MXPA04007695A

MXPA04007695A - Una formulacion farmaceutica estable que comprende la modificacion ii de torsemida.

Info

Publication number: MXPA04007695A
Application number: MXPA04007695A
Authority: MX
Inventors: Kordova Marko
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-12-07
Also published as: KR20040081183A; ZA200406026B; WO2003066023A9; CN1646094A; CA2455881A1; IS7384A; AU2003210903A1; HRP20040757A2; JP2005518422A; US20030022921A1; EP1359900A1; DE03702168T1; WO2003066023A1; EP1359900A4; ES2209686T1; PL372221A1; NO20043749L

Abstract

Se revelan formulaciones farmaceuticas estables, novedosas para la administracion oral de la modificacion II de torsemida de alta pureza. Estas formulaciones liberan la modificacion II de torsemida de alta pureza en agua a una velocidad constante y alta pureza, y la modificacion II de torsemida de alta pureza que esta dentro de ellas no se redispone en la modificacion I de torsemida con el tiempo. Tambien se revelan metodos para su fabricacion.

Description

UNA FORMULACIÓN FARMACEUTICA ESTABLE QUE COMPRENDE LA MODIFICACIÓN II DE TORSEMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en general con una formulación farmacéutica de torsemida-; más particularmente, con una formulación farmacéutica estable que comprende la modificación II de torsemida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1- Isopropil-3 - [ (4 -m-toluidino-3 -piridil ) -sulfonil] urea, representada por la siguiente fórmula estructural Cl6H20N4O,S está aprobada con la marca DÉMADEX® por al Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos. DEMADEX® se utiliza clínicamente en el tratamiento de la hipertensión y el edema asociado con la insuficiencia cardiaca congestiva, la enfermedad renal y la enfermedad hepática. El nombre genérico aprobado por la USAN para este compuesto es torsemida, aunque este compuesto también se denomina "torsemida" en el arte. Torsemida es un diurético de bucle que se ha hallado que es particularmente eficaz para el tratamiento del edema asociado con la insuficiencia renal crónica.

La Patente Estadounidense N° Re. 30.633 describe la síntesis de torsemida. Se sabe que torsemida puede presentarse en por lo menos dos formas cristalinas diferentes, Acta Cryst . 1978, páginas 2659-2662 y Acta Cryst., 1978, páginas 1304-1310, en donde el cristal identificado por el grupo de espacio P2x/c se denomina Forma I de Dupont aquí y el cristal identificado por el grupo de espacio P2/n se denomina Forma 2 de Dupont aquí.

La Patente Estadounidense N° 4.822.807, que se reemitió como la Patente Estadounidense N° Re. 34.672, describe dos formas cristalinas de torsemida, denominadas modificación. I y modificación II. La modificación I de torsemida se define aquí como la torsemida caracterizada por el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Figura I, en la declaración conforme al Título 37, artículo 1.132 del Código de Normas Federales, del Dr. Fritz Topfmeier presentada el 30 de diciembre de 1987, que está ubicada en la carátula de archivo de la Patente Estadounidense N° 4.822..807 (la "Declaración de Topfmeier"). La modificación II de torsemida se define aquí como la torsemida caracterizada por el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Figura 2, en la Declaración de Topfmeier. Las Patentes Estadounidenses N° Re. 30.633; 4.822.807; Re. 34.672; la declaración conforme al Título 37, artículo 1.132 del Código de Normas Federales del Dr. Fritz Topfmeier presentada el 30 de diciembre de 1987, que está ubicada en la carátula del archivo de la Patente Estadounidense 4.822.807; Acta Cryst . , páginas 2659-2662 y Acta Cryst . , 1978, páginas 1304-1310, todas se incorporan aquí como referencia.

La Patente Estadounidense N° 4.822.807 además describe que cuando la modificación II dé torsemida está presente en una forma muy finamente dividida en tabletas farmacéuticas, se redispone en la modificación I de torsemida, con el resultado de que la velocidad de disolución del material activo al introducir las tabletas en agua se puede cambiar significativamente. La velocidad de disolución es una característica importante de la forma de dosificación farmacéutica y, para la reproducibilidad de la dosis, no debe diferi de una tableta a la otra.

Subsiste la necesidad en el arte de formulaciones farmacéuticas que contienen la modificación II de torsemida, en donde la modificación II de torsemida no se redispone en la modificación I de torsemida y permanece estable con respecto a la velocidad de disolución .

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica estable que comprende la modificación II de torsemida, en donde al almacenar en condiciones de tensión, la modificación II de torsemida no se redispone sustancialmente en la modificación I de torsemida o alguna otra forma de torsemida para proporcionar una formulación farmacéutica estable que es estable con respecto a la velocidad de disolución én solución y que tenga un perfil de disolución estable.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica estable que comprende una cantidad eficaz de la modificación II de torsemida y excipientes farmacéuticamente estables en donde los excipientes tienen un bajo contenido de humedad.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una modificación II de torsemida de alta pureza que está sustancialmente libre de otras formas de torsemida y procesos para fabricar la modificación II de torsemida' de alta pureza.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una modificación II de torsemida de alta pureza que no se redispone sustancialmente en una forma diferente de torsemida en el tiempo al almacenarla a granel en condiciones de tensión.

La presente invención proporciona un proceso para fabricar la modificación II de torsemida de .alta pureza que comprende los pasos de : ¦ (a) agregar una modificación II de torsemida cruda a una mezcla de solventes que comprende acetonitrilo y agua ; (b) aislar la modificación I de torsemida; (c) suspender la modificación I de torsemida del paso (b) en. agua para formar una solución; (d) ajusfar la solución del paso (c) a un pH de 10±0,2; (e) filtrar la solución del paso (d) ; (f) ajustar la solución del paso (e) a un pH de 6,25±0,2; y (g) aislar la modificación II de torsemida de alta pureza.

La presente invención también proporciona un proceso para fabricar la modificación II de torsemida de alta pureza en donde la modificación II de torsemida de alta pureza se purifica a partir de la modificación II mediante una combinación novedosa de dos pasos de purificación conocidos en el arte en donde el proceso novedoso comprende los pasos de (1) resuspender la modificación II de torsemida cruda seguido por (2) cristalización de la modificación II de torsemida de alta pureza mediante los métodos de la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 09/638.106, presentada el 11 de agosto de 2000, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de una tableta de la modificación II de torsemida de alta pureza.

La Figura 2 representa un patrón de difracción de polvo de rayos X de la modificación II de torsemida de alta pureza a granel".

La Figura 3 representa un. patrón de difracción de polvo de rayos X de una tableta de placebo que corresponde a una tableta que contiene 100 mg de la modificación II de torsemida de alta pureza. · DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Modificación II de Torsemida de Alta Pureza La presente . invención proporciona la modificación II de torsemida de alta pureza, en donde la modificación II de torsemida de alta pureza tiene la ventaja sorprendente y útil de que es una forma polimórfica estable de torsemida, es decir, no se redispone sustancialmente en el tiempo, produciendo de este modo la modificación II de torsemida de alta pureza. Preferentemente, la modificación II de torsemida de alta -pureza no se redispone sustancialmente en el tiempo en la modificación I (tal como no más del 10% de la modificación II de torsemida se redispone en la modificación I de torsemida) .

La presente invención proporciona un proceso de fabricación de tabletas farmacéuticas estables de la modificación II de torsemida. Preferentemente, la modificación . II de torsemida de alta pureza está en la forma de un cristal fino. La modificación II de torsemida de alta pureza de la presente invención puede estar en la forma de cristales finos. La modificación II de torsemida de alta pureza puede caracterizarse además porque -tiene una distribución de' tamaño de partícula tal que . el 100% es inferior a 200µ. Preferentemente, la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 100µ. Más preferentemente, la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 50µ. Los cristales finos de la modificación II de torsemida de alta pureza de la presente invención que tienen la distribución de tamaño de partícula deseada se pueden obtener utilizando técnicas convencionales conocidas en el arte, por ejemplo, utilizando un molino esférico, medio ultrasónico de molino, un molino de chorro, u otro medio adecuado que se revela en Formas de Dosificación Farmacéuticas: Tabletas, Volumen 2, 2a Edición, Lieberman et al. Ed. , Marcel Dekker, Inc., Nueva York, (1990) páginas 107-200, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

Sorpresivamente se descubrió que cuando la modificación II de torsemida se cristaliza como la modificación II de torsemida de alta pureza, sin ninguna cantidad de vestigio de la modificación I de torsemida, la modificación II de torsemida de alta pureza es estable durante el almacenamiento en condiciones de tensión durante por lo menos 3 meses. En cambio, la modificación II de torsemida que contiene cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida no es estable durante el almacenamiento en condiciones de tensión durante por lo menos 3 meses. La modificación II de torsemida que contiene cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida se redispone en la modificación I de torsemida durante el almacenamiento en condiciones de tensión.

Las cantidades de vestigios, que se definen en la presente invención, son las cantidades de una forma polimórfica que son del 0,5% al 2% en peso de la cantidad de la otra forma polimórfica presente, por ejemplo, el % en p/p de la modificación I de torsemida / la modificación II de torsemida. Redisposición significativa o redisposición sustancial, como se define aquí, es toda redisposición de más del 15% de una forma polimórfica en cualquier otra forma polimórfica diferente o forma amorfa, en diferentes formas polimórficas de torsemida. Preferentemente, no más del 10& de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone en formas polimorf cas diferentes de torsemida.

Significativamente, se ha descubierto que al almacenar a 40 °G a un 75% de humedad relativa durante 3 meses, el contenido polimórfico de la modificación II de torsemida de alta pureza de las formulaciones de tabletas, o el ingrediente activo a granel, no sufre ninguna redisposición significativa en formas polimorficas diferentes de torsemida. Preferentemente, no más del 10% de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone en formas polimorficas diferentes de torsemida después del almacenamiento de las tabletas o el ingrediente activo a granel. Más preferentemente, no más del 5% de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone en formas polimorficas diferentes. Aún más preferentemente, no más del 2% de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone en formas polimorficas diferentes y más preferentemente, la modificación II de torsemida de alta pureza es la modificación II de torsemida polimorfa sustancialmente pura después del almacenamiento .

Específicamente, la modificación II de la torsemida de alta pureza de la presente invención no sufre una redisposición polimórfica en la modificación I de torsemida. La detección de la modificación I de torsemida en la modificación II de torsemida de alta pureza a granel o tabletas de la modificación II de alta pureza puede lograrse utilizando técnicas de difracción de polvo de rayos X. No se puede detectar ningún cambio polimórfico sustancial de la modificación II de torsemida de alta pureza de las presentes formulaciones farmacéuticas o el presente ingrediente activo a granel mediante las técnicas de difracción de polvo de rayos X .

Sin atarnos a la teoría, se cree que el nivel de pureza que se logra actualmente en la modificación II de torsemida de alta pureza imparte a este polimorfo una estabilidad inesperada y beneficiosa. Es viable que la modificación II de torsemida inestable que se describió en el arte relevante contenga cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida, cuya presencia facilita la redisposición de la modificación II de torsemida en la modificación I de torsemida. Se ha informado en el arte que - las cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida facilita la conversión de la modificación II de torsemida en la modificación I de torsemida cuando está en una suspensión acuosa. Además, en las reacciones de estado sólido, se sabe en el arte que el aumento del área superficial de un sólido, es decir la producción de partículas más finas o más pequeñas de un sólido, generalmente funciona para aumentar al velocidad de la reacción del estado sólido. Por lo tanto, en las reacciones del estado sólido, la velocidad de la reacción (actualmente, la velocidad de la redisposición polimórfica) sería relativamente lenta cuando se utilizan cristales grandes, y generalmente se esperaría que la velocidad de la reacción aumente cuando se utilizan cristales más y más pequeños. Esto proporciona una explicación viable de la redisposición observada de la modificación II de torsemida finamente dividida en la modificación I de torsemida que se ha informado en el arte.

Formulaciones Farmacéuticas Estables La presente invención también se relaciona, con formulaciones novedosas y ' estables que contienen cristales finos de la modificación II de torsemida de alta pureza . en donde las formulaciones farmacéuticas estables actuales tienen la ventaja sorprendente y útil de que el material activo, la modificación II de torsemida, no se redispone sustancialmente en la modificación I de torsemida (por ejemplo no más del 5% de la modificación II de torsemida se redispone en la modificación I de torsemida) , haciendo así a las formulaciones farmacéuticas estables de la presente invención útiles par ala administración de la modificación II de torsemida. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son formas de dosificación sólidas para la administración oral de torsemida que se presentan como una tableta.

Sorpresivamente, también se ha descubierto que la formulación farmacéutica que contiene el uso de Excipientes con un bajo contenido de agua estabiliza la modificación II.

La presente im/ención también proporciona formulaciones farmacéuticas estables nuevas que comprenden una cantidad eficaz de la modificación II de torsemida y excipientes farmacéuticamente aceptables en donde los excipientes tienen un bajo contenido de humedad. Preferentemente, la formulación farmacéutica estable comprende los excipientes lactosa anhidra, crospovidona , povidona, celulosa microcistalina, y estearato de magnesio todos los cuales tienen un bajo contenido de humedad. La elección y el uso de excipientes que son anhidros, que tienen un contenido de agua menor que los excipientes que se utilizan más frecuentemente en el arte, o excipientes que tienen el contenido de agua mínimo disponible en el arte, proporciona la estabilización sorprendente y ventajosa de la modificación II de torsemida presente en la formulación farmacéutica de la presente invención.

Las presentes formulaciones farmacéuticas estables proporcionan la característica sorprendente y ventajosa de que la modificación II de torsemida no se redispone sustancialmente en otra forma de torsemida en el tiempo. Las demás formas de torsemida, que se impide que se formen, son cualquier molécula de torsemida que no tiene la forma polimórfica de la modificación II de torsemida, que incluye, en forma no taxativa, la modificación I de torsemida, la Forma III de torsemida, otras formas polimórficas de torsemida informadas en el arte y la torsemida amorfa.

Además, las presentes formulaciones farmacéuticas estables mantienen la característica beneficiosa de estabilizar la modificación II de torsemida en las formulaciones inhibiendo la redisposición sustancial de la modificación II de torsemida en otra forma de torsemida con el tiempo, aún cuando se almacenan en condiciones dé tensión durante hasta tres meses, por ejemplo, a 40°C, 75% de humedad relativa.

En otra realización, la presente invención proporciona el beneficio inesperado de estabilizar la modificación II de torsemida finamente dividida y proporcionar así formulaciones farmacéuticas estables de la modificación II de torsemida en donde la modificación II de torsemida está presente como cristales finos. Además, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas estables en donde la modificación II de torsemida tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 200µ. Preferentemente, la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 100µ. Más preferentemente, la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 50µ.

En otra realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas de la modificación II de torsemida que tienen perfiles de distribución estables. Las presentes formulaciones farmacéuticas estables de la modificación II de torsemida proporcionan una velocidad de disolución in vitro, cuando se mide mediante el Método de Paddle de la Patente Estadounidense a 50-90 RPM en 900 mi de agua, que es no menos del 80% (en peso) de la modificación II de torsemida liberada después de 30 minutos. Además, la presente invención proporciona los resultados inesperados y ventajosos para proporcionar una formulación farmacéutica estable de la modificación II de torsemida que tiene una velocidad de disolución in vitro que no cambia sustancialmente con el tiempo, al almacenarla a granel en condiciones de tensión, por ejemplo, a 40 °C, al 75% de humedad relativa. Aún más preferentemente, la presente formulación farmacéutica estable de la modificación II de torsemida tiene una velocidad de disolución in vitro que no cambia sustancialmente durante el almacenamiento en condiciones de tensión durante por lo menos 3 meses.

La presente invención también proporciona métodos para fabricar formulaciones farmacéuticas estables de la modificación II de torsemida, que incluyen la modificación II de torsemida que contiene cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida, que son tabletas. La presente modificación II de torsemida sé prepara mezclando el ingrediente activo, la modificación II de torsemida, con una combinación de excipientes que incluyen, lactosa anhidra NF, crospovidona NF, povidona USP (PVP K-30) , y celulosa microcristalina NF (Avicel PH 112). Se agrega alcohol al 95% USP a la mezcla de polvos de la modificación II de torsemida y excipientes. La mezcla luego se seca hasta que quedan solamente cantidades de vestigios del fluido en el granulado como humedad residual. Preferentemente, la mezcla se seca al contenido de humedad del 0,5%-l,5%. El granulado luego se tamiza, y se agrega estearato de magnesio al granulado molido. La mezcla final de la modificación II de torsemida, excipientes y estearato de magnesio se comprime en tabletas en una máquina de fabricación de tabletas giratoria. La Tabla 1 muestra gamas adecuadas de los ingredientes activos y excipientes (% en peso) y las cantidades preferidas para las presentes formulaciones farmacéuticas estables. Si bien no nos atamos a la teoría, se cree que la estabilidad inesperada observada de la modificación II de torsemida (que no es la modificación II de torsemida de alta pureza) en la presente formulación farmacéutica sé logra mediante la presente formulación novedosa que sirve para inhibir la redisposición de la modificación II de torsemida en la modificación I de torsemida.

TABLA 1 , Material Gama de % de % de Función composición composición (P/P) preferido (p/p) Modificación II 2 , 5 % - 25% 5% Ingrediente de torsemida o activo modificación II de torsemida con cantidades de vestigios de la modificación I Lactosa anhidra 25, 5%-65% 45,5% Relleno NF Crospovidona NF 10¾-15% 12,0% Desintegrante Povidona USP l%-3% 1 , 5% Ligante (PVP K-30) Celulosa 25%-45% 35,0% Relleno y Microcristalina desintegrante NF (Avicel PH 112) Alcohol al 95% Solvente del USP* proceso de granulación Estearato de 0,2%-2,5% 1,0% Lubricante magnesio NF *Solvente de procesamiento de granulación solamente (secado para lograr contenido de humedad del 0,5%-l,5%) La presente invención también proporciona métodos para fabricar formulaciones farmacéuticas estables de la modificación II de torsemida de alta pureza que son tabletas. Las tabletas de la modificación II de torsemida de alta pureza se preparan mezclando el ingrediente activo, la modificación II de torsemida de alta pureza, con una combinación de excipientes que incluyen lactosa anhidra NF, crospovidona NF, povidona USP (PVP K-30) y celulosa microcristalina NF (Avicel PH 12) . Se agrega alcohol al 95% USP a la mezcla de polvos de la modificación II de torsemida de alta pureza y excipientes. La mezcla luego se seca hasta que quedan solamente cantidades de vestigios de fluido en el granulado como humedad residual. Preferentemente, la mezcla se seca del 0,5% al 1,5% de contenido de humedad. El granulado luego se tamiza, y se agrega estearato de magnesio al granulado molido. La mezcla final de la modificación II de torsemida de alta pureza, excipientes y estearato de magnesio se comprime en tabletas en una máquina de fabricación de tabletas giratoria. La ' Tabla 2 muestra gamas adecuadas de ingredientes activos y excipientes (% en peso) y las cantidades preferidas para las presentes formulaciones farmacéuticas.

TABLA 2 Material Gama de % de % de Función composición composición (P/P) preferido (p/p) Modificación II 2 , 5%—25% 5% Ingrediente de torsemida activo de alta pureza Lactosa anhidra 25, 5%-65% 45,5% Relleno NF Crospovidona NF 10%-15% 12, 0% Desintegrante Povidona USP l%-3% 1, 5% Ligante (PVP K-30) Celulosa 25%-45% 35,0% Relleno y Microcristalina desintegrante NF (Avicel PH 112) Alcohol al 95% Solvente del USP* proceso de granulación Estearato de 0, 2 % -2 , 5% 1, 0% Lubricante magnesio NF *Solvente de procesamiento de granulación solamente (secado para lograr contenido de humedad del 0,5%-l,5%) Sorprendente y significativamente, también se ha descubierto que las formulaciones farmacéuticas estables de la presente invención que contienen los cristales de la modificación II de torsemida de alta pureza tienen una velocidad de disolución en agua y en tampón de fosfato de potasio que no cambia sustancialmente con el tiempo. Se ha descubierto que las formulaciones de tabletas de la presente invención, durante el almacenamiento a 40°C, al 75% de humedad relativa, durante 6 semanas, no sufren ningún cambio' adicional en la velocidad de -disolución. La velocidad de disolución se determinó mediante el Método de Paddle de U.S.P., a 37°C, a 90 RPM, 0,01 M KH2P04, Ph 4,5; y mediante el Método de Paddle U.S.P., a 37°C, a 50 RPM, agua purificada. La modificación II de torsemida adecuada para su uso en las presentes formulaciones farmacéuticas estables incluye la modificación II.de torsemida de alta pureza; la modificación II de torsemida que contiene cantidades de vestigios de la modificación I de' torsemida; cristales finos de la modificación II de torsemida de alta pureza; y cristales finos de la modificación II de torsemida que contienen cantidades de vestigios de la modificación I de torsemida.. Como se especificó anteriormente, las cantidades de vestigios, definidas aquí, son cantidades de la modificación I de torsemida que son del 0,55 al 2% en peso de la modificación II de torsemida (% en p/p de la modificación I de torsemida/modificación II de torsemida).

La presente invención también proporciona un procesó para fabricar la modificación II de torsemida de alta pureza en donde la modificación II de torsemida de alta pureza se purifica a partir de la modificación II cruda mediante la combinación novedosa de dos pasos de purificación conocidos en el arte en donde el proceso novedoso comprende los pasos de (1) resuspender la modificación II de torsemida cruda seguido por (2) cristalización para dar la modificación II de torsemida de alta pureza mediante los métodos del Acta Estadounidense N° 09/638.106, presentada el 11 de agosto de 200, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. La modificación II de torsemida cruda puede fabricarse mediante métodos conocidos en el arte, tales como los revelados, en la Solicitud de Patente Estadounidense, Re. 30.633.

Mediante los métodos de la presenté invención, la modificación II de torsemida de alta pureza, la modificación I de torsemida se prepara a partir de la modificación II de torsemida cruda en donde la modificación II de torsemida es la modificación II de torsemida cruda; o mezclas de las modificaciones I y II de torsemida. La modificación II de torsemida cruda se resuspende utilizando una mezcla de solventes de acetonitrilo y agua, y la reacción preferentemente se agita durante más de 45 minutos.

En una realización de la presente invención, la mezcla de solventes que contiene acetonitrilo es: acetonitrilo y agua en donde la relación de volumen es entre 1:15 y 15:1. Preferentemente -la relación de acetonitrilo a agua es 5:1. Preferentemente, la reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción es completa. La finalización de la reacción puede mohitorearse mediante espectrometría de radiación infrarroja. La modificación I de .torsemida se aisla al filtrar y secar. La filtración puede hacerse a una gama de temperaturas que incluyen de 0°C a la temperatura ambiente. En el segundo paso del presente método, la modificación I de torsemida aislada luego se cristaliza para dar la presente modificación II de torsemida de alta pureza. Mediante los métodos de la presente invención el producto final deseado", la modificación II de torsemida de alta pureza, . se aisla agregando la modificación I de torsemida aislada a agua. El pH de la solución se ajusta luego a 10,2±0,2 con hidróxido de sodio acuoso al 20%. La solución luego se filtra y el pH de la solución se ajusta con aproximadamente 66 mi de una solución de ácido acético: agua 1:1 a un pH de 6,25±0,2. El precipitado blanco se filtró y se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó en un horno de vacío alto a 50°C durante 6 horas. La modificación II de torsemida se aisló con un rendimiento del 93,2%, 165 gramos.

De acuerdo con la presente invención, las formulaciones farmacéuticas dé la presente invención son útiles para el tratamiento de hipertensión y edema asociado con la insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal o enfermedad hepática. Si bien un conocedor ordinario del arte entenderá que las dosificaciones varían de acuerdo con la indicación, la edad del paciente y otros factores, generalmente las formulaciones de la presente invención se administran a una dosificación diaria del ingrediente activo de 2 mg a 200 mg por día, y preferentemente de 5 mg a 100 mg por día. Como la torsemida es adecuada para la dosificación una vez por día, preferentemente cada forma de dosificación unitaria contiene entre 5 mg y 100 mg .

Además, la presente invención proporciona una' formulación farmacéutica estable que comprende la modificación II de torsemida en una cantidad de 2,5 mg a 200 mg por tableta. Preferentemente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas estables que comprenden la modificación II de torsemida en una cantidad de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg o 100 mg por tableta .

EJEMPLOS La presente invención se explica ahora en los siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no debe interpretarse como limitada por ellos.

TABLA 3 Determinación de Contenido Polimórfico mediante XRPD en la Modificación II de Torsemida de Alta Pureza (Lote a Granel N° 851700100) Contenido de Polimorfo de la Duración de Almacenamiento modificación II de torsemida de alta pureza Condiciones de Almacenamiento 55°C 40°C, 75% HR Forma Polimorfica detectada (I t=0 o II) † II 1 semana II II 2 semanas II . II 1 mes II II 2 meses II II 3 meses II II 4 meses † "I" es la Modificación I de Torsemida; y "II" es la Modificación II de Torsemida EJEMPLO 1 Método de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) para la Detección y Cuantificación de la Modificación I de Torsemida en la Modificación II de Torsemida 1. El presente procedimiento se utiliza para la detección y determinación cuantitativa dé la presencia de la modificación I de torsemida en tabletas en donde el ingrediente activo es la modificación II de' torsemida de alta pureza. El presente procedimiento también 'se utiliza para la detección y determinación cuantitativa de la modificación I de torsemida en la modificación II de torsemida de alta pureza, que se debe utilizar como el ingrediente ¦ activo en tabletas. El presente método está basado en el patrón de difracción de polvo de rayos X único de la modificación I de torsemida que se caracteriza por un fuerte pico a 5, 7° ±0,2° dos theta, cuya presencia indica la presencia de la modificación I de torsemida en una muestra de la modificación II de torsemida de alta pureza. 2. EQUIPO 2.1 Instrumento : Difractómetro de polvo de rayos X Philips. Goniómetro modelo PW 1050/70, tubo de cobre, monocromador de grafito curvo. 2.2 Portamuestras : Un portamuestras de aluminio estándar con una cavidad rectangular de 20*15*0,3 mm dentro de él.. 3. PARÁMETROS DE CICLO Gama de exploración: 2? =4° a por lo menos 22° Paso: 0,05° Duración del Paso: 0,5 PROCEDIMIENTO PARA PREPARACIÓN DE MUESTRAS 4.1 Moler suavemente una pequeña cantidad de polvo de muestra en un mortero de ágata con la mano 4.2 Llenar la cavidad rectangular del portamuestras con el polvo.

Resultados de Estabilidad para Tabletas de Torsemida K-26058 y K- 26683 que Contienen 100 mg de Ingrediente Activo Las tabletas que contienen 100 mg de la modificación II de torsemida de alta pureza, preparadas de acuerdo con los métodos del Ejemplo 2, se almacenaron en condiciones de tensión (40 °C, 75% de humedad relativa) . El contenido polimórfico de torsemida dentro de la tableta se monitoreó mediante técnicas de difracción de polvo de rayos X (XRPD) . Se muestran patrones de difracción de polvo de rayos X representativos en las Figuras.

La Figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de una tableta de torsemida de alta pureza (Lote N° K-26683) . La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de la modificación II de torsemida de alta pureza (API 851700100) . La Figura 3 es un patrón de difracción de- polvo de rayos X de una tableta de placebo que corresponde a una tableta que contiene 100 mg de la modificación II de torsemida de alta pureza y en consecuencia no contiene torsemida.

El XRPD de una tableta de 100 mg del Lote N° K-26683 inmediatamente después de la producción, t=0, mostró picos de XRPD típicos de la modificación II de torsemida de alta pureza. El XRPD de la tableta de K-26683 después de tres meses de almacenamiento a 40 °C y 75% de humedad' relativa mostró picos de XRPD típicos de la modificación II de torsemida de. alta pureza 'y no mostró un pico de XRPD a 5,7 grados dos theta, lo cual indicaría la presencia de. la modificación I de torsemida. En forma similar, el XRPD de una tableta de 100 mg del Lote N° K-26058 inmediatamente después de la producción, t=Ó, mostró picos de XRPD típicos de la modificación' II de torsemida de alta pureza. El XRPD de la tableta de K-26058 después de tres meses de almacenamiento a 40 °C y 75% de humedad relativa mostró picos XRPD típicos de la modificación II de torsemida y no mostró un pico de XRPD a 5,7 grados dos theta, lo cual indicaría la presencia de la modificación I de torsemida. Los picos de difracción a 20,4 y el pico ancho a 22,5 grados dos theta son característicos del relleno.

Las tabletas de dosificación menor, por ejemplo, tabletas que contienen 10 mg ' de la modificación II de torsemida de alta pureza, se almacenaron durante 2 meses a 40 °C, 75% de humedad relativa, y se monitorearon mediante NMR de estado sólido. Los datos de NMR de estado sólido resultantes indicaron que la modificación II de torsemida de alta pureza de las tabletas de dosis menores no se. redispusieron sustancialmente .

EJEMPLO 2 Procedimiento de Fabricación En un mezclador de alta velocidad, la modificación II de torsemida de alta pureza se mezcló con lactosa anhidra NF, crospovidona NF, povidona USP, y celulosa microcristalina NF. Se agregó alcohol al 95% USP a la mezcla de polvos. La mezcla granulada húmeda se secó en un secador de lecho fluido a 50 °c con una pérdida al secar (LOD) del 0,5%-2,0%. El granulado seco resultante de la modificación II de torsemida de alta pureza luego se tamizó a través de un tamiz de .0 , 8 mm y se agregó estearato de magnesio NF al granulado molido. La mezcla final, de la modificación II de torsemida de alta pureza, excipientes y estearato de magnesio se comprimió en tabletas con forma ovalada en una máquina de fabricación de tabletas giratoria.

EJEMPLO 2A Tabletas de Torsemida de Alta Pureza (2,5 mg) Composición (Lote N° K-26056) Gramos por cada 15.000 tabletas Modificación II de Torsemida de 37,5 Alta Pureza Lactosa Anhidra NF 697, 5 Crospovidona NF 150, 0 Povidona USP (PVP K-30) 37,5 Celulosa microcristalina NF 52,5 (Avicel PH 112) Alcohol USP 500,0 Estearato de Magnesio NF 12,8 .

EJEMPLO 2B Tabletas de Torsemida de Alta Pureza (5 mg) Composición (Lote N° K-26057) Gramos por cada 15.000 tabletas Modificación II de Torsemida de 75 Alta Pureza .Lactosa Anhidra NF 697,5 Crospovidona NF 150,0 Povidona USP (PVP K-30) 37,5 Celulosa microcristalina NF 52,5, (Avicel PH 112) Alcohol USP 510,0 Estearato de Magnesio NF 14 , 6 EJEMPLO 2C Tabletas de Torsemida de Alta Pureza (100 mg) Composición (Lote N° K-26058) Gramos por cada 15.000 tabletas Modificación II de Torsemida de 375,0 Alta Pureza Lactosa Anhidra NF 547, 0 Crospovidona NF 150,0 . Povidona USP (PVP K-30) 37,5 . Celulosa microcristalina NF 375 (Avicel ?? 112) Alcohol USP 616,0 Estearato de Magnesio NF 15, 0 EJEMPLO 3 Resultados de Disolución El método de disolución utilizado fue el Método de Paddle U.S.P. , a 90 RPM con 0,1 M KH2P04, a pH 4,5, a 37°C. Para el ensayo de disolución, se ensayaron 6 tabletas en 900 mi de tampón fosfato, a pH 4,5, según el Método de Paddle de la U.S.P. Los Ejemplos 3A, 3B y 3C muestran las velocidades de disolución de tres, lotes de tabletas inmediatamente después de la producción y después de 6 semanas de almacenamiento a 40 °C a una humedad relativa (HR) del 75%. Las velocidades de disolución de la Forma II de torsemida de alta pureza, Lotes N° K-26056, K-26057 y K-26058 fueron idénticas en ambas condiciones. No hubo ningún cambio sustancial en las velocidades de disolución de ninguna de las presentes formulaciones farmacéuticas que contienen la modificación II de torsemida después de 6 semanas de las condiciones de almacenamiento precedentes.

EJEMPLO 3A Disolución de' Tabletas de la modificación II de torsemida de alta pureza de 2 , 5 mg Tiempo (minutos) Torsemida disuelta (%) K-26056 (2,5 mg) K-26056 (2, 5 mg) inmediatamente después después de 6 semanas de la producción a 40°C/75% de HR 15 97 98 30 97 97 45 97 97 60 97 97 EJEMPLO 3B Disolución de Tabletas de la modificación II de torsemida de alta pureza de 5 mg Tiempo (minutos) Torsemida disuelta (%) K-26057 (5 mg) K-26057 (5 mg) inmediatamente después después de 6 semanas de la producción a 40°C/75% de HR 15 98 95 30 98 96 45 97 95 60 99 95 EJEMPLO 3C Disolución de Tabletas de la modificación II de torsemida de alta pureza de 100 mg Tiempo (minutos) Torsemida disuelta (%) K-26058 (100 mg) K-26058 (100 mg) inmediatamente después después de 6 semanas de la producción a 40°C/75% de HR 15 87 81 30 92 84 45 93 89 60 93 89 Ejemplo 4 Resultados de Disolución El método de disolución utilizado fue el Método de Paddle de U.S.P. , a 50 RPM con agua purificada a 37 °C. Para el ensayo de disolución, se ensayaron 6 tabletas en 900 mi de agua purificada según el Método de Paddle de la U.S.P. El ejemplo '4B muestra las velocidades de disolución de un lote de tabletas representativo inmediatamente después de la producción y después de 3 meses de almacenamiento a 40°C a una humedad relativa (HR) del 75%. Las velocidades de disolución de la tableta de la modificación II de torsemida de alta pureza, Lote N° K-26693 fueron idénticos en ambas condiciones. No hubo ningún cambio sustancial en las velocidades de disolución de ninguna de las presentes formulaciones farmacéuticas que contienen la modificación II de torsemida de alta pureza después de 3 meses en las condiciones de almacenamiento precedentes. EJEMPLO 4A Tabletas de torsemida de alta pureza de (100 mg) Composición (Lote N° K-26683) Gramos por 3.750 tabletas Modificación II de torsemida de 375,0 alta pureza Lactosa anhidra NF 382, 5 Crospovidona NF 180,0 Povidona USP (PVP K-30) 22,5 Celulosa microcristalina NF 525 (Avicel PH 112) Alcohol USP 620, 00 Estearato de magnesio NF 15 , 0 Ejemplo 5 Preparación de la Modificación II de Torsemida de Alta Pureza Primer Paso:' Preparación de la Modificación I de Torsemida Un matraz de tres cuellos de 100 mi, equipado con un termómetro y una barra de agitación mecánica se cargó con una mezcla de acetonitrilo : agua (5:1, 26 mi) y torsemida (modificación II que contiene menos del 20% de -la modificación I, 5 gramos) y se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla luego se filtró en caliente y se lavó utilizando la misma mezcla de solventes (2 x 6,5 mi) . El sólido húmedo se secó bajo alto vacío (3 mm Hg) a 50 °C durante 6 horas para dar 4,7 gramos de la modificación I de torsemida en donde no hubo ninguna modificación II de torsemida detectable mediante los métodos de radiación infrarroja o de difracción de polvo.

Segundo Paso : Un matraz de tres cuellos de 5 L equipado con una barra de agitación mecánica y un electro medidor de pH, se cargó con agua (3.000 L) y la modificación I de torsemida (177 gramos) . El pH de la solución se ajustó a 10±0,2 con 20% NaOH (aproximadamente 53 mi) . La solución luego se filtró y el pH de la solución se agitó con 66 mi de una solución de ácido acético:agua 1:1 a un pH de 6,25±0,2. El precipitado blanco se filtró y se lavó con agua (2 x 50 mi) y se secó en un horno de alto vacío a 50 °C durante 6 horas. La modificación II de Torsemida de Alta Pureza se aisló con un rendimiento del 93,2%, 165 gramos.

Aunque aquí se han descrito ciertas realizaciones preferidas actualmente de la invención, será evidente para los expertos en el arte al cual pertenece esta invención que se pueden hacer variaciones y modificaciones sin aparatarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, se desea que la invención se limite solamente en la medida requerida por las reivindicaciones anexas y las normas legales aplicables.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para fabricar la modificación II de torsemida de alta pureza, que comprende los pasos de: (a) agregar una modificación II de torsemida cruda a una mezcla de solventes que comprende acetonitrilo y agua; (b) aislar la modificación I de torsemida; (c) suspender la modificación I de torsemida del paso (b) en agua para formar una solución; (d) ajustar la solución del paso (c) a un pH de 10±0,2; (e) filtrar la solución del paso (d) ; (f) ajustar la solución del paso (e) a un pH de 6,25±0,2; y (g) aislar la modificación II de torsemida de alta pureza.

2. Una formulación farmacéutica estable que comprende una cantidad eficaz de la modificación II de torsemida y excipientes farmacéuticamente aceptables en donde los excipientes tienen un bajo contenido de humedad.

3. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 2, que además comprende los excipientes que tienen un bajo contenido de humedad que se seleccionan del grupo formado por lactosa anhidra, crospovidona, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

4. La formulación farmacéutica estable de acuerdo , con la reivindicación 21, que comprende la modificación II de torsemida en una cantidad de 2,5 mg a 20 mg por tableta.

5. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende la modificación II de torsemida en una cantidad de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg o 100 mg por tableta.

6. Una formulación farmacéutica estable que comprende una cantidad eficaz de la modificación II de torsemida en donde la modificación II de torsemida no se redispone sustancialmente en otra forma de torsemida con el tiempo al almacenarla.

7. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con reivindicación 6, en donde la formulación se almacena condiciones de -tensión.

8. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la formulación se almacena a_ 40 °C y al 75% de humedad relativa.

9. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación .6 , en donde la modificación II de torsemida no se redispone sustancialmente en la modificación I de torsemida con el tiempo al almacenarla en condiciones de tensión.

10. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 9, en donde no más del 5% de la modificación II de torsemida se redispone en la modificación I de torsemida.

11. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la modificación II de torsemida se selecciona del grupo formado por la modificación II de torsemida de alta pureza y la modificación II de torsemida que contiene cantidades de vestigios de la modificación de torsemida.

12. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la modificación II de .torsemida comprende del 0,5% al 2% (p/p) de la modificación I de torsemida.

13. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la modificación II de torsemida tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 200 µ.

14. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 100µ.

15. La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la distribución de tamaño de partícula es tal que el 100% es inferior a 50µ.

16. La modificación II de torsemida de alta pureza.

17. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 16, que es una forma polimórfica estable de torsemida.

18. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 17, que no se redispone sustancialmente con el tiempo.

19. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 18, además caracterizada porque es estable durante el almacenamiento en condiciones de tensión durante por lo menos 3 meses.

20. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 18, que está en la forma de un cristal finó.

21. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con •la reivindicación 18, en donde la modificación II de torsemida de alta pureza no se redispone sustancialmente con el tiempo en la modificación I de torsemida.

'22. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 21, en donde no más del 10% de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone con el tiempo en la modificación I de torsemida.

23. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizada además porque tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 200µ.

24. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizada además porque tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 50µ.

25. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizada además porque, tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 50µ.

26. La modificación II de torsemida de alta pureza producida de acuerdo con el proceso de la reivindicación L.

27. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 26, que es una forma polimórfica estable de torsemida.

28. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 27, que no se redispone sustancialmente con el tiempo.

29. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizad además porque es estable durante el almacenamiento en condiciones de tensión durante al menos 3 meses .

30. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 28, que está en la forma de un cristal fino.

31. La modificación II de torsemida de alta pureza de cuerdo con la reivindicación 28, en donde la modificación II de torsemida de alta pureza no se redispone sustancialmente con el tiempo en la modificación I dé torsemida.

32. La modificación II de torsemida de alta pureza de. acuerdo con la reivindicación 31, en donde no más del 10% de la modificación II de torsemida de alta pureza se redispone con el tiempo en la modificación I de torsemida.

33. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 32, además caracterizada porque tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 200µ.

34. La modificación de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 33, además caracterizada porque tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 100µ.

35. La modificación II de torsemida de alta pureza de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizada además porque tiene una distribución de tamaño de partícula de manera tal que el 100% es inferior a 50µ.