MXPA02009897A - Preparacion para prevenir la diarrea biliar. - Google Patents

Abstract

Se describen preparaciones para prevenir la diarrea biliar, que comprenden contener un adsorbente de acidos biliares recubierto con un polimero, para de esta forma, permitir la liberacion de este, cerca de un area desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego; y composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de los inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares con las lo preparaciones anteriores para prevenir la diarrea biliar (por ejemplo, un agente antihiperlipidemico).

Description

PREPARACIÓN PARA PREVENIR LA DIARREA BILIAR Campo Técnico de la Invención La presente invención se relaciona a una preparación para prevenir la diarrea biliar, una composición farmacéutica _que comprende una combinación de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y la preparación para prevenir diarrea, y similares.

Técnica anterior Se declaró por el LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), E.U.A. en 1984, que el índice de crisis de enfermedades de las arterias coronarias se puede _ reducir mediante el tratamiento de la hipercolesterolemia utilizando un agente acelerador de la excreción de ácidos biliares. Desde entonces, se han desarrollado diversos agentes para tratar la hipercolesterolemia basados en el mecanismo farmacológico. Entre estos, los inhibidores de la reabsorción de los ácidos biliares, como los análogos de lignano (publicación de patente japonesa (A) 1993/310634, USP 5,420,333) o conjugados de ácido glucurónico de éstos (publicación de patente japonesa (A) 1997/241206) etc.), se sabe que _ inhiben la REF: 142310 reabsorción de ácidos biliares del intestino delgado mediante la inhibición del transportador de ácidos biliares (BAT) , para de esta forma disminuir la concentración de colesterol-LDL. Sin embargo, la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares conlleva a una elevada cantidad de flujo de ácido biliar hacia el intestino grueso, causando el incremento de la concentración de ácidos biliares ahí. En este caso, existe la preocupación de que la diarrea biliar pueda inducirse en el intestino grueso dependiendo del tipo de pacientes, estado de salud de ellos o similares. Por otra parte, se sabe que los adsorbentes de ácidos biliares, como las resinas de intercambio aniónico representadas por la colestiramina, inhiben la circulación enterohepática de los ácidos biliares mediante la absorción de ácido biliar en el tracto intestinal para secretarlo en el excremento, para de esta forma disminuir la concentración de colesterol-LDL. La publicación de patente japonesa (A) 1988/152321 describe una preparación de colestiramina para liberarse de manera prolongada en forma gastrointestinal, y donde la superficie de ésta se recubre para así estabilizar la preparación hasta que alcance la parte inicial del intestino delgado para el propósito de maximizar la eficacia de la colestiramina.

Se ha indicado que la colestiramina posee un efecto inhibitorio sobre la diarrea biliar (AM. J. Med. Sci. 84-88 255 (1968), Gut 531-535 18 (1977) etc.). Sin embargo, aún no se ha indicado que una preparación de colestiramina, la cual esta diseñada para liberarse de manera selectiva en un sitio específico dentro del tracto gastrointestinal, especialmente, alrededor del área de la parte inferior del intestino delgado hacia el ciego a fin de inhibir con mayor efectividad la diarrea biliar. En consecuencia, ha sido un objetivo desarrollar una preparación capaz de inhibir efectivamente la diarrea biliar, cuya inducción es concernida al momento de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares o algo similar. Además, en el desarrollo de un agente antihiperlipidémico basado en la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares, se pretende proporcionar una preparación de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares que pueda exhibir el efecto farmacológico sin inducir la diarrea biliar.

Descripción de la Invención Los actuales inventores han estudiado de manera intensiva para descubrir que la inducción de la diarrea biliar puede prevenirse de manera efectiva al recubrir la superficie de un adsorbente de ácido biliar para su administración para así permitir una liberación selectiva de 5 éste en un sitio específico dentro del tracto gastrointestinal, especialmente, alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hacia el ciego, y de esta forma lograr llevar a cabo la presente invención que se muestra a continuación. 1. Una preparación para prevenir la diarrea biliar, que comprende contener un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un -¡_5 área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. 2. La preparación para prevenir la diarrea según el inciso 1 anterior, en donde el polímero es un polímero insoluble en agu . 20 3 • La preparación para prevenir la diarrea según el inciso 2 anterior, en donde el polímero insoluble en agua es un polímero entérico o un polímero independiente del pH. 4. La preparación para prevenir la diarrea según el inciso 3 anterior, en donde el polímero entérico es acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico, y el polímero independiente del pH es celulosa etílica o un copolímero de ácido aminoalquilmetacrílico. 5. La preparación para prevenir la diarrea según el inciso 1 anterior,, en donde se coloca una capa aislante entre el adsorbente de ácidos biliares y el polímero. 6. La preparación para prevenir diarrea según el inciso 5 anterior, en donde el ingrediente principal de la capa aislante es fosfato o sulfato. 7. La preparación para prevenir diarrea según el inciso 1 anterior, la cual es un granulo. 8. Una cápsula que contiene los granulos del inciso 7 anterior. 9. Una preparación para prevenir la diarrea biliar, que contiene una cápsula que contiene un adsorbente de ácido biliar, en donde la superficie de la cápsula se recubre con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área _ desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. 10. Una composición farmacéutica, que comprende una combinación del inhibidor de la reabsorción de ácidos b biliares y la preparación para prevenir diarrea de cualquiera de los incisos 1 a 9 anteriores. 11. La composición farmacéutica según el inciso 10 anterior, en donde la forma del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares es un granulo, polvo o una cápsula. 12. La composición farmacéutica según el inciso 10 anterior, que comprende una combinación de granulos o polvo, conteniendo cada una el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, y la preparación para prevenir diarrea del inciso 7 anterior. 13. La composición farmacéutica según el inciso 10 anterior, la cual es una cápsula que contiene el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y el _adsorbente de ácidos biliares, en donde la superficie de la cápsula se recubre con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. 14. La composición farmacéutica según cualquiera de los incisos 10 al 13 anteriores, en donde el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares se absorbe en un área de la parte superior y la parte media del intestino delgado. 15. La composición farmacéutica según el inciso 14 anterior, en donde el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, dentro de un período de varias horas, luego de la absorción del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares. 16. La composición farmacéutica según el inciso 14 anterior, en donde. el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área de la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego luego de un período de tiempo de 3 a 4 horas después de la absorbencia del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares. 17. La composición farmacéutica según el inciso 10 anterior, para utilizarse a manera de un agente antihiperlipidémico. 18. La composición farmacéutica según cualquiera de los incisos 10 a los 17 anteriores, en donde el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares es 1- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (3-etilvaleril) -4-hidroxi-6, 7, 8 -trimetoxi-2 -naftoato o un conjugado de ácido glucurónico de éste. 19. El uso de un adsorbente de ácidos biliares que se recubre on un polímero, para de esta forma, permitir la liberación de éste, para prevenir la diarrea biliar al momento de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares.

. El uso según el inciso 19 anterior, en donde el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego dentro de un período de varias horas, después de la absorción del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares en un área de las partes superiores y medias del intestino delgado. 21. Un método para prevenir la diarrea biliar al momento de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, que comprende la administración oral del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, al mismo tiempo o durante un cierto intervalo de tiempo. 22. El método para prevenir la diarrea biliar según el inciso 21 anterior, en donde el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego dentro de un período de tiempo de varias horas, después de la absorbencia del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares en un área de la parte superior y media del intestino delgado. 23. Un método para tratar o prevenir la hiperlipemia, que comprende la administración oral del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, al mismo tiempo o durante un cierto intervalo de tiempo.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Este diagrama muestra los perfiles del cambio de volumen durante un período de tiempo para los granulos recubiertos con CSA del Ejemplo 1 en el primer fluido de la Farmacopea Japonesa. El eje horizontal muestra el período de tiempo (minutos) y el eje vertical muestra la velocidad de tumefacción (%) . Figura 2. Este diagrama muestra los perfiles del cambio de volumen durante un período de tiempo para los granulos recubiertos con CSA del Ejemplo 2 en el primer fluido de la Farmacopea Japonesa. El eje horizontal muestra el período de tiempo (minutos) y el eje vertical muestra la velocidad de tumefacción (%) .

Mejor Método para llevar a cabo la Invención A manera de un adsorbente de ácidos biliares para la presente invención, se pueden utilizar diversos adsorbentes. Los ejemplos incluyen las resinas básicas de intercambio aniónico (por ejemplo, Colestiramina (cloruro de poliestirenbenciltrimetilamonio) , Colestilan (polímero 2-metil-lH-imidazol con (clorometil) oxirano) , KBS-275 (poli [cloruro de N,N-dimetil-N- [1, 4-fenileneter-6-metil-2-propil] -N-propilamonio] ) , HBS-107, geles acuosos inabsorbibles (clorhidrato de Colecevelam) , y polímeros catiónicos naturales (por ejemplo, chitosán) ) . El adsorbente de ácidos biliares puede utilizarse a manera de una partícula nuclear para recubrir, el tamaño promedio de la partícula es de aproximadamente 10 a 2000 µm, y preferiblemente de aproximadamente 100 a 1000 µm. Esta gama preferible del tamaño promedio de la partícula puede hacer que el recubrimiento del polímero sea muy fácil que y se pueda controlar la varianza de la velocidad del vaciado gástrico de la preparación de la invención. Los ejemplos preferidos del polímero, que se utiliza para liberar de manera selectiva un adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, incluyen un polímero insoluble en agua, y más preferido es un polímero entérico, un polímero independiente del pH, y similares. Los ejemplos del polímero entérico incluyen el acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (e.g. Eudragit L, Eudragit S) . Lo más preferido es el acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato (HPMCAS) , especialmente el tipo -H que normalmente es soluble a un pH de aproximadamente 4.5 a 7 y preferiblemente a un pH de aproximadamente 6 a 7. Los ejemplos del polímero independiente del pH incluyen la celulosa etílica, un copolímero del ácido aminoalquilmetacrílico (Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit NE) y preferiblemente, celulosa etílica (EC) . EL polímero se puede recubrir sobre un granulo al desnudo para que pueda ser de un grosor opcional, de esta forma permitir que el adsorbente de ácidos biliares contenido allí se libere de manera selectiva alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, sin liberarlo en el estómago o alrededor de la parte superior o media del intestino delgado. Los ejemplos de un método para recubrir el adsorbente de ácidos biliares con el polímero anterior incluyen diversos métodos que se conocen bien por las personas diestras en la invención, por ejemplo, un método de lecho fluidizado, un método de lecho fluidizado giratorio, una cacerola con respiradero lateral o un método de cacerola para recubrimiento, y preferiblemente un método de lecho fluidizado con una columna Wurster. Los ejemplos de un solvente para preparar la solución de recubrimiento incluyen por _ej emplo, etanol, diclorometano, acetona, isopropanol y agua. El polímero anterior puede disolverse o suspenderse en un solvente para hacer de esta forma la concentración final en aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30%, y preferiblemente de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15%. Si es necesario, se puede agregar un aditivo opcional para el recubrimiento usual, como plastificantes (por ejemplo trietílcitrato, propilenglicol) , polvos (por ejemplo, talco, oxido de titanio) . El porcentaje de recubrimiento del polímero anterior en un adsorbente de ácidos biliares, que es variable dependiendo del tipo de polímero, es usualmente de aproximadamente 10 _ a 100%, preferiblemente de aproximadamente 15 a 75% y más preferiblemente 20 a 70%, aproximadamente 25 a 70% ó aproximadamente 30 a 70%, por peso.

Cuando el porcentaje de recubrimiento es excesivamente bajo, un adsorbente de ácidos biliares inevitablemente se libera alrededor de un área desde el estómago hasta el intestino delgado. A diferencia de esto, un porcentaje de recubrimiento excesivamente elevado no permite que el adsorbente de ácidos biliares se libere en cantidad suficiente cuando la preparación alcanza alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. De esta forma, y en estos casos, el ácido biliar no se adsorbe efectivamente alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, y como resultado, la diarrea no puede prevenirse. En caso de que el recubrimiento anterior cause un problema como la insolubilización del polímero anterior debido a una interacción entre el polímero y un adsorbente del ácido biliar, se puede insertar una capa aislante entre el polímero y el ácido biliar. Los ejemplos del ingrediente principal de la capa aislante incluyen fosfatos, (por ejemplo, hidrogenofosfato de calcio) y sulfatos (por ejemplo, sulfato de calcio) . Una solución de recubrimiento para formar la capa aislante se puede preparar al disolver este ingrediente, si es necesario junto con un agente aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC)) en un solvente orgánico mencionado anteriormente. El porcentaje de recubrimiento de la solución de recubrimiento para un adsorbente de ácidos biliares es normalmente de alrededor de 5 a 30% y preferiblemente alrededor del 10 a 20% por peso. Dentro de estas velocidades preferidas de recubrimiento, la interacción entre un polímero y un adsorbente de ácidos biliares puede controlarse suficientemente sin inhibir excesivamente la liberación de un adsorbente de ácido biliar. La forma de la preparación de la invención para prevenir la diarrea que se prepara mediante el recubrimiento de un adsorbente de ácidos biliares con el polímero anterior no esta necesariamente limitada a esto, preferiblemente un granulo o una cápsula que contenga el granulo. Los ejemplos de un ingrediente para recubrimiento incluyen gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa. La proporción del contenido de polímero para adsorbente recubierto de ácido biliar es normalmente alrededor de 1 a 100%, y preferiblemente alrededor de 5 a 50%, por peso total de ingredientes contenidos en la cápsula. A manera de otra modalidad de la presente invención, se proporciona una preparación para prevenir la diarrea biliar, que comprende que la superficie de una cápsula se recubra con un polímero para de esta forma liberar el adsorbente de 1! ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. A manera del polímero o cápsula, los ejemplos anteriormente mencionados se pueden utilizar, y la proporción del recubrimiento de un polímero para la cápsula que contiene el adsorbente de ácidos biliares i es normalmente alrededor de 10 a 100% por peso. La preparación anterior para prevenir la diarrea puede í contener un aditivo opcional utilizado para una composiciói farmacéutica o un alimento, como sería un agente aglutinante, un excipiente, un desintegrante y un agente dispersantj Preferiblemente, la preparación para prevenir la diarria puede administrarse oralmente al mismo tiempo que, o a an intervalo apropiado de tiempo luego de ingerir la composicón farmacéutica o alimento. i El mecanismo de inducción de diarrea biliar en1 el intestino grueso se considera como sigue. Primero, el áido biliar se secreta excesivamente y fluye hacia el intesino grueso debido a la inhibición de la reabsorción de este el intestino delgado o similar. Segundo, el ingredßnte principal del ácido biliar se convierte en ácido deoxiclico (DCA) debido a las bacterias dentro del intestino, 1 que resultaría en un incremento de la secreción de agua n el apéndice. Además, un estudio reciente indica que la cafc Ii.dad iG de granulos administrados en la parte inferior del intestino delgado alcanza su máximo a una hora después de la administración de perros raza beagle en ayuno (Journal of Pharmaceutical Sciences and Technology Japón 59, 148-155, 1999) . En consecuencia, en el caso de que todos los granulos administrados liberen su contenido en forma repentina dentro del período de tiempo de una hora luego de la administración, hasta lo cual la cantidad de granulos en la parte inferior del intestino delgado alcanza el máximo, o en otro caso, que los granulos apenas liberaran su contenido en forma repentina incluso al mismo tiempo, el efecto preventivo sobre la diarrea biliar en perros raza beagle no se espera. Esto es debido a que los granulos no pueden liberar de manera efectiva el adsorbente contenido de ácidos biliares alrededor del ciego. Por otro lado, una preparación de la presente invención puede prevenir efectivamente la diarrea biliar al controlar el sitio de liberación de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares dentro del tracto gastrointestinal. Como se muestra en los Análisis 1 y 2 utilizando perros beagle, la diarrea biliar puede prevenirse efectivamente por los granulos CSA: El granulo entérico recubierto del Ejemplo 1 y los granulos recubiertos con etilcelulosa (EC) C y D del Ejemplo 2, de cuyo momento para alcanzar el 50% de la liberación de su contenido en forma repentina del 50% en el primer fluido (aproximadamente a un pH 1.2) es de alrededor de 40 a 80 minutos. Estos resultados sugieren que una preparación actual previene la diarrea biliar basándose en el mecanismo de que libera un inhibidor contenido de la reabsorción de ácidos biliares en forma selectiva alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, y apenas liberando su contenido en forma repentina en el estómago o alrededor de la parte inferior del intestino delgado. Además, generalmente se menciona que la longitud del intestino del humano, la distancia desde el píloro hasta el ciego, es de aproximadamente 6.3 a 7.3 m y el del perro es de aproximadamente 3.5 veces mas largo que su longitud corporal . De los perros beagle utilizados en los análisis mencionados a continuación, la longitud del intestino delgado se especula en aproximadamente 2.5 m. Además, el tiempo de paso en el intestino delgado de los granulos en los perros beagles ha sido indicado como menos de 1 hora, 1/3 a 1/4 veces que en el humano, que se supone que esta casi correlacionado con la longitud del intestino delgado. Estas consideraciones sugieren que a fin de exhibir prácticamente el efecto de •lo prevención de la diarrea biliar incluso en el humano, se utiliza preferiblemente una preparación de la presente invención en donde el tiempo para alcanzar la liberación del contenido en forma repentina a través del recubrimiento es mayor que el de la preparación anteriormente mencionada, particularmente efectiva para perros. Esta preparación preferible es el tipo E en el Ejemplo 2, por ejemplo. Como se menciona anteriormente, la presente preparación es efectiva en contra de la diarrea biliar en mamíferos, especialmente en el humano. En el caso de que un adsorbente de ácidos biliares en sí mismo se administre oralmente a un humano a manera de un agente antihiperlipidémico, la dosis usual por una unidad para un adulto es tanto como aproximadamente 100 a 500 mg/kg. A diferencia de esto, cuando se administra este adsorbente de ácidos biliares estando contenido en la presente preparación para el propósito de prevenir la diarrea, la dosis usual por una unidad para un adulto es tan pequeña como aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg y preferiblemente aproximadamente 2 a 100 mg/kg. Además, la preparación anterior para prevenir la diarrea biliar puede utilizarse en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares. El inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, normalmente útil de manera de un agente antihiperlipidémico al reducir el colesterol como se menciona anteriormente, se puede acompañar de un efecto secundario de inducir la diarrea biliar. Sin embargo, esta diarrea puede prevenirse efectivamente en combinación con la presente preparación para prevenir la diarrea biliar, con lo cual se .proporciona una composición farmacéutica segura sin el efecto secundario. Los ejemplos del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares utilizados para la presente invención incluyen, no limitándose a éstos, los análogos del lignano (publicación de Patente Japonesa (A) 1993/310634, USP 5,420,333). Entre ellos, el preferido es el compuesto del Ejemplo 1, l-(3,4-dimetoxifenil) -3- (3-etilvaleril) -4-hidroxi-6, 7, 8 -trimetoxi-2-naftoato de metilo) . Otro compuesto preferible es un conjugado de ácido glucurónico de éste (publicación de Patente Japonesa (A) 1997/241206) , especialmente, el compuesto del Ejemplo 7, ácido lA-a : [l-0-{4- (3 , 4-dimetoxifenil) -2- (3-etilpentanoil) -5,6, 7 -trimetoxi-3- (metoxicarbonil) naftalen-1-il} -/?-D-glucopiranosid] urónico) .

Otro compuesto preferible es GW-264 (WO96/05188) , GW-577 (7-bromo-3 -butil -etil-8 -hidroxi-5-fenil-1 , 5-benzodiazepin-1,1-dióxido, WO96/16051, SC-70112 (W097/33882) o similares. Los otros Ejemplos incluyen uno descrito en W094/18183, W094/18184, WO98/40375, W096/844484 Publicación de Patente Japonesa (A) 1998/278568, Publicación de Patente Japonesa (A) 1998/72371 ó W095/22348. Estos inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares se utilizan normalmente en administración oral y la dosis para un adulto es de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg, y preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 30 mg/kg . Los ejemplos de una composición farmacéutica, que comprende una combinación del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares anterior, y una preparación para prevenir diarrea, incluyen no limitándose a éstos, diversas formulaciones capaces de exhibir completamente el efecto farmacológico sin diarrea. Los Ejemplos preferidos incluyen una combinación en donde un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares es un granulo, polvo o cápsula, y una preparación para prevenir la diarrea son granulos o una cápsula que contiene los granulos. En la composición farmacéutica, un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y una preparación para prevenir diarrea puede ponerse en contacto entre sí en un solo empaque, o pueden empacarse por separado para evitar su contacto. En el caso de un solo empaque, la composición farmacéutica es preferiblemente granulos formados en complejos conteniendo 2 : cada granulo una cápsula conteniendo los granulos formados en complejos. Otra composición en un solo empaque puede ser en donde la superficie de una preparación para prevenir la diarrea se recubre con un inhibidor de ácidos biliares. En el caso del empaque por separado, la composición farmacéutica preferiblemente comprende un empaque que contiene los granulos o polvo de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un empaque que contiene los granulos de una preparación para prevenir diarrea. En otra modalidad, la presente invención proporciona una cápsula que contiene un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un adsorbente de ácidos biliares, en donde la superficie de la cápsula se recubre con un polímero para liberar de esta forma el adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. Los Ejemplos del polímero y la cápsula incluyen los tipos anteriormente mencionados y el método para preparar la solución de recubrimiento y el recubrimiento puede ser según los métodos descritos con anterioridad. En la composición farmacéutica anterior, es prescindible utilizar el adsorbente de ácidos biliares en una cantidad necesaria para disminuir totalmente el colesterol . Sin embargo, la composición puede exhibir este efecto de disminución del colesterol sin causar ningún problema. La proporción del uso del inhibidor de reabsorción del ácido biliar y un adsorbente del ácido biliar es normalmente alrededor de 1:0.01 para 1:500, preferiblemente aproximadamente 1:0.5 para 1:200, más preferiblemente aproximadamente 1:1 para 1:50, y más preferiblemente aproximadamente 1:1 para 1:10. Un inhibidor de la reabsorción de ácido biliar se absorbe alrededor de un área superior a media del intestino delgado dentro de un período de tiempo de varias horas 1-uego de su administración oral . Luego de la absorción del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, se libera un adsorbente de ácidos biliares dentro de un período de varias horas, especialmente de 3 a 4 horas después de esto en un humano, alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, resultando en la absorción del ácido biliar que se libera dentro del tracto intestinal mediante el efecto del inhibidor de la reabsorción del ácido biliar, con lo cual se previene la inducción de diarrea. Además, la presente invención proporciona las siguientes invenciones : -el uso de un adsorbente de ácido biliar recubierto con el polímero anterior para prevenir la diarrea biliar causada luego de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares. -un método para prevenir la diarrea biliar que comprende administrar oralmente el adsorbente de ácidos biliares al momento de la administración del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, y un método para tratar o prevenir la hiperlipemia que comprende lo mismo. El tipo o cantidad de uso de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, el adsorbente de ácidos biliares, el polímero o similar es el mismo que se menciona anteriormente. Un adsorbente de ácidos biliares puede administrarse preferiblemente, no limitándose a esto, al mismo tiempo que ó durante cierto intervalo de tiempo (por ejemplo 30 minutos 6 horas) que con el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares. A continuación se muestran los Ejemplos de la presente invención Ejemplos Se utiliza a manera de un adsorbente de ácidos biliares, la resina de Colestiramina (DOWEX tamaño de malla 1 2 16-100 compañía DOWEX) con un tamaño promedio de granulo de aproximadamente 500µm. Los granulos recubiertos se preparan con un granulador de lecho fluidizado con una columna Wurster mediante el uso de la resina de Colestiramina como partículas nucleares. La resina de Colestiramina (CSA) que se obtiene estando húmeda (contenido inicial de agua: aproximadamente 70%, y tamaño promedio del granulo: 700 µm) , se seca con una secadora tipo ventilador (50 °C, lh) para utilizarse en forma de perlas secas . La permanencia del recubrimiento de los granulos recubiertos se evalúa mediante el análisis de inmersión* . (*) análisis de inmersión: En un contenedor graduado para experimentación de 10 mL que contiene 2 mL de granulos recubiertos, se agrega el primer fluido de la Farmacopea Japonesa (pH de aproximadamente 1.2) hasta el tope, luego se cuantifica la velocidad de hinchamiento, un cambio en volumen contra el período de tiempo de una resina CSA. Se observa el estado del recubrimiento mediante SEM (microscopía electrónica de barrido) y se examina la relación de la velocidad de hinchamiento contra la velocidad de la liberación del contenido en forma repentina del recubrimiento. • Ejemplo 1 Preparación de la preparación de Colestiramina recubierta con capa entérica CSA (tipo dependiente del pH) Se utiliza a manera de capa entérica el HPMCAS-HF (Shin-Etsu Chemical Co., LTD) teniendo un pH de disolución de 6.5 o más. Los granulos recubiertos con capa entérica se preparan mediante el uso de una solución de recubrimiento que contiene HPMCAS-HF/citrato trietílico/ (EtOH/CH2Cl2 , 7:3 v/v) 7/1/92 % peso. Para el propósito de una interacción entre un grupo de " -COC2H4COOH" de HPMCAS y trimetilamina de CSA, se inserta una capa aislante entre la capa entérica y el CSA. La capa aislante se recubre con una solución que contiene hidrogenofosfato de calcio/HPC-SL/EtOH (7/3/90% peso). La composición de los granulos obtenidos se muestra a continuación.

Tabla 1 La capa aislante y el recubrimiento entérico se confirman por ser una capa uniforme de recubrimiento con un contenido del 13.6% (grosor de recubrimiento aproximadamente 10 µm) y 30.5% (grosor de recubrimiento = aproximadamente 30 µm) , respectivamente, por partícula nuclear mediante detección SEM el resultado del análisis de inmersión se muestra en la Figura 1. La velocidad de hinchamiento es de 170% a 30 min, 250% a 1 hr, y 300% a 2 hr. Mediante la detección por SEM, el progreso de la liberación del contenido en forma repentina de la capa de recubrimiento se confirma en aproximadamente 20% a 30 min, aproximadamente 80% a 1 hr, y 100% a 2 hr.

Ejemplo 2 Elaboración de una preparación de Colestiramina recubierta con etilcelulosa (CSA) (del tipo controlado por el grosor del recubrimie to) Se preparan 5 tipos de granulos de etilcelulosa (EC) al utilizar la solución de recubrimiento de EC/EtOH=5/95% peso ? - : en donde sus cantidades del recubrimiento varían dependiendo del período de tiempo del recubrimiento. Sus composiciones se muestran a continuación. Tabla 2 Cada capa de recubrimiento se confirma mediante detección por SEM por estar uniformemente preparada. En el análisis de inmersión, pero de tiempo resistente a un 50% de la liberación del contenido en forma repentina (tiempo estimado a un 50% de la película recubierta que permanezca sin liberar su contenido en forma repentina) se considera como un período de tiempo en donde la tasa de hinchamiento es del 220%, un 50% del período de tiempo de resistencia a la liberación del contenido en forma repentina de los actuales granulos EC se prolongó dependiendo del incremento de la cantidad del recubrimiento (Figura 2) . En particular, un tiempo del 50% del período de tiempo de resistencia a la 23 liberación del contenido en forma repentina se infiere como 1.3 hr. cuando la cantidad del recubrimiento es del 48.8% (grosor del recubrimiento = aproximadamente 40µm) y 3.0 hr cuando la cantidad del recubrimiento es del 65.8% (grosor del recubrimiento = aproximadamente 50µm) , que concuerda con los resultados de la detección SEM en donde la mitad de la cantidad del total de la capa de recubrimiento permanece sin romperse. Por lo tanto, el control . del tiempo para la liberación del contenido en forma repentina se logra al variar la cantidad del recubrimiento.

Ejemplo de referencia 1 Evaluación del CSA intacto con un modelo experimental para la diarrea en perro raza beagle A manera de ingrediente principal, se utiliza el compuesto A: 1- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (3 -etilvaleril) -4-hidroxi-6, 7, 8-trimetoxi-2-naftoato de metilo. El efecto inhibidor de un CSA intacto se examina al utilizar perros macho raza beagle (n=5) en donde un movimiento intestinal suave es acompañado con una administración de una trituración lactosada del compuesto A (dosis: 30 mg/kg) . A los perros en ayuno, se les administra oralmente una trituración lactosada del compuesto A (30 mg/ kg) a manera del compuesto A y granulos intactos de CSA (compañía DOWEX, el grano del producto seco es aproximadamente 500 µm, 100 mg/kg) , cada uno estando encapsulado con 0.004 kg (1/8 onzas de cápsulas), luego se someten a la alimentación 1 hora después de la administración. Como resultado de la observación durante un lapso de tiempo, 4 de 5 perros tuvieron un movimiento suave del intestino o excrementos con mucosidad a las 8 horas después de la administración, sugiriendo que el efecto inhibidor en la diarrea fue ligero con los granulos intactos de CSA.

Ej emplo Experimental 1 Evaluación de CSA recubierto con capa entérica en un modelo experimental en perro raza beagle para la diarrea El experimento se lleva a cabo al utilizar perros macho raza beagle (n=5) en donde un movimiento intestinal suave se acompañó con la administración de una trituración lactosada del compuesto A (dosis: 30 mg/kg) . A los perros en .ayuno, se les administró oralmente una trituración lactosada del compuesto A (30 mg/kg a manera del compuesto A) y los granulos CSA recubiertos con capa entérica del Ejemplo 1 (69.4 mg/kg como CSA), estando encapsulados cada uno con 0.004 kg (1/8 onzas) de cápsulas, luego se someten a la alimentación 1 hora después de la administración. Como resultado de la observación durante un lapso de tiempo, 4 de los 5 perros no tuvieron un movimiento intestinal suave ni excrementos con mucosidad 8 horas después de la administración, lo que sugiere un gran efecto inhibitorio de la diarrea.

Ejemplo Experimental 2 Evaluación de CSA recubierto con etilcelulosa en un modelo experimental en perro raza beagle para la diarrea El experimento se llevó a cabo al utilizar perros macho beagle (n=5) en donde un movimiento intestinal suave fue acompañado con la administración de una trituración lactosada del compuesto A (dosis: 30 mg/kg) . A los perros en ayuno, se les administró oralmente una trituración lactosada del compuesto A (30 mg/kg como en el compuesto A) y los granulos CSA recubiertos con celulosa del Ejemplo 2 (C: 74.6 mg/kg como CSA y D: 67.1 mg/kg como CSA), siendo cada uno encapsulados con 0.004 kg de cápsulas (1/8 onzas), luego se someten a alimentación 1 hora después de su administración. Como resultado de una observación durante un lapso de tiempo, 4 de los 5 perros no tuvieron un movimiento intestinal suave 3! ni excrementos con mucosidad 8 horas luego de la administración en ambos casos de los granulos C y D, lo que sugiere un gran efecto inhibitorio de la diarrea. Además, el efecto inhibitorio de la diarrea se examina con granulos D CSA, a una dosis reducida de 20.1 mg/kg en forma de. CSA. Como resultado de una observación durante un lapso de tiempo, 3 de 4 perros no tuvieron movimientos intestinales suaves ni heces con mucosa a 8 horas después de la administración, lo que sugiere un gran efecto inhibitorio de la diarrea.

Ejemplo Experimental 3 Evaluación del CSA encapsulado en una cápsula recubierta con capa entérica utilizando un modelo experimental en perro raza beagle para la diarrea El experimento se llevó a cabo utilizando perros macho beagle (n=5) en donde un movimiento intestinal suave fue acompañado de la administración de una trituración lactosada del compuesto A (dosis: 30 mg/kg) . A los perros en ayuno, se les administró oralmente una trituración lactosada del compuesto A (30 mg/kg como el compuesto A) y un granulo CSA (compañía DOWEX, el grano del producto seco es de aproximadamente 500 µm, 100 mg/kg) recubierto con capa entérica con HPMCAS-M (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), siendo cada uno encapsulado con 0.004 kg (1/8 onzas) de cápsulas, luego se someten a alimentación 1 hora luego de la administración. Como resultado de una observación durante un lapso de tiempo, 4 de los 5 perros no tuvieron un movimiento intestinal suave ni excrementos con mucosidad 8 horas luego de la administración, lo que sugiere un gran efecto inhibitorio de la diarrea.

Aplicación Industrial La diarrea biliar puede prevenirse efectivamente con la presente invención, con la cual se proporciona una composición farmacéutica, especialmente un agente antihiperlipidémico, sin un efecto secundario, como la diarrea . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una preparación para prevenir la diarrea biliar, caracterizada porque comprende contener un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego.
2. 2. La preparación para prevenir la diarrea de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero es un polímero insoluble en agua.
3. 3. La preparación para prevenir la diarrea de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es un polímero entérico o un polímero independiente del pH.
4. 4. La preparación para prevenir la diarrea de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el . polímero entérico es acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o un copolímero de ácido metacrílico, y el polímero independiente del pH es celulosa etílica o un copolímero de ácido aminoalquilmetacrílico.
5. 5. La preparación para prevenir la diarrea de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se coloca una capa aislante entre el adsorbente de ácidos biliares y el polímero.
6. 6. La preparación para prevenir diarrea de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el ingrediente principal de la capa aislante es un fosfato o sulfato.
7. 7. La preparación para prevenir diarrea de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es un granulo.
8. 8. Una cápsula que contiene los granulos de conformidad con la reivindicación 7.
9. 9. Una preparación para prevenir la diarrea biliar, caracterizada porque contiene una cápsula que contiene un adsorbente de ácido biliar, en donde la superficie de la cápsula se recubre con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego.
10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y la preparación para prevenir diarrea de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares es un granulo, polvo o una cápsula.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende una combinación de granulos o polvo, conteniendo cada uno el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, y la preparación para prevenir diarrea según la reivindicación 7.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es una cápsula que contiene el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y el adsorbente de ácidos biliares, en donde la superficie de la cápsula se recubre con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque el inhibidor de la absorción de ácidos biliares se absorbe en un 30 área de la parte superior y la parte media del intestino delgado .
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior . del intestino delgado hasta el ciego dentro de un período de varias horas, luego de la absorción del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el adsorbente de ácidos biliares se libera desde un área de la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, luego de un período de tiempo de 3 a 4 horas después de la absorbencia del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es para utilizarse a manera de un agente antihiperlipidémico.
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizada porque el inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares es l-(3,4-dimetoxifenil) -3- (3-etilvaleril) -4-hidroxi-6, 7, 8 -trimetoxi -2-naftoato o un conjugado de ácido glucurónico de éste.
19. 19. El uso de un adsorbente de ácidos biliares que se recubre con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación de éste, para prevenir la diarrea biliar al momento de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares.
20. 20. El . uso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego dentro de un período de varias horas, después de la absorción del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares en un área de las partes superior y media del intestino delgado.
21. 21. Un método para prevenir la diarrea biliar al momento de la administración oral de un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, caracterizado porque comprende la administración oral del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, al mismo tiempo o durante un cierto intervalo de tiempo.
22. 22. El método para prevenir la diarrea biliar de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el adsorbente de ácidos biliares se libera alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, dentro de un período de tiempo de varias horas, después de la absorbencia del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares en un área de la parte superior y media del intestino delgado.
23. 23. Un método para prevenir o tratar la hiperlipemia, caracterizado porque comprende la administración oral del inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares y un adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego, al mismo tiempo o durante un cierto intervalo de tiempo. , 39 i ? /< RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen preparaciones para prevenir la diarrea biliar, que comprenden "contener ion adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero, para de esta forma, permitir la liberación de éste, cerca de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego; y composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de los inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares con las preparaciones anteriores para prevenir la diarrea biliar (por ejemplo, un agente antihiperlipidémico) .