SU1581217A3

SU1581217A3 - Способ получени нафталиновых производных

Info

Publication number: SU1581217A3
Application number: SU864013137A
Authority: SU
Inventors: Ивасаки Тамео; Такасима Кохки
Original assignee: Танабе Сейяку Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-01-11
Filing date: 1986-01-09
Publication date: 1990-07-23
Also published as: DE3600575C2; DD261786A5; DK9886D0; JPS61163264A; DE3600575A1; DK9886A; SU1577697A3

Abstract

Изобретение относитс к ароматическим оксисоединением, в частности к получению нафталиновых производных. Цель - вы вление новых нафталиновых производных, обладающих улучшенной активностью. Получение ведут реакцией производного ацителена ф-лы R 1 -C @ C - R 2, где R 1 и R 2 -указано выше, с производным бензальдегида или с его ди (низший алкил)ацеталем. 3 табл.

Description

примера 7 илацетат-

примера 8 ата

(CDClj), (т., ЗН, 3,91 (с. 4,15 (к.

-О 0-) /

СН2

(д., 1Н,

1Н, Аг), 7,70 (с.

(CDC13), 1,38 (т. у, (к., 2Н,

Р: 1,40 (т., ЗН, , 1,48 СН2СНЭ), 3,50 (с., ЗН, СН2СН3), , ЗН, ОМе), 4,10 (к., с., ОСН2), , с., OCHj), 6,00 (с., 2Н, , 6,72 (с., 1Н, Аг), и 6,78

Аг, I 9 Гц), 6,80 (см., 6,95 (д., IH, Аг, I 9 Гц), , 1Н, Аг), 12,12 (с., 1Н, ОН)

J : 1 ,01 (т., ЗН, ), , ЗН, ), 1,45 (т., ЗН, 1,50 (т., ЗН, ,), 4,02 ОСН2), 4,10 к., 2Н, ОСНг),

Соединение примера 9 из смеси этилацетат/ /гексан

А,20 (к., 2Н, ОСН2), 4,40 (к., 2Н, ОСНг), 6,04 (с., 2Н, ), 6,79 (с., 1Н, Аг, 1Н), 6,82 (д., 1Н, Аг Гц), 6,85 (с., HI, Ar), 6,97 (д., 1Н, Аг), 7,72 (с., 1Н, Аг), 12,32 (с., 1Н, ОН).

(CDCl3),eP: 0,93 (т., ЗН, CH-CHj), 1,41 (т., ЗН, СН2СН3), 1,50 (т., ЗН, СН2СН3), 3,9-4,4 (м., 6Н, 3 ОСН2), 6,00 (с., 2Н, - ОСН20-), 6,7-7,3 (м., 5Н, Аг + ОН), 7,38 (с., 1Н, Аг), 7,6 (с., 1Н, Аг).

II р е р 10. 2-BpoM 3s4,5- - риметоксибензальдегиддиметилаце- таль, 3,4-диметоксибензальдегид и диэтилацетилендикарбоксилат обраба- тьшают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4-диметок- сифенил)-2,3-бис-( этоксикарбоншО- -окси-б ,7,8-триметоксинафталин. Температура плавлени 138 140°С, ЯМР-спектрограмма (СБС1Э), : 1,05 (т., ЗН, СН2СН3), 1540 (т., ЗН, СНгСНэ), 3,21 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (к., 2Н, ОСНг), 3,87 (с., ЗН,

ОМе), 4,00 (с., ЗН, ОМе), 4,45 (к., 2Н, OCH,j), 6,90 (с,, ЗН, Аг), 7,72 (с., 1Н, Аг), 12,59 (с., HI, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), VMC(KC , 1735 (слаб.), 1720 (), 1655 (), 1590 (), 1510 (). Mace-спектрограмма (т/е 514 (М+).

Пример 11„ 2-Бром-З,4,5-тр метоксибензальдегидциметилацеталь,, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметил- ацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбонил)-4 окси-6,7,8 -триметоксинафталин. I

Температура плавлени 138-140°С из этилацетата,

ЯМР-спектрограмма (CDC13),: 1,05 (т., ЗН, CH-iCHj), 1,40 (т., ЗН СНаСН3), 3,31 (с., ЗН, ОМе), 3,90 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 3,97 (с., ЗН, ОМе), 4,10 (с., ЗН, ОМе), 4,15 (к., 2Н, СН7)5 4,220 (к. 2Н, СНг)9 6,7-7,0 (м., ЗН, Аг), 7,6 ( с,, 1Н, Аг), 12,36 (с,, 1Н, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масл° ) м«нс 174° 1660« 1590« 1530.

Mace-спектрограмма m/e J: 5,15 (М+).

Пример 120 2-Бром-З,5-мети- лендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 4-метоксибензальдегид и диметилаце- тилендикарбоксилат обрабатьюают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 63%-ного выхода получают 1- (4-метоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7-метштендиокси- нафталин.

Температура плавлени 169-171°С из метанола.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), cP : 3,55 (с., ЗН, ОМе), 3,88 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 6,03 (с.,

2Н, -0-СН; ), 6,72 (с., 1Н, Аг), 6,9-7,4 (т, 4Н, Аг), 7,75 (с., 1Н, Аг), 12,20 (с., 1Н, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), , 7140 (), 1660 (), 1610 (), 1520 ().

Mace-спектрограмма Ст/еЗ: Ю (М+).

Пример 13. Раствор 7 г 3,4- -диоксибензальдегида в 20 мл диме- тилформамнда по капл м в течение 15 мин при охлаждении льдом добавл ют в смесь 4,8 г 60%-ного гидрида натри в 70 мл диметилформамида. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавл ют 50 г н-пропилиодида. После перемешивани в течение 12 ч смесь выпаривают дл удалени растворител . Остаток подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, сушат,

фильтруют дл удалени неорганических материалов, а затем выпаривают дл удалени растворител , в результате чего в виде бледно-желтого мас- лоподобного продукта получают 8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида.

Температура кипени 130-136°С (под остаточным давлением 0,2 мм рт.ст.) .

2-Бром-З,4,5-триметоксибензальде- гиддиметилацеталь, 3,4-дипропокси- бензальдегид и диметилацетиленкар- боксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,А-дипропоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбочил)-4-окси-6,7,8- -триметоксинафталина„

Температура плавлени 132°С из этилацетата,

ЯМР-спектрограмма (CDPlj) , сГ : 0,99 (т., ЗН, СН2СНЭ), 1,05 (т., ЗН, )., 1,6-2,1 (м., 4Н, 2СН4), 3,21 (с., ЗН, ОМе), 3,42 (с., ЗН, ОМе), 3,73 (с., ЗН, ОМе), 3,77 (с., ЗН, ОМе), 3,89 (с., ЗН, ОМе), 3,8- 4,2 (м., АН, 20СНг), 6,74 (с., 1Н,

Аг),б,76 (c.t 2H, Аг), 7,59 (с., 1Н, Аг), 12,25 (с,, 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое

масло), -О

л)« кс.

1740 (),

1660 (), 1570 (), 1510 (). Пример 14. Раствор 1 ,55 М н-бутиллити в 20 мл гексана по капл м добавл ют в раствор 9,24 г N- -(3,4-метилендиоксибензилиден)-цик- логексиламина в 100 мл тетрагидрофу- рана. Указанную операцию добавлени провод т при температуре от -70 до -60 С с перемешиванием в течение 15 мин. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение дополнительных 15 мин, в эту смесь при той же температуре в течение 15-минутного периода времени по капл м добавл ют раствор 6,65 г 3,4-диме- токсибензальдегида в 15 мл тетра- гидрофурана. Затем смесь подвергают дополнительному перемешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300мл водь; с 300 мл диэтилового эфира. Из смеси выдел ют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографической обработке в

10

58121710

колонке с силикагелем растворитель; смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насыщенна водой, и элюат выпаривают под пониженным давлением дл удалени растворител . Полученные бесцветные кристаллы пе рекристаллизовывают из смеси этил- ацетата с гексаном, в результате чего в виде бесцветных иглоподобкых кристаллов получают 8,7 г 3,4-мети- ле ндиок с и-2-(3,4-диме токе и-альфа-ок- сибензил)-бензальдегида. Выход 69%.

Температура плавлени 129-130 0.

ЯМР-спектрограмма (СВС1,),сГ: 3,55 (д„, О, ЗН, I 9 Гц), 3,70 (d., О, 4Н, I 9 Гц), 5,45 (д., О, ЗН, I 10 Гц), 3,85 (с., ЗН), 3,86 (с., ЗН), 5,90 (узкий, М., 2Н), 6,0- 7,5 (м., 6,7 Н), 9,70 (с., О, ЗН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое

15

20

25

30

35

40

45

50

55

масло), 0Wo(Kt , см 1: 3410, 3300, 1610, 1600, 1520.

Mace-спектрограмма (т/е): 31 6 (М).

6,5 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4- -диметокси-альфаоксибензил)-бензаль- дегида раствор ют с подогревом в 10,5 мл бензола. В этот раствор добавл ют 3 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрата). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени до комнатной температуры смеси дают посто ть в течение ночи при температуре -30°С. Фильтрованием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают их из смеси тетрагид рофурана с метано- лом, в результате чего в виде бледно-желтых призматических кристаллов с достижением 83%-ного выхода получают 7,5 г 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбон л)-4-окси-7,8- метилендиоксинафталина.

Температура плавлени 228-229°С из Т2Ф и МеОН.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d) ,f : 3,50 (с., ЗН, ОМе), 3,74 (с., ЗН, ОМе), 3,82 (с., ЗН, ОМе), 3,91 (с., ЗН, ОМе), 5,92 (с., 2Н, ), 6,7- 7,05 (м., ЗН, Аг), 7,40 (д., 1Н, Аг, Гц); 8,05 (д., 1Н, Аг, I 9 Гц).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло),VMti,Kc , сми: 1730 (), 1659 (), 1630 (), 1590 (), 1510 (шир„ ). (Широка полоса).

Mace-спектрограмма (т/е): 440 (МJ .

Пример 15.А„По методике примера 1 взаимодействие 2-брома

11

158

3,4-дихлорбензальдегида и 3,4 диме- токсибензалъдегида приводит к получению 2-(3,4-диметокси- гидрокси- бензил)-3,4-дихлорбензальдегида.

ИК (вазелиновое масло),-VwrtKC s 3350, 1605, 1600, 1520.

Б. По методике примера 1 - 6 вза имодействие 2-(3, 4-диметокси-хз(-гид- роксибензил)-3,4-дихлорбензальдегида и диметилацетилендикарбоксилата приводит к получению 1-(3,4-диметок1 сифенил)2,3-бис-(метоксикарбонил)- -4-гщрокси-7,8 дихлорнафталйна в виде бесцветных призм.

Температура плавлени 209-210 С из этилацетатао

ЯМР-спектрограмма (DMCD-d), o 3,50 (с., ЗК, ОМе), 3,75 (с., ЗН9 ОН), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 6,6-7,1 (м., ЗН, Аг)э 7,8 (д., 1Н, Аг, 1 9 Гц)ч 8,4 (д., 1Н Аг, Гц), 11,98 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), )MWV(.e , 1730 (), 166 ( ), 1605 (), 1510 (ОС).

Пример 16, По методике при мера 1 взаимодействие 2 бром-4, тилендиоксибензальдегид диметилаце- тал , 3,4-диэтоксибензальдегида и метилацетилен карбоксилата приводит к.образованию 1-(3,4-диэтоксифенил) -2-метоксикарбонил-4-окси-6,7-мети- лендиоксинафталина в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавлени 189-190°С (после перекристаллизации из метанола ).

ЯМР-спектрограмма (CDC13) , Р: 1,38 (т., ЗН, СН2СНЭ), 1,44 (т., ЗН ), 3,53 (с., ЗН, ОМе), 4,05 (к., 2Н, ОСН4),4,13 (к., 2HS OCH-j), .5,93 (с,, 2Н, OCHiO), 6,6-7„О (м,, 5Н, Аг + ОН), 7,2.1 (с., 1Н, Аг), 7,50 (с., 1Н, Аг).

Пример 17. 9,72 г 1-(3,4- -диметоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси 6,7,8-триметокси- нафталина э полученного согласно примеру 1 ,ч добавл -от в раствор этокси- да натри , приготовленный из 500 мл этанола и 2,76 г металлического натри - . Эту смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, после чего в нее добавл ют 7,2 г уксусной кислоты. Далее смесь выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток раствор ют в 200 мл хлороформа.

21712

Хлороформный раствор промывают водой , сушат, фильтруют дл удалени из него неорганических материалов, после чего выпаривают дл удалени растворител . Полученные таким образом кристаллические осадки пере- кристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных

д призматических кристаллов получают

7.2г 3-(3,4-диметоксифенил)-2-ме- токсикарбонил-З-этоксикарбонил-4- -окси-6,7,8-триметоксинафталина (из этилацетата).

5Температура плавлени 151-152°С.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), f: 3,31 (т., ЗН, СНгСН5), 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,41 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 3,90

0 (с., ЗН, ОМе), 4,00 (с., ЗН, ОМе), 4,35 (к., 2Н, СН), 6,76 (с., ЗН, Аг), 7,60 (с., HI, Ar), 12,42 (с., 1Н, ОН).

Пример 18. 1-(3,4-Диметокси5 фенил)-2,3-бис-(этоксикарбонил)-4- -окси-6,7,8-триметоксинафталин, полученный согласно примеру 10, обрабатывают раствором метоксида натри аналогично примеру 17, в результате

0 чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 1-(3,4-диме- токсифенил)-2-этоксикарбонил-3-ме- токсикарбонил-4-окси-6,7,8-триметок синафталин (из этилацетата).

«; Температура плавлени 157-159°С. ЯМР-спектрограмма (CDClj),:

1.03(т., ЗН, СН2СН3), 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,8- (с., ЗН, ОМе), 3,75 (с.,

9 ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 3,9 0 (к., 2Н, СН2), 3,98 (с., ЗН, ОМе), 6,77 (с., ЗН, Аг), 7,59 (с., 1Н, Аг), 12,29 (с., 1Н, ОН).

Пример 19. 2-Бром-4,5-ме- тилендиоксибензальдегиддиметилаце- 5 таль, 3-метоксибензальдегид и диме- тилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего получают 1-(3-метоксифенил)- -2,3-бис-(метоксикарбонил)-4 окси- 0 -6,7-метилендиоксинафтйлин (из метанола ),

Температура плавлени 152-154 С, ЙК-спектрограмма (вазелиновое масло),VMOtKC 9 см 1: 1730 (), 1660 5 (00), 1610 (), 1660 (ОС).

Mace-спектрограмма (т/е}: 410 (Mf). ЯМР-спектрограмма (DMCO-d), о : 3,5 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,90 (с., ЗН, ОМе), 6,15 (с.,

2Н, -OCHjO), 6,60 (с., 1Н, Ar), 6,7- 6,9 (м., 2H, Ar), 6,9-7,2 (м., 1Н, Ar), 7,4 (д., 1H, Ar), 7,57 (с., 1Н, Ar), 11-12 (широкий 1Н, OH).

Пример 20„ 2-Бром-4,5-мети- лендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 3 4-диизопропоксибензальдегид и ди- этилацетилендикарбоксилат обр батыва ют аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 51%-ного выхода получают 1-(3,4-диизопропоксифе- нил)-2,3-бис(этоксикарбонил)-4-окси- -6,7-метилендиоксинафталин из смеси этилацетат/гексаНо

Температура плавлени 123-124°С.

Mace-спектрограмма (т/е): 123- 124°С.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d fe), о : 0,94 (т., ЗН, ), 1,35 (т., СН2СН, ЗН), 1,30 (д., 6Н, 2Ме), 1,36 (д., 6Н, 2Ме), 3,96 (к., 2Н, ОСН2), 4,35 (к., 2Н, OCH-i), 4,3-4,7 (м., 2Н, 2СН), 6,09 (с., 2Н, ОСН20), 6,6-7,1 (м., 4Н, Аг), 7,55 (с., 1Н, Аг), 12,19 (с., 1Н, ОН).

Пример 21. 2-Бром-3,4,5- -триметоксибензальдегидциметилаце- таль, 3-метокси-4-этоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обра- батывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 67%-ного выхода в виде бесцветных иглоподоб- ных кристаллов получают 1-(3-меток- си-4-этоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7,8-триметокси- нафталин.

Температура плавлени 159°С из этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDC1-), с/1: 1,47 (т., ЗН, , 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,42 (с., ЗН, ОМе), 3,70 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 4,00 (с., ЗК, ОМе), 4,12 (к., 2Н, СН2), 6,75 (с., ЗН, Аг), 7,56 (с., 1Н, Аг), 12,21 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), , 1730, 1710 (00), 1660 (ОС), 1590 (ОС), 1510 (ОС).

Пример 22. 2-Бром-3,4,5- -триметоксибензальдегиддиметилаце- тал ь, З-этокси-4-метоксибензалъдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 65%-ного выхода в виде бесцветных иглоподоб- ных кристаллов получают 1-(3-этокси-4-метоксифенил )-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7,8-триметокси- нафталин.

-Температура плавлени 1 58 С из

этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDC15), cf: 1,42 (с., 3HS -СНгСНэ), 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,45 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с.,

ЗН, ОМе), 3,89 (с., ЗН, ОМе), 3,98 (с., ЗН, ОМе), 4,08 (к., 2Н, СН), 6,76 (с., ЗН, Аг), 7,56 (с., 1Н, Аг), 12,21 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое

5 масло), Ом кс , см 1: 1740 (), 1655 (00), 1590 (ОС), 1510 (ОС).

Нафталиновое производное (l) обладает сильным гиполипидемическим действием и характеризуетс тем, что

0 оно способно снижать общий уровень холестерина в сыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина . Таким образом, нафталиновое производное (l) может быть ис5 пользовано дл лечени или профилактики гиперлипидемии (например, ги- перхлолестегинемии) или артериосклероза (атеросклероза, склероза Мен- кеберга, артериолосклероза) у теп0 локровных животных, включа человека .

Ежедневна дозировка нафталинового производного (l) может измен тьс в широком интервале в зависимости от

5 серьезности заболевани , возраста, веса и состо ни пациента и т.п., однако предпочтительна ежедневна дозировка обычно может измен тьс D интервале 1,5 - 35 мг, в особенности

0 5 - 25 мг/кг живого веса.

Нафталиновое производное (l) можно вводить в организм теплокровных животных, включа человека, либо пероральным, либо парентеральными пу5 т ми, хот обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот. Нафталиновое производное (l) можно использовать в форме фармацевтической композиции в смеси с фарма0 цевтическими приемлемыми добавками и носител ми дл них. Так, например, фармацевтическа композици дл введени через рот может быть приготовлена в форме дозированных таблеток,

5 пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать фармацевтически приемлемые добавки или носителей, в частности карбонат кальци , фосфат кальци , кукурузный крахмал, картофельный крахмал5 сахар, лактозу, тальк, стеарат магни и тому подобное . Упом нута фармацевтическа ком- позици в твердом виде может допол- нительно содержать св зующие компо- ненты, разбавители, добавки, прида- i ющие рассыпчатость, смачивающие ,агенты и ТоП„ По другому варианту фармацевтическа композици дл введени в организм через рот может быть приготовлена в жидкой дозированной фор-

1 ме„ в частности в форме водных или масл ных суспензий, растворов, сиропов , элексиров и т„п. Приемлемые добавки дл таких композиций в форме дозированных жидкостей могут вк-почать жидкие носители (основы), суспендирующие агенты5 поверхностно-активные вещества5 нежчдкие основы и тону подобное о С другой стороны, фармацевтическа композици дл парентерального введени в организм может быть при-

готовлена в форме препаратов дл инъекций или суппозиториев , Препараты лл инъекций могут быть приготовлены в форi ме либо растворов, либо суспензий, кото рые могут включать фармацевтически приемлемый носитель (наполнитель), i в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукур.узное масло) или апротонный растворитель (например j полиэтиленгликоль, полипиопилеп-

гликоль, лаполиИэ кокосовое ).

Практические и предпочтительные варианты представлены в следующих экспериментах и примерах,

Эксперимент о Вли ние на общий уровень холестерина в сыворотке крови и на уровень ЛВП-холестерина в сыво--/

10

15

23

3S

Самцов крыс ЕЮ (вес тела НО - 170 г, по п ти особей в каждой гру пе) в любых услови х держали в теч ние 4 дн. на диете, в состав котор вводили 2мас.% холестерина и 0,5мас холата натри Затем крыс дополнительно содержали в любых услови х на той же самой диете, но включавш i 00 мг % или 20 мг % испытываемого соединени . С другой стороны, живо ных контрольной группы в этот допо нительный период содержали на диет котора не включала испытываемого соепинени Спуст 3 дн крыс анес зировали диотиловым эфиром. После измерени веса тела у крыс из брюшн аорты собрали кровь. Крови дали от сто тьс при комнатной температуре течение 1 ч и подвергли ее центр и- фугированию„ Затем в полученной та ким образом сыворотке измерили эн:; матическим путем общий уровень хол стерина. С другой сторон сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холестерина других типов согласно методике липопротеиновой седимента ции с использованием сульфата декс рана,, после чего в соответствии с описанной методикой знзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в с ответствии с приведенными формулами вычислили действие испытываемог соединени на общий уровень холест рина в сыворотке и на уровень ЛБП- холестерина в сыворотке.

Степень снгосени общего уровн Q холестерина в сыворотке крови

Г Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови i животных той группы, котора подвергалась лечению

1«- А.-ч-га-в -™.-;.-.™ - -fc-ч -..-в-.„л.и..,«м«.«.м.,лиг.и1.м,.„Р 1 /Npl

-«.. f К1 (JU „

| Средний общий уровень холестерина в сыворотке Lкрови животных контрольной группы

Процентна степень повышени уров- н ЛВП-холестерина в сьюоротке

Г Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови N 1 животных той группы,, котора подвергалась лечению (

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы

й - средний общий уровень холестерина в сьшоротке крови животных контрольной группы составл л 152 - 230 мг/дл|

й - средний уровень ЛВП - холестерина в сыворотке крози животных контрольной группы составл л 13.6 - 27,6 мг/дл„

5

3

S

Самцов крыс ЕЮ (вес тела НО - 170 г, по п ти особей в каждой группе ) в любых услови х держали в течение 4 дн. на диете, в состав которой вводили 2мас.% холестерина и 0,5мас„% холата натри Затем крыс дополнительно содержали в любых услови х на той же самой диете, но включавшей i 00 мг % или 20 мг % испытываемого соединени . С другой стороны, животных контрольной группы в этот дополнительный период содержали на диете, котора не включала испытываемого соепинени Спуст 3 дн крыс анестезировали диотиловым эфиром. После измерени веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь. Крови дали отсто тьс при комнатной температуре в течение 1 ч и подвергли ее центр и- фугированию„ Затем в полученной таким образом сыворотке измерили эн:;и- матическим путем общий уровень холестерина . С другой сторон сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холестерина других типов согласно методике липопротеиновой седиментации с использованием сульфата декстрана ,, после чего в соответствии с описанной методикой знзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычислили действие испытываемого соединени на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛБП- холестерина в сыворотке.

к 100

Известно, что гиперлипеми означает симптом того, что в крови содержитс избыточное количество липи- дов, а что гигтерхолестеролеми вл етс симптомом того, что один из липидов - холестерин содержитс в крови в избыточном количестве, и это тесно св зано с атеросклерозом. Холестерин обычно содержитс в крови в форме, где он св зан с липопротеи- нами, который классифицируют как очень низкой плотности липопротеин (VZDZ) холестерин, низкой плотности липопротеин (ZDZ) холестерин и высокой плотности липопротеин (HDZ) холестерин . Из них VZDZ и ZDZ вызывают отложение холестерина на стенках артерий и вл ютс причиной атеросклероза , Напротив HDZ ингибирует отложение холестерина на стенках артерий , поэтому эффективен дл профилактики и лечени атеросклероза. I

Соответственно дл лечени гипер- липемии и атеросклерозов важно снизить уровень холестерина в крови, особенно дл лечени атеросклероза очень важно снизить VZSZ-холестерин и ZDZ-холестерии и тем самым снизить полный уровень холестерина, но повысить HDZ-холестерин, который ингиби- рует отложение холестерина на стенках артерий. Другими словами, важно повысить уровень HDZ-холестерина в сыворотке, одновременно снизив полное содержание в сыворотке холестерина (дл снижени уровней VZDZ ZDZ-холестерина).

С этой точки зрени , как показано в табл. 3, предлагаемые соединени демонстрируют повышенную активность дл снижени полного содержани холестерина в сыворотке и повышени содержани HDZ-холестерина в сыворотке по сравнению с известным соединением аналогичной структуры.

Таким образом, по предлагаемому способу определ ют активность по снижению полного уровн холестерина в сыворотке и повышению уровн HDZ- холестерина в сыворотке. В результате соединени демонстрируют снижение общего уровн холестерина от около 27 до 71% и повышение уровн HDZ-холестерина 24 - 178%. Таким образом, предлагаемые соединени обдадают отличной гиполемимической активностью и очень полезны дл про

5

филактики и лечени атеросклероза. С другой стороны, известное соединение продемонстрировало повышение полного содержани холестерина на 18% и, следовательно, не эффективно дл профилактики и лечени гиперлипемии и атеросклероза.

Claims

Как видно из табл. 3 за вленные соединени обладают улучшенной активностью по сравнению с известными соединени ми. Формула изобретени

Способ получени нафталиновых производных общей формулы I IОН

20

5

0

0

R, R4 RfR R , 5

0

5

где R, - водород или низший алкоксикарбонил; R7 - низший алкоксикарбонил;

водород или низша алкокси- rpyf па;

низша алкоксигруппа; водород или низша алкоксигруппа;

водород, низший алкил, низ- тал алкоксигруппа, бензилок- си или галоген; водород, низша алкоксигруппа или галоген или R Ј- и R вместе образуют ме- тилендиокси, a RT - водород , или R и R вместе образуют метилендиокси, а Eg- - водород, при условии, что когда оба и R метилендиокси , R - водород, каждый из R 1 и Ег метокси- карбонил и каждый ЕЗ и R - низший алкокси с по крайней мере С, и когда Rr- и R каждый - метокси, R 7 - водород , R - водород, a R г - этоксикарбонил и каждый из R и R низший алкокси и по крайней мере С, или R , водород и Р4 низший алкокси, отличающийс т ем, Ч то производное ацетилена общей формулы

55

R 1 - С С R

2

где RJ и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с производным бензальдегида общей сЬормулы

о 19

153121720

где Rj- R7 имеют указанные значени ; или с его ди(низший агасил)ацеталем.

гр j Coi

Пример | Соединение А 2

сн3о

;СН30

-х.

«

СНдОх у

Льсн.о 1Таблица 1 Физические свойства

Бесцветные кристаллы

т. пл. 182-184аС

ИК i)mо(кс вазелиновое масло,,

1740 (ОО), 1660 (),

1620 (ОС), 1590 (ОС), 1520

(ос).+

Масс-спектр (т/е): 396 (М )

Бесцветные кристаллы т. пл, 199-200°С Масс-спектр (т/е): 410 (М+)

Бесцветные кристаллы

т0 пл. 178-179°С

ИК 1) вазел. масло,

см- ; 1725 (), 1660 (),

1595 (ОС), 1580 (), 1510

()+

Масс-спектр (т/е): 426 (М )

Выход 63%

Бесцветные кристаллы

т„ пл„ 208-209°С

ИК VMO(Kt s вазелиновое

масло9 1730 (), 1660

(), 1620 (), 1590 (ОС).

1ЫО ()

Масс-спектр (т/е): 456 (М)

Выход 53%

Бесцветные кристаллы т пл. ИК л)

/Ц 01 КС 9

вазелиновое масБесцветные кристаллы т пл. ИК л)

/Ц 01 КС 9

вазелиновое масло ,, см-1: 1730 (), 1660 (), 3620 (), 1590 (00), 1510 (ОС)

Масс-спектр (т/е): 532 (М4)

Пример Соединение R

Г 1

R. СООСН,

13

Ег СООСНЭ

R1 СООСгН5 R2 СООСаН5

Rt H

Ru COOC-jHj

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(меток- сикарбонил)-4-гидрокси-6,7,8-триметок- синафталин71

1-(3,4-Диметоксифенил(-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидрокси-7-метилнафталин48

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(-этокси- карбонил)-4-гидрокси-6,7,8-триметокси- нафталин57

1-(3,4-Диметоксифенил)-2-метоксикарбо- нил-3-этоксикарбонил-4-гидрокси-6,7,8- -триметоксинафталин71

1-(3 4-Диметоксифенил)-2-этоксикарбо- нил-З-метоксикарбонил-4-гидрокси- -6,7,8-триметоксинафталин68

1-(3,4-Диэтоксифенил)-2-метоксикарбонил-4-гидрокси-6 ,7-метилендиоксинафталин49

Таблица 2

Физические свойства

Выход 54%

Бесцветные кристаллы

т. пл. 158-159°С

ИК (вазелиновое масло)

(), 1660 (), 1620 (слаб.), 1595 (). Масс-спектр (т/е): 468

Выход 59%

Бесцветные кристаллы

т. пл. 150-151°С

Ж (вазелиновое масло),

(), 1640 (), 1620 (ОС), 1580 (слаб.), 15 ( слаб.) Масс-спектр (т/е): 496

Выход 59%

т. пл. 169-171 0

КК (вазелиновое масло),/

м.«кс

см- : 3400

(ОН), 1670 (), 1625 (), 1580 (слаб.), 1540 (), 1515 () Масс-спектр (т/е): 424 (Mf)

Таблица 3

J77 76

93 178 144

44

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(меток- сикарбонил)-4-гидрокси-6-метокси- -7-бензилоксинафталин45

1-(3,4-Диэтоксифенил)2,(метокси- карбонил)-4™гидроксИ 6,7-метштендиокси- нафталин60

1-(4-Метоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил )--4-гидрокси-4,7-метилендиоксинафталин27

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-ГИДРОКСИ-7 s8-метилендиокси- нафталин49

1-(3,4 Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидроксинафталин61

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидрокси 6-метоксинафталин 42

1-(354-Диметоксифенил)253-бнс(метоксикарбонил )-4-гидрокси-6г,7-диметоксинафталин38

1 -(3,4-Диметоксифенил)-283-бис(мётокси- карбонил)-4-гндрокси-758-дихлорнафталин42

пробукол .15

1-(3,455-Триметоксифенил)-2,(метокси- карбонил)-4 гидрок си 6s7-метилендиокси- нафталин (известное)18

4, 4 -(1 -Метилэтилиден)бис(тио)(бис)2Э 6-бис (1,1-диметилэтил)(фенол) или 4S4 -(изопропилиден- дитио)бис(2,6-ди-трет.-бутилфенол),

Продолжение табл. 3

57 67 35

34

01

82

24

94 30

12