MXPA03007307A - Complemento de calcio para reducir el riesgo de cancer de prostata. - Google Patents

Abstract

Un metodo para mejorar la salud prostatica en un paciente que comprende administrarle una dosis de calcio al paciente. Particularmente, se proporciona un metodo para reducir el riesgo de carcinomas prostaticos, que comprenden administrar una dosis de calcio elemental eficaz para reducir el riesgo de cancer de prostata. En un ejemplo, 1200 mg de calcio elemental (suministrados en 3000 mg de carbonato de calcio) administrados dos veces al dia dieron como resultado un riesgo disminuido da cancer de prostata.

Description

"COMPLEMENTO DE CALCIO PARA REDUCIR EL RIESGO DE CÁNCER DE PRÓSTATA" PRIORIDAD Esta solicitud reivindica prioridad bajo 35 U.S.C. §119 de la solicitud de patente provisional número de serie 60/269,256, presentada el 16 de Febrero de 2001, la cual se incorpora en la presente para referencia. La investigación que conduce a la presente invención se soportó, en parte, por el Instituto Nacional de Salud No. de concesión CA37287. De acuerdo con lo anterior, el Gobierno puede tener algunos derechos en la invención.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a mejorar la salud prostática reduciendo el riesgo, y evitar opcionalmente, la carcinogénesis de la próstata mediante la modificación de la ingesta oral. En particular, la ingestión de complementos de calcio da como resultado un riesgo reducido de cáncer de próstata.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los patrones dietéticos se han asociado repetidamente con el riesgo de neoplasia colorectal: una dieta rica en vegetales y frutas se asocia con un riesgo menor, mientras que la ingesta de grasa animal y carnes rojas parece incrementar el riesgo (Sandler, Gastroenterology Clinics NA, 25:717-735, 1996). Los mecanismos fundamentales no son claros, pero puede ser en parte debido a las alteraciones en ácidos biliares, los cuales son carcinogénicos en modelos animales (Nagengast eí al., Eur. J. Cáncer, 1995, 31 A: 1067-70). Newmark y colegas (Newmark ef al., J. Nati. Cáncer Inst., 1984, 72:1323-1325) propusieron que el calcio se une a los ácidos biliares en el lumen intestinal, inhibiendo sus efectos proliferantes y carcinogénicos. En apoyo de esta hipótesis, los estudios de animales han indicado un efecto protector de calcio dietético en lesiones mucosales inducido por la bilis y la carcinogénesis intestinal experimental (Pence, ut. Res., 1993, 290:87-95; Pence, Carcinogénesis, 1988, 9:187-190). Sin embargo, la investigación epidemiológica humana ha sido inconsistente; en algunos estudios un riesgo se ha asociado un riesgo disminuido de cáncer colorectal con la ingesta de calcio, mientras que en otros, no se encontró ninguna asociación (Blergsma-Kadijk et al., Epidemiology, 1996, 7:590-597; Martínez y Wiilett, Cáncer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1998, 7:163-168). Los resultados mezclados similarmente se han reportado respecto a los adenomas del intestino grueso, precursores propensos para la mayoría de los cánceres colorectales (Morson et al., Cáncer Surv., 1983, 2:451-477). El efecto protector de complementación de calcio para evitar carcinoma colorectal puede deberse, en parte, a características únicas del sistema digestivo humano, aglutinación de ácidos biliares, o a algún otro mecanismo. Ninguna de estas explicaciones proporciona indicación alg una de que los com plementos de calcio, tomados oralmente, afectan el desarrollo o curso de cualesquier otros cánceres. De hecho , dada la aparente relación entre los complementos de calcio orales y el cáncer de intestino delgado, no puede esperarse ninguna de esas asociaciones. Recientemente, Barón describió que 1 200 mg de calcio elemental (suministrado en 3000 mg de carbonato de calcio) adm inistrados una o dos veces al d ía dio como resultado un riesgo disminuido de adenomas colorectales recurrentes en pacientes con una historia de adenomas colorectales (Patente de E. U . No . 6,251 ,439). En particular, 930 pacientes con una historia reciente de adenomas colorectales se probaron aleatoriamente al carbonato de calcio (3 gm diarios; 1 , 200 mg de calcio elemental o placebo), con colonoscopías de seguim iento uno y cuatro años después del examen de calificación . El análisis principal se enfocó en nuevos adenomas encontrados después de la primera endoscopía , hasta (e incluyendo) el segundo examen de seguimiento. Las proporciones de riesgo de al menos un adenoma recurrente y las proporciones de los números promedio de adenomas e intervalos de confianza al 95% se calcularon como medidas de efecto. Como resultado de este protocolo de tratam iento, hubo un riesgo menor de adenomas recurrentes en pacientes aleatorizados al calcio . Entre los 91 3 pacientes que tuvieron al menos un examen de estudio, la proporción de riesgo ajustada de ' cualquier recurrencia de adenoma fue de 0.85 (intervalo de confianza al 95% 0.74 a 0.98; P=0.04) ; la proporción ajustada de los n úmeros promedio de adenomas fue de 0.76 (intervalo de confianza al 95% 0.60 a 0.96; P = 0.02) . El efecto del calcio fue independiente de la g rasa dietética inicial y la ingesta de calcio. No se asoció ninguna toxicidad con el complemento. Estos descubrim ientos indican que el complemento de calcio puede evitar una proporción de adenomas colorectales, precursores de la mayoría de cánceres colorectales. Consecuentemente, este trabajo resolvió la incertidumbre con respecto a los efectos del calcio elemental sobre el cáncer colorectal: el calcio tiene un efecto protector en esta forma de cáncer. Sin embargo, un análisis de los pacientes que recibieron com plementos de calcio para determ inar el efecto protector sobre el cáncer colorectal, particularmente adenom as colorectales, en com paración con los controles de placebo, reveló un descubrimiento asom broso, el cual forma la base de la presente invención .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente invención proporciona ventajosamente un método para preservar la salud prostática en un paciente. Este método com prende administrarle una dosis de calcio al paciente que sea eficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata. Particularmente se proporciona un método para preservar la sal ud prostática , q ue comprende administrar una dosis de calcio elemental , preferentemente carbonato de calcio, eficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN En su aspecto más amplio, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de cáncer de próstata en un paciente. Este método comprende administrar una dosis de calcio elemental al paciente que sea eficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata , mejorando as í la sal ud prostática con la ventaja de pacientes en riesgo de enfermedades o padecim ientos prostáticos, especialmente cáncer de próstata . La presente invención reduce significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de próstata después de dos o más años de tratam iento. En una prueba clínica específica, durante los primeros dos años de tratamiento, las curvas de Kaplan-Meier para calcio y los grupos placebo fueron casi idénticas. La divergencia marcada de estas curvas ocurrió en el tercer año , con una menor incidencia de cáncer de próstata en el grupo de calcio . Estas tasas de incidencia menores se manifestaron en una prueba de rango logarítm ico para un seguimiento com pleto de cinco años como estadísticamente significativo, con p=0.05. La proporción de probabilidades ajustada para calcio durante los seguim ientos al año cuatro y cinco fueron 0.54 (con un intervalo de confianza al 95% de 0.22-1 .30) y 0.43 (con un intervalo de confianza al 95% de 0.20-0.94) , respectivamente . La dosis eficaz de calcio elemental puede establecerse fácilmente. En particular, puede utilizarse una dosis q ue oscila desde aproximadamente 1 mg/kg/día hasta aproximadamente 1 00 mg/kg/día, preferentemente desde aproximadamente 1 mg/kg/día hasta aproxi m adamente 50 mg/kg/día , y más preferentemente aproximadamente 20 mg/kg/ dos veces al d ía. En una modalidad específica, la dosis de calcio elemental es de aproximadamente 1200 hasta aproximadamente 2400 mg por d ía , especialmente aproximadamente 1 200 mg dos veces al d ía . En una modalidad específica, una dosis diaria de carbonato de calcio es de aproximadamente 3000 mg por d ía, la cual proporciona una dosis de aproximadamente 1200 mg de calcio elemental por día. Alternativamente , la dosis diaria puede ser de 3000 mg dos veces al día, la cual proporciona 2400 mg de calcio elemental . El calcio elemental puede derivarse de m uchas fuentes. Generalmente, se encuentra en una sal . Para propósitos de la presente aplicación, el calcio elemental se refiere a calcio como existe en cualquier composición (por ejemplo, sin calcio o en una sal de calcio). Los ejemplos de fuentes de calcio incluyen, pero por ning ún medio se limitan a , carbonato de calcio, citrato de calcio, hidróxido de calcio, fosfato de calcio (incl uyendo fosfato de tricalcio y fosfato de dicalcio), clorofosfato de calcio , o combinaciones de los mismos. En una m odalidad específica, se proporciona el calcio como carbonato de calcio. Cuando se le adm inistra el carbonato de calcio al paciente, una dosis preferida esa desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg/kg dos veces al día, y más preferentemente aproximadamente 40 mg/kg dos veces al día. En una modalidad específica, la dosis es de aproximadamente 1 500 mg o 3000 mg dos veces al día. La presente invención se basa , en parte, en datos derivados de una gran prueba de quimioprevención de doble ventana de com plemento de carbonato de calcio para la prevención de adenomas del intestino grueso a fin de determinar si el calcio puede tener también un efecto sobre el cáncer de próstata . El estudio incluyó 671 partici pantes hom bres aleatorizados para placebo o calcio y se sig uió durante cinco años (desde la aleatorización al final del tratamiento, más doce meses). El análisis de estos resultados indica que el complemento de calcio dismin uye el riesgo de cáncer de próstata , mejorando así la salud prostética. Después de cuatro años de seg uimiento , se diagnosticaron 22 hombres con cáncer de próstata: 8 del grupo de calcio y 14 del grupo placebo ; Chi-cuadrado p=01 5) . Después de cinco años , se diagnosticaron 32 hom bres con cáncer de próstata (1 1 calcio y 21 placebo, Chi-cuadrado p=0.05). Esta es la primera asociación documentada entre el complemento de calcio y el riesgo de cáncer de próstata en un estudio aleatorizado. Los estudios aleatorizados proporcionan la mayor parte del planteamiento científicamente riguroso para probar la eficacia terapéutica de un régimen de tratamiento. Los estudios anteriores de asociación entre el complemento de calcio y el cáncer de próstata han sido estudios no-aleatorizados (de observación) , y han sugerido que la ingesta de calcio no tiene relación con el riesgo de cáncer de próstata o que incremente el riesgo. En una modalidad específica , el término "aproximadamente" significa en 20% , preferentemente en 1 0% , y más preferentemente 1 0% , y más preferentemente en 5% de un valor o rango determinado. Los diversos elementos de la invención se elaboran adicionalmente en las sig uientes secciones referentes a los carcinomas, fuentes de calcio, form ulaciones , y administración. Estas secciones se proporcionan en aras de la conveniencia, y no pretenden limitar el alcance de la invención .

Cáncer de Próstata (Carcinoma) U n carcinoma es un nuevo crecimiento maligno que surge del epitelio , se encuentra en la piel o , más com únmente, el recubrimiento de los órganos corporales, por ejemplo: pecho, próstata, pulmón , estómag o o intestino . Los carcinomas tienden a infiltrarse en el tej ido adyacente y se dispersan (metástasis) a distintos órganos, por ejem plo: al hueso, hígado, pulmón o el cerebro . Un adenocarcinoma es una forma de cáncer que involucra las células provenientes del recubrimiento de las paredes de m uchos órganos diferentes del cuerpo. El cáncer de próstata es un tipo de adenocarcinoma. El cáncer de próstata, la segunda malignidad más común en el hombre, es un tumor m aligno de origen g landular en la próstata. Más del 95% son adenocarcinomas. Este tipo de cáncer se observa muy com únmente en los hom bres viejos , siendo la edad de 73 la edad promedio al momento del diag nóstico. U na historia familiar para el cáncer de próstata y qu izá, una dieta que es rica en g rasas se consideran factores en riesgo para esta malig nidad . La detección inicial es posible mediante examinaciones rectales digitales anuales y prueba de PSA de rutina. El carcinom a de próstata es un nombre alternativo para el cáncer de próstata , el cual tiene cuatro etapas, A a C. El tratamiento de las etapas A y B involucra la prostatectom ía radical (próstata, vesículas seminales, una parte de la vejiga); alg unas hacen una sim ple prostatectomía para la etapa A. El tratamiento para la etapa C involucra la terapia de radiación; la etapa D involucra la orquiectomía y/o los estrógenos. U n tumor de la etapa A se descubre incidentalmente en el tejido retirado paras BPH . La etapa A1 involucra una ligera participación focal de un lóbulo; la etapa A2 multifocal o carcinoma difuso . La etapa B se presenta con un carcinoma palpable confinado a la próstata en el examen digital. B 1 tiene un nodulo solitario menor a 1 .5 cm , mientras que B2 involucra la participación difusa de ambos lóbulos. Se extiende un tumor de la etapa C, a través de la cápsula de próstata si n metástasis . La etapa D involucra metástasis, generalmente a nodos linfáticos óseos y/o pélvicos.

Etapas y Tratamiento de Cáncer de Próstata Etapa I Cáncer de Próstata T1a, NO, MO, bien diferenciados (Etapa A 1). La frecuencia de cáncer de próstata qu ímicamente silente, no metastático que puede descubrirse en la autopsia, se incrementa enormemente con la edad , y puede ser tan alto como 50% hasta 60% en hombres de 90 años y más. Indudablemente, el descubrim iento incidental de estos cánceres ocultos en la cirug ía prostética desarrollada por otras razones representa la sobrevivencia sim ilar del hom bre con la etapa I del cáncer de próstata en com paración con la población m ascu lina normal , ajustada para la edad . Muchos cánceres de la etapa I se diferencian bien e involucran focalmente la glándula (T1 a, NO, MO) , y la mayoría no requiere tratamiento diferente al seguimiento cuidadoso. En un análisis combinado retrospectivo , a 828 hombres con cáncer de próstata localizado clínicamente se les admin istró una terapia conservativa inicial con la terapia hormonal subsecuente determinada al momento del progreso sintomático de la enfermedad . Este estudio demostró que los pacientes con tumores de g rado 1 o 2 experimentaron una sobrevivencia de enfermedad específica de 87% a los 1 0 años y que su sobrevivencia general se aproximó estrechamente a la sobrevivencia esperada entre hombres de edades similares en la población general. Sin embargo, en pacientes más jóvenes (edad 50-60) cuya sobrevivencia esperada es larga , debe considerarse el tratam iento. Los cánceres menos diferenciados que involucran menos de unas cuantas piezas de tejido reseco (T1 b, NO, M0) son biológicamente más agresivos . La prostatectomía radical, la terapia de radiación de haz externo , y la implantación intersticial de rad ioisótopos y la espera cuidadosa entregan tasas de sobrevivencia aparentemente similares en series seleccionadas no controladas .

Opciones de Tratam iento: 1 . Observación cuidadosa sin tratamiento in mediato adicional en pacientes seleccionadas. 2. Terapia de radiación de haz externo. La terapia de radiación defin itiva debe retrasarse de 4 a 6 semanas después del resecado transuretral para reducir la i ncidencia de constricción . Prostatectomía radical generalmente con linfadenectom ía pélvica (con o sin la técnica de conservación de nervios diseñada para preservar la potencia) . La prostatectom ía radical puede ser difícil después de un resecado transuretral de la próstata. Puede considerarse la terapia de radiación postoperativa para pacientes a quienes se les ha descubierto que tienen penetración capsular o invasión de la vesícula seminal por tumor al momento de la prostatectom ía o que tienen un nivel detectable de antígeno específico de próstata m ás de 3 semanas después de la cirug ía. Debido a que la duración del seguim iento en los estudios disponibles es todavía relativamente corta, el valor de la terapia de radiación postoperativa está aún por determinarse . Sin embargo , la terapia de radiación postoperativa reduce la recurrencia local. Es necesaria una planificación de tratam iento cuidadosa a fin de evitar la morbilidad. Se realiza el im plante intersticial de radioisótopos (es decir, 1-1 25, paladio, iridio) mediante una técnica transperineal sea con ultrasonido o g uía de CT en pacientes cuidadosamente seleccionados con tumores T1 o T2A. Los resultados a corto plazo en estos pacientes cuidadosamente seleccionados son simi lares a aq uellos para la prostatectom ía radical o la terapia de radiación de haz externo. U na ventaja es que el implante se realiza como cirug ía con el paciente no hospitalizado. Terapia de radiación de haz externo diseñada para dismin uir la exposición de tejidos normales utilizando métodos tales com o la planificación de tratamiento conforme de 3D basados en tomografía computarizada.

Etapa II Cáncer de Próstata T2, NO, MO (Etapa A2 o B 1 o B2). Se emplean la prostatectomía radical, la irradiación de haz externo, y el im plante intersticial de radioisótopos cada una en el tratamiento de cáncer de próstata de etapa I I con efectos terapéuticos aparentemente similares . La prostatectom ía radical y la terapia de radiación entregan aparentemente tasas de sobrevivencia similares hasta con 1 0 años de seguim iento . Para pacientes bien seleccionados , la prostatectom ía radical puede alcanzar una sobrevivencia de 1 5 años comparable con una población de edad acoplada sin cáncer de próstata. Desafortunadamente, faltan las pruebas comparativas aleatorizadas de esos métodos de tratamiento con seguimiento prolongado. Los pacientes con un pequeño cáncer palpable (T2a, NO , MO) mejoran mucho más que los pacientes en quienes la enfermedad involucra ambos lóbulos de la glándula (T2a, NO , O)) . Los pacientes comprobados libres de metástasis de nodos por linfadenectomía pélvica mejoran m ucho m ás q ue los pacientes en quienes no se lleva a cabo este procedimiento de etapas; sin embargo, esto se debe a la selección de pacientes q ue tienen una prognosis más favorable. Los efectos secundarios de las diversas formas de terapia incluyen impotencia, incontinencia, y lesiones intestinales deben considerarse q ué tipo de tratamiento emplear. El único estudio aleatorizado realizado hasta la fecha q ue compara la prostatectomía radical en diag nóstico con la terapia expectante (observación cuidadosa con la terapia seg ún se requiera) en los cánceres de las etapas I y I I no mostró una diferencia sig nificativa en la sobrevivencia. En un análisis com binado retrospectivo, a 828 hom bres con cáncer de próstata clín icamente localizado se les adm i nistró la terapia de la horm ona por terapia conservadora inicial subsecuente al momento de la prog resión de la enfermedad sintomática. Este estudio demostró que los pacientes con tumores de grado 1 o grado 2 experimentaron una sobrevivencia de enfermedad específica del 87% a los 1 0 años y que su sobrevivencia general se aproximó estrechamente a la sobrevivencia esperada entre hom bres de edades similares en la población general. La decisión para tratarse debe realizarse en el contexto de la edad del paciente, las enfermedades médicas asociadas, y los deseos personales del paciente. El papel de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad avanzada localmente ha experimentado la re-evaluación. Se ha realizado un análisis general. Se incl uyeron alg unos pacientes con tum ores T2b volum inosos en los g rupos estudiados. El meta-análisis encontró una diferencia en la sobrevivencia general de 5 años a favor de la terapia de radiación más la supresión continuada de andrógenos en com paración con la terapia de radiación solamente (proporción de riesgo = 0.631 , intervalo de confianza del 95%= 0.479-0.831 ).

Prostatectom ía radical generalmente con linfadenectom ía pélvica. Si se permite por el grado de tumor, la disección anatóm ica que preserva los nervios necesaria para la erección evita la impotencia post-operativamente en algunos pacientes. Puede considerarse la terapia de radiación post-operativa para pacientes a q uienes no se les ha encontrado q ue tienen penetración capsular o invasión de la vesícula seminal por tumor al momento de la prostatectomía o un nivel detectable de antígeno específico de próstata más de 3 semanas después de la cirug ía. Terapia de haz externo. La irradiación profiláctica de nodos linfáticos pélvicos no involucrados clínicamente o patológicamente no parece mejorar la sobrevivencia general o sobrevivencia específica al cáncer de próstata. La terapia de irradiación definitiva debe retrasarse 4 a 6 semanas después del resecado transuretral para reducir la incidencia de constricción . Para pacientes con tumores T2b volum inosos, debe considerarse la terapia hormonal adyuvante . Observación cuidadosa sin tratamiento in mediato adicional (en pacientes seleccionados) . I m plante intersticial de radioisótopos (es decir, 1-1 25, paladio, iridio) mediante una técnica transperineal sea con ultrasonido o guía de CT en pacientes cuidadosamente seleccionados con tumores T1 o T2A. Los resultados a corto plazo en estos pacientes cuidadosamente seleccionados son similares a aquellos para la prostatectom ía radical o la terapia de radiación de haz externo . Terapia de radiación de haz externo diseñada para disminuir la exposición de tejidos normales utilizando métodos tales como la planificación de tratamiento conforme de 3D basados en tomografía computarizada. La criocirugía percutánea g uiada por ultrasonido, es una técn ica quirúrg ica q ue involucra la destrucción de las cél ulas de cáncer de próstata por congelamiento intermitente del tej ido prostético con criosondas seg uido por descongelam iento.

Etapa III Cáncer de Próstata T-, NO, MO (Etapa C). Se utilizan la irradiación de haz externo, el im plante intersticial de radioisótopos, y la prostatectomía radical . Los resu ltados de la prostatectom ía radical en pacientes de la etapa I I I son bastante inferiores en com paración con pacientes con cáncer de la etapa I I . El implante intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en los tumores grandes. La irradiación de haz externo utilizando un acelerador lineal es el tratam iento más apropiado para la mayoría de pacientes con cáncer de próstata de la etapa I I I , y las series grandes apoyan su éxito para alcanzar un control local de la enfermedad y una sobrevivencia si n la enfermedad. La prognosis se ve enormemente afectada por si se evalúan los nodos linfáticos regionales y si se comprueba que no están involucrados. Los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad, y las enfermedades médicas coexistentes deben tomarse en cuenta antes de decidir sobre un pan terapéutico . En una serie de 372 pacientes tratados con terapia de radiación y seg uidos durante 20 años, 47% m urió eventualmente de cáncer de próstata , pero 44% murió de enfermedades intercaladas sin evidencia de cáncer de próstata. Debe considerarse la terapia hormonal en conjunto con la radiación . Diversos estudios han investigado su utilidad en pacientes con una enfermedad avanzada localmente. Se realizó una prueba aleatorizada, prospectiva , por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (RTOG 85-31 ) en pacientes con T3, NO, o cualquier enfermedad T, N 1 , M0 que recibieron terapia de radiación prostética y pélvica y que después fueron aleatorizados para recibir goserelina adyuvante inmediata u observación con administración de goserelina al momento de la reincidencia. En pacientes asig nados para recibir goserelina adyuvante, la d roga inició durante la últim a semana del curso de terapia de radiación y se continuó indefinidamente o hasta q ue hubo signos de progreso. La tasa actual de sobrevivencia de 5 años general actuarial para toda la población de 945 pacientes analizables no fue estadísticamente diferente significativamente (75% del brazo adyuvante versus 71 % en el brazo de observación, p=0.52). Sin embargo, se han observado libertad de tasa de control local de 5 años actuarial mejorada de metástasis distante y sobrevivencia sin la enfermedad. U n metaTanáiisis descubrió una diferencia en la sobrevivencia general de 5 años a favor de la terapia de radiación m ás la supresión continuada de androgenos en comparación con la terapia de radiación solamente (proporción de riesgo=0.631 , intervalo de confianza al 95%=0.479-0.831 ) . Esta reducción en la mortalidad general indica q ue la supresión adyuvante de androgenos debe in iciarse al memento de la radiación y continúa durante varios años . La duración óptima de la terapia q ueda por determinarse. El tema de utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante queda por determ inarse. Además, se realizó un estudio en pacientes con enfermedad local volum inosa (T2b, T2c, T3, o T4) , con o sin involucramiento nodal debajo de la cadena iliaca com ún : 456 hombres fueron evaluables y se aleatorizaron para recibir sea solamente radiación o radiación con ablación de androgenos comenzada 8 semanas antes de la radiación y continuó durante 1 6 sem anas . A los 5 años, la sobrevivencia general fue idéntica , y el control local (54% versus 29%) y la sobrevivencia sin la enfermedad (36% versus 1 5%) favoreció el brazo combinado. (Nivel de evidencia: 1 iiA) . Esta prueba solamente evaluó la terapia hormonal a corto plazo , no la terapia a largo plazo como lo hicieron los estudios analizados por AHCP R. Los resultados iniciales derivados de un estudio aleatorizado de tratamiento hormonal inmediato (orquiectomía o análogo de hormona lutenizante-hormona de liberación (LHRH)) versus el tratamiento diferido (espera cuidadosa con la terapia hormonal en progreso) en hombres con cáncer de próstata metastático avanzado localmente o asintomático m ostraron una mejor sobrevivencia general y sobrevivencia de cáncer específico con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológicas , compresión de la médula espinal , y la obstrucción uretérica fueron también menores en el brazo de tratam iento in mediato.

Opciones de Tratamiento: 1 . Radiación de haz externo. Debe considerarse la terapia hormonal además de la radiación de haz externo. terapia de radiación definitiva debe retrasarse hasta 4 o 6 semanas después del resecado transuretral para reducir la incidencia de constricción . terapia de radiación se encuentra diseñada óptim amente para dismin uir la exposición de tejidos normales que utilizan métodos tales como la planificación de tratamiento conforme de 3D basados en tomografía com putarizada.

Manípulaciones hormonales (orq uiectom ía o agonista de LH RH). La prostatectom ía radical generalmente con linfadenectom ía pélvica (pacientes altamente seleccionados) . Puede considerarse la terapia de radiación post-operativa para pacientes a quienes se les descubrió que tienen penetración capsular o invasión de la vesícula seminal por tumor al momento de la prostatectom ía o un nivel detectable de antígeno específico de próstata más de 3 semanas después de la cirug ía. Observación cuidadosa sin tratamiento inmediato adicional.

Etapa I V Cáncer de Próstata T4, NO, MO, o cualquier T, N1-3, MO, o cualquier T, cualquier N, M1 (Etapa D 1 o D2). La selección de tratamiento depende de la edad , enfermedades médicas, síntomas existentes , y si se encuentran presentes distintas metástasis (muy frecuentemente óseas) o solamente involucram iento del nodo linfático regional . Los síntomas más comunes se originan a partir del tracto u rinario o de las metástasis óseas . La paliación de aquel con resecado transuretral o terapia de radiación y del ú ltimo con terapia de radiación o terapia horm onal es una parte im portante de la admin istración de estos pacientes . Pacientes de T4, NO, MO, o cualquier T, N1-3, MO. U n meta- análisis encontró u na sobrevivencia general de 5 años a favor de la terapia de radiación más la supresión contin uada de andrógenos en comparación con la terapia de radiación solamente (proporción de riesgo=0.631 , intervalo de confianza al 95%=0.479-0.831 ) . Esta reducción en la mortalidad general indica q ue debe iniciarse la supresión adyuvante de andrógeno al momento de la radiación y debe contin uarse durante varios años . La d u ración óptima de la terapia queda por determinar. El tema de utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante q ueda por determ inar. Pacientes de cualquier T, cualquier N, M1. El tratamiento hormonal es el fundamento de la terapia para el cáncer de próstata (etapa D2) metastático distante. La cura es raramente, si la hay, posible , pero las respuestas notables subjetivas u objetivas al tratam iento ocurren en la mayoría de los pacientes . Los resultados in iciales derivados de un estud io aleatorizado de tratamiento hormonal inmediato (orq uiectom ía o análogo LH RH) versus el tratamiento diferido (espera cuidadosa con terapia hormonal en progreso) en hombres con cáncer de próstata metastático asintomático o avanzado localmente mostró una mejor sobrevivencia general y sobrevivencia específica de cáncer de próstata con el tratamiento inmediato . La incidencia de fracturas patológ icas, com presión de médula espinal, obstrucción uretérica también fueron menores en el brazo de tratamiento inmediato . En algunas series , los niveles de pre-tratamiento de antígeno específico de próstata (PSA) son inversamente correlacionados con la du ración sin prog reso en pacientes con cáncer de próstata metastático q ue reciben terapia hormonal . Después de que se instituye la terapia hormonal , la reducción de PSA a niveles indetectables proporciona inform ación referente a la duración de estado sin progreso. Sin embargo, las dismin uciones en PSA menores al 80% pueden no ser m uy predictivas. La orquiectomía y los estrógenos entregan resultados similares , y la selección de una o la otra depende de la referencia de paciente y la m orbilidad de los efectos secundarios deseados. Los estrógenos se encuentran asociados con el desarrollo o exacerbación de enfermedad cardiovascular especialmente en altas dosis . Las implicaciones psicológ icas de la orquiectomía son objetables para m uchos pacientes y m uchos seleccionarán terapia alternativa si es eficaz. No existe indicación de que la orquiectomía com binada y los estrógenos sean superiores sea para el tratam iento adm inistrado solamente. Las planteam ientos que utilizan agonistas y/o antiandrógenos de LHRH en pacientes con cáncer de próstata de etapa IV han producido tasas de respuesta sim ilares a los tratamientos hormonales convencionales . En una prueba aleatorizada, se descubrió que el leuprólido análogo de LHRH ( 1 milig ramo subcutáneamente cada día) era tan eficaz como DES (3 miligramos oralmente cada día) en cualesquier pacientes T, cualq uier N , M 1 , pero ocasionó menos ginecomastía, náusea/vómito, y trom boem bolismos . En otros estudios aleatorizados, se descubrió que la goserelina análoga de LHRH de depósito (Zoladex) fue tan eficaz como la orquiectom ía o DES en una dosis de 3 miligramos por día. Una preparación de depósito de leuprólido (Depo Lupron), q ue es terapéuticamente equivalente al leu pról ido, se encuentra disponible como una depósito trimestral o mensual . La castración ha demostrado ser superior a la monoterapia con bicalutamida. U n peq ueño estudio aleatorizado que compara 1 miligram o de DES oralmente 3 veces por d ía con 250 milig ramos de flutam ida 3 veces al día en pacientes con cáncer de próstata metastático mostró tasas de respuesta similares con am bos regímenes , pero una sobrevivencia superior con DES. Hu bo más efectos tóxicos cardiovasculares y/o trom boem ból icos, de significancia estadística de frontera , asociados con el tratam iento DES . (Nidel de evidencia: 1 ¡A) Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal. Con base en el hecho de q ue las g lándulas adrenales continúan produciendo androgenos después de la cirug ía o la castración médica , se realizaron estudios de una serie de casos en los cuales se agregó terapia antiandrógeno a la castración. Los resultados prometedores de tal serie de casos condujo al uso amplio de la estrateg ia conocida como "bloq ueo de andrógeno máxima" ( AB) o "bloq ueo de andrógeno completo". Sin em bargo, las subsecuentes pruebas controladas aleatorizadas d udan sobre la eficacia para agregar un antiandrógeno a la castración. En una prueba grande controlada aleatorizada q ue compara el tratamiento con la orquiectomía bilateral más sea la flutam ida antiandrógeno o placebo, no hubo diferencia en la sobrevivencia general. Aunq ue se ha sugerido que la MAB pude mejorar el punto final más subjetivo de tasa de respuesta , la calidad de vida evaluada prospectivamente fue peor en el brazo de flutamida que en el brazo de placebo, básicamente debido a más diarrea y peor función emocional en el grupo tratado con flutamida. Un meta-análisis de 22 pruebas aleatorizadas de 5 , 710 pacientes que comparan la castración quirúrgica o médica convencional con la MAB - castración más uso prolongado de un antiandrógeno tal como la flutam ida, acetato de ciproterona, o nilutamida - no mostró una mejora significativa en la sobrevivencia asociada con la MAB. Después de que se desarrolla el prog reso del tumor en una forma de m anipulación hormonal , no es común una respuesta tum orosa objetivo para cualquier otra form a. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la extracción de flutamida (con o sin administración de am inog lutetim ída) pueden estar asociados con una declinación en los valores PSA y que u no puede necesitar monitorear para este respuesta antes de iniciar una n ueva terapia . La q uim ioterapia puede ser apropiada en pacientes seleccionados , pero sigue bajo evaluación . A la fecha, no existe evidencia q ue indique que la q uimioterapia prolonga la sobrevivencia . La prednisona de baja dosis puede paliar los síntomas en aproximadamente un tercio de los casos.

Opciones de tratam iento : 1 . Manipulaciones hormonales utilizadas eficazmente como terapia inicial para el cáncer de próstata. (a) orq uiectom ía sola o con un bloqueador de antígeno. La orq uiectom ía más el proceso de n ilutam ida produce tasas de respuesta objetivo superior, alivio de dolores óseos , y libertad de las tasas de prog reso en com paración con la orquiectomía solamente. Sin em bargo, la adición de un antiandrógeno a la castración qu irúrgica no ha mostrado mejorar la sobrevivencia en un meta-análisis. Los agonistas de LHRH tales como leuprólido en preparaciones diarias o de depósito. (Estos agentes pueden estar asociados con una expansión gradual del tumor cuando se utilizan solos y por lo tanto , el uso concomitante inicial de los antiandrogenos deben considerarse en presencia de dolores hepáticos, obstrucción uretral, o com presión inminente de la médula espinal .) Leuprólido más flutamida. Estrógenos (DES, clorotrianiseno, estradiol de etinilo, estrógenos conjugados U . S. P. , DES-difosfato) . Irradiación de haz externo para una posible cura (pacientes altamente seleccionados de la etapa MO) . La terapia de radiación definitiva debe retrasarse de 4 a 6 semanas después del resecado transuretral para reducir la incidencia de contracción . Terapia de radiación paliativa. Cirug ía paliativa (resecado transuretral) . Observación cuidadosa sin tratamiento inmediato adicional (en pacientes seleccionados) . Prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.

Una revisión retrospectiva, no controlada, de una g ran serie de pacientes con cualquier enfermedad T, N 1 -3, MO en la Cl ínica Mayo por prostatectomía radical concurrente y orquiectomía mostró una prolong ación de los intervalos a la progresión local y distante. Sin em bargo, no se ha demostrado un incremento significativo en la sobrevivencia . 7. Quimioterapia sístém ica para la enfermedad refractaria a las hormonas.

Fuentes de Calcio Se sabe que no todas las fuentes de calcio son iguales en térm inos de biodisponibilidad y absorción. La forma preferida es carbonato de calcio, el cual contiene la cantidad más alta de calcio absorbible , calcio elemental al 40% . El carbonato de calcio es barato, fácilmente disponible y fácilmente com pactado para elaborar una tableta con gran contenido de calcio . Debido al contenido de calcio elemental más alto del carbonato de calcio, puede hacerse una tableta más pequeña y puede contener una mayor concentración de calcio disponible. Dado que la tableta puede ser m ás pequeña, es más fácil ingerir, especialmente para gente anciana. Otras fuentes de calcio para uso farmacéutico o complementario son el gluconato de calcio , lactato de calcio , fosfato de calcio dibásico y citrato de calcio y lo similar. Se suministra preferentemente calcio elemental en el rango de aproximadamente 400 y 10,000 mg. El contenido de sal de calcio se encuentra preferentemente dentro del rango de 1,000 mg a 25,000 mg, ventajosamente 1,500 mg a 3,000 mg. La Patente de E.U. No. 5,741,471 proporciona un proceso para la precipitación de partículas discretas de carbonato de calcio prismático por carbonación de hidróxido de calcio acuoso con contenido de un sacárido o polisacárido, el cual es útil, entre otros, en solicitudes farmacéuticas.

Componentes adicionales con calcio Además del calcio elemental, por ejemplo, como una sal de calcio, una composición para la administración de acuerdo con la invención puede contener restos o cantidades substanciales de otros ingredientes activos. Por ejemplo, la Vitamina D, crítica en el papel de absorción de calcio, puede agregarse en el rango de entre 50 I.U., y 800 I.U. El rango preferido se encuentra entre 200 a 400 I.U. Preferentemente se suministra uno o más de entre boro, cobre, magnesio, manganeso y cinc. El mineral comprende preferentemente comprende un compuesto de boro o una combinación de un compuesto de boro con otros materiales. Los aniones para los minerales pueden ser óxido, fosfato, cloruro, sulfato, nitrato, o lo similar. Las cantidades preferidas de los complementos minerales son: compuesto de boro desde 50 hasta 3,000 microgramos; compuesto de cobre desde 0.10 hasta 5.0 mg; compuesto de magnesio desde 10 hasta 150 mg; compuesto de manganeso desde 3 hasta 10 mg; y, compuesto de cinc desde 3 a 25 mg.

Composiciones Farmacéuticas y Dosis Como declaración general, el peso total de la forma dosis es preferentemente menor que aproximadamente 5.0 g. En la modalidad preferida (carbonato de calcio), la forma de dosis es igual o menor que aproximadamente 3.0 g. La presente formulación puede incluir también conservadores tales como ácido benzoico y sales del mismo, hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, dióxido de azufre y lo similar; emulsores de grado alimenticio tales como lecitina, mono- y diglicéridos de ácidos grasos de cadena larga, y ésteres de glicol de propileno; y portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, los cuales son conocidos por aquellos expertos en la materia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y que típicamente no producen una reacción adversa alérgica o similar, tal como molestias gástricas, mareos y lo similar, cuando se administran a un ser humano. Preferentemente, como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o que se encuentra listado en la U.S. Pharmacopeia u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres h umanos. El término "portador" se refiere a u n diluyente , adyuvante, excipiente, o veh ículo con el cual se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles , tales como agua y aceites, incluyendo aquellos derivados del petróleo, animales , vegetales o sintéticos , tales como aceite de man í, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésam o, y lo similar. El ag ua o las soluciones salinas soluciones acuosas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como portadores , particularmente para soluciones inyectables . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en " Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin . La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis... que es eficaz" se utiliza en la presente para referirse a una dosis o una cantidad suficiente para reducir el riesgo de carcinogénesis de próstata, tal como pero no se limita al desarrollo de cáncer de próstata. Preferentemente, el riesgo se reduce por una cantidad estadísticamente significativa , por ejemplo, con un valor aceptable para "p". Por ejem plo, el riesgo de carcinogénesis puede reducirse por al menos aproximadamente 1 0 por ciento , preferentemente por al menos 25 por ciento, más preferentemente por al menos 50 por ciento , y m uy preferentemente completamente. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para ocasionar una mejora en una condición clínicamente significativa en el huésped, tal como adenoma recurrente.

Formulaciones La presente formulación puede estar en form a de dosis sólida oral por ejem plo, una tableta, cápsula, gragea, tableta masticable o polvo . La tableta, cápsula o gragea puede contener ag lutinantes adecuados, l ubricantes, diluyentes, agentes desinteg rantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , agentes de inducción de flujo y agentes de fusión los cuales son conocidos por aq uel los expertos en la materia. La presente form ulación puede encontrarse tam bién en forma de dosis líquida la cual incluye una emulsión y suspensión. La forma de dosis de líquida puede contener, por ejemplo , solventes adecuados, conservadores, agentes em ulsores, agentes em ulsores, agentes de suspensión , diluyentes , edulcorantes, agentes de fusión, y agentes colorantes y saborizantes, los cuales son conocidos por el experto en la materia. Se prefiere admi nistrar la composición de la presente invención en forma de tabletas; sin em bargo, puede utilizarse cualquier forma de administración oral . La forma de dosis sólida puede tener un recu brim iento de pel ícula para proteger los ing redientes de la humedad , oxígeno, o la luz y para enmascarar cualq uier sabor o apariencia indeseable. Los agentes de recubrim iento adecuados incluyen celulosa , hidroxi-propilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, copolímero metacrílico y goma laca. Puede em plearse un recubrim iento entérico, así como también agentes de coloración para la identificación y, si se desea , puede pulirse la forma sólida con una composición cerosa, tal como la cera carnuba. Por ejemplo, las tabletas comprimidas de complemento de calcio son bien conocidas en la materia y contienen comúnmente fosfato de tricalcio o una mezcla de los mismos con fosfato de dicalcio, un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, un desintegrante tal como glicolato de fécula de sodio o sodio de croscarmelosa, y un lubricante tal como estearato de magnesio (ver, por ejemplo, Kanig et al., Publicación PCT No. WO 81/02521; y Gerard, Solicitud de Patente Europea Publicación No. 54333, publicada el 23 de Junio de 1982). El fosfato de calcio puede ser de grado compactado comercial. Un grado compactado adecuado de fosfato de calcio se comercializa por Stauffer Chemical Company de Westport, Conn. EUA como TRI-TAB.RTM con contenido de aproximadamente 37.5% de calcio elemental por peso. Se han descrito diversas formulaciones de calcio en las patentes. Por ejemplo, la Patente de E.U. No. 5,817,351 describe bebidas líquidas para el complemento de calcio dietético. Las bebidas de esta invención utilizan glicerofosfato de calcio como la fuente de calcio, acidulantes, vitamina C y opcionalmente, vitamina D. La Patente de E.U. No. 5,780,081 describe un comestible fortificado que comprende una cantidad fortificante de un complejo de calcio y un polisacárido hidrolizado. La Patente de E.U. No. 5,766,330 describe un método para formar un polvo seco de sales de calcio insolubles y proteína derivada de una composición acuosa, por ejemplo, para su uso en complementos alimenticios. La Patente de E.U. No. 5,698,222 proporciona un complemento de calcio en forma sólida que contiene glicerofosfato de calcio, vitamina D y vitamina C. La Patente de E.U. No. 5,468,506 proporciona una fuente de calcio biodisponible concentrada con contenido de a) calcio soluble; b) un componente de ácido comestible; y c) azúcar. La Patente de E.U. No. 4,851,221 proporciona un complemento de calcio líquido derivado de mezclas fácilmente solubles de ácido cítrico y uno o más compuestos de calcio seleccionados a partir del grupo que consiste en hidróxido de calcio, carbonato de calcio y óxido de calcio, los cuales pueden utilizarse, por ejemplo, como un polvo para elaborar una bebida "instantánea". La Patente de E.U. No. 4,781,925 describe una tableta comprimida de complemento de calcio con contenido de fosfato de tricalcio con sodio de croscarmelosa como desintegrante y sulfato de laurilo de sodio.

Régimen de Dosis Puede utilizarse cualquier régimen de dosis que proporcione una cantidad terapéuticamente eficaz de calcio elemental en la práctica de la invención. Como se observó con anterioridad, el calcio se administra preferentemente oralmente, pero puede emplearse cualquier ruta aceptable de administración. Similarmente, en una modalidad específica, infra, el compuesto de calcio se administra dos veces al día, preferentemente con una comida. Sin embargo, la dosis diaria puede proporcionarse una vez al día, dos veces al día, tres ves al día, con cada comida, etc. Alternativamente, puede utilizarse una forma de dosis de liberación sostenida, la cual puede proporcionarse para la administración de una composición que comprende el compuesto de calcio menos frecuentemente q ue diariamente. El sig uiente ejemplo es para propósitos ilustrativos y no debe interpretarse como limitante de la invención .

EJEMPLO: Evaluación clínica de I ngesta de Calcio para Proteger Contra el Cáncer de Próstata Algunos estudios epidem iológicos recientes han sugerido que el complemento de calcio puede incrementar el riesgo de cáncer de próstata. Para investigar este tema en un estudio aleatorizado, investigamos la asociación entre el riesgo de cáncer de próstata y la asignación de tratamiento en una gran prueba de quimioprevencion de doble ventana de com plemento de carbonato de calcio para la prevención de grandes adenomas intestinales. El tratamiento d uró cuatro años en dos grupos aleatorizados : placebo o 1200 mg de calcio elemental (como carbonato) .

Métodos El Estudio de Prevención de Polip de Calcio del cual se obtuvieron los datos para este estudio involucraron seis centros clínicos: la Fundación Clínica Cleveland , el Centro Médico Dartmouth-H itchcock, la Universidad del Sur de Californ ia/el Grupo Médico Permanente del Sur de California, la Universidad de l owa, la Universidad de Minnesota, y la U n iversidad de Carolina del N orte. Dartmouth fue el centro de coordinación. Los com ités de pacientes humanos en cada centro aprobaron el protocolo de estudios ; un com ité independiente de m onitoreo de datos y de seguridad revisó el estudió sem i-anualmente. Los pacientes eleg ibles fueron menores de ocho años de edad , saludables , y sin historial de poliposis familiar, cáncer agresivo de intestino grueso, síndromes de mala absorción, o cualquier condición que pudiese empeorar por el calcio com plementario. Destinamos a la aleatorización a 860 pacientes por tener 80% de potencia para detectar una red ucción al 25% en la recurrencia al cáncer de próstata. Revisamos los datos provenientes de 2 , 91 8 pacientes eleg ibles. Fuimos incapaces de contactar 233, 1 , 066 declinaron la participación , 51 0 se encontraron inelegibles, y 1 paciente no se enroló por razones desconocidas. Después de consentir el informe , los restantes 1 , 1 1 8 pacientes comenzaron una prueba trimestral en periodo para eval uar la adherencia al régimen de estudio de una tableta por día con las comidas. Después de la prueba, 930 pacientes habían tomado al menos 80% de las tabletas preescritas, desearon continuar el estudio, y se consideraron apropiados para la aleatorización . De estos, 671 hom bres participantes tomaron parte en el estudio de cáncer de próstata. Asig namos estos pacientes a calcio o placebo utilizando números aleatorios generados por computadora, bloqueando el centro de estudios. De los 671 , 326 se aleatorizaron a placebo y 345 a calcio . Las tabletas de estudio contuvieron 3000 mg de carbonato de calcio (1 200 mg de calcio elemental); o , un placebo de celulosa/sacarosa de apariencia idéntica. La prueba fue de doble persiana ; a ning ún paciente ni personal del estudio se les comentó sobre las asig naciones de tratam iento de los pacientes .

En el enrolamiento y al momento de dos colonoscopías de seguimiento, obtuvimos especímenes sanguíneos venosos en tubos sin mineral . El suero se almacenó inicialmente a -20°C o menos, q uedando pendiente el envío a Dartmouth para su almacenamiento a -70°C hasta el análisis. En el enrolamiento y al final del estudio, evaluamos también la dieta del paciente con un cuestionarlo de frecuencia alimenticia validado (Block ef al., Am. J . Epidemiol . , 124:453-69, 1 986) . Cada seis meses, enviamos cuestionarios a los pacientes respecto a la adherencia a los agentes de estudio; el uso de medicamentos, drogas sin receta médica y com plementos n utricionales; y la ocurrencia de síntom as, enfermedades, y hospitalizaciones. El reclutam iento en el estudio comenzó en Noviem bre de 1988 y terminó en Abril de 1 992. El seguimiento terminó en Diciembre de 1 996. Para resumir la asociación entre el cáncer de próstata y la asignación de tratamiento , utilizamos las curvas de sobrevivencia de Kaplan-Meier así como también las proporciones de impares (OR's) y los Cl 's al 95% , calculados utilizando la regresión logística con ajuste para la edad , centro cl ínico, y calcio dietético de l ínea base. Las OR's se calcu laron para el periodo de aleatorización al final del tratamiento y, para alojar posibles retrasos en la detección de cáncer y/o efectos de tratam iento latente, para el periodo de aleatorización al final del tratam iento más 1 2 meses (es decir, cinco años) .

Resultados Aleatorizamos 671 pacientes hom bres cuyas características se resumen en la Tabla 1 ; no hubo diferencias apreciables entre los dos grupos de tratamiento en características demográficas, patrones dietéticos, historial de adenomas, o historial prostético. La ingesta dietética media diaria calculada de calcio al inicio del estudio (877 ± 437 mg por día) fue similar en los dos g rupos de estudio, y menor que tres cuartos de la cantidad posteriormente proporcionada como com plementos por la intervención del estudio . Menos de 3% de los pacientes tomaron com plementos de calcio al inicio de la prueba; todos acordaron descontinuarlos durante el estudio.

Tabla 1 - Características demográficas y clínicas al inicio de pacientes hombres enrolados en la Prueba de Prevención de Polip de Calcio y valoración para el riesgo de cáncer de próstata Todos los pacientes Pacientes que completaron aleatorizados el estudio de prevención de polip Placebo Calcio Placebo Calcio N (%) N (%) N (%) N (%) Total Hombres 327 (100) 345 (100) 296 (100) 302 (100) Ingesta Calórica Diaria 2010±756 2040+761 201 742 2032+756 Media ( cal) Ingesta de Grasa Diaria 88.1±42.9 87.2+41.3 87.9+42.2 86.1±40.5 Total Media (gms)§ Ingesta de Fibra Dietética 16.2±7.8 16.6+8.0 16.4+8.0 16.7+8.0 Media (mg) Ingesta de Calcio 865±423 889±451 866+421 893±451 Dietética Media (mg)§ Tomando Calcio 13 (2.8) 11 (2.4) 12 (2.8) 11 (2.7) Complementario § Faltó la información dietética para 10 pacientes de placebo y 13 de calcio. NOTA: Ninguna de las diferencias entre los grupos fue estadísticamente significativa, P<0.05.

La auto-adherencia reportada al régimen de estudio declinó gradualmente durante la prueba (Tabla 2). Sin embargo, incluso durante el cuarto año, más del 80% de los pacientes vivos tomaron agentes de estudio 90-100% del tiempo, y un 7% adicional tomó 50-89%) del tiempo. El uso de calcio complementario se reportó al menos una vez por solamente 19 (2%) de los pacientes durante el estudio de (9 de placebo, 1 0 de calcio) .

Tabla 2 - Auto adherencia reportada al tratamiento del estudio , de acuerdo con la asig nación de tratamiento y año de estudio (datos basados en los 930 participantes hom bres y m ujeres) Placebo Calcio % de tabletas tomadas N % de pacientes N % de pacientes Año 1 90-100% 409 88.0% 393 85.3% 50-89% 42 9.0% 30 10.9% <50% 14 3.0% 18 3.9% Año 2 90-100% 373 80.6% 371 81.5% 50-89% 52 11.2% 44 9.7% <50% 38 8.2% 40 8.8% 90-100% 377 83.0% 358 79.7% 50-89% 33 7.3% 39 8.7% <50% 44 9.7% 52 11.6% Año 4 90-100% 358 81.7% 346 79.0% 50-89% 31 7.1% 34 7.8% <50% 49 11.2% 58 13.2% Nota: Los números de pacientes pueden no sumar 930 debido a retiros y datos faltantes Después de cuatro años de seguimiento, se diag nosticaron hombres con cáncer de próstata (8 de calcio y 14 de placebo, chi cuadrado p=0.15), y después de cinco años, 32 hombres (11 de calcio y 21 de placebo, chi cuadrado p=0.05). Las curvas de Kaplan-Meier para los grupos de calcio y placebo fueron casi idénticos los dos primeros años de seguimiento. Sin embargo, para el año tres, las curvas divergieron marcadamente, con una incidencia menor en el grupo de calcio. La prueba de rango logarítmico para el periodo de seguimiento de cinco años fue estadísticamente significativa, p - 0.05. La proporción de impares ajustados para el calcio durante el periodo de tratamiento de cuatro años fue de 0.54 (Cl al 95% 0.22-1.30). Con el año adicional de seguimiento, la proporción de impares ajustados entre aquellos a los que se les asignó calcio fue de 0.43 (Cl al 95% 0.20-0.94), Descripción En esta prueba clínica aleatorizada, la asignación al complemento de calcio se asoció con una reducción significativa estadísticamente en riesgo de cáncer de próstata. El riesgo reducido fue modesto, pero se volvió más aparente el tercer año después de que comenzó el tratamiento, como se muestra por divergencia de las gráficas de Kaplan-Meier. No hubo indicación de un mayor efecto entre los pacientes con una baja ingesta dietética de línea de base de calcio o una alta ingesta de grasas. La intervención fue bien aceptada y sin toxicidad. Estos descubrimientos muestran notablemente las dificultades de la epidemiología dietética. Los efectos de la ingesta de calcio son propensos a confundirse por factores tales como la ingesta de calorías, grasa dietética y fosfato, y q uizá, el uso de complementos de vitaminas/minerales , aspirina, u otros agentes con efectos anti-carcinogénicos . Además, el error de medición inherente en la evaluación dietética tiende a obscurecer cualq uier asociación entre la ingesta de calcio y el riesgo de neoplasia. N uestros datos sug ieren q ue el carbonato de calcio puede tener actividad qu im iopreventiva contra el cáncer de próstata. Los datos sugieren tam bién que la actividad q uim iopreventiva puede exhibirse también por otras composiciones con contenido de calcio (por ejemplo, citrato de calcio, clorofosfato de calcio, fosfato de calcio, hidróxido de calcio y otras sales de calcio) . Debido a que la toxicidad de este agente sencillo y barato parece ser mínima, y debido a q ue puede tener otros beneficios (por ejemplo, la red ucción del riesgo de osteoporosis (Dawson-Hughes et al. , N. Engl. J. Med. , 1 997, 337 : 670-676)) , su balance de riesgo-beneficio es propenso a ser favorable. Sin embargo, antes de una recomendación general respecto al complemento de calcio a g ran escala pueda realizarse con seguridad , sería deseable confirmar estos descubrim ientos y documentar el balance riesgo/beneficio en diversos grupos de población . La presente invención no se limita en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. De hecho, se volverán aparentes diversas modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente a aquellos expertos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales m odificaciones se encuentran destinadas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Las patentes , solicitudes de patente, y publicaciones se citan a lo largo de esta solicitud , cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades.

Claims (10)

REIVI NDICACIO N ES

1 . Un método para mejorar la salud prostética en un paciente , método el cual comprende administrarle una dosis de calcio elemental al paciente q ue sea eficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata.

2. El método seg ún la reivindicación 1 , donde el riesgo de cáncer de próstata tiene una proporción de impares ajustados de 0.43 a 0.54 con un intervalo de confianza al 95%.

3. El método según la reivindicación 1 , donde la dosis de calcio elemental se administra du rante más de dos años .

4. El método según la reivindicación 1 , donde la dosis de calcio elemental oscila desde aproximadamente 1 mg/kg/d ía a aproximadamente 1 00 mg/kg/día .

5. El método según la reivindicación 4, donde la dosis de calcio elemental oscila desde aproxim adamente 1 mg/kg/d ía a aproximadamente 50 mg/kg/día.

6. El método según la reivindicación 5, donde la dosis de calcio elemental es de aproximadamente 20 mg/kg dos veces al d ía.

7. El método según la reivind icación 1 , donde la dosis de calcio elemental es de aproximadamente 1200 mg hasta aproximadamente 2400 mg .

8. El método según la reivindicación 7, donde la dosis de calcio elemental es de aproxi madamente 600 mg dos veces al día.

9. El método según la reivindicación 7, donde la dosis de calcio elemental es de 1200 mg una vez al día.

10. El método según la reivindicación 7 , donde la dosis de calcio elemental es de 1200 mg dos veces al día. 1 1 . El método seg ún la reivindicación 1 , donde el calcio elemental se proporciona en un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en carbonato de calcio, citrato de calcio, idróxido de calcio, fosfato de calcio (incluyendo el fosfato de tricalcio y fosfato de dicalcio) , clorofosfato de calcio , o combinaciones de los m ismos. 12. El método segú n la reivindicación 1 1 , donde el calcio elemental se proporciona como carbonato de calcio . 1 3. El método según la reivindicación 1 , donde la dosis de calcio elemental se administra con comidas. 14. Un método para mejorar la salud prostática en un paciente, método el cual com prende adm inistrar una dosis de carbonato de calcio eficaz para red ucir el riesgo de cáncer de próstata. 1 5. El método según la reivind icación 14, donde la dosis de carbonato de calcio es de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg/kg/ dos veces al día 16. El método seg ún la reivindicación 1 5, donde la dosis de carbonato de calcio es de aproximadamente 40 mg/kg dos veces al día . 17. El método según la reivindicación 14, donde la dosis de carbonato de calcio es de aproximadamente 1 500 mg dos veces al día. 18. El método seg ún la reivindicación 14, donde la dosis de carbonato de calcio es de aproximadamente 3000 mg una vez al d ía. 1 9. El método seg ún la reivindicación 14, donde la dosis de carbonato de calcio es de aproximadamente 3000 mg dos veces al día. RES U M EN U n método para mejorar la salud prostética en un paciente que comprende adm inistrarle una dosis de calcio al paciente. Particularmente, se proporciona un método para reducir el riesgo de carcinomas prostáticos, que comprenden administrar una dosis de calcio elemental eficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata. En un ejemplo, 1200 mg de calcio elemental (sum inistrados en 3000 mg de carbonato de calcio) adm inistrados dos veces al día dieron como resultado un riesgo dism inuido de cáncer de próstata.