MXPA04001798A - 4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carbotioamidas como agentes antivirales. - Google Patents

4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carbotioamidas como agentes antivirales.

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MXPA04001798A
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Abstract

La invencion proporciona un compuesto de la: formula (I): (ver formula) en donde R1, R2, R3, y R4 tienen cualquier de los valores definidos en la especificacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como tambien los procesos e intermediarios utiles para preparar estos compuestos o sales, y los metodos para tratar una infeccion, por herpesvirus, aterosclerosis o restenosis utilizando estos compuestos o sales.

Description

4-TIOXO-4 , 7-DIHIDRO-TIENO [2 , 3-J ] PIRIDIN-5- CARBOTIOAMIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de 4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-jb]piridin-5-carbot ioamida , más especif icamente , derivados de 5-bencilaminotiocarbonil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno[2, 3 -jbjpiridina de la fórmula (I), que son útiles como agentes antivirales (por ejemplo, como agentes contra los virus de la familia del herpes) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los herpesvirus comprenden una gran familia de virus de ADN de doble cadena. Los mismos también son una fuente de las enfermedades virales más comunes en el hombre. Ocho de los virus del herpes, virus de herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de varicella zoster (VZV), ci t omegal ovi ru s humano (HCMV) , virus Epstein-Barr (EBV) , y los virus de herpes humano 6, 7, y 8 (HHV-6, HHV-7, y HHV-8) , han mostrado que infectan a los seres humanos. HSV-1 y HSV-2 provocan lesiones herpéticas en los labios y órganos genitales, respectivamente. Los mismos también de vez en cuando provocan infecciones del ojo y encefalitis. HCMV provoca defectos de nacimiento en lactantes y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como por ejemplo, retinitis, pulmonía, y enfermedad gastrointestinal. VZV es el agente que provoca varicela y herpes zoster. EBV provoca mononucleosis infecciosa. También puede provocar linfornas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, y enfermedad de Eodgkins. HHV-6 es el agente que provoca roseóla y se puede asociar con esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación de la enfermedad por HHV-7 es incierta, aunque puede estar implicado en algunos casos de roseóla. HHV-8 se ha asociado con sarcoma de arposi, linfomas con base en cavidades corporales, y mieloma múltiple. La infección por la reactivación de los herpesvirus también se asocia con diversas enfermedades cardiovasculares o condiciones en el hospedero tales como por ejemplo, at ero s c 1 e r o s i s y restenosis que producen inflamación de las paredes capilares coronarias. Se piensa que en muchos pacientes que padecen de restenosis después de aterectomia coronaria, la infección viral, particularmente por CMV, desempeña una función importante en la proliferación de la enfermedad. Se cree que la aterosclerosis está asociada con la carga total de la enfermedad infecciosa en el hospedero y en particular por los herpesvirus tales como por ejemplo, HSV, CMV, y EBV. La infección en la población animal (ganadería y acompañantes) por cepas de herpesvirus es endémica incluyendo ganado ( her spe svi ru s Bovino 1-5, BHV) , ovejas {herpesvirus Ovino 1 y 2), perros (herpesvirus Canino 1), caballos (herpesvirus Equino 1-8, EHV) , gatos (herpesvirus Felino 1, FHV), porcino (virus ps eudorabie s , PRV) , y muchas especies de aves. En el caso de infección por herpesvirus bovino, los animales pueden padecer trastornos oculares, respiratorios, o digestivos. Pseudorabies es un patógeno viral extremadamente contagioso que infecta diversas especies tales como por ejemplo, ganado, caballos, perros, gatos, ovejas, y cabras que conduce a muerte rápida. El virus es benigno en cerdos adultos, sin embargo, sigue siendo contagioso y conduce a alta mortalidad de cerdos en tres semanas. La infección de caballos po-r e 1 herpesvirus equino puede conducir a síndromes neurológicos , enfermedad respiratoria, y enfermedad neonatal. La infección por herpesvirus en gatos conduce a la enfermedad conocida como rinotraqueitis viral felina (FVR) que se caracteriza por rinitis, traqueitis, laringitis, y conjuntivitis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) N02 , o (e) F; R2 es (a) H, (b) R5, (c) NR7R8, (d) S02R9, o (e) OR9; R3 es (a) H, (b) halo , (c) arilo , (d) S (0)mR6, (e) (C=0) R6 , (f ) (C=C) OR9, (g) ciano, (h) het, en donde carbono , (i) OR10, (j ) Ohet , (k) NR7R3 (1) SR10, (m) Shet , (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, o (P) C1_7alquilo que insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8; halo, ( C=0 ) Ci_7alquil o , o SOmR9; R4 es (a) H, (b) halo, (c) Ci-4alquilo, o (d) R4 junto con R3 forman un carbocíclico o het, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por NR7R8, por C1_7alquilo que se puede sustituir opcionalmente por OR14, o por het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono; R5 es (a) (CH2CH20) iR10, (b) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono, ( c ) arilo , (d) Cx-Talquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sus tituyent es seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo que se pueden sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR7R8, o (e) C3-8cicloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R11, NR R8, SOmR9, y Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; Rs es (a) Ci-7alquilo, (b) NR7R8, ( c ) arilo, o (d) hetr en donde el het está unido vía un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ci-Tralquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalment e por uno o más sust ituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R9 es ( a ) arilo , (b) het, (c) C3_Bcicloalquilo , o (d) C1_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalment e por uno o más sust ituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; R10 es (a) H, o (b) Ci_7alquilo sustituido opcionalment© por OH; R11 es (a OR10, (b Ohet r (c Oarilo , (d C02R10, (e het , (f ari 1 o , o (g CN; (a H, (b het, (c arilo, (d C3-8cicloalquilo, o (e Ci_7alquilo sustituido opcionalment e por (a (P=0) (OR14)2, (b CO (CH2) nCON (CH3) - (CH2) nSG3~M+, (c un aminoácido, (d C ( =0 ) arilo , o (e C ( =0 ) C1_7alquilo sustituido opci ona lment e por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0(CH2)nC02R 14 R14 es (a H, o (b C1-7alquilo; cada i es independientemente 2, 3, o 4; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5 ; cada m es independientemente 0, 1, o 2; M es sodio, potasio, o litio; en donde cualquier arilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyent es seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ci-6alcoxi, y Ci-6alquilo que se puede sustituir adicionalment e por uno a tres SR14, NR14 R14 , OR14, het, o C02R14; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyent es seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, Ci_6alco i , oxo, oxima, y Ci-6alquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptablé del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición de preferencia comprende una cantidad antiviral eficaz del compuesto o sal) ; un método para tratar una infección herpesviral, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de ese tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un método para tratar aterosclerosis o restenosis, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de ese tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamen e aceptable del mismo para utilizarse en tratamiento médico (por ejemplo, el tratamiento de una infección herpesviral, aterosclerosis o restenosis) ; el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar una infección herpesviral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano ) ; el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis o restenosis en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) ; y un método para inhibir una polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto (in vitro o in vivo) la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona los intermediarios y procesos novedosos expuestos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I tienen un sustituyente de bencilt ioaminocarbonilo 4-sustituido en la posición 5 del sistema de anillo de tieno [2, 3-j jpiridina. Se ha encontrado que este patrón de substitución hace que los compuestos tengan actividad antiviral significativamente mejorada en comparación con las t ienopiridinas que carecen de esta sustitución.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. , denotan grupos tanto rectos como ramificados; aunque con referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. Cuando alquilo puede estar parcialmente insaturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) dobles o triples enlaces en la cadena. Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto fusionado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en los cuales al menos un anillo es aromático. Het es un anillo het erocí clico saturado o insaturado de cuatro- (4), cinco- (5) , seis- (6) , o - siete - (7) miembros que tiene 1, 2, 3 , o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, y nitrógeno, que se fusiona opcionalment e a un anillo de benceno o cualquier grupo heterociclo bicíclico. Het incluye "heteroarilo" , que abarca un radical unido vía un anillo de carbono de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consisten de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxi sin peróxido, tio, y (X) en donde X está ausente o es H, 0, Ci_4alquilo, fenilo o bencilo, así como también, un radical de un heterociclo bicíclico orto fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un benzo-derivado o uno derivado al fusionar un propileno, trimetileno, o dirradical de t etrartiet ileno al mismo. Cuando R4 junto con R3 forman un carbocí clico , R4 y R3 juntos pueden ser una cadena de carbono saturada o insaturada de 2, 3, 4, 5, o 6 miembros, la cadena se puede fusionar opcionalment e a un anillo de benceno. "Aminoácido", incluye un residuo de aminoácido natural (por ejemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val) en la forma D o L, asi como también aminoácidos antinaturales (por ejemplo, fosfoserina, f os fot reonina , fos fot i ro s ina , hidroxiprolina , gamma-carboxiglutamato ; ácido hipúrico, ácido oct ahidroindol - 2 -carboxi lico , estatina, ácido 1,2,3,4, -tetrahidroisoquinolin- 3 -carboxi lico , penicilamina , ornitina, citrulina, a-metil-alanina , para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina , sarcosina, y t er-but i 1 gl icina ) . Un aminoácido se puede enlazar convenientemente al resto de un compuesto de la fórmula I a través del término carboxi, el término amino, o a través de cualquier otro punto de unión conveniente, tal como por ejemplo, a través del azufre de cisteína. En particular, un aminoácido se puede unir convenientemente al resto de un compuesto de la fórmula I a través del término carboxi. "Tratamiento" incluye (i) prevenir una contición patológica desde que se presenta (por ejemplo, profilaxis); ( i i ) inhibir la condición patológica o detener su desarrollo; y (iii) aliviar la condición patológica. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica , o estereoisomérica , o mezcla de los mismos, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, será bien conocido en la técnica el procedimiento para preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis de los materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográf ica utilizando una fase estacionaria quiral) y la forma para determinar la actividad antiviral utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. En particular, se debe entender que los compuestos de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno pueden existir en la forma "enol" tautomérica correspondiente, y que estos tautómeros se incluyen como compuestos de la invención . El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa un número menor y mayor de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci-j indica una entidad del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, Ci-7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IÜPAC o CAS. Se pueden utilizar abreviaturas que sean bien conocidas por alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo "Me" para metilo", "Et" para etilo,, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) .
Los valores específicos y preferidos listados más adelante para radicales, sus ti t uyent es , y variaciones, sólo se presentan para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyent es . Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, valores más específicos, y valores preferidos descritos en la presente. Específicamente, Ci_7alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, ísopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, o heptilo; C3-3cicloalquilo puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohept ilo , o ciclooctilo; C!_7alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxí, 1-metilhexiloxi , o heptiloxi; C ( =0) Ci_7alquilo puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 4 -met ilpentanoilo , hexanoilo, o heptanoilo; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo; het puede ser pirrolidinilo, piperidinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, · o het eroarilo ; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido ) . Cuando Ci_7alquilo está parcialmente insaturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, '2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3-butadienilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexen-l-inilo , 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, o 5-hexinilo. Un valor especifico para Het es un anillo saturado o insaturado de cinco- (5) , seis - (6) , o siete- (7 ) miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxi sin peróxido, tio, sulfinilo, sulfonilo, y nitrógeno; asi como también un radical de un heterociclo biciclico orto fusionado de aproximadamente ocho a doce átomos en el anillo derivado del mismo, en particular un benzo-derivado o uno derivado al fusionar un propileno, trimetileno, tetrametileno u otro dirradical het monociclico al mi smo . Un valor específico para R1 es F, Cl, o Br. Un valor más específico para R1 es Cl . Un valor específico para R2 es H. Un valor específico para R2 es R5, NR7R8, S02R9, u OR9. Un valor específico para R2 es R5. Un valor más específico para R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, carboximet ilo , ( Ci_7alcoxi ) carbonilmet ilo , 2-hidroxiet ilo , 2- ( 2-met oxietoxi ) etilo, 3-(2-tetrahidropiraniloxi ) propilo , 2-morfolinoetilo, 2- ( diet ilamino ) etilo, 2- ( dimet ilamino ) etilo, 2-piperidinoet ilo , 3-piperidinopropilo , 2-(l-metilpirrolidin-2-il) etilo, 2- (diisopropilamino) -etilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3 - ( dime t i 1 amino ) -propilo, bencilo, 3-fluorobenci 1 , 3-f enilpropilo , 2-tetrahidrofuranilmetilo, 2-pirrolidinoetilo, 3-piridilmet ilo , o vinílo. Un valor más específico para R2 es metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, 2- ( dietilamino ) etilo , o 2 - ( dimet i 1 ami no ) et i 1 o . Un valor específico para R3 es H, halo, S(0)mR6, (C=0)R6, (C=0)OR9, ciano, o Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7 R8 , halo, (C=0) Ci_7alquilo, y SOmR9. Un valor especifico para R3 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8 , halo, ( C=0 ) C x_7 a 1 qu i 1 o , y SOmR9. Un valor específico para R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) Ci_7alquilo, y SOmR9. Un valor específico para R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido por uno o más sustituyentes del grupo OR10, het y NR7RB . Un valor específico para R3 es {Z o E) -CH=CR (CH2) n a o -C=C(CH2)nRa en donde Ra es R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, ( C=0 ) Ci_7alquilo , o SOraR9. Un valor más específico para R3 es bromo, yodo, 3 -hidr oxi - 1 -pr opini lo , 3-met'oxi-l-propinilo , 4-hidroxi-l-butinilo , 3-hidroxipropi lo , ciano, . 4,4-di (met oxi carboni 1 ) - 1 -but in i 1 o , -hidroxibutilo , 3-(3-carboxipropanoiloxi )- 1-propinilo , 3- (morfolinoacetoxi)-l-propinilo, 3-(2-amino-3~ metilbutanoiloxi) -1-propinilo, o tiomorf olinometilo , N - [2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N - (metil ) aminometilo, morf olinocarbonilo, 3- [3- (morfolinometil) benzoiloxi] -l-propinilo. Un valor más especifico para R3 es yodo, 3-hidroxi - 1 -prop ini lo , 4 -hidroxi- 1-but ini 1 o , 3-hi droxipropi 1 o , morfolinometilo, N-[2-(4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N- (metil) aminometilo o -hidroxibut il o . ün valor especifico para R3 es 3-hidroxi-l-propinilo, morfolinometilo , N- [2- (4-hidroxifenil) - 2 -hidroxietil ] -N- (metil ) aminometilo o 3-hidroxipropilo . Un valor especifico para R5 es ( CH2CH20 ) iR10. Un valor especifico para R5 es Ci-ialquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e por uno o más sust ituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo, que se puede sustituir adicionalment e por het, OR10, o NR7R8; en donde R9 y R10 tienen cualquiera de los valores definidos en la presente; y en donde R7 y R8 son independientemente (a) H, ( b ) ar il o , o (c) Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sust ituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10 , R11, SOmR9, CONR10R10, o halo; y, R11 es (a) OR10, (b) Ohet, ( c ) Oari 1 o , (d) C02R10, o (g) CN . Un valor especifico para R5 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOraR9, y OC2-4alquilo, que se puede sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR R8. Un valor especifico para R5 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más arilo o het. Un valor más especifico para R5 es Ci_7alquilo . Un compuesto especifico de la fórmula I es un compuesto en donde cualquier arilo, o het se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, het, trifluorometilo, trifluoromet oxi , hidroxi Ci-7alcoxi, y Ci- alquilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I excluyen los compuestos expuestos específica o genéricamente en las referencias citadas en la presente . La preparación de los materiales de partida y los compuestos 4-oxo intermediarios útiles para preparar los compuestos t ioxo-carbot ioamida de la presente invención se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 6,239, 142 y la publicación de la solicitud de patente internacional No. O-00/53610. Los Diagramas A y B describen la preparación de los compuestos tioxo-carbotioamida de la presente invenci ón . En el Diagrama A, la cetona-amida A-l se hace reaccionar con reactivo de La esson en presencia de KHMDS en tolueno bajo reflujo para proporcionar la tiocetona carbit ioamida A-2 : DIAGRAMA. A El compuesto hidroxipropi lo B-l se hace reaccionar en DMF con TIPSCI en presencia de imidiazol para producir B-2. La cetona B-2 se hace reaccionar con reactivo de Lawesson en presencia de KHMDS en tolueno llevado a reflujo para producir la t iocetona-carboxtioamida alcohol protegida B-3. La B-3 alcohol protegida luego se trata con Bu4N+F en THF para producir el compuesto hidróxilo B-4.
DIAGRAMA B La invención también proporciona los procesos e intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona un método para preparar un compuesto tioxo-carbotioamida de la fórmula I : en donde R1-R4 tienen los valores anteriores, que comprenden hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula II: ? con reactivo de Lawesson ( 2 , 4 -bi s ( 4 -met oxif eni 1 ) - 1 , 3 -ditia-2 , -difosfetan-2 , 4-disulfuro) para proporcionar el compuesto de la fórmula I. La transformación anterior se puede llevar a cabo similarmente con otros reactivos de tionación adecuados, alternativos o equi alentes, por ejemplo, P2S5, véase Lightner, D.A. et al., J. Am . Chem . Soc, 1984, 106, 934, y Spear, G . W. et al., Synth. Commun . , 2000, 30, 565; P4S10, véase Hartke, K . , et al., J. Prakt, Chem./Chem-Ztg , 1996, 338, 251; reactivo Belleau, véase Belleau, B., et al., Tetrahedron Lett . , 1983, 24, 3815; y reactivo de tíonación polimérica, véase Ley, S., V. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1., 2001, 358. En los casos donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, me t ansul fonat o , acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cet oglut arat o , y a-glicerofosfato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo al 'hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de ácidos carboxilicos de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinot érreo (por ejemplo, calcio) . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición será útil para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antiviral se preparan mediante métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio en general reconocido de estos métodos e ingredientes es Remington' s Pharmaceutical Sciences por E. . Martin (Mark Publ. Co . , 15a. Ed., 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral, o rectalmente, dependiendo de si la preparación se utiliza para tratar infecciones virales internas o externas. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas que se puedan ingerir, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido alginico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, o un agente saborizante tal- como por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, o se puede agregar saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un poliet ilenglicol . Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para de otra manera modificar la configuración física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabeno s como conservadores, un tinte y saborizante tal como por ejemplo, sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y substancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalment e se pueden mezclar con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos, y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos . Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables que se pueden administrar por infusión, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación última debe ser estéril, fluida y estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propí lenglicol , polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, ásteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede producir mediante diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobut anol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar por el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguidos por esterilización en filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacio y liof ili zación, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas estériles previamente. Para administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando los mismos son líquidos. Sin embargo, en general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa microcrist aliña , sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en las cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, utilizadas ¦ para impregnar vendas y otros vendajes, o para rociar sobre el área afectada utilizando rociadores del tipo bomba o aerosol. También se pueden emplear espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácido graso, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, jabones, y lo semejante que se puedan untar, para la aplicación directamente a la piel del usuario. Se conocen en la técnica los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para suministrar los compuestos de la fórmula I a la piel; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,608,392) , Geria (patente de los Estados Unidos No. 4,992,478) , Smith et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,559,157) y ortzman (patente de los Estados Unidos No . 4,820,508) . Las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula I se pueden determinar al comparar su actividad in vitzo, y la actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos; · por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4 , 938, 949.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga de 5 a 1000 mg , convenientemente de 10 a 750 mg, de manera más conveniente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma se puede dividir' adicionalmente , por ejemplo, en varias administraciones espaciadas aproximadamente discretas; tales como por ejemplo, inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oral o parent eralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg, de preferencia de 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden utilizar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces diariamente en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria.
Para administración parenteral o para administración como gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concent ación entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor preferencia, entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores. En general, la concentración de los compuestos de la fórmula I en una composición liquida, tal como por ejemplo, una loción, será de aproximadamente 0.1-25% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como por ejemplo, un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1-5% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-2.5% en peso . El régimen exacto para administración de los compuestos y composiciones expuestos en la presente necesa iamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del practicante que está atendiendo. La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando la Prueba ? descrita más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. De esta forma, los mismos son útiles para combatir infecciones virales en animales, que incluyen al hombre. Los compuestos son en general activos contra los virus del herpes, y son particularmente útiles contra el virus de varicella zoster, el virus Epst ein-Barr , el virus de herpes simplex, el virus de herpes humano tipo 8 (HHV-8) y el cit omegalovirus (CMV) . Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad contra la polimerasa del CMV, estos compuestos pueden ser activos contra el cit omegalovirus mediante éste u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción posterior de esta actividad de estos compuestos contra la polimerasa del CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo de acción especifico.
Prueba A. El lisis de polimerasa del HCMV se realiza utilizando análisis de proximidad de centelleo (SPA) como se describe en diversas referencias, tales como por ejemplo, N.D. Cook, et al., Pharmaceut ical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, publicado en septiembre (1992); la patente de los Estados Unidos No. 4,568,649 (1986); que se incorpora en la presente como referencia. Se llevan a cabo reacciones en placas 96 cavidades. El análisis se conduce en un volumen de 100 µ? con HEPES 5.4 mM (pH 7.5), KC1 11.7 mM, MgCl2 4.5 mM , 0.36 mg/ml BSA, y 3H-dTTP 90 nM . Los análisis se corren con y sin CHAPS, (3-[(3-colamidopropil) -dimet il- amonio ] -1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 m . La polimerasa del HCMV se diluye en amortiguador de dilución enzimática que contiene 50% de glicerol, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7.5) , 100 g/ml de BSA, y 0.01% de azida de sodio. La polimerasa del HCMV, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y purificadas de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se agrega a 10% (o 10 µ?) del volumen de reacción final, es decir, 100 µ? . Los compuestos se diluyen en 50% de DMSO y se agregan 10 µ? a cada cavidad. Las cavidades control contienen · una concentración equivalente de DMSO. A menos que se observe de otra manera, las reacciones se inician vía la adición del patrón/cebador de pol i ( dA ) -o 1 igo { dT ) biotinilado 6 NM a las mezclas de reacción que contienen la enzima, el substrato, y los compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño de H20 a 25°C o 37°C y se terminan vía la adición de 40 µ?/reacción de EDTA 0.5 M (pH 8) por cavidad. Las reacciones se terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación del substrato es lineal y variable dependiendo de la enzima y las condiciones utilizadas, es decir, 30 min . para la polimerasa del HCMV. Se agregan 10 µ? de perlas de estreptavidin-SPA (20 mg/ml en PBS/10% de glicerol) después del término de la reacción. Las placas se incuban 10 min. a 37°C, luego se equilibran a temperatura ambiente, y se cuentan con un Packard Topcount. Se realizan las regresiones lineales y se calculan los IC50 utilizando un programa de computadora . Una versión modificada del análisis de polimerasa del HCMV anterior se realiza como se describió anteriormente, aunque con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en 100% de DMSO hasta dilución final en el amortiguador de análisis. En el análisis anterior, los compuestos se diluyen en 50% de DMSO. Se agrega ditioterotol (DTT) 4.5 mM al amortiguador de polimerasa. También, se utiliza una porción diferente de polimerasa del C V que parece ser más activa dando por resultado en una reacción de polimerasa más rápida. Los resultados de la prueba para un compuesto representativo de la fórmula I en este análisis se muestran en la Tabla 1. En la Tabla 1, el término "nd" se refiere a datos de actividad no determinados .
TABLA 1. DATOS BIOLÓGICOS polimerasa IC50 (µ?) Ejemplo HCMV HSV VZV 1 0.91 0.36 0.13 DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La preparación de los compuestos 4-oxo intermediarios de la fórmula II que se pueden convertir a los compuestos 4-tioxo carbot ioamida correspondientes de la fórmula I de la presente invención se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 6,239,142 y la publicación de la solicitud de patente internacional No. WO-00/53610 mencionadas anteriormente. Lo siguientes ejemplos proporcionan preparaciones representativas de los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 1. Preparación de N- ( 4 - Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4 , 7-di idrotieno [2 , 3-j ]piridin-5-carbotioamida, (A- 2 del Diagrama A) A- 1 ( 570 mg, 1.32 mmol) se disolvió en dicloroetano (80 raL ) seguido por la adición de KHMDS (0.5 M, 2.64 mL, 1.32 mmol, 1 equiv. ) . Luego se agregó reactivo de La esson (1.1 g, 2.64 mmol, 2.0 equiv.) y tolueno (80 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h . La reacción se enfrió a rt, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, Na2C03/ salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( hept ano/Et OAc 1/1, 0/1 luego DCM/MeOH 19/1) para producir 248 mg de N- (4-clorobencil)-7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>]piridin-5-carboamida cruda y 139 mg de N- ( 4 - clorobenci 1 ) - 7 -me t il - 2 - ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -b] iridin-5-carbot ioamida cruda A-2. La A-2 cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice múltiple ( heptano/EtOAc 1/1, V4, 0/1 entonces DCM/MeOH 1/0, 50/1, 19/1) para producir 55 mg (9%) de un sólido puro color canela. XH NMR (TFAdl) d 8.59, 8.12, 7.41, 5.08, 5.02, 4.43-4.36, 4.13-4.10, 3.91-3.88, 3.65-3.62. 13C NMR (125 MHz, CDCI3/DMSO) d 192.51, 177.84, 144.22, 144.06, 141.96, 135.98, 132.35, 131.54, 130.02, 129.76, 128.74, 128.58, 124.64, 66.57, 57.27, 53.42, 49.27, 44.52. IR ( ref lect ancia difusa) 2810, 2740, 2425, 2297, 1584, 1565, 1507, 1447, 1399, 1345, 1115, 1087 , 867 , 860, 796, crrf1. MS (El) m/z 463, 340, 339, 338 , 252 , 251, 239, 219, 125, 86, 84. HRMS (El) calculado para C21H22CI 3OS3 + Hx 464.0692, encontrado 464.0680. Análisis Calculado para C2 1H2 2 C I N 3 O S 3 : C, 54.35; H, 4.78; N, 9.06; Cl, 7.64; S, 20.73. Encontrado: C, 54.37; H, 4.86; N, 8.97.
EJEMPLO 2. N- ( 4 - Cl orobenci 1 ) - 7 -met i 1 - 2 - ( 3 -hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot ioamida (Diagrama B, B-4) . El compuesto hidroxipropilo B-l se hace reaccionar en DMF con TIPSCI en presencia de imidiazol para producir B-2. La cetona B-2 se hace reaccionar con reactivo de La esson en presencia de KHMDS en tolueno llevado a reflujo para producir la tiocetona-carbot ioamida alcohol protegida B-3. La B-3 alcohol protegida se trata luego con Bu4N+ F en THF para producir el compuesto hidróxilo B-4.
EJEMPLO 3. Utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en la presente, también se pueden preparar los siguientes compuestos de la invención. (1) N- ( -Clorobencil ) -4 -mercaptot ieno [ 2 , 3-b] iridin-5-carbotioamida; (2) (4-Clorobencil) - 4 -mercapto-2 -iodotieno[2,3-¿>]piridin-5-carbotioamida; (3) A/-(4-Clorobencil) -4 -mercapto-2- ( 4-morfolinilsulfonil) tieno [2, 3 -b] -piridin-5-carbotioamida; (4) 2-Bromo-N- ( 4-clorobencil ) -4-mercaptotieno [2 , 3-b] piridin-5-carbotioamida; (5) W-(4-Clorobencil) - -mercapto-2- ( 3-hidroxi-l-propinil) tieno [2, 3-£>] -piridin- 5-carbotioamida; (6) M-(4-Clorobencil) - -mercapto-2 - ( 3-metoxi-l-propinil) tieno [2 , 3-b] -piridin-5-carbo ioamida ; (7) N- ( 4-Clorobencil) - 4 -mercapto-2 - ( 4-hidroxi-l-butinil) tieno [2, 3-b] -piridi -5-carbotioamida; (8) N- ( -Clorobencil ) - 4 -mercap t o- 2 - ( 3- · hidroxipropil) tieno [2 , 3-h] piridin-5-carbotioamida; (9) N- (4-Clorobencil) -2-ciano-4-mercaptotieno [2, -¿Jpiridin-5-carbotio amida; (10) 2-[3-(5-{ [(4-Clorobencíl) amino] -tiocar onil} -4 -me captotieno [2, 3-£>]piridin-2-il) - 2-propiniljmalonatc de dimetilo; (11) 2 -Bromo -N- ( - c lorobenci 1 ) -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidrctieno [2 , 3-b] -piridin-5-carbot i oamida ; (12) N-(4-Clorobencil)-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3 -b] i ridin-5 -carboxami da ; ( 13 ) N- ( 4 -Clorobencil ) -7-etil-2-yodo-4-tioxo 4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] -piridin-5-carbotioamida; (14) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxi-l propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5-carboti oamida ; ( 15 ) N- ( 4 -Clorobencil) -7-etil-2- ( 4-hidroxi-l butinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>]piridin-5~ carbot i oamida ; (16) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3 -b] pi ridin-5 - carbot ioamida ; (17) N- ( -Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2-(3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [ 2 > 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (18) ¿7-(4-Clorobencil)-7-[2- ( di e t i lamino ) -etil] -2 - (3-hidroxí-l-propínil) ~4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5-carbotioamida; (19) Ácido 2-[5-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino tiocarbonil}-2 - (3-hidroxi-l-propinil) - 4 -tioxotieno [2, 3-£>]piridin-7 ( 4 H ) - i 1 ] acético; (20) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-hidroxibutil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin 5-carbotioamida; (21) N- ( 4 -Clorobencil ) -7- ( 2 -h i droxi e t i 1 ) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -¿>] piridin-5-carbotioamida; (22) N-(4-Clorobencil)-7-[2- ( diet i lamín o ) -etil] -2 - (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4 , 7 -dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-carbotioamida; (23) N- (4- Clorobencil) - 2 -yo do - 7 -met i 1 - 4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] -piridin-5-carbotioamida ; (24) IV-(4~Clorobencil)-2-(3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (25) N- ( 4 -Clorobencil ) -2- (3-hidroxipropil) -7 metil-4-tioxo-4 / 7-dihidrotieno [2 , 3-i)]piridin-5-carbotioamida; (26) N-(4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4 tioxo-4 , 7-dihidrotieno[2, 3-¿>]-piridin-5-carbotioamida; (27) I\J~(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxi-l-propinil) -7-isopropil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -j j iridin-5-carbotioamida; (28) W-(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxipropil)-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbot i oamida ; (29) Ácido 4-{ [3- (5-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino] tiocarbonil }-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] pi idin-2-il) -2-propinil] oxi) -4-oxobutanoico; ( 30) 2- ( 4-Morfolinil ) acetato de 3-(5-{ [ (4 clorobencil) amino] tioca rbonil}~7-etil-4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-2-il) - 2-propinilo; (31) 2-Amino-3-metilbut anoato de 3-(5-{[(4 clorobencil) amino] tiocarboníl}-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-¿]piridin-2-il) -2-propinilo; ( 32 ) 3- ( 4-Morfolinilmet il ) benzoato de 3-(5 { [ ( -clorobencil ) amino ] tiocarboni 1 }- -et il - 4 -t ioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-¿)]piridin-2-il)-2-propinilo; (33) N-(4-Clorobencil)-2-(hidroximetil)-7-metil-4-tioxo-477-dihidrotienol [2, 3-¿>]piridin-5-carbotioamida; (34) N- (4-Clorobencil) -7 -metil- 2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4,7-dihidrotienol[2,3-b] piridin-5-carbct ioamida ; (35) N- ( 4-Clorobencil ) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (36) N- (4-Clorobencil) - 7 -met i 1- 4 - 1 ioxo- 2 - (4-tiomorfolinil-met il ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida / (37) N- (4-Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi-2 - (4-hidroxifenil) etil) - (met i 1 ) amino) -metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3~£>]piridin-5-carbotioamida; (38) N- (4-Clorobencil) -2-( ((2-hidro i-2-feniletil) (metil)- amino) metil)-7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£> ] piridin-5-carbotioamida; (39) N- (4-Clorobencil) -4-mercapto-2- (4-morfolinilmetil) tieno [2, 3-jb]piridin-5-carbotioamida; (40) IV- ( 4-Clorobencil ) -7 -etil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; (41) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5r carbotioamida; (42) 7V~(4-Clorobencil)-7-isopropil-2- ( 4 -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3 -j ]piridin-5-carbotioamida; (43) N- (4-Fluorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (44) N- ( 4-bromobencil ) -7~metil-2-(4-morfol ini lmet i 1) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbctioaraida; (45) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- ( 4-morfolinilcarbonil) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioaraida; (46) 7-bencil-IV- (4-clorobencil)-2-(4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] iridin-5-carbotioamida ; (47) IV-(4-Clorobencil)-7- (3-fluorobencil) -2-( -morfolinilmetil )-4~tioxo-4,7-dihidrotieno[2, 3-j ] piridin-5-carbot i oamida ; (48) IV-(4-Clorobencil)-2 - ( 4 -mor fo 1 ini lme t i 1 ) 4-tioxo-7~ ( 3-fenilpropil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (49) N- ( 4-Clorobencil ) - 2- ( 4-ir.orfolinilmetil ) 4-tioxo-7-(tetrahidro-2-furanilmetil)-4,7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (50) A/-(4-Clorobencil)-2 - ( 4 -morf olini Imetil ) -4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno[2,3-£>]piridin-5-carbotioamida; (51) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-7 - (3-piridinilmetil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbctioamida; (52) N-(4-Clorobencil)-2- ( -mor folinilmetil ) -4-tioxo-7 - (4-piridinilmetil) -4, 7~dihidrotieno [2, 3 - £>] piridin-5-carbotioamida ; (53) Metil~5-{ [ 4 - cl orobenci 1 ) amino ] -tiocarbonil} -4-mercapt ot ienol [2, 3-¿>]piridin-2-carboxilat o ; (54) IV-(4-Clorobencil) - 4 -mer capt o - 2 - (hidroximetil) tieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; y (55) N~ (4-clorobencil) -4-mercapto-2- (4-morfolinilcarbonil) tieno [2, 3-iD]piridin-5-carbotioamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . Un compuesto especifico de la invención es, (1) N- ( -Clorobenci 1) -7-etil-2-(3-hidroxi-l-propinil) - 4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-j ]piridin-5-carbo ioamida ; (2) W-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-hidroxi-l-butinil )-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2r3-. ]piridin-5-carbotioamida ; (3) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3 -j ]piridin-5-carbotioamida; (4) W-(4-Clorobencil)-7-(2-hidroxietil)-2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb]piridin-5-carbotioamida; (5) N- (4-Clorobencil) -7- [2- ( di et i lamino ) -etill-2 - (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (6) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-hidroxibutil)-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-£>] piridin-5-carbot ioamida ; (7) W-(4-Clorobencil)-7- ( 2 -hidroxiet i 1 ) -2-(3-hidroxipropil)-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (8) N- ( -Clorobencil ) -7- [2-(dietilamino ) etil] -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (9) IV-(4-Clorobencil)-2-yodo-7-metil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]-piridin-5-carbotioamida ; (10) N-(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxi-l-propinil) -7 -met il- -t ioxo-4 , 7-di idrotieno [2, 3 -jb]piridin-5-carbotioamida; (11) I\J- (4-Clorobencil)-2-(3-hidroxipropil)-7-metil-4~tioxo-4, 7-dihidro-tieno[2, 3-¿>]piridin-5-carbotioamida; (12) I\I-(4-Clorobencil)-2-yodo~7-isopropil-4-tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3-b] -piridin-5-carbotioamida; (13) W-(4-Clorobencil) -2- ( 3 -hidroxi- 1 -propinil) ~7-isopropil~4-tioxo~4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb] piridin-5-carbotioamida; (14) JV-(4-Clorobencil)-2- ( 3-hidroxipropil ) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-£>]piridin-5-carbotioamida ; (15) Ácido 4-{ [3- (5-{ [ ( 4 -clorobenci 1 ) amino] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno[2, 3 -j ]piridin-2-il) -2 -propinil] oxi}-4-oxobutanoico; ( 16 ) 2- ( 4 -Morfolinil ) acetato de 3-(5-{ [((4 clorobencil) amino] tiocarbonil}-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2, 3-£>]piridin-2-il) - 2-propinilo; (17 ) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3-(5-{ [(4 clorobencil) amino] tiocarbonil } -7-etil-4-tioxo- , 7 -dihidrotieno [2, 3-¿>]piridin-2-il) - 2-propinilo; (18) 3- ( 4-Morf olinilmetil ) benzoato de 3-(5-{ [ (4-clorobencil) amíno] tiocarbonil } -7-etil-4-tioxo- 4, 7-dihidro-tieno [2, 3 -£>] piridin-2-il) - 2- propinilo; (19) W-(4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-mor f olini lmet i 1 ) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotienol [2, 3 -j Jpiridin-5-carbotioamida; (20) Z\7-(4-Clorobencil) -7 -met i 1-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (21) N- (4-Clorobencil) - 7 -me t i 1- 4 - 1 ioxo- 2- (4-tiomorfolinilmetil)-4,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-5-carbotioamida; (22) Ii-(4-Clorobencil)-2~ ( ( (2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) - (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carbotioamida; (23) N- (4-Clorobencil) -2-( ( (2-hidroxi-2-fenlletil) (metil)amino)metil)-7-metil~4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, S-iJpiridin-S-carbotioamida; (24) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot i o amida ; (25) N~(4~Clorobencil)-2-( 4 -mor f o 1 in i lme t .i 1 ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-di idrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; ( 26 ) M- ( 4 -Clorobencil ) -7 -isopropil-2- ( 4- I morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (27) W-(4-Flurobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ]piridin-5-carbotioamida; (28 ) N- ( 4-bromobencil) -7-metil-2- ( 4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4/7-dihidrotieno[2,3-±)] piridin-5-carbotioamida; (29) 7-bencil -N- ( 4 - cl orob e nci 1 ) -2- ( -morfolinilmetil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2/3-¿Jpiridin-5-carbotioamida; (30) 7V- ( 4 -Clorobencil) - 7- ( 3-f luorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2, 3-¿»] piridin-5-carbotioamida ; (31 ) N- ( 4 -Clorobencil ) -2- ( -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7- (3-fenilpropil) -4, 7-dihidrotieno[2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (32) i^-(4-Clorobencil)-2- ( 4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-7 - (tetrahidro-2-furanilmetil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>Jpiridin-5-carbotioamida; (33) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor folinilmetil ) -4-tioxo-7- [2-(l-pirrolidinil)etil]-4(7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (34) N-(4-Clorobencil)-2-(4 -morf olinilmet il ) -4-tioxo-7 - (3-piridinilmetil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ] piridin-5-carbot ioamida ; o (35) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor folinilmet i 1 ) -4-tioxo-7- (4-piridin lmetil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro compuesto específico de la invención es, (1) N- ( 4-Clorobencil ) -7-etil-2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; (2 ) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-hidroxi-l-butinil) - 4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-j ]pirídin-5-carbotioamida ; (3) N-( 4-Clorobencil) -7-etil-2-(3-hidroxipropil)-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3 -b] piridin-5-carbot ioamida; (4) -(4-Clorobencil)-7-(2-hidroxietil)-2-(3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] pi ridin- 5 -carbotioamida,· (5) ?- (4-Clorobencil) - 7- [2 - (diet i lamino ) -etil]-2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-b piridin-5-carbotioamida; (6) -(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-hidroxibu il)-4-tioxo-4, 7 - dihidrotieno [2, 3 -£>]piridin 5-car ot ioamida ; (7) W-(4-Clorobencil)-7-(2-hidroxietil)-2- (3-hidroxipropil)~4-tioxo-4, 7-di idrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (8) IV- (4-Clorobencil) -7- [2 - ( diet i lamino ) -etil ] -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-7o]piridin-5-carbotioamida; (9) N- (4-Clorobencil ) -2-yodo-7-metil~4-tioxo- , 7-dihidrctieno [2, 3-b] -piridin-5-carbotioamida ; ( 10 ) N- ( 4-Clorobencil ) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-metil~4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; (11) W-(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxipropil)-7 metil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-¿]piridin-5-carbotioamida ; (12) 7\/-(4-Cloro encil) - 2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2f3-io]-piridin-5-carbotioamida; (13) N- (4-Clorobencil) -2-(3-hidroxi~l-propinil) -7~isopropil-4-tioxo-4f 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carbotioamida; (14) iV-(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxipropil)-7-isopropil-4-tioxo~4, 7-dihidro-tieno [2, 3-¿>]piridin-5-carbot ioamida ; (15) IV-(4-Clorobencil) -7-metil-2 - (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-di idrotieno [2, 3 -£5] piridin-5-carbot ioamida ; (16) N-(4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo~4, 7-dihidrotieno [2 , 3 -¿>]piridin-5-carbotioami da; (17) N- ( 4-Clorobencil ) - 7 -me t i 1 - 4 - 1 i oxo- 2 - (4-t iomorfolinil-inetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5 -carbot ioamida / (18) W-(4-Clorobencil)-2- ( ( (2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) - (metil) amino)metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-L>]piridin-5-carbotioamida; (19) N- ( -Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil)-amino)metil)-7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (20) W-(4-Clorobencil)-7-etil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] pir i din- 5 -carbot ioamida ; (21) N- (4-Clorobencil) -2- ( -mor f olinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbot ioamida ; (22) N- ( 4-Clorobencil) - 7 -i sopropil-2 - ( 4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£>]piridin-5-carbotioamida; (23) W- ( 4-Fluorobencil) - 7 -met il-2 - (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -±>] piridin-5-carbotioamida; (24 ) N- ( 4-bromobencil ) - 7 -met i 1-2 - (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (25) 7-bencil-iV- ( 4-clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3 - ]piridin-5-carbotioamida; (26) I7-(4-Clorobencil)~7- ( 3-f luorobencil ) -2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2, 3 -£»] piridin-5-carbotioamida ; (27) I\J- (4-Clorobencil)-2~ ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7 - (tetrahidro-2-furanilmetil) - 4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (28) I\7-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (29) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7 - (3-piridinilmetil) -4, 7-dihidrotieno[2/ 3 -j ]piridin-5-carbotioamida o (30) N- (4-Clorobencil) - 2 - (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-7- (4-piridinilmetil) - 4 , 7-dihidrotieno[2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto más específico de la invención e s (1) IV-(4-Clorobencil)-7-[2- ( diet i lamino ) -etil]-2 - (3-hidroxípropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (2 ) N- (4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ]piridin-5-carbotioamida; (3) N- ( 4-Clorobencil ) -2- ( 3-hidroxipropil ) -7-metil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-h]píridin-5-carbotioaraida; (4) W- (4-Clorobencil) -7 -metil- 2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4 , 7-dihidrozieno [2 r 3-b]piridin-5-carbotioamida; (5) N- (4-Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2 , S-hJ iridi -S-carbotioamida; (6) N-(4-clorobencil) - 2- ( ( (2-hidro i-2-feniletil) (metil) -amino )metil)-7-metil-4-t±oxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-jb] piridin-5-carbot i o amida ; (7) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-mor folinilmet il ) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; u (8) W-(4-Clorobencil) -2- ( -mor f o 1 ini lmet i 1 ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-£>]piridin-5-carbotioamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro compuesto más especifico de la invención es iV-(4-clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todas las publicaciones citadas, patentes, y documentos de patente se incorporan en la presente como referencia, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito haciendo referencia a diversas modalidades y técnicas especificas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R es (a Cl, (b Br, (c CN, (d N02, o (e F; FT es (a (b R (c (d S02R , o (e OR9; R es (a (b halo , (c arilo , (d S (0)mR6/ (e) (C=0)R6, (f) (C=0)OR9, (g) ciano, (h) het, en donde el het está unido átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet , (k) NR7R8 (1) SR10, (m) Shet , (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, 0 (p) Ci_7alquilo insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8 , halo, (C=0) Ci-7alquilo, o SOmR9; R4 es (a) H, (b) halo, (c) Ci-4alquilo, o (d) R4 junto con R3 forman un carbociclico o het, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmen e por NR R8, por C1_7alquilo que se .puede sustituir opcionalmente por OR14, o por het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono; R5 es (a) (CH2CH20) iR10, (b) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono, (c) arilo, (d) Ci-Talquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8 , R11, SOmR9, y OC2-4alquilo que se pueden sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR7R8 , o (e) C3-8cicloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R11, NR7R8, SOraR9, y Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o S0mR9; R6 es (a) Ci_7alquilo, (b) NR7R8, (c) arilo, o (d) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ca- alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyent es seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10, R11 , SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R9 es ( a ) ari lo , (b) het, (c) C3-scicloalquilo , o. (d) Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10 , R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, o (b) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente OH; R11 es (a) OR10, (b) Ohet, ( c ) Oarilo , (d) C02R10, (e) het, (f) arilo, o (g) CN; (a) H , (b) het, (c) arilo, (d) C3-8cicloalquilo , o (e) Ci-7alguilo sustituido opcionalment e por NR R8 o R11, R13 es (a) (P=0) (OR14)2, (b) CO (CH2)nC0N (CH3) - (CH2) nS03~M+, (c) un aminoácido, (d) C(=0)arilo, o (e) C (=0 ) Ci_7alquilo sustituido opcionalment e por NR7R8, arilo, het, C02H, u O ( CH2 ) nC02R14 ) ; R14 es (a) H, o (b) Ci_7alquilo; cada i es independientemente 2, 3, o 4/ cada n es independientemente 1, 2, 3r 4 o 5 ; cada m es independientemente 0, 1, o 2; y M es sodio, potasio, o litio; en donde cualquier arilo se sustituye opcionalment e con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ci_6alcoxi, y Ci_6alquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR14R14, OR14, het, o co2R14; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sus tituyent es seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, CO2R14, CF3, Ci_6alcoxi, oxo, oxima, y Ci_6alquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. 2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 es F, 01 o Br . 3. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 es Cl . 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R2 es H. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R2 es R5 , NR7R8, S02R9, u OR9. 6. El compuesto según la reivindicación 5 en donde R2 es R5 y R5 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sus t ituyent e s seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo , que se puede sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR7R8. 7. El compuesto egún la rei indicación 5 en donde R2 es R5 y R5 es -7alquilo, que puede estar parcialmente insaturado y e sustituye opcionalmente por uno o más arilo o het . 8. El compuesto egún la reivindicación 7 en donde R5 es Ci_7alquilo . 9. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-jbutilo, carboximetilo , ( C1-7alcoxi ) carbonilmetilo , 2-hidroxiet ilo , 2-(2-metoxietoxi) etilo, 3 - (2-tetrahidropiraniloxi) propilo, 2-morf olinoetilo, 2- (dietilamino) etilo, 2- ( dime t i 1 amino ) et il o , 2 -piperidinoe t i 1 o , 3-piperidinopropilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilo, 2 - ( di i s opropilamino ) et ilo , 2 -pi r r ol idi n- 1 - ilet ilo , 3-( dime t i 1 amino ) propilo , bencilo, 3-f luorobencilo , 3-fenilpropilo , 2 - 1 etrahidro furani lmet ilo , 2-pirrolidinoetilo , 3 -pi ri di lmeti 1 o , o vinilo. 10. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxiet ilo , 2 -( diet ilamino ) etilo , o 2- ( dimetilamino ) etilo . 11. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es H, halo, S(0)mR6, (C=0)R6, (C=0)OR9, ciano, o Ci_7alquilo , que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C1-7alquilo, y SOmR9. 12. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) Ci-7alquilo, y SOmR9. 13. El compuesto según la rei indicación 1 en donde R3 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, 3R10, SR13, NR R8, halo, ( C=0) Ci-7alquilo , y SOmR9; 14. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir por uno o más sustituyentes del grupo OR10, het y NR7R8. 15. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es bromo, yodo, 3-hidroxi-l-propinilo, 3-metoxi-l-propinilo, 4 -hidroxi-l-but ini lo , 3-hidroxipropilo, ciano, 4 , 4-di (metoxi-carbonil ) -1-butinilo, 4-hidroxibutilo, 3- ( 3-carboxipropanoiloxi ) -1-propinilo, 3- (morfolinoacetoxi ) -1-propinilo , 3 - ( 2 -amino- 3 -metilbut anoiloxi ) - 1-propinilc , o ti ornor f oli omet i lo , N-[2 - (4-hidrcxifenil) - 2 -hidroxietil] -N - (metil ) aminomet ilo , morfolinocarbonilo, 3- [3- (morfolinomet il ) benzoiloxi] -1-propinilo . 16. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es yodo, 3-hidroxi-l-propinilo, 4-hidroxi-1-butinilo, 3-hidroxipropilo , morf olimome ilo , - [ 2 -(4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N-(metil) aminometilo o 4-hidroxibutilo. 17. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es 3- idroxi-l-propinilo , morfolimometilo , N- [2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] - - (metil ) aminometilo o 3-hidroxipropilo . 18. El compuesto según la reivindicación 1 gue es: (1) I\7-(4-Clorobencil) - 4-mercaptotieno [2, 3 -jb] piridin-5-carbotioamida; (2) N- (4-Clorobencil) -4-mercapto-2-yodotieno [2,3 -t>]piridin-5-carbotioamida; (3) W-(4-Clorobencil) -4-mercapto-2- (4-morfolinilsulfonil) tieno [2, 3-b] -piridin-5-carbotioamida; (4) 2-bromo-27- ( -clorobencil ) -4-mercaptotieno [2, 3-b] píridin-5-carbotioamida; (5) N-(4-Clorobencil) -4-mercapto-2- (3-hidroxi-l-propinil) tieno [2,3 -£>] - iridin-Sea rbot i oami da; (6) - ( 4-Clorobencil) - 4 -mercapto- 2 - (3-metoxi-l-propinil) tieno [2, 3-£>]piridin~5-carbotio amida; (7) N- ( 4 -Clorobencil ) - 4 -mercapt o-2 - ( 4-hidroxi-l-butinil) tieno [2, 3-jb]piridin-5-carbotioamida; (8) I\J~ (4-Clorobencil) - 4 -mereapto- 2 - ( 3-hidroxipropil) tieno [2, 3- ] piridin-5-carbotioamida ; (9) N- ( 4-Clorobencil ) -2-ciano-4-mercaptotieno [2, 3~r}]piridin-5-carbotioamida; (10) 2-[3-(5-{ [(4-clorobencil) amino] -caxbonil }-4-mercaptotieno [2, 3-¿>]piridin-2-il) - 2-propini 1 ] ma 1 onat o de dimetilo; (11) 2-bromo-W- ( -clorobencil ) -7-etil-4- ' tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ( 12) N- ( -Clorobencil )-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-Jb]piridin-5-carbotioamida; (13) N- (4 -Clorobencil) - 7 -eti 1 -2 -yodo- 4 -1 ioxo 4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb] piridin-5-carbotioamida; (14) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxi-l propinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb]piridin-5-carbotioamida; (15) N-{ 4 -Clorobencil) -7-etil-2-(4-hidroxi-l butinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb]piridin-5-carbotioamida; (16) N- ( 4 -Clorobencil) -7-etil-2-(3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b~ piridin-5-carbotioamida; (17 ) N- ( 4 -Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2-(3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j Jpiridin-5-carbotioamida; (18) I\J- (4-Clorobencil)-7-[2-(dietilamino)-etil] -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno[2,3-¿>]piridin-5-carbotioamida; (19) Ácido 2- [ 5- { [ (4-clorobencil) amíno] -tíocarbonil}-2 - (3-hidroxi-l-propinil) -4 -tioxotieno [2,3 -£>] piridin-7(4H)-il] acético ; (20) N- ( -Clorobencil) -7-etil-2-(4-hidroxibutil) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-¿»]piridin-5-carbotioamida; (21) M-(4-Clorobencil) -7- (2-hidroxietil) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; (22) N-(4-Clorobencil)-7-[2-(dietilamino)-etil] -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-j ] piridin- 5-carbot ioamida ; (23) N- ( -Clorobencil) - 2 -yodo~7 -met i 1 - 4 -tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-£>]-piridin-5-carbotioamida; (24) N- { -Clorobencil) -2-(3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida (25 ) N- ( 4 -Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil ) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2, 3-jb]piridin-5-carbotioamida; (26) N~(4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] pi r i din- 5-carbotioamida ; (27) IJ~(4-Clorobencil)-2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -jb] piridin-5-carbotioamida ; (28) I\[-(4-Clorobencil)-2-(3-hidroxipropil)-7-isopropil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (29) Ácido 4-{ [3- (5-{ [ (4-clorobencil) amino] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-2-il) -2-propinil] oxi } -4-oxobutanoico; (30) 2- ( 4-Morfolinil ) acetato de 3-{5-{ [(4 clorobencil) amino] tiocarbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-2-il) - 2-propinilo; (31) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3 - (5- { [ (4 clorobencil) amino] tíocarbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-2-il) - 2-propinilo; (32) 3- ( 4-Morfolinilmet il ) benzoato de 3-(5 { [ ( 4 -clorobencil ) amino ] t ioca boni 1 }- 7 -et i 1-4 -tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-2-il)-2-propinilo; (33) W-(4-Clorobencil)-2-(hidroximetil)-7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotienol[2, 3-¿>]piridin-5-carbot i oami da ; (34) N- (4-Clorobencil) -7 -metil- 2- (4-morfolinilmetil)-4-tioxo~4, 7-dihidrotienol [2, 3 -b] pi idin-5-car ct i oamida ; (35) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-mor folinilmet il ) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbctioamida; (36) N-(4-Clorobencil) - 7 -metil - 4 - 1 ioxo- 2 - (4-t iomorfolini 1-met i 1) - , 7-dihidrotieno [2 , 3 -b] piridin-5-carbotioamida,· (37) AJ-(4-Clorobencil)-2-( ((2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) - (metil) amino)metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrctieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida (38) iV-(4-Clorobencil)-2-( ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil ) -amino )metii) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (39) IV-(4-Clorobencil) - -mer capt o- 2 - (4-morfolinilmetil) tieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (40) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo~4, 7 -dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; (41) A7- (4-Clorobencil) -2 - ( 4 -mor f ol ini lme t i 1 ) 4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿]piridin-5-carbot i oamida ; (42) N-(4-Clorobencil)-7-isopropil-2-(4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; (43) N- (4-Fluorobencil) -7-metil-2~ (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; ( 44 ) N- ( 4-bromobencil ) -7-metil-2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida ; (45) N- ( -Clorobencil ) -7-metil-2- ( 4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot i oamida ; (46) 7-bencil-N- ( 4-clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] iridin-5-carbotioamida ; (47) N-(4-Clorobencil) -7-(3-fluorobencil)-2-(4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carbotioamida ; (48) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor folini lmet il ) -4-tioxo-7- (3-fenilpropil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (49) W-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor fol ini Imet i 1 ) -4-tioxo-7- (tetrahidro-2-furanilmetil)-4,7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (50) 2-(4-Clorobencil)-2- ( -mor folini lmet il ) -4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbot i oamida ; (51) (4-Clorobencil)-2-( -morfolini lmet il ) -4-tíoxo-7-( 3-pir i dini lmet il ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 - ¿] piridin-5-carbotioamida; (52) N- ( -Clorobencil) -2- ( 4 -morfolini lmet il ) -4-tioxo-7- ( 4 -pir idi ni lmet i 1 ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 - £>] piridin-5-carbotioamida; (53) Metil-5-{ [ 4 - el orobencil ) amino ] -tiocarbonil } - 4-mercaptotíenol [2, 3-j ]piridin-2-carboxilat o ; (54) A7-(4-Clorobencil) - 4 -mercapto- 2- (hidroximetil) tieno [2, 3 -b] piridin-5-car otioamida; o (55) N- ( 4 -clorobencil ) - 4 -mercapto-2 - ( 4-morfolinilcarbonil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbot i oamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos compuesto según la reivindicación que es (1) W-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxi propinil) - 4- tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-¿)]piridin-carbotioamida ; (2 ) N~ ( -Clorobencil ) -7-etil-2-(4-hidroxi-l butinil) -4-tioxo- , 7-dihidro-tieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (3) Z\I~(4-Clorobencil) -7-etil-2-(3- idroxipropil) - -tioxo- , 7-dihidro-tieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot ioamida ; ( 4 ) IV- (4-Clorobencil) -7-(2-hidroxietil)-2- (3~hidroxi-l-propinil)~4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-±>]piridin-5-carbotioamida; (5) N- (4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino) -etil] -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-carbotioamida; ( 6 ) N- ( 4-Clorobencil ) -7-etil-2- (4-hidroxibutil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3.-b] piridin 5-carbotioamida ; (7) N- (4-Clorobencil) -7-(2-hidroxietil)-2-(3-hidroxipropil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ] piridin-5-carbotioamida; (8) N- (4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino) -etil] -2 - (3-hidroxipro il) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-carboticamida; (9) N~ (4-Clorobencil) -2 -yodo- 7 -met i 1 - 4 -tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]-piridin-5-carbotioamida; (10) N-(4-Clorobencil)-2- (3-hidroxi-l-propinil) -7 -met il- -t io o- 4 , 7-dihidrotieno [ 2 , 3 -b] piridin-5~carbot ioamida ; (11) JV-(4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7-me til-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2, 3 -¿>] pir i din-Sea rbot i o amida ; (12) N-(4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] ~piridin-5-ca rbo i o amida ; (13) N- ( 4-Clorobencil ) -2- ( 3-hidroxi-l -propinil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ]piridin-5-carbotioamida; (14) N-(4-Clorobencil)-2- (3-hidroxi ropil) -7-isop opil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 ~b] piridin-5-carbot ioamida ; (15) Ácido 4 - { [ 3- ( 5- { [ ( -clorobencil ) amino] tioca rbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b]piridin-2-il) -2-propinil] oxi}-4-oxobutanoico; (16) 2- ( 4-Morf olinil ) acetato de 3- ( 5- { [ (4 clorobencil) amino] tiocarbonil } -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-¿>]piridin-2-il) - 2- propinilo; ( 17 ) 2-7Amino-3-metilbutanoato de' 3-(5-{ [ (4 clorobencil) amino] tiocarbonil }-7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-¿>]piridin-2-il) - 2- propinilo; (18) 3- ( 4-Morfolinilmet il ) enzoato de 3-(5-{ [ ( 4-cl or obencil ) amino ] t iocarbonil } - 7-et il - 4 - 1 ioxo- 4, 7-dihidro-tieno[2, 3-j ]piridin-2-il)-2-propinilo; (19) N~(4-Clorobencil) -7 -metil- 2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotienol [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; ( 20 ) N- (4 -Clorobencil ) -7-metil-2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamída ; (21) N- (4-Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- ( 4 -t i omor f olinilmetil ) - 4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida ( 22 ) N- ( 4 -Clorobencil ) -2-( ( (2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) - (met il ) amino ) met 1 ) -7-metil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-J ]piridin-5-carbotioamida; (23) N- (4-clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-; ]piridin-5-carbotioamida; (24) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida ; (25) -(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5-carbotioamida; (26) N- (4-Clorobencil) - 7 -i s opropil -2 - (4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-5-carbotioamida; (27) W-(4-Fluorobencil) -7 -metil-2- ( 4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-b] piridin-5-carbotioamida; (28) W-(4-bromobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2, 3-£>] piridin-5-carbotioamida; (29) 7-Bencil -N- ( -clorobencil ) -2- ( 4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2/3-2?]piridin-5-carbotioamida; (30) M-(4-Clorobencil)-7-(3-fluorobencil)-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7- dihidrotieno [2, 3 -b] p i r idin- 5 - ca rbot i oamida ; (31) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- (3-fenilpropil) -4, 7-dihidro ieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (32) IV-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor folinilmetil ) 4-tioxo-7- ( t etrahidro-2 -furanilmetil ) -4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5 -carbot ioamida ; (33) N-(4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (34) A7~ (4-Clorobencil) -2- (4 -morfolinilmetil) -4-tioxo-7- ( 3 -piridinilmet il ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] pir i din- 5 -carbot ioamida ; o (35) N- (4-Clorobencil)-2- ( 4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-7-( -piridinilmet i 1 ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot ioamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . 20. El compuesto según la reivindicación 1 que e s : (1) W-(4-Clorobencil)-7-etil-2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (2) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxi-l-butinil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-¿]piridin-5-carbot ioamida ; (3) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-5~carbotioamida ; (4) A7-(4-Clorobencil)-7 - ( 2 -hidroxiet i 1 ) -2-(3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5-carbotioamida; (5) W-(4-Clorobencil)-7-[2- ( di et i 1 amino ) -etil] -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-ticxo-4 , 7 -dihidrotieno [2 ,3-b]piridin-5-carbotioamida,· (6) N- (4-Clorobencil) - 7-etil-2-(4-hidroxibutil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbot i o amida ; (7) ??-( 4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxiet l ) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-d hidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbot ioamida ; (8) U- ( 4-Clorobencil) -7- [2- ( diet ilamino ) -etil] -2 - (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (9) N-(4-Clorobencil)-2-yodo-7-metil-4-t oxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£] -piridin-5-carbot ioamida ; (10) N- ( 4-Clorobencil ) -2- (3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4 -tioxo- ,7-dihidrotieno[2, 3 -jb] piridin-5-carbot ioamida ; (11) N- (4-Clorobencil) -2-(3-hidroxipropil)-7-metil- 4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3 -£>Jpiridin-5 -carbot i oami da ; (12) N-(4-Clorobencil) -2 -yodo- 7 -i s oprop i 1 - -tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-¿]-piridin-5-carbotioamida; (13) i\í-(4-Clorobencil)-2- (3-hidroxi-l-pro inil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5~carbotioamida; (14) N-(4-Clorobencil)-2- (3-hidroxipropil)-7-iso ropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-car otioamida ; (15) N-(4-Clorobencil) -7-metil-2 - (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (16) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- ( 4 -morfollnilmetil) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-¿]piridin-5-carbotioamida; (17) IV-(4-Clorobencil) - 7 -met i 1- -1 i oxo- 2 - (4-t iomorfolinil -met x 1 )-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carbotioamida ; (18) Af-(4-Clorobencil)-2-( ((2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil) etil) - (metil) araino)metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (19) N-(4-Clorobencil)-2-( ( (2-hidroxi-2-feniletil) (met i 1 ) amino ) met i 1 ) - 7 -met i 1 - 4 - 1 i oxo - 4 , 7 -dihidrotieno [2, 3 -b] pi ridin- 5 -carbot oami da ; (20) N~(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida; (21) Af-(4-Clorobencil) - 2- ( 4-raorf olinilmetil ) 4-tioxo-7-propil-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5~ carbotioamida; (22) N-(4~Clorobencil)-7-isopropil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrctieno [2, 3-jbj piridin-5-carbotioamida; (23) N-(4-Fluorobencil) -7-metil-2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrctieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida; (24) AÍ- (4-bromobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-b] piridin-5-carbotioamida ; (25) 7-bencil-W- ( 4-clorobencil ) -2- ( 4 -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ] piridin-5-carbotioamida ; (26) N- (4-Clorobencil) -7-(3-fluorobencil)-2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida; (27) W-(4-Clorobencil)-2- ( -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- (tetrahidro-2-furanilmetil) -4, 7 -dihidrotieno [2, 3~j ]piridin-5-carbotioamida; (28) W-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -mor folinilmetil ) 4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno [2 , 3-j ]piridin-5-carbotioamida; (29) N- (4-Clorobencil)-2-(4 -mor fol ini lme t i 1 ) -4-tioxo-7 - (3-piridinilmetil) -4 , -dihidrotieno [ 2 , 3 - £>] piridin-5-carbotioamida ; o (30) íV-(4-Clorobencil)-2 - ( 4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-(4 -piridinilmet il ) -4, 7-di idrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida o una sal farmacéuticamen e aceptable de los mismos . 21. El compuesto según la reivindicación 1 que es : (1) iV-(4-Clorobencil)-7-[2 - ( di et i 1 ami no ) -etil] -2 - (3-hidroxipropil ) -4-tioxo~ , 7 -dihidrotieno [2, 3-J ] piridin-5-carbotioamida; (2) N- (4-Clorobencil ) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7~metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5-carbotioamida; (3) W-(4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-i?]piridin-5-carbot ioamida ; ( ) N- (4-Clorobencil) - 7 -met i 1- 2 - (4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carbotioamida / (5) A7-(4-Clorobencil)-2-(( ( 2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifeníl) etil) (me til) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno[2, 3-b]piridin-5-carbotioamida (6) N- ( 4-clorobencil) -2- ( ( ( 2 -hidroxi-2 -feniletil) (met i 1 ) amino ) me t il ) - 7 -met il - -1 ioxo- , 7 -dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carbotioamida ; (7) N-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] i ridin- 5 -ca rbot i oamida u (8) N- ( -Clorobencil ) -2- ( 4-morfolinilmetil ) - 4-tioxo-7-propil-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carbotioamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . 22. El compuesto N- ( -el orobenci 1 ) - 7 -met i 1 -2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] pi ri din- 5 - carbot i oamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Una composición farmadéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 24. Un compuesto según cualquiera reivindicaciones 1 a 22 para utilizarse tratamiento médico de humanos y animales. 25. El compuesto según la reivindicación 24 en donde el tratamiento es el tratamiento de una infección herpesviral. 26. El compuesto según la rei indicación 25 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, o el virus Epst ein-Barr . 27. El compuesto según la reivindicación 25 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, el virus de herpes simplex tipo 2, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, el virus Epst ein-Barr , los virus de herpes humano 7 o los virus de herpes humano 28. El compuesto se-gún la reivindicación 25 en donde la infección herpesviral es citomegalovirus huma no . 29. El compuesto según la reivindicación 24 en donde el tratamiento médico es el tratamiento de aterosclerosis o restenosis. 30. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección herpesviral en un mamífero. 31. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 preparar un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis o restenosis en un mamífero. 32. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para inhibir una polimerasa de ADN viral en un mamí f e ro . 33. Un método para preparar un compuesto tioxo-carbit ioamida de la fórmula I: en donde R1-R4 tienen los valores según la reivindicación 1, que comprenden hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula II: con Reactivo de Lawesson ( 2 , 4 -bis ( -metoxif enil ) -1 , 3-dit ia - 2 , 4 -di fos fet an- 2 , 4 -di sulfuro ) para proporcionar el compuesto de la fórmula I . 34. Un método para preparar un compuesto t ioxo-carbot ioamida de la fórmula I : en donde R^R tienen los valores según la reivindicación 1, que comprenden hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula II: ? con un reactivo de tionación adecuado para proporcionar el compuesto de la fórmula I. 35. Un método para tratar una infección herpesviral, que comprende administrar a un mamífero que necesita de ese tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación .1. 36. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, o el virus Eps tein-Barr . 37. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, el virus de herpes simplex tipo 2, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, el virus Epstein-Bar , los virus de herpes humano 7 o los virus de herpes humano 8. 38. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es citomegalo irus humano . 39. Un método para tratar aterosclerosis o restenosis, que comprende administrar a un mamífero que necesita de ese tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. 40. Un método para inhibir una polimerasa de ADN viral que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto según la reivindicación 1. 41. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es - ( 4 - c 1 oroben ci 1 ) - 7 -met i 1 - 2 - ( 4 -morfolini Imet il ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carbotioamida . 42. Un compuesto según la reivindicación 41 para utilizarse en el tratamiento médico de humanos y animales . 43. El compuesto según la reivindicación 41, en donde el tratamiento es el tratamiento de una infección herpesviral. 44. El compuesto según la reivindicación 41, en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, o el virus Epst ein-Bar r . 45. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 41 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 46. El uso de un compuesto según la reivindicación 41 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección herpesviral en un mamífero .
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