MXPA04006198A - Metodo para suministrar sistemicamente inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

Abstract

Se describe metodos y composiciones para el suministro intravaginal o rectal de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (SSRIs) hacia la circulacion sistematica; dichos metodos y composiciones son utiles en el tratamiento de depresion, migrana, dolores de cabeza, dolor cronico, trastornos psicoactivos por abuso de sustancias, trastorno disforico premenstrual (PMD) y trastornos obsesivos-compulsivos; las composiciones pueden formularse para la liberacion inmediata o liberacion controlada de SSRIs durante un periodo extendido; un SSRI preferido, es la fluoxetina.

Description

METODO PARA SUMINISTRAR SISTEMICAMENTE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención provee métodos para la administración sistémica, mediante los modos intravaginal o rectal, de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs).

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), son una clase de medicación usada principalmente para tratar trastornos psiquiátricos, que incluyen depresión, síndromes obsesivos-compulsivos, y otros. Se piensa que estos agentes ejercen su acción terapéutica bloqueando la captación neuronal de serotonina, produciendo de esta manera niveles incrementados de serotonina. Debido a este mecanismo de acción, se considera con frecuencia a los SSRIs como tratamiento de los síntomas de depresión, más efectivamente que otros agentes antidepresivos prescritos comúnmente, tales como los agentes antidepresivos tricíciclos. Además, algunos trastornos metabólicos que son afectados por los niveles de serotonina, se han beneficiado del uso de SSRIs. Los SSRIs más comunes incluyen fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), paroxetina (Paxil®), fluvoxamina (Luvox®) y citalopram (Celexa®). Un SSRI preferido es la fluoxetina, que es químicamente dl-N-metil-K-[4-(trifluorometil)fenoxi]bencenopropanamina. La fluoxetina no está relacionada químicamente con los agentes antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos, u otros agentes antidepresivos disponibles. Tiene la fórmula empírica Ci7HieF3NO»HCI, un peso molecular de 345.79, y se usa comúnmente como la sal clorhidrato. La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la captación de serotonina, útil en el tratamiento de depresión, ansiedad, bulimia, obesidad, síndrome obsesivo-compulsivo y otros trastornos que incluyen migraña y trastorno disfórico premenstrual (PMDD). Se piensa que las acciones antidepresivas, antiobsesivas-compulsivas y antibulímicas de la fluoxetina, están vinculadas a su inhibición de la captación neuronal de serotonina por el SNC. Los eventos adversos que se observan más comúnmente asociados con el uso de la fluoxetina, son náusea, dolor de cabeza, insomnio, ansiedad, nerviosismo, somnolencia y disfunción sexual. Tradicionalmente, la fluoxetina y otros SSRIs se han administrado oralmente en forma de tabletas, cápsulas, gránulos y pildoras. Las dosificaciones orales de fluoxetina varían de alrededor de 20 mg a 80 mg diariamente, dependiendo del paciente individual y el trastorno que se esté tratando. Dicha administración oral somete inherentemente al agente activo al metabolismo de primer paso en el hígado antes de permitir que los SSRIs circulen por todo el cuerpo. La vida media de la fluoxetina (2-3 días) y su metabolito activo norfluoxetina (7-9 días), es relativamente larga. La vía de eliminación primaria parece ser el metabolismo hepático hacia metabolitos inactivos excretados por el riñon. La complejidad del metabolismo de la fluoxetina, combinada con la variabilidad en el metabolismo del fármaco entre los individuos, tiene varias consecuencias clínicas. Por consiguiente, existe la necesidad de un método de suministro que dependa menos de la variabilidad metabólica de paciente a paciente, y permita un mayor control sobre los niveles de agentes activos y metabolitos circulantes. Se conocen formas de dosificación vaginal para la administración local de medicamentos para el tratamiento de condiciones ginecológicas y obstétricas. La ventaja principal de dichas formas de dosificación, es que pueden administrarse localmente pequeñas dosis de medicamento, lo cual se prefiere al tratamiento sistémico de las mismas condiciones que requiere típicamente dosis mayores para obtener los mismos resultados. Sin embargo, ni se enseña ni se sugiere en la literatura que medicamentos, tales como los SSRIs, pueden administrarse mediante las vías intravaginal o rectal para suministro en la circulación sistémica. Se ha descubierto inesperadamente, y de esta manera forma la base de la presente invención, que los problemas de la variabilidad metabólica con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina referidos anteriormente, pueden resolverse sustancialmente mediante administración a través de las vías intravaginal o rectal.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención describe un método para suministrar sistémicamente un SSRI a un mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del SSRI intravaginalmente o rectalmente. SSRIs preferidos incluyen fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente preferida es la fluoxetina, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La presente invención incluye además composiciones y dispositivos para la administración intravaginal o rectal de un SSRI, para liberación inmediata o controlada, así como el tratamiento terapéutico de condiciones tales como depresión mediante la administración intravaginal o rectal, de una composición que comprende un SSRI y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para dicha administración.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1A es una vista superior esquemática de un dispositivo de anillo vaginal. La figura 1 B es una vista lateral y en sección transversal esquemática, de un dispositivo de anillo vaginal. La figura 2 es una vista en sección transversal esquemática de un anillo de cavidad de trifluoropropilo. La figura 3A es una vista superior esquemática de un ensamble toroide hueco. La figura 3B es una sección transversal esquemática de un ensamble toroide hueco. La figura 4A es una vista superior esquemática de una inserción intravaginal usada en un estudio de conejos con fluoxetina. La figura 4B es la vista lateral esquemática de una inserción intravaginal usada en el estudio de conejos con fluoxetina. La figura 5 es una gráfica que compara los niveles promedio de fluoxetina en plasma en conejos mediante administración oral contra administración intravaginal, durante un período de 35 días. La figura 6 es una gráfica que compara los niveles promedio de norfluoxetina en plasma en conejos durante un período de 35 días, después de administración de fluoxetina oralmente contra intravaginalmente. La figura 7 es una gráfica que compara los niveles promedio de fluoxetina en plasma en conejos mediante administración oral contra administración intravaginal de fluoxetina, durante un período de 10 días. La figura 8 es una gráfica que compara los niveles promedio de norfluoxetina en plasma en conejos durante un período de 10 días, después de administración de fluoxetina oralmente contra intravaginalmente. La figura 9 es una gráfica que compara los niveles promedio de fluoxetina en plasma en conejos mediante distribución oral contra distribución intravaginal, durante el período de 840 horas. La figura 10 es una gráfica que compara los niveles promedio de norfluoxetina en plasma en conejos durante un período de 840 horas, después de administración de fluoxetina oralmente contra intravaginalmente. La figura 11A es un cromatograma de CLAR para una solución patrón de referencia de fluoxetina en un estudio del perfil de liberación del fármaco. La figura 11B es un cromatograma de CLAR comparativo para una formulación de fluoxetina de la presente invención, en el estudio del perfil de liberación del fármaco. La figura 11 C es un cromatograma típico de la solución patrón de referencia para la prueba de fluoxetina. La figura 11D es un cromatograma típico de una solución de muestra de prueba para fluoxetina de conformidad con una formulación de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee métodos novedosos para suministrar sistémicamente un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). Dichos agentes se han administrado típicamente en forma oral. En particular, el método de la invención comprende introducir agentes de SSRI en la circulación sistémica, mediante administración intravaginal o rectal. Los métodos de suministro en la presente invención evitan los picos (valores máximos) en la concentración en plasma observados en el suministro oral, y dan como resultado niveles consistentes de agente activo en plasma que pueden sostenerse durante un período largo. Puesto que los SSRI suministrados de conformidad con la presente invención pasan a través de la pared mucosa de la vagina o recto, el agente activo entra directamente a la circulación sistémica. Estos métodos proveen la capacidad para controlar la velocidad de suministro del agente con liberación inmediata o duración de acción más larga, con base en la liberación controlada a partir del vehículo de suministro. Por lo tanto, esta invención provee un método útil y ventajoso para suministrar sistémicamente SSRIs, en particular fluoxetina. La presente invención provee también métodos para tratar depresión, migraña, dolores de cabeza, obesidad, dolor crónico, trastornos psicoactivos por abuso de sustancias, trastornos disfóricos premenstruales (PMDD) y trastornos obsesivos-compulsivos sustancialmente libres de efectos adversos que estarían asociados con picos en la concentración en plasma. Los métodos de tratamiento preferidos comprenden administrar intravaginalmente el agente a un individuo de sexo femenino. El suministro intravaginal de SSRIs provee ventajas sobre los tratamientos convencionales con agente activo suministrado oralmente, incluyendo la totalidad de los siguientes puntos, o algunos de los mismos: (1 ) una reducción de efectos secundarios debida a concentración disminuida en suero y/o metabolismo de primer paso reducido, (2) una menor concentración efectiva en la circulación (carga sistémica), (3) la capacidad para controlar la velocidad de suministro del agente con liberación inmediata o duración de acción más larga con base en la liberación controlada del vehículo, y (4) libertad de picos en la concentración en plasma que se observan generalmente en el suministro oral. Los siguientes términos y frases, como se usan en la presente especificación y en las reivindicaciones, tienen los significados que se dan a continuación: El término "fluoxetina" se refiere a la base de fluoxetina, fluoxetina ópticamente resuelta, y compuestos relacionados (por ejemplo, sales) de la misma. La fluoxetina es una base capaz de formar sales con ácidos orgánicos y minerales para formar, por ejemplo, clorhidrato de fluoxetina, una forma preferida. El término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable con el cual se administra la fluoxetina. Dichos excipientes pueden ser líquidos estériles, incluyendo aquellos originados del petróleo, o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Un ejemplo particular de un excipiente que tiene aplicaciones en el método de la presente invención, comprende polímero de silicón catalizado por estaño. El término "biocompatible" se refiere a un material que tiene la propiedad de ser biológicamente compatible, no produciendo una respuesta tóxica, perjudicial o inmunológica en el tejido vivo. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares, excipientes y composiciones que son fisiológicamente tolerables, y que no producen en general una reacción adversa alérgica o similar, tal como malestar gástrico, mareo, y similares, cuando se administran a un humano. De preferencia, como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa sustancias aprobadas para su uso en el cuerpo. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, significa esa cantidad de un SSRI, en particular fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que, sola o en combinación con otros fármacos, provee un beneficio terapéutico en la prevención, tratamiento o manejo, de depresión, ansiedad, bulimia, obesidad, síndrome obsesivo-compulsivo, migraña, trastorno disfórico premenstrual (PMDD) y otros trastornos afectados por los niveles de serotonina, o uno o más síntomas de los mismos. Diferentes cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser aplicables para cada trastorno, como será fácilmente conocido por los expertos en la técnica. Como se usa en la presente, la frase "liberada en forma controlable" se refiere en general a la liberación de fluoxetina de un dispositivo de suministro vaginal de la invención, por ejemplo, un anillo vaginal, en donde el agente de SSRI es liberado hacia el cuerpo durante un período extendido, por ejemplo, hasta varias semanas. La liberación controlada puede efectuarse a través de mecanismos reconocidos en la técnica, tales como liberación controlada de una matriz y de un depósito. En la primera, el SSRI es contenido con uno o más excipientes en un depósito, dentro del dispositivo que tiene sobre el mismo una membrana que permite el paso gradual del SSRI durante el período deseado. En la técnica de liberación de una matriz, el excipiente y/o el elastómero biocompatible del dispositivo retardan la liberación del agente de SSRI, de preferencia fluoxetina, contenido en la misma, previniendo de esta manera la liberación inmediata de la dosificación completa hacia la mucosa vaginal. En una modalidad particular, la liberación de fluoxetina varía de alrededor de 5 mg/día a aproximadamente 80 mg/día durante períodos que varían de una pluralidad de días hasta varias semanas. Un ejemplo particular de un elastómero/excipiente que tiene aplicaciones de liberación controlada en la presente, comprende elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, el cual se representa mediante la siguiente fórmula: CF3 I CH2 1 CH2 CH3 I I — (Si-O Si-O)— CH3 CH3 el término "tratamiento", como se usa en la presente, abarca el tratamiento de una condición existente, inhibiendo el progreso o desarrollo de la condición, mejorando la condición, y proveyendo paliación de la condición. Se prefiere que los agentes de esta invención se usen en el tratamiento de depresión, ansiedad, bulimia, obesidad, síndrome obsesivo-compulsivo, migraña y trastorno disfórico premenstrual (PMDD). Cuando se administran intravaginalmente o rectalmente, los SSRIs pueden formularse en forma pura, o usando una variedad de vehículos farmacéuticos que estén sujetos a dicha administración, incluyendo cremas, geles, espumas, tabletas, supositorios y pésanos, conteniendo muchos materiales sintéticos o naturales que incluyen, pero no están limitados a, silicones, policarbófílos, polietilenglicoles e hidrogeles. Dichos vehículos pueden ser no terapéuticos o terapéuticos, en sí mismos y por sí mismos. Los vehículos terapéuticos con propiedades medicinales benéficas pueden usarse, por ejemplo, para controlar el pH vaginal, para tratar o inhibir enfermedades transmitidas sexualmente, o para proveer hidratación vaginal. Las composiciones para su uso en los métodos de la invención, incluyen composiciones en donde el ingrediente activo es contenido en una cantidad efectiva para lograr su propósito deseado. El compuesto puede administrarse en cualquier cantidad farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en cantidades que varían de 0.001 gramos a aproximadamente 1 gramo por kilogramo de peso corporal. Con base en la información presentada en la presente, la determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la aptitud de los expertos en la técnica. Los compuestos se usan en general en composiciones farmacéuticas que contienen al ingrediente activo con un vehículo o portador adecuado en la composición, en una cantidad de alrededor de 0.1 a 99% en peso, de preferencia de alrededor de 4 a 60% en peso de un SSRI, y de aproximadamente 40 a 96% en peso de un vehículo adecuado. Una dosificación preferida para fluoxetina administrada intravaginalmente en una formulación de liberación extendida de la invención, es 90 mg administrados una vez por semana. Mediante el uso de los métodos y composiciones descritos en la presente, el experto en la técnica puede formular fácilmente regímenes de dosificación para suministrar la cantidad deseada de agente durante períodos mucho más largos o más cortos. Las formulaciones de fármaco particulares de la presente invención, pueden suministrarse mediante un dispositivo de suministro vaginal diseñado para liberar niveles terapéuticos del fármaco. Dispositivos útiles en el método de la invención se describen en la patente de E.U.A. No. 6,264,973, expedida en julio 24, 2001 , administración intravaginal de un agente anestésico, y en la solicitud de patente de E.U.A. pendiente No. de serie 09/531 ,851 , presentada en marzo 2, 2000, administración intravaginal de oxibutinina, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Las figuras 1A y 1B ilustran una modalidad de la invención, que comprende un dispositivo de anillo vaginal con uno o más canales en su superficie para recibir una formulación de fármaco de la invención que puede dispensar niveles terapéuticos de fármaco a un individuo de sexo femenino. La figura 1A muestra una vista superior del dispositivo de anillo vaginal 1 con canal 4 observable, mientras que la figura 1 B es una vista lateral del dispositivo de anillo vaginal 1 que exhibe canales 4 y canal 6. El dispositivo de anillo 1 puede comprender una variedad de materiales que incluyen, pero no están limitados a, politetrafluoroetileno, polidimetilsiloxano, trifluoropropilmetil/dimetil siloxano, y varios otros elastómeros de silicón, o una mezcla de los mismos. En la modalidad ilustrada en las figuras 1A y 1B, el ancho del dispositivo de anillo 1 completo es típicamente de 5.7 cm, y el diámetro en sección transversal del anillo es típicamente de 8 mm. Los canales 4 y 6 pueden variar en profundidad y ancho, dependiendo de la formulación de fármaco que contendrán. Ciertas formulaciones, por ejemplo, la composición descrita en el ejemplo 4 más adelante, son suministradas efectivamente usando este dispositivo. La figura 2 muestra otro dispositivo de suministro vaginal que comprende un anillo elastomérico de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano que tiene una cavidad moldeada en el mismo para recibir una formulación de fármaco de la invención. Niveles terapéuticos de fármaco son liberados durante un período extendido, por difusión a través del material elastomérico de este anillo, a una velocidad controlada. La figura 2 muestra esquemáticamente una vista superior del anillo de cavidad 2 de trifluoropropilmetilo con una ranura 8 que crea una entrada hacia la cavidad 0. El ancho del anillo 2 completo es típicamente de 5.7 cm, y el diámetro del anillo en sección transversal es típicamente de 8.5 mm. Este dispositivo tiene aplicaciones en mamíferos de sexo femenino. Debido a la variación natural entre los mamíferos de sexo femenino, el tamaño y la dimensión de este anillo 2 variará, de modo que sea de tamaño suficiente para ser insertado en el conducto vaginal del individuo de sexo femenino. Las figuras 3A y 3B muestran un anillo vaginal que comprende un ensamble toroide hueco que consiste de tubería de polidimetilsiloxano de espesor variable formada en una forma toroidal, para su uso en el suministro de dosis superiores de un SSRI de conformidad con la presente invención. El ensamble toroide hueco 3, es una tubería de silicio 12 que está conectada con una pieza sólida de silicio 14. El diámetro de la tubería de silicio en sección transversal es típicamente de 8.5 mm, y el ancho de la tubería completa cuando está en forma de un anillo, es típicamente de 5.7 cm. Como se observa en la figura 3B, la tubería 12 se llena con una composición de fármaco 16, tal como una composición de fluoxetina, antes de la aplicación de la pieza sólida de silicio 14 que mantiene a la tubería 12 en forma de un anillo. El elastómero de polidimetilsiloxano en este anillo no retarda la liberación del fármaco al mismo grado que el elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano del dispositivo ilustrado en la figura 2. La figura 4A es una vista superior de una inserción intravaginal 18 especialmente para su uso en animales experimentales. El canal 20 en la superficie de los dispositivos provee un sitio para la colocación de formulaciones de fármaco adecuadas para administración intravaginal. La figura 4B es la vista lateral de la inserción intravaginal 18 mostrada en la figura 4. La presente invención puede entenderse mejor con relación a los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos son representativos de formulaciones intravaginal o rectal y su preparación, y se presentan para ilustrar mejor las modalidades preferidas de la invención. De ninguna manera deben considerarse como limitativos del alcance amplio de la misma.

EJEMPLO 1 Anillo flexible en C termoplástico hecho de polipropileno/silicón/aceite mineral/copolímero de estireno etileno butadieno estireno que tiene un primer canal sobre la superficie superior del anillo, v un segundo canal sobre la superficie inferior del anillo Se perforan primer y segundo canales en las superficies superior e inferior, respectivamente, de un anillo flexible en C termoplástico hecho de polipropileno/silicón/aceite mineral/copolímero de estireno etileno butadieno estireno, y que tiene un diámetro de 5.7 cm y un ancho en sección transversal de 8 mm. Dicho anillo se muestra esquemáticamente en las figuras 1 (A) y (B). El primer y segundo canales tienen un ancho de 3 mm y una profundidad de 3 mm. El primer y segundo canales se llenan con una composición farmacéutica, tal como la composición de pasta de fluoxetina Gelucire descrita en el ejemplo 2. La liberación de fluoxetina del anillo, depende de la composición farmacéutica usada para llenar los canales.

EJEMPLO 2 Pasta de fluoxetina Gelucire Se prepara una pasta a partir de 96% en peso de Gelucire 44/14 (Gattefosse S.A., Saint-Priest Cedex, Francia) y 4% en peso de clorhidrato de fluoxetina. La pasta de Gelucire 44/14 se funde mediante calentamiento a 80°C, se añade el clorhidrato de fluoxetina, y se mezcla la composición durante 30 minutos. La pasta resultante se llena en los canales del anillo vaginal obtenido en el ejemplo 1. El anillo se refrigera entonces para permitir que la composición se congele.

EJEMPLO 3 Composición del anillo de silastic-fluoxetina Se prepara una composición farmacéutica a partir de la siguiente formulación: Ingrediente Cantidad Clorhidrato de fluoxetina 3.86 g (30%) Base de silicón MED-6602 8.00 g (62.22%) Mezcla de catalizador de estaño 1.00 g (7.78%) La base de silicón MED-6602 y la mezcla de catalizador de estaño se mezclan durante 16 segundos usando un mezclador orbital de alta velocidad. Se añade el clorhidrato de fluoxetina en incrementos a los silicones premezclados, agitando la mezcla durante 16 segundos entre cada adición.

Después de que se incorpora toda la fluoxetina, se continúa el mezclado durante 26 segundos en el mezclado orbital, hasta que la mezcla sea homogénea.

EJEMPLO 4 Preparación de un anillo de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano para dosis reducida v/o liberación extendida Se pesa un total de 40 g de la parte A y 40 g de la parte B, de la formulación de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano (NuSil Technology, grado CF2-3521 ), en una copa de mezclado Hauschild de 100 g de capacidad, y se mezcla subsecuentemente durante 10 segundos en un mezclador de velocidad Hauschild modelo 501 T. Se usa una espátula de metal para raspar los lados de la copa de mezclado y mezclar además los dos componentes de partida. Se usa un ciclo de velocidad final de 14 segundos del mezclador, para asegurar la uniformidad de la mezcla. La mezcla de elastómero de trifluoropropilmetil/dimetil siloxano se comprime entonces entre las platinas no calentadas de una máquina de moldeo por inyección Gluco durante sesenta segundos a 150°C. Se construye el molde, de modo que una cavidad y la ranura sean moldeadas en el anillo. El ensamble de moldes llenos y comprimidos se coloca entonces entre las platinas precalentadas de una prensa modelo Carver. Se aplica una presión de 351 .5 kg/cm2, y el ensamble se calienta a 150°C durante 15 minutos para curar el elastómero. El anillo curado se separa manualmente del molde. Para suministro de liberación controlada extendida y/o de dosis reducida, se determinan la dosificación adecuada y el tamaño adecuado de la cavidad del anillo para recibir una composición de fluoxetina adecuada, por ejemplo, la composición del ejemplo 3. Después de que las cavidades del anillo se llenan con la mezcla de silastic-fluoxetina del ejemplo 3, se deja que el anillo se cure durante 48 horas.

EJEMPLO 5 Anillo transvaqinal de altas dosis de fluoxetina/silastic Para suministro de altas dosis, un anillo toroide hueco que comprende elastómero de polidimetilsiloxano como se muestra en la figura 3 de espesor de tubería adecuado, se llena con la mezcla de silastic-fluoxetina del ejemplo 3. Se deja que el anillo lleno se cure durante 48 horas.

EJEMPLO 6 Hidroqel de fluoxetina Se prepara un hidrogel que contiene fluoxetina a partir de la siguiente composición: Ingrediente Cantidad por 100 g de hidrogel Agua 37.5 Carbómero 0.50 Natrosol (HEC) 2.50 PEG-400 20.0 Propilenglicol 20.0 Etanol 12.5 Fluoxetina 5.0 Sistema de conservador 2.00 Se dispersa el carbómero en agua con alta agitación, y se mezcla por aproximadamente 10-15 minutos, hasta que el carbómero se hinche y se forme una mezcla homogénea, calentando gradualmente la solución a 45°C. En forma concurrente, se dispersa Natrosol en el PEG-400 y propilenglicol, mezclando durante 15 minutos a 300-400 rpm, llevando gradualmente la temperatura a 45°C. Se añade la mezcla de carbómero y agua a la mezcla de Natrosol, mezclando hasta que quede homogénea. Se mezclan la fluoxetina y el etanol para formar una solución que se añade entonces a la mezcla de base de hidrogel. Por último, el sistema de conservador que comprende metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico se añade a la mezcla, y se continúa el mezclado hasta que se forme el gel y se alcance la temperatura ambiente (25-27°C).

EJEMPLO 7 Gel espumante Ingrediente Cantidad por 100 g Agua 68.3 Natrosol (HEC) 0.20 Fluoxetina 10.0 Copolímero acrílico 6.70 Aminometilpropanol 0.60 Metosulfato de cocotrimonio 2.00 Ceteareth-25 0.20 Conservador 2.00 Propelente 10.0 Se disuelve el Natrosol en agua hasta que la mezcla parezca estar clara. Se añaden los ingredientes restantes en el siguiente orden: fluoxetina, copolímero acrílico, aminometilpropanol, metosulfato de cocotrimonio, ceteareth-25 y conservador. La mezcla se agita hasta que quede homogénea, se vierte en contenedores adecuados, y se carga con propelente.

EJEMPLO 8 Supositorios Ingrediente Cantidad por 100 g Gelucire 44/14 82.0 Almidón de maíz modificado 3.00 Fluoxetina 10.0 Brij 30 5.00 Fundir la pasta Gelucire a 80°C. Dispersar el almidón de maíz en la pasta Gelucire fundida, y mezclar esto durante 10 minutos. Añadir la fluoxetina y dispersar. Mezclar durante 10 minutos. Añadir el Brij 30, y enfriar la mezcla con agitación constante. Verter la masa de fluoxetina en moldes de supositorio a 50-55°C, y refrigerar hasta que se formen supositorios.

EJEMPLO 9 Lociones y cremas Ingrediente Cantidad por 100 g de loción Agua desionizada es. a 100 Almidón modificado 1.75 Fluoxetina 10.0 Dimeticona 7.50 Copoliol de dimeticona 2.50 Brij 78 (steareth-20) 1.00 Alcohol cetearílico 2.00 Sistema de conservador 2.40 Propilenglicol 5.0 Almidón de maíz modificado 3.0 Agua 20.0 Primero, preparar una suspensión de almidón disolviendo el almidón modificado en 10 g de agua desionizada, agitando hasta que se forme una pasta densa. Añadir la suspensión a agua a temperatura ambiente, y calentar entonces la mezcla resultante a 80°C con agitación constante, usando un mezclador Lightnin®. Mientras se está agitando, añadir la fluoxetina a la solución de almidón, y dispersar. Continuar el mezclado durante 20 minutos usando 260-300 rpm de esfuerzo cortante. Mezclar dimeticona, copoliol de dimeticona, Brij 78 y alcohol cetearílico, y añadir entonces esto a la mezcla de almidón. Elevar la temperatura de la mezcla a 85-90°C. Después de 10 minutos, suprimir el calor, permitiendo que la mezcla se enfríe, y añadir el sistema de conservador que consiste de metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico, a 70°C. Mezclar el propilenglícol con el almidón de maíz modificado, y combinar entonces esta mezcla con el agua. Dejar que la mezcla se enfríe. Por último, a 60-65°C, añadir la mezcla de glicol-almidón de maíz-agua. Agitar hasta que se forme una loción uniforme.

EJEMPLO 10 Geles de película de acción duradera Ingrediente Cantidad por 100 g Carragenina (Gelcarin) 15.0 Agua 75.0 Fluoxetina 10.0 Mezclar fluoxetina y agua a alta agitación sobre un baño de vapor, hasta que la mezcla quede ligeramente homogénea. Añadir la carragenina, y dispersar durante 5 a 10 minutos. Mezclar durante 20 minutos, y verter entonces sobre una tabla de películas, y formar películas del espesor deseado. Dejar que se seque.

EJEMPLO 11 Película de disolución rápida Ingrediente Cantidad por 1 g de 2.5 cm2 HPMC K44 1.5 Agua 10.0 Aceite mineral 10.0 Agua 33.5 Etanol 35.0 Fluoxetina 10.0 Calentar 10 por ciento del agua a 80°C, y dispersar HPMC en el agua caliente. Una vez dispersada, transferir de inmediato la dispersión de HPMC al agua fría restante, y mezclar durante 30 minutos a temperatura ambiente. En forma concurrente, mezclar el aceite mineral y la fluoxetina, creando una suspensión densa. Añadir lentamente el etanol a la suspensión de aceite mineral/fluoxetina, añadir entonces al gel de HPCM y dispersar, agitando durante 30 minutos. Formar películas del espesor deseado, y colocarlas en un horno a 60°C, y dejar que se sequen.

EJEMPLO 12 Rocío vaginal Ingrediente Cantidad por 100 g Agua desionizada 76.1 Polisorbato 80 0.40 Fluoxetina 10.0 Etanol 10.0 Sistema de conservador 2.50 PG y diazolidinil urea 1.0 Mezclar agua desionizada, polisorbato 80 y fluoxetina, y calentar la mezcla a 80°C con agitación constante, hasta que la fluoxetina sea dispersada finamente. Enfriar a 40°C, añadir entonces simultáneamente el etanol, el sistema de conservador que consiste de metilparabeno, propilparabeno y alcohol bencílico, el PG y la diazolidinil urea. Agitar la mezcla por otros treinta minutos, y dejar que se enfríe a temperatura ambiente. Transferir a un contenedor de aerosol o rocío adecuado.

EJEMPLO 13 Estudio en conejos Se diseñó un estudio para comparar los perfiles farmacocinéticos de la administración oral contra intravaginal de fluoxetina, en conejos blancos albinos hembras de Nueva Zelanda. El estudio comparó los niveles de fluoxetina y/o sus metabolitos en sangre en los conejos, después de una dosis oral individual o una dosis intravaginal individual de clorhidrato de fluoxetina. La administración oral (tableta) e intravaginal (inserción transvaginal) suministró la dosis diaria patrón para humanos, de 20 mg de clorhidrato de fluoxetina a cada conejo. Se usó la vía oral para comparar la biodisponibilidad de la fluoxetina mediante las dos vías de administración. Con base en estudios previos en conejos (Byrd y Markham, 994), las dosis diarias repetidas de fluoxetina de hasta 7.5 mg/kg/día fueron bastante bien toleradas, y se asociaron con reducciones en el consumo de alimento y en el peso corporal, pero no se asociaron con mortalidad. Los conejos en este estudio pesaban entre 3.0-4.0 kg, y recibieron una dosis individual de fluoxetina, equivalente a aproximadamente 5.0-6.7 mg/kg. Se esperó que la fluoxetina administrada oralmente o intravaginalmente dentro de su escala de dosis, fuera bien tolerada por los conejos en el estudio. Tres conejos recibieron oralmente las tabletas de fluoxetina, mientras que tres conejos recibieron intravaginalmente inserciones de fluoxetina. Las tabletas de fluoxetina se administraron oralmente usando un dispositivo de administración de pildoras para animales. Las inserciones de fluoxetina se administraron mediante inserción en la vagina de los conejos. Las inserciones permanecieron en su lugar durante 2 a 4 horas, después de lo cual fueron removidas. La remoción se logró usando un instrumento adecuado para sujetar la extensión sobre la parte posterior de la inserción. Si una inserción era expelida de un animal antes de la remoción, era observada pero no reemplazada. Las tabletas y las inserciones intravaginales se administraron una vez en el día 0. Se observó a los animales dos veces diariamente para mortalidad y condición general. Los animales con salud precaria fueron identificados y monitoreados adicionalmente. Además, se hicieron observaciones para cualquier signo de efectos tóxicos o farmacológicos (por ejemplo, anormalidades en la apariencia general, actividad, comportamiento, respiración, etc.). No ocurrió mortalidad alguna durante la duración del estudio. Se observó que un animal de cada grupo de tratamiento (oral contra intravaginal) exhibía consumo de alimento disminuido. Los aumentos de peso corporal y los pesos corporales promedio para ambos tratamientos, fueron similares a lo largo del estudio. Con base en los resultados del estudio, no se observaron diferencias en las observaciones clínicas o los pesos corporales entre los métodos de administración comparados. Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de fluoxetina en plasma. Partiendo en el día 0, se obtuvieron muestras de sangre para determinaciones toxicocinéticas para todos los animales antes de la prueba, y a 1 , 3, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 240, 360, 480, 672 y 840 horas después de la dosis. Se colectaron muestras antes de la dosis, una semana antes de la dosificación. Se obtuvieron aproximadamente 1.5 ml_ de sangre entera de la arteria auricular media de los conejos no anestesiados, no en ayuno, y se preservaron usando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Las muestras se almacenaron adecuadamente a -70°C, o una temperatura menor, hasta que se pudiera realizar el análisis del plasma. Las muestras de plasma de conejo preservadas con EDTA se analizaron para fluoxetina y norfluoxetina usando una técnica de extracción de fase sólida (SPE). El equipo usado se observa en el cuadro 1 más adelante. Los patrones usados fueron fluoxetina y norfluoxetina a concentraciones entre 1.00-75.00 ng/mL. Una alícuota de 0.5 mL de cada muestra y patrón se llevó al máximo usando una base libre de desipramina-d3 como patrón interno (100 µg/mL de solución) en metanol. La solución usada como patrón interno elevada al máximo se diluyó con metanol, de modo que la concentración final de desipramina-d3 fuera igual a 20 ng/mL. Se evaluaron las muestras usando una técnica de extracción de fase sólida usando cartuchos de SPE acondicionados, analizados entonces mediante CLAR y espectroscopia de masas. Los parámetros usados se observan en los cuadros 2 y 3 más adelante. El área máxima de los cromatogramas de LC/MS/MS fue convertida a ng/mL mediante interpolaciones, usando constantes generadas por 1/x regresiones lineales ponderadas realizadas sobre la relación de área máxima y datos de concentración patrón de calibración. Se obtuvieron los niveles en plasma para fluoxetina y su metabolito, norfluoxetina. El análisis de los datos mostró que los niveles promedio de fluoxetina en plasma fueron mayores en conejos que recibieron fluoxetina intravaginalmente, en comparación con los conejos que recibieron fluoxetina oralmente. Los niveles de fluoxetina en ambos grupos fueron casi indetectables después de 72 horas. Sin embargo, el análisis de los niveles promedio en plasma para el metabolito de fluoxetina mostró lo opuesto. Se observó que los niveles del metabolito eran mucho menores con el suministro intravaginal en comparación con el suministro oral. Niveles promedio de norfluoxetina estuvieron presentes a lo largo de la mayor parte del estudio en el grupo de administración oral. Los niveles de norfluoxetina comenzaron a disminuir gradualmente en el grupo de administración intravaginal, después de alrededor de 10 días. Los resultados del análisis para fluoxetina y norfluoxetina pueden observarse en las figuras más adelante. Las figuras 5 a 10 proveen resultados gráficos para el estudio en conejos. Con base en los resultados del estudio, puede observarse que la fluoxetina puede suministrarse efectivamente por vía vaginal. Los resultados de la figura 9 muestran que el nivel de fluoxetina promedio en plasma en el conejo mediante administración intravaginal, es mayor de 80 ng/mL después de 1 hora, opuestamente a sólo alrededor de 10 ng/mL después de 1 hora mediante la administración de tabletas.

EJEMPLO 14 Se realizaron estudios del perfil patrón de liberación del fármaco (DRP) para la composición de fluoxetina experimental usada en el experimento descrito anteriormente, obteniéndose los siguientes resultados: Resultados del DRP para la composición de fluoxetina experimental Tiempo % de liberación 30 minutos 88 60 minutos 92 180 minutos 98 Resultados del DRP para tabletas de Sarafem® Tiempo % de liberación 30 minutos 93 Los resultados gráficos de CLAR del ejemplo de los estudios del perfil de liberación de fármaco para la muestra de prueba experimental comparada con el patrón, se muestran en las figuras 11 A-B. La fluoxetina en la composición de fluoxetina experimental, se puso a prueba mediante CLAR. Los resultados gráficos de CLAR del ejemplo para la muestra de prueba experimental comparada con el patrón, se muestran en las figuras 11 C-D. Estos resultados ilustran que la fluoxetina es liberada de las presentes composiciones en una forma comparable a la de las tabletas orales. Aunque la invención se ha descrito con relación a modalidades específicas, es evidente que otras modalidades y variaciones de esta invención pueden ser concebidas por los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance reales de la invención. Se pretende que se considere que las reivindicaciones anexas incluyen dichas modalidades y variaciones equivalentes.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo para suministrar y liberar en forma controlable intravaginalmente un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) durante un período extendido en una aplicación individual, dicho dispositivo adaptado para recibir una composición farmacéutica que comprende dicho SSRI y un excipiente adecuado, de modo que tras la inserción de dicho dispositivo en el conducto vaginal de un individuo de sexo femenino, una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho SSRI es liberada continuamente de dicho dispositivo durante un periodo extendido.

2. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho SSRI se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho SSRI es fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dicha composición comprende alrededor de 4 a 60% en peso de fluoxetina, y aproximadamente 40 a 96% en peso de dicho excipiente adecuado.

4. - Un dispositivo para el suministro inmediato de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) intravaginalmente, dicho dispositivo estando adaptado para recibir una composición farmacéutica que comprende dicho SSRI y un excipiente adecuado, de modo que tras la inserción de dicho dispositivo en el conducto vaginal de un individuo de sexo femenino, una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho SSRI es liberada de inmediato de dicho dispositivo.

5.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho SSRI se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho SSRI es fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dicha composición comprende alrededor de 4 a 60% en peso de fluoxetina, y aproximadamente 40 a 96% en peso de dicho excipiente adecuado.

7.- El uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), en la preparación de un dispositivo tal que, cuando es insertado en el conducto vaginal de un individuo de sexo femenino, liberará una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho SSRI.

8. - El uso de un SSRI en la preparación de un dispositivo como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho SSRI es liberado de inmediato cuando dicho dispositivo es insertado en el conducto vaginal de un individuo de sexo femenino.

9. - El uso de un SSRI en la preparación de un dispositivo como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho SSRI es liberado continuamente durante un período extendido después de que dicho dispositivo es insertado en el conducto vaginal de un individuo de sexo femenino.

10.- El uso de un SSRI en la preparación de un dispositivo como se reclama en las reivindicaciones 8 ó 9, en donde dicho SSRI es fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.