MXPA04006799A - Comprimido farmaceutico. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un comprimido farmaceutico que comprende un nucleo y un recubrimiento que se adhiere al mismo, en el que a) el nucleo comprende particulas solidas de un colorante soluble en agua distribuidas en una matriz y b) el recubrimiento comprende goma gelan. El comprimido es adecuado para administracion peroral o intraoral, por ejemplo para la liberacion de un farmaco contenido en el nucleo de un comprimido a un sujeto. El comprimido tiene una apariencia moteada que hace que este sea facilmente identificable.

Description

COMPRIMIDO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica que se liberan por vía oral, más en particular a comprimidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los comprimidos son la · forma farmacéutica más común y convencional para la administración oral de medicamentos. Un atributo funcional importante de un comprimido es que sea fácilmente identificable por su apariencia, incluyendo su tamaño, forma, textura de su superficie, marcas y color. Dicha fácil identificabilidad es importante para minimizar errores en la dispensación y permitir a los pacientes una medicación múltiple para distinguir entre los fármacos que toman en tiempos o frecuencias diferentes. Se formulan en la actualidad una gran variedad de fármacos como comprimidos, estando formulados muchos de estos fármacos en diferentes intensidades de dosificación y por tanto es muy importante, incluso más difícil de garantizar, que cualquier nuevo comprimido tenga una apariencia única. En particular, la gama de colores fácilmente distinguible disponible para el formulador de comprimidos es bastante limitada. En cierto grado, este problema se ve aliviado por el uso de comprimidos coloreados en partes, bicolor o multicolor. No obstante, sigue existiendo la necesidad en la técnica de comprimidos que tengan patrones de color superficial únicos. En el caso de comprimidos recubiertos, el color puede ser un atributo del recubrimiento de la superficie. Por ejemplo, está disponible una gama de pigmentos opacos para la incorporación en composiciones de recubrimiento de comprimidos tales como los basados en etilcelulosa; estos pigmentos tienden a impartir una apariencia blanca sólida o coloreada ~s¾1¡da_a^ recubrimiento de la superficie puede ser transparente o traslúcido, y el color del comprimido recubierto es controla por el color del núcleo del comprimido que está debajo del recubrimiento. La patente de Estados Unidos N° 6.326.028 de Nivaggioli et al., que se incorpora como referencia en la presente memoria, describe un recubrimiento de comprimido que comprende goma gelan. Se dice que dicho recubrimiento es útil para comprimidos que se toman por vía oral y para conferir beneficios en la apariencia, identificación, sensación en la boca, formación reducida de polvo, estabilidad, color y/o facilidad para ingerir. La publicación de patente internacional N° WO 01/10406, que se incorpora como referencia en la presente memoria, describe composiciones que se dice son adecuadas para una amplia gama de vías de administración de citrato de sildenafilo, incluyendo las vías bucal y sublingual. Se dice que las composiciones preferidas descritas comprenden una solución, gel, semisólido, suspensión, dispositivo de dosificación medida, parche transdérmico o película. Se indica que tales composiciones pueden incluir un sistema de gelificación, por ejemplo goma gelan del 0,5% al 10%. La publicación de patente internacional N° WO 02/05820, que se incorpora como referencia en la presente memoria, describe formas de dosificación de película que comprenden citrato de sildenafilo. Estas formas de dosificación se preparan mezclando una dispersión sólida de citrato de sildenafilo y un azúcar soluble en agua con un hidrocoloide y opcionalmente otros ingredientes y se dice que, tras colocarse en una superficie mucosa, forman un recubrimiento que posteriormente se disgrega y se disuelve para liberar el sildenafilo. La sal sódica de gelan se cita entre dichos hidrocoloides útiles para dichas formas de dosificación. tó^atente-de-Estados-ÜTit(ías-1¾0_6T29T:596 de Levin, que se incorpora como referencia en la presente memoria, describe que el fármaco oftálmico carvedilol se puede formular para administración ocular suspendiéndolo en un agente como por ejemplo goma gelan que aumentará el tiempo de contacto de la cornea con el fármaco. En este documento también se contemplan otros modos de administración posibles para el fármaco. Se incluye una reivindicación de un procedimiento en el que el fármaco se administra por una selección de vías incluyendo la vía sublingual.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se proporciona un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo que se disgrega por vía intraoral y un recubrimiento adherido al mismo, en el que (a) el núcleo comprende partículas sólidas de colorante soluble en agua distribuidas en una matriz y (b) el recubrimiento comprende goma gelan. El comprimido es particularmente adecuado para administración peroral o intraoral, por ejemplo para liberar un fármaco contenido en el núcleo del comprimido a un sujeto, por ejemplo un sujeto humano. El término "peroral" se refiere en la presente memoria a la administración a través de la boca que implica tragar el comprimido sin disgregación sustancial previa del comprimido en la boca, de modo que la absorción del fármaco se produce de forma típica en el tracto gastrointestinal. El término "intraoral" se refiere en la presente memoria a la administración por colocación del comprimido en la boca del sujeto, donde el comprimido se disgrega y/o disuelve, de modo que la absorción del fármaco se produce de forma típica al menos en parte a través de la mucosa oral. Para administración intraoral, el comprimido se puede colocar en o en cualquier parte de la boca, aunque se prefiere la colocación del comprimido en los espacios sublingual o ouca De forma alternativa, el comprimido puede disolverse o dispersarse en un vehículo líquido, preferiblemente agua, y tragarse en forma de jarabe. Los comprimidos de la invención tienen una apariencia moteada inusual. Sin pretender estar limitados por la teoría, se cree que durante el proceso de recubrimiento el núcleo con una composición de recubrimiento acuosa que comprende goma gelan, partículas de colorante en contacto con la composición de recubrimiento se disuelven parcialmente, haciendo que el color "se corra" en el recubrimiento en el lugar de cada una de tales partículas. El color se queda fijado entonces cuando se seca el recubrimiento. El motivo moteado se acentúa y se hace aún más atractivo o elegante por una textura de la superficie altamente brillante a lo que contribuye la goma gelan. Como se describe con más detalle más adelante, son posibles muchas variaciones de la característica de motivo moteado de los comprimidos de la invención y pueden llevarse a la práctica, añadiendo una nueva opción al formulador que busca preparar un comprimidos de fácil identificación. Como ventaja adicional, el motivo moteado de los cqmprimidos de la invención puede obscurecer un área pequeña cualquiera de decoloración que puede en ocasiones originarse de la variación en las condiciones de proceso. Otras características, ventajas y beneficios de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un comprimido de la invención puede ser un comprimido placebo, es decir, que no contiene fármaco u otro agente activo en el núcleo del mismo. Con preferencia, un comprimido de la invención contiene en el núcleo una cantidad terapéutica y/o profilácticamente útil de un fármaco, más-preferiblementeHJñ-fám^ administración perora! o intraoral. Por ejemplo, un fármaco presente en el núcleo es un comprimido de la invención se puede seleccionar entre las siguientes clases ilustrativas: inhibidores de la ECA; agonistas a-adrenérgicos; agonistas ß-adrenérgicos; bloqueadores a-adrenérgicos, bloqueadores ß-adrenérgicos (bloqueadores beta); retardadores de alcohol; inhibidores de la aldosa reductasa; antagonistas de la aldosterona; aminoácidos; anabolizantes; analgésicos (tanto narcóticos como no narcóticos); anestésicos; anorexígenos; antiácidos; antihelmínticos; agentes antiacné; antialérgicos; antiandrógenos; agentes antiangina; agentes antiansiedad; antiarrítmicos; antiasmáticos; agentes antibacterianos y antibióticos; agentes antialopecia y anticalvicie; antiamébicos; anticuerpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes y diluyentes de la sangre; fármacos anticolitis; anticonvulsivos; fármacos anticistitis; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; antieméticos; antiestrógenos; antiflatulencia; agentes antifúngicos; antígenos; agentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos; antihiperlipoproteinémicos; antihipertensores; agentes antihipertiroideos; antihipotensores; agentes antihipotiroideos; antiinfecciosos; antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antimaláricos; agentes antimigraña, antineoplásicos; agentes antiobesidad; agentes antiparkinsonianos y antidiscinéticos; agentes antineumonía; agentes antiprotozoarios; antipruríticos; antisoriásicos; antipsicóticos; antipiréticos; antirreumáticos; agentes antisecretores; medicaciones antishock; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusígenos; antiúlcera; agentes antivíricos; ansiolíticos; bactericidinas; densificadores óseos; broncodilatadores; bloqueadores de los canales de calcio; inhibidores de la anhidrasa carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos;_quim^ el síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes; áTífíconceptivos; medicaciones para fibrosis quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina; antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos; espectorantes; medicaciones para la hiperactividad gástrica; glucocorticoides; hemostásicos; inhibidores de la HMG CoA reductasa; hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; inmunosupresores; laxantes; medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos; inhibidores de la monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para la esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos; prostaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina; hormonas sexuales incluyendo andrógenos; fármacos para dejar de fumar; relajantes del músculo liso; estimulantes del músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios; medicaciones para incontinencia urinaria; vasodilatadores; vasoprotectores y combinaciones de los mismos. Se entenderá que cualquier referencia en este documento a un compuesto farmacéutico particular incluye los tautómeros, estereoisómeros, sales y profármacos de dicho compuesto y no es específico de una forma cualquiera en estado sólido del fármaco. En una realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un fármaco para dejar de fumar, por ejemplo nicotina, un metabolito de nicotina o una ayuda que no es nicotina para dejar de fumar como por ejemplo bupropiona o ibogaína. De forma ilustrativa, un fármaco para dejar de fumar se puede seleccionar de nicotina y sus metabolitos (por ejemplo, cotinina, hidroxicotinina y 5-hidroxicotinina), ibogaína, bupropiona y los metabolitos de los mismos (por ejemplo, los eritro- y treoamino alcoholes de bupropiona, el eritroamino diol de bupropiona e hidroxibupropiona), lobelina, selegilina, rosperidona y sus metabolitos 9-hidroxi, desmetilselegilina, derivados de piridina sustituida (por ejemplo, 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazolidina, 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazotiazol y sus análogos), metcamilamina, desipramina, fluoxetina, ropinirol, trimetafan, camsilato de trimetafan, doxepina, 2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol, ansiolíticos (por ejemplo, ¡sovaleramida), ?-vinil GABA (GVD), epibatidina y sus derivados, compuestos de 7-azabiciclo-[2.2.1]-heptano y -hepteno, naltrexona, nalmefeno, ketamina, hexametonio, pentolinio, dihidro- -eritroidina, erisodina, d-tubocurarina, pempidina, clorisondamina, amantadina, heterooxialcanaminas, benciliden- y cinamiliden-anabasinas, derivados de azaindol-etilamina, N-(piridinilmetil)-heterociclilidenaminas y antagonistas del receptor NK-1 (por ejemplo, 9-bromo-1 , 2,3,4,5,6-hexahidro-1 ,5-metano-pirido[1 ,2-a][1 ,5]diazocin-8-ona). En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un fármaco antibacteriano. De forma ilustrativa, dicho fármaco puede ser un antibiótico, por ejemplo un aminoglucósido, anfenicol, ansamicina, carbapenem, cafalosporina, cefamicina, monobactam, oxacefem, penicilina, lincosamida, macrólido, polipéptido o tetraciclina; o un antibactriano sintético, por ejemplo una 2,4-diaminopirimidina, nitrofurano, oxazolidinona, quinolona o sus análogos, sulfonamida o sulfona. Los antibacterianos preferidos en la presente incluyen los siguientes ejemplos ilustrativos: amikacina, azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloramfenicol, ciprofloxacino, clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, lincomicina, linezolid, mafenida, metaeielinaT^inotidmaTTieomicm pirlimicina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, süífisoxazol, tetraciclina, tobramicina, trimetoprim y sus combinaciones. En una realización, un fármaco antibacteriano presente en el núcleo del comprimido es una oxazolidinona, por ejemplo seleccionada de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacefil)-1 -piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (eperezolid), (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (linezolid), N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-pir¡d¡l)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un agente antimigraña. De forma ilustrativa, dicho agente es una alquilxantina, por ejemplo cafeína; un agonista del receptor D2 de dopamina, por ejemplo alpiroprida o lisurida; un modulador del receptor de GABAA, por ejemplo ganaxolona; un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT), por ejemplo almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán o zolmitriptán; ergotamina o uno de sus derivados; por ejemplo ergotamina o dihidroergotamina; o un vasomodulador, por ejemplo dotarizina, fonazina o lomerizina. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es útil en el tratamiento o prevención de un trastorno oftálmico.

De forma ilustrativa, dicho fármaco oftálmico puede ser un antibacteriano, por ejemplo seleccionado de las clases enumeradas anteriormente. Como alternativa o adicionalmente, dicho fármaco oftálmico puede ser, de forma ilustrativa, un agente antiglaucoma o un agente para disminuir la presión intraocular, tal como (a) un agonista a-adrenérgico o simpatieemiméticorpor-ejemplo^adrenolóña; apracló7na¡ñárb~nmonid¡na^o dipivefrina; (b) un bloqueador ß-adrenérgico, por ejemplo acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, oxiprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol o vaninolol; (c) un inhibidor de la anhidrasa carbónica, por ejemplo acetazolamida o dorzolamida; o (d) una prostaglandina o uno de sus análogos, por ejemplo análogos de PGF2a como por ejemplo bimatoprost, latanoprost, travoprost y unoprostona de isopropilo. Como alternativa o adicionalmente, dicho fármaco oftálmico puede ser, de forma ilustrativa, un miótico, por ejemplo carbacol, fisostigmina o pilocarpina. Como alternativa o adicionalmente, dicho fármaco oftálmico puede ser, de forma ilustrativa, un agente antiinflamatorio, por ejemplo un AINE, más preferiblemente un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo seleccionado de los enumerados a continuación. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es un agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio, por ejemplo aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S- adenosilmetionina, alclofenaco, alclometasona, alfentanilo, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, aifaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4- hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, bencilmorfina, bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamaco, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumino, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenámico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil fluocortina, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halometasona, haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isolá¾bl~rsc ¾ta oña7 Is Ñiix á^isoxepaco, isoxicárnT ^to midonaT ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, saiicilato de morfoiina, mirofina, nabumetona, nalbufina, saiicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalizina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, saiicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazol, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcilonolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno o zomepiraco. En una realizaciciñ p ficIil^dicl^fárrfíaco es un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo un compuesto de fórmula (I): o uno de sus profármacos o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: A es un sustituyente seleccionado de heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados, preferiblemente un grupo heterociclilo seleccionado de grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo y piridazinonilo; X es O, S o CH2; n es 0 ó 1 ; R11 es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, y está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiitio;. R12 es metilo, amino o aminocarbonilalquilo; R13 es uno o más radicales seleccionados de hidruro, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiitio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N- arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N- arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N- arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil- N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, ariisulfonilo y N-alquil-N-arilaminosulfonilo, estando R13 opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; y R 4 se selecciona de hidruro y halo. En una composición preferida de acuerdo con la presente realización el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula (II): en la que R 5 es un grupo metilo, amino o ¡mida, R16 es hidrógeno o un grupo alquilo C o alcoxi, X es N o CR 7 donde R17 es hidrógeno o halógeno, e Y y Z son, independientemente, átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco o seis miembros que no está sustituido o está sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo. Los anillos de cinco o seis miembros preferidos son anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición. En otra composición preferida de acuerdo con la presente realización, el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula (III): o uno de sus profármacos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X" es O, S o N-alquilo inferior; R18 es haloalquilo inferior; R19 es hidrógeno o halógeno; R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o haloalcoxi, (aralquil inferior)carbonilo, di(alquil inferior)aminosulfonilo, (alquil inferior)aminosulfonilo, (aralquil inferior)aminosulfonilo, (heteroaralquil inferior)aminosulfonilo o heterociclosulfonilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno; y R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo. Un compuesto particularmente útil de fórmula (III) es ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico. En otra composición preferida de la presente realización el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 es un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético o uno de sus derivados. Compuestos de esta clase particularmente útiles son ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilac0tico y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma ilustrativa, celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona y sus sales son útiles en las composiciones de la invención. Por ejemplo, el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 o su profármaco, se puede seleccionar de celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico y sus sales. En otra realización, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido es útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual en sujetos varones y/o hembras. Dicho fármaco puede ser, de forma ilustrativa, (a) un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), por ejemplo sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo, (b) un inhibidor de la fosfodiesterasa G P cíclico, (c) un activador de AMPc, (d) un antagonista oc-adrenérgico, por ejemplo fentolamina o yohimbina o (e) un agonista dopaminérgico, por ejemplo apomorfina. Dicho fármaco puede ser un compuesto de la fórmula (V) siguiente. Como alternativa, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido puede ser distinto de un fármaco útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual. Como alternativa adicional, un fármaco contenido en el núcleo del comprimido puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual pero es distinto del compuesto de fórmula (V) siguiente. En composiciones ilustrativas, un fármaco útil, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad de Parkinson o disfunción sexual está presente eTi^lTrúcl c^ael comprimido y es un compuestó^é~fórmura~(V) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R , R2 y R3 son ¡guales o distintos y son H, alquilo Ci-6, (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo 03.5 o cicloalquilo C3-io, o en la que R3 es como antes y R1 y R2 se ciclan con el átomo de nitrógeno unido formando grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o imidazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo Ci_6 o alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo o (alquil Ci-6)carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3 y n es 0 ó 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH o NCH3; Es preferible que el compuesto de fórmula (V) o su sal sea soluble en agua. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (V) incluyen sin restricción sales de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico y maleico, y ácidos mono- y dicarboxílicos de fórmula CH3-(CH2)n-COOH y HOOC-(CH2)n-COOH en las que n varía de 0 a 4, por ejemplo ácido malónico. Las sales particularmente preferidas son la sal clorhidrato y maleato, es decir, la sal (Z)-2-butenodioato. Los compuestos de fórmula (V) y sus sales se pueden preparar mediante procedimientos conocidos per se, incluyendo procedimientos descritos en la bibliografía de las patentes citadas en la presente memoria. Sin embargo, la presente invención no limitada por el procedimiento usado para preparar el agente terapéutico. Los compuestos de fórmula (V) preferidos son aquellos descritos de forma general o específica en la patente de Estados Unidos N° 5.273.975 de Moon et al. Compuestos especialmente preferidos son los de fórmula (VI) en la que X es O o S, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los núcleos de comprimidos útiles de acuerdo con la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica. Un núcleo de acuerdo con la invención comprende una matriz en la que están distribuidas partículas de colorante soluble en agua. Cualquier excipiente adecuado o excipientes adecuados pueden formar la matriz. Para comprimidos perorales la matriz comprende de forma típica un diluyente o vehículo, por ejemplo, lactosa y/o almidón, y puede comprender además otros excipientes tales como aglutinantes, disgregantes, humectantes y similares. Para comprimidos intraorales, la matriz comprende de forma típica un azúcar soluble en agua, por ejemplo, manitol y/o maltosa. Si en el núcleo está presente un fármaco, el fármaco también está distribuido en la matriz. La apar¡é7ic¡á~f¡ lliieTcomprir^ en parte~dé~lá~selección del colorante soluble en agua y del número y tamaño de las partículas sólidas de colorante. Por ejemplo, partículas relativamente grandes tenderán a producir un motivo moteado que tiene bloques más grandes de color que la que producirán partículas más pequeñas; y un número relativamente grande de partículas tenderá a producir bloques mayores y/o menos discretos de color que los que se producirán por un colorante menos soluble en agua. De forma opcional, pueden estar presentes en el núcleo partículas sólidas de más de un colorante soluble en agua, contribuyendo a una apariencia bicolor o multicolor del comprimido. El núcleo se recubre con una composición de recubrimiento que comprende goma gelan, como se describe con más detalle a continuación. El recubrimiento está presente típicamente en una cantidad que representa un aumento de peso de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aunque se pueden usar cantidades mayores o menores, si así se desea. Preferiblemente, la goma gelan constituye aproximadamente de 25% a 100%, más preferiblemente aproximadamente de 50% a 100% en peso del recubrimiento. Con preferencia, el recubrimiento es un recubrimiento excipiente. Un "recubrimiento excipiente" en la presente memoria es un recubrimiento que consta, al menos en el momento de la aplicación del recubrimiento al núcleo, sólo de materiales excipientes, es decir, que sustancialmente no tiene fármaco presente en el mismo. Se entenderá que durante la fabricación y almacenamiento potencialmente puede producirse alguna migración de una sustancia farmacéutica desde el núcleo hasta el recubrimiento de un comprimido de la invención, pero esta generalmente es mínima. Así, una sustancia farmacéutica, si está presente en el comprimido, se confina en gran medida en el núcleo donde no está mezclada-conia-gomar-getan ~~ Se puede usar cualquier goma gelan en la composición de recubrimiento, aunque es preferible usar una goma gelan desacilada como por ejemplo la comercializada con la marca Kelcogel™. Opcionalmente, en la composición de recubrimiento puede haber presentes una o más gomas y/o biopolímeros adicionales, por ejemplo alginatos. La composición de recubrimiento comprende un vehículo pulverizable, preferiblemente agua, que tiene disuelta o dispersa en su interior una goma gelan y opcionalmente uno o más excipientes adicionales. Con preferencia, la composición de recubrimiento tiene una concentración total de sólidos de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, y una concentración de goma gelan de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso. Los excipientes adicionales presente en la composición de recubrimiento pueden incluir uno o más agentes de tamponación, de forma típica, en una concentración de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 3% en peso; uno o más plastificantes, de forma típica, en una concentración de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 3% en peso; y/o uno o más agentes dispersantes y/o emulsionantes, de forma típica, en una concentración de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 3% en peso. Un ejemplo de un agente de tamponación adecuado es citrato sódico. Un ejemplo de un plastificante adecuado es propilenglicol. Un ejemplo de un agente de dispersión o emulsión adecuado es lecitina. Si se desea también se pueden incluir agentes aromatizantes y colorantes en la composición de recubrimiento. La composición de recubrimiento se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado que implica disolver la goma gelan y otros excipientes opcionales en el vehículo, preferiblemente agua. El orden de adición no es un factor crítico. El agua se calienta, preferiblemente, por ejemplo hasta uña tem'perafijra de aproximadamente 55 Ü á aproximadamente 85°C. La goma gelan y los otros excipientes, si están presentes, se añaden con agitación hasta que todos los ingredientes están dispersados de forma homogénea. El líquido de recubrimiento resultante se mantiene preferiblemente a una temperatura elevada durante la agitación y el procedimiento de pulverización posterior. Los núcleos de los comprimidos que se va a recubrir se colocan en un aparato de recubrimiento adecuado, por ejemplo una paila de recubrimiento y, preferiblemente, se precalientan hasta una temperatura del lecho de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. El líquido de recubrimiento se pulveriza sobre los comprimidos en condiciones que un especialista en la técnica optimizará fácilmente. Se continúa pulverizando hasta que se ha aplicado una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a un aumento de peso de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfrían preferiblemente hasta temperatura ambiente, o hasta aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C, antes de descargarlos de la paila de recubrimiento. Las condiciones de recubrimiento y enfriamiento también pueden afectar al motivo de color exacto del comprimido final. Por ejemplo, si se realizan recubrimientos a menores temperaturas y/o si el enfriamiento se produce lentamente, de modo que las partículas de colorante sólido en el núcleo están expuestas al agua durante un período mayor de tiempo, se obtendrá de forma típica un motivo moteado con bloques más grandes de color. Un comprimido sublingual ilustrativo de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato de sumanirol o (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene un núcleo que tiene la siguiente composición: Agente activo 0;1^ ^ de†~eqijiv¾tente~ cJe base libre Manitol 50-90% Sorbitol en polvo 10-40% Hidroxipropilcelulosa 0-10% Goma de xantano 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Colorante soluble en agua 0-0,5% Dióxido de silicio coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes en peso. Otro comprimido sublingual ilustrativo de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato de sumanirol o ( ?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene un núcleo que tiene la siguiente composición: Agente activo 0,1-3% del equivalente de base libre Lactosa monohidratada 50-85% Almidón pregelatinizado 10-45% Goma de xantano 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Colorante soluble en agua 0-0,5% Dióxido de silicio coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes en peso. Otro comprimido sublingual ilustrativo más de la invención que contiene como agente activo una sal, por ejemplo la sal maleato de sumanirol o (f?)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-//]-quinolin-2(1 H)-tiona, tiene un núcleo que tiene la siguiente composición: Agente-activo 07ra%~~clél equivalente de base libre Celulosa microcristalina 30-70% Almidón pregelatinizado 25-65% Croscarmelosa sódica 0-10% Goma de xantano 0-5% Agente aromatizante 0-0,5% Colorante soluble en agua 0-0,5% Dióxido de silicio coloidal 0-1% Estearato de magnesio 0,5-5% estando todos los porcentajes en peso.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben considerarse como limitaciones. En estos ejemplos "compuesto Z" se refiere a la sal maleato de (ft)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-/y]-quinolin-2(1 H)-tiona. Todos los porcentajes están en peso a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo 1 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 1 ,11% Avicel™ pH-101 (celulosa microcristalina) 46,71% Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) 44,00% Croscarmelosa sódica FN 5,00% Dióxido de silicio coloidal FN 0,50% Aroma de canela 0,14% Aroma de menta 0,04% €otoTaTTte^tono ajüi¾Te a^ 0^>ü% Estearato de magnesio El almidón pregelatinizado y el colorante se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 2 minutos o hasta que se mezclaron homogéneamente. Después se estratificaron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alto cizallamiento: compuesto Z; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en el mezclador de cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún no se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante. Después se extrajo una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se añadió al mezclador de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto para formar una materia en bruto de comprimidos lubricados. La materia en bruto de comprimidos lubricados se descargó del mezclador de alto cizallamiento y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta que estaban preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando un punzón Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 180 mg Dureza 3 - 4 SCU Fragilidad < 0,5% Ejemplo 2 bos-comprimidos-soblinguales )reparados como en rEjemplo 1 se recubrieron con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel C ¡trato sódico Propilenglicol Lecitina Agua desionizada El agua desionizada se calentó a 70°C. El resto de ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes estaban dispersados homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 2,73% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 1 , en una cantidad de 700 g, se colocaron en una paila de recubrimiento de 12 pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura de salida del aire 50-60°C Velocidad de la paila . 16 rpm Caudal de aire 30-35 cfm (0,84-0,98 m3/minuto) Presión del aire de atomización 10 psi (69 kPa) Ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/minuto Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución — de — recubrimiento equivalente a urr aumento dé peso de aproximadamente 1,2%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron preferiblemente a 30°C antes de descargarlos de la paila de recubrimiento. Los comprimidos tenían una apariencia muy brillante con motas de color rojo cereza.

Ejemplo 3 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 1 ,05% Manitol, granular 70,00% Sorbitol . 16,57% Hidroxipropilcelulosa, tipo LH-1 7,00% Goma de xantano 2,50% Dióxido de silicio coloidal, FN 0,50% Aroma de canela 0,14% Aroma de menta 0,04% Colorante (tono rojo cereza N° 1632, Crompton & Knowles) 0,20% Estearato de magnesio 2,00% El manitol y el colorante se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 2 minutos o hasta que estaban homogéneamente mezclados. Después se estratificaron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alto cizallamiento: compuesto Z; sorbitol; hidroxipropilcelulosa; goma de xantano; dióxido de silicio coloidal. La mezcla en el mezclador de cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún no se había dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispérsiorTUII MloTaliteT"De¾pT-é"S"s~e^ mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se añadió al mezclador de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto para formar una materia en bruto de comprimidos lubricados. La materia en bruto de comprimidos lubricados se descargó del mezclador de alto cizallamiento y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta que estaban preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando un punzón Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 190 mg Dureza 3 - 4 SCU Fragilidad < 0,5% Ejemplo 4 Se recubrieron comprimidos sublinguales preparados como en el Ejemplo 3 con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel Citrato sódico Propilenglicol Lecitina (Lipoid™ LS-100) 0,20% Aromatizante 0,30% Agua desionizada 96,97% H-agua-desionizada se-calentó"hasta"70oCrEr resto de ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes estaban dispersados homogéneamente. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 3,03% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 1 , en una cantidad de 700 g, se colocaron en una paila de recubrimiento de 12 pulgadas (aproximadamente 300 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura de salida del aire 50-60°C Velocidad de la paila 16 rpm Caudal de aire 30-35 cfm (0,84-0,98 m3/minuto) Presión del aire de atomización 10 psi (69 kPa) Ajuste de la bomba peristáltica 15-20 g/minuto Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a un aumento de peso de aproximadamente 1 ,36%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron preferiblemente hasta 30°C antes de descargarlos de la paila de recubrimiento. Los comprimidos tenían una apariencia muy brillante con motas de color rojo cereza.

Ejemplo 5 Se preparó una formulación de comprimido sublingual que tenía la siguiente composición: Compuesto Z 0,43% Almidón 1500 de Colorcon (almidón pregelatinizado) 44,00% Croscarmelosa sódica, FN 5,00% Dióxido de silicio coloidal, FN 0,50% Aroma de canela 0,14% Aroma de menta 0,04% Colorante (tono rojo cereza N° 1632, Crompton & Knowles) 0,50% Estearato de magnesio 2,00% El almidón pregelatinizado y el colorante se mezclaron en un mezclador de alto cizallamiento durante 2 minutos o hasta que estaban homogénamente mezclados. Después se estratificaron individualmente los siguientes ingredientes sobre la mezcla resultante en el mezclador de alto cizallamiento: compuesto Z; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal; croscarmelosa sódica. La mezcla en el mezclador de cizalla continuó durante 2 minutos más. Si el colorante aún se habla dispersado adecuadamente por toda la mezcla resultante, se continuó mezclando a incrementos de 1 minuto hasta que se observó una buena dispersión del colorante. Después se extrajo una pequeña porción de la mezcla y se mezcló a mano con estearato de magnesio para formar una premezcla de estearato de magnesio. La premezcla, junto con los aromatizantes, se tamizó a mano a través de un tamiz farmacéutico con malla del N° 20, y después se añadió al mezclador de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto para formar una materia en bruto de comprimidos lubricados. La materia en bruto de comprimidos lubricados se descargó del mezclador de alto cizallamiento y se almacenó en envases desecados sellados herméticamente hasta que estaban preparados para formar comprimidos. Los comprimidos se prepararon por compresión usando un punzón Plano/Plano de 12/32 pulgadas (aproximadamente 9 mm) con una ligera curvatura y con las siguientes especificaciones: Peso del comprimido 180 mg Dureza 3,5 - 4 SCU Fragilidad < 0,8% Ejemplo 6 Se recubrieron comprimidos sublinguales preparados como en el Ejemplo 5 con un recubrimiento de goma gelan de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se preparó un líquido de recubrimiento que tiene la siguiente composición: Goma gelan (Kelcogel™) 2,00% Citrato sódico 0,13% Propilenglicol 0,40% Lecitina (Lipoid™ LS-100) 0,20% Aroma de canela caliente ' 0,30% Agua desionizada 96,97% El agua desionizada se calentó hasta 70°C. El resto de ingredientes se añadieron con agitación hasta que todos los ingredientes estaban homogéneamente dispersados. El líquido de recubrimiento resultante que tiene un contenido en sólidos del 3,03% se mantuvo a una temperatura de 70°C durante la agitación y el posterior procedimiento de pulverización. Los comprimidos del Ejemplo 5, en una cantidad de 7000 g, se colocaron en una paila de recubrimiento de 24 pulgadas (aproximadamente 600 mm) y se precalentaron a una temperatura del lecho de 60°C. El líquido de recubrimiento se pulverizó sobre los comprimidos en las siguientes condiciones: Temperatura de salida del aire 48-55°C Velocidad de la paila 10-14 rpm, preferiblemente 14 rpm Caudal de aire 300-400 cfm (8,5-11 ,3 m3/minuto) Presión del aire de atomización 20-35 psi (138-242 kPa) preferiblemente aproximadamente 138 kPa Ajuste de la bomba peristáltica 5-40 g/minuto/pistola (sistema de pulverización con 2 pistolas) preferiblemente 30-40 g/minuto/pistola Temperatura lecho 37-50°C, preferiblemente comprimidos aproximadamente 40°C Se continuó pulverizando hasta que se aplicó una cantidad de solución de recubrimiento equivalente a un aumento de peso de aproximadamente el 2,04%. Los comprimidos recubiertos resultantes se enfriaron preferiblemente a 30°C antes de descargarlos de la paila de recubrimiento. Los comprimidos tenían una atractiva apariencia muy brillante con motas de color rojo cereza.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido farmacéutico que comprende un núcleo y un recubrimiento adherente al mismo, en el que (a) el núcleo comprende partículas sólidas de un colorante soluble en agua distribuido en una matriz y (b) el recubrimiento comprende goma gelan.

2. Comprimido según la reivindicación 1 que tiene una apariencia en la superficie moteada.

3. Comprimido según la reivindicación 1 , en el que el núcleo comprende un fármaco en una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz.

4. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco se selecciona del grupo formado por inhibidores de la ECA; agonistas a-adrenérgicos; agonistas ß-adrenérgicos; bloqueadores a-adrenérgicos, bloqueadores ß-adrenérgicos (bloqueadores beta); retardadores de alcohol; inhibidores de la aldosa reductasa; antagonistas de la aldosterona; aminoácidos; anabolízantes; analgésicos (tanto narcóticos como no narcóticos); anestésicos; anorexígenos; antiácidos; antihelmínticos; agentes antiacné; antialérgicos; antiandrógenos; agentes antiangina; agentes antiansiedad; antiarrítmicos; antiasmáticos; agentes antibacterianos y antibióticos; agentes antialopecia y anticalvicie; antiamébicos; anticuerpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes y diluyentes de la sangre; fármacos anticolitis; anticonvulsivos; fármacos antrcistitisr antidepresivos agentes añtidiábéticosl antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; antieméticos; antiestrógenos; antiflatulencia; agentes antifúngicos; antígenos; agentes antiglaucoma; antihistamínicos; antihiperactivos; antihiperlipoproteinémicos; antihipertensores; agentes antihipertiroideos; antihipotensores; agentes antihipotiroideos; antiinfecciosos; antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antimaláricos; agentes antimigraña; antinéoplásicos; agentes antiobesidad; agentes antiparkinsonianos y antidiscinéticos; agentes antineumonía; agentes antiprotozoarios; antipruríticos; antisoriásicos; antipsicóticos; antipiréticos; antirreumáticos; agentes antisecretores; medicaciones antishock; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusígenos; antiúlcera; agentes antivíricos; ansiolíticos; bactericidinas; densificadores óseos; broncodilatadores; bloqueadores de los canales de calcio; inhibidores de la anhidrasa carbónica; cardiotónicos y estimulantes cardiacos; quimioterapéuticos; coleréticos; colinérgicos; medicaciones para el síndrome de fatiga crónica; estimulantes del SNC; coagulantes; anticonceptivos; medicaciones para fibrosis quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas del receptor de dopamina; antagonistas del receptor de dopamina; enzimas; estrógenos; espectorantes; medicaciones para la hiperactividad gástrica; glucocorticoides; hemostásicos; inhibidores de la HMG CoA reductasa; hormonas; hipnóticos; inmunomoduladores; inmunosupresores; laxantes; medicamentos para enfermedades orales y periodontales; mióticos; inhibidores de la monoamina oxidasa; mucolíticos; medicaciones para la esclerosis múltiple; relajantes musculares; midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas del receptor de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos y proteínas; polisacáridos; progestógenos; prostaglandinas; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; sedantes; inhibidores de la captación de serotonina; hormonas sexuales incluyendo andrógenos; farm ácos~ para déjáT e fül^frrelajaTif^déll^ús^ulo'líso; estimulantes del músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinarios; medicaciones para incontinencia urinaria; vasodilatadores; vasoprotectores y combinaciones de los mismos.

5. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un fármaco para dejar de fumar.

6. Comprimido según la reivindicación 5, en el que el fármaco para dejar de fumar se selecciona de bupropiona, ibogaína, nicotina y sus metabolitos.

7. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un fármaco antibacteriano.

8. Comprimido según la reivindicación 7, en el que el fármaco antibacteriano es una oxazolidinona.

9. Comprimido según la reivindicación 8, en el que la oxazolidinona se selecciona de eperezolid, linezolid, N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-1 -piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.

10. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un agente antimigraña.

11. Comprimido según la reivindicación 10, en el que el agente ánTi ^graña^ a^nis^d^l receptor^H

12. Comprimido según la reivindicación 11, en el que el agonista del receptor 5-HT se selecciona entre el grupo formado por almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán o zolmitriptán.

13. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es útil para tratar o prevenir un trastorno oftálmico.

4. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un agente antiglaucoma o agente para disminuir la presión intraocular.

15. Comprimido según la reivindicación 14, en el que el agente antiglaucoma o agente para disminuir la presión intraocular se selecciona del grupo formado por adrenolona, apracionidina, brimonidina, dipivefrina, acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, oxiprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propanolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol, vaninolol, acetazolamida, dorzolamida, bimatoprost, latanoprost, travoprost, isopropil unoprostona y sus combinaciones.

16. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio.

17. Comprimido según la reivindicación 16, en el que el agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio se selecciona del grupo formado por aceclüfenaco, acemetacina, acido e-acetarñidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenaco, alclometasona, alfentanilo, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutirico, 2-amino-4-picolina, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, betametasona, benzitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, budesonida, bufexamaco, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, cloprednol, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumino, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, enoxolona, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosa!, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, H ctafenina, fluazacortT^ flucloroñidaT "ácido" flüfeñámicoT flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, butil fluocortina, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluprpquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halometasona, haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfano!, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenámico, medrisona, ácido mefenámico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalizina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona— proqaazona, cido^Totizínico^ remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida ácido o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, triamcilonolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepiraco.

18. Comprimido según la reivindicación 16, en el que el agente analgésico, antipirético o antiinflamatorio es un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2.

19. Comprimido según la reivindicación 18, en el que el fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 es un compuesto que tiene la fórmula en la que R15 es un grupo metilo, amino o ¡mida, R16 es hidrógeno o un grupo alquilo C-M O alcoxi, X es N o CR17, siendo R17 hidrógeno o halógeno, e Y y Z son, independientemente, átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco o seis miembros que no está sustituido o está sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo.

20. Comprimido según la reivindicación 18, en el que el inhibidor selectivo de la COX-2 se selecciona del grupo formado por celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1 -butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona y sus sales.

21. Comprimido según la reivindicación 3, en el que el fármaco es un agente útil en el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual.

22. Comprimido según la reivindicación 21 , en el que el agente se selecciona del grupo formado por inhibidores de PDE5, activadores de AMP cíclico, antagonistas -adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos.

23. Comprimido según la reivindicación 21, en el que el agente es un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R , R2 y R3 son iguales o distintos y son H, alquilo C -6, (opcionalmente sustituido con fenilo), alquenilo o alquinilo C3-5 o cicloalquilo C^-io, o en la que R3 es como antes y R1 y R2 se ciclan con el átomo de nitrógeno unido formando grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo o ¡midazolilo; X es H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo o alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo o (alquil C^carbonilo; A es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, CHCH3> C=0, C=S, CSCH3l C=NH, CNH2, CNHCHg, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 o N; B es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, N, NH o NCH3 y n es 0 ó 1 ; y D es CH, CH2, CHF, CHCI, CHBr, CHI, C=0, 0, N, NH o NCH3.

24. Comprimido según la reivindicación 21 , en el que el agente es un compuesto de fórmula en la que X es O o S, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Comprimido según la reivindicación 1 que es adecuado para administración peroral.

26. Comprimido según la reivindicación 1 que es adecuado para administración intraoral.

27. Comprimido según la reivindicación 1 , en el que el recubrimiento está presente en una cantidad que representa un aumento de peso de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5%.

28. Comprimido según la reivindicación 1 , en el que la goma gelan constituye de aproximadamente 25% a 100% en peso del recubrimiento.

29. Comprimido según la reivindicación 1 , en el que la goma gelan constituye de aproximadamente 50% a 100% en peso del recubrimiento.

30. El comprimido según la reivindicación 1 , en el que el recubrimiento comprende además al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo formado por agentes de tamponación, plastificantes y agentes dispersantes y emulsionantes.