PT1365810E - Suplemento de cálcio para reduzir o risco de cancro na próstata - Google Patents

Description

ΡΕ1365810 1

DESCRIÇÃO

"SUPLEMENTO DE CÁLCIO PARA REDUZIR O RISCO DE CANCRO NA PRÓSTATA"

PRIORIDADE

Este pedido de patente reivindica prioridade sob o 35 U.S.C. § 119 em relação ao pedido de patente provisório com o número de série 60/269.256, apresentado em 16 de Fevereiro de 2001, que é aqui incorporado como referência na sua globalidade. A investigação que conduziu ao presente invento foi suportada, em parte, pela Bolsa No. CA37287 do National Institute of Health. Deste modo, o Governo pode ter certos direitos em relação ao invento.

DOMÍNIO DO INVENTO O presente invento refere-se à promoção da saúde da próstata por redução do risco, e optimamente prevenção, da carcinogénese da próstata através da modificação da ingestão oral. Em particular, a ingestão de suplementos de cálcio resulta num risco reduzido do cancro da próstata. ΡΕ1365810

ANTECEDENTES DO INVENTO

Dietas padrão têm sido repetidamente associadas ao risco de neoplasia colo-rectal; uma dieta rica em vegetais e frutos está associada a um menor risco, enquanto que a ingestão de gordura animal e de carne vermelha parece aumentar o risco (Snadler, Gastroenterology Clinics NA, 25: 717-735, 1996) . Os mecanismos subjacentes não são claros, mas podem, em parte, ser devidos a alterações nos ácidos biliares, que são carcinogénicos em modelos animais (Nagengast et al., Eur. J. Câncer, 1995, 31a: 1067-70).

Newmark e os seus colegas (Newmark et al., J. Natl. Câncer Inst., 1984, 72: 1323-1325) propôs que o cálcio se liga aos ácidos bileares no lúmen dos intestinos, inibindo os seus efeitos proliferativos e carcinogénicos. Como suporte desta hipótese, os estudos animais indicaram um efeito protector do cálcio na dieta em relação aos danos da mucosa induzidos pela bilis e na carcinogénese dos intestinos experimental (Pence, Mut. Res., 1993, 290: 87-95; Pence, Carcinogenesis, 1998, 9:187-190). Contudo, a pesquisa epidemiológica humana tem sido inconsistente; nalguns estudos um risco diminuído de cancro colo-rectal tem sido associado à toma de cálcio, enquanto que noutros, não se verificou associação (Blergsma-Kadijk et al., Epidemiology, 1996, 7: 590-597; Martinez and Willett, Câncer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1998, 7: 163-168). Resultados mistos semelhantes foram relatados em relação a adenomas do intestino grosso, do mesmo modo que a 3 ΡΕ1365810 precursores para a maior parte dos cancros colorectais (Morson et al., Câncer Surv., 1983, 2:451-477). 0 efeito protector da suplementação com cálcio na prevenção do carcinoma colo-rectal pode ser devido, em parte, a caracteristicas únicas do sistema digestivo humano, à ligação aos ácidos biliares ou alguns outros mecanismos. Nenhuma destas explicações proporciona qualquer indicação de que os suplementos de cálcio, tomados oralmente, afectam o desenvolvimento ou o avanço de quaisquer outros cancros. Na verdade, dada a relação aparente entre os suplementos orais de cálcio e o cancro do intestino grosso, não se podem esperar tais associações.

Recentemente, Baron descreveu que 1200 mg de cálcio elementar (fornecido em 3000 g de carbonato de cálcio) administrado uma ou duas vezes por dia resultou numa diminuição do risco de adenomas colorectais recorrentes em doentes com uma histora de adenomas colorectais (patente U.S. No. 6.251.439). Em particular, 930 doentes com uma história de adenomas colorectais foram tratados de forma aleatória com carbonato de cálcio (3 g diariamente; 1200 mg de cálcio elementar ou placebo), como colonoscopias de seguimento um e quatro anos após o exame de qualificação. A análise principal focalizou-se em novos adenomas encontrados após a primeira endoscopia de seguimento, até (e incluindo) o segundo exame de seguimento. As razões de risco de, pelo menos, um adenoma recorrente e as razões dos 4 ΡΕ1365810 números médios de adenomas e os intervalos de confiança de 95% foram calculados como medidas do efeito.

Como resultado deste protocolo de tratamento, havia um risco inferior de adenomas recorrentes em sujeitos escolhidos aleatoriamente para tomar cálcio. Entre os 913 sujeitos que tinham, pelo menos, um exame para estudo, a razão de risco ajustado de qualquer recorrência de adenomas era de 0,85 (intervalo de confiança de 0,74 a 0,98; P = 0,04); a razão ajustada dos números médios de adenoma foi de 0,76 (intervalo de confiança de 0,60 a 0,96; P = 0,02). O efeito do cálcio era independente da gordura e da ingestão de cálcio na dieta inicial. Não havia toxicidade associada à suplementação. Estas verificações indicam que a suplementação de cálcio pode evitar uma proporção de adenomas colorectais, precursores da maior parte dos cancros colorectais. Deste modo, este trabalho resolveu a incerteza no que respeita aos efeitos do cálcio elementar no cancro colo-rectal: o cálcio tem um efeito protector nesta forma de cancro. O documento US 5886012 descreve que uma terapia de combinação de um bloqueador dos canais de cálcio e um suplemento de cálcio é útil no tratamento de doenças mediadas por factor hipertensivo da paratiróide.

Uma análise dos doentes que receberam suplementos de cálcio para determinar o efeito protector no cancro colo-rectal, particularmente nos adenomas colorectais, em 5 ΡΕ1365810 comparação com os controlos com placebo, revelou uma desc-berta surpreendente, que constitui a base do presente invento.

SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento descreve, com vantagem, um método para preservar a saúde da próstata num sujeito. Especificamente, este invento proporciona a utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro da próstata, em que a administração do medicamento consiste na administração de uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Num aspecto, o presente invento proporciona a utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro da próstata, em que a administração do medicamento consiste na administração de uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite. Deste modo, o invento promove a saúde da próstata com vantagem para doentes em risco de doenças ou problemas na próstata, especialmente cancro da próstata. 0 presente invento reduz significativamente o risco de desenvolver cancro na próstata após dois ou mais anos de tratamento.

Num ensaio clinico especifico, durante os dois 6 ΡΕ1365810 primeiros anos de tratamento, as curvas de Kaplan-Meier dos grupos de cálcio e de placebo eram quase idênticas. Ocorreu uma divergência assinalável destas curvas no terceiro ano, com menor incidência de cancro da próstata no grupo do cálcio. Estas menores taxas de incidência manifestadas num ensaio de longo prazo completo de cinco anos apresentaram-se como estatisticamente significativas com p=0,05. As razões singulares ajustadas para o cálcio durante os seguimentos de quatro e cinco anos foram de 0,54 (com um intervalo de confiança de 0,22-1,30) e de 0,43 (com um intervalo de confiança de 0,20-0,94), respectivamente. A dose do cálcio elementar a ser utilizada em conjugação com o presente invento pode ser rapidamente estabelecida. Em particular, pode ser utilizada uma dose variando de 1 mg/kg/dia até 100 mg/kg/dia, preferencialmente de 1 mg/kg/dia até 50 mg/kg/dia e, mais preferencialmente, de cerca de 20 mg/kg duas vezes por dia. Numa forma de concretização especifica, a dose de cálcio elementar é de 1200 a 2400 mg por dia, especialmente cerca de 1200 mg duas vezes por dia. Numa forma de concretização especifica, uma dose diária de carbonato de cálcio é de cerca de 3000 mg por dia, que proporciona uma dose de cerca de 1200 mg de cálcio elementar por dia. Alternativamente, a dose diária pode ser de 3000 mg duas vezes por dia, o que proporciona 2400 mg de cálcio elementar. O cálcio elementar pode derivar de muitas fontes. Usualmente, é encontrado num sal. Para os fins do presente 7 ΡΕ1365810 pedido de patente, o cálcio elementar refere-se a cálcio tal como existe em qualquer composição (e.g., cálcio livre ou num sal de cálcio). Exemplos de fontes de cálcio incluem, mas de nenhum modo estão limitados a, carbonato de cálcio, citrato de cálcio, hidróxido de cálcio, fosfato de cálcio (incluindo fosfato tricálcico e fosfato dicálcico), clorofosfato de cálcio ou combinações destes. Numa forma de concretização especifica, o cálcio é proporcionado como carbonato de cálcio.

Quando é administrado carbonato de cálcio ao sujeito, uma dose preferida é de 20 a 80 mg/kg duas vezes por dia e, mais preferencialmente, cerca de 40 mg/kg duas vezes por dia. Numa forma de concretização especifica, a dose é de cerca de 1500 mg ou 3000 mg duas vezes por dia. 0 presente invento é baseado, em parte, em dados de um grande ensaio de quimio-prevenção duplamente cego de suplementação de carbonato de cálcio para a prevenção de adenomas do intestino grosso para determinar se o cálcio pode ter um efeito no cancro da próstata. O estudo incluiu 671 participantes do sexo masculino com utilização aleatória de placebo ou de cálcio e seguidos durante cinco anos (desde a utilização aleatória até ao final do tratamento, mais doze meses). A análise destes resultados indica que o suplemento de cálcio diminui o risco de cancro na próstata, promovendo, deste modo, a saúde da próstata. Após quatro anos de seguimento, foram diagnosticados 22 homens com cancro da próstata; 8 do grupo do cálcio e 14 do ΡΕ1365810 grupo do placebo; qui-quadrado p = 0,15). Após cinco anos, 32 homens foram diagnosticados com cancro da próstata (11 de cálcio e 21 de placebo, qui-quadrado p = 0,05). Esta é a primeira associação documentada entre a suplementação de cálcio e o risco de cancro na próstata num estudo aleatório. Os estudos aleatórios proporcionam a aproximação mais cientificamente rigorosa ao teste da eficácia terapêutica de um regime de tratamento.

Estudos prévios da associação entre a suplementação com cálcio e o cancro da próstata foram estudos não aleatórios (observacionais) e sugeriram que a ingestão de cálcio não tinha relação com o risco de cancro na próstata nem no aumento do risco.

Numa forma de concretização especifica, o termo "cerca" ou "aproximadamente" significa dentro de uma variação de 20%, preferencialmente de 10% e, mais preferencialmente, de 5% de um dado valor ou gama.

Os vários elementos do invento são ainda elaborados nas secções seguintes referentes a carcinomas, fontes de cálcio, formulações e administração. Estas secções são proporcionadas por conveniência e não pretendem limitar o domínio do invento.

Cancro da Próstata (Carcinoma)

Um carcinoma é um crescimento maligno que se 9 ΡΕ1365810 eleva do epitélio, encontrado na pele ou, mais correntemente, no revestimento de órgãos do corpo, por exemplo, mama, próstata, pulmão, estômago ou intestino. Os carcinomas tendem a infiltrar-se no tecido adjacente e espalharem-se (metastizar) para órgãos distantes, por exemplo: para os ossos, fígado, pulmão ou cérebro. Um adenocarcinoma é uma forma de cancro que envolve células do revestimento das paredes de muitos órgãos diferentes do corpo. O cancro da próstata é um tipo de adenocarcinoma. O cancro da próstata, o segundo mais comum maligno no homem, é um tumor maligno de origem glandular na próstata. Mais de 95% são adenocarcinomas. Este tipo de cancro é muito correntemente encontrado em homens mais velhos, com a idade de 73 sendo a idade média na altura do diagnóstico. Uma história familiar de cancro da próstata e, talvez, uma dieta rica em gorduras são considerados como sendo factores de risco desta malignidade. A detecção precoce é possível através de exames de toque rectal anuais e análises de rotina ao PSA. 0 carcinoma da próstata é um nome alternativo para o cancro da próstata, que tem quatro estágios, A a C. 0 tratamento dos estágios A e B envolve a prostatectomia radical (próstata, vesícula seminal e parte da bexiga); alguns fazem uma prostatectomia simples no estágio A. 0 tratamento no estágio C envolve terapia de radiação; o estágio D envolve orquiectomia e/ou estrogéneos.

Um tumor no estágio A é descoberto acidentalmente em tecido removido por BPH. 0 estágio AI envolve um pequeno envolvimento focal de um lóbulo; estágio 2, carcinoma 10 ΡΕ1365810 multifocal ou difuso. O estágio B apresenta-se com um carcinoma palpável confinado à próstata no toque rectal. BI tem um nódulo solitário inferior a 1,5 cm, enquanto B2 envolve envolvimento difuso de ambos os lóbulos. Um tumor no estágio C prolonga-se através da cápsula da próstata sem metástase. O estágio D envolve metástase, usualmente para os ossos e/ou nódulos linfáticos pélvicos.

Estágios do cancro da Próstata e Tratamento Cancro da Próstata estágio I

Tla, NO, MO, Bem-Diferenciado (Estágio Al). A frequência do cancro da próstata não-metastático, clini-camente silencioso que pode ser encontrada em autópsias aumenta grandemente com a idade e pode ser tão elevada como 50% a 60% em homens com a idade de 90 anos ou mais. Sem dúvida que a descoberta acidental destes cancros ocultos em cirurgia prostática realizada por outras razões corresponde a uma sobrevivência semelhante à de homens com o cancro da próstata do estágio I em comparação com a população masculina nromal, ajustada para a idade. Muitos cancros no estágio I estão bem diferenciados e envolvem apenas focalmente a glândula (Tal, NO, MO) e a maioria não requer tratamento a não ser senão um cuidadoso seguimento. Numa análise classificativa retrospectiva, 828 homens cancro da próstata clinicamente localizado foram controlados através de uma terapia conservativa inicial com uma subsequente terapia hormonal efectuada na altura da progressão 11 ΡΕ1365810 sintomática da doença. Este estudo mostrou que os doentes com tumores do grau 1 ou 2 tiveram uma sobrevivência específica à doença de 87% passados 10 anos e a sua sobrevivência global aproximava-se muito da sobrevivência esperada para homens com idades semelhantes na população em geral. Contudo, em doentes mais novos (idade 50-60) cuja sobrevivência expectável é longa, o tratamento deve ser considerado. Cancros menos diferenciados que envolvem mais do que uns poucos pedaços de tecido ressecado (Tlb, NO, MO) são biologicamente mais agressivos. A prostatectomia radical, terapia de feixe de radiação externo e implante intersticial de radioisótopos e acompanhamento vigilante originam, aparentemente, taxas de sobrevivência semelhantes em séries seleccionadas não controladas.

Opções de Tratamento: 1. Observação cuidadosa sem mais tratamento imediato em doentes seleccionados. 2. Terapia de radiação de feixe externo. Terapia de radiação definitiva. A terapia de radiação definitiva deve ser atrasada 4 a 6 semanas após ressecção transuretral para reduzir a incidência de constrição. 3. Prostatectomia radical usualmente com linfa-denoctomia pélvica (com ou sem a técnica de protecção de nervos prevista para conservar a potência). A prostatectomia radical pode ser dificil após uma ressecação trans- 12 ΡΕ1365810 uretral da próstata. Pode ser tomada em consideração uma terapia de radiação pós-operativa para os doentes que se verifica terem penetração capsular ou invasão da vesícula seminal pelo tumor na altura da prostatectomia ou terem um nivel detectável de antigénio especifico da próstata mais de 3 semanas após a cirurgia. Dado que a duração do seguimento em estudos disponíveis é ainda relativamente curta, o valor da radiação pós-operativa tem ainda que ser determinado. Contudo, a terapia de radiação pós-operativa reduz a recorrência local. É necessário um planeamento do tratamento cuidadoso para se evitar morbidez. 4. Implante intersticial de radioisótopos (i.e. 1-125, paládio, iridio) feito através de uma técnica transperineal, quer com ultrassons quer com guia CT, é efectuado em doentes cuidadosamente seleccionados com tumores Tl ou T2A. Resultados no curto prazo nestes doentes são semelhantes aos da prostatectomia radical ou da terapia de radiação de feixe externo. Uma vantagem é a de que o implante é realizado como cirurgia em ambulatório. 5. A terapia de radiação de feixe externo prevista para diminuir a exposição dos tecidos normais, utilizando métodos tais como um planeamento de tratamento conforme 3D com base em tomografia computorizada.

Cancro da Próstata de estágio II T2a, NO, MO (Estágio A2 ou Bl ou B2) . Prosta- 13 ΡΕ1365810 tectomia radical, irradiação de feixe externo e implante intersticial de radioisótopos são, cada um, empregues no tratamento do cancro da próstada de estágio II com efeitos terapêuticos aparentemente semelhantes. A prostatectomia radical, e a terapia de radiação originam, aparentemente, taxas de sobrevivência semelhantes, com até 10 anos de seguimento. Para doentes bem seleccionados, a prostatectomia pode conseguir uma sobrevivência de 15 anos comparável à de uma população da mesma idade sem cancro na próstata. Infelizmente, faltam testes comparativos aleatórios destes métodos de tratamento com um acompanhamento prolongado. Os doentes com um cancro palpável pequeno (T2a, NO, MO) estão muito melhor do que os doentes em que a doença envolve ambos os lóbulos da glândula (T2b, NO, MO) . Os doentes que se prova que estão livres de metástases nodulares através de linfadenectomia pélvica estão muito melhor do que os doentes a quem este procedimento de remoção não é realizado; contudo, isto é devido à selecção de doentes que têm um prognóstico mais favorável. Os efeitos secundários das várias formas de terapia incluindo impotência, incontinência e danos intestinais devem ser considerados ao determinar que tipo de tratamento se deve empregar. O único estudo aleatório realizado até à data que compara a prostatectomia radical na altura do diagnóstico com a terapia vigilante (é necessária uma cuidadosa observação com terapia, se necessário) nos cancros de estágios I e II não mostra uma diferença significativa na sobrevivência. Numa análise classificativa retrospectiva, 828 homens com cancro da próstata clinicamente localizado 14 ΡΕ1365810 foram controlados através de terapia de conservação inicial com subsequente terapia hormonal administrada na altura da progressão sintomática da doença. Este estudo mostrou que os doentes com tumores do grau 1 e 2 experimentaram uma sobrevivência específica à doença de 87% aos 10 anos e a sua sobrevivência global está aproximada à sobrevivência expectável entre os homens de idades semelhantes na população em geral. A decisão de tratar deve ser tomada no contexto da idade do doente, doenças associadas e nos desejos pessoais do doente. O papel da terapia hormonal auxiliar em doentes com doença localmente avançada sofreu re-avaliação. Foi realizada uma análise global. Alguns doentes com tumores T2b volumosos foram incluídos nos grupos de estudo. A meta-análise verificou uma diferença na sobrevivêngia global aos 5 anos a favor da terapia de radiação mais a supressão de androgénio continuada em comparação com a terapia de radiação só (razão de risco = 0,631, intervalo de confiança de 95% = 0, 479-0, 831) .

Opções de tratamento: 1. Prostatectomia radical com linfadenectomia pélvica. Se permitido pela extensão do tumor, a dissecação anatómica que preserva os nervos necessários para a erecção evita a impotência pós-operativamente nalguns doentes. Pode ser considerada a terapia de radiação pós-operativa para doentes que se verifica terem penetração capsular ou inva- 15 ΡΕ1365810 são da vesícula seminal pelo tumor na altura da pros-tatectomia ou um nível detectável do antigénio específico da próstata mais do que 3 semanas após a cirurgia. 2. Irradiação com feixe externo. A irradiação profiláctica dos nódulos linfáticos pélvicos clinicamente ou patologicamente não envolvidos não parece melhorar a sobrevivência global ou a sobrevivência específica ao cancro da próstata. A terapia de radiação definitiva deve ser atrasada 4 a 6 semanas após a ressecção transuretral para reduzir a incidência da constricção. Para doentes com tumores T2b volumosos, deve ser considerada a terapia hormonal auxiliar. 3. Observação cuidadosa sem mais tratamento imediato (em doentes seleccionados). 4. Implante intersticial de radioisótopos (i.e. 1-125, paládio, irídio) feito através de uma técnica trans-perineal, quer com ultassons quer com guia CT, é efectuado em doentes cuidadosamente seleccionados com tumores Tl ou T2A. Os resultados a curto prazo nestes doentes cuidadosamente seleccionados são semelhantes aos para prostatec-tomia radical ou terapia de radiação de feixe externo. 5. Terapia de radiação com feixe externo prevista para diminuir a exposição dos tecidos normais utilizando métodos tais como o planeamento de tratamento conforme 3-B baseado em tomografia computorizada. 16 ΡΕ1365810 6. Criocirurgia percutânea guiada por ultrassons, é uma técnica cirúrgica que envolve a destruição de células cancerígenas da próstata através de congelação intermitente do tecido da próstata com crio-sondas seguido de descongelamento .

Cancro da Próstata do Estágio III T3, NO, MO (Estágio C). São utilizados irradiação de feixe externo, implante intersticial de radioisótopos e prostatectomia. Os resultados da prostatectomia radical em doentes no estágio III são grandemente inferiores em comparação com doentes com cancro no estágio II. 0 implante intersticial de radioisótopos é tecnicamente difícil em tumores grandes. A irradiação com feixe externo, utilizando um acelerador linear é o tratamento mais adequado para a maioria dos doentes com cancro da próstata no estágio III, e grandes séries suportam o seu sucesso em conseguir um controlo local da doença e sobrevivência livre de doença. 0 prognóstico é grandemente afectado se os nódulos linfáticos regionais são avaliados e se se prova que não estão envolvidos. Os sintomas do doente relacionados com o cancro, idade e doenças co-existentes devem ser tomadas em linha de consideração antes de se decidir um plano terapêutico. Numa série de 372 doentes tratados com a terapia de radiação e seguidos ao longo de 20 anos, 47% morreram eventualmente de cancro na próstata, mas 44% morreram de doenças inter-correntes sem evidência de cancro na próstata. 17 ΡΕ1365810 A terapia hormonal deve ser considerada em conjugação com a radiação. Vários estudos investigaram a sua utilidade em doentes com doença localmente avançada. Um ensaio prospectivo aleatório foi realizado pelo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)(RTOG 85-31) em doentes com T3, NO ou qualquer doença T, Nl, MO que receberam terapia de radiação prostática e pélvica e então foram seleccio-nados aleatoriamente goserelina auxiliar imediata ou observação com administração de goserelina na altura da recidiva. Em doentes previstos para receberem goserelina auxiliar, o fármaco foi iniciado durante a última semana do decurso da terapia de radiação e foi continuado indefinidamente ou até haver sinais de progressão. A taxa de sobrevivência global actuarial para a população global de 945 doentes em análise não era estatisticamente diferente (75% para o ramo auxiliar versus 71% para o ramo de observação, p=0,52). Contudo, observaram-se melhores taxa de controlo local actuarial aos 5 anos livre de metástases distante e sobrevivência sem doença.

Uma meta-análise verificou uma diferença na sobrevivência global aos 5 anos a favor da terapia de radiação mais a supressão de androgénio continuada em comparação com a terapia de radiação só (razão de risco = 0,631, intervalo de confiança de 95% = 0,479-0,831). Esta redução na mortalidade global indica que a supressão de androgénio auxiliar deve ser iniciada na altura da radiação 18 ΡΕ1365810 e continuada durante vários anos. A duração óptima da terapia tem ainda que ser determinada. A utilidade da terapia hormonal neo-auxiliar tem ainda que ser determinada.

Adicionalmente, foi efectuado um estudo em relação aos doentes com uma doença local volumosa (T2b, T2c, T3 ou T4), com ou sem envolvimento nodal abaixo do sistema linfáticfo pélvico corrente: 456 homens foram avaliados e foram seleccionados aleatoriamente para receber quer só a radiação quer a radiação com a ablação de andro-génio iniciada 8 semanas antes da radiação e continuada durante 16 semanas. Aos 5 anos, a sobrevivência global era idêntica e o controlo local (54% versus 29%) e a sobrevivência sem doença (36% versus 15%) favoreceram o ramo combinado. (Nível de evidência: liiA). Esta experiência apenas avaliou a terapia hormonal a curto prazo, e não a terapia a longo prazo, tal como foi feito nos estudos analisados AHCPR. Os resultados iniciais de um estudo aleatório do tratamento hormonal imediato (orquiectomia ou análogo da hormona de libertação da hormona de luteinização (lhrh)) versus tratamento diferido (espera vigilante com terapia hormonal na progressão) em homens com cancro na próstata localmente avançado ou metastático assintomático apresentaram uma melhor sobrevivência global e sobrevivência específica ao cancro na próstata com o tratamento imediato. A incidência de fracturas patológicas, compressão da espinal medula e obstrução da uretra foram também inferiores no ramo de tratamento imediato. 19 ΡΕ1365810

Opções de Tratamento: 1. Radiação de feixe externo. A terapia hormonal deve ser considerada adicionalmente à radiação de feixe externo. A terapia de radiação definitiva deve ser atrasada até 4 a 6 semanas após a ressecação transuretral para reduzir a incidência de constricção. A terapia de radiação é optimamente prevista para diminuir a exposição dos tecidos normais utilizando métodos, tais como o planeamento de tratamento conforme 3D com base em tomografia computorizada. 2. Manipulações hormonais (orquiectomia ou agonista LHRH). 3. Prostatectomia radical usualmente com linfa-denectomia pélvica (doentes altamente seleccionados). Deve ter-se em consideração que a terapia de radiação pós-operativa para doentes que se verificou terem penetração capsular ou invasão da vesícula seminal pelo tumor na altura da prostatectomia ou um nível detectável de um antigénio específico da próstata mais de 3 semanas após a cirurgia. 4. Observação cuidadosa sem mais tratamento imediato. 20 ΡΕ1365810

Cancro da Próstata do estágio IV T4, NO, Mo ou aa T, Nl-3, MO ou qualquer T, qualquer N, Ml (Estágio Dl ou D2). A selecção do tratamento depende da idade, de doenças co-existentes, sintomas, e se existem metástases distantes (muito frequentemente nos ossos) ou apenas envolvimentos dos nódulos linfáticos regionais. Os sintomas mais comuns são originados do tracto urinário ou de metástases nos ossos. O alivio dos primeiros com ressecação transuretral ou terapia de radiação e dos últimos com terapia de radiação ou terapia hormonal é uma parte importante da gestão destes doentes.

Doentes com T4, NO, MO ou qualquer T, N 1-3, MO.

Uma meta-análise verificou uma diferença na sobrevivência global aos 5 anos a favor da terapia de radiação mais a supressão continuada de androgénio em comparação com a terapia de radiação só (razão de risco = 0,631, intervalo de confiança de 95% = 0,479-0,831). Esta redução na mortalidade global indica que a supressão de androgénio auxiliar deve ser iniciada na altura da radiação e continuada durante vários anos. A duração óptima da terapia tem ainda que ser determinada. A utilidade da terapia hormonal neo-auxiliar tem ainda que ser determinada.

Doentes com qualquer T, qualquer N, Ml. O tratamento hormonal é o esteio da terapia do cancro da próstata metástatico distante (estágio D2). A cura é, raramente, se mesmo alguma vez, possivel, mas respostas subjectivas ou 21 ΡΕ1365810 objectivas surpreendentes ao tratamento ocorrem na maioria dos doentes. Os resultados iniciais de um estudo aleatório do tratamento hormonal imediato (orquiectomia ou análogo LHRH) versus o tratamento diferido (espera vigilante com terapia hormonal na progressão) em homens com cancro da próstata localmente avançado ou assintomático mostraram uma melhor sobrevivência global e sobrevivência especifica em relação ao cancro da próstata com o tratamento imediato. A incidência de fracturas patológicas, compressão da espinal medula e obstrução da uretra eram ainda inferiores no ramo do tratamento imediato.

Nalgumas séries, os niveis de pré-tratamento do antigénio especifico da próstata (PSA) estão inversamente correlacionados com a duração sem progressão em doentes com cancro da próstata metastático que recebem terapia hormonal. Após a terapia hormonal ser instituída, a redução do PSA até níveis indetectáveis proporciona informação em relação à duração do estado livre de progressão. Contudo, diminuições de PSA de menos do que 80% podem não ser muito previsíveis. A orquiectomia e os estrogénios dão origem a resultados semelhantes e a selecção de um ou de outro depende da preferência do doente e da morbidez dos efeitos secundários esperados. Os estrogénios estão associados ao desenvolvimento ou à exacerbação de doenças cardiovasculares especialmente com doses elevadas. As implicações fisiológicas da orquiectomia são objectáveis para muitos doentes e muitos escolherão terapias alternativas se eficazes. Não existe indicação de que a orquiectomia 22 ΡΕ1365810 combinada com estrogénios seja superior a qualquer um dos tratamentos administrados sós.

As aproximações utilizando agonistas LHRH e/ou anti-androgénios em doentes com cancro na próstata no estágio IV produziram taxas de resposta semelhantes aos tratamentos hormonais correntes. Numa experiência aleatória, verificou-se que o leuprólido análogo de LHRH (1 miligrama subcutaneamente todos os dias) era eficaz como DES (3 miligramas oralmente todos os dias) em quaisquer doentes T, N, Ml, mas provocou menos ginecomastia, náuseas/vómitos e tromboembolismos. Noutros estudos aleatórios, verificou-se que a goserelina análoga de LHRH "depot" (Zoladex) era tão eficaz como a orquiectomia ou DES com uma dose de 3 miligramas por dia. Uma preparação "depot" de leuprólido (Depo Lupron), que é terapeuticamente equivalente ao leuprólido, está disponível como um "depot" para 1 mês ou para 3 meses. Demonstrou-se que a castração era superior à monoterapia com bicalutamida. Um pequeno estudo aleatório em comparação com 1 miligrama de DES oralmente 3 vezes por dia a 250 mg de flutamida 3 vezes por dia em doentes com cancro da próstata metastático apresentou taxas de resposta semelhantes com ambos os regimes, mas sobrevivência superior com DES. Havia mais efeitos tóxicos cardiovasculares e/ou tromboembólicos com significado estatístico limite, associado ao tratamento DES. (Nível de evidência: liA) Foi testada uma variedade de combinações de terapia hormonal. 23 ΡΕ1365810

Com base no facto das glândulas supra-renais continuarem a produzir androgénios após castração cirúrgica ou médica, foram realizados séries de casos de estudo em que a terapia do anti-androgénio foi adicionada à castração. Resultados promissores de tais séries de casos conduziram à utilização generalizada da estratégia conhecida como "bloqueamento de androgénio máximo" (MAB) ou "bloqueamento de androgénio completo". Contudo, ensaios controlados aleatórios subsequentes levantaram dúvidas em relação à eficácia da adição de anti-androgénio à castração. Num grande ensaio controlado aleatório comparando o tratamento com a orquiectomia bilateral mais glutamida anti-androgénio ou placebo, não havia diferença na sobrevivência global. Embora tenha sido sugerido que o MAB possa melhorar o ponto final mais subjectivo da taxa de resposta, a qualidade de vida avaliada prospectivamente era inferior no ramo da flutamida do que no ramo do placebo, principalmente devido a mais diarreia e menor função emocional no grupo tratado com flutamida. A meta-análise de 22 ensaios aleatórios de 5710 doentes em comparação com a castração convencional cirúrgica ou médica com o MAB -castração mais utilização prolongada de anti-androgénio, tal como flutamida, acetato de ciproterona ou nulitamida -não mostraram uma melhoria significativa em relação à sobrevivência associada ao MAB.

Após a progressão do tumor sob uma forma de manipulação hormonal se desenvolver, uma resposta tumoral objectiva a qualquer outra forma é incomum. Contudo, alguns 24 ΡΕ1365810 estudos sugerem que a remoção da flutamida (com ou sem a administração da aminoglutetimida) pode estar associada a um declineo dos valores do PSA e que possa ser necessário monitorizar esta resposta antes de iniciar nova terapia. A quimioterapia pode ser adequada em doentes seleccionados, mas permanece sob avaliação. Até à data, não existe evidência que indique que a quimioterapia prolonga a sobrevivência. Baixas doses de prednisona podem paliar os sintomas em cerca de um terço dos casos.

Opções de Tratamento: 1. Manipulações hormonais utilizadas eficazmente como terapia inicial para o cancro da próstata. (a) orquiectomia só ou com bloqueador de andro-génio. A orquiectomia mais a nilutamida produzem taxas de resposta objectivas superiores, alivio das dores nos ossos e independência das taxas de progressão quando comparada com a orquiectomia só. Contudo, não se demonstrou numa meta-análise que a adição de um anti-androgénio à castração cirúrgica aumenta a sobrevivência. (b) Agonistas de LHRH, tais como o leuprólido, em preparações diárias ou de "depot". (Estes agentes podem estar associados a erupção tumoral quando utilizados sós e, por isso, a utilização concomitante inicial de anti-andro-génios deve ser considerada na presença de dores no fígado, 25 ΡΕ1365810 obstrução da uretra, compressão sofrida pela espinal medula.) Leuprólido mais flutamida. (c) estrogénios (DES, clorotrianiseno, etinil-estradiol, estrogéneos U.S.P. conjugados, DES-difosfato). 2. Irradiação de feixe externo para tentativa de cura (doentes no estágio MO altamente seleccionados). A terapia de radiação definitiva deve ser atrasada 4 a 6 semanas após ressecção transuretral para reduzir a incidência de constricção. A terapia hormonal deve ser considerada adicionalmente à irradiação de feixe externo. 3. Terapia de radiação paliativa. 4. Cirurgia paliativa (ressecção transuretral). 5. Observação cuidadosa sem mais tratamento imediato (em doentes seleccionados). 6. Prostatectomia radical sem orquiectomia imediata está abaixo. Uma revisão retrospectiva não controlada de uma grande série de doentes com qualquer doença T, Nl-3, MO tratada na Mayo Clinic através de prostatectomia radical concorrente e orquiectomia demonstrou um prolongamento de intervalos para a progressão local e distante. Contudo, não foi demonstrado um aumento significativo na sobrevivência. 26 ΡΕ1365810 7. Quimioterapia sistémica de doença imune a hormonas.

Fontes de Cálcio É sabido que nem todas as fontes de cálcio são iguais em termos de biodisponibilidade e absorção. A forma preferida é o carbonato de cálcio, que contém a mais elevada quantidade de cálcio absorvível, 40% de cálcio elementar. O carbonato de cálcio é barato, está facilmente disponível e é facilmente compactado para produzir um comprimido com maior teor de cálcio. Devido ao maior de teor de cálcio elementar do carbonato de cálcio, pode ser feito um comprimido mais pequeno que pode conter uma maior concentração de cálcio disponível. Dado que o comprimido pode ser mais pequeno, é mais fácil de engolir, especialmente para os mais idosos.

Outras fontes de cálcio para uso farmacêutico ou como suplemento são o gluconato de cálcio, o lactato de cálcio, o fosfato de cálcio dibásico e o citrato de cálcio e outros do género. O cálcio elementar é, preferencialmente, fornecido na gama de cerca de 400 a 10 000 mg. O teor de sal de cálcio está, preferencialmente, na gama de 1000 mg a 25 000 mg, com vantagem, 1500 a 3000 mg. A patente US No. 5,741.471 proporciona um processo para a precipitação de partículas discretas de 27 ΡΕ1365810 carbonato de cálcio por carbonatação do hidróxido de cálcio aquoso contendo um sacárido ou polissacárido, que é útil, inter alia, em aplicações farmacêuticas.

Componentes Adicionais com cálcio

Num aspecto do invento, na adição ao cálcio elementar, e.g. como sal de cálcio, uma composição para administração de acordo com o invento pode conter traços ou quantidades substanciais de outros ingredientes activos. Por exemplo, a Vitamina D, critica no papel da absorção do cálcio, pode ser adicionada na gama entre 50 U.l. e 800 U.I. A gama preferida está entre 200 e 400 U.l.

Preferencialmente, é fornecido um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco. O mineral compreende, preferencialmente, um composto de boro ou uma combinação de um composto de boro com outros minerais. Os aniões para os minerais podem ser óxido, fosfato, cloreto, sulfato, nitrato ou outros do género.

As quantidades preferidas dos suplementos de minerais são:

Composto de boro de 50 a 3000 microgramas;

Composto de cobre de 0,10 a 5,0 mg;

Composto de magnésio de 10 a 150 mg;

Composto de manganês de 3 a 10 mg; e

Composto de zinco de 3 a 25 mg. 28 ΡΕ1365810

Composições Farmacêuticas e Dosagens

Como declaração geral, o peso total da forma de dosagem é, preferencialmente, inferior a cerca de 5,0 g. Numa forma de concretização preferida (carbonato de cálcio), a forma de dosagem é igual ou inferior a cerca de 3, Og. A presente formulação pode também incluir conservantes, tais como o ácido benzóico e sais deste, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, dióxido de enxofre e outros do género; emulsionantes de grau alimentar, tais como lecitina, mono e diglicéridos de ácidos gordos de cadeia longa e ésteres de propilenoglicol; e portadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que são conhecidos pelos especialistas na matéria. A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a porções moleculares e a composições que são fisiologi-camente toleráveis e não produzem tipicamente uma reacção alérgica ou adversa semelhante, tal como perturbações gástricas, tonturas e outros do género, quando administrados a um ser humano. Preferencialmente, tal como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou central ou listado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopeia generalizadamente reconhecida para utilização em animais e, mais particularmente, em humanos. O termo "por- 29 ΡΕ1365810 tador" refere-se a um diluente, auxiliar, excipiente ou veiculo com o qual o composto é administrado. Tais portadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e outros do género. Água, soluções aquosas, soluções salinas e destrose aquosa e soluções de glicerol são preferencialmente empregues como portadores, particularmente para soluções injectáveis. Portadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose... que seja eficaz" é aqui utilizada para significar uma dose ou uma quantidade suficiente para reduzir o risco de carcinogénese da próstata, tal como mas não limitado ao desenvolvimento de cancro da próstata.

Preferencialmente o risco é reduzido numa quantidade estatisticamente significativa, e.g. com um valor aceitável para "p". Por exemplo, o risco da carcinogénese pode ser reduzido em, pelo menos, cerca de 10 por cento, preferencialmente em, pelo menos, 25 por cento, mais preferencialmente, pelo menos, 50 por cento e muito preferencialmente completamente. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para provocar uma melhoria numa condição clinicamente significativa no hospedeiro, tal como adenoma recorrente. ΡΕ1365810 30

Formulações A presente formulação pode estar numa forma de dosagem sólida oral, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um lozango, um comprimido mastigável ou um pó em bruto. O comprimido, cápsula ou lozango pode conter ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes de cor, agentes de sabor, agentes de fluidez e agentes de fusão adeguados, que são conhecidos pelos especialistas na matéria. A presente formulação pode também estar numa forma de dosagem liquida que inclui uma emulsão e uma suspensão. A forma de dosagem liquida pode conter, por exemplo, solventes, conservantes, emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão e corantes e agentes de sabor adequados, que são conhecidos pelos especialistas na matéria. É preferido administrar a composição do presente invento sob a forma de comprimidos; contudo, pode ser utilizada qualquer forma de administração oral. A forma de dosagem sólida pode ter um revestimento de uma pelicula para proteger os ingredientes da humidade, oxigénio ou luz e para mascarar qualquer gosto ou aparência indesejável. Agentes de revestimento adequados incluem celulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de 31 ΡΕ1365810 celulose, copolímero metacrílico e goma-laca. Pode ser empregue um revestimento entérico, assim como agentes de cor para a identificação e, se desejado, a forma sólida pode ser polida com uma composição cerosa, tal como a cera de carnaúba.

Por exemplo, comprimidos de suplemento de cálcio são bem conhecidos na arte e contêm, correntemente, fosfato tricálcico ou uma mistura destes com um fosfato dicálcico, um ligante, tal como celulose microcristalina, um agente de desintegração, tal como um glicolato sódico de amido ou croscarmelose de sódio e um lubrificante, tal como estearato de magnésio (ver, por exemplo, Kanig et al., Publicação PCT No. WO 81/02521; e Gerard, Publicação do Pedido de Patente Europeia No. 54333, publicada em 23 de Junho de 1982). O fosfato de cálcio pode ser de um grau comercial compactado. Um grau comercial compactado adequado de fosfato tricálcico é comercializado pela Stauffer Chemical Company of Wesport, Conn. E.U.A. como TRI-TAB-RTM contendo cerca de 37,5% de cálcio elementar em peso. Várias formulações de cálcio foram descritas em doentes. Por exemplo, a patente US No. 5.817.351, descreve bebidas líquidas para suplemento do cálcio consumido na dieta. As bebidas deste invento utilizam glicerofosfato de cálcio como fonte de cálcio, acidulantes, vitamina C e, opcionalmente, vitamina D. A patente US No. 5.780.081 descreve um alimento fortificado compreendendo uma quantidade fortificante de um complexo de cálcio e um 32 ΡΕ1365810 polissacárido hidrolizado. A patente US No. 5.766.330 descreve um método para formar um pó seco de sais de cálcio insolúveis e proteína a partir de uma solução aquosa, e.g. para utilização em suplementos alimentares. A patente US No. 5.698.222 proporciona um suplemento de cálcio em forma sólida que contém glicerofosfato de cálcio, vitamina D e vitamina C. A patente US No. 5.468.506 proporciona uma fonte de cálcio biodisponível concentrada contendo a) cálcio solúvel; b) um componente ácido comestível; e c) açúcar. A patente US No. 4,851.221 proporciona um suplemento líquido de cálcio a partir de misturas facilmente solúveis de ácido cítrico e um ou mais compostos de cálcio seleccionados do grupo constituído por hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e óxido de cálcio, que podem ser utilizados, por exemplo, como pó para produzir uma bebida "instantânea". A patente US No. 4.781.925 descreve um suplemento de cálcio em comprimido contendo fosfato tri-cálcico com croscarmelose de sódio como agente de desintegração e laurilsulfato de sódio.

Regime de Dosagem

Qualquer regime de dosagem que consista na administração de uma dose de cálcio elementar pode ser utilizado na prática do invento. Tal como verificado atrás, o cálcio é, preferencialmente, administrado oralmente, mas qualquer via aceitável de administração pode ser empregue. Similarmente, numa forma de concretização específica, infra, o composto de cálcio é administrado duas vezes por 33 ΡΕ1365810 dia, preferencialmente às refeições. Contudo, a dose diária pode ser dada uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, a cada refeição, etc. Alternativamente, pode ser utilizada uma forma de dosagem de libertação sustentada, que proporciona a administração de uma composição compreendendo o composto de cálcio menos frequentemente do que diariamente. 0 exemplo seguinte é para fins ilustrativos e não foi construído como limitativo do invento. EXEMPLO: Avaliação Clínica da Ingestão de Cálcio para Protecção Contra o Cancro da Próstata

Alguns estudos epidemiológicos recentes sugeriram que o suplemento de cálcio pode aumentar o risco de cancro da próstata. Para investigar este assunto num estudo aleatório, investigou-se a associação entre o risco de cancro da próstata e o tratamento previsto num ensaio de quimio-prevenção duplamente cego do suplemento com carbonato de cálcio para a prevenção de adenomas no intestino grosso. 0 tratamento foi feito durante quatro anos em dois grupos aleatórios: placebo ou 1200 mg de cálcio elementar (sob a forma de carbonato). Métodos O Estudo de Prevenção de Polipos com Cálcio, a partir do qual os dados para este estudo foram obtidos 34 ΡΕ1365810 envolveu seis centros clínicos: a Cleveland Clinic Foundation, o Dartmouth-Hitchcock Medicai center, a University of Southern California/Southern Califórnia Permanente Medicai group, a University of Iowa, a University of Minnesota e a University of North Carolina. Dartmouth era o centro coordenador. Comités de sujeitos humanos em cada centro aprovaram o protocolo de ewstudo; um comité independente de monitorização da segurança e dos dados fez uma revisão do estudo semi-anualmente.

Os doentes elegíveis tinham menos de oitenta anos de idade, estavam de boa saúde e não tinham história familiar de polipose, cancro invasivo do intestino grosso, síndromas de má absprção ou qualquer condição que pudesse ser piorada pelo cálcio suplementar. Previu-se distribuir aleatoriamente 860 sujeitos que têm 80% de potência para detectar uma redução de 25% de recorrência do cancro da próstata.

Foram revistos os dados de 2918 doentes aparen-emente elegíveis. Foi impossível contactar 233, 1066 não quiseram participar, verificou-se que 510 eram não elegíveis e 1 doente não aderiu por razões desconhecidas. Após consentimento informado, os remanescentes 1118 doentes começaram um período de experiência com placebo de três meses para avaliar a aderência ao regime de estudo de um comprimido duas vezes por dia às refeições. Após a experiência, 930 doentes tinham tomado, pelo menos, 80% dos seus comprimidos prescritos, desejavam continuar o estudo e 35 ΡΕ1365810 foram considerados adequados para a distribuição aleatória. Destes, 671 participantes masculinos tomaram parte no estudo do cancro da próstata. Distribuiram-se estes sujeitos pelo cálcio ou pelo placebo utilizando números aleatórios gerados pelo computador, em bloco, pelo centro de estudo. Dos 671, 326 foram distribuídos aleatoriamente pelo placebo e 345 pelo cálcio. Os comprimidos em estudo continham 3000 mg de carbonato de cálcio (1200 mg de cálcio elementar); ou um placebo de aparência idêntica de celulose/sacarose. A experiência foi duplamente cega; nem os sujeitos nem os executantes do estudo sabiam qual era o seu tipo de tratamento.

Na altura do começo e na altura de cada uma das duas colonoscopias de seguimento obtêm-se amostras de sangue venoso em tubos livres de matérias minerais. O soro foi inicialmente armazenado a -20°C ou menos, enviado para Dartmouth para armazenamento a -70°C até se efectuar a análise. No inicio e no final do estudo, foi também avaliada a dieta dos sujeitos com um questionário validado sobre a frequência alimentar (Block et al., Am. J. Epidemiol. , 124: 453-69, 1986) . A cada seis meses , foram enviados questionários aos doentes referentes à sua aderência aos agentes em estudo ; a utilização de medica- entos, fármacos de venda livre e suplementos nutricionais; e a ocorrência de sintomas, doenças, e hospitalizações. O recrutamento para o estudo começou em Novembro de 1988 e terminou em Abril de 1992. O acompanhamento terminou em

Dezembro de 1996. ΡΕ1365810

Para sumarizar a associação entre o cancro da próstata e o tratamento utilizaram-se as curvas de sobre-ivência de Kaplan-Meier assim como os riscos relacionais (OR's) e CI's de 95%, a regressão logística computacional com ajustamento à idade, centro clínico e o cálcio basal da dieta. Os OR's foram calculados para o período desde o início do estudo aleatório até ao final do tratamento e, para acomodar possíveis atrasos na detecção do cancro e/ou efeitos latentes do tratamento, durante o estudo aleatóro até ao final do tratamento mais 12 meses (i.e., cinco anos).

Resultados

Foram distribuídos aleatoriamente 671 sujeitos masculinos cujas características estão sumarizadas na Tabela 1; não existem diferenças apreciáveis entre os dois grupos de tratamento em características demográficas, padrões dietéticos, história de adenomas, ou história da próstata. A ingestão média diária na dieta de cálcio na entrada do estudo (877 + 437 mg por dia) era semelhante e menos do que três quartos da quantidade posteriormente proporcionada em suplementos pela intervenção do estudo; menos do que 3% dos sujeitos estavam a tomar suplementos de cálcio no começo da experiência; todos concordaram em descontinuar isto durante o estudo. 37 ΡΕ1365810

Tabela 1 - Caracteristicas demográficas e clí-icas no início de sujeitos masculinos envolvidos no Estudo de Prevenção de Polipos com Cálcio e avaliação do risco de cancro na próstata.

Todos os sujeitos Sujeitos que completaram distribuídos o estudo de prevenção dos aleatoriamente polipos

Placebo Cálcio Placebo Cálcio N(%) N(%) N(%) N(%)

Total de homens 327(100) 345(100) 296(100) 302(100) Ingestão média diária de 20101756 20401761 20111742 20321756 calorias (Kcal)§ Ingestão média total 88,1142,9 87,2141,4 87,8142,2 86,1140,5 diária de gorduras (g)s Ingestão média de fibras 16,217,8 16,618,0 16,418,0 16,718,0 na dieta (mg)s Ingestão média na dieta de 8651423 8891451 8661421 8931451 cálcio (mg)5 Toma suplementar de cálcio 13(2,8) 11(2,4) 12(2,8) 11(2,7) § Faltou informação sobre a dieta para 10 sujeitos de placebo e 13 de cálcio NOTA.: Nenhuma das diferenças entre os grupos foi estatisticamente significativa, P<0,05. A aderência auto-relatada ao regime do estudo diminui gradualmente durante a experiência (Tabela 2). Apesar disso, mesmo durante o quarto ano, mais de 80% dos sujeitos vivos tomaram os agentes do estudo 90-100% do tempo e mais 7% tomaram-nos 50-89% do tempo. A utilização de cálcio suplementar foi relatada, pelo menos, uma vez por apenas 19 (2%) dos doentes durante o estudo (9 de placebo e 10 de cálcio). 38 ΡΕ1365810

Tabela 2 - Aderência auto-relatada ao tratamento em estudo de acordo com o início do tratamento e o ano em estudo (dados baseados em todos os 930 participantes masculinos e femininos).

Placebo Cálcio % de comprimidos tomados N %sujeitos N %sujeitos Ano 1 90-100% 409 88,0% 393 85, 3% 50-89% 42 9,0% 30 10,9% <50% 14 3,0% 18 3,9% Ano 2 90-100% 373 80,6% 371 81,5% 50-89% 52 11,2% 44 9,7% <50% 38 8,2% 40 8,8% Ano 3 90-100% 377 83,0% 358 79,7% 50-89% 33 7,3% 39 8,7% <50% 44 9, 7% 52 11,6% Ano 4 90-100% 358 81, 7% 346 79,0% 50-89% 31 7,1% 34 7,8% <50% 49 11,2% 58 13,2% Nota: 0 número de sujeitos pode não somar 930 por causa dos abandonos e da falta de dados.

Após quatro anos de seguimento, foram diagnosticados 22 homens com cancro na próstata (8 de cálcio e 14 de placebo, qui-quadrado p=0,15), e após cinco anos, 32 homens (11 cálcio e 21 de placebo, qui-quadrado p=0,05). As curvas de Kaplan-Meier para os grupos do cálcio e do placebo eram quase idênticas nos dois primeiros anos do seguimento. No ano três, contudo, as curvas divergiram 39 ΡΕ1365810 acentuadamente, com uma menor incidência no grupo de cálcio. 0 teste a longo prazo para o periodo completo de acompanhamento de cinco anos foi estatisticamente significativo, p - 0,05. O risco relacional ajustado para o cálcio durante o periodo de tratamento de quatro anos foi de 0,54 (IC de 95%, 0,22-1,30). Com o ano adicional de seguimento o risco relacional ajustado entre os utilizadores de cálcio foi de 0,43 (IC de 95%, 0,20-0,94).

Discussão

Neste teste clinico aleatório, a utilização de suplementos de cálcio estava associada a uma redução estatisticamente significativa do risco de cancro da próstata. O risco reduzido era modesto, mas tornou-se mais evidente no terceiro ano após o tratamento começar, tal como mostrado pela divergência dos registos de Kaplan-Meier. Não havia indicação de um maior efeito entre os sujeitos com uma baixa ingestão de cálcio ou uma alta ingestão de gordura na dieta. A intervenção foi bem aceite e sem toxicidade.

Estas descobertas são assinaláveis dadas as dificuldades da epidemiologia dietética. Os efeitos da ingestão de cálcio podem ser confundidos por factores tais como a ingestão de calorias, a gordura e os fosfatos na dieta e talvez, a utilização de suplementos de vitami-nas/minerais, aspirina ou outros agentes com efeitos anti-carcinogénicos. Para além disso, os erros de medida 40 ΡΕ1365810 inerentes à avaliação das dietas tenderá a obscurecer qualquer associação entre a ingestão de cálcio e o risco de neoplasia.

Os dados sugerem que o carbonato de cálcio pode ter actividade quimio-preventiva contra o cancro da próstata. Os dados sugerem também que a actividade quimio-preventiva pode ser também apresentada por outras composições contendo cálcio (e.g. citrato de cálcio, cloro-fosfato de cálcio, fosfato de cálcio, hidróxido de cálcio e outros sais de cálcio) . Uma vez que a toxicidade deste agente simples e barato parece ser mínima e uma vez que este parece ter outros benefícios (Dawson-Hughes et al., N. Engl. J. Med., 1997, 337: 670-676), a sua razão risco-benefício parece ser favorável. Contudo, antes de uma recomendação geral de utilização de suplementos de cálcio em larga escala poder ser efectuada com confiança, seria desejável confirmar estas descobertas e documentar a razão risco-benefício em vários grupos de população.

Lisboa, 15 de Março de 2010

Claims (29)

1. ΡΕ1365810 ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata em que a administração do medicamento consiste em administrar uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite.
2. 2. Utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata em que o medicamento é preparado para adiminstração consistindo na administração de uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite.
3. 3. Cálcio elementar para utilização num método para reduzir o risco de cancro na próstata, método esse que consiste na administração de uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite.
4. 4. utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que o risco de cancro na próstata tem um risco relacional ajustado de 0,43 a 0,54 com um intervalo de confiança de 95%.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que a 2 ΡΕ1365810 dose de cálcio elementar é administrada durante mais de dois anos.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que a dose de cálcio elementar varia de cerca de lmg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia.
7. 7. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 6, em que a dose de cálcio elementar varia de cerca de 1 mg/kg/dia até 50 mg/kg/dia.
8. 8. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 7, em que a dose de cálcio elementar é de cerca de 20 mg/kg duas vezes por dia.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que a dose de cálcio elementar é de cerca de 1200 mg até cerca de 2400 mg.
10. 10. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 9, em que a dose de cálcio elementar é de cerca de 600 mg duas vezes por dia.
11. 11. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 9, em que a dose de cálcio elementar é de 1200 mg uma vez por dia. 3 ΡΕ1365810
12. 12. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 9, em que a dose de cálcio elementar é de 1200 mg duas vezes por dia.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que o cálcio elementar é proporcionado num composto seleccionado do grupo constituído por carbonato de cálcio, citrato de cálcio, hidróxido de cálcio, fosfato de cálcio (incluindo fosfato tricálcico e fosfato dicálcico), clorofosfato de cálcio ou combinações deste.
14. 14. Utilização ou cálcio elementar de acordo com a reivindicação 13 em que o cálcio elementar é proporcionado sob a forma de carbonato de cálcio.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o cálcio elementar da reivindicação 3, em que a dose de cálcio elementar é administrada às refeições.
16. 16. Utilização de carbonato de cálcio na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata.
17. 17. Carbonato de cálcio para utilização na redução do risco de cancro na próstata.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 16, ou o carbonato de cálcio da reivindicação 17, em que a dose 4 ΡΕ1365810 de carbonato de cálcio é de 20 a 80 mg/kg duas vezes por dia.
19. 19. Utilização ou carbonato de cálcio de acordo com a reivindicação 18, em que a dose de carbonato de cálcio é de cerca de 40 mg/kg duas vezes por dia.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 16, ou o carbonato de cálcio da reivindicação 17, em que a dose de carbonato de cálcio é de cerca de 1500 mg duas vezes por dia.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 16, ou o carbonato de cálcio da reivindicação 17, em que a dose de carbonato de cálcio é de cerca de 3000 mg uma vez por dia.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 16, ou o carbonato de cálcio da reivindicação 17, em que a dose de carbonato de cálcio é de cerca de 3000 mg duas vezes por dia.
23. 23. Utilização de cálcio elementar e um ou mais minerais e/ou vitamina D na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que a administração do medicamento consiste na administração de uma dose de cálcio elementar e uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D a um sujeito que disso necessite, em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 5 ΡΕ1365810 U. I. e 800 U. I. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
24. 24. Utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que a administração do medicamento consiste na administração de uma dose de cálcio elementar em combinação com uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D a um sujeito que disso necessite, em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 U.I. e 800 U.I. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
25. 25. Utilização de um ou mais minerais e/ou vitamina D na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que a administração do medicamento consiste na administração de uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D em combinação com uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite, em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 U.I. e 800 U.I. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
26. 26. Utilização de cálcio elementar e um ou mais minerais e/ou vitamina D na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que o medicamento é preparado para administração consistindo na administração de uma dose de cálcio elementar e uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D a um sujeito que disso necessite, 6 ΡΕ1365810 em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 U.I. e 800 u.l. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
27. 27. Utilização de cálcio elementar na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que o medicamento é preparado para administração consistindo na administração de uma dose de cálcio elementar em combinação com uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D a um sujeito que disso necessite, em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 U.l. e 800 U.I. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
28. 28. Utilização de um ou mais minerais e/ou vitamina D na produção de um medicamento para reduzir o risco de cancro na próstata, em que o medicamento é preparado para administração consistindo na administração de uma dose de um ou mais minerais e/ou vitamina D em combinação com uma dose de cálcio elementar a um sujeito que disso necessite, em que a vitamina D está presente no medicamento na gama entre 50 U.I. e 800 U.I. e em que um ou mais minerais é/são um ou mais de boro, cobre, magnésio, manganês e zinco.
29. 29. Cálcio elementar e um ou mais minerais e/ou vitamina D para utilização num método para reduzir o risco de cancro na próstata, método esse que consiste na administração de uma dose de cálcio elementar e de uma dose 7 ΡΕ1365810 de um ou mais minerais e/ou vitamina D disso necessite, em que a vitamina D medicamento na gama entre 50 U.I. e 800 U mais minerais é/são um ou mais de boro, manganês e zinco. Lisboa, 15 de Março de 2010 a um sujeito que está presente no .I. e em que um ou cobre, magnésio, 1 ΡΕ1365810 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 5730081 A US 5768330 A US 563-3222 A US 5469506 A US 435:221 A US 4781925 A • US 602692-56 B • US 6251439 B • US 5386Q12A • US 5741471 A • WQ 61:02521: A, Kaftig • EF 54333 A • 5JS 5817351 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição - Sandíeí. Gasbsevi&zobç? Cmes tiA. 1%9ê,*c4.25. '717-736 * tiageaga&í ** si fiar/ 4/ Csmsr: 1995/ voi. 1067-70 .♦ í-teMBaif eí -à. J. WS. C&kér. km., 1SS4. m, 1323-1325: '* .:p«ws. SM >?ss 13%?., voi 296. B7-SS [Ç0B5J » Pense- Câif^a&^eaeisSi. 1986·.. M; ·§, 4S7-190 íTO5| * SSe gsiaa si at £psèsM$<m· 1P<5, vg,:'7í 530-59? - Maflros ; Carficer ΡΦ,ΛβS8,vd.?.iÊ3-168 • terson «t HU Cààéér &ífk/ 18&3.. ·**. 2,4S1-477 * SfocíssiM-As?. j. - DsãíJW-HiJt hes eí ®í. N. Emi. 4. Sfeájgsi. 337 6^-875(0761: