів). Концентрацію білків визначали за способом Вгасіога (1976), ча застосовуючи бичачий сироватковий альбумін як стандарт. Аналізи зв'язування звичайно виконували одразу, проте можна приготувати мембрани в певній кількості та зберігати у рідкому азоті для наступного застосування. ї-
Аналізи зв'язування радіолігандів
Аналізи зв'язування радіолігіндів для рецептора МСНІ щура здійснювали із застосуванням плазміди рсрМАЗ.1--МСНІ1Т-- (АТСС Раїепі ЮОерозії ЮОевзідпайоп Мо. РТА-3505). Плазміда рсОМАЗ.1--МСН-ї включає « регуляторні елементи, необхідні для експресії ДНК у клітині ссавця, яка є так оперативно зв'язаною з ДНК, яка кодує рецептор МСНІ щура, що забезпечує його експресію. Плазміду рсоОМАЗ.1--МСН-ї було віддано на в) с депонування 5 липня 2001 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТСС), 12301 РагКіамп Огіме, "» КоскКміе, Магуїапа 20852, Ш.5.А за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання депонування " мікроорганізмів з метою здійснення процедури патентування, та вона відповідає у АТСС Раїепі Оерозії
Резідпайоп Мо РТА-3505.
Аналізи зв'язування можна також виконувати, як описано далі з плазмідою рЕХ.).НА-ТІ 231 (АТСС Ассезвіоп
Ш- Мо203197). Плазміда рРЕХУ.НА-ТІ 231 кодує рецептор МОН! людини, та її було віддано на депонування 17 серпня -І 1998 року в Американську Колекцію Типових Культур (АТСС), 12301 РагКІам"п Огіме, КоскКміМПе, Магуїапа 20852,
О.5.А за умовами Будапештського договору про міжнародне визнавання депонування мікроорганізмів з метою о здійснення процедури патентування, та вона відповідає у АТСС Ассезвіоп Мо203197. с 20 Ембріональні клітини Реак гаріа 293 нирки людини (клітини Реакг293) тимчасово трансфектували ДНК, що кодує рецептор МУОНІ, застосовуючи спосіб з фосфатом кальцію, та клітинні мембрани одержували, як описано м. вище. Експерименти зі зв'язуванням з мембранами клітин Реакг293, трансфектованих рецептором МСНІ щура, виконували з 0,08нМ (ЗНІ Сполуки А (звичайно міченою Атегзпат) (синтез Сполуки А описано докладно далі) із застосуванням буферу для інкубації, що складається з 5ОмММ Тіз рН 7,4, 10мММ МоасСсі 5, 016ММ РМ5Е 25 (фенілметилсульфонілфторид), 1мММ 1,10 фенантроліну та 0,295 ВБА (альбуміну бичачої сироватки). Зв'язування
ГФ) виконували при 259 протягом 90 хвилин. Інкубацію припиняли шляхом швидкого вакуумного фільтрування з через фільтри із скловолокна СР/С, які попередньо змочили у 595 РЕЇ, застосовуючи 5ОНМ Ттів рН 7,4 як буфер для промивання. В усіх експериментах неспецифічне зв'язування визначали, застосовуючи 10 ЕМ Сполуки А.
Функціональні аналізи 60 Клітини можна піддати скринінгу на присутність ендогенного рецептора ссавця, застосовуючи функціональні аналізи. Клітини без або з низьким рівнем ендогенного рецептора, що є присутнім, можна трайсфектувати екзогенним рецептором для застосування у функціональних аналізах.
Широкий спектр аналізів можна застосовувати для скринінгу на активність рецептора. Цей спектр охоплює б діапазон від звичайного вимірювання, наприклад, фосфатидилінозитолу, САМФ (аденозинмонофосфату), Са" та К", до систем, що вимірюють саме ці вторинні месенджери, але які були модифіковані або адаптовані так, щоб вони мали більш високу пропускну здатність, були більш загальними та більш чутливими; до платформ на основі клітин, що дають інформацію про більш загальні клітинні події, які є результатом активації рецептора, такі як, наприклад, метаболічні зміни, диференцировка та клітинний розподіл/проліферація; до аналізів вищих організмів, які відбивають комплекс фізіологічних або поведінкових змін, які як вважають, включають активацію рецептора, включаючи, наприклад, серцево-судинні, знеболювальні ефекти, ефект, що викликає апетит, анксіолітичні та седативні ефекти.
Результати аналізу зв'язування радіолігандів
Сполуки, описані вище, проаналізували із застосуванням клонованого МСНІ щура. Зв'язувальну 7/0 бпорідненість сполук наведено у Таблиці 1.
М. Синтез сполуки А
Нижче описано синтез Сполуки А. Сполука А - це мічена радіоактивним ізотопом сполука, яку застосовували в аналізах зв'язування радіолігандів, описаних вище.
ІМ-ІЗ3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніл|ацетамід: Внаслідок реакції насиченого водного розчину Ма»»СО»з 7/5 (25мл), трет-бутил и 4-Ктрифторметил)сульфонілі|окси)-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридинкарбоксилату (20ммоль),
З-ацетамідофеніл боронової кислоти (ЗОммоль) та тетракістрифенілфосфшпаладію(0) (1,15г) у диметоксіетані (40мл) при температурі дефлегмації протягом ночі отримали трет-бутил 4-ІЗ--ацетиламіно)фенілі-3,6-дигідро-1(2Н)-піридинкарбоксилат. Внаслідок зняття захисту групи ВОС із застосовуванням НС у діоксані з наступним підлужуванням (рН 11-12) отримали бажаний продукт.
Трет-бутил о М-(3З-бромопропіл)укарбамат: одержали з гідроброміду З-бромопропіламіну та ВОС»О у присутності основи в дихлорометані.
М-13-(1-(3-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл|феніл)ацетамід: Внаслідок реакції трет-бутил
М-(3-бромопропіл)ікарбамату та М-І3-(1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл)феніліІацетаміду у діоксані при кип'ятінні у колбі зі зворотним холодильником з каталізатором Ви МІ та лугом, як показано на Схемі А, отримали сч трет-бутил 3-(4-ІЗ--(ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)іпропілкарбамат. Видалення захисної групи
ВОС із застосуванням НОСІ у діоксані з наступним підлужуванням (рН 11-12) давало бажаний продукт. і)
Метил (45)-3-(113-(4-І(3-(ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)пропілІаміно)карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-б -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піперидинкарбоксилат: одержували за реакцією з-метил «о зо 1-(4-нітрофеніл)(65)-6-(3,4-Дифторфеніл)-4-(метоксиметил)-2-оксо-3,6-дигідро-1,5(2Н)-піримідиндикарбоксилату
Їлписано у РСТ публікації Мо. МУО 00/37026, опублікованій 29 липня 2000 року| з о
М-«3-(1-(З-амінопропіл)-1,2,3,6-тетрагідро-4-піридиніл|феніліацетамідом: "Н ЯМР 5 8,90 (т, ІН, 9У-3,6Гц), 7,75 ю (с, 1), 7,50-7,00 (м, 8Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (ушир с, 71Н), 4,67 (с, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН), 3,38 (АВм, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н, 9-54ГцЦ). 2,56 (м, 4Н), 2,35-1,90 (ушир, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,82 (п, - 2Н,9-7,2Гц), ЕЗМ5, 612,25 (МН). -
Мічений тритієм метил (45)-3-1(3-4-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)аміно|карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил )-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піперидин-карбоксилат: Метил « (45)-3-(113-(4-І(3-(ацетиламіно)феніл/|-3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)пропілІаміно)карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-б -(метоксиметил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат мітили тритієм (Атегзпат), застосовуючи - с описаний холодний спосіб (Но, балонний метод, метанол, Ра/С, протягом ночі), внаслідок чого отримали ч мічений тритієм метил -» (45)-3-1(3-4-(З-(ацетиламіно)феніл|-1-піперидиніл)іпропіл)аміно|карбоніл)-4-(3,4-дифторфеніл)-6-(метоксиметил )-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-5-піримідинкарбоксилат ((ї)-ізомер), який, у свою чергу, застосовували як радіоліганд у фармакологічних аналізах МСН. -І -І 1 о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 пліч ВШФЕІЛатА остозвинмнтння титру хі ЖЖ Ннял чав ля вис ЖОМУ ях ММ ї М ПОВЕ ли Я явно в й ше я НШ НШ й ї, СН, їх ий Ні й дв 1 Й І: во В ж: --й Що НЕ х. вве о см х 23 І! нин се (Се) ши шин Я ИШ « й ї А в пан в НЕ ШИ ше . З є ЕН од ми ОН -І Ї нн ни вив є У 1 й опнснотдаяько ток й ит і яотіітиопоишюо ЛВ ЕТЮ? я пе о пш й о 50 4)
(Ф, ко 60 б5 фр ндиво й 70 й Е Є ї
Й " г до стат МТ Пера тати ВЕЛИНЛИЕИС ша - ть Я
Е ї и БІ г оно й в її що га й й 1 5 її й го ШЕ иа ше : "и | о і ВІ | се ша і с ! , й і; "7 ще Ї І . о т як їз п я ТЕР пледи Злі 2 ЖУЕНЕ Ел х Мет що) ча
МІ. Способи іп мімо
Зо Наступні способи іп мімо виконували для того, щоб визначити ефективність антагоністів МСНІ1 для лікування ї- ожиріння (триденний тест ваги тіла та приймання підсолодженого згущеного молока), депресії (тест примусового плавання), тривожного стану (тест соціальної взаємодії) та сечових порушень (СІКС (зумовлене розтягненням ритмічне скорочення) та С5ТІ (безперервна повільна трансвезикулярна інфузія)). «
Вплив антагоністів МОН на вагу тіла (триденний)
Самців щурів Гопуд Емапз (Спагпез Кімег), що мали вагу 180-200 грамів, розташували у групи по чотири самці З с з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим доступом до їжі та води. » Сполуки, що випробувалися, вводили двічі на день шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції за годину до циклу темряви та через 2 години після включення світла протягом З днів. Вагу всіх щурів визначали щоденно після кожної ранкової ін'єкції. Загальні результати було представлено як вагу тіла (грами), набуту за день (середнє значення 4 ЗЕМ), та аналізували шляхом двофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА). Дані для кожного
Ше моменту часу проаналізували шляхом однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА), а потім визначали рові -І пос критерій за Ньюманом-Кельсом (Мемжм/тап-Кешців). Дані проаналізували із застосуванням сгарпРай Ргізт (М 2.01) | ОгарпРад Зоймаге, Іпс., Зап Оіедо, СА). Усі дані було представлено як середнє - ЗЕМ. і-й Вплив антагоністів МСНІ на споживання підсолодженого згущеного молока о 20 Самців мишей С57ВІ/6 (Спапез Кімег), що мали вагу 17-19 грамів на початку експериментів, розташували у групи по чотири або п'ять самців з чергуванням кожні 12 годин періодів освітленості та темряви та необмеженим с доступом до їжі та води. Протягом 7 днів визначали вагу мишей, розташовували їх в окремих клітках та дозволяли їм пити підсолоджене згущене молоко (МезіЦе, розведене водою 1:3) протягом 1 години, 2-4 години під час циклу освітленості. Кількість випитого молока визначали зважуванням пляшки з молоком до та після 22 кожного прийому. У день проведення тесту мишам вводили внутрішньочеревинною ін'єкцією випробувану
ГФ) сполуку (3, 10 або ЗОмг/кг у 0,0195 молочній кислоті), носій (0,01956 молочна кислота) д-фенфлурамін (1Омг/кг в т 0,0195 молочній кислоті) за ЗО хвилин до споживання молока. Кількість молока, спожитого у день експерименту (у мл молока/кг ваги тіла), порівнювали з базисним споживанням для кожної миші, визначеним у попередні 2 дні.
Дані для кожного моменту часу проаналізували шляхом однофакторного АМОМА. 60 Тест примусового плавання (Е511 у щурів
Тварини
В усіх експериментах застосовували самців щурів Зргадое-баміеу (Тасопіс Рагтв, МУ). Щурів розташовували групами по 5 самців на клітку та підтримували чергування періодів освітленості та темряви кожні 12 годин.
Щурам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до початку тестування бо поведінки.
Введення препарату
Тваринам довільно призначали введення єдиної внутрішньочеревинної ін'єкції наповнювача (2,596 ЕЮН/2,590
Тмееп-80), іміпраміну (позитивний контроль, бОмг/кг) або випробуваної сполуки за бО хвилин до початку
З-хвилинного тесту. Усі ін'єкції здійснювали із застосуванням 1см З туберкулінового шприца з 26 голками розміром 3/8 (Весіоп-Оіскіпвоп МУУК Зсіепійіс, Вгіддеропі, МУ). Об'єм ін'єкції становив мл/кг.
Схема експерименту
Процедура, яку застосовували у цьому досліді, була подібною до процедури, описаної раніше (Рогзоїї, еї аІ.,, 1978), за винятком того, що глибина води у цій процедурі становила Зісм. Більша глибина у цьому тесті 70 запобігає тому, щоб щури підтримували себе, торкаючись своїми лапами дна циліндра. Сеанс плавання виконували шляхом розташування щурів в окремих циліндрах з плексигласу (висота 4бсм х діаметр 20см), що містили воду з температурою 23-252С та глибиною Зісм. Тести плавання здійснювали завжди між 9:00 та 17:00 годинами, та вони складалися з початкового 15-хвилинного тренувального тесту, а потім через 24 години 5-хвилинного тесту. Препарат уводили за 60 хвилин до 5-хвилинного тесту. Після усіх сеансів плавання, щурів 75 видаляли з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку на 15 хвилин, а потім повертали у їх клітки-домівки. Усі сеанси тесту знімали на відсоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру, та записували для наступного підрахунку.
Поведінкові показники
Поведінку щурів на 5-секундних інтервалах під час 5-хвилинного тесту оцінювала окрема людина, яка не знала про введення препарату. Показники поведінки були наступними. 1. Іммобільність - щур залишається плавати у воді без ознак боротьби та робить тільки ті рухи, які необхідні для підтримування голови над поверхнею води; 2. Видряпування - щур робить активні рухи своїми передніми лапами у воді та над нею, звичайно, рухаючись у напрямку до стінок; с
З. Плавання - щур робить активні плавальні рухи, більш активно, ніж це необхідно для простого о підтримування голови над поверхнею води, наприклад, рухаючись колами у циліндрі; та 4. Занурення - усе тіло щура було зануреним.
Аналіз даних
Дані тесту примусового плавання (іммобільність, плавання, видряпування, занурення) рандомізували, (Се) проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та розі пос аналіз із застосуванням критерію за
Ньюманом-Кельсом (Мем/тап-Кеців). Дані проаналізували із застосуванням ОСгарпРай Ргізт (м2.01) (СтариРай о зЗоїймаге, Іпс., Зап Оіедо, С А). Усі дані представили як середнє - 5.Е.М. юю
Тест примусового плавання (Е5Т) у мишей м
Тварини
В усіх експериментах застосовували мишей ОВА/2 (Тасопіс Рагтв, МУ). Тварин розташовували групамипо 5 че мишей на кожну клітку з контрольованим навколишнім середовищем в умовах чергування кожні 12 годин періодів освітленості та темряви. Тваринам давали звикнути до рук протягом 1 хвилини кожного дня протягом 4 днів до початку експерименту. Ця процедура включала навчальне примусове харчування через 1,5-дюймову « трубку для годування.
Введення препарату - с Тваринам довільно призначали одноразове введення наповнювача (595 ЕЮН/БбО Тм'ееп-80), випробуваної и сполуки або іміпраміну (бОмг/кг) шляхом перорального примусового введення за 1 годину до тесту плавання. є» Схема експерименту
Процедура тесту примусового плавання мишей була подібною до процедури тесту примусового плавання, описаної вище для щурів, проте, мала деякі модифікації. Циліндр, який застосовували для тесту був 1-літровою -і лабораторною склянкою (10,5см у діаметрі х 15см висоти), заповненою до 800мл (глибина 1Осм) водою, - температура якої становила 23-2520. Для кожної миші виконували лише один 5-хвилинний тест плавання між 13:00 та 17:00 годинами. Препарат вводили за 30-60 хвилин до проведення 5-хвилинного тесту. Після усіх о сеансів плавання, мишей виймали з циліндрів, висушували паперовими рушниками та поміщали у нагріту клітку сю 50 на 15 хвилин. Усі сеанси тесту знімали на відеоплівку, застосовуючи кольорову відеокамеру Зопу, та записували для наступного підрахунку. 4) Поведінкові показники
На телевізійному моніторі дослідники продивилися запис поведінки під час 2-5 хвилин тесту та оцінили Її.
Реєстрували загальний час, коли тварини залишалися іммобільними (тварини плавали з мінімальними рухами для того, Щоб залишатися на плаву) та мобільними (плавання та рухи були більш активними, ніж необхідно для о того, щоб утримуватися на плаву).
Аналіз даних іме) Дані тесту примусового плавання (час іммобільності, мобільності, у секундах) рандомізували, проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та рові пос аналіз із застосуванням критерію за 60 Ньюманом-Кельсом (Мемжтап-Кепців). Дані проаналізували із застосуванням СгарпРай Ргізт (м2.01) (СтарпРайд зЗоїмаге, Іпс., Зап Оіедо. СА). Усі дані представили як середнє - 5.Е.М.
Тест соціальної взаємодії (ІТ)
Щурам дозволили звикнути до сприятливих умов догляду протягом 5 днів та розташували їх окремо один від одного за 5 днів до експерименту. Тваринам давали звикнути до рук протягом 5 хвилин на день. Схему та спосіб бо проведення тесту соціальної взаємодії здійснювали, як це раніше було описано у |Кеппей еї аї., (1997)). У день проведення експерименту парам незнайомих один з одним щурів, що мали однакову вагу (-595) зробили ідентичні ін'єкції та повернули у їх клітки-домівки. Тварин довільно розподілили на 5 груп, по 5 пар на кожну групу, та їм робили одну з наступних внутрішньочеревинних ін'єкцій; випробувана сполука (10, 30 або 100Омг/кг), наповнювач (мл/кг) або хлородіазепоксид (5мг/кг). Дозу вводили за 1 годину до тестування. Потім щурів на 15 хвилин поміщали у білу плексигласову коробку або арену (54х37х2бсм) для тесту, дно якої було розділено на 24 однакові квадрати. Кондиціонер застосовували для утворення фонового шуму та підтримування температури кімнати при приблизно 23,32С (742Р). Усі сеанси знімали на відеоплівку, застосовуючи камеру УС (модель ЗК-521, ЕІтжмооса Рагк, М.)) та 30-хвилинні відеокасети ТОК (останній бренд Не) або Зопу. Усі сеанси виконували у період між 13:00 та 16:30 годинами. Активну соціальну взаємодію, визначену як догляд за 7/0 поверхнею тіла, обнюхування, кусання, боксування, ігрова боротьба, переслідування та перелазування або підлазування, підраховували із застосуванням секундоміра (модель Зрогівзіїпе по. 226, із роздільною здатністю 1100 секунди). Підраховували кількість епізодів підйому на задні лапи (тварина повністю підіймає своє тіло на задніх кінцівках), догляду за поверхнею тіла (вилизування, покусування, шкрябання тіла) та умивання морди (тобто неодноразові рухи лап по морді), а також кількість квадратів, що перетиналися твариною. Пасивну 75 соціальну взаємодію (тварини лежать поруч або одна на одній) не рахували. Уся поведінка пізніше оцінювалася дослідником, який нічого не знав про ін'єкції, зроблені кожній парі. Наприкінці кожного тесту коробку ретельно витирали зволоженими паперовими рушниками.
Тварини
Самців щурів-альбіносів Зргадое-Оамеу (Тасопіс РГагтв, МУ) розміщували парами в умовах чергування кожні 12 годин періодів освітленості та темряви (світло вмикають о 07:00), при цьому вони мали необмежений доступ до води та їжі.
Введення препарату
Випробувану сполуку розчиняли або у 10095 диметилсульфоксиді (0ОМ5О), або у 595 молочній кислоті (об'ємних 90) (Зідта СПпетіса! Со., ЗІ. Гоців, МО). Хлородіазепоксид (Зідта СПпетіса! Со., І. Іоців, МО) с розчиняли у двічі дистильованій воді. Наповнювач складався з 5095 диметилсульфоксиду (об'ємних 905) або 10090 диметилацетаміду (ОМА). Усі розчини препаратів виготовляли за 10 хвилин до ін'єкції та розчини виливали о наприкінці кожного дня тестування. Об'єм розчину препаратів, який вводили, становив мл/кг.
Аналіз даних
Дані тесту соціальної взаємодії (час взаємодії, підведення на задні лапи та перетинання квадратів) Ге) зо рандомізували та проводили однофакторний дисперсійний аналіз (АМОМА) та рові пос аналіз із застосуванням критерію за Стьюдентом-Ньюманом-Кельсом (5ійдепі-Меумлтап-Кеців). Дані аналізували на відповідність і. критерію нормальності за Шапіро-Уілком (зЗНаріго-УМІК). Дані аналізували за допомогою програми СВЗТАТ, за У версією 6,5 (Юупатісв Місгозувіетв, Іпс., Зімег Зргіпд, МО, 1997). Усі дані представили як середнє - 5.Е.М.
Моделі рефлексу сечовипускання іп мімо -
Вплив сполук на рефлекс сечовипускання оцінювали на моделях щурів з "зумовленим розтягненням рч- ритмічним скороченням" (ОІКС), як описано у попередніх публікаціях |наприклад, Маддаі еї аї!., 1987, Могікажма еї аї., 19921, та з безперервною повільною трансвезикулярною інфузією (СТІ).
Модель зумовленого розтягненням. ритмічного скорочення (ОІКС) «
Самок щурів Зргадие ЮОаміеу, вага яких становила приблизно З00г, анестезували підшкірним введенням Ууретану (1,2г/кг). У трахею ввели канюлю з трубкою РЕ240 для забезпечення безперешкодної прохідності - с дихальних шляхів під час усього експерименту. По серединній лінії черевини зробили розріз та ізолювали лівий ц та правий сечоводи. На сечоводи дистально наклали лігатуру (щоб запобігти витіканню рідини з сечового "» міхура), а проксимально в них увели канюлю з трубкою РЕ10. Розріз зашили за допомогою шовкових ниток 4-0, залишивши кінець трубок РЕ10 зовні для виведення сечі. У сечовий міхур трансуретрально увели канюлю, застосовуючи трубку РЕ5БО, яку ввели на відстані 2,5см від отвору уретри. Цю канюлю закріпили на хвості за -| допомогою стрічки та з'єднали з датчиком тиску. Для того, щоб запобігти витіканню сечі з сечового міхура, -1 канюлю міцно приєднали до зовнішнього отвору уретри, застосовуючи шовкові нитки 4-0. Для того, щоб стимулювати рефлекс сечовипускання, сечовий міхур спочатку спорожнили шляхом прикладання тиску на (9) нижній відділ черевини, а потім заповнювали звичайним фізіологічним розчином з 100 збільшенням (максимум - о 50 2мл) до спонтанного скорочування сечового міхура (звичайно 20-40мм рт. ст.) зі швидкістю одне скорочення кожні 2-3 хвилини. Коли встановився регулярний ритм, наповнювач (фізіологічний розчин) або випробувані 4) сполуки водили шляхом внутрішньовенної або внутрішньочеревинної ін'єкції для того, щоб досліджувати їх вплив на активність сечового міхура. Як позитивний контрольний препарат застосовували антагоніст 5-НТд МУАУ-10063 5. Дані представили як інтервал скорочення (у секундах) перед введенням препарату (базисні) або після застосування наповнювача або випробуваної речовини.
Моделювання безперервної повільної трансвезикулярної інфузії (СТІ) на щурах о Для досліду застосовували самців щурів Зргадие Юаміеу, вага яких становила приблизно ЗО0Ог. Щурів іме) анестезували пентобарбітоном натрію (5Омг/кг, внутрішньочеревинна ін'єкція). Зробивши розріз посередині черевини, отримали доступ до сечового міхура, у який крізь невеликий надріз на куполі сечового міхура ввели 60 поліетиленову канюлю (РЕ 50) та канюлю закріпили за допомогою касетного шва. Інший кінець канюлі вивели зовні крізь шкіру на дарсальній ділянці шиї. Подібно до цього, іншу канюлю (РЕ 50) ввели у шлунок крізь парамедіальний розріз черевини, при цьому вільний кінець канюлі вивели зовні крізь шкіру на ділянці шиї.
Хірургічні рани зашили шовковою ниткою 4-0 та тварин залишали відновлюватися, застосовуючи відповідний пост-хірургічний догляд. Наступного дня тварину розташовували у апараті для фіксування лап щурів. Відкритий 65 кінець канюлі сечового міхура приєднали через трибічний запірний кран як до датчика тиску, так і до інфузійного насоса. Цикли спорожнення сечового міхура ініцювали безперервною інфузією звичайного фізіологічного розчину зі швидкістю 1ООмкл/хвилину.
Повторні спорожнювальні стиснення реєстрували з використанням програмного забезпечення безпосереднього отримання даних Роуег І ар.
Після реєстрування базисної картини спорожнення протягом години, безпосередньо у шлунок через внутрішньошлунковий катетер вводили випробувану сполуку або наповнювач та протягом 5 годин спостерігали за циклами спорожнення.
Тиск при сечовипусканні та частоту підраховували до та після ін'єкції (з інтервалом кожні ЗО хвилин) для кожної тварини.
Місткість сечового міхура рахували на основі частоти сечовипускання при постійній інфузії 10О0мкл/хвилину.
Вплив випробуваних сполук представили як відсоток від базисної (до застосування сполук) місткості сечового міхура.
УУАУ 100635 застосовували як позитивний контроль для порівняння.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки, що мають структуру: Же ЗЕ ' п Ж: в зНЯ Мел нена Воно ув ТЕ А ДІДУ ши штицЕи В ой, Де кпу ня де кожний А являє собою незалежно -Н, -Р, -СІ, -Вг, -І, -СМ, -МО 5, -ОКз або С.-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний В являє собою незалежно М або СН; Ге! де 7 являє собою СО або 505; о де кожний К являє собою незалежно -Н, -Е або С.-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; де Ку; являє собою незалежно -ОК з, -МНЕз, -ЗКз, -СОК»з, Сі-С7 алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений (Се) одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК» або С.-С. алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; со де кожний Кз являє собою незалежно -Н, С 4-С, алкіл, монофторалкіл або поліфторалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або І в) більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, -ОК» або -МНЕ»; м де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше - РЕ, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; - та де п являє собою ціле число від 1 до б включно; або їх фармацевтично прийнятні солі.
    2. Сполука за п. 1, де сполука має структуру: « ІНД ЗЕт их ' Мне веи - де А, В, 2, п та К, є такими, як визначено у п. 1. -І З. Сполука за п. 2, де сполука має структуру: т, Б. ДУБАЙ НИ Й і І їх САНИ де А та 7 є такими, як визначено у п. 1; ГФ) де Ку являє собою арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -ОК»з або С.-С7 алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; о де кожний Кз являє собою С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ або -ОК»; 60 де кожний Ко являє собою -Н, С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та де п є таким, як визначено у п. 1.
    4. Сполука за п. 3, де сполука має структуру: б5 пЕоий С с кА БЖ я сб ре ях веди В де А є таким, як визначено у п. 1; : де Ко являє собою -Н, С4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО» або -СМ; та де п є таким, як визначено у п. 1.
    5. Сполука за п. 4, де сполука має структуру:
    Ще. ен МОЯ вв го Дер Й де А є таким, як визначено у п. 1; де Ко являє собою С.-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, та де п являє собою ціле число від З до б включно. Ге!
    6. Сполука за п. 5, де сполука має структуру: о ох и они пи пи ОМ Ей Ен що Бл с жк в яке І маки ю де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -І, та ча Р» є таким, як визначено у п. 5. Зо 7. Сполука за п. 6, де сполука має структуру: - иа Шенежа Яка бою Зою Зять но с я «де Що й. со Ще де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -СІ, та де Ко являє собою С.-Сз алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. -І 8. Сполука за п. 7, де сполука має структуру: - пенні Ж хи М о кн, шк шніх пам ня з-д ої з-д ст ло сг ЧОхт о 50 й пе ПІК во хХЖИ хХЖИ си ЕЮ СКК, Ф меш Еней
    9. Сполука за п. 7, де сполука має структуру: Вони зр з В во ЕМВ ря
    10. Сполука за п. 2, де сполука має структуру: б5 шо не де А є таким, як визначено у п. 1, та де Ко являє собою арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО» або -СМ, та де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
    11. Сполука за п. 10, де сполука має структуру: де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -І, та де К» є таким, як визначено у п. 10.
    12. Сполука за п. 11, де сполука має структуру: типа свдітни слу ЛИЖ сур стей Ул Янко «НАНУ МуБеМО беж ЛЕТИ СЕН, о де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -СІ, та ее, де Ко являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Н, -Е, -СІ або -Вг. со
    13. Сполука за п. 12, де сполука має структуру: о сш вен и ие и ї- де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е або -СІ, та « де Ко являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р. - с 14. Сполука за п. 13, де сполука має структуру: а сиукеетю ме В. І "» м МН УЖ ЧЕ ЖЕ ней ЕЕ тка Бе вит о т -І її ще ЖЕ по няже зику сл 15. Сполука за п. 2, де сполука має структуру: Фо в: т Е оо Ей о и Вк (Ф) де А, 2, п та К, є такими, як визначено у п. 1. ка 16. Сполука за п. 15, де сполука має структуру: бо м ші с5 ВЕН де А є таким, як визначено у п. 1, та де Ку являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -ОК»з або С.-С, алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом; де кожний Кз являє собою незалежно С 4-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або Гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ або -ОК»5; де кожний Ко являє собою незалежно С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом; та де п є таким, як визначено у п. 1.
    17. Сполука за п. 2, де сполука має структуру: то ово я як от г; кі ВО йо, осям лівими НЕТ. я й їй вели т де А є таким, як визначено у п. 1; де 7 є таким, як визначено у п. 1; де Ку являє собою незалежно -ОКз, -МНЕ»з, -СОК» або -5К»; де кожний Кз являє собою незалежно С 4-С; алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ, -ОК» або -МНЕ»; де Ко являє собою -Н, С.-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, де арил необов'язково заміщений одним або більше - Е, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та с де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно. о
    18. Сполука за п. 17, де сполука має структуру: ЖИ НИ тв; г; Кі: ЕЙ 3о ск в ШЕТИЕЕ тан со тій Не ч- де 7 є таким, як визначено у п. 1; м де кожний А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -Ї; де Ку; являє собою незалежно -ОКз, -МНЕ»з або -СОК»; де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО 5,-СМ,-ОК» або -МНЕ»; « дю де кожний Ко являє собою незалежно -Н, С 1-С, алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, -о необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО», -СМ; та с де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно. :з» 19. Сполука за п. 18, де сполука має структуру: УМИКІ А о сю 50 ВЕЗНИННШ де кожний А являє собою незалежно -Н або -Е; 42) де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І, -МО 5,-СМ,-ОК» або -МНЕ»; де Ко являє собою незалежно С .4-С7 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом або арил, необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг або -І, та Ге! де п являє собою ціле число від 1 до 6 включно.
    20. Сполука за п. 17, де сполука має структуру: 65 де А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -Ї; де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений -МНЕ»; та де Ко являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Р, -СІ, -Вг, -І.
    21. Сполука за п. 20, де сполука має структуру: п Ме шк ю й 2 що я
    22. Сполука за п. 18, де сполука має структуру: т пи .. ЖЕЕДЕ ВЕІВНяН не КИ
    23. Сполука за п. 18, де сполука має структуру: ви що атм ші - Ка стклв виб етуетт тт коти ся кож ЯК я чи ех? «ЗА - с де А являє собою незалежно -Н, -Е, -СІ, -Вг або -Ї; де Кз являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше -Е, -СІ, -Вг або -І. с
    24. Сполука за п. 23, де сполука має структуру: зя ся ач т БНАКИ . о УЧИ ЩЕ ЗЕийотА ЕЛЬ ПКЯе ПІЖЕЮ ЛИЖ ЗЕ ї- зв ЦИ "7 й ї-
    25. Сполука за п. 23, де сполука має структуру: 70 иклно; усю: си УК п ЖЖ, ЖК не с й - ЩУпмІ ладу пров ІЕСКдУюх СУХИХ пить ТЕКУ п Кк що що р "» жання Бе
    26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. - 45 27. Фармацевтична композиція, виготовлена шляхом змішування сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятного носія. -І 28. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування сполуки за п. 1 з фармацевтично прийнятним носієм. і-й 29. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на розлад, опосередкований рецептором МСНІ, який включає оз 20 введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Ф 30. Спосіб за п. 29, де терапевтично ефективна кількість становить кількість від приблизно 0,03 до приблизно 300 мг.
    31. Спосіб за п. 29, де розлад являє собою депресію.
    32. Спосіб за п. 29, де розлад являє собою тривожний стан. 29 33. Спосіб за п. 29, де розлад являє собою ожиріння. ГФ) 34. Спосіб за п. 29, де розлад являє собою нетримання сечі. кю 35. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на депресію, тривожний стан, нетримання сечі або ожиріння, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
    36. Спосіб за п. 35, де терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 0,03 до приблизно З00 мг. бо 37. Спосіб за п. 35, де суб'єкт страждає на депресію.
    38. Спосіб за п. 35, де суб'єкт страждає на тривожний стан.
    39. Спосіб за п. 35, де суб'єкт страждає на ожиріння.
    40. Спосіб за п. 35, де суб'єкт страждає на нетримання сечі. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (Се) со ІС) ча м. ші с ;» -І -І 1 о 50 42) Ф) іме) 60 б5
UA20041210489A 2002-07-03 2003-03-07 Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use UA77536C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18914502A 2002-07-03 2002-07-03
PCT/US2003/021391 WO2004005257A1 (en) 2002-07-03 2003-07-03 Secondary amino anilinic piperidines as mch1 antagonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77536C2 true UA77536C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=30114020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210489A UA77536C2 (en) 2002-07-03 2003-03-07 Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7473698B2 (uk)
EP (1) EP1556351A4 (uk)
JP (1) JP2005532399A (uk)
KR (1) KR20050034710A (uk)
CN (1) CN1319945C (uk)
AU (1) AU2003259098A1 (uk)
BR (1) BR0312257A (uk)
CA (1) CA2485379A1 (uk)
EA (1) EA008826B1 (uk)
HK (1) HK1080471A1 (uk)
IL (1) IL165730A0 (uk)
IS (1) IS7560A (uk)
MX (1) MXPA04012103A (uk)
NO (1) NO20050113L (uk)
NZ (1) NZ536329A (uk)
PL (1) PL373621A1 (uk)
UA (1) UA77536C2 (uk)
WO (1) WO2004005257A1 (uk)
ZA (1) ZA200409425B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105544B2 (en) 2001-07-05 2006-09-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted alkyl amido piperidines
US7199135B2 (en) 2001-07-05 2007-04-03 H. Lundbeck A/S Substituted alkyl amido piperidines
US20050154022A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 H. Lundbeck A/S 4-aryl piperidines
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
WO2006015279A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
US20060079683A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Marzabadi Mohammad R Arylthiobenzylpiperidine derivatives
US7446204B2 (en) 2004-10-08 2008-11-04 H. Lundbeck A/S Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives
US7329656B2 (en) 2004-10-08 2008-02-12 H. Lundbeck A/S Arylthiobenzylpiperidine derivatives
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
LT3430010T (lt) 2016-03-17 2020-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-etil-4-metil-pirazol-3-karboksamido darinys, galintis veikti kaip taar agonistas

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
FR2744448B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
ES2157148B1 (es) * 1998-11-18 2002-03-01 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas piperidinas 4-sustituidas.
US6326381B1 (en) * 1998-12-17 2001-12-04 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyidine amide derivates
US20030082623A1 (en) * 1998-12-31 2003-05-01 Beth Borowsky DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
JP2004502423A (ja) * 2000-07-05 2004-01-29 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトメラニン濃縮ホルモン受容体（ｍｃｈ１）をコードするｄｎａ及びその使用
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2003004027A1 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1665786A (zh) 2005-09-07
EA200500152A1 (ru) 2005-06-30
EP1556351A4 (en) 2007-07-25
NO20050113L (no) 2005-01-10
WO2004005257A1 (en) 2004-01-15
CA2485379A1 (en) 2004-01-15
IL165730A0 (en) 2006-01-15
CN1319945C (zh) 2007-06-06
JP2005532399A (ja) 2005-10-27
KR20050034710A (ko) 2005-04-14
PL373621A1 (en) 2005-09-05
BR0312257A (pt) 2005-04-12
EA008826B1 (ru) 2007-08-31
US7473698B2 (en) 2009-01-06
US20050245743A1 (en) 2005-11-03
HK1080471A1 (en) 2006-04-28
NZ536329A (en) 2007-06-29
EP1556351A1 (en) 2005-07-27
AU2003259098A1 (en) 2004-01-23
IS7560A (is) 2004-11-26
MXPA04012103A (es) 2005-04-19
ZA200409425B (en) 2006-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77814C2 (en) Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof
MXPA03011886A (es) Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch.
EP3077389B1 (en) Crystalline form of (s)-(2-(6-chloro-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone and its use as orexin receptor antagonists
SG181502A1 (en) Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
UA79659C2 (en) Substituted alkylamidopiperidines
UA77536C2 (en) Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
WO2012047703A2 (en) Cyclopropyl-spiro-piperidines useful as sodium channel blockers
KR102354790B1 (ko) P-치환된 비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도
US20050154022A1 (en) 4-aryl piperidines
US7199135B2 (en) Substituted alkyl amido piperidines
KR20060125825A (ko) 4-아릴 피페리딘
NO328166B1 (no) Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
UA75416C2 (en) Substituted aniline piperidines as selective antagonists for mch