MXPA04008097A

MXPA04008097A - Derivados de piridilsulfona como antagonistas del receptor 5-ht.

Info

Publication number: MXPA04008097A
Application number: MXPA04008097A
Authority: MX
Inventors: W Kortum Steven
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2004-11-26
Also published as: CA2476350A1; EP1476428B1; EP1476428A1; WO2003072548A1; DE60334972D1; ATE488503T1; US6855709B2; US20030186968A1; JP4467307B2; BR0307902A; AU2003213184A1; WO2003072548A8; CA2476350C; JP2006505495A

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula(Ver formula)y los metodos para utilizar aquellos compuestos para tratar una enfermedad o condicion en un mamifero en donde esta implicado un receptor 5-HT, tal como por ejemplo, un receptor 5-HT6, y se desea la modulacion de una funcion 5-HT, en donde A, G y W1-W3 son como se definen en la presente.

Description

DERIVADOS DE PIRIDILSÜLFONA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT REFERENCIA CRUZADA CON LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 60/359 174, presentada el 22 de febrero de 2002 de conformidad con el 35 USC 119(e) (i) que se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados novedosos del piridil sul fona , y más específicamente, se relaciona con compuestos de piridilsulfona de las fórmulas I y II descritas más adelante en la presente. Estos compuestos son ligandos del receptor 5-HT y son útiles para tratar las enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad 5-HT.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina se ha implicado en diversas enfermedades y condiciones que se originan en el sistema nervioso central. Éstas incluyen las enfermedades y condiciones relacionadas con dormir, comer, percepción de dolor, control de la temperatura corporal, control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y otros estados corporales. La serotonina también desempeña una función importante en los sistemas periféricos, tales como por ejemplo, el sistema gastrointestinal donde se ha encontrado que produce una variedad de efectos contráctiles, secretorios, y electrofisiológicos . Como resultado de la amplia distribución de serotonina dentro del cuerpo, existe un profundo interés por fármacos que afectan los sistemas serot enérgicos . En particular, los agonistas, agonistas parciales y antagonistas son de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, entre los que se incluyen ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo, y corea de Huntington), y vómito inducido por quimioterapia. Las clases principales de receptores de serotonina (5-HTi_7) contienen de catorce a dieciocho receptores por separado que se han clasificado formalmente. Véase Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990 , 14 , 35; y D. Hoyer, et al . Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203. Actualmente existe una necesidad por agentes farmacéuticos que sean útiles para tratar las enfermedades y condiciones que se asocian con los receptores 5-HT. En particular, existe una necesidad por agentes que se puedan unir selectivamente a subtipos de receptor individuales (por ejemplo, agonistas o antagonistas receptor-específicos) ; estos agentes podrían ser útiles como agentes farmacéuticos, o podrían ser útiles para facilitar el estudio de la familia del receptor 5-HT, o para ayudar en la identificación de otros compuestos que se unen selectivamente a los receptores 5-HT específicos . Por ejemplo, en 1993 se identificó el receptor 5-HT6 (Monsma et al. Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 y Ruat, M., et al. Biochem. Biophys . Res. Com. 1993, 193, 269-276) . Diversos antidepresivos y anti sicóticos atípicos se unen al receptor 5-HT6 con alta afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Roth et al. J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403-1410; Sleight et al. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Bourson et al. Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566; Boess et al. Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleight et al. Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562) . Además, el receptor 5-HTe se ha vinculado a estados generalizados de tensión y ansiedad (Yoshioka et al. Life Sciences 1998, 17/18, 1473-1477) . Estos estudios y observaciones juntos sugieren que los compuestos que antagonizan con el receptor 5-H 6 serán útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.

EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN La patente de los Estados Unidos 5 770 613 expone las piridinas útiles para el tratamiento de cáncer y para uso anticonceptivo. La JP 61-280474 expone alquil, alquenil y aril sulfonil piridina de utilizadas como intermediarios para fármacos; agroquimi eos , surfact ant es , etc. La EP 0 156 433 expone piridazinaminas útiles como agentes ant i-virales . La JP 11-72377 expone monocianopira zinas que es útiles para productos agroquimicos y farmacéuticos . La WO 98/24782 expone compuestos de pirimidina útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades provocadas por TNF-alfa, IL-lbeta, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades tales como por ejemplo, dolor y diabetes.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la Invención incorpora compuestos de la fórmula I: o en donde W1-W3 son -C(R) o N con la condición de que no más de uno de W1-W3 sean nitrógeno, y además con tal de que cuando W2 sea N que W3 no sea -C(CN); A es un anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros; un sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros, el anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros y el sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros cada uno conteniendo opcionalment e hasta tres heteroátomos (O, N, S) ; o un sistema de anillo aromático fusionado de nueve miembros que contiene de uno a tres heteroátomos (0, N, S) , cada uno del anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros y los sistemas de anillo aromático fusionado de ocho a diez miembros que se sustituyen opcionalmente con 1-4 de R; Cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo, cicloalquilo , alquilo sustituido, -OH, alcoxi, alcoxi sustituido, -SH, -S-alquilo, alquilo -S- sustituido, -CN, - N02, -NR;LR2, -NR^C^ - a 1 qu i 1 o , -NRiS02-arilo, -COOR3, -CONRxRa, -SOsNRxRz, -S02-alquilo, het, het sustituido, arilo y arilo sustituido ; G es Cada Rx y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, het, arilo sustituido, y het sustituido, o Rx y R2 cuando se toman juntos, en conjunto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S; Cada R3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo , o alquilo sustituido; Cada R7 es independientemente H, o alquilo, u oxo con tal de que Ra esté ausente cuando la entidad oxo se una al mismo átomo de carbono; Cada Rg es independientemente H o alquilo; Cada R9 y Rio es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; y n es 0-1. En general, los compuestos de la presente invención son ligandos 5-HT. En particular, se pueden unir selectivamente al receptor 5-HT6 (por ejemplo, los agonistas o antagonistas receptor-específicos) . De esta forma, los mismos son útiles para tratar las enfermedades en donde se desea la modulación de la actividad 5-HT, específicamente la actividad 5-H 6- Por consiguiente, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Más específicamente, para el tratamiento de psicosis, parafrenía, depresión psicópata, manía, esquizofrenia, trastorno esquizof reniforme, ansiedad, dolor de cabeza por migraña, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, síndrome de tensión po s -t raumát i ca , alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, y trastornos del sueño. Los compuestos de esta invención también son útiles para tratar síntomas sicópatas, afectivos, vegetativos, y ps i comot ores de esquizofrenia y los efectos secundarios motoros extrapiramidales de otros fármacos antipsicóticos . Esta última acción permitirá que se utilicen mayores dosis de anti-psicóticos y de esta forma se obtendrá una eficacia antipsicót ica como resultado de una reducción en los efectos secundarios. Los compuestos de esta invención también son útiles en la modulación del comportamiento alimenticio y de esta forma son útiles para tratar el exceso de peso y morbididad y mortalidad asociadas. La presente invención proporciona además un método para tratar enfermedades o trastornos del sistema nervioso central que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero. El término "tratar" incluye el tratamiento profiláctico. En particular, los compuestos de la fórmula I o II son útiles para tratar depresión, esquizofrenia, trastorno e s qui z o f eni forme , y trastorno esqui zoafect i o . En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I o II pueden tener actividad contra otras enfermedades o trastornos entre los que se incluyen, de manera enunciativa los siguientes: obesidad, trastorno delusorio, una enfermedad relacionada con tensión (por ejemplo, trastorno de ansiedad general) , trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome por tensión pos-traumática, depresión del sistema inmunológico , un problema inducido tensión con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (por ejemplo, incontinencia por tensión), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómito inducido por quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza conglomerados, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) , trastorno adíctivo y síndrome de retraimiento, un trastorno de ajuste, un trastorno de aprendizaje y mental asociado con la edad, anorexia nervosa, apatía, un trastorno por falta de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperact i idad por falta de atención, perturbación de la conducta (incluyendo agitación en condiciones asociadas con cognición disminuida (por ejemplo, demencia, retraso o delirio mental)), trastorno bipolar, bulimia nervosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distiraico, fibromialgia y otro trastorno s ornat of orine , trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno de inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno de movimiento (por ejemplo, enfermedad de Huntington o Discinesia Tardía) , trastorno desafiante oposicional, neuropatía periférica, trastorno por tensión pos-traumática, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno sicótico (trastornos de corta y larga duración, trastorno sicótico debido a una condición médica, trastorno sicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo o bipolar mayor con características sicóticas), trastorno afectivo estacional, un trastorno de sueño, un trastorno de desarrollo específico, trastorno de agitación, inhibición de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) síndrome "poop out" o un trastorno de Tic (por ejemplo, el síndrome de Tourette) . La presente invención proporciona además un método para tratar la ansiedad, depresión o trastornos relacionados con tensión que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición también puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero donde está implicado un receptor 5-HT en donde se desea una modulación de una función 5-HT que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero en donde está implicado un receptor 5-HTe y se desea la modulación de una función 5-??e que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, descrita anteriormente, o la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En donde de la fórmula que II son: O 0^A II en donde W1-W3 son -C(R) o N con la condición de que no más de uno de W1-W3 es nitrógeno; A es un anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros; un sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros, el anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros y el sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros cada uno conteniendo opcionalment e hasta tres heteroátomos (O, N, S); o un sistema de anillo aromático fusionado de nueve miembros que contiene de uno a tres heteroátomos (O, N, S) , cada uno del anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros y los sistemas de anillo aromático fusionado de ocho a diez miembros se sustituyen opcionalmente con 1-4 de R; Cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, -OH, alcoxi, alcoxi sustituido, -SH, -S-alquilo, alquilo -S-sustituido, -CN, -N02, -NRiR2, -NRaS02-alquilo , -NRiS02-arilo, -COOR3, -CONR;LR2, -S02NRiR2, -S02-alquilo, het, het sustituido, arilo y arilo sustituido; Cada Rj. y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, het, arilo sustituido, y het sustituido, o Ri y R2 cuando se toman juntos, en conjunto con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0, o S; Cada R3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido; Cada R7 es independientemente H, o alquilo, u oxo con tal de que R8 esté ausente cuando la entidad oxo se una al mismo átomo de carbono; Cada R8 es independientemente H o alquilo; Cada R9 y Rio es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; y n es 0-1. Las modalidades de la invención pueden incluir una o más de las siguientes características. Cada R se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, Ci-C6alquilo , C3-C7cicloalquilo , Ci-C3alquilo-C3-C7-cicloalquilo, CF3, OH, O- ( Ci-C6-al quilo ) , 0-C2-C6-alquilo-OH, 0-C2-C6-NRiR2 , OCF3, SH, S-(Ci-C6-alquilo) CN, N02, NRXR2 , NHS02-Ci- C - a 1 qui 1 o , COOR3, CONR1R2, S02NRiR2, S02-C1-C4-alquilo, y arilo sustituido opcionalment e con 1 a 3 de H, F, Cl, Br, I, Ci-Cg-alquilo o -cicloalquilo , OH, O- (Ci-C6~alquilo ) , CN, NR4R5 , CONR4R5, y S02NR4R5. Cada Rx y R2 se selecciona independientemente de H, Ci-C4-alquilo , C3-C7-cicloalquilo, Ci-C3-alquilo-C3-C7-cicloalquilo , _ ( CH2 ) 0-4-arilo , o Ri y R2 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalment e un heteroátomo seleccionado de N, O, o S. Cada R3 se selecciona independientemente de H, C1-C4-alquilo , C3-C7-cicloalquilo , y C1-C3-alquilo-C3~C7-cicloalquilo . Cada R¾ y R5 es independientemente H, Ci-C4-alquilo , C3-C7-cicloalquilo , Ci-C3-alquilo-C3-C7-cicloalquilo , o R4 y R5 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalment e un heteroátomo seleccionado de N, 0, o S. Cada R7 es H, Ci-C^-alquilo, u oxo. Cada R8 es H o Ca-C4-alquilo . Cada R9 y Rio se selecciona independientemente de H, Ci-Cg-alquilo , y C2-C4-alquilo-OH . R7-R9 son cada H. A es fenilo. El compuesto es fenil 5-(l-pipera zini 1 ) -2 -pir idinil sulfona; o 5- ( 1 , 4 -Dia zepan-1-il ) -2-piridinil fenil sulfona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. G es Los compuestos de las fórmulas I y II también pueden incluir marcas isotópicas. Por ejemplo, los compuestos pueden contener una marca isotópica tal como por ejemplo, al menos un átomo seleccionado de Carbono-11, Nitrógeno-13 , Oxigeno-15, y Flúor-18. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden utilizar en tomografía de emisión positrónica, formación de imágenes por resonancia magnética nuclear y tomografia por emisión fotónica individual. La presente invención proporciona además compuestos marcados isotópicamente de las fórmulas I o lí. La presente invención proporciona además un método para realizar una tomografia por emisión positrónica que comprende incorporar un compuesto marcado isotópicamente de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero y detectar el compuesto incorporado en el tejido. La presente invención proporciona además un método para realizar la formación de imágenes mediante resonancia magnética nuclear que comprende incorporar un compuesto marcado isotópicamente de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero y detectar el compuesto incorporado en el tejido. La presente invención proporciona además un método para realizar la tomografia computada por emisión fotónica individual que comprende incorporar un compuesto marcado isotópicamente de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero y detectar el compuesto incorporado en el tejido. La invención también puede proporcionar los intermediarios novedosos y los procesos para preparar los compuestos de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas por alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente, por ejemplo, 18-25°C, y etc.) . Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci_j indica una entidad del número entero "i" para los átomos de carbono del número entero "j", inclusive. De esta forma, por ejemplo, Ci~7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.

El término "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, I , y F. El término "alquilo" se refiere a entidades de cadena tanto recta como ramificada. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquilo incluyen entre 1 y 10 átomos de carbono . El término "alquenilo" se refiere a entidades de cadena tanto recta como ramificada que contienen al menos un -C=C-. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquenilo incluyen entre 1 y 10 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a entidades de cadena tanto recta como ramificada que contienen al menos un -C=C- . A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquinilo incluyen entre 1 y 10 átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a grupos -0-alquilo . El término " cicloalquilo" se refiere a una entidad alquilo cíclico. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades cicloalquilo incluirán entre 3 y 7 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" se refiere a una entidad alquenilo cíclico. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades cicloalquenilo incluirán entre 3 y 7 átomos de carbono y al menos un grupo -C=C- dentro del anillo cíclico . El término "amino" se refiere a -NH2. El término "heterocicloalquilo" se refiere a una entidad alquilo cíclico que incluye 1-4 heteroát omos en el anillo. Los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades heterocicloalquilo incluirán entre 5 y 7 átomos en el anillo . El término "arilo" se refiere a fenilo y naft ilo . El término "het" es un anillo de heteroarilo de cinco (5) miembros unido a C que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un anillo de heteroarilo de seis (6) miembros unido a C que tiene 1-3 átomos de nitrógeno; un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico de ocho (8) miembros que tiene 1-3 hetoerátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico de diez (10) miembros que tiene 1-3 het oerátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de "het" incluyen de manera enunciativa: piridinilo, tiofenilo, furanilo pirazolilo, pirimidinilo , piridilo, pi ida z inilo , imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxat i a z oli lo , oxadiazolilo , tiazolilo, i sot ia z oli lo , tienilo, pirrolilo, isopirrolilo , oxatiazol-1 -óxido, tiadiazolilo , triazolilo, tetrazolilo, tiazolinilo, t i a zoldionil o , t iatriazolilo, ditia zolononi lo , indolilo, indolinilo, benzofuranilo , benzotiofenilo , bencisoxazolilo , bencimida zoi lo , benzoxazolilo , quinolinilo, isoquinolinilo y quinovalini 1 o . El término "alquilo sustituido" se refiere a una entidad alquilo que incluye 1-4 sustituyentes seleccionados de halo, cicloalquilo , cicloalquenilo , heterocicloalquilo, het, arilo, -OQio, -SQi0, -S(0)2Qio, -S(0)Qio, -OS(0)2Qio, -C ( =NQ10 ) Q10 , -SC(O)Q10, -NQxoQio, -C(0)Qio, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C (O) NQioQio, -C ( O ) C ( Q16 ) 2OC ( O ) Q10 , -CN, =0, =S, -NQioC (O) Qio , -NQ10C (O) QaoQio, - S ( O ) 2NQ10Qio , -NQ10S ( O ) 2Qio , - Q10S (0) Qao, y -N02. Cada cicloalquilo, heterocicloalquilo, het, arilo y cicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y Q15.

El término "arilo sustituido" se refiere a una entidad arilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de -OQio, -SQio, -S(0) 2QiO/ -S(0)Qio, ~OS(O)2Qi0, -C (=NQio) Qio, -SC(O)Qi0, -NQ10Q10, -C(O)Qi0/ -C(S)Qio, -C(0)OQio, -OC(O)Q10, -C ( O) NQioQio , -C (O) C (Qi6)2OC (O)Qio, -CN, -NQioC ( O ) Q10 , -NQ10C ( O ) NQioQio , -S (O) 2NQ10Q10, -NQ10S (O) 2Q10, -NQ10S (O) Q10, -N02, alquilo, alquilo sustituido, halo, cicloalquilo , cicloalquenilo, heterocicloalquilo, het, y arilo. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, het, y arilo se pueden sustituir opcionalment e con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. El término "het sustituido" se refiere a una entidad het que incluye 1-3 sustituyentes seleccionados de -OQ10, -SQi0, -S(0)2Qio, -S(O)Qi0, -OS(0)2Qio, -C (=NQio)Qio, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Qi0/ -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C (O) NQ10Qio , -C (O) C ( Qi6 ) 2OC (O) Q10, -CN, -NQ10C (O) Q10, -NQ10C ( O ) NQ10Qio , -S (O) 2NQioQio, -NQ10S (O) 2Q10, -NQ10S ( O) Q10 , -N02, alquilo, alquilo sustituido, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, het, y arilo. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, het, y arilo que se pueden sustituir opcionalment e con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15.

El término "alquenilo sustituido" se refiere a una entidad alquenilo que incluye 1-3 sustituyentes -OQio, -SQ10, -S(0)2Qio, -S(O)Q10, -OS(O)2QX0, -C(=NQio) Qio, -SC(0)Qio, -NQ10Qio, -C(O)Q10 -C(S)Q10, -C(0)OQio, -OC(O)Q10, -C (O) NQioQio/ "C ( O ) C ( Q16 ) 2OC ( O ) Q10 , -CN, =0, =S, -NQioC (O) Q10, -NQ10C ( O ) NQ10Qio , -S (O) 2NQ10Q10, -NQioS (O) 2Qio, -NQi0S ( O ) Q10 , -N02/ alquilo, alquilo sustituido, halo, cicloalquilo , cicloalquenilo , heterocicloalquilo, het, y arilo. El cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, het, y arilo se pueden sustituir opcionalment e con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. El término "alcoxi sustituido" se refiere a una entidad alcoxi que incluye 1-3 sustituyentes - OQ 10 , -SQao, -S(0)2Qio, -S(O)Q10, -OS(0)2Qio, -C (=NQ10) Q 10 , -SC(Q)Qio, -NQ10Qio, -C(O)Q10, -C(S)Qio, -C(0)OQio, -OC(0)Qio, -C ( 0 ) N Q 10 Q10 , -C ( O ) C ( Q16 ) 2OC ( O ) Q10 , -CN, =0, =S, -NQ10C (0) Q10, -NQ10C (O) NQaoQio, -S (O) 2 N Q 10 Q 10 , - N Q10 S (O) 2 Q i 0 - N Q 10 S (0) Q 10 , -N02, alquilo, alquilo sustituido, halo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, het, arilo y cicloalquenilo. El cicloalquilo, heterocicloalquilo, het, arilo y cicloalquenilo, se pueden sustituir opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15.

El término "cícloalquenilo sustituido" se refiere a una entidad cícloalquenilo que incluye 1-3 sustituyentes -OQio, -SQio, -S(0)2Qio, -S(O)Q10, -OS(0)2Qio, -SC(O)Q10, - N Q 1 0 Q 10 , -C(O)Q10, -C(S)Qio, -C(0)OQio/ : -OC(O)Qi0, -C (O) NQioQio, -C (O) C (Q16) 2OC (O) Qio, -CN, =0 =S, -NQ10C ( O ) Q10 , -NQioC (O) NQaoQio, -S ( O ) 2 N Q 10 Q 10 , - N Q 10 S ( O ) 2 Q1 0 , -NQioS ( O ) Q 1 0 r - O2 , alquilo, alquilo sustituido, halo, cicloalquilo , cícloalquenilo, het erocicloalquilo , het, y arilo. El cicloalquilo, cícloalquenilo, heterocicloalquilo , het, y arilo se pueden sustituir opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. Cada Q 10 se selecciona independientemente de -H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, het, cícloalquenilo, y arilo. El het, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cícloalquenilo, y arilo se pueden sustituir opcionalmente con 1-3 sustituyentes sel eccionados de halo y Q13. Cada Qn se selecciona independientemente de -H, halo, alquilo, arilo, u cicloalquilo. El alquilo, y cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -N02, -CN, =S, =0, y Q14. El arilo se puede sustituir opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -NO2, -CN, y Qi4. Cada Q13 se selecciona independientemente de Q11, -OQ11, -SQ11, -S(0)2Qn, -S(0)Q„, -OS(0)2Qn, -C (=NQn) Qn, -SC(0)Qn, -NQnQn, -C(0)Qn, -C(S)Qn, -C(0)OQn, -OC(0)Qn, -C (0) QnQn, -C (0 ) C ( Q16 ) 20C ( 0 ) Q10 , -CN, =0, =S, -NQn-C (0) Qn, -NQnC (O) NQnQn, -S (0) 2NQ11Q11, -NQnS (0) 2Q11, -NQ11S (0) Q , y -N02, con la condición de que Q13 no sea =0 o =S cuando Q10 es arilo o het. Cada Q1 es -H o un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo , cicloalquenilo , fenilo, o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OQie, -SQ16, -S(0)2Q16, -S(0)Q16, -OS(0)2Q16, -NQieQie, -C(0)Qi6, -C(S)Q16, -C(0)0Qi6, -NO2, -C (0)NQ15Qi6, -CN, -NQ16C (0) Qis, -NQi6C ( 0 ) NQ16Qi6 , -S (O) aNQieQie, y - Qi6S (0) 2Q16. El alquilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo se pueden sustituir adicionalmente con =0 o =S . Cada Q15 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(0) 2Qi6, -S(0)Qi6, -OS(0) 2Qi6, -C (=NQ16) Qie, -SC(0)Q16, -NQ16Q16, -C(0)Qi6, -C(S)Q16, -C(0)OQie, -OC(0)Q16, -C (0)NQi6Qi6, " C ( 0 ) C ( Qi6 ) 20C ( 0 ) Q16 , -CN, -NQieC (0)Qi6, -NQI6C ( 0) NQ16Qi6, - S ( 0 ) 2NQ16Qi 6 , -NQisS (0) 2Qi6, -NQ16S (0) Q16, y -N02. El alquilo, cicloalquilo , y cicloalquenilo se pueden sustituir adicionalment e con =0 o =S . Cada Qi6 se selecciona independientemente de -H, alquilo, y cicloalquilo. El alquilo y cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con 1-3 halos . Mamífero denota seres humanos y animales. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticament e-activa , polimórfica, tautomérica, o est ereoisomérica , o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente. En los casos donde los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que están dentro del alcance de la presente invención incluyen sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, y sales inorgánicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa los siguientes ácidos: acético, aspártico, bencensulfónico , benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsilico, carbónico, clorobenzoico , cítrico, edético, edisilico, estólico, esilo, esilico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicollilarsanilico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhí drico , clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaft oico , isetiónico, láctico, lact obiónico , maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico , metilní trico , metilsulfúrico , múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometan-sulfónico , pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrogen fosfórico, dihidrogen fosfórico, ftálico, poligal a ct ouróni co , propiónico, salicílico, esteárico, succinico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánico, tartárico, teóclico y toluensulfónico . Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o sales de metal al cal inot érreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxilicos . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante la ruta representada en el Diagrama A. El heteroarilo (2) disponible comercialmente se puede utilizar directamente o se puede preparar a partir de hidroxiheteroarilos (1) disponibles comercialmente mediante el tratamiento con anhídrido trif luoracético en presencia de una base y solventes tales como por ejemplo, dicloromet ano o THF para formar el heteroarilo (2) como un triflato; alternativamente, los anilinohet eroarilos 1 se pueden tratar con nitrito de sodio y HC1 acuoso o HBr para proporcionar el heteroarilo (2) . El heteroarilo (2) luego se calienta a temperaturas que varían de 100-200°C con tioarilo (3) en ausencia del solvente o con solventes tales como por ejemplo, DMF, N-metil-pirrolidinona , dimetilacetamida, THF, dioxano, acetonitrilo, acetato de etilo, dimetoxietano, etilenglicol , y etanol para proporcionar arilsulfuro (4)·. El arilsulfuro (4) se oxida para proporcionar la arilsulfona (5) utilizando oxidantes tales como por ejemplo, peróxido de hidrógeno en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano u otros métodos tales como por ejemplo, se muestra en March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, " McGraw-Hill Book Col., Ediciones 2-4. La arilsulfona (5) se trata entonces con las aminas heterociclicas (6 ó 7) en solventes tales como por ejemplo, DMF, N-metilpirrolidinona , dimetilacetamida, THF, dioxano, acet onit rilo , acetato de etilo, dimetoxietano, etilenglicol , y etanol con bases tales como por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato de litio, trietilamina, di i s opropi 1 et i lamina , piridina u otros solventes y bases bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, a temperaturas que varían de 70 a 170°C, para proporcionar la aminosulfona (8 ó 9) . Alternativamente, la arilsulfona (5) y la amina heteociclica (6 ó 7) se pueden hacer reaccionar en presencia de un catalizador, base, solvente, y temperatura como se analizó en revisiones por Buchwald (Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805) y Hartwig (Ang. Chem. Int. Ed. Engl . 1998, 37, 2046) para proporcionar 8 ó 9.

Diagrama A arilo-SH 3 arilo oxidación 8 9 En algunas modalidades, los compuestos son compuestos marcados isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente son idénticos a aquellos mencionados en las Fórmulas I y II, aunque para el hecho de que uno o más átomos se reemplazan mediante un átomo que tenga una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fosforoso, flúor, yodo, y cloro., tales como por ejemplo, 3H, 11C, 1 C, 13N, 150, 18F, 99mTc, 123I, y 125I . Los compuestos de la presente invención y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen, los isótopos y/u otros isótopos de otros átomos mencionados están dentro del alcance de la invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en la distribución en el tejido del fármaco y/o substrato y análisis de ocupación blanco. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente son particularmente útiles en la SPECT (tomografia computada de emisión fotónica individual) y en la PET (tomografia de emisión positrónica) .

La tomografia computada por emisión fotónica individual (SPECT), adquiere la información sobre la concentración de los compuestos marcados isotópicamente introducidos al cuerpo de un mamífero. La- S-PECT se remonta a principios de 1960, cuando la idea de la tomografia de sección transversal por emisión se introdujo por D.E. Kuhl y R.Q. Edwards antes de cualquier PE , CT de rayos x, o MRI . En general, la SPECT requiere isótopos que se deterioran por captura electrónica y/o emisión de rayos gamma. Un ejemplo de isótopos SPECT viables incluye, de manera enunciativa: 123-yodo (123I) y 99m-tecnecio (99mTc) . Los sujetos se inyectan con un agente marcado radiactivamente, típicamente a dosis trazadoras. El deterioro nuclear que da por resultado en la emisión de un solo rayo gamma que atraviesa el tejido y se mide externamente con una cámara SPECT. La absorción de radioactividad reconstruida por computadoras como un tomograma muestra la distribución del tejido en imágenes en sección transversal. La tomografia por emisión positrónica (PET) es una técnica para medir las concentraciones de isótopos para emisión positrónica dentro de los tejidos. Al igual que la SPECT, estas mediciones se realizan típicamente utilizando cámaras PET fuera de sujetos vivos. La PET se puede dividir en varios pasos que incluyen de manera enunciativa: sintetizar un compuesto para incluir un isótopo de emisión positrónica; administrar el compuesto marcado isotópicamente a un mamífero; y formar las imágenes de la distribución de la actividad positrónica como una función de tiempo mediante la tomografía por emisión. La PET se describe por ejemplo, por Alavi et al. en Positrón Emission Tomograpy, publicado por Alan R. Liss, Inc., en 1985. Los isótopos de emisión positrónica utilizados en la PET incluyen, de manera enunciativa Carbono-11, Nitrógeno- 13 , Oxígeno-15r y Flúor-18. En general, los isótopos de emisión positrónica deben tener vidas medias cortas para ayudar a reducir al mínimo la exposición a la radiación por largos periodos que un paciente recibe a partir de altas dosificaciones requeridas durante la formación de imagen mediante PET. En ciertos casos, se puede utilizar la formación de imágenes mediante PET para medir la cinética de unión de los compuestos de esta invención con los receptores de serotonina 5-HT6. Por ejemplo, administrar un compuesto marcado isotópicamente de la invención que penetra - en el cuerpo y · se une a un receptor de serotonina 5-HT6 crea una señal PET de valores iniciales que se puede supervisar mientras se está administrando un segundo compuesto no marcado isotópicamente, diferente. La señal" PET de valores iniciales disminuirá a medida que el compuesto no marcado isotópicamente compite para la unión al receptor de serotonina 5-HT6. En general, los compuestos de la fórmula I son útiles para realizar la PET o SPECT son aquellos que penetran la barrera hematoencefálica , exhiben gran selectividad y modesta afinidad a los receptores de serotonina 5-HT6, y se metabolizan con el tiempo. Los compuestos que no son selectivos o que exhiben afinidad excesiva o pequeña para los receptores de serotonina 5-HT6, en general, no útiles para estudiar la cinética de unión al receptor cerebral con respecto a los receptores de serotonina 5-??6. Los compuestos que no se metabolizan pueden dañar al paciente . En otras modalidades, la formación de imágenes mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear (MRS) se puede utilizar para detectar la concentración global de un compuesto o fragmento del mismo que contiene núcleos con un giro específico. En general, los isótopos útiles en la formación de imágenes mediante NMR incluyen, de manera enunciativa hidrógeno-1, carbono-13, fósforo-31, y flúor-19. Por ejemplo, los compuestos que contienen 19F son útiles para conducir la formación de imágenes mediante NMR. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como por ejemplo, deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo requerimientos de media vida aumentada in vivo o de dosificación reducida y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamentes de la Fórmula I de esta invención en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos sintéticos descritos anteriormente sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante los métodos y contener los excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de estos métodos e ingredientes es Remíngton r s Pha rma ceut ica 1 Sciences de E.W. Martin (Mark Publ . Co. , 15a. ed. , 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralment e (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, int raperitoneal o int amuscular), tópica, oral, o rectalmente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones por supuesto se puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal gue se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, o un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, aceite de piróla, o se puede agregar saborizante de cereza. El listado anterior es simplemente representativo y alguien con experiencia en la técnica podria prever otros aglutinantes, excipientes, agentes edulcorantes y lo semejante. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimien os o de otra forma para modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y lo semejante, ün jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservado es, un tinte y saborizante tal como por ejemplo, sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida que incluyen de manera enunciativa aquellos que dependen de presiones osmóticas para obtener un perfil de liberación deseado (por ejemplo, los dispositivos para suministro de fármacos OROS como se diseña y desarrolla por Alza Corporation) . Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o in raperitonealment e mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, se pueden mezclar opcionalmente con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, poliet ilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o para infusión, estériles, encapsuladas opcionalment e en liposomas. En todos los casos, la última forma de dosificación debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, glicerilésteres no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede provocar mediante diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción ' prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguidos por esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado al vacio y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente estériles-filtradas. La esterilización de los polvos también se puede llevar a cabo a través de métodos de irradiación y cristalización aséptica. El método de esterilización seleccionado es elección del técnico experto . Para administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando los mismos son líquidos. Sin embargo, en general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable que puede ser ün sólido o un líquido. Los portadores ' sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa microcrist aliña , sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en los cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalment e con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otras preparaciones, o rociar sobre el área afectada utilizando rociadores tipo bomba o aerosol. Espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ásteres de ácido graso, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también se pueden emplear con portadores líquidos para formar pastas que se puedan untar, geles, ungüentos, jabones, y lo semejante, para aplicación directamente a la piel del usuario. ? este grado, la presente invención además contempla el uso de materiales farmacéuticamente activos en composiciones para el cuidado personal tales como por ejemplo, lociones, limpiadores, polvos, cosméticos y lo seme j ante . El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga entre aproximadamente 0.05 y 500 mg, convenientemente entre aproximadamente 0.1 mg y 250 mg, de manera más conveniente, entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma se puede dividir adicionalmente , por ejemplo, en varias administraciones espaciadas aproximadamente discretas . Las composiciones se pueden administrar convenientemente de manera oral, sublingual, t ransdérmi ca , o parenteral a niveles de dosis entre aproximadamente 0.01 y 150 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.1 y 50 mg/kg, y con la máxima preferencia entre aproximadamen e 0.1 y 10 mg/kg de peso corporal del mamífero. Para administración parenteral los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 10%, con la máxima preferencia entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores . El régimen exacto para la administ ación de los compuestos y composiciones expuestos en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del practicante que está atendiendo. En general, los compuestos de la invención son ligandos 5-HT. La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar en un receptor 5-HT, o unirse o actuar selectivamente en un subtipo del receptor 5-HT específico se puede determinar utilizando análisis in vitro e in vivo que se conocen en la técnica. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "unir selectivamente" significa un compuesto que se une al menos 2 veces, de preferencia al menos 10 veces, y de mayor preferencia al menos 50 veces más fácilmente a un subtipo 5-HT determinado que a uno o más de otros subtipos. Los compuestos preferidos de la invención se unen selectivamente a uno o más subtipos del receptor 5-HT . La capacidad de un compuesto de la invención para actuar como un agonista o antagonista del receptor 5-HT también se puede determinar utilizando análisis in vítro e in vivo que se conocen en la técnica. Todos los compuestos de ejemplo proporcionados anteriormente son ligandos 5-HT, con la capacidad de desplazar >50% de un ligando de prueba radiomarcado de uno o más subtipos del receptor 5-HT a una concentración de 1 µ? . Los procedimientos utilizados para probar este desplazamiento son bien conocidos y se ilustran más adelante .

ANÁLISIS DE UNIÓN DEL RECEPTOR 5-HT6 Desarrollo de células y preparación de la membrana Células Hela que contenían el receptor 5-??e humano clonado se adquirieron del laboratorio del Dr.

David R. Sibley en el Instituto Nacional de Salud (véase Sibley, D.R., J. Neurochemistry, 66 , 47-56, 1996) . Las células se desarrollaron en medio Eagle modificado con alto contenido de glucosa Dulbecco, complementado con L-glutamina, 0.5% de piruvato de sodio, 0.3% de penicilina-estreptomicina, 0.025% de G-418 y 5% de suero fetal de bovino Gibco y luego se recolectaron, cuando fueron confluentes, en solución salina amortiguada con fosfato frió. Las células intactas recolectadas se lavaron una vez en solución salina amortiguada con fosfato frió. Las células se dejaron sedimentar y se resuspendieron en 100 mi de Tris 50 mM frió, EDTA 5 m y EGTA 5 mM, pH 7.4. La homogenei za ción se realizó con un generador Vir Tishear, 4 ciclos durante 30 segundos cada uno a un ajuste de 50. Las células homogenei zadas se centrifugaron a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El sedimento se resuspendió en 100 mi del amortiguador anterior y se volvió a homogeneizar durante 2 ciclos. Las células homogenei z ada s nuevamente se centrifugaron a 700 RPM (1000 X g) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El sobrenadante combinado (200ml) se centrifugó a 23,000 RPM (80 , 000 X g) durante 1 hora en un Beckman Rotor (42.1 Ti) . El sedimento de membranas se resuspendió en 50-8- mi de amortiguador del análisis que contenia HEPES 20 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM , pH 7.4 y se almacenó congelado en alícuotas a -70 °C .

Análisis de unión del receptor 5-HTe El análisis para la unión de radioligandos utilizó dietilamida del ácido lisérgico (LSD) . El análisis se llevó a cabo en placas para muestra de 96 cavidades Wallac mediante la adición de 11 µ? de la muestra de prueba a la dilución adecuada (el análisis empleó 11 concentraciones en serie de muestras corridas por duplicado), 11 µ? de radioligando , y 178 µ? de una mezcla lavada de perlas de SPA recubiertas con WGA y membranas en amortiguador de unión. Las placas se agitaron vigorosamente durante aproximadamente 5 minutos y luego se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las placas luego se ¦ cargaron en casetes para conteo y se contaron en un contador de centelleo Wallac MicroBeta Trilu .

Determinación de la constante de unión (Ki) La determinación de la constante de unión se puede obtener al realizar diluciones en serie, por ejemplo, once diluciones, de los compuestos de prueba en placas para análisis utilizando el pipetador PE/Cetus Pro/Pette. Estas diluciones fueron seguidas por la mezcla de radioligando y membranas en perlas preparadas como se describió anteriormente. Después de obtener la cpm unida específicamente, los datos se ajustan al modelo de unión de un solo sitio utilizando el GraphPad Prism ver. 2.0. Los valores IC50 estimados se convirtieron a valores Ki utilizando la ecuación de Cheng- Prus o f f (Cheng, Y. C. et al. , Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973) . Los compuestos y sus preparaciones de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos que se presentan como una ilustración y no como una limitación en alcance de la invención .

EJEMPLOS Preparación de sulfuro de 5 -Cloro-2 -piridinil fenilo : Cl Se calentaron 2,5 cicloropiridina (8.9 g, 60 ramol) y tiofenol (6.1 mi, 60 mmol) a 150°C durante 41 h. La mezcla luego se retiró del calor y se enfrió a temperatura ambiente. La cromatografia en columna (gel de sílice, 200 mL) utilizando hexanos como el eluyente proporcionó 8.06 g del compuesto del título; IR (liq.) 1564, 1548, 1476, 1440, 1356, 1122, 1092, 1024 , 1006, 821, 748 , 727 , 706, 691 , 628 cnT1. XH NMR (CDC13) d 6.8, 7.4, 7.6, 8.38.

Preparación de 5 -Cloro-2 -p ridinilo fenil sulfona: A una mezcla de sulfuro de 5-cloro-2-piridinil fenilo (7.54 g, 34 mmol) en ácido acético glacial (30 mL ) se agregó 30% de peróxido de hidrógeno (15 mL, 136 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C durante 3.5 h. La mezcla luego se retiró del calor y se vació en agua (150 mL) . Se precipitó un sólido blanco, se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua (50 mL) . La cromatografía en columna (gel de sílice, 800 mL) utilizando CH2C12 como eluyente proporcionó 7.33 g del compuesto del titulo; IR (tendencia) 1327, 1170, 1131, 1119, 1106, 1077, 1010 , 846, 782, 764, 758 , 716, 689, 626, 618 cm"1. 1R NMR (CDC13) d 7.54, 7.63, 7.87, 8.0, 8.15, 8.6.

Ejemplo 1 : 5 -( 1 -piperazinil ) -2 -piridinil sulfona de fenilo : A una mezcla de 5-cloro-2-piridinil fenil sulfona (10.2 g, 40.2 mmol) en piridina (100 mL) se agregó piperacina (13.8 g, 161 mmol) . La mezcla se calentó a 120°C en un baño de aceite precalentado durante 18 h . La mezcla luego se retiró del calor y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Los sólidos obtenidos después de la concentración se recristalizaron a partir de agua y se secaron para proporcionar 5.89 g del compuesto del titulo; p.f. 126-127°C; IR (tendencia) 1568, 1479, 1447, 1306, 1290, 1254, 1175, 1154, 1145, 1104, 830, 756, 715, 688 , 602 CÍE" . 1ñ NMR (CDC13) d 3.0, 3.29, 7.13, 7.53, 8.01, 8.26.

Ejemplo 2: Sal del ácido 5- ( 1 , 4-diazepan-l-il) -2-piridinil f nil sulfona metansulfónico : A una mezcla de 5-cloro-2 -piridinil fenil sulfona (2.0 g, 7.9 mmol) en DMF (50 mL) se agregó carbonato de potasio (2.5 g, 18 mmol) y homopipe a zina (1.7 g, 17 mmol) . La mezcla se calentó a 85°C durante 72 h. La mezcla luego se retiró del calor y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice, 75 mi) utilizando CH3OH al 5% en CH2C12 con NH4OH al 0.7% y la conversión a la sal de metansulfonato proporcionó 0.182 g del compuesto del título; IR (tendencia) 1570, 1304, 1240, 1223, 1207, 1196, 1178, 1145, 1112, 1059, 1052, 785, 715, 688, 645 crrf1. 1E NMR (DMS0-d6) d 2.0, 3.1, 3.2, 3.38, 3.56, 3.78, 7.26, 7.64, 7.88, 8.21, 8.67.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: I en donde Wi-W3 son -C(R) o N con la condición de que no más de uno de W1-W3 sean nitrógeno, y además con tal de que cuando W2 sea N que W3 no sea -C(CN); ? es un anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros; un sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros, el anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros y el sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros cada uno conteniendo opcionalmente hasta tres heteroátomos (O, N, S); o un sistema de anillo aromático fusionado de nueve miembros que contiene de uno a tres heteroátomos (0, N, S) , cada uno del anillo aromático monociclico de cinco o seis miembros y los sistemas de anillo aromático fusionado de ocho a diez miembros que se sustituyen opcionalmente con 1-4 de R; cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo, cicloalquilo , alquilo sustituido, -OH, alcoxi, alcoxi sustituido, -SH, -S-alquilo, alquilo -S-sustituido, -CN, - N02, -NRiR2, - Ri S02 -a 1 qui 1 o , -NRiSOa-arilo, -COOR3, -CO RÍRZ, -S02NR!R2, -S02-alquilo, het, het sustituido, arilo y arilo sustituido ; G es cada Ri y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, het, arilo sustituido, y het sustituido, o Ri y R2 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, 0, o S ; cada R3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido; cada R7 es independientemente H, o alquilo, u oxo con tal de que R9 esté ausente cuando la entidad oxo se una al mismo átomo de carbono; cada R8 es independientemente H o alquilo; cada Rg y Rio es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; n es 0 -

1.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cada R se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, Ci-Cgalquilo , C3-C7cicloalquilo , C\-C3alquilo-C3-C7-cicloalquilo , CF3, OH, 0-(Ci-C6_ alquilo), 0-C2-C6-alquilo-OH, 0-C2-C6-NRiR2 , OCF3, SH, S- (Ci-C6-alquilo) CN, N02, R1R2 , NHS02-Ci-C -alquÍlo , COOR3, CONR1R2 , S02 R!R2, S02-Ci-C4-alquilo, y arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 de H, F, Cl, Br, I, Ci-C6-alquilo o Ci-C6-cicloalquilo , OH, 0-(Ci-C6-alquilo) , CN, NR4R5, CONR4R5 , y SO2NR4R5; cada Ri y R2 se selecciona independientemente de H, Ci-C4-alquilo , C3-C7-cicloalquilo , Ci-C3-alquilo-C3-C7-cicloalquilo , y - ( CH2 ) 0-4~ar i lo , o R1 y R2 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, O, o S; cada R3 se selecciona independientemente de H, Ci-C4-alquilo , C3-C7-cicloalquilo , y. Ci-C3-alquilo-C3-C7-cicloalquilo; cada R4 y R5 es independientemente H, C1-C4-alquilo, C3-C7-cicloalquilo , C;i.-C3-alquilo-C3-C7-cicloalquilo , o R4 y R5 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalment e un heteroátomo seleccionado de N, O, o S; cada R7 es H, Ci-Cg-alquilo , u oxo; cada R8 es H o Ci-C4-alquilo ; cada R9 y Rio se selecciona independientemente de H, Ci-Cg-alquilo, y C2-C4-alquilo-OH ;

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A es fenilo.

4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde A es fenilo.

5. El compuesto según la reivindicación 1, •en donde G es

6. El compuesto según la reivindicación 2, en donde G es

7. Un compuesto según la reivindicación 6, 5 - ( 1 -pipera z inil ) -2 -piridinil sulfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según la reivindicación 6, 5- ( 1 , 4 -diá zepan-l-il ) -2-piridinil fenil sulfona' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, sal del ácido 5 -( 1 , 4 -dia zepan-l-il ) -2-piridinil fenil sulfona metano sulfónico.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10 que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el compuesto es 5- (pipera zinil ) -2-piridinil sulfona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde el compuesto es 5- (1-4-diazepan-2-il) -2-piridinil fenil sulfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde el compuesto es sal del ácido 5- (1-4-diazepan-l-il ) -2-piridinil fenil sulfona metano sulfónico.

15. El uso de un compuesto de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una enfermedad o condición en un mamífero en donde está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de una función 5-HT, en donde la Fórmula II tiene la estructura O II en donde W1-W3 son -C(R) o N con la condición de que no más de uno de W1-W3 sean nitrógeno; ? es un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros; un sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros, el anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros y el sistema de anillo aromático fusionado de ocho o diez miembros cada uno conteniendo opcionalmente hasta tres heteroátomos (O, N, S); o un sistema de anillo aromático fusionado de nueve miembros que contiene de uno a tres heteroátomos (0, N, S) , cada uno del anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros y los sistemas de anillo aromático fusionado de ocho a diez miembros se sustituyen opcionalment e con 1-4 de R; cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo, cicloalquilo , alquilo sustituido, -OH, alcoxi, alcoxi sustituido, -SH, -S-alquilo, alquilo -S-sustituido, -CN, -N02, -NRiR2, -NRiS02- alquilo , -NRaS02-arilo, -C00R3, -CONRiR2, -SOsNRiRz, -S02- alquilo, het, het sustituido, arilo y arilo sustituido; G es cada Ri y R2 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, het, arilo sustituido, y het sustituido, o Ri y R2 cuando se toman juntos forman un anillo de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de N, 0/ o S ; cada R3 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o alquilo sustituido; cada R7 es independientemente H, o alquilo, u oxo con tal de que Rs esté ausente cuando la entidad oxo se una al mismo átomo de carbono; cada Re es independientemente H o alquilo; cada R9 y Rio es independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido; y n es 0-1.

16. El uso según la reivindicación 15, en donde el compuesto es 5 -( 1 -pipera zinil )- 2 -piridinil sulfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

17. El uso según la reivindicación 15, en donde el compuesto es 5 - ( 1 , 4 -dia zepan-l-il ) -2 -piridinil fenil sulfona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El uso según la -reivindicación 17, en donde el compuesto es sal del ácido 5- (1, -diazepan-1-il ) -2-piridinil fenil sulfona metano sulfónico.

19. Un uso según la reivindicación 15, en donde está implicado un receptor 5-HTs y se desea la modulación de una función 5-??e·

20. Un compuesto según las fórmulas I o II, en donde el compuesto incluye una marca isotópica.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, en donde el compuesto incluye al menos un átomo seleccionado de Carbono-11, Nitrógeno-.l 3 , Oxigeno-15, y Flúor-18.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, en donde el compuesto es un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

23. Un método para realizar una tomografia de emisión positrónica que comprende: incorporar un compuesto marcado isotópicamente de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero, y detectar el compuesto incorporado en el tejido.

24. Un método según la reivindicación 23, en donde el compuesto incluye al menos un átomo seleccionado de Carbono-11, Nitrógeno-13 , Oxígeno-15 y Flúor-18.

25. Un método según la reivindicación 23, en donde el compuesto es un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

26. ün método según la reivindicación 23, en donde el mamífero un ser humano.

27. Un método para- realizar la formación de imágenes mediante resonancia magnética nuclear que comprende incorporar un compuesto de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero y detectar el compuesto incorporado en el tejido.

28. Un método según la rei indicación 27, en donde el compuesto contiene al menos un átomo 19F, y detectar el compuesto unido al tejido.

29. Un método según la reivindicación 27, en donde el compuesto es un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

30. Un método según la reivindicación 27, en donde el mamífero es un ser humano.

31. Un método para realizar la tomograf ía de emisión fotónica individual que comprende incorporar un compuesto marcado isotópicamente de las fórmulas I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tejido de un mamífero y detectar el compuesto incorporado en el tejido.

3.2. Un método según la reivindicación 31, en donde el compuesto es un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

33. Un método según la reivindicación 31, en donde el mamífero es un ser humano.

34. Un método según la reivindicación 31, en donde el compuesto incluye al menos un átomo de 123-yodo o 99m-t ecnecio .