MXPA04007500A - Derivados de fenilglicina solubles en agua. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de N-(4-carbamimidoil-fenil)-glicina solubles en agua de formula (I)(ver formula I)en dondeR1 a R4 y n son como se definen en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como sales fisiologicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben la formacion de factores de coagulacion Xa, Ixa y trombina inducida por factor VIIa y factor tisular y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE FENILGLICINA SOLUBLES EN AGUA Descripción de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de N carbamimidoil-fenil ) -glicina solubles en agua de fórmula en donde R1 es alcoxi inferior, R2 es halógeno, R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior o alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, n es 0 a 3, y el grupo -(CH2)n_ puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un proceso para la fabricación de los anteriores compuestos, preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, asi como al uso REF. 157243 de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas . Los compuestos de fórmula (I) son compuestos activos e inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor tisular o son derivados que se convierten bajo condiciones fisiológicas para tales compuestos activos. Estos compuestos influencian, por consiguiente, la agregación de plaquetas que está inducida por estos factores y coagulación sanguínea plasmática. Por consiguiente inhiben la formación de trombos y pueden ser útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, tal como trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación y arteriesclerosis. Además, estos compuestos tienen un efecto sobre células tumorales y previenen la metástasis. Por consiguiente pueden utilizarse también como agentes antitumorales . Se han sugerido previamente inhibidores de factor Vlla para la inhibición de la formación de trombos y para el tratamiento de enfermedades relacionadas (WO 00/35858) . Sin embargo, los compuestos descritos en el documento WO 00/35858 exhiben diversas desventajas. En particular, existe todavía una necesidad para los inhibidores de factor Vlla que exhiban una solubilidad mucho mayor en agua con el fin de ser apropiados para aplicaciones subcutáneas y que al mismo tiempo exhiban una actividad inhibidora superior. La presente invención proporciona los nuevos compuestos de fórmula (I) que son inhibidores del factor Vlla e inesperadamente exhiben la solubilidad en agua aumentada deseada y mayor actividad inhibidora comparada con los compuestos conocidos en el documento WO 00/35858. Los compuestos de la presente invención exhiben además propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con los compuestos conocidos. Amenos que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se indican para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en la presente. En esta especificación el término "inferior" se utiliza para significar un grupo constituido por uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, con flúor, prefiriéndose cloro y bromo. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior son también grupos alquilo inferior como se describen más adelante.

El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por tales radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de fórmula (I) con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tal como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a estas sales. Los compuestos de fórmula (I) además pueden formar sales con bases. Ejemplos de estas sales son sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas tales como, por ejemplo sales de Na, K-, Ca- y trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere también a estas sales.

En detalle la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1 es alcoxi inferior, R2 es halógeno, R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior o alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, n es 0 a 3, y el grupo - (CH2)n- puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de fórmula (I) tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y puede existir por lo tanto como una mezcla enantiomérica , mezcla diastereomérica o como compuestos ópticamente puros. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas y la invención comprende todas estas formas tautoméricas.

Los compuestos de fórmula (I) se prefieren individualmente y se prefieren individualmente sus sales fisiológicamente aceptables, prefiriéndose particularmente los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos, en donde R1 es etoxi . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos como se ha descrito anteriormente, en donde R2 es flúor. En otra modalidad preferida la invención se refiere a compuestos como se ha descrito anteriormente en donde R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido por metilo o hidroxietilo . Son más preferidos compuestos en donde R3 es l-metil-piperidin-3-ilo, 1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1- ( 2-hidroxi-etil ) -piperidin-3-ilo, piperidin-4-il o 1-metil-piperidin-4-ilo . La invención comprende especialmente compuestos de acuerdo con las definiciones anteriores en donde R4 es hidrógeno o etilo, siendo más preferidos aquellos en donde R4 es hidrógeno. Además, la invención se refiere especialmente a compuestos como se ha definido anteriormente en donde n es 0 - 2 , siendo particularmente preferidos aquellos en donde n es 0. De los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente, se prefieren los R-enantiómeros . Tales R-enantiomeros se caracterizan por la fórmula (la) .

Por consiguiente se prefieren los compuestos de acuerdo con las definiciones antes dadas caracterizadas por la fórmula (la) en donde R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado antes indicado . En particular, los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I) descritos en los ejemplos como compuestos individuales en forma de ácidos libres, sus ásteres, asi como hidratos o solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste de clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y ( SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi] -fenil] -acético, ácido (RS)- y (SR) - (4-carbaiiiimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi] -fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y - (SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético, ácido (RS)- y (SR) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2 fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4 carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2 fluoro-3- ( 2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4 carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( 2-piperidin-4-il-etoxi) -fenil] -acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2 fluoro-3- (2-piperidin-4-il-etoxi) -fenil] -acético, clorhidrato del éster etílico del ácido (RS)- ( SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2 -fluoro-3- [ (RS) -l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi] -fenil] -acético, ácido (RS) - y (SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) [5-etoxi-2-fluoro-3-[ (RS) -l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi ] -fenil] -acético, acetato de éster etílico del ácido (RS)-(4 carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2 fluoro-3- ( l-metil-piperidin- -ilmetoxi ) -fenil] -acético, acetato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -acético, ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3- ( 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil] -acético, ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [3- (1-carboximetil-piperidin-4-iloxi) -5-etoxi-2-fluoro-fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-4-iloxi ] -fenil} -acético, ácido (RS ) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-iloxi] -fenil} -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3- [ (RS) -1-etoxicarbonilmetil-piperidin-3-iloxi ] -2-fluoro-fenil] -acético, ácido (RS)- y (SR) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [3-[ (RS) -l-carboximetil-piperidin-3-iloxi] -5-etoxi-2-fluoro-fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-3-iloxi] -fenil } -acético, ácido (RS)- y ( SR) -( -carbamimidoil-fenilamino) -{ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi] -fenil ) -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi ) -fenil ] acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (pi-peridin-4-iloxi ) -fenil] -acético, clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (1-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético (1:2), ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, ácido (S) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, y ácido (R) -( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son los seleccionados del grupo que consiste de ácido (RS)- y (SR) - (4-carbanúmidoil-fenilamino) - [5-etoxi- 2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético, ácido (RS) - (4-carbaitiimidoil-fenilamino) -{5-etoxi-2-fluoro- 3- [1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-iloxi] -fenil} -acético, ácido (RS)- y ( SR) -( 4-carbamimidoil-fenilamino) -{ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi] - fenil } -acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2- fluoro-3- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2- fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético, y ácido (R) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2- fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) de esta invención pueden derivarse a grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de reconversión al compuesto original in vivo. La invención se refiere también a un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, cuyo proceso comprende convertir el grupo nitrilo en un compuesto de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado anteriormente indicado, en un grupo carbamimidoilo y, si se desea, convertir un compuesto obtenido de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto correspondiente de fórmula (I) . Un proceso preferido como se ha descrito anteriormente comprende la conversión del grupo nitrilo en un grupo carbamamidoilo y, si se desea, la conversión de un compuesto obtenido de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable, más preferiblemente la conversión del grupo nitrilo en un grupo carbamimidoilo. La conversión del grupo nitrilo en un compuesto de fórmula (II) en un grupo carbamimidoilo -C(NH)NH2 puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos de por si conocidos. La conversión del grupo nitrilo en un grupo carbamimidoilo puede llevarse a cabo, por ejemplo, tratando un compuesto de fórmula (II) en un disolvente, tal como etanol o metanol, o una mezcla solvente, tal como cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, con una corriente seca de cloruro de hidrógeno, convenientemente a una temperatura inferior a 10°C, tratando luego la solución de reacción con un solvente, tal como éter dietilico, y separando por filtración el iminoéter precipitado. El material asi obtenido se trata en un solvente, tal como metanol o etanol, con amoniaco gaseoso o una sal de amonio, tal como acetato de amonio, convenientemente a una temperatura de hasta 80°C.

Alternativamente, la solución que contiene el iminoéter puede evaporarse y el residuo puede tratarse con amoniaco gaseoso o una sal de amonio en metanol o etanol . La conversión del grupo nitrilo en un compuesto de fórmula (II) en un grupo carbamimidoilo puede también obtenerse mediante conversión del grupo nitrilo en un grupo N-hidroxi-carbamimidoilo y reducción subsiguiente. Por ejemplo, la conversión en un grupo N-hidroxi-carbarnimidoilo puede llevarse a cabo disolviendo un compuesto de fórmula (II) en un solvente, tal como DMF, etanol o metanol, tratando la solución con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina con un ácido inorgánico, tal como clorhidrato de hidroxilamina, y luego con una base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina, hidruro sódico o metanolato sódico, convenientemente a una temperatura de hasta 80°C. Para la conversión de un grupo N-hidroxi-carbamimidoilo en un grupo carbamimidoilo, el compuesto puede hidrogenarse en un solvente, tal como etanol, metanol, dioxano, THF o ácido acético glacial, o una mezcla solvente, tal como etanol y ácido acético glacial, con hidrógeno y un catalizador, tal como paladio, platino o níquel. Procediendo de este modo, pueden modificarse otros grupos reactivos presentes en el compuesto de fórmula I y reactivos frente al agente reductor. Un grupo éster (R4 = alquilo inferior) puede convertirse en el grupo carboxi con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis con hidróxido sódico en agua o agua/THF a una temperatura en el intervalo de 0 a 30°C durante 1 a 5 horas. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con métodos generales de por sí conocidos, por ejemplo como se describe a continuación y/o como se describe en los Ejemplos o en modo análogo a estos métodos. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (III) en donde R1, R2 y R4 tienen el significado antes indicado y R5 = H: con un agente alquilante tal como un bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o mesilato de alquilo apropiadamente sustituido en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato de cesio en un solvente tal como DMF o acetona, o mediante una reacción de Mitsunobu con un alcohol apropiadamente sustituido en presencia de DEAD, DIAD, o di-terc . -butil-azodicarboxilato y trifenilfosfina en un solvente tal como THF o dioxano, se obtienen compuestos de fórmula (II) Halogenuros de alquiló piperidinil sustituidos o alcoholes apropiados, que son materiales de inicio para tal reacción, o están comercialmente disponibles o pueden prepararse con métodos conocidos en la técnica o de modo análogo a los ejemplos descritos. Puede obtenerse un compuesto de fórmula (III) en donde R5 representa hidrógeno a partir de un compuesto de fórmula (III) en donde R5 representa un grupo protector (por ejemplo un grupo bencilo, un grupo isopropilo o un grupo dimetilsililo terc-butilico) con métodos de por si conocidos, ver T.W. Greene, P.G.M. uts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York / Chichester / Brisbane / Toronto / Singapore 1991. Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con métodos generales de por si conocidos, como se describe a continuación y/o como se describe en los Ejemplos o de modo análogo a estos métodos. Por ejemplo un aldehido de fórmula (IV) en donde R1 y R2 tienen el significado antes indicado y R5 representa hidrógeno o un grupo protector (por ejemplo un grupo bencilo, un grupo isopropilo o un grupo dimetilsilil terc-butilico) puede hacerse reaccionar con un p-aminobenzonitrilo de fórmula (V) y bencilisonitrilo, toluensulfonilmetilisonitrilo, o morfolino-etilisocianuro, y un alcanol primario tal como metanol o etanol, en presencia de eterato de trifluoruro de boro. La hidrólisis del iminoéter resultante con agua proporciona un compuesto de fórmula (III) en donde R4 representa metilo o etilo y R5 representa hidrógeno o un grupo protector (por ejemplo un grupo bencilo, un grupo isopropilo o un grupo dimetilsililo terc-butilico) . Mediante hidrólisis del grupo éster R4, por ejemplo mediante tratamiento con LiOH en tetrahidrofurano, se obtiene un compuesto de fórmula (III) en donde R4 representa hidrógeno. Los compuestos de fórmula (IV) son de por si conocidos o pueden prepararse de acuerdo con métodos generales de por si conocidos, por ejemplo como se describe a continuación y/o como se describe en los Ejemplos o de modo análogo a estos métodos .

Los materiales de inicio para la preparación de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. En cuanto que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) y (IV) pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos o de acuerdo a métodos indicados anteriormente. Además, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, cuando se preparan por un proceso como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad la invención se refiere a los intermediaros, los compuestos de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado antes dado. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son compuestos activos e inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular o son derivados que se convierten bajo condiciones fisiológicas en tales compuestos activos. Estos compuestos influencian por consiguiente la agregación de plaquetas que está inducida por estos factores y coagulación de sangre plasmática. Por consiguiente inhiben la formación de trombos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, tal como trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación y arteriosclerosis. Además, estos compuestos tienen un efecto sobre células tumorales y previenen metástasis. Por lo tanto pueden utilizarse también como agentes antitumorales . La indicación preferida es la prevención y/o tratamiento de trombosis. La invención se refiere también por lo tanto a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un portados y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención comprende, asimismo, compuestos como se ha descrito anteriormente para uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor tisular, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor, cuyo método comprende administrar un compuesto como se ha definido anteriormente a un humano o animal. La invención abarca también el uso de compuestos como se ha definido anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. La invención también se refiere al uso de compuestos como se ha descrito anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor tisular, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. Estos medicamentos comprenden un compuesto como se ha descrito anteriormente. La inhibición de la actividad amidolitica del complejo factor Vlla/factor tisular por los compuestos de conformidad con la invención puede demostrarse con la ayuda de un sustrato peptidico cromogénico como se describe a continuación . Las mediciones se llevaron a cabo sobre placas de microtitulación a temperatura ambiente. Para este fin, se adicionaron 100 µ? de una solución de 26 nM de factor tisular, 9 nM de factor soluble Vlla y 8 mM de cloruro cálcico a 25 µ? de una solución del inhibidor en un amortiguador [pH 7.5, 100 mM, comprendiendo 0.14M de NaCl, 0.1M de N- (2-hidroxietil) piperacin-N' - (ácido 2-etansulfónico) (HEPES) , 0.5 mg/1 de BSA libre de ácido graso (albúmina de suero bovino) y 0.05% de NaN3] en cada pozo de la placa. Después de un tiempo de incubación de 15 minutos se inicia la reacción con la adición de 50 µ? de sustrato cromogénico Chromozym-tPA (3.5 m , MeS02-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanilida) y la hidrólisis del sustrato fue seguida espectrofotométricamente sobre un lector de placas de microtitulación cinético durante 10 minutos. Con el uso del trazado de las curvas de inhibición se determinaron los valores Ki de acuerdo con el método descrito en Biochem. J. 55, 1953, 170-171. Además, la actividad de las sustancias de bajo peso molecular puede caracterizarse en la prueba de coagulación del "tiempo protrombina" (PT) . Las sustancias se preparan como una solución de 10 mM en DMSO o DMSO/0.1M HC1 (DHC1) y luego se completan hasta la dilución deseada en el mismo solvente. Luego se colocaron en el contenedor de muestras del instrumento especifico 0.25 mi de plasma humano (obtenido de la sangre completa anticoagulada con 1/10 volumen de 108 mM de citrato de Na) . En cada caso 5 µ? de cada dilución de la serie de sustancia-dilución se mezcló luego con el plasma proporcionado. Esta mezcla de plasma/inhibidor se incubó a 37 °C durante 2 minutos. Luego se pipeteo al dispositivo semiautomático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 µ? de mezcla plasma/inhibidor en el contenedor de medición. La reacción de coagulación se inició con la adición de 0.1 mi de Innovin® (factor tisular humano recombinante combinado con amortiguador de calcio y fosfolipidos sintéticos (Dade Behring , Inc.)- El tiempo hasta la reticulación de fibrina se determinó fotoópticamente a partir de ACL . La concentración inhibidora, que proporcionó un doblaje del tiempo de coagulación PT, se determinó por medio de una gráfica. El valor Ki de los compuestos activos de la presente invención preferiblemente equivale de aproximadamente 0.1 a 500 nM, especialmente de aproximadamente 0.1 a 150 nM. Los valores PT preferiblemente equivalen de aproximadamente 0.1 a 10 µ?, especialmente de aproximadamente 0.1 a 5 µ?.

Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente , por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración parenteral. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse en forma que será familiar a cualquier experto en la técnica dando a los compuestos descritos de fórmula I y/o a sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, forma de administración galénica junto con materiales apropiados, atóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles sólidos o líquidos y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores apropiados no son sólo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales de portador orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales portadores apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo pueden no requerirse portadores, en el caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión y similares . Materiales portadores apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semiliquidos o líquidos. Materiales portadores apropiados para preparados tópicos son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos estabilizadores, conservantes, agentes humectantes y emulgentes, agentes mejoradores de consistencia, agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, solubilizantes , colorantes y agentes de enmascarado y antioxidantes usuales. La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que ha de controlarse, la edad y condición individual del paciente y modo de administración y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 100 mg . Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso del compuesto puede administrarse con una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen, convenientemente, de aproximadamente 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no deben considerarse, en modo alguno, limitativos de su alcance. E emplos DMA = N, -dimetilacetamida, EtOAc = etilacetato, EtOH = etanol, t.a. = temperatura ambiente, DMF = N,N-dimetilformida, hrs . = horas, MeOH = metanol . Ejemplo 1 1.1 Se trató una solución de 56.3 g de 4-etoxi-fluorofenol en 200 mi de THF con 84.0 mi de pentametil-dietilentriamina , enfriado hasta -78°C, luego se trató lentamente con 251 mi de solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 3 horas y luego se trató lentamente con 89.7 mi de trimetil borato. Después de agitación durante 15 minutos a -78°C, se calentó la solución hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas más y se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se adicionó a gotas 63.2 mi de ácido acético. Después de agitación durante 30 minutos se adicionó lentamente 68.3 mi de solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 30%. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y a continuación se trató con 200 mi de solución de sulfito sódico saturada. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con hexanos . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró, lo que dio 60.3 g de 5-etoxi-2-fluoro-fenol en forma de un liquido marrón claro que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.2 A una solución de 75.5 g de 5-etoxi-2-fluoro-fenol descrito en el ejemplo 1.1 en 250 mi de DMA se adicionaron 80.2 g de dimetilclorosilano t-butilico y 36.2 g de imidazol a 0°C. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 4 horas se adicionaron 400 mi de agua. Se extrajo la mezcla con hexano. Se lavó la capa orgánica con agua, solución de Na2C(¾, agua y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró, lo que dio 127.0 g de terc-butil- ( 5-etoxi-2-fluoro-fenoxi ) -dimetil- silano en forma de un líquido marrón claro que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.3 Una solución de terc-butil- ( 5-etoxi-2-fluoro-fenoxi ) -dimetil-silano descrito en el ejemplo 1.2 en 160 mi de THF se trató con 66.9 mi de pentametil dietilentriamina y se enfrió hasta -78°C. Se adicionó a gotas 200 mi de solución de n-butil-litio 1.6 M en hexanos . Se agitó la suspensión viscosa marrón claro entre -50°C y -60°C durante 5 horas, luego se trató con 24.7 mi de DMF dentro de 20 minutos. Se calentó la solución amarillo claro hasta temperatura ambiente. durante la noche. Se enfrió la reacción con hielo y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre MgS04, se filtró y se evaporó, lo que dio 51.4 g de 3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -5-etoxi-2-fluoro-benzaldehído en forma de un líquido marrón que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. 1.4 Una solución de 16.9 g de 3- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -5-etoxi-2-fluoro- obtenido del ejemplo 1.3 y 6.68 g de 4-aminobenzonitrilo en 300 mi de EtOH se trató con 7.79 mi de isocianuro de 2-morfolinoetilo y se enfrió hasta 0°C. Se trató a gotas la mezcla de reacción con 28.4 mi de eterato de trifluoruro de boro de tal modo que la temperatura no excediese de 10°C. Se agitó la solución a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente, durante 3 horas, luego se trató con 20 mi de agua y se calentó hasta 50°C durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre MgS04. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía sobre sílice con ciclohexano/EtOAc 2:1, lo que dio 12.9 g de éster etílico del ácido (RS ) - ( -ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil ) -acético en forma de una espuma marrón claro. EM: 357.1 ([M-H]~). 1.5 Una solución de 269 mg de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-ciano-fenilamino) - ( 5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxifenil ) -acético en 10 mi de THF se trató con 0.115 mi de l-metil-3-piperidin-metanol y 236 mg de trifenilfosfina . Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se adicionaron 207 mg de di-terc-butil azodicarboxilato . Después de agitación durante 6 horas a temperatura ambiente, se concentró la solución. Se aisló el producto mediante cromatografía sobre sílice con diclorometano/metanol 9:1, lo que dio 212 mg de éster etílico del ácido (RS)- y ( SR) -( 4-ciano-fenilamino) -[ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi ] -fenil] acético en forma de un sólido blanco. EM: 470.3 ([M+H]+). 1.6 A través de una solución de 212 mg de éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( -ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi] -fenil] -acético en 5 mi de CHCl3/EtOH 3:1 se pasó una corriente de HC1 a -10°C durante 20 minutos. Se almacenó la mezcla de reacción a 4°C durante la noche, luego se concentró, se secó en el HV, trató con 2 mi de solución NH3 2M en EtOH y se calentó a 60°C durante 3 horas. Se concentró la suspensión. Se aisló el producto crudo mediante cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano/MeOH 4:1, lo que dio 229 mg de clorhidrato de éster etílico de ácido (RS)- y (SR) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi ] -fenil ] -acético en forma de un sólido blanquecino. EM: 487.3 ( [M+H]+) . 1.7 A una solución de 174 mg de clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) -[ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS ) -l-metil-piperidin-3-ilemtoxi ] -fenil ] -acético en 3.5 mi de THF se adicionó 1.7 mi de solución de LiOH 1N a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se neutralizó con solución de HC1 1N . Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua, acetonitrilo y pentano, lo que dio 97 mg de ácido (RS)- y (SR) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-ilmetoxi ] -fenil] -acético en forma de un sólido amarillo claro. EM: 459.3 ([M+H]+).

Ejemplo 2 2.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-f enilamino) - (5-e t ox i - 2 - f luoro - 3 -hidr oxi - feni 1 ) -a cé t i co descrito en el ejemplo 1.4 con 3-hidroxi-l-metil-piperidina , lo que dio éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1-metil-piperidin-3-iloxi ] -fenil ] -acético . EM: 456.5 ([M+H]+) . 2.2 De modo análogo al ejemplo 1.6 se convirtió éster etílico del ácido (RS)- y ( SR) - ( 4 -ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-f luoro-3- [ (RS) - 1 -me t i 1 -pipe r i di n- 3 - i 1 oxi ] - f e ni 1 ] -acé t i co en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbaraimidoil-f enilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1 -me t i 1 -pipe r i din- 3 - i loxi ] - f eni 1 ] -acé t i co . EM : 473.3 ( [M + H] +) . 2.3 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato del éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1-metil-piperidin-3-iloxi ] -fenil] -acético en ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1-metil-piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético . EM:445.4 ([ +H]+).

Ejemplo 3 3.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar primero éster etílico del ácido (RS) - ( -ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxifenil) -acético descrito en el ejemplo 1.4 con 1- (2-hidroxietil) -piperidina, dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina . A continuación la conversión de modo análogo al ejemplo 1.6 dio clorhidrato del éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( 2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenil ] -acético en forma de un sólido amorfo blanquecino. E : 487.3 ([M+H]+) . 3.2 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato del éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -acético descrito en el ejemplo 3.1 en ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (2-piperidin-l-il-etoxi ) -fenil ] -acético . Sólido incoloro. EM: 459.5 ( [ +H]+) . Ejemplo 4 4.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (RS) -( 4-ciano-fenilamino) -( 5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil) -acético descrito en el ejemplo 1.4 con éster terc-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) -piperidin-1-carboxílico, dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina, lo que dio éster terc-butílico del ácido (RS)-4-(2-{3-[ ( 4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil ] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilico en forma de un sólido incoloro. EM: 570.2 ([M+H]+). 4.2 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster terc-butilico del ácido (RS) - (4- (2- {3- [ ( -ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi } -etil ) -piperidin-l-carboxilico descrito en el ejemplo 4.1 en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5—etoxi-2-fluoro-3- ( 2-piperidin-4-il-etoxi ) -fenil] -acético. Sólido amorfo e incoloro. EM: 486.3 ([M+H]+). 4.3 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (2-piperidin-4-il-etoxi) -fenil] -acético descrito en el ejemplo 4.2 en ácido (RS) - (4-carbaiTiimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (2-piperidin-4-il-etoxi) -fenil] -acético. Sólido blanquecino. EM: 459.6 ([M+H]+). Ejemplo 5 5.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (RS) - ( 4-ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil) -acético descrito en el ejemplo 1.4 con alfa-metil-l-piperidinetanol, lo que dio éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( 4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi ] -fenil] -acético. EM: 484.5 ([M+H]+). 5.2 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( -ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi] -fenil] -acético en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) - 1-metil-2-piperidin-l-il-etoxi] -fenil] -acético. EM: 501.4 ( [M+H]+) . 5.3 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1-metil- 2-piperidin-l-il-etoxi] -fenil] -acético en ácido (RS)- y (SR)-( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi—2-fluoro-3- [ (RS) -1-metil-2-piperidin-l-il-etoxi] -fenil] -acético . EM: 473.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 6 6.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - ( 4-ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil ) -acético, (l-metil-piperidin-4-il) -metanol, trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato en éster etílico del ácido (RS) - ( 4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-il-metoxi) -fenil] -acético. Sólido marrón claro. EM: 470 ([M+H]+). 6.2 Se insufló gas de cloruro de hidrógeno en una solución de 362 mg de éster etílico del ácido (RS) - [4-ciano-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético en 15 mi de cloruro de metileno y 3 mi de etanol a 0°C durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente en vacío y se secó brevemente el residuo. Se adicionaron 238 mg de acetato amónico y 8 mi de etanol y se calentó la mezcla hasta 65°C durante 4 horas. Se evaporó el solvente en vacío y se purificó el residuo sobre una columna corta de gel de sílice. Se obtuvo 348 mg de acetato de éster etílico del ácido (RS ) - ( -carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( 1-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético . Sólido marrón claro. EM: 487 ( [M+H]+) . 6.3 Una solución de 340 mg de acetato de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil ] -acético en 5 mi de THF se trató con 2.8 mi de LiOH 1N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido acético y se evaporó en vacio. Se agitó el residuo en 1.5 mi de agua. La filtración por succión y secado dio 173 mg de ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético . Punto de fusión: 232°C. Sólido marrón claro. EM: 459 ([M+H]+). Ejemplo 7 7.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - ( -ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil ) -acético, éster terc-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidin—1-carboxílico, trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato en éster terc-butílico del ácido (RS ) -4- { 3- [ ( 4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metí1] -5-etoxi-2-fluoro-fenoximetil } -piperidin-1-carboxílico . Espuma amarillo claro. EM: 556 ([M+H]+). 7.2 De modo análogo al ejemplo 6.2, se convirtió éster terc-butílico del ácido (RS ) -4- { 3- [( 4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil] -5-etoxi-2-fluoro-fenoximetil } -piperidin-1-carboxílico en acetato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético . Sólido blanquecino. EM: 473 ( [M+H]+) . 7.3 De modo análogo al ejemplo 6.3, se convirtió acetato de éster etílico del ácido (RS ) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) -5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-ilmetoxi ) -fenil] -acético en ácido ( RS )-( 4-carbamimidoil-fenilamino) -[ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-ilmetoxi) -fenil] -acético. Sólido blanco. Punto de fusión: 262°C, EM: 445 ([M+H]+) . Ejemplo 8 8.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (RS) — ( -ciano-fenilamino) -( 5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxifenil ) -acético descrito en el ejemplo 1.4 con l-terc-butiloxicarbonil-4-hidroxi-piperidina para dar éster terc-butílico del ácido (RS) -4- { 3- [ (4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi } -piperidin-1-carboxílico. EM: 559.5 ( [M+H] +) . 8.2 Una solución de 2.30 g de éster terc-butílico del ácido (RS) -4- [3- [ (4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi } -piperidin-l-carboxílico en 40 mi de diclorometano se enfrió hasta 0°C y se trató a gotas con 3.25 mi de ácido trifluoroacético . Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, dentro de 3 horas, luego se enfrió hasta 0°C y se trató con 20 mi de solución de Na2C03 al 10%. Se extrajo el producto con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se evaporó, lo que dio 1.55 g de éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético en forma de una espuma sólida blanquecina que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. EM : 442.3 ([M+H]+). 8.3 Una solución de 300 mg de éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético en 10 mi de TRF se enfrió hasta 0°C y se trató con 0.14 mi de trietilamina y 0.90 mi de éster etílico de ácido bromoacético . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante la noche, luego se evaporó. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre MgS04. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía sobre sílice con ciclohexano/EtOAc 1:2, lo que dio 215 mg de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-cianofenilamino) - [5-etoxi-3- (1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi ) -2-fluorofenil] -acético en forma de una espuma incolora. EM: 528.3 ([M+H] + ) . 8.4 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS )-( 4-ciano-fenilamino) -[ 5-etoxi-3- ( 1-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi) -2-fluoro-fenil] -acético en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3- (l-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi ) -2- fluoro-fenil] -acético. EM: 545.2 ([M+H]+) . 8.5 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato del éster etílico de ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3- ( l-etoxicarbonilmetil-piperidin-4-iloxi ) -2-fluoro-fenil ] -acético en ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [3- ( l-carboximetil-piperidin-4-iloxi) -5-etoxi-2-fluoro-fenil] -acético. EM: 489.3 ([M+H]+) . Ejemplo 9 9.1 Una solución de 300 mg de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-ciano-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -acético descrito en el ejemplo 11.2 en 10 mi de THF con 0.19 mi de trietilamina, 0.82 mi de 2-bromoetanol y 25 mg de yoduro de tetrabutilamonio . Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 horas, luego se evaporó. Se recogió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía sobre sílice con diclorometano/MeOH 9:1, lo que dio 175 mg de éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) -{ 5-etoxi-2-fluoro-3-[l- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-iloxi] -fenil } -acético. EM: 486.4 ([M+H]+) . 9.2 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) -{ 5-etoxi-2- fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-iloxi ] -fenil}-acético en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-4-iloxi ] -fenil } -acético . EM: 503.4 ([M+H]+). 9.3 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - ( 4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [ 1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-4-iloxi] -fenil } -acético en ácido (RS)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-4-iloxi ] -fenil } -acético . EM: 475.3 [M+H]+). Ejemplo 10 10.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (RS) - ( 4 -ciano-fenilamino) — (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxi-fenil ) -acético con (RS)-l-terc-butiloxicarbonil-3-hidroxi-piperidina, lo que dio éster terc-butílico del ácido (SR)- y (RS) -3- [3- [ (RS) -4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil ] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi ] -piperidin-l-carboxílico . EM: 542.2 ([M+H]+). 10.2 De modo análogo al ejemplo 8.2, se convirtió éster terc-butílico del ácido (SR) - y (RS) -3- [3- [ (RS) - (4-ciano-fenilamino) -etoxicarbonil-metil] -5-etoxi-2-fluoro-fenoxi ] -piperidin-l-carboxílico en éster etílico del ácido (SR)- y (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético. EM: 442.3 ([M+H]+). 10.3 De modo análogo al ejemplo 8.3, se hizo reaccionar éster etílico del ácido (SR)- y (RS) -( 4 -ciano-fenilamino) -[ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -piperidin-3-iloxi ] -fenil] -acético con éster etílico del ácido bromoacético para dar éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-3- [ (RS) -l-etoxicarbonilmetil-piperidin-3-iloxi ] -2-fluoro-fenil] -acético. EM: 528.3 ( [M+H] +) . 10.4 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - y ( SR) -( 4-ciano-fenilamino) -[ 5-etoxi-3- [ (RS) -l-etoxicarbonilmetil-piperidin-3-iloxi] -2-fluoro-fenil] -acético en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - ( 4 -carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3-[ (RS) -l-etoxicarbonilmetil-piperidin-3-iloxi] -2-fluoro-fenil] -acético. EM: 545.2 ([M+H]+). 10.5 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-3- [ (RS) -1-etoxicarbonilmetil-piperidin-3-iloxi] -2-fluoro-fenil] -acético en ácido (RS) - y (SR) - ( -carbamimidoil-fenilamino) - [3- [ (RS) -l-carboximetil-piperidin-3-iloxi] -5-etoxi-2-fluoro-fenil ] -acético. EM: 489.3 ([M+H]+). Ejemplo 11 11.1 De modo análogo al ejemplo 9.1, se hizo reaccionar (SR)- y (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -piperidin-3-iloxi ] -fenil ] -acético descrito en el ejemplo 10.2 con 2-bromoetanol para dar éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - (4-ciano-fenilamino) -{ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi ] -fenil } -acético . EM: 486.4 ([M+H]+). 11.2 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS)- y (SR) - (4-ciano-fenilamino) -{5-etoxi- 2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi ] -fenil } -acético en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y ( SR) - ( 4 -carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro- 3- [ (RS ) -1- ( 2—hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi ]-fenil}-acético. EM: 503.3 ( [M+H]+) . 11.3 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)- y (SR)-(4-carbamimidoil-fenilamino) - { 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-3-iloxi ] -fenil } -acético en ácido (RS)- y (SR) -( 4-carbamimidoil-fenilamino) -{ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS ) -1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-3-iloxi ] -fenil } -acético .

EM : 475.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 12 12.1 De modo análogo al ejemplo 1.6, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético descrito en el ejemplo 11.2 en clorhidrato de éster etílico del ácido (RS)-( 4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético. EM: 459.5 ([M+H]+). 12.2 De modo análogo al ejemplo 1.7, se convirtió clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético en ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético. EM: 431.5 ([ +H]+). Ejemplo 13 13.1 De modo análogo al ejemplo 1.5, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3-hidroxifenil ) -acético y 4-hidroxi-l-metil-piperidina en éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético. Espuma sólida marrón claro. EM: 456 ([M+H]+). 13.2 De modo análogo al ejemplo 6.2, se transformó éster etílico del ácido (RS) - (4-ciano-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético se transformó en éster etílico del ácido (RS) - (4-carbaixiimidoil-fenilamino) -[5-etoxi-2-fluoro-3- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, clorhidrato (1:2). Aceite viscoso, EM: 473 ([M+H]+). 13.3 De modo análogo al ejemplo 6.3, se convirtió éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, clorhidrato, en ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético. Sólido blanquecino. P.f. 270°C. EM: 445 ([M+H]+). 13.4 Una solución de 2.5 g de clorhidrato de éster etílico del ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético descrito en el ejemplo 13.2 en 50 mi de diclorometano se trató con 1.1 g de di-terc-butil dicarbonato, 25 mi de agua y 25 mi de solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La extracción con acetato de etilo, agua y salmuera, seguido de cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol dio 2.3 g de éster etílico del ácido (RS) - [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino] - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -acético en forma de espuma amarillo claro. EM: 573 ([ +H]+) . 13.5 Una solución de 2.3 g de éster etílico del ácido (RS) - [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenilamino] - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -acético en 23 mi de etanol se trató con 6.06 mi de solución de hidróxido sódico 1N. Después de una hora se adicionaron 2.6 mi de ácido clorhídrico 1N hasta pH = 8. Se evaporó el solvente y se secó el residuo hasta peso constante. Se disolvió en etanol absoluto, filtró, se evaporó la solución en vacío, se secó el residuo y se trituró en éter, lo que dio 2.3 g de ácido (RS) - [4- (terc-butoxicarbonilairdno-imino-metil) -fenilamino] - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi )-fenil]-acético en forma de un sólido blanquecino. EM: 545 ([M+H]+). 13.6 Se separó el ácido racémico (RS) - [4- (tere-butoxicarbónilamino-imino-metil ) -fenilamino] -[5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético en los enantiómeros mediante HPLC preparativa sobre una columna quiral (Chiralpack AD; n-heptano/etanol/dietilamina 78:22:0.2), lo que dio el primer ácido (S) - [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenilamino] - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético eluido, EM: 545 ([M+H]+) y el segundo ácido (R) - [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -f enilamino] - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético eluido. Ambos como espuma sólida amarillo claro. EM: 545 ([M+H]+) . 13.7 Una solución de 5.1 g de ácido (S) - [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenilamino] - [5-etoxi-2-fluoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético en 102 mi de agua/ácido fórmico 1:1, se calentó hasta 40°C durante 2 horas y media. Se evaporaron los solventes en vacio, se disolvió el residuo en agua y se evaporó de nuevo la solución (repetido dos veces) . Se disolvió el residuo en metanol y se adicionó amoniaco metanólico 7N hasta pH = 9, con lo que se formó un precipitado. Se enfrió la mezcla hasta 0°C, se aisló el sólido mediante filtración por succión y se secó. Luego se suspendió en agua y se ajustó el pH a 9 con amoniaco concentrado. La filtración por succión y secado dio 3 g de ácido (S) - (4-carbamimidoil-f enilamino ) -[ 5-etoxi-2-f luoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -acético. Sólido blanco. P.f. : 269°C. EM: 445 ([M+H]+) . 13.8 De modo análogo al ejemplo 13.7, se convirtió ácido (R)-[4-(terc-butoxicarbonilaniino-imino-metil) -fenilamino] - [5-etoxi-2-f luoro-3-(l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético en ácido (R)-(4-carbaiiitnidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-f luoro-3- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, Sólido blanco. P.f.: 267°C. EM: 445 ([M+H]+) .

Ejemplo A De forma convencional pueden prepararse comprimidos revestidos de película conteniendo los ingredientes siguientes : Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10.0 rag 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 rag Lactosa hidra 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Revestimiento de película: Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titán 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para dar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se recubren con una solución/suspensión acuosa del revestimiento de película antes citado. Ejemplo B De forma convencional pueden prepararse cápsulas conteniendo los ingredientes siguientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Se tamizan los componentes y se mezclan y envasan en cápsulas de tamaño 2.

Ejemplo C Soluciones de inyección pueden tener la composición siguiente : Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. hasta pH 5.0 Agua para soluciones de inyección hasta 1.0 mi Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de Polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen hasta 1.0 mi con la adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales utilizando un medio apropiado y se esteriliza. Ejemplo D De forma convencional pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda conteniendo los ingredientes siguientes: Contenido de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites de plantas parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titán 0.4 mg Amarillo de óxido de hierro 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una fusión caliente de los otros ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda llenas de conformidad con los procedimientos usuales.

Ejemplo E En forma convencional pueden prepararse saquitos conteniendo los ingredientes siguientes: Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa en polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidon K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se envasa en saquitos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque R1 es alcoxi inferior, R2 es halógeno, R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior o alcoxi inferior-carbonil-alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior, n es 0 a 3, y el grupo -(CH2)n- puede estar opcionalmente sustituido por alquilo inferior, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es etoxi . 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1-2 , caracteri zados porque R2 es f lúor . 4 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 es piperidinilo opcionalmente sustituido por metilo o hidroxi-etilo . 5 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3 es 1-metil-piperidin-3-ilo, 1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-ilo, 1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o l-metil-piperidin-4-ilo. 6 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R4 es hidrógeno o etilo . 7 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 6 , caracteri zados porque R4 es hidrógeno . 8 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 , caracteri zados porque n es 0 a 2 . 9 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 , caracteri zados porque n es 0 . 10 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 9 , caracterizados por la fórmula ( la ) en donde R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado antes indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de ácido (RS)- y ( SR) -4-carbamimidoil-fenilamino) - [ 5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -l-metil-piperidin-3-iloxi] -fenil] -acético, ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) -{5-etoxi-2-fluoro-3- [1- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-4-iloxi ] -fenil } -acético, ácido (RS)- y (SR) - ( -carbamimidoil-fenilamino) - (5-etoxi-2-fluoro-3- [ (RS) -1- (2-hidroxi-etil) -piperidin-3-iloxi ] -fenil ) -acético, ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- (piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético, ácido (RS) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenil] -acético, y ácido (R) - (4-carbamimidoil-fenilamino) - [5-etoxi-2-fluoro-3- ( l-metil-piperidin-4-iloxi ) -fenil] -acético, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 12. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque comprende convertir el grupo nitrilo en un compuesto de fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado dado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en un grupo carbamimidoilo y, si se desea, convertir un compuesto obtenido de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto correspondiente de fórmula (I) . 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque se elaboran por un proceso de conformidad con la reivindicación 12. 14. Compuestos de fórmula (II) caracterizados porque R1, R2, R3, R4 y n tienen el significado dado en cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 15. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticas activas. 1 . Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular. 18. Método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor, tal método está caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 a un ser humano o animal. 19. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular. 20. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. 21. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están asociadas con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por factor Vlla y factor tisular. 22. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1—11 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, ataque debido a fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor.