MXPA04000325A

MXPA04000325A - Uso de derivados de fenilo, fenol y benzoilo sustituidos con trifluoracetilalquilo en el tratamiento y/o la prevencion de obesidad y sus enfermedades acompanantes y/o secundarias.

Info

Publication number: MXPA04000325A
Application number: MXPA04000325A
Authority: MX
Inventors: Irmer Eyting Sabine
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2002-07-12
Publication date: 2005-03-07
Also published as: WO2003007923A2; CA2455483C; PL366933A1; HK1073245A1; BR0211196A; EP1420771B1; AU2002328884B2; PL216996B1; ATE338542T1; US6930207B2; EP1420771A2; CN1596106A; AU2002328884B8; US20040214901A1; CN1596106B; DE50208081D1; DE10135027A1; JP4511172B2; CA2455483A1; JP2005500329A

Abstract

La invencion se refiere al uso de compuestos nuevos y conocidos, activos en la inhibicion de la lipasa, de la formula general (I), donde A1, A2, R2 y z tienen el significado mencionado en la descripcion, para el tratamiento y/o la prevencion de obesidad, asi como enfermedades acompanantes y/o segundarias relacionadas con esta.

Description

USO DE DERIVADOS DE FENILO , FENOL Y BENZOILO SUSTITUIDOS CON TRIFLUORACETILALQÜILO EN EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCION DE OBESIDAD Y SUS ENFERMEDADES ACOMPAÑANTES Y/O SECUNDARIAS La presente invención se refiere al uso de derivados, nuevos y conocidos, de fenilo, fenol y benzoilo sustituidos con trifluoracetilo, para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad asi como de las patologías acompañantes y segundarias de la misma, particularmente el síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Además, la invención se refiere a nuevos derivados de fenilo, fenol y benzoilo sustituidos con trifluoracetilo, a preparados farmacéuticos que los contienen, así como a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Los compuestos utilizados según la presente invención actúan en este caso como inhibidores de la lipasa, particularmente de la lipasa pancreática. Por el documento EP 0 129 748 Al se conocen ya derivados de ácido hexadecanoico y hexadecadienoico, que inhiben la lipasa pancreática y que, por lo tanto, pueden ser utilizados para combatir o evitar la obesidad e hiperlipemias . Por ; el documento WO 99/34786 se conocen ya polímeros inhibidores de lipasa convenientes para el tratamiento de la obesidad. En el documento WO 00/40247 y el documento WO 00/40569 se describen derivados de 4H-3, l-benzoxazin-4-ona sustituidos en posición 2 que actúan como inhibidores de lipasa y que pueden ser utilizados para el tratamiento de la obesidad. Además, en el documento WO 99/15129 se describen inhibidores selectivos de cPLA2 que, entre otros, también comprenden determinados derivados de arilo sustituidos con trifluoracetilalquilo . La tarea de la presente invención era la de ofrecer nuevos medicamentos de acción inhibidora de lipasas para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, asi como de sus patologías acompañantes y segundarias, que tengan buena eficacia y que puedan obtenerse de manera sencilla. Se ha encontrado ahora que un grupo de derivados de fenilo, . fenol y benzoilo sustituidos con trifluoracetilalquilo pueden actuar como inhibidores de la lipasa, particularmente la lipasa pancreática. Los compuestos utilizados según la presente invención son capaces, por lo tanto, de disminuir la digestión de grasas inducida por la lipasa pancreática en mamíferos, particularmente en seres humanos, con la consecuencia que el organismo dispone, en conjunto, de una menor cantidad de grasas alimenticias metabolizables . En consecuencia, los compuestos utilizados según la invención se perfilan como convenientes para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y, por consiguiente, de patologías relacionadas con la misma. Inventivamente se utilizan como sustancias activas que actúan como inhibidores de lipasa derivados de fenilo, fenol y/o benzoílo sustituidos con trifluoracetilalquilo, de la fórmula general la cual significa un grupo de la fórmula R1-W-A3-Y- (CH2) n en la cual significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, C3_7-cicloalquilo, fenil-Co-4-alquilo, eventualmente sustituido en el anillo fenilo con alquilen-dioxi o con alquilo, ambos de peso molecular bajo, mono- a di-sustituido, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluor-alquilo de peso molecular bajo, o naftilo, significa un enlace u oxígeno, significa un enlace o eventual- mente mono- a di-sustituido con fenilo, naftilo, alquilo de peso molecular bajo o C5-7-cicloalquilo, Y significa un enlace u oxigeno y n significa un número entero de 0 a 3, y R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, o A1 y R2, en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un grupo C5-7-cicloalquilo, cuyos átomos de carbono hibridados con sp3, eventualmente están mono- o di—sustituidos con oxigeno, Z significa un enlace, oxigeno o carbonilo y A2 significa Ci_2_-alquileno, eventualmente monosustituido con Ci-12-alquilo, Cx-^alquilfenilo o C1-12- alquiloxifeniio, para la preparación de preparados farmacéuticos para el tratamiento y/la prevención de obesidad, asi como sus patologías acompañantes y/o segundarias. Si en los compuestos de la fórmula I o en otros compuestos descritos en el marco de la presente invención los sustituyentes significan o contienen alquilo de peso molecular bajo, estos pueden ser de cadena lineal o ramificada y tienen 1 a 4 átomos de carbono. Si los sustituyentes significan o contienen halógeno, éstos comprenden particularmente flúor, cloro o bromo. Si en el grupo A1 el sustituyente R1 representa C0-4~ fenilalquilo, eventualmente sustituido en el anillo fenilo, se prefieren, anillos fenilo no sustituidos. En el caso en que R1 contenga perfluor-alquilo de peso molecular bajo, se prefiere trifluormetilo . Significados particularmente preferidos para R1 son hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, particularmente metilo, C3-7-cicloalquilo, particularmente ciclohexilo, fenilo y naftilo. A3 representa preferiblemente un enlace o representa Ci-za- alquileno, particularmente Ci-7~alquileno no ramificado, n representa preferiblemente un número entero de 0 a 1. El sustituyente R2 representa preferiblemente hidrógeno o halógeno, particularmente bromo. En el caso en que R2 representa alcoxi de peso molecular bajo, se prefiere metoxi . Z significa preferiblemente oxigeno o carbonilo, particularmente carbonilo. A2 significa preferiblemente n-propileno, especialmente no sustituido. Si la cadena alquilénica A2 está sustituida con Cj-iz-alquilo, Cx^-alquilfenilo o Ci_i2- alquiloxifenilo, se consideran particularmente grupos n- C!-12-alquilo como sustituyentes . En el caso en que Z representa carbonilo y A2 significa Ci_2o_alquileno, monosustituido con Ci-i2~alquilo, Cx-^-alquilfenilo o Ci_ i2-alquiloxifenilo, preferiblemente está sustituido el átomo de carbono del grupo ?2 ligado al grupo carbonilo Z .

Los compuestos de la fórmula I, en los cuales los sustituyentes y, especialmente, el grupo A1 e

Claims

REIVINDICACIONES Uso de compuestos de la fórmula general I, en la cual ?1 significa un grupo de la fórmula R^W-A^Y- (C¾) nr en la cual R1 significa hidrógeno, * alquilo de peso molecular bajo, C3_7-cicloalquilo, C0_4-fenil-alquilo, eventualmente sustituido en el anillo fenilo con alquilen inferior-dioxi o mono- a di-sustituido con alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluoralquilo de peso molecular bajo, o naftilo, significa un enlace u oxigeno, A3 significa un enlace o Ci_2o-alquileno, y eventualmente mono- a di-sustituido con fenilo, naftilo, alquilo de peso molecular bajo o cicloalquilo C5-7, Y significa un enlace u oxigeno y n significa un número entero de 0 a 3, y R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, o A1 y R2, ' en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un grupo C5_7-cicloalquilor cuyos átomos de carbono hibridados a sp3, eventualmente están mono- o disustituido con oxigeno, Z significa un enlace, oxigeno o carbonilo y A2 significa Ci_2oalquileno, eventualmente monosustituido con Ci-12-alquilo, Ci_i2-alquilfenilo o Ci_i2-alquiloxifenilo, asi como de solvatos y/o hidratos de los compuestos de la fórmula I y mezclas de estos compuestos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad, asi como del síndrome metabólico que abarca particularmente hipertensión sanguínea, resistencia a la insulina, dislipoproteinemia e hiperuricemia . 2. Uso de compuestos de la fórmula general If de conformidad con la reivindicación 1, en la cual R1 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, C3_7-cicloalquilof fenil-Co_4-alquilo que eventualmente está sustituido en el anillo fenilo con alquilen inferior-dioxi o está mono- o di-sustituido con alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluoralquilo de peso molecular bajo, o naftilo, R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, W significa un enlace u oxigeno, Y significa un enlace u oxigeno, Z significa un enlace, oxigeno o carbonilo, m significa un número entero de 0 a 10, n significa un número entero de 0 a 3, y p significa un número entero de 1 a 20. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 de compuestos de la fórmula general I, en que R2 significa hidrógeno o halógeno. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1 de compuestos de la fórmula general I, en el que el grupo A1 se encuentra en posición para con relación al radical "-Z-A2-C (O) -CF3" . 5. Uso de compuestos de la fórmula general I como inhibidores de lipasa pancreática. 6. Compuestos, elegidos del grupo que comprende 5-[4-(benciloximetil) -fenoxi] -1, 1, 1-trifluoropentan-2-ona; 5- [4-(benciloxi) fenoxi] -1,1, 1-trifluoropentan-2-ona; 1,1, 1-tri-fluor-12-fenoxi-dodecan-2-ona y 1 , 1, 1, -trifluor-5- [ 4- (3-fenilpropoxi) fenoxi]pentan-2-ona . 7. Compuestos, elegidos del grupo que comprende 6-(4-metoxi-fenil) -1, 1, 1-trifluorhexan-2-ona y 5- ( 4-metoxi-fenil ) -1, 1 , 1-trifluoropentan-2-ona . 8. Compuestos, elegidos del grupo que comprende 1,1,1-trifluor-9-fenil-nonan-2-ona; 1,1,1, -trifluor-ll-fenil-undecan-2-ona y 1, 1, 1-trifluor-8-fenil-octan-2-ona . 9. Compuestos de la fórmula general Ig, en que A1 significa un grupo de la fórmula R1-W-A3-Y- (CH2) n_, en la cual R1 , significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, C3_7-cicloalquilo, fenil-C0~4-alquilo, que está eventualmente sustituido en ' el anillo fenilo con alquilen-dioxi de peso molecular bajo o está mono- o di-sustituido con alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluoralquilo de peso molecular bajo, o naftilo, W significa un enlace u oxígeno, A3 significa un enlace o Ci-20-alquileno, eventualmente mono- o di-sustituido con fenilo, naftilo, alquilo de peso molecular bajo o cicloalquilo C5-7, Y significa un enlace u oxígeno, y n es un número entero de 0 a 3, y R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, o A1 y R2, en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un grupo C5-7- cicloalquilo, sus átomos de carbono hibridados a sp3 eventualmente están mono- a di-sustituidos con oxígeno, y ?2 significa Ci_2o_alquilo, eventualmente ' monosustituido con C ia-alquilo, Ci_i2-alquilfenilo o alqu'iloxi Ci-12- enilo, así como solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula ig, para uso como medicamentos. 10. Compuestos de la fórmula Ig de conformidad con la reivindicación 9, en que A2 representa n-propileno eventualmente sustituido, per se. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, seleccionados del grupo que comprende 6, 6, 6-trifluor-1- ( 4-metoxifenil) -hexan-1 , 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- ( 4- (4-fenoxibutoxi) fenil (hexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- (4- (3-fenilpropoxi) fenil) hexan-1, 5-diona; 1- (4-bromofenil) -6, 6, 6-trifluorhexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- ( 4- ( 1-naftil) -fenil) hexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) hexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- (4- (4-metoxi-l-naftil) fenil) hexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor- 1- (4- (2-naftil) fenil ) hexan-1, 5-diona; 6, 6, 6-trifluor-1- (4-hexadeciloxi) fenil) hexan-1, 5-diona y 6, 6, 6-trifluor-1- (4-tetradeciloxi ) fenil) hexan-1, 5-diona. 12. ' Compuestos de la fórmula general Id, para uso como medicamentos de conformidad con la reivindicación 9, en la cual R1 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, C3_7-cicloalquilo, fenil-alquilo Co- que eventualmente está sustituido en el anillo fenilo con alquilen-dioxi de bajo peso molecular o mono- o di-sustituido con alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluor-alquilo de peso molecular bajo, o naftilo, R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, W significa un enlace u oxigeno, Y significa un enlace u oxigeno, m significa un número entero de 0 a 10, n significa un número entero de 0 a 3, y p significa un número entero de 1 a 20. 13. Compuestos para uso como medicamentos, elegidos del grupo que comprende 1, 1, 1-trifluor-7-fenil-heptan-2-ona y 1, 1, 1-trifluor-8-fenil-octan-2-ona . 14. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I' , en la cual ?1 significa un grupo de la fórmula R1- -A3-Y- (CH2) n, en la cual R1 .significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, C3-7-cicloalquilo, fenil-Co-4-alquilo, eventualmente sustituido en el anillo fenilo con alquilen inferior-dioxi o mono- o disustituido con alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo, halógeno o perfluoralquilo de peso molecular bajo, o naftilo, W significa un enlace u oxigeno, A3 significa un enlace o Ci_2o-alquileno eventualmente mono- a di-sustituido con fenilo, naftilo, Ci_4- alquilo o C5_7-cicloalquilo, " Y significa un enlace u oxigeno y n significa un número entero de 0 a 3, y R2 significa hidrógeno, alquilo de peso molecular bajo, alcoxi de peso molecular bajo o halógeno, o ?1 y R2, en conjunto con los átomos de carbono a los cuales están ligados, forman un grupo cicloalquilo C5_7, cuyos átomos de carbono hibridados a sp3 eventualmenté están mono- a di-sustituidos con oxigeno, Zr significa carbonilo, y A2 significa Ci-2o-alquileno, eventualmente monosustituido con Ci-i2-alquilo, Ci_i2-alquilfenilo o \-i2~ alquiloxifenilo, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general Xlb' , en la cual A", A2, R2 y Z' poseen los significados anteriores, se hace reaccionar con un derivado de anhídrido de ácido acético, y las enlactonas cíclicas obtenidas como productos intermedios se hacen reaccionar con trifluormetil-trimetilsilano .