MXPA04000994A - Composiciones farmaceuticas que contienen beta-lapachona o derivados o analogos de la misma y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

Beta-lapachone, que es pobremente soluble en la mayoria de los disolventes farmaceuticamente aceptables, ha demostrado una actividad antineoplastica significativa contra lineas de cancer humano. La presente invencion supera esta limitacion significativa describiendo nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de beta-lapachone o un derivado o analogo del mismo, y una molecula portadora solubilizante farmaceuticamente aceptable, que puede ser una molecula portadora solubilizante en agua, como hidroxipropil-??-ciclodextrina, o una molecula portadora solubilizante con base de aceite, para aumentar la solubilidad de beta-lapachone en solucion acuosa. La cantidad terapeuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o analogo del mismo, se puede complejar con la molecula portadora solubilizante, farmaceuticamente aceptable en solucion acuosa. La composicion farmaceutica novedosa se puede administrar con un segundo agente anticancer, o en combinacion con terapia de radiacion. Se describe tambien una formulacion de beta-lapachone o un derivado o analogo del mismo, complejado con una molecula portadora solubilizante farmaceuticamente aceptable, en donde el complejo se puede liofilizar y cuando se reconstituye subsecuentemente en solucion acuosa es substancialmente soluble. Se proporcionan tambien emulsiones de beta- lapachone en un vehiculo de emulsion graso farmaceuticamente aceptable. Tambien se describen metodos para tratar el cancer administrando a un paciente las composiciones y formulaciones farmaceuticas novedosas. Tambien se proporcionan estuches o kits farmaceuticos.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN BETA-LAPACHONE, O DERIVADOS O ANÁLOGOS DEL MISMO, Y MÉTODOS PARA USAR LAS COMPOSICIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones y formulaciones farmacéuticas, asi como también a métodos para administrar estas composiciones y formulaciones farmacéuticas, que comprenden ß-lapachone (beta-lapachone) , o un derivado o análogo del mismo, complejado o combinado con una molécula portadora solubilizante para aumentar la solubilidad del ß-lapachone en diferentes sistemas de disolventes .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más de 1.22 millones de nuevos casos de cáncer se diagnosticarán en los EE.UU. sólo durante el año 2001. Con más de 563,000 muertes al año, el cáncer es la segunda causa principal de muerte después de las enfermedades cardiacas (UBS Warbug "Disease Dynamics: The Cáncer Market", 8 de noviembre de 2000). La cirugía y la radioterapia pueden ser curativas si la enfermedad se diagnostica en forma temprana, pero las terapias con fármacos actuales para la enfermedad metastásica son en su mayor parte paliativas, y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que entran al mercado, la mejoría en la supervivencia del paciente se mide en meses más que en años, y continúa la necesidad de nuevos fármacos efectivos de ambas maneras, en combinación con los agentes existentes como terapia de primera linea y como terapias de segunda y tercera línea, en el tratamiento de tumores resistentes. En el pasado, los regímenes de tratamiento con fármacos más exitosos han combinado dos o más agentes, cada uno de los cuales tiene un mecanismo de acción diferente y cada uno de los cuales tiene actividad antitumoral cuando se usa individualmente . Aun cuando sus mecanismos de acción difieren, la mayoría de los agentes usados actualmente para la quimioterapia del cáncer, incluyendo los agentes alquilantes, los análogos del platino, las antraciclinas y la familia de camptotecina de inhibidores de topoisomerasa, tienen en común la propiedad de dañar severamente el ADN, de aquí su designación como "agentes que dañan el ADN" . La radioterapia trabaja de forma similar. La mayoría de los agentes que dañan el ADN, así como los agentes que eligen como objetivo los microtúbulos (por ejemplo el paclitaxel) provocan la interrupción de las células en la fase de transición G2/M del ciclo celular, un punto de referencia importante del ciclo celular en donde las células hacen una comisión para reparar el ADN, o para sufrir apoptosis si el daño del ADN es irreparable. De forma reciente, ha crecido el interés de identificar nuevos agentes terapéuticos para explotar adicionalmente funciones de los puntos de referencia celulares. El ß-lapachone (3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-2H-nafto [1 , 2-b] piran-5 , 6-diona) , una quinona, se deriva del lapachol (una naftoquinona) que se puede aislar del árbol de lapacho {Tahebuia. avellanedae) , un miembro de la familia de catalpa (Bignoniaceae) . El lapachol y el ß-lapachone (con numeración) tienen las siguientes estructuras químicas : Lapaohoí Beta-Lapaclioixe El ß-lapachone, así como sus intermediarios, derivados y análogos de los mismos, se describen en Li, C. J. et al., J. Biol. Chem. , 1993. Como la camptotecina y el topotecan, el ß-lapachone inhibe la ADN topoisomerasa I (Li, C. J. et al., J. Biol. Chem., 1993), aunque por un mecanismo diferente.

Un número de análogos de ß-lapachone se ha descrito en la técnica, tales como aquellos descritos en la Solicitud Internacional de PCT PCT/US93/07878 (WO94/04145) ¦, que se incorpora como referencia en' la presente, y la Patente de los EE.UU. No. 6,245,807, incorporada como referencia en la presente, en la cual una variedad de sustituyentes pueden estar unidos en las posiciones 3- y 4-sobre el compuesto de ß-lapachone . La Solicitud Internacional de PCT: PCT/US00/10169 (WO 00/61142), incorporada como referencia en la presente, describe a ß-lapachone, que puede tener una variedad de sustituyentes en la posición 3-, así como en lugar de los grupos de metilo unidos en la posición 2-. Las Patentes de lo's EE.UU. Nos. 5,763,625, 5,824,700, y 5,969,163, cada una de ellas está incorporada como referencia en la . presente, describe análogos y derivados con una variedad de sustituyentes en las posiciones 2-, 3- y 4-. Además, un número de revistas reportan análogos y derivados de ß-lapachone con sustituyentes en una o más de las siguientes posiciones : posiciones 2-, 3-, 8- y 9-, (Ver Sabba et al., J. Med.

Che . 27:990-994 (1984) (sustituyentes en las posiciones 2-, 8- y 9-); (Molina Pórtela and Stopani, Biochem. Pharm. 51: 275-283 (1996) (sustituyentes en las posiciones 2- y 9-); Goncalves et al., Molecular and Biochemical Parasitology 1: 167-176 (1998) (sustituyentes en las posiciones 2 y 3)) .

Como un agente individual, el ß-lapachone ha demostrado una actividad antineoplástica significativa contra líneas celulares de cáncer humano en concentraciones normalmente en el intervalo de 1-10 µ? (ICS0) . La citotoxicidad se ha demostrado en líneas celulares transformadas derivadas de pacientes con leucemia promielocítica (Planchón et al., Cáncer Res., 55 (1996) 370S) ; próstata . (Li, C. J. et al., Cáncer Res., 55 (1995) 3712, glioma maligno (Weller, M. et al., Int. J. Cáncer, 73 (1997) 707); hepatoma (Lai, C. C, et al., Histol. Histopathol . , 13 (1998) 8); de colon (Huang, L. , et al., Mol. Med. , 5 (1999) 711); de seno (Wuertzberger , S. M. , et al.. Cáncer Res., 58 (1998) 1876); de ovario (Li, C. J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 96(23) (1999) 13369-74), pancreático (Li, Y. et al., Mol. Med., 6 (2000) 1008; Li, Y. Z. , Mol. Med., 5 (1999) 232), y líneas celulares de mieloma múltiple, incluyendo líneas resistentes a fármacos (Li, Y., Mol. Med., 6 (2000) 1008). No se observaron efectos citotóxicos en PBMC humanos recientes normales o en proliferación (Li, Y., Mol. Med., 6 (2000) 1008). Se ha demostrado que el ß-lapachone es un inhibidor de la reparación del ADN que sensibiliza las células a agentes que dañan el ADN, incluyendo la radiación (Boothman, D. A. et al., Cáncer Res., 47 (1987) 5361; Boorstein, R\ J. et al., Biochem. Biophys . Común., 117 (1983) 30) . Aunque su o sus objetivos intracelulares y mecanismos exactos para exterminar las células permanecen desconocidos, el ß-lapachone ha mostrado también una potente inhibición in vi tro de las ADN topoisomerasas I (Li, C. J., et al., J. Biol . Che . , 268 (1993) 22463) y II (Frydman, B. et al., Cáncer Res. 57 (1997) 620) humanas, con mecanismos de acción novedosos . A diferencia de los "venenos" de topoisomerasa (por ejemplo, camptotecina, etoposido, doxorrubicina) que estabilizan el complejo covalente de topoisomerasa-ADN e inducen el clivaje de la topoisomerasa mediado por ADN, el ß-lapachone interactúa directamente con la enzima para inhibir la catálisis y bloquear la formación del complejo clivable (Li, C. J. , et al., J. Biol. Chem., 268 (1993) 22463) o con el complejo mismo, provocando la re-unión de las rupturas del ADN y la disociación de la enzima del ADN (Krishnan, P. et al., Blochem. Pharm. , 60 (2000) 1367). El ß-lapachone y sus derivados se han sintetizado también, y se han probado como agentes anti-virales y antiparasitarios (Goncalves, A. ¦ M . , et al., Mol. Biochem. Parasitology, 1 (1980) 167-176; Schaffner-Sabba, K. , et al . , J. Med. Chem., 27 (1984) 990- 994) . Más específicamente, el ß-lapachone parece trabajar interrumpiendo la replicacion del ADN, provocando retrasos del ciclo celular en las' fases Gl y/o S, induciendo cualquiera de muerte celular apoptotica o necrótica en una amplia variedad de líneas celulares de carcinoma humano sin daño al ADN e independiente del estado de p53 (Li, Y. Z. , et al . , (1999); Huang, L. et al.). La Topoisomerasa I es una enzima que desenrolla el ADN que integra los cromosomas . Los cromosomas se deben desenrollar para que la célula use la información genética para ' sintetizar proteínas; el ß-lapachone mantiene a los cromosomas enrollados apretadamente, de modo que la célula no puede sintetizar proteínas. Como resultado, la célula deja de crecer. Debido a que las células del cáncer están replicándose constantemente, y circundan muchos mecanismos que restringen la replicación en células normales, son más vulnerables a la inhibición de la topoisomerasa que las células normales . Otro posible objetivo intracelular para la ß- lapachone en células de tumor es la enzima NAP(P)H: quinona oxidorreductasa (NQOl) . Los estudios bioquímicos sugieren que la reducción de ß-lapachone por NQOl da lugar a una "alternancia inútil" entre las formas de quinona e hidroquinona, con una pérdida concomitante de NADH reducida o NAD (P) H (Pink, J. J., et al., J. Biol . Chem. , 275 (2000) 5416) . El agotamiento de estos cofactores reducidos de enzima pueden ser un factor crítico para la activación de la ruta apoptotica después del tratamiento con ß-lapachone.

Como resultado de estos descubrimientos, el ß-lapac one se está desarrollando activamente para el tratamiento del cáncer y tumores. En WO00/61142, por ejemplo, se describe un método y una composición para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un primer compuesto, un fármaco de la fase Gl o S, tal como ß-lapachone, en combinación con un fármaco de G2/M, tal como un derivado de taxano. Adicionalmente, la Patente de los EE.UU. No. 6,245,807 describe el uso de ß-lapachone, entre otros derivados de ß-lapachone, para usarse en el tratamiento de la enfermedad de la próstata humana. Un obstáculo, sin embargo, para el desarrollo de formulaciones f rmacéuticas que comprenden ß-lapachone para administración parenteral y tópica es la baja solubilidad del ß-lapachone en disolventes farmacéuticamente aceptables. El ß-lapachone es altamente insoluble en agua y tiene solamente una solubilidad limitada en los sistemas comunes de disolventes usados para administración tópica y parenteral, específicamente para el suministro intravenoso y cutáneo de fármacos. Como resultado, existe una necesidad de formulaciones mejoradas de ß-lapachone para administración parenteral y tópica, que sean tanto seguras como fácilmente biodisponibles para el sujeto al cual se administra la formulación.

SOM¾.RIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida en general a composiciones farmacéuticas que contienen ß-lapachone para usarse en el tratamiento de cánceres .en mamíferos, y que superan las desventajas y obstáculos de las composiciones de la técnica anterior. Más específicamente, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora ' solubilizante farmacéuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de cánceres de mamíferos, incluyendo cánceres de pulmón, seno, colon, ovario y próstata, mieloma múltiple, melanoma maligno, cánceres de piel que no son melanoma, así como trastornos de proliferación y condiciones dermatológicas tales como soriasis. La composición farmacéutica se puede complejar o combinar con la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, ' para formar una composición unitaria o un complejo de inclusión. La molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es ventajosamente una molécula portadora solubilizante en agua, o una molécula portadora solubilizante con base de aceite . La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de ß-lapachone, o un derivado o análogo , del mismo, y una molécula portadora solubilizante f rmacéuticamente aceptable que aumenta la solubilidad del ß-lapachone, y lo vuelve biodisponible en el cuerpo de mamíferos, y adecuado para administración parenteral y tópica. La concentración de ß-lapachone en solución es preferentemente de al menos 1 mg/ml, más preferentemente al menos 3 mg/ml, con más preferencia al menos 5 mg/ml. Para composiciones farmacéuticas concentradas, nosotros contemplamos concentraciones de ß-lapachone de 10 mg/ml o mayores . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen ß-lapachone y moléculas portadoras solubilizantes farmacéuticamente aceptables, en combinación con un derivado de taxano u otro agente anticáncer, para usarse en el tratamiento de cánceres en mamíferos. La presente invención también proporciona formulaciones de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, complejado con moléculas portadoras solubilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde el complejo se puede liofilizar, y cuando se reconstituye subsecuentemente en solución acuosa, es substancialmente soluble. La presente invención además proporciona métodos para tratar cánceres en mamíferos, administrando a un paciente las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la presente invención.

La presente invención además proporciona métodos para tratar el cáncer, y para tratar condiciones dermatológicas administrando a un paciente afligido con cáncer o una condición dermatológica, un análogo o derivado de ß-lapachone, tal como 4-acetoxi-P-lapachone o 4-acetoxi-3-bromo-P-lapachone . La presente invención también proporciona estuches farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo. Tales estuches pueden incluir, si se desea, uno o más de diversos componentes de estuche farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc.

También se pueden incluir en el estuche instrucciones impresas, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican cantidades de los componentes que se van a administrar, guías para administración, y/o guías para mezclar los componentes. La descripción de arriba expone más bien de forma amplia los aspectos más importantes de la presente invención, para que la descripción detallada de la misma que sigue se pueda entender, y para que las presentes contribuciones a la técnica se puedan apreciar mejor. Otros objetos y aspectos de la presente invención llegarán a ser aparentes de la siguiente descripción detallada, considerada en conjunción con los dibujos anexados. Se va a entender, sin embargo, que los dibujos están diseñados únicamente para los propósitos de ilustración, y no como una definición de los límites de la invención, para los cuales se debe hacer referencia a las reivindicaciones anexadas .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 0 FIGURAS La invención se entenderá mejor por referencia a las Figuras anexadas , en las cuales : La Figura 1 es una gráfica de barras que ilustra la solubilidad relativa del ß-lapachone en soluciones acuosas de diversos agentes solubilizantes ; La Figura 2 es una gráfica de barras que ilustra la solubilidad de . ß-lapachone como una función de la concentración de hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPBCD) ; La Figura 3 es un cromatograma de CLAP de una solución de ß-lapachone de 5 mg/ml en una concentración de 20% de hidroxipropil-P-ciclodextrina; La Figura 4 es un diagrama que ilustra la inhibición de la supervivencia de las células cancerosas por ß-lapachone y Taxol" ; La Figura 5 es un diagrama que muestra el perfil inhibidor del crecimiento de ß-lapachone en combinación con Taxol™* contra líneas celulares de tumor de ovario determinado por ensayo de MTT; La Figura 6 es un isobolograma que muestra la interacción sinérgica fármaco-fármaco para ß-lapachone y Taxolm en la línea de células de tumor de ovario OVCAR-3; La Figura 7 es un isobolograma que muestra la interacción sinérgica f rmaco-f rmaco para ß-lapachone y TaxolMH en la línea de células de tumor de ovario MDAH-2774; La Figura 8 es una gráfica que ilustra el efecto citotóxico de ß-lapachone sobre líneas de cáncer ov rico sensibles a Cisplatino (A2780s) y resistentes a Cisplatino (A2780DDP) ; La Figura 9 es una gráfica de barras que ilustra el efecto sinérgico de ß-lapachone más Taxolm en el modelo de ratón del carcinoma de ovario humano; La Figura 10 es una gráfica de barras que ilustra que el ß-lapachone es igualmente eficaz en el modelo de ratón del carcinoma ovárico humano cuando se formula en soluciones de HPBCD; La Figura 11 ilustra la actividad anti-tumor de ß-lapachone y Taxolm en el modelo de xenoinjerto de cáncer de seno humano ; La Figura 12 ilustra los análogos y derivados preferidos de ß-lapachone de acuerdo con la presente invención; La Figura 13 es un diagrama esquemático que ilustra la inyección de células RPMI 8226 MM y la formación resultante de tumores en ratones Bg-Nu-Xid; La Figura 14 es una gráfica que muestra el patrón promedio de peso de los ratones durante el estudio; La Figura 15 es una gráfica que muestra el efecto de P-lapachone/hidroxipropil-P-ciclodextrina sobre el volumen del tumor; La Figura 16 es una gráfica que muestra el efecto de ß- lapachone/ idroxipropil-P-ciclodextrina sobre la supervivencia de ratones en ambos grupos; y La Figura 17 ilustra microfotograflas representativas que muestran el efecto de ß-lapachone/hidroxipropil-p-ciclodextrina sobre tumores, asi como hígado, bazo, pulmón, corazón, cerebro y riñon.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El ß-lapachone, así como los derivados y análogos de los mismos (también referidos en la presente como los "compuestos activos"), están descritos en Li, C. J. , et al., J. Biol . Chem. , 1993. Estos compuestos activos se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral . Tales composiciones normalmente comprenden el compuesto activo y un portador, excipiente, diluente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, la baja solubilidad del ß-lapachone en la mayoría de los disolventes farmacéuticamente aceptables ha sido un obstáculo para el desarrollo de una formulación adecuada para su administración parenteral y tópica, particularmente su administración intravenosa y cutánea, respectivamente. La Tabla 1 ilustra la limitada solubilidad del ß-lapachone en sistemas comunes de disolventes usados para el suministro intravenoso de fármacos . Los datos preclínicos farmacocinéticos producidos a la fecha sugieren que la concentración máxima en plasma ideal está en el intervalo de 10 µg/ml. Para lograr esta concentración en plasma, la formulación intravenosa debe tener una concentración de ß-lapachone que se aproxime a 10 mg/ml, y ser capaz de ser diluido 5X-10X con fluidos estériles para su administración intravenosa, tal como solución salina o D5W.

Tabla 1: *Diluida en solución salina al 0.9% La solubilidad máxima del ß-lapachone en los disolventes enlistados en la Tabla 1 fue de aproximadamente 12 mg/ml. Con la dilución, la solubilidad disminuyó más que el factor de dilución en todos los sistemas. Aunque diversos estudios preclínicos han usado una variedad de sistemas comunes de disolventes, tales como lipiodol, aceite de cacahuate, Cremophor/etanol o PEG4000, para dosificación i.p. e i.v., ninguna de estas aproximaciones ha demostrado todavía la conveniencia para el desarrollo para una formulación i.v. para usarse en la parte clínica. Combinar, mezclar, y/o complejar el ß-lapachone, sus derivados o análogos, con una molécula portadora solubilizante en agua, farmacéuticamente aceptable, que es ventajosamente hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPBCD) incrementa la solubilidad acuosa de ß-lapachone, con concentraciones tan altas como 20 mg/ml en solución de HPBCD al 50%, como se ilustra en la Tabla 2. Tabla 2 : Estas soluciones de ß-lapachone/HPBCD son estables por periodos prolongados a temperatura ambiente, y se pueden diluir adicionalmente con fluidos estériles para administración IV (por ejemplo, solución salina estéril, D5W) y se mantienen por al menos 24 horas sin precipitación del ß-lapachone . Las soluciones de ß-lapachone/HPBCD se pueden filtrar también a esterilidad, se pueden liofilizar y reconstituir fácilmente en agua. La experimentación ha demostrado qüe HPBCD a 20% de ß-lapachone a 5mg/ml proporciona una concentración excelente para una fácil liofilización y una reconstitución relativamente rápida. La invención no está limitada en este respecto, sin embargo, y concentraciones de ß-lapachone tan bajas como 1 mg/ml se han preparado y se ha determinado que son estables y capaces de ser liofiliz.adas y reconstituidas . La combinación o complej ación de ß-lapachone con HPBCD también aparece incrementar la estabilidad de ß-lapachone a la fotorreducción, comparado con la complej ción de ß-lapachone con soluciones de etanol . Estudios adicionales de ß-lapachone en soluciones acuosas de HPBCD han demostrado que la solubilidad de ß-lapachone se incrementa linealmente con el incremento en la concentración de HPBCD. Con una dilución de 10 a 100 veces, la disminución de la concentración de ß-lapachone en todos los sistemas de HPBCD es proporcional a las diluciones hechas . Las ciclodextrinas son oligómeros cíclicos cristalinos y no higroscópicos de cc-D-glucopiranosa derivada del almidón. Como resultado de la falta de rotación alrededor de los enlaces que conectan las unidades de glucopiranosa, las ciclodextrinas no son cilindricas, sino de forma toroidal . Debido a esta rotación restringida, tienen una estructura rígida con una cavidad central cuyo tamaño varía de acuerdo con el número de unidades de glucopiranosa en la molécula. Las tres ciclodextrinas más comunes son a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina y ?-ciclodextrina, y que consisten de seis, siete y ocho unidades de glucopiranosa respectivamente. Debido a la disposición de los grupos hidroxilo dentro de la molécula de ciclodextrina, y la forma de la molécula, la superficie interna de la cavidad es hidrofóbica, mientras que la superficie exterior es hidrofílica. Los grupos hidroxilo primarios están situados sobre el lado más estrecho (interior) de la molécula toroidal, mientras que los grupos hidroxilo secundarios están situados sobre el borde más ancho (exterior) . Esta disposición permite que la ciclodextrina acomode una amplia variedad de moléculas hidrofóbicas pequeñas dentro de la cavidad hidrofóbica, formando un complejo de inclusión. La HPBCD tiene siete unidades de glucopiranosa, y tiene grupos hidroxipropilo ¦ unidos a cada unidad de glucopiranosa sobre la superficie exterior de la estructura toroidal . Se ha demostrado que la solubilidad de HPBCD en agua es muy superior a aquella de la ß-ciclodextrina . La introducción de los grupos hidroxipropilo en la ß-ciclodextrina la vuelve más soluble, rompiendo los puentes de hidrógeno intramoleculares entre las porciones de hidroxilo sobre la cavidad de la ciclodextrina. Como resultado, los complejos de inclusión formados por HPBCD también tendrán una solubilidad más alta en agua, comparados con los complejos de inclusión formados por las ß-ciclodextrinas . El grado de substitución determina los patrones de solubilidad y de complej ación . Cuanto menor es la substitución, tanto más la unión será similar a aquella de la ciclodextrina no substituida en términos de unión, así como también la solubilidad. Una mayor substitución vuelve a la ciclodextrina más soluble en agua, pero con menos unión. El grado de substitución de las ciclodextrinas se controla fácilmente. Cuando ß-lapachone,' sus derivados o análogos forman complejos con una molécula portadora solubilizante en agua según la presente invención, la solución complejada por lo general llega a ser una composición unitaria, o en el caso en que la molécula portadora solubilizante en agua en una HPBGD, se forma un complejo de inclusión, en donde el ß-lapachone insoluble, sus derivados o análogos, está dentro de la cavidad de la ciclodextrina . La invención no está limitada, sin embargo, a la formación del complejo. Aunque la HPBCD es el agente solubilizante preferido, la invención no está limitada en este respecto, y están contemplados otros agentes solubilizantes en agua para combinar con el ß-lapachone, sus derivados o análogos, tales como Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol 400, propilenglicol y Trappsol . Además, la invención no está limitada a agentes solubilizantes en agua, y se pueden usar también agentes solubilizantes con base de aceite tales como lipiodol y aceite de cacahuate. Los surfactantes también están contemplados como parte de la presente invención para la solubilización del ß-lapac one, sus derivados o análogos. Es necesario sin embargo que el o los surfactantes usados deban estar presentes en una concentración suficientemente alta cuando el ß-lapachone , sus derivados o análogos, se diluyan con agua, de modo que exista suficiente surfactante para retener el ß-lapachone, . sus derivados o análogos en solución. Sin embargo, no puede haber demasiado surfactante para que provoque efectos secundarios intolerables . Las emulsiones de ß-lapachone, sus derivados o análogos, se pueden formar también, y están contemplados por la presente invención. Se pueden preparar emulsiones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, sus derivados o análogos, en uno o más emulsificadores o agentes emulsificantes , lo que puede resultar en una emulsión de tipo aceite en agua para administración parenteral . Los emulsificadores o agentes emulsificantes pueden incluir, pero no están limitados a, cualquier emulsificador farmacéuticamente aceptable, preferentemente fosfolipidos extraídos de la yema de huevo o el frijol de soya, fosfatidil colinas sintéticas o fosfatidil colinas purificadas de origen vegetal. Se pueden usar también derivados hidrogenados, tales como fosfatidil colina hidrogenada (huevo) y fosfatidil colina hidrogenada (soya) , Los emulsificadores pueden ser también surfactantes no iónicos tales como poloxámeros (por ejemplo Poloxámero 188 y 407) , poloxaminas, estearatos de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan o ásteres de ácido graso de sorbitan. Se pueden usar también surfactantes iónicos, tales como el ácido cólico y el ácido desoxicólico, o derivados de superficie activa o sales de los mismos . El emulsificador puede ser también una mezcla de uno o más de los ingredientes de arriba. La emulsión puede adicionalmente contener otros ingredientes, tales como amortiguadores, estabilizadores y otros lípidos. Intralipid™1 es una emulsión grasa para inyección. Las emulsiones grasas pueden contener yema de huevo, aceite de soya y aceite- de cártamo. Intralipid" , comercializado en los EE.UU. como Liposyn II"* y Liposyn IIIra1 (Abbot Laboratories, Abbott Park, Illinois) , se puede usar como una fuente de calorías y ácidos grasos para mantener o incrementar el peso del paciente al cual se administra, o se puede usar como un vehículo para fármacos lipofílicos poco solubles en agua, que no se pueden inyectar directamente. Intralipid1® y Liposyn ll™ se comercializan en concentraciones al 10% y al 20%. De acuerdo con la presente invención, una emulsión que comprende ß-lapachone, sus derivados o análogos, e Intralipid", o cualquier otra emulsión grasa farmacéuticamente aceptable, se puede preparar para administración parenteral a un paciente .

Estudios recientes in vi tro e in vivo han mostrado que ß-lapachone demuestra una sinergia significativa con otros agentes quimioterapéuticos y anticáncer, particularmente cis-platino, y derivados de taxano, tales como Taxol™ (paclitaxel) (Bristol-Myers Squibb Co., New York, N. Y.) WO00/61142, por ejemplo, describe un método y una composición para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un primer compuesto', un fármaco de fase Gl o S, tal como ß-lapachone , en combinación con un fármaco de G2/ , tal como un derivado de taxano. Por virtud de ambas características funcionales principales (sinergia con otros fármacos de quimioterapia y actividad contra células resistentes) el uso de ß-lapachone, sus derivados o análogos puede incrementar significativamente la tasa de remisión a largo plazo de numerosos cánceres, incluyendo de ovario, seno, próstata, colon, pancreático, mieloma múltiple, melanoma maligno y cánceres de piel que no son melanoma. El ß-lapachone, sus derivados o análogos se pueden usar también para tratar trastornos de proliferación y condiciones dermatológicas, tales como soriasis. Como se citó, las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se proponen para administración parenteral, preferentemente administración intravenosa. Sin embargo, la invención no está limitada en este respecto, y se pueden preparar composiciones y formulaciones farmacéuticas liquidas de acuerdo con la presente invención para ingestión oral . Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral comprenden una cantidad deseada de ß-lapachone, sus derivados o análogos, complejada con HPBCD. Las ß-ciclodextrinas regulares no son adecuadas para formulaciones propuestas para administración parenteral, pero se pueden usar para la preparación de formulaciones para administración oral. Como se citó, la experimentación ha determinado que la solubilidad de ß-lapachone, sus derivados o análogos, se incrementa linealmente con el incremento en la concentración de HPBCD. Mientras que ß-lapachone es el compuesto preferido para usarse en la composición de acuerdo con la presente invención, la invención no está limitada en este respecto, y los derivados o análogos del ß-lapachone, como lapachól, y las composiciones y formulaciones farmacéuticas de los mismos son parte de la presente invención. Tales análogos de ß-lapachone incluyen los citados en la Solicitud Internacional del PCT PCT/US93/07878 (WO 94/04145) , que se incorpora en la presente como referencia íntegramente, y que describe' compuestos de la fórmula: en donde R y Rl son cada uno independientemente hidrógeno, arilo substituido y no substituido, alquenilo substituido y no substituido, alquilo substituido y no substituido, y alcoxi substituido y no substituido. Los grupos alquilo preferentemente tienen de 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con más preferencia de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere a los grupos cíclico y no cíclico, aunque por supuesto los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros en el anillo de carbono. Los grupos alquilo no cíclicos de cadena recta o ramificada son por lo general más preferidos que los grupos cíclicos . Los grupos alquilo de cadena recta son por lo general más preferidos que los ramificados . Los grupos alquenilo tienen de preferencia 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, con más preferencia 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y con la mayor preferencia 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo especialmente preferidos tienen 3 átomos ' de carbono (es decir, 1-propenilo o 2-propenilo) , y la porción alilo se prefiere particularmente. El fenilo y el naftilo son grupos arilo preferidos por lo general . Los grupos alcoxi incluyen aquellos grupos alcoxi que tienen uno o más uniones de oxígeno, y preferentemente tienen desde 1 a 15 átomos de carbono, más preferentemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos R y Rx substituidos pueden estar substituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, grupos alquilo como grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquenilo como grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono o de 2 a S átomos de carbono, grupos arilo que tienen de seis a diez átomos de carbono, halógeno como flúor, cloro y bromo, y N, O y S, incluyendo heteroalquilo, por ejemplo heteroalquilo que tiene uno o más uniones de heteroátomos (y así incluyen alcoxi, aminoalquilo y tioalquilo) y de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Otros análogos de ß-lapachone contemplados de acuerdo con la presente invención incluyen los descritos en la Patente de los EE.UU. No. 6,245,807, que está incorporada como referencia en la presente integramente, y que describe análogos y derivados de ß-lapachone que tienen la estructura: en donde R y Ra se seleccionan cada uno independien emente de hidrógeno, hidroxi, sulfhidrilo, halógeno, alquilo substituido, alquilo no substituido, alquenilo substituido, alquenilo no substituido, arilo substituido, arilo no substituido, alcoxi substituido, alcoxi no substituido, y las sales de los mismos, en donde el doble enlace con líneas punteadas entre los carbonos del anillo representa un doble enlace opcional en el anillo. Los análogos y derivados adicionales del ß-lapachone se describen en la Solicitud Internacional de PCT PCT/US00/10169 (WOOO/61142) que se incorpora como referencia en la presente íntegramente, y que describe compuestos de la estructura: en donde Rs y R6 se pueden seleccionar independientemente de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, - ( CH2) a-fenilo; y R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) n-amino, - (CH2) n-arilo, - (C¾) n_heteroarilo, -(CH2) n-heterociclo, o - (CH2) n-fenilo, en donde n es un entero de 0 a 10. Otros análogos y derivados de ß-lapachone están descritos en la Patente de los EE.UU. No. 5,763,625; la Patente de los EE.UU. No. 5, 824,700 y la Patente de los EE.UU. No. 5,969,163, asi como en los artículos de revistas científicas como Sabba et al., J. Med. Chem. 27: 990-994 (1984), que describe ß-lapachone con substituciones en una o más de las siguientes posiciones: posiciones 2, 8 y/o 9. ver también Pórtela et al., Biochem. Pharm. 51: 275-283 (1996) ( sustituyentes en las posiciones 2 y 9) ; Maruyama et al., Chem. Lett. 847-850 (1977); Sun -et al., Tetrahedron Lett. 39: 8221-8224 (1998); Goncalves et al., Molecular and Biochemical Parasitology 1: 167-176 (1998) (sustituyentes en las posiciones 2 y 3); Gupta et al., Indlan Journal of Chemistry 16B: 35-37 (1978); Gupta et al., Curr. Sel. 46: 337 (1977) (sustituyentes en las posiciones 3 y 4); DiChenna et al., J. Med. Chem. 44: 2486-2489 (2001) (derivados monoarilamino) . Cada una de las referencias mencionadas arriba se incorporan como referencia en la presente integramente. Más preferentemente, los análogos y derivados contemplados por la presente solicitud se proponen para incorporar compuestos que tienen las .fórmulas generales I y II: Fórmula I Fórmula II en donde el doble enlace con líneas punteadas entre carbonos del anillo representa un doble enlace opcional el anillo, y en donde R y Rx se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, sulfhidrilo, halógeno, alquilo substituido, alquilo no substituido, alquenilo substituido, alquenilo no substituido, arilo substituido, arilo no substituido, alcoxi substituido, alcoxi no substituido, y las sales de los mismos. Los grupos alquilo tienen de preferencia i a aproximadamente 15 átomos de carbono, con más preferencia 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, todavía con más preferencia 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilo se refiere a ambos grupos, cíclico y no cíclico. Los grupos alquilo no cíclicos de cadena recta o ramificada son por lo general más preferidos que los grupos cíclicos. Los grupos alquilo de cadena recta son por lo general más preferidos que los ramificados . Los grupos alquenilo tienen de preferencia de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono, con más preferencia 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, todavía con más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo especialmente preferidos tienen 3 átomos de carbono (es decir, 1-propenilo o 2-propenilo) , y la porción alilo se prefiere particularmente. El fenilo y el naftilo son grupos arilo preferidos por lo general . Los grupos alcoxi incluyen aquellos grupos alcoxi que tienen uno o más uniones de oxígeno, y preferentemente tienen 1 a 15 átomos de carbono, con más . preferencia 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono . Los grupos R y R1 substituidos pueden estar substituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados tales como, por ejemplo, grupos alquilo como grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquenilo como grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono, grupos arilo que tienen de seis a diez átomos de carbono, halógeno como flúor, cloro y bromo, y N, O y S, incluyendo heteroalquilo, por ejemplo heteroalquilo que tiene uno o más uniones de heteroátomos (y así incluyen alcoxi, aminoalquilo y tioalquilo) y de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde R5 y Rs se pueden seleccionar independientemente de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) n_arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) n-heterociclo o - (CH2) n~fenilo; y R7 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) n-amino, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, - (CH2) n-heterociclo, o - (CH2) n~fenilo, en donde n es un entero de 0 a 10.

Los análogos y derivados preferidos contemplados también por la invención incluyen compuestos de la siguiente fórmula general III : Fórmula III en donde R es (CH2)n-R2, en donde n es un entero de 0-10 y R2 es hidrógeno, un alquilo, un arilo, un heteroaromático, un heterocíclico, un alifático, un alcoxi, un aliloxi, un hidroxilo, un amino, un tiol, una amida o un halógeno. Los análogos y derivados contemplados también por la invención incluyen el 4-acetoxi-ß-lapachone, 4-acetoxi-3-bromo-p-lapachone, 4 -ceto-ß-lapachone , 7-hidroxi-p-lapachone, 7-metoxi- -lapachone, 8-hidroxi- -lapachone, 8-metoxi-ß-lapachone, 8~?1?G?~ß-?3?3????ß, 9-cloro^-lapachone, 8 -metil-ß-lapachone, y 8 , 9-dimetoxi^-lapachone . Los análogos y derivados preferidos contemplados también por la invención incluyen compuestos de la siguiente fórmula general IV: Fórmula IV en donde R!- 4 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, -(CH2)n_ heterociclo o - (CH2) n-fenilo; o ¾ y R2 combinados son un solo sustituyente seleccionado del grupo de arriba, y R3 y R combinados son un solo sustituyente seleccionado del grupo de arriba, en cuyo caso es un doble enlace. Los análogos y derivados preferidos contemplados también por esta invención incluyen dunnione y 2-etil-6-hidroxinafto [2 , 3-b] -furan- , 5-diona . Los análogos y derivados preferidos contemplados también por la invención incluyen los compuestos de la siguiente fórmula general V: Fórmula V en donde Rx se selecciona de H, CH3, OCH3 y N02. Los compuestos preferidos de las fórmulas genéricas de arriba se ilustran en la Figura 1 . Las solubilidades de ß-lapachone y sus análogos en solución de HPBCD al 40% (peso/volumen) comparadas con el agua se muestran en las Tablas 3 y 4. Para determinar las solubilidades, los compuestos de prueba se disolvieron primero en etanol para preparar soluciones estándar con concentraciones en el intervalo de 2.5 a 10 mg/ml, luego se diluyeron a 10 µ /p?1 con agua. Se obtuvieron espectros de UV de las soluciones estándar de 10 µg/ml, y se determinó la longitud de onda de máxima absorbancia y la absorbancxa a la longitud de onda de absorbancia máxima. Para cada compuesto de prueba se agregaron alícuotas de 50 µ? de agua y de HPBCD al 40% a tubos de Eppendorf individuales que contenían aproximadamente 1 mg de compuesto cada uno. Los tubos se calentaron en un baño de agua a 30° C, se agitaron en un aparato Vortex, y luego se sometieron a centrifugación a 15 , 000 rpm por 5 minutos . Esta etapa se repitió , luego los tubos se enfriaron a temperatura ambiente por 1 hora , luego se sometieron a centrifugación de nuevo . El sobrenadante de cada tubo se diluyó con agua en el intervalo de absorbancia apropiado, y la absorbancia en UV se midió a la longitud de onda máxima de absorbancia del compuesto . Las concentraciones de estas soluciones saturadas se calcularon entonces por relación con las soluciones estándar etanólicas de 10 µg/ml . Como se muestra en las Tablas 3 y 4 las solubilidades acuosas de los compuestos de prueba se incrementaron por 7 a 323 veces en presencia de HPBCD al 40% .

Tabla 3 Valores de absorbancia de ß-lapachone y sus análogos en solución acuosa y de hidroxipropil-p-cxclodextrina (HPBCD) al 40% (peso/volumen) Compuesto Longitud de Absorbancia de Solución acuosa Solución en HPBCD onda a la la solución máxima estándar de 10 absorbancia (nm) Factor de AbsorFactor de Absordilución bancia dilución bancia P- 258 1.041 10 0.452 2000 0.73 lapachone 3-Bromo- 256 0.788 10 0.286 1000 0.545 PL 3,4- 262 0.71 10 0.171 1000 0.41 deshidro- PL Dunnione 262 0.944 100 0.449 5000 0.322 Valores de absorbancia de ß-lapachone y sus análogos en solución acuosa y de hidroxipropil-P-ciclodextrina (HPBCD) al 40% (peso/volumen) Compuesto Longitud de Absorbancia de Solución acuosa Solución en HPBCD onda a la la solución máxima estándar de 10 absorbancia µ ?? (nm) Factor de AbsorFactor de Absordilución bancia dilución bancia 4-Acetoxi- 254 0.89 50 0.506 500 0.373 PL 4-Hidroxi- 254 0.973 50 0.742 500 0.596 PL 4-ceto-PL 280 1.216 50 1.224 500 1.07 3-Hidroxi- 256 0.995 200 0.687 2000 0.727 L 3-(3-metil- 258 0.697 20 0.233 1000 0.284 2-butenil)- PL Tabla 4 Solubilidades de ß-lapachone y sus análogos en solución acuosa y de hidroxipropil-ß- ciclodextrina (HPBCD)al 40% (peso/volumen) Otras formulaciones particulares de acuerdo la presente invención se exponen más adelante y en la sección de Ejemplos. En general, los compuestos de ß-lapachone, sus derivados y análogos se pueden preparar en varias maneras bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. ß-lapachone, sus derivados y análogos se pueden sintetizar usando los métodos descritos en general más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones sobre los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, los métodos de síntesis y formulación descritos en la presente . Se conocen numerosos métodos en la técnica para sintetizar ß-lapachone y/o los derivados o los análogos del mismo. Un primer método se describe en Schaffner-Sabba, K. , et al., ß-lapachone: Síntesis of Derivatives and Activities in Tumor Models, J. Med. Chem. , 27, (1984) 990-994, y se conoce como el método de la sal de potasio. Un segundo método se describe en Sun, J. S. et al., A Preparative Synthesis of Lapachol and Related Naphtoquinones , Tetrahedron Letters, 39 (1998) 8221-8224) , y se conoce como el método de la sal de litio. Estos dos métodos producen inicialmente lapachol, un intermediario a partir del cual se sintetiza el ß-lapachone. Ambos métodos requieren la formación de una sal metálica. Adicionalmente, Amaral, A., et al., en The Total Synthesis of ß-lapachone, J". Heterocyclic Chem. , 29 (1992) 1457-1450, describe la síntesis de ß-lapachone cc-naftol en ocho etapas, y resulta en un rendimiento total de solamente 23%. En la Patente de los EE.UU. No. 5,763,625, el lapachol se convierte primero en 3-bromola achone, el cual se convierte luego en una secuencia de dos etapas en 3 -hidroxi-P-lapachone . Además, como se describe en la Solicitud de Patente de los EE.UU. co-pendiente con No. de Serie 09/975,776, a diferencia de los métodos reportados en los cuales una sal de metal (litio o potasio) de 2-hidroxi-l, -naf oquinona se prepara in si tu por adición de hidruro de litio, o separadamente por adición de hidróxido de potasio a la solución de la quinona como la primera etapa, y luego haciendo reaccionar la sal de metal con el compuesto de bromuro para formar el lapachol, el proceso descrito en la Solicitud de Patente de los EE.UU.. co-pendiente con No. de Serie 09/975, 776 elimina esta primera etapa, e inicia' directamente con 2-hidroxi-1 , 4-naf oquinona para reaccionar con l-bromo-3-metil-2-buteno en presencia de yoduro de sodio y una base débil tal como trietilamina, piridina, trimetilamina, N,N-diisopropiletilamina, 2 , 6-lutidina, para formar lapachol, a partir del cual se sintetiza subsecuentemente el ß-lapachone . Como se discutió arriba, se ha demostrado que ß-lapachone como un agente individual tiene una actividad citotóxica significativa para una amplia variedad de lineas celulares de cáncer, con valores de ICS0 en el intervalo micromolar bajo (1-10) . Los estudios in vitro han demostrado que estas concentraciones micromolares de ß-lapachone suprimieron totalmente la formación de colonias cuando se aplicaron a cultivos de células de tumores en combinación con niveles de IC50 de Taxol®. Estos estudios han demostrado adicionalmente que el ß-lapachone actúa sinérgicamente con el Taxol®, que contiene el compuesto activo paclitaxel, para aumentar significativamente la efectividad de cualquier agente solo sin incrementos concurrentes en la toxicidad (Li, C. J. et al., Proc . Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96 (1999) 13369) . La inhibición potente del crecimiento de tumores in vivo por ß-lapachone más el Taxol® ha sido demostrada en un modelo de xenoinjerto de cáncer de ovario humano en ratones atimicos . La potente actividad anti-tumor ha sido demostrada también en ratones atimicos hembra que llevan xenoinjertos de cáncer de seno humano (discutido en detalle en los Ejemplos de abajo) . El ß-lapachone solubilizado, sus derivados y análogos, se puede combinar también con otros derivados de taxano y agentes anticancerígenos. En la combinación, el ß-lapachone solubilizado, sus derivados y análogos, se pueden mezclar con el agente anticáncer o derivado de taxano, y proporcionado en un solo frasquito, o se pueden proporcionar cada uno en un frasquito separado. Cuando el ß-lapachone solubilizado, sus derivados y análogos, y el agente anticáncer o derivado de taxano se proporcionan en frasquitos separados, el contenido de cada frasquito se puede _ administrar al paciente simultáneamente o secuencialmente. En otra modalidad, el ß-lapachone solubilizado, sus derivados y análogos, se pueden administrar en combinación con terapia de radiación. Ventajosamente, un paciente sufrirá terapia de radiación un número predeterminado de horas antes de o siguiendo al ß-lapachone solubilizado, sus derivados y análogos, administración •determinada por el médico clínico que está tratando al paciente . El tipo y cantidad de ß-lapachone, sus derivados y análogos, y la HPBCD u otro portador usado variará ampliamente dependiendo de la especie del animal de sangre caliente o humano, del peso corporal, y el tumor que está siendo tratado. Asimismo, la dosificación administrada variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración, la edad, salud y peso del recipiente; la naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. La dosificación administrada variará dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del ingrediente activo particular, y su modo y via de administración; edad, sexo, salud, velocidad metabólica, eficiencia de absorción y/o peso del recipiente; naturaleza y grado de los síntomas; clase de tratamiento concurrente, frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. En una modalidad preferida, la dosificación puede estar entre aproximadamente 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, administrada de dos veces a la semana a una vez cada cuatro semanas . Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema animal o humano que se está buscando por un investigador o un médico clínico. Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales en forma de dosificación unitaria para su facilidad de administración y uniformidad de. dosificación. Una unidad de dosificación puede comprender un solo compuesto, es decir ß-lapachone, sus derivados o análogos, o mezclas del mismo con otros compuestos u otros compuestos que inhiben el cáncer, o compuestos que inhiben el crecimiento de tumores, o compuestos anti-virales . Las composiciones adecuadas para la administración parenteral ventajosamente incluyen soluciones para inyección estériles acuosas, pero pueden incluir también soluciones no acuosas, que pueden contener anti-oxidantes , amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del recipiente propuesto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes . Las formulaciones pueden estar presentes en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, sellados en ámpulas y frasquit-os, y como se discutió en la presente, se pueden almacenar en condición liofilizada, requiriendo solamente la adición del portador liquido estéril, por ejémplo agua, para inyecciones, inmediatamente antes de usarlas . La forma de dosificación unitaria usada en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, granulos y tabletas estériles como se sabe en la técnica para la preparación de tales soluciones . Las especificaciones para las formas de dosificación unitaria de la invención están dictadas por y son directamente dependientes de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, y las limitaciones inherentes en la técnica de la composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos . Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados con relación a las composiciones y formulaciones especificas de la presente invención, las composiciones y formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes y colorantes . Además del complejo de ß-lapachone, sus derivados y análogos, con HPBCD de acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral vía inyección o infusión pueden incluir también soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELMR (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilen glicol, y polietilen glicol líquido, y similares), aceite y mezclas adecuadas de los mismos. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista un fácil paso por la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento, y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y por el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, thimerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las. composiciones parenterales e intravenosas pueden incluir también minerales y otros materiales para facilitar su compatibilidad con el tipo de sistema de inyección o suministro que se va a usar. Adicionalmente, las soluciones para administración parenteral pueden contener una sal soluble en agua del compuesto activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados . También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil-parabeno o propil-parabeno , y clorobutanol. Las soluciones estériles inyectables se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado, con uno o una combinación de ingredientes enumerados arriba, cuando se requiera, seguido por esterilización por filtración. Por lo general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado por vacio y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente estéril por filtración del mismo. Los complejos de ß-lapachone, sus derivados o análogos descritos en la presente se pueden liofilizar, y luego reconstituir en solución acuosa y ser substancialmente estables (ver el Ejemplo 5 de abajo) . Para administración oral en forma líquida de dosificación, los componentes orales del fármaco se combinan preferentemente con ß-ciclodextrina, y más preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina, sin embargo la invención no está limitada en este respecto, y los componentes orales del fármaco se pueden combinar con cualesquiera portadores orales inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables tales como etanol, glicerol, agua, aceites y similares. Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración, .y agentes colorantes adecuados . Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantana, y similares. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener también agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación por el paciente. Los ejemplos adicionales de formas de dosificación liquidas adecuadas pueden incluir soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites f rmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elíxires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes . Tales formas de dosificación líquidas pueden contener también disolventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión adicionales. Los compuestos activos se pueden acoplar también con polímeros adecuados como portadores de fármacos que eligen un objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxilpropilmetacrilamida-fenol , polihidroxietilaspartamidefenol, o polióxido de etileno-polilisina substituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos , policianoacrilatos, y copolimeros en bloque reticulados o amfipáticos de hidrogeles . Los compuestos activos de esta invención se proponen para administración como tratamiento para el cáncer y la inhibición de tumores, por cualquier medio que produzca el contacto de los compuestos activos con el sitio de acción del agente en el cuerpo. Como se citó, el modo de administración preferido del ingrediente activo de ß-lapachone, sus derivados o análogos, es via administración parenteral, preferentemente administración intravenosa (bolo o infusión) . La invención no está, sin embargo, limitada en este respecto, y los ingredientes activos de acuerdo con esta invención se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para usarse en conjunción con agentes farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos con la intención de inhibir tumores .

Por ejemplo, los- compuestos activos se pueden administrar también intraperitonealmente, subcutáneamente, o intramuscularmente . Los compuestos activos se pueden formular también para administración tópica, para el tratamiento de cánceres de piel tales como el carcinoma de células básales, cáncer de células escamosas, sarcoma de Kaposi y melanoma. Los compuestos activos se pueden administrar solos, pero en general se administran con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar . La presente invención también incluye métodos para tratar el cáncer administrando a un paciente las composiciones y formulaciones de la presente invención. En una modalidad preferida, el método comprende la administración parenteral de las composiciones y formulaciones a un paciente, preferentemente vía inyección o infusión intravenosa como se describió arriba. En otra modalidad, el método comprende la administración tópica de las composiciones y formulaciones de la invención. "Aplicación tópica", "aplicada tópicamente", "administración tópica" y "administrada tópicamente" se usan de forma indistinta para significar el proceso de aplicar o esparcir una o más composiciones de acuerdo con la presente invención sobre la superficie de la piel de un sujeto que necesita de las mismas. Las formulaciones tópicas pueden estar compuestas de una emulsión en crema de aceite en agua, pero no están limitadas en este respecto. Las formulaciones tópicas contempladas por la presente invención pueden incluir composiciones de liberación retardada, capaces de producir una liberación lenta del ß-lapachone,' sus derivados y análogos. Las formulaciones para administración tópica pueden contener opcionalmente una amplia variedad de componentes adicionales, propuestos para mejorar la conveniencia general, la apariencia visual, las propiedades físicas yo sensación física, pero siempre y cuando tales aditivos opcionales sean físicamente y químicamente compatibles con los componentes esenciales descritos en la presente (supra) , y no deterioren la estabilidad, seguridad o eficacia excesivamente. Los aditivos opcionales se pueden dispersar, disolver o similar en el portador de las presentes composiciones . Los . aditivos opcionales incluyen posibles agentes estéticos (por ejemplo, absorbentes que incluyen absorbentes de aceite en forma de arcillas cosméticas y absorbentes poliméricos) , abrasivos, agentes anti-formación de tortas, agentes antiespuman es , agentes anti-microbianos adicionales, aglutinantes, agentes amortiguadores, agentes de carga, biocidas para cosméticos, desnaturalizantes adicionales y penetrantes (supra) , astringentes para cosméticos, astringentes para fármacos, analgésicos externos, formadores de película, agentes opacificantes, fragancias, perfumes, pigmentos, colorantes, agentes suavizantes de la piel, agentes de ajuste del pH, agentes quelantes, .agentes que absorben la luz UV, plastificantes, conservadores, intensificadores de conservadores, agentes para depilación, agentes de descamación y exfoliantes, colágenos y productos de descomposición de los mismos, agentes que forman película y similares. Los ejemplos representativos de cada uno de los materiales se describen en Harry's Cosmeticology, 7a ed. , Harry & Wilkinson (Hill Publishers, London 1982) ; en Pharmaceutical Dosage Forms-Disperse Systems; Lieberman, Rieger & Banker, Vols. 1 (1988) & 2 (1989); Marcel Decker, Inc.; en The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, 2a.

Ed., deNavarre (Van Nostrand 1962-1965); y en The handbook of Cosmetic Science and Technology, Ia. Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier 1993) . En otras modalidades, las ' composiciones para usarse de acuerdo con los métodos de la invención también incluyen composiciones que tienen una fase hidrofílica e hidrofóbica. Los ejemplos no limitantes de componentes de fase hidrofóbica no naturales adecuados incluyen: (i) mezclas no tóxicas y no carcinogénicas de hidrocarburos líquidos obtenidos del petróleo (64, 65) ; (ii) un sistema coloidal no tóxico, no carcinogénico de hidrocarburos sólidos de cadena que no es recta e hidrocarburos líquidos de punto de ebullición alto, en el cual la mayoría de los hidrocarburos líquidos es micelar (64, 66, 67) (iii) hirocarb ros de cadena recta y ramificada no tóxicos y no carcinogénicos que tienen desde aproximadamente 7 a aproximadamente 40 átomos de carbono, por ejemplo dodecano, isododecano, esqualano, colesterol, poliisobutileno hidrogenado, docosano (es decir, un hidrocarburo de C22) , hexadecano , isohexadecano (Permethyl, RTM 101A, Presperse, South Plainfield, N.J.), y similares; (iv) esteres de alcohol de Ci_30 no tóxicos y no carcinogénicos de ácidos carboxílicos de C1-30 Y de ácidos dicarboxílicos de C2-30 / incluyendo materiales de cadena recta y ramificada así como derivados aromáticos (por ejemplo, sebacato de diisopropílo, adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de metilo, propionato de miristilo, palmitato de 2-etilhexilo, neopentanoato de isodecilo, maleato de di-2-etilhexilo, palmitato.de cetilo, miristato de miristilo, estearato de estearilo, estearato de isopropilo, estearato de metilo, estearato de cetilo, behenato de behenilo, maleato de dioctilo, sebacato de dioctilo, adipato de diisopropilo, octanoato de cetilo, dilinoleato de diisopropilo) (v) monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos no tóxicos y no carcinogénicos de ácidos carboxílicos de Ci_30 , por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido de PEG-6 caprílico/cáprico, triglicérido de PEG-8 caprilico/cáprico . (vi) esteres de alquilen glicol no tóxicos y no carcinogénicos de ácidos carboxílicos de Cl-30, por ejemplo monoésteres y diésteres de etilenglicol, y monoésteres y diésteres de propilenglicol de ácidos carboxílicos de Ci-30 , por ejemplo diestearato de etilenglicol; (vii) derivados^. propoxilados y etoxilados no tóxicos y no carcinogénicos de los materiales anteriores; y (viii) monoésteres y poliésteres no tóxicos y no carcinogénicos de C1-30 de monosacáridos y oligosacáridos . Los ejemplos de ásteres líquidos que pueden probar ser útiles en la fase hidrofóbica incluyen tetra-oleato de glucosa; tetra-esteres de glucosa de ácidos grasos de aceite de · soya (insaturados) ; tetra-ésteres de mañosa de ácidos grasos mixtos de aceite de soya; tetra-ésteres de galactosa de ácido oleico; tetra-ésteres de arabinosa de ácido linoleico; tetra-linoleato de xilosa; penta-oleato de galactosa; tetra-oleato de sorbitol; hexa-ésteres de sorbitol de ácidos grasos insaturados de aceite de soya; penta-oleato de xilitol; tetra-oleato de sacarosa; pentaoleato de sacarosa; hexa-oleato de sacarosa; hepta-oleato de sacarosa; octa-oleato de sacarosa; y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, las composiciones adecuadas para administración tópica de acuerdo con la presente invención incluyen composiciones que tienen portadores alternativos. Los ejemplos de portadores alternativos incluyen compuestos poliméricos reticulados que contienen uno o más monómeros derivados del ácido acrílico, ácidos acrílieos substituidos, y sales y ésteres de estos ácidos acrílicos y los ácidos acrílicos substituidos, en donde el agente de reticulación contiene dos o más dobles enlaces carbono-carbono y se deriva de cualquiera de (i) un alcohol polihídrico homopolimérico de ácido acrílico, por ejemplo homopolímeros reticulados de monómero de ácido acrílico o derivados de los mismos (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, o ¾COOH substituido) , en donde el ácido acrílico tiene substituyentes en las posiciones dos y tres de carbono (por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etacrílico, y mezclas de los mismos) ,- o (ii) un copolímero reticulado de acrilato que tiene ambos, un monómero de ácido acrílico (o un derivado del mismo) y un monómero de éster de acrilato de alcohol de Ci_3o (o un derivado del mismo) , y un segundo monómero que es un monómero de éster de acrilato de alcohol de cadena larga (por ejemplo C8_40 ) , (o un derivado del mismo) , por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etacrílico, y mezclas de los mismos. Las combinaciones de los últimos dos tipos de polímeros han probado también ser útiles en ciertas composiciones para usarse de acuerdo con los métodos de tratamiento de la invención. Además de tratar trastornos ' tales como cánceres de piel, las preparaciones de esta invención se pueden usar para tratar una amplia variedad de condiciones o trastornos dermatológicos. Las condiciones dermatológicas pueden ser cualquier trastorno asociado con la piel . Las condiciones dermatológicas incluyen, en forma enunciativa y no limitativa, condiciones de dermatitis tales como: dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica; dermatitis numular, dermatitis crónica de mano y de pies; dermatitis exfoliativa generalizada; dermatitis de estasis; y dermatitis localizada por rascado; infecciones bacterianas de la piel,, como: enfermedades estafilocóccicas de la piel, síndrome de la piel escaldada estafilocóccica, erisipelas; foliculitis; furúnculos; carbuncos; hidradenitis supurativa; infecciones paronquiales y eritrasma; infecciones fúngicas superficiales como: infecciones por dermatofitos ; infecciones por levaduras; candidiasis y tinea versicolor; infecciones parasíticas de la piel como: sarna, pediculosis y erupción por chinches; trastornos de los folículos pilosos y sebáceos; glándulas como: acné, rosácea; dermatitis perioral; ipertricosis; alopecia; pseudofoliculitls barbae y quiste queratinoso; enfermedades escamosas populares como: soriasis; pitiriasis rosea y lichen planus llagas por compresión; tumores benignos y tumores malignos . La información adicional con relación a los métodos para fabricar las composiciones y formulaciones y los ingredientes que comprenden las composiciones y formulaciones de acuerdo con la presente invención se puede encontrar en referencias estándar en el campo, como por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co. , Easter, PA, 15a ed. , (1975). La presente invención también incluye estuches farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo. Tales estuches pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de diversos componentes de estuche farmacéutico convencional, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para aquellos expertos en la técnica. En una modalidad preferida, se proporciona un estuche para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende al menos un frasquito que contiene ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo. En otra modalidad preferida, se proporciona un estuche para el tratamiento de un tumor en un mamífero, que comprende uno o más frasquitos que contienen un complejo de una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante en agua farmacéuticamente aceptable, y además comprende, en el mismo frasquito o un fr squito separado, un agente anticáncer, particularmente un derivado de taxano. También pueden estar incluidos en el estuche instrucciones impresas, ya sea como insertos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que se van a administrar, guías para administración, y/o guías para mezclar los componentes. En la presente descripción, se debe entender que los materiales y condiciones especificados son importantes en la puesta en práctica de la invención, pero que los materiales y condiciones no especificados no están excluidos, siempre y cuando no prevengan que se logren los beneficios de la invención. La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que no se proponen para limitar el alcance de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, en cuanto a materiales y a métodos, se pueden poner en práctica sin apartarse del propósito e interés de la invención.

EJEMPLOS 1. Evaluación de sistemas de disolventes aceptables que se sabe solubilizan substancias de fármacos hidrofóbicos a. Preparación de una Solución de ß-lapachone e hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) Se evaluaron con ß-lapachone diversos sistemas de disolventes farmacéuticamente aceptables, que se sabe solubilizan substancias de fármacos hidrofóbicos. Como se muestra en la Tabla 5 de abajo, se lograron soluciones que satisfacían la concentración mínima buscada (10 mg/ml) en varias de las soluciones evaluadas. Sin embargo, ninguno de estos sistemas pudo ser diluido 5X con solución salina estéril sin precipitación significativa del ß-lapachone de la solución salina. Además, la mayoría de estos co-disolventes y surfactantes tienen sus propios problemas de toxicidad y tolerabilidad, que necesitan ser manejados durante la administración de fármacos en dosis altas . Tabla 5 Sistemas de No diluido Dilución 5X* Disolventes (mg/ml) (mg/ml) Poloxámero (20%) 2.0350 0.0331 Povidone K17 (20%) 1.8250 0.0312 Povidone 12 (20%) 1.8600 0.0313 Tween 80 11.1700 1.6550 Sistemas de No diluido Dilución 5X* Disolventes (mg/ml) (mg/ml) EtOH (76%) 10.6600 0.1025 PEG 400 11.6800 0.1400 Propilenglicol 8.7800 0.0950 Trappsol (20%) 1.4650 0.0300 * diluido en solución salina al 0.9% En vista de lo anterior, se usaron dos estrategias diferentes para aumentar la solubilidad del ß-lapachone en solución acuosa. Primero, el ß-lapachone se trató con agentes quelantes metálicos, como calcio y magnesio, para formar complejos solubles; segundo, el ß-lapachone se trato con los agentes solubilizantes ß-ciclodextrina y ?-ciclodextrina para formar complejos de inclusión solubles. Para evaluar estos cuatro reactivos, ß-lapachone marcado con 14C en un pequeño volumen de etanol se agregó a soluciones acuosas de los reactivos (o a solución amortiguadora PBS como un control) , luego se midió la solubilidad relativa del ß-lapachone en cada una de las soluciones en términos de la radiactividad remanente en el sobrenadante después de centrifugación. Específicamente, a tubos Eppendorf individuales de 1.5 mi que contenían 900 µ? de solución amortiguadora de PBS se agregaron los siguientes : CaCl2 8 mM en solución amortiguadora de PBS, MgCl2 8 mM en solución amortiguadora de PBS, ß-ciclodextrina 8 mM en solución amortiguadora de PBS, y ?-ciclodextrina 8 mM en solución amortiguadora de PBS. 10 µ? de ß-lapachone marcada con 14C (40,000 CPM, 0.55 µg) en etanol al 75% se agregaron luego a cada tubo. Después de agitación en vórtice y centrifugación a 13,000 rpm por 10 minutos, 100 µ? de la solución sobrenadante se sometió a conteo para determinar la ?-adiactividad usando un Contador de Escintilacion Beckman. A la mezcla restante, se agregaron 0.5 g (50 µ? de la solución de 10 mg/ml) o 600 µ<3 de ß-lapachone en etanol al 75%. Después de agitación en vórtice y centrifugación a 13,000 rpm por 10 minutos, 100 µ? de la solución sobrenadante se sometieron a conteo de nuevo para determinar la radiactividad. Cuando se agregaron 0.5 µg de ß-lapachone, casi 100% del ß-lapachone estaba presente en el sobrenadante para las cinco soluciones acuosas. Sin embargo, cuando se agregaron 600 µg de ß-lapachone, solamente la solución de ß-ciclodextrina retuvo más del 50% de ß-lapachone en el sobrenadante. El" porcentaje de ß-lapachone marcado en el sobrenadante se determinó por conteo en un contador de escintilacion. La Figura 1 ilustra la solubilidad relativa del ß-lapachone en soluciones acuosas de diversos agentes solubilizantes . En la Figura 1, la solución 1 consistió de solución amortiguadora de PBS, la solución 2 consistió de CaCl2 8 mM en solución amortiguadora de PBS, la solución 3 consistió de MgCl2 8 mM en solución amortiguadora de PBS, la solución 4 consistió de ß-ciclodextrina 8 mM en solución amortiguadora de PBS, y la solución 5 consistió de ?-ciclodextrina 8 mM en solución amortiguadora de PBS . b. Efecto de la concentración de idroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) sobre la solubilidad de ß-lapac one Debido a que la ß-ciclodextrina es adecuada para uso oral, pero no para parenteral o tópico, se seleccionó su análogo HPBCD para estudio adicional . Para examinar el efecto de la concentración de HPBCD sobre la solubilidad dé ß-lapachone, el ß-lapachone en pequeños volúmenes de etanol se agregó a ocho soluciones acuosas con concentraciones variables de HPBCD (0-16 mM o 0-25% (peso/peso) ),' luego se determinó la solubilidad relativa midiendo el porcentaje de radiactividad remanente en el sobrenadante después de centrifugación. Para eliminar el posible efecto del etanol y determinar si el aumento en la solubilidad se podía mantener después de la liofilización, las mezclas se liofilizaron y luego se volvieron a disolver en el mismo volumen de agua. El porcentaje de ß-lapachone en el sobrenadante de la mezcla disuelta de nuevo se midió para asegurar la resolubilización completa del material liofilizado.

Específicamente, a tubos individuales de Eppendorf de 1.5 mi, se agregaron cantidades suficientes de agua, solución de ß-lapachone marcado con 14C en solución de HPBCD 5 mM en etanol al 75%, solución de 10 mg/ml de ß-lapac one en etanol, y solución de NaCl al 0.9%, para preparar soluciones de 1 mi con las concentraciones de componentes enlistadas en la Tabla 6 Tabla 6 Después de agitar en vórtice y centrifugar a 13,000 rpm por 10 minutos, 100 µ? de sobrenadante de cada tubo se sometieron a conteo para determinar la radiactividad usando un Contador de Cintilación Beckman. El resto de las mezclas (900 µ? cada uno) se liofilizaron y luego se volvieron a disolver en 900 µ? de agua. Después de agitar en vórtice y centrifugar a 13,000 rpm por 10 minutos, 100 µ? de sobrenadante de cada tubo se sometieron a conteo de nuevo para determinar la radiactividad. La Figura 2 muestra que la solubilidad del ß-lapachone se incrementa con la concentración incrementada de HPBCD, y que el ß-lapachone se puede volver a solubilizar totalmente siguiendo a la liofilización. c. Preparación de una solución de ß-lapac one e hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBCD) por calentamiento Se preparó una solución de ß-lapachone/HPBCD sin solubilización previa del ß-lapachone en solución de etanol . El ß-lapachone se combinó con soluciones acuosas de HPBCD en concentraciones variables, y las mezclas se calentaron a 70° C, luego se dejaron enfriar a temperatura ambiente. Las soluciones enfriadas se filtraron (0.22 µ) , y la cantidad del ß-lapachone solubilizado se midió por análisis de CLAP. La solubilidad del ß-lapachone, en diversas soluciones acuosas de HPBCD se proporcionan en la Tabla 7. Tabla 7: HPBCD % (m/ ) Concentración de ß-lapachone (mg/ml) 50 (325) 19.7 40 (260) 15.8 30 (195) 10.8 20 (130) 7.4 10 (65) 3.1 Una concentración máxima de 19.7 mg/ml de ß-lapachone se logró en solución de HPBCD al 50% (máxima concentración probada) . La adición de solución salina o etanol no incrementó significativamente la solubilidad del ß-lapachone en HPBCD. d. Análisis por CLAP y Medición de UV de una solución de ß-lapac one en etanol al 75% y solución acuosa del complejo de ß-lapachone-HPBCD Se prepararon soluciones de 5 µg/ml de ß-lapaclione para análisis de CLAP y UV, diluyendo cualquiera de soluciones etanólicas de 200 µg/ml o soluciones en HPBCD de 5 mg/ml con agua. Las mediciones de UV a 258 nm se realizaron usando procedimientos de rutina con etanol al 2% o 200 g/ml de HPBCD como soluciones de referencia. Para el análisis por CLAP, 100 µ? de las soluciones resultantes de 5 µg/ml de ß-lapachone se inyectaron en una columna analítica de fase inversa de C18, y se aplicó un gradiente lineal de 25% a 75% de solución amortiguadora B en 10 minutos, a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto. Los máximos se detectaron por absorción de UV a 258 nm, y se cuantificaron por relación de área de máximos a estándares externos . La para ß-lapachone se observó a 258 nm del espectro de UV. Las mediciones de UV de la solución de ß-lapachone a 258 ntn mostraron un coeficiente de extinción de 26,620 M^crcf1 para ambos, ß-lapachone y el complejo de ß-lapachone-HPBCD . La Figura 3 muestra un cromatograma típico de CLAP de una solución de 5 mg/ml de ß-lapachone en HPBCD al 20%, diluida a 5 µg/ml en agua para el análisis de CLAP. El ß-lapachone eluye a aproximadamente 5.4 minutos. Los cromatogramas no mostraron diferencias en los tiempos de retención y áreas de integración de máximos entre el ß-lapachone solo en 5 µg/ml en agua y el complejo de ß-lapachone-HPBCD en 5 µ /ml comparable. Estos resultados sugieren que el ß-lapachone no está complejado con HPBCD en bajas concentraciones (es decir, en 5 µg/ml) . Cuando se agregaron cantidades crecientes de HPBCD a la solución de 5 µg/ l de ß-lapachone-HPBCD, el análisis por CLAP mostró que un máximo que eluía en el volumen vacio de la columna (tiempo de retención de aproximadamente 1.2 minutos) y que se presumía que era el complejo de ß-lapachone-HPBCD, se incrementó en tamaño con una reducción correspondiente del máximo de ß-lapachone. Sin embargo, bajo las condiciones analíticas desarrolladas para la cuantificación del ß-lapachone, .que requieren una dilución a 5 µg/ml, la integración del máximo a -5.4 minutos proporciona una cuantificación exacta del ß-lapachone total en la solución. e. Estabilidad del ß-lapachone La estabilidad de las soluciones de ß-lapachone, ya sea en etanol al 75% o una forma de complejo acuoso de ß-lapachone-HPBCD se monitoreó' por análisis de CLAP. Cuando se almacenó en la obscuridad a temperatura ambiente, la solución de ß-lapachone-HPBCD mostró una estabilidad significativamente mejor que la solución etanólica. La solución de HPBCD no tuvo máximos de producto de degradación detectables después de 5 días de almacenamiento, y un solo máximo de producto de degradación en aproximadamente 0.1%, en un tiempo de retención de 3.28 minutos después de 21 días de almacenamiento. Por comparación, las soluciones etanólicas almacenadas en la obscuridad mostraron una pérdida significativa del máximo de ß-lapachone después de 5 días de almacenamiento. Se observó también una mejoría significativa de la estabilidad para la solución de ß-lapachone-HPBC, comparada con el ß-lapachone en solución de etanol al 75%, cuando ambas se expusieron a la luz, con brillantez normal del cuarto a temperatura ambiente. Sin embargo, la solución de ß-lapachone-HPBCD es todavía degradada de forma apreciable con la exposición a la luz, con productos de degradación que comprenden 3.4% del área total del máximo en el día 21 de la exposición. Se ha demostrado que el mecanismo de degradación del ß-lapachone en soluciones alcohólicas involucra fotorreducción a un radical guinona semirreducido relativamente estable (Ci, Xiohong, et al., . Am. Chem.

Soc, 1989: 111, 1337-1343) . En los estudios de arriba, el producto de degradación primario en soluciones etanólicas se identificó como la forma reducida (hidroquinona) de ß-lapachone a través de comparaciones del tiempo de retención con el producto preparado por reducción de ß-lapachone con borohidruro de sodio. Esta especie, que eluye a aproximadamente 5.9 minutos no ha sido detectada en soluciones de HPBCD de ß-lapachone, que parece mostrar una ruta degradativa diferente . 2. Liofilización de la solución del complejo de ß-lapachone/HPBCD Se prepararon muestras de solución del complejo de ß-lapachone/HPBCD de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo la y le. Las muestras se transfirieron a un recipiente de liofilización, y se pre-enfriaron a ¾40° C por 2 horas. Se aplicó vacío al recipiente por 12-20 horas, dependiendo de la(s) muestra (s) (número, tamaño, composición y otras propiedades y características de las muestras) para proporcionar un producto liofilizado. La(s) muestra (s) liofilizada (s) se reconstituyeron con 5.9 mi de agua desionizada con agitación, para proporcionar ß-lapachone en 10 mg/ml. Lo resultados de las muestras probadas se muestran en la Tabl 8. Tabla 8 : Sistema de ß-lapachone/HPBCD probado (todo en 80 mg/vial) Basados en estos resultados, HPBCD a 40%/ß- lapachone a lOmgml logró el requerimiento de solubilidad para una dilución de 10 a 100 veces. Si la solución es estable bajo las condiciones de almacenamiento, es una solución parenteral adecuada sin liofilización . Si se prefiere la liofilización, se demostró que HPBCD a 20%/ß- lapachone a 5mgml es una buena selección para una liofilización rápida y una reconstitución relativamente rápida . 3. El estudio in vivo de ß-lapachone combinado con Taxol® Se ha demostrado que concentraciones micromolares de ß-lapachone suprimen totalmente la formación de colonias cuando se aplica a cultivos de células de tumores, en combinación con niveles de ICS0 de Taxol®. En estos estudios, se sembraron células que crecían exponencialmente en 1, 000 células por pozo en placas de seis pozos, y se dejaron unir por 48 horas. Se agregaron a los pozos ß-lapachone y/o Taxol®, solubilizado en DMSO. Los pozos de control se trataron con volúmenes equivalentes de DMSO. Después de 4 horas las células se enjuagaron, y se agregó medio fresco. Los cultivos se observaron diariamente por 10-20 días y luego se fijaron y se tiñeron. Las colonias de más de 30 células se calificaron como supervivientes. Como se muestra en la Figura 4, la inhibición sinergística de la supervivencia de las células cancerosas se vio para un amplio espectro de células de carcinoma humano de diferentes histotipos, incluyendo líneas celulares de ovario, seno, próstata, melanoma, pulmón y pancreática. El ß-lapachone o el Taxol® solos fueron mucho menos efectivos para disminuir la formación de colonias de células cancerosas. Se demostró que la supervivencia disminuida de células se debe a la muerte por los ensayos de exclusión de MTT y azul de tripano. La formación de escaleras de ADN y la tinción con annexina indicaron que la muerte celular se debió a apoptosis. La interacción fármaco-fármaco del ß-lapachone y el Taxol® se evaluó adicionalmente en dos líneas celulares de tumor de ovario, OVCAR-3 y MDAH-2774, usando análisis de isobolograma . Los valores individuales de ICS0 para cada fármaco se determinaron, y luego se aplicaron a las células combinaciones de los dos fármacos en relaciones fijas de sus concentraciones de IC50. Siguiendo a una exposición continua de 4 días, se determinó la viabilidad de las células por el ensayo de MTT.' Como se ilustra en las Figuras 5, 6 y 7, se demostró un patrón de muerte celular sinergística por la combinación de estos dos fármacos en estas líneas celulares. En la Figura 5, cuando se interpretan las curvas de combinación, se hicieron comparaciones estadísticas con cada combinación de prueba y los puntos finales (100% ß-lapachone y 100% Taxol®) . Una observación estadísticamente significativa requiere que exista una diferencia entre el valor de absorbancia de la combinación (ß-lapachone y Taxol®) y ambos valores de punto final (ß-lapachone o Taxol® solos) . Si la mayoría de los valores (>3 de 5) están estadísticamente (p<0.05) por debajo de la línea, entonces la sinergia está descrita. - En la Figura 6, se muestra que la combinación de fármacos es significativamente diferente (p<0.05) que cualquier fármaco solo en 3 de las 5 combinaciones evaluadas . En la Figura 7, se muestra que la combinación de fármacos es significativamente más citotóxica (p<0.05) que cualquier fármaco solo en 5 de las 5 combinaciones evaluadas. Se ha demostrado también que el ß-lapachone es activo contra las líneas de células resistentes al cis-platino. La línea de ovario A2780DDP es altamente resistente al cis-platino (cisplatino) , con una concentración de IC50 para cisplatino normalmente >100 µ?. Como se muestra en la Figura 8, el ß-lapachone como un solo agente es igualmente citotóxico para ambos, la línea altamente resistente y para la linea de origen de la cual se deriva (A2780s) . Al probar el ß-lapachone contra las líneas celulares resistentes al cisplatino, las células se expusieron a soluciones de ß-lapachone por 4 horas. Las células se enjuagaron luego y se agrego medio fresco. Los cultivos se observaron diariamente por 10-20 días, y luego se fijaron y se tiñeron. Las colonias de más de 30 células se calificaron como sobrevivientes. 4. Estudios In Vivo de ß-lapachone combinado con Taxol® Células de cáncer de ovario humano (36 2, aisladas originalmente de ascites maligno) se inocularon por inyección i.p. en ratones hembra atímicas 24 horas después de irradiación. En este modelo, el foco metastásico se forma aproximadamente 1 semana después de la inoculación, y los nodulos del tumor del peritoneo y ascites malignos se desarrollan en 4-5 semanas. Diez días después de la inoculación del tumor (10x10s células) , se iniciaron los regímenes de tratamiento . El grupo de control se trató con vehículo solo. En cada tratamiento normal, el grupo de ß-lapachone solo se trató con 25-50 mg/kg i.p. de ß-lapachone en solución de Lipiodol, y el grupo de Taxol® solo se trató con 1 mg/kg (formulación de Taxol® diluido en Lipiodol) , ambos seguidos 24 horas más tarde por una inyección i.p. de vehículo. En el grupo de combinación, se trataron ratones atímicos con ß-lapachone en 25-50 mg/kg, seguido 24 horas más tarde por Taxol® en 1 mg/kg. Todos los grupos se trataron por 10 ciclos, con un descanso de 1 día entre cada ciclo. Los ratones se sacrificaron dos semanas más tarde después del último ciclo de tratamiento (en el día 50) para evaluar la actividad antitumor. La toxicidad al huésped se evaluó por la apariencia general y el peso corporal . La Figura 9 muestra los resultados representativos para uno de tres experimentos terapéuticos independientes, cada uno con 6 ratones por grupo. La disminución en el número de tumores versus el control fue muy pronunciada con ß-lapachone solo (~75%) . Los ratones tratados con Taxol® solo mostraron un efecto significativamente menor (~60%) , y ambos grupos mostraron una reducción considerable en el tamaño de los nodulos del tumor ? la cantidad se ascites . En los animales tratados con ß-lapachone más Taxol®, no se vieron ascites malignos en la laparotomía, y el peritoneo estaba limpio, excepto por cero a tres focos pequeños por ratón. Estos focos se contaron como nodulos de tumor, aunque parecieron ser costras fibróticas . Los ratones tratados con el régimen de combinación parecieron saludables, y no perdieron peso corporal a lo largo del periodo de tratamiento, y no se notaron anormalidades graves en los órganos internos en la autopsia. Un estudio similar en el modelo de xenoinjerto de ovario humano se realizó comparando al ß-lapachone en solución de HPBCD con ß-lapachone en solución de Lipiodol. Como con el estudio previo, el tratamiento se inició diez dias después de inoculación i.p. de 10x10s células de cáncer de ovario humano 36 2 en ratones hembra atimicas, 8 por grupo (los animales no fueron irradiados antes de la inoculación del tumor) . El grupo de control se trató con vehículo solo. En cada ciclo de tratamiento normal, los grupos de ß-lapachone solo recibieron 25 o 10 mg/kg i.p. de ß-lapachone en solución de HPBCD, y los grupos de Taxol® solo se trataron en 1 mg/kg i.p. (formulación de Taxol® diluido en Lipiodol) , ambos seguidos 24 horas más tarde por inyección i.p. de vehículo. En dos grupos de combinación, los ratones se trataron con ß-lapachone en HPBCD en cualquiera de 25 o 10 mg/kg, seguido 24 horas más tarde por Taxol® en 1 mg/kg. Un tercer grupo de combinación recibió ß-lapachone en lipiodol en 25 mg/kg, seguido 24 horas más tarde por Taxol® en 1 mg/kg. Todos los grupos se trataron por 6 ciclos, con un descanso de 1 dia entre cada ciclo. Los ratones se sacrificaron en aproximadamente el día 50 (aproximadamente 4 semanas después del último tratamiento) para evaluar la actividad antitumor. La Figura 10 muestra los resultados de este estudio. Los ratones tratados con ß-lapachone en solución de HPBCD mostraron la misma reducción en nodulos de tumor que los ratones tratados con un nivel comparable de ß-lapachone en solución de lipiodol. La potente actividad anti-tumor se demostró también en ratones atimicos hembra que llevaban xenoinjertos de cáncer de seno humano (línea celular MCF-7) . El tratamiento de los ratones se inició después de que los nodulos subcutáneos de tumor alcanzaron ~0.5 cm de diámetro. Como se muestra en la Figura 11, los ratones que recibieron seis ciclos de ß-lapachone (50 mg/kg i.p. en solución de lipiodol) y Taxol® (1 mg/kg i.p. 24 horas después de la dosis de ß-lapachone) mostraron una reducción dramática del volumen del tumor comparado con los controles. Además, los tumores en los ratones tratados no se incrementaron en tamaño según el seguimiento. En la Figura 11, el volumen del xenoinjerto subcutáneo de tumor se muestra en el diagrama A, y el peso corporal de los ratones, medido por 6 semanas después de la interrupción del tratamiento se muestra en el diagrama B. 5. Estudio de la formulación de ß-lapachone en Intralipid®. Se preparó un concentrado de 10 mg/ml de ß-lapachone en etanol . El concentrado se diluyó 5X para proporcionar 100-500 µ? total.- Una concentración de 2 mg/ml de ß-lapachone se preparó en Intralipid® al 10% por adición gota a gota de la solución etanólica al Intralipid® con agitación en vórtice . No se observó evidencia inmediata de precipitación o de ruptura de la emulsión. Se repitió este procedimiento, en donde el concentrado se diluyó 10X para preparar 1 mg/ml de ß-lapachone en Intralipid® al 10%. La solución en etanol se agregó gota a gota al Intralipid® con agitación en vórtice. No se observó evidencia inmediata de precipitación o de ruptura de la emulsión. Después de 3 días, la preparación de 2 mg/ml tenía cristales, y la preparación de 1 mg/ml no mostró cambios. Después de 6 días, la preparación de 1 mg/ml todavía no mostraba cambios . 6. Inhibición de análogos del agente de ß-lapachone solo Diversos análogos y derivados preferidos de ß- lapachone de acuerdo con la presente invención, asi como el análogo de dunnione y la 4-hexanoiloxi-l, 2-naftoquinona (establecidos infra, ver las ilustraciones en la Figura 12) se evaluaron para determinar su actividad inhibidora del crecimiento comparados con el ß-lapachone (CO-501) en seis lineas celulares de cáncer humano: A2780 y A2780/CP (ovario) ; MVF-7 (seno) ; HT-29 (colon) ; BxPC-3 (páncreas) ; y A5 9 (pulmón) . Las lineas celulares de tumor humano (adquiridas de ATCC, Rockville, MD) se cultivaron a 37° C (5% de COz) en medio RPMI (RPMI : Nova Tech, Grand Island, NY) que contenía 10% de suero fetal de bovino (FBS, Nova Tech) . Se sembraron alícuotas de células en cada pozo de placas de microvaloracion de 96 pozos en una concentración final de 104 células/pozo y se incubaron por 24 horas antes de exposición a los compuestos de prueba. La actividad inhibidora del crecimiento de las soluciones en DMSO de • cada compuesto se midió por el ensayo de MTS después de 4 horas de tratamiento, seguido por incubación por 24 horas con medio libre de fármaco. El ensayo de MTS es un ensayo colorimétrico basado en la capacidad de las células viables de convertir el MTS, un nuevo compuesto de tetrazolio y un reactivo de acoplamiento de electrones, a un producto de formazano coloreado, que es soluble en el medio de cultivo para células . La concentración de células se determinó luego midiendo la absorbancia del producto de formazano a 490 nm. La inhibición del crecimiento, expresado como IC50, se calculó relativo a las células de control tratadas con vehículo. Los resultados de 3 ensayos individuales, cada uno de los cuales involucró 3 duplicados para cada concentración de dosis, se muestran en la Tabla 9 de abajo. Como se esperaba, se observó un efecto inhibidor dependiente de la dosis para el ß-lapachone (CO-501) en las seis líneas celulares de tumor. El análogo de dunnione (CO-506) mostró un perfil de actividad similar al de CO-501, como se predijo de la literatura. De los tres análogos y derivados de ß-lapachone, CO-504 (4-acetoxi^-lapachone) también fue muy similar a CO-501 n actividad inhibidora; CO-503 (4-hidroxi-p-lapachone) fue significativamente menos activo en todas las líneas celulares; y CO505 fue inactivo (no se observó inhibición del crecimiento en concentraciones tan altas como 20 µ?) . CO-507, un derivado de naftoquinona, también fue inactivo.

Tabla 9. Actividad inhibidora del crecimiento de' ß-lapachone (CO-501) y cinco análogos y derivados Línea Actividad inhibidora del crecimiento celular (Concentración efectiva al 50%; IC50, expresada como µ?) CO-501 CO-503 CO-504 CO-505 CO-506 CO-507 Ovario A27Í íO (sensible) Exp. 1 2.11 2.35 1.83 * 2.47 * Exp. 2 3.99 5.29 1.60 4.79 * Exp. 3 0.876 4.857 1.19 * 3.23 * Prom. ±DE 2.32±0.91 4.16±0.92 1.54+0.19 * 3.50+0.68 * Sin inhibición del crecimiento hasta 20 7. Prueba in vivo de ß-lapachone en ratones Bg-Nu-Xid Compuestos químicos. El ß-lapachone se sintetizó y se disolvió en idroxipropil- P-ciclodextrina al 40% en una concentración de 10 mg/ml, y se mantuvo a temperatura ambiente en un recipiente obscuro. La hidroxipropil-ß-ciclodextrina se disolvió en agua destilada en una concentración de 10 mg/ml y se mantuvo a temperatura ambiente. MATRIGEL®, una matriz de membrana basal se compró de Becton Dickinson Labware (BD Biosciences, Two Oak Park Drive, Bedford, MA) y se disolvió en medio Eagle's modificado de Dulbecco con 50 g/ml de gentamicina y se mantuvo congelada a ¾20° C. MATRIGEL® se extrae del tumor de ratón Engelbreth-Holm-Swarm, un tumor' rico en proteínas de la matriz extracelular . Los componentes principales de la matriz son laminina, colágeno IV, entactina, y proteoglicano de sulfato de heparano (perlecan) ; la matriz también contiene factores de crecimiento, metaloproteinasas de matriz (M Ps [colagenasas] ) , y activadores del plasminógeno, sin ningún inhibidor de metaloproteinasas (TIMPs) . La matriz de MATRIGEL® es una solución a 4o C y gelifica a temperatura ambiente para formar una membrana basal reconstituida tridimensional . Este sistema de modelo imita cercanamente la estructura, composición, propiedades físicas, y características funcionales de la membrana basal in vivo, y proporciona un ambiente fisiológicamente relevante para estudios de la morfología celular, función bioquímica, migración o invasión, y expresión genética. La matriz congelada de MATRIGEL® se descongeló toda la noche a 4o C antes de usarla.

Cultivos de Células. Las células RPM18226 (una linea celular de mieloma múltiple humana) se proporcionaron por el Dr. William Dalton (Lee Moffit Cáncer Center, Tampa, FL) . Se mantuvieron por pasajes frecuentes en RPMI 1640 (Cellgro®, Mediatech Inc., Herndon, VA) que contenía 10% de suero de bovino fetal (FBS) (GibcoBRL, Life Technologies, Grand Island NY) suplementado con 2 x 10"3 M de L-glutamina, 100 unidades/ml penicilina (Pen) , y 100 de estreptomicina (Cellgro®, Mediatech Inc., Herndon, VA) en matraces para cultivo de células de 162 cm2 (Costar®, Corning Incorporated, Corning, NY) . Las líneas de células que crecieron expoñencialmente fueron CD138+, CD38+/CD45RA-, EBV negativo, y libre de patógenos. Ratones. Cuarenta ratones macho de 6 semanas de edad Bg-Nu-Xid (deficientes en células T, B, y NK) se obtuvieron de la FCRDC, Frederick, Bethesda, MD y se alojaron en la instalación para animales de Redstone en DFCI . Estos ratones tienen 3 mutaciones separadas ¾ mutación recesiva autosómica Beige {Bg) , asociada con quimiotaxis deteriorada y motilidad de macrófagos & deficiencia de células NK; la mutación recesiva autosómica desnuda (r¡u) asociada con la disminución de células T debido a agénesos tímica; y el defecto inmune relacionado con X (xid) que produce defectos funcionales de los linfocitos B. Los animales se desarrollaron en una instalación con barreras, en cajas con lecho de aserrín y aire laminar a 19-22° C. El alimento para roedores y el agua estéril para beber se suministraron con libre acceso. Los ratones se pusieron en cuarentena para impedir el desarrollo de cualquier enfermedad. Un ratón murió , durante el transporte, y otros 5 se perdieron debido a la deshidratación (n=2) , probable infección (n=2) y sangrado excesiva debido a trauma (n=l) . Después de 1 semana, se agregó enrofloxacina (un antibiótico de quinolona) al agua para beber de todos los ratones. Todos los procedimientos que involucraban animales se aprobaron y se realizaron de acuerdo a las guías del Comité para el Cuidado y Uso Institucional de Animales del Dana Farber Cáncer Institute (DFCI) . Análisis Histológico. Los ratones se sacrificaron cuando el tumor alcanzó 20 mm en su diámetro más grande, o cuando estaban moribundos, según la política del Comité del Protocolo Animal del Dana Farber Cáncer Institute . Los ratones se anestesiaron con isoflurane, y se colectó la sangre retroorbital . Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical. Los tumores se disectaron del tejido liso (fascia, músculo, piel, etc.) y se fijaron en formalina neutralizada al 10%. El hígado, el bazo, los ríñones, los pulmones, el corazón y el cerebro de cada grupo se retiraron también y se fijaron en formalina. Los tejidos se deshidrataron y se embebieron en bloques de parafina. Se seccionaron en láminas de 5 µp? de espesor, se tiñeron con hematoxilina y eosina (HE) , y se examinaron por microscopía óptica para determinar la evidencia de · apoptosis . Análisis Estadístico. El análisis estadístico se realizó usando la prueba "t1 de Student para comparar las diferencias en volúmenes de tumor y el grado de apoptosis entre ß-lapachone y los grupos de control. Un valor p <0.05 se consideró significativo. Diseño. Treinta y cuatro ratones se incluyeron en el estudio. Las células de mieloma múltiple RPMI 8226 (3xl07) se lavaron 3 veces, se volvieron a suspender en 100 µ? de RPMI 1640, y se inyectaron subcutáneamente en el flanco derecho de todos los ratones, junto con 100 µ? de MATRIGEL® usando una aguja hipodérmica 27G y una jeringa de 1 mi . Los ratones se observaron para ver su bienestar y el desarrollo de tumores diariamente, y se pesaron semanalmente . Se desarrollaron tumores palpables localizados en todos los ratones (n=34) por un promedio de 7 dias después de la inyección de las células RPMI 8226. Una vez que los tumores fueron palpables, se midieron con calibradores de vernier sostenidos en mano en 2 diámetros ortogonales cada tercer día. Treinta y un ratones se aleatorizaron a grupos de ß-lapachone (n=16) y de control (n=15) . Los ratones en el grupo.de control recibieron 50 mg/ml de peso corporal de solución de hidroxipropil-P-ciclodextrina al 40% intraperitonealmente en el área abdominal izquierda inferior cada tercer día. Los ratones en el grupo de ß-lapachone recibieron ß-lapachone en hidroxipropil-P-ciclodextrina al 40% en 50 mg/kg de peso corporal intraperitonealmente cada día alterno (Figura 13) . El volumen usual de cada inyección fue de 125 µ? . Los diámetros de los tumores se registraron, y los volúmenes se calcularon usando la fórmula estándar para objetos cilindricos, es decir 0.523 x (diámetro más pequeño)2 x diámetro más grande. Los ratones se sacrificaron cuando el tumor tenía >20 mm en su diámetro más grande, o estaban moribundos . Este modelo de xenoinjerto de ratón es atractivo porque se establece fácilmente, permite monitorear el crecimiento de tumores subcutáneos por medición externa, y se puede usar para estudiar los efectos de diversos agentes quimioterapéuticos . Los tumores que crecen rápidamente pueden mostrar algunas áreas de apoptosis/necrosis , pero en nuestra experiencia esto no ha sido un obstáculo importante en la evaluación de la citotocidad de diversos agentes terapéuticos potenciales novedosos. Se han reportado previamente modelos similares que usan anticuerpos monoclonales agonistas anti-gpl30 (Bl+12) para estudiar el crecimiento y la inmortalización de células de pacientes con mieloma múltiple (Reme et al., Br. J. Haematol. 114: 406, 2001) y que usan el anticuerpo PMI IL-6R anti-humano y el anticuerpo MH166 IL-6 anti humano, para inhibir el crecimiento de la línea celular dependiente de 11-6 (S6B45) (Suziki et al., Eur. J. Imwnol. 22: 1989, (1992). Diversos modelos animales para probar agentes terapéuticos para mieloma múltiple se han reportado previamente (Gado et al., Haematologica 86: 227, 2001; Dallas et'al., Blood 93: 1697, 1999; Manning et al., Immunol . Cell Biol . 73: 326, 1995; Takura et al., Cáncer Res. 26: 2564, 1996; Potter et al., J". Exp. Med. 161: 996, 1985; Yaccoby ét al., Blood 92: 2908, 1998; Urashima et al., Blood 90: 754, 1997). Determinación de la toxicidad de ß-lapachone y ciclodextrin . Los ratones en ambos grupos toleraron bien el ß-lapachone y la hidroxipropil-ß-ciclodextrina . Ningún ratón murió en ningún grupo, y todos ganaron peso (Figura 14) . No hubo evidencia de toxicidad manifiesta del ß-lapachone o la hidroxipropil^-ciclodextrina en ningún grupo . Un ratón desarrolló hemorragia intra-peritoneal iatrogénica después de la inyección de ß-lapachone, que se resolvió en 36 horas. Se encontró también una vacuolización tubular leve de los ríñones en ambos grupos, de control y de ß-lapachone. Puesto que este efecto estaba presente en ambos grupos, está implicada la hidroxipropil-ß-ciclodextrina, como se ha reportado previamente para las ciclodextrinas (Franck et al., Am. <J. Pathol . 83: 367, 1976) , y estos cambios nefrotóxicos son reversibles con la interrupción del tratamiento (Donaubauer et al., Regul . Toxicol. Pharmacol. 27: 189, 1998). Efectos del ß-lapachone sobre el volumen de tumores. Los ratones en el grupo de control recibieron un máximo de 6 dosis de hidroxipropil-p-ciclodextrina, mientras que los ratones en el grupo de ß-lapachone pudieron recibir un máximo de 8 dosis de este agente. Hubo una disminución estadísticamente significativa en el volumen de los tumores de los ratones en el grupo del ß-lapachone (p=0.007) versus el grupo de control (Figura 15) por el día 11. De forma importante, la supervivencia fue mayor en el día 5, 7, 9, 11, 13, 15 y 17 en el grupo de ß-lapachone, comparado con los controles (Figura 16) , sugerente de un crecimiento más lento del tumor en el grupo de ß-lapachone. Tinción Histológica. El examen histopatológico reveló que los tumores no estaban encapsulados , y eran localmente invasivos a los tejidos lisos, incluyendo músculos, sin alguna metástasis distante. Los tumores estaban vascularizados por vasos sanguíneos de origen murino, con un grado menor variable- (0-10%) de muerte celular primariamente en sus núcleos. La apoptosis se evaluó histopatológicamente sobre la base de (1) condensación de cromatina y agregación cerca de la membrana nuclear con convolución de la membrana nuclear; (2) nucléolo alargado y anormalmente granular; (3) contracción y redondeado de las células; (4) ampollamiento de las membranas celulares; y (5) dilatación menor del retículo endoplásmico y las mitocondrias . Hubo un incremento estadísticamente significativo en la apoptosis de células MM (p=0.00l) en tumores en los grupos de ß-lapachone (promedio ± DE = 41.1%±12.7) versus grupos de control (promedio + DE = 20.0%+10.4) , evaluado por dos observadores independientes ignorantes usando microscopía óptica (Figura 17A) . No hubo evidencia microscópica de alguna toxicidad del ß-lapachone o la hidroxipropil-ß-ciclodextrina en el hígado, corazón, pulmón, cerebro, y bazo en ratones en cualquiera de los grupos de ß-lapachone o de control (Figura 17B, C, D, E, F) . Los ríñones de los ratones en ambos grupos mostraron vacuolización tubular leve, sugiriendo toxicidad tubular de la hidroxipropil-ß-ciclodextrina (Figuras 17G, H) . No se espera que esta toxicidad se vea en las dosis del tratamiento anticipado en humanos, basado en la experiencia con fármacos previos formulados en HPBCD. Estos resultados indican que el ß-lapachone, formulado en HPBCD, es seguro y eficaz para inhibir el crecimiento de células de tumores, asociado con la supervivencia prolongada del huésped in vivo. Asi, se puede concluir que el ß-lapachone tiene una significativa actividad anti-tumor con una toxicidad mínima, y se puede usar para tratar el mieloma múltiple in vivo.

EQUIVALENTES Aunque se han descrito modalidades particulares en la presente en detalle, esto se ha hecho por vía de ejemplo para propósitos de ilustración solamente, y no se propone par ser limitante con respecto al alcance de las reivindicaciones anexadas, que siguen. En particular, se contempla por la invención que diversas substituciones, alteraciones, y modificaciones se pueden hacer a la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención definida por las reivindicaciones . Las reivindicaciones presentadas son representativas de las invenciones descritas en la presente. Otras invenciones no reivindicadas están contempladas también. Va a entenderse que los dibujos no están necesariamente dibujados a escala, sino que son meramente de naturaleza conceptual . Los solicitantes se reservan el derecho de proseguir tales invenciones en reivindicaciones posteriores .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES ; 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende un complejo o una solución de la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable . 3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la composición es una solución acuosa o una solución en aceite . . La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, T een 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextriña o análogos de la misma. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrin . 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante con base de aceite. 8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lip odol . 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 11., Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y un portador solubilizante f rmacéuticamente aceptable, los cuales cuando se diluyen con una solución acuosa para administración parenteral permanecen substancialmente solubles en la solución acuosa. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un' derivado o un análogo del mismo, se compleja con el portador solubilizante en agua farmacéuticamente aceptable . 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxátnero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextriña o análogos- de la misma. 1 . La composición farmacéutica según la reivindicación 13 , en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante con base de aceite . 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde el complejo comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de entre dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz 'de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 21. Una formulación de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación puede ser liofilizada y cuando se reconstituye subsecuentemente en solución acuosa, es substancialmente soluble. 22. La formulación según la reivindicación 21, en donde el ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, se compleja con la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable. 23. La formulación' según la reivindicación 21, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Polox mero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 24. La formulación según la reivindicación 23, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina. 25. La formulación según la reivindicación 24, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina. 26. La formulación según la reivindicación 21, en donde la concentración de ¦ eta-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 27. La formulación según la reivindicación 21, en donde el beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 28. ün estuche para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende al menos un frasquito que contiene beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 11 o 21. 29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, y además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable . 30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la composición comprende un complejo o una solución de la cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, y además comprende el segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable. 31. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 29 o 30, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano. 32. La composición farmacéutica según la reivindicación 31, en donde el derivado de taxano es paclitaxel . 33. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 29 o 30, en donde la composición es una solución acuosa o una solución en aceite . 34. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de Beta-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable están mezcladas con el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable, y contenidos en un solo frasquito. 35. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable están contenidos en un primer frasquito, y el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable están contenidos en un segundo f asquito . 36. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol,. polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 37. La composición farmacéutica según la reivindicación 36, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina. 38. La composición farmacéutica según la reivindicación 37, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 39. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante con base de aceite. 40. La composición farmacéutica según la reivindicación 39, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol . 41. La composición farmacéutica según la reivindicación 33 , en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 42. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 43. Un estuche para el tratamiento de un tumor de mamífero, que comprende uno o más frasquitos que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable y además comprende, dentro del mismo frasquito o en un frasquito separado, un segundo agente anticáncer. 44. El estuche según la reivindicación 43 , en donde uno o más frasquitos contienen un complejo de la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable y además comprende, dentro del mismo frasquito o en un frasquito separado, el segundo agente anticáncer. 45. El estuche según las reivindicaciones 43 o 44, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano . 46. El estuche según la reivindicación 45, en donde el derivado de taxano es paclitaxel. 47. El estuche según las reivindicaciones 43 o 44, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 48. El estuche según la reivindicación 47, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 49. El estuche según la reivindicación 48, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 50. El estuche según las reivindicaciones 43 o 44, en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora solubilizante con base de aceite . 51., El estuche según la reivindicación 50, en donde la molécula portadora' solubilizante con base de aceite es lipiodol . 52. El estuche según las reivindicaciones 43 o 44, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml. · 53. Un método para tratar el cáncer, que comprende de administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora · solubilizante farmacéuticamente aceptable. 54. El método según la reivindicación 53 , en donde la composición farmacéutica comprende un complejo o solución de la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable. 55. El método según las reivindicaciones 53 o 54, en donde la composición es una solución acuosa o una solución en aceite. 56. El método según la reivindicación. 53, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12 , Tweeii 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 57. El método según la reivindicación 56, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina. 58. El método según la reivindicación 57, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 59. El método según la reivindicación 53, en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora solubilizante con base de aceite. 60. El método según la reivindicación 59, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol. 61. El método según la reivindicación 55, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 62. El método según la reivindicación 53, en donde la composición farmacéutica se administra parenteralmente . 63. El método según la reivindicación 62, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada desde dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas. 64. El método según la reivindicación 53, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante f rmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 65. Un método para tratar el cáncer, que comprende de administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, los cuales cuando se diluyen con una solución acuosa para administración parenteral, permanecen substancialmente solubles en la solución acuosa. 66. El método según la reivindicación 65, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del' mismo, se compleja con el portador solubilizante farmacéuticamente aceptable. 67. El método según la reivindicación 65, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol , alfa-ciclodextrina o análogos .de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 68. El método según la reivindicación 67, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 69. El método según la reivindicación 68, en donde la beta-ciclodextrina es idroxipropil-beta-ciclodextrina . 70. El método según la reivindicación 65, en donde la molécula portadora solubilizante f rmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante con base de aceite. 71. El método según la reivindicación 70, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol. 72. El método según la reivindicación 65, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 73. El método según la reivindicación 65, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante en agua farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 74. Un método para tratar el cáncer, que comprende de administrar a un paciente una formulación de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, en donde el complejo puede ser liofilizado y cuando se reconstituye subsecuentemente en solución acuosa, es substancialmente soluble . 75. El método según la reivindicación 74, en donde el ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, se compleja con el portador solubilizante farmacéuticamente aceptable . 76. El método según la reivindicación 74, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12 , Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 77. El método según la reivindicación 76, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 78. El método según la reivindicación 77, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 79. El método según la reivindicación 74, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 80. El método según la reivindicación 74, en donde la formulación se administra parenteralmente . 81. El método según la reivindicación 80, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 82. El método según la reivindicación 74, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 83. Un método para tratar el cáncer, que comprende de administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, y además comprende un segundo agente anticáncer y un portador f rmacéuticamente aceptable . 84. El método según la reivindicación 83, en donde la composición farmacéutica comprende un complejo de la cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, y además comprende el segundo agente anticáncer y un portador f rmacéuticamente aceptable . 85. El método según la reivindicación 83 u 84, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano . 86. El método según la reivindicación 85, en donde el derivado de taxano es paclitaxel . 87. El método según la reivindicación 83 u 84, en donde la composición es una solución acuosa o una solución en aceite. 88. El método según la reivindicación 83, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable se mezclan con el segundo derivado de taxano y el portador farmacéuticamente aceptable, y están contenidos en un solo frasquito. 89. El método según la reivindicación 83, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable están contenidas en un primer frasquito, y el segundo agente anticáncer y el portador f rmacéuticamente aceptable están contenidos en un segundo frasquito, el contenido del primero y segundo frasguitos se administran simultánea o secuencialmente . 90. El método según la reivindicación 83, en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol, Trappsol, alfá-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 91. El método según la reivindicación 90, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 92. El método según la reivindicación 91, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 93. El método según la reivindicación 83 , en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora estabilizante con base de aceite. 94. El método según la reivindicación 93, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol. 95. El método según la reivindicación 87, en donde la concentración de ß-lapachone en' solución es de al menos 1 mg/ml . 96. El método según la reivindicación 83, en donde la composición farmacéutica se administra parenteralmente . 97. El método según la reivindicación 83, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, y el agente anticáncer y el portador farmacéu icamente aceptable existen como una emulsión. 98. Un método para tratar el cáncer, que comprende de administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, los cuales cuando se diluyen con una solución acuosa para administración parenteral, permanecen sustancialmente solubles en la solución acuosa, y además comprende de un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable . 99. El método según la reivindicación 88, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, en la composición farmacéutica se compleja con la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, los cuales cuando se diluyen con la solución acuosa para administración parenteral, permanecen sustancialmente solubles en la solución acuosa. 100. El método según la reivindicación 98, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano . 101. El método según la reivindicación 100, en donde el derivado de taxano es paclitaxel. 102. El método según la reivindicación 98, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de Beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable están mezcladas con el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable, y contenidos en un solo frasquito. 103. El método según la reivindicación 98, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable están contenidas en un primer frasquito, y el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable están contenidos en un segundo frasquito, el contenido del primero y segundo frasquitos se administran simultánea o secuencialmente . 104. El método según la reivindicación 98, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora . solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12 , Tween 80, etanol, Cremophor/etanol, polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 105. El método según la reivindicación 104, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 106. El método según la reivindicación 105, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 107. El método según la reivindicación 98, en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora solubilizante con base de aceite . 108. El método según la reivindicación 107, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol . 109. El método según la reivindicación 98, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml. 110. El método según la reivindicación 98, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 111. El método según la reivindicación 98, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 112. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una formulación de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación puede ser liofilizada y cuando se reconstituye subsecuentemente en solución acuosa, es sustancialmente soluble, la formulación además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable. 113. El método según la reivindicación 112 , en donde el ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, en la formulación se compleja con el portador solubilizante farmacéuticamente aceptable 114. El método según la reivindicación 112, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable se mezclan con el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable, están contenidos en un solo frasquito . 115. El método según la reivindicación 112, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora' solubilizante farmacéuticamente aceptable están contenidas en un primer frasquito, y el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable están contenidos en un segundo frasquito, el contenido del primero y segundo frasquitos se administran simultanea o secuencialmente . 116. El método .según la reivindicación 112, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero, Povidona K17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol ¡ polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol, alfa- ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 117. El método según la reivindicación 116, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta- ciclodextrina. 118. El método según la reivindicación 117, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta- ciclodextrina . 119. El método según la reivindicación 112, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 120. El método según la reivindicación 112, en donde el agente anticáncer es un derivado de taxano . 121. El método según la reivindicación 120, en donde el derivado de taxano es paclxtaxel . 122. El método según la reivindicación 112, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora ' solubilizante farmacéuticamente aceptable, y el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 123. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar primero a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante, y subsecuentemente someter al paciente a terapia de radiación. 124. El método según la reivindicación 123, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua seleccionada del grupo que consiste de Poloxámero , Povidona 17, Povidona K12, Tween 80, etanol, Cremophor/etanol , polietilenglicol (PEG) 400, propilenglicol , Trappsol, alfa-ciclodextrina o análogos de la misma, beta-ciclodextrina o análogos de la misma, y gamma-ciclodextrina o análogos de la misma. 125. El método según la reivindicación 124, en donde la molécula portadora solubilizante en agua es beta-ciclodextrina . 126. El método según la reivindicación 125, en donde la beta-ciclodextrina es hidroxipropil-beta-ciclodextrina . 127. El método según la reivindicación 123, en donde la molécula portadora solubilizante es una molécula portadora solubilizante con base de aceite . 128. El método según la reivindicación 127, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite es lipiodol. 129. El método según la reivindicación 123, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 130. El método según la reivindicación 123, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 131. El método según la reivindicación 123, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión . 132. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone , o un derivado o un análogo del mismo, formulada con un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable para formar una emulsión adecuada para su administración parenteral . 133. La composición farmacéutica según la reivindicación 132, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid® . 134. La composición farmacéutica según la reivindicación 132, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/ml. 135. La composición farmacéutica según la reivindicación 132, en donde la emulsión comprende una unidad de dosificación en el intervalo de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 136. Una formulación de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación puede ser liofilizada y cuando se reconstituye subsecuentemente, es sustancialmente soluble. 137. La formulación según la reivindicación 13 S, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 138. La formulación según la reivindicación 136, en donde la concentración de ß-lapachone en la formulación es de al menos 1 mg/ml. 139. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, formulada con un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable para formar una emulsión adecuada para administración parenteral, y además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable. 140. La composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 141. La 'composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano. 142. La composición farmacéutica según la reivindicación 141, en donde el derivado de taxano es paclitaxel . 143. La composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/ml. 144. La composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde la emulsión comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 145. La composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde la emulsión comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapac one, o un derivado o un análogo del mismo, y el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable están mezclados con el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable, y contenidos en un solo frasquito.. 146. La composición farmacéutica según la reivindicación 139, en donde la emulsión que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de Beta-lapachone, o un derivado o un análogo del mismo, y el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable están contenidos en un primer frasquito, y el segundo agente anticáncer y el portador farmacéuticamente aceptable están contenidos en un segundo frasquito . 147. Un estuche para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende al menos un frasquito que contiene ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 132, 136 o 139. 148. Un estuche para el tratamiento de un tumor en un mamífero, que comprende uno o- más frasquitos que contienen una ¡emulsión que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable, ' y además comprende, en el mismo frasquito o en un frasquito separado, un segundo agente anticáncer. 149. El estuche según la reivindicación 148, en donde el vehículo para emulsión grasa f rmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 150. El estuche según la reivindicación 148, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano . 151. El estuche según la reivindicación 148, en donde el derivado de taxano es paclitaxel . 152. El estuche según la reivindicación 148, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 153. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable para su administración parenteral. 154. El método según la reivindicación 153, en donde el vehículo paxa emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 155. El método según la reivindicación 153, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/ml. 156. El método según la reivindicación 153, en donde la emulsión comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 157. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una emulsión que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, formulada en un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable para administración parenteral, y además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable . 158. El método según la reivindicación 157, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 159. El método según la reivindicación 157, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano . 160. El método según la reivindicación 159, en donde el derivado de taxano es paclxtaxel. 161. El método según la reivindicación 157, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/ml . 162. El método según la reivindicación 157, en donde la emulsión comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 163. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar primero a un paciente una emulsión que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, formulada en un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable, y subsecuentemente someter al paciente a terapia de radiación. 164. El método según la reivindicación 163, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid®. 165. El método según la reivindicación 163, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/ml. 166. El método según la reivindicación 163, en donde la emulsión comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 167. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer está caracterizado por la presencia de uno o más tumores sólidos . 168. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es cáncer de próstata. 169. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es mieloma múltiple. 170. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es un tumor hematológico . 171. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es un tumor linfoide . 172. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es cáncer de ovario. 173. El método según cualquiera de las reivindicaciones 53, 65, 74, 83, 98, 112, 123, 153, 157 o 163, en donde el cáncer es cáncer de seno. 174. Una composición farmacéutica inyectable estéril para administración intravenosa, que comprende un complejo de una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante en agua, farmacéuticamente aceptable . 175. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, en donde la composición es una solución acuosa. 176. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, en donde la molécula portadora solubilizante en agua farmacéuticamente aceptable es hidroxipropil-beta-ciclodextrina. 177. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, que además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable. 178. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 177, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano. 179. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 178, en donde el derivado de taxano es paclitaxel. 180. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 181. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 182. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 174, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 183. Una composición farmacéutica inyectable estéril para administración intravenosa que comprende un complejo de una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-"lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante con base de aceite farmacéuticamente aceptable. 184. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 183, en donde la molécula portadora solubilizante con base de aceite farmacéuticamente aceptable es lipiodol. 185. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 183, en donde además comprende un segundo agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable . 186. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 185, en donde el segundo agente anticáncer es un derivado de taxano. 187. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 186, en donde el derivado de taxano es paclitaxel. 188. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 183, en donde la concentración de ß-lapachone en solución es de al menos 1 mg/ml . 189. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 183 , en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de entre dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 190. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 183, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 191. Una composición farmacéutica inyectable estéril para administración intravenosa qüe comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, en un vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable. 192. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 191, en donde el vehículo para emulsión grasa farmacéuticamente aceptable es Intralipid® . 193. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 191, en donde además comprende un agente anticáncer y un portador farmacéuticamente aceptable. 194. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 191, en donde el agente anticáncer es un derivado de taxano. 195. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 194, en donde el derivado de taxano es paclitaxel . 196. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 191, en donde la concentración de ß-lapachone en la emulsión es de al menos 1 mg/mi . 197. La composición farmacéutica inyectable estéril según la reivindicación 191, en donde la composición farmacéutica comprende una unidad de dosificación en el intervalo entre 0.1 mg/kg a 10 mg/kg administrada de dos veces por semana a una vez cada cuatro semanas . 198. Una composición tópica para tratar una condición dermatológica en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone , o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se aplica tópicamente al sujeto para tratar la condición dermatológica. 199. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la composición es una solución acuosa o una solución en aceite. 200. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante en agua. 201. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable es una molécula portadora solubilizante con base de aceite. 202. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, y la molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable existen como una emulsión. 203. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la condición dermatológica incluye carcinoma de células básales, cáncer de células escamosas, sarcoma de Kaposi y melanoma. 204. La composición tópica según la reivindicación 198, en donde la condición dermatológica es soriasis . 205.Un método para tratar el cáncer de piel, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según la reivindicación 198. 206. El método según la reivindicación 205, en donde la composición farmacéutica se administra tópicamente. 207. Un método para tratar una condición dermatológica, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según la reivindicación 198. 208. El método según la reivindicación 207, en donde la condición dermatológica es soriasis . 209. El método según la reivindicación 207, en donde la composición farmacéutica se administra tópicamente . 210. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ß-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, formulada con un vehículo paxa emulsión grasa farmacéuticamente aceptable adecuado para administración tópica. 211. Un método para tratar el cáncer de piel, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según' la reivindicación 210. 212. Un método para tratar una condición dermatológica, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según la reivindicación 210. 213. El método según la reivindicación 212, en donde la' condición dermatológica es soriasis. 214. Un compuesto que tiene la fórmula: 215. ün método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 214, y una molécula portadora solubilizante . 216. Un método para tratar una condición dermatológica, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 214, y una molécula portadora solubilizante. 217. El método según la reivindicación 216, en donde la condición dermatológica es soriasis . 218. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-acetoxi-beta-lapachone, y una molécula portadora solubilizante . 219. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-acetoxi-3 -bromo-beta-lapachone, y una molécula portadora solubilizante. 220. Un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-etil-6-hidroxinafto [2 , 3 -b] furan-4 , 5-diona, y una molécula portadora solubilizante . 221. Un método para tratar una condición dermatológica, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-acetoxi-beta-lapachone, y una molécula portadora solubilizante. 222. El método según la reivindicación 221, en donde la condición dermatológica es soriasis . 223. Un método para tratar una condición dermatológica, que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-acetoxi-3-bromo-beta-lapachone, y una molécula portadora solubilizante. 224. El método según la reivindicación 223, en donde la condición dermatológica es soriasis. 225. Un método para tratar una condición dermatológica, que, comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 2-etil-6-hidroxinafto [2 , 3-b] furan- , 5-diona, y una molécula portadora solubilizante . 226. El método según la reivindicación 225, en donde la condición dermatológica es soriasis. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Beta-lapachone, que es pobremente soluble en la mayoría de los disolventes farmacéuticamente aceptables, ha demostrado una actividad antineoplástica significativa contra líneas de cáncer humano. La presente invención supera esta limitación significativa describiendo nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone o un derivado o análogo del mismo, y una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, que puede ser una molécula portadora solubilizante en agua, como hidroxipropil-ß-ciclodextrina, o una molécula portadora solubilizante con base de aceite, para aumentar la solubilidad de beta-lapachone en solución acuosa. La cantidad terapéuticamente eficaz de beta-lapachone, o un derivado o análogo del mismo, se puede comple ar con la molécula portadora solubilizante farmacéuticamen e aceptable en solución acuosa. La composición farmacéutica novedosa se puede administrar con un segundo agente anticáncer, o en combinación con terapia de radiación. Se describe también una formulación de beta-lapachone o un derivado o análogo del mismo, comple ado con una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable, en donde el complejo se puede liofilizar y cuando se reconstituye subsecuentemente en solución acuosa es substancialmente soluble. Se proporcionan también emulsiones de beta-lapachone en un vehículo de emulsión graso farmacéuticamente aceptable. También se describen métodos para tratar el cáncer administrando a un paciente las composiciones y formulaciones farmacéuticas novedosas . También se proporcionan estuches o kits farmacéuticos .