PROCESO PARA PREPARAR DIACETATO DE TRIMETIL HIDROQUINONA Y TRIMETILHIDROQUINONA Descripción de la Invención La invención se relaciona con un proceso para preparar diésteres de 2, 3, 5-trimetilhidroquinona (TMHQ-DA) mediante la aromatización oxidativa de 2, 6, 6-trimetilciclohexano-1, 4-diona (dihidrocetoisoforona = DH-KIP) por la reacción con un agente sulfonante en presencia de un agente acilante y un catalizador ácido el cual puede estar presente en el medio de reacción disuelto o como un catalizador sólido .heterogéneo. Los diésteres de trimetilhidroquinona obtenidos pueden ser convertidos directamente en vitamina E por medio de la reacción con derivados del fitol, en particular con el isofitol (IP) o también inicialmente puede ser hidrolizado en presencia de catalizadores adecuados para dar trimetilhidroquinona (TMHQ) la cual -puede ser entonces convertida en vitamina E por condensación con derivados del isofitol seguido de una acilación para dar acetato de vitamina E.
REF: 141683
ción
ina E 1 Condensación de lP Acetato de Acetato de Vitamina E Vitamina E
Los diésteres de 2, 3, 5-trimetilhidroqumona y 2, 3, 5-trimetilhidroquinona son intermediarios muy importantes en la sintesis de vitamina E y otros compuestos cromano los cuales son sustancias farmacéuticamente activas y son usadas adicionalmente como antioxidantes. El acetato de vitamina E es usado en formulaciones especiales como un aditivo en alimentos para animales y además en aplicaciones en el sector humano. Para producir diésteres de 2,3,5-trimetilhidroquinona , la 4-oxoisoforona (KIP) es usada normalmente como reactivo inicial el cual puede ser modificado en presencia de catalizadores ácidos fuertes y un agente acilante tales como anhídridos carboxílicos o haluros de acilo. El rearreglo de cetoisoforona (KIP) es descrita en
la patente US 4 247 720: Rearreglo en fase gaseosa bajo condiciones hidrogenantes, con conversiones máximas del 30% y selectivamente del 50% de TMHQ es obtenida. Bull. Korean Chem. Soc. 1991, 12, pages 253 et seq. : Rearreglo de KIP en una solución al 5% de anhídrido acético, con la adición de 5 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado. Los rendimientos de TMHQ-DA son solamente del
%. DE-OS 2 149 159: Rearreglo de KIP en la presencia de anhídrido acético en una reacción de rearreglo catalizada por protones o ácidos de Lewis para dar diacetato de trimetilhidroquinona el cual es entonces saponificado para dar TMHQ. Para obtener una conversión completa, se debe usar un gran exceso de ácido, en donde los rendimientos de la separación reditúan (un - 66% máximo respecto a la cetoisoforona empleada) lo cual es no satisfactorio debido al costo de los procedimientos de recristalización que son empleados debido a la presencia de productos secundarios. DE-OS 196 27 977: El rearreglo de KIP en presencia de cantidades estequiométricas de anhídrido acético y cantidades catalíticas de varios ácidos (ácido triflouro metanosulfónico, ácido clorosulfónico, óleum en varias concentraciones) . - Otros procesos los cuales describen básicamente el mismo procedimiento, que es la reacción de la cetoisoforona
con anhídrido acético ó ácido acético- -en presencia de un ácido de Brdnsted para dar diacetato de trimetilhidroquinona, estos son especificados en las patentes EP 0 850 912 y EP 0 916 642 Al y JP OS 11-49712 (Suya a et al., 23.2.99; rearreglo de KIP en fase gaseosa en presencia de catalizadores ácidos sólidos heterogéneos) . Un aspecto común de todos estos procesos es que el éster de trimetilhidroquinona y la trimetilhidroquinona obtenida a partir de este por hidrólisis, son preparadas a partir de un compuesto de inicio no aromático, que es el 2, 6, 6-trimetíl-ciclohex-2-eno-l, 4-diona. En esta reacción, el reactivo inicial (KIP) siempre tiene el mismo estado de oxidación que el producto, TMHQ-DA, lo cual significa que la reacción puede ser explicada por un simple rearreglo de Wagner-Meerwein. El esquema de reacción inferior reproduce la reacción normalmente usada para preparar TMHQ-DA
Acetato de Vitamina E
El enoléster de KIP puede ser detectado cuando seguimos el curso de la reacción usando cromatografía de gases, a partir de lo cual se asume que el enoléster es un producto intermediario de la reacción. Sin embargo, la cetoisoforona usada para la síntesis es relativamente cara como un material de inicio. Esta es obtenida usando un proceso conocido por la oxidación con oxígeno de ß-isoforona y la mezcla obtenida es entonces depurada por destilación. Para preparar THMQ-DA, 2, 2, 6-tnretilciclohexano-1,4-diona (DH-KIP = dihidro-KIP) es especialmente interesante, saber que esta es obtenible por oxidación, a partir de la ß-isoforona, vía epóxido de la ß-isoforona y 4-hidroxiisoforona. La preparación de la 1,4-dicetona alifética (DH-KIP) ó su precursor 4-hidroxi-isoforona (HIP) es descrita por ejemplo en:
Journal Mol. Cat. 172, 427-435, ( 1997) : Epoxidación de ß-isoforona con ter-butil-hidroperóxido como agente oxidante en presencia de un catalizador.- heterogéneo
(catalizador sólido Si02-T?02) , dando epóxído de ß-isoforona (ß-IPO) y 4-hidroxi-isoforona (HIP) . Tetrahedron Lett., Suppl. 8, Part I, 1-7: Oxidación de ß-isofprona a epóxido de ß-isoforona por oxidación con ácido metaclorobenzoico seguido de una isomerización, en medio básico para dar HIP la cual es rearreglada para dar DH-KIP (rendimiento 78%) en presencia de un disolvente no polar y en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico . Helv. Chim. Acta 39, 2041 (1956) : Oxidación de ß-IP con ácido peracético como agente oxidante seguida de un tratamiento del producto de reacción con NaOH, y la formación de HIP con un rendimiento de 57%. DP . 38 06 835: Oxidación de ß-IP por reacción con peróxido de hidrógeno acuoso en presencia de ácido fórmico para dar HIP con retroisomerización simultánea de ß-IP a alfa-isoforona. El objeto de la invención es encontrar reactivos iniciales alifáticos alternativos para la síntesis de TMHQ-DA la cual es fácilmente obtenible y para encontrar un proceso para la reacción eficiente de estos reactivos alternativos iniciales para obtener diésteres de TMHQ.
La invención consiste particularmente en proveer el uso de la dihidro-cetoisoforona (DH-KIP) como un reactivo inicial alternativo para la síntesis de TMHQ-DA y un proceso económicamente viable para esta reacción. Queda entendido que tanto el requisito de la reacción de oxidación así como la reacción de rearreglo involucra aromatización y pueden ser llevadas a cabo en una etapa del proceso. Entonces, la presente invención es un proceso para preparar diésteres de trimetilhidroquinona de fórmula general
(2)
en el cual R representa un grupo alifático opcionalmente sustituido, alicíclico o hidrocarburo aromático, y la 2, 3, 5-trimetilhidroquinona de fórmula general
(3)
Por reacción de 2, 2, 6-trimetil-ciclohexan-l , -diona de fórmula general (1)
con un agente acilante, en donde la reacción se lleva a cabo bajo condiciones oxidantes con un agente sulfonante en presencia de un ácido de Brónsted y/o un ácido de Lewis a una temperatura entre -50°C y 200°C, en donde la proporción entre el agente acilante y la 2, 2, 6-trimetil-ciclohexan-l , -d?ona es por lo menos menos 1. La reacción de DH-KIP como un reactivo inicial en la preparación de TMHQ-DA no ha sido usada hasta ahora porque la 1,4-dicetona saturada no tiene el estado de oxidación apropiado que asegure la reacción exitosa por un simple rearreglo hasta TMHQ-DA. Por medio del proceso acorde a la invención, es
ahora posible el uso de DH-KIP como un reactivo inicial para la ' síntesis de diésteres de trimetilhidroquinona y trimetilhidroquinona. La reacción acorde a la invención es mostrada en el siguiente esquema de reacción:
Como se muestra en el esquema de reacción anterior, la reacción también genera diacetato de trimetilpirocatecol
(TMBC-DA) y acetato de 3, , 5-trimetilfenol (TMP-Ac), además del diacetato de trimetilhidroquinona dependiendo de las condiciones de reacción. La invención proporciona un nuevo proceso para preparar diésteres de 2, 3, 5-trimetilhidroquinona y trimetilhidroquinona por rearreglo de 2,2,6-trimetilciclohexan-1, -diona (dihidrocetoisoforona = DH-KIP) mediante la reacción con un agente acilante en presencia de un ácido de Brónsted conteniendo un catalizador con un valor de pKa de 3 ó menos y/o un ácido de Lewis bajo condiciones
oxidantes. En el caso mas simple del proceso de conformidad con la invención el catalizador ácido usado para el rearreglo es también un agente oxidante, en particular ácido sulfúrico u óleum. De acuerdo a una variante adicional, sin embargo, el rearreglo oxidante de DH-KIP en presencia de un agente acilante puede ser catalizado también por un ácido de Lewis ó un ácido no oxidante de Bronsted, donde en este caso un agente sulfonante tal como, por ejemplo ácido sulfúrico/óleum también debe estar presenter La reacción se lleva acabo a temperaturas de -50- 200°C, donde la proporción del agente acilante y la DH-KIP es por lo menos 1:1. La reacción es preferiblemente realizada en un intervalo de temperatura entre -20 y 120 °C. A temperaturas mayores la selectividad de la formación del diéster de TMHQ decrece a favor de la formación de productos secundarios tales como acetato de trimetilfenol y diésteres de trimetil pirocatecol. A temperaturas inferiores la selectividad del producto se acentúa pero la velocidad de reacción decrece. El diéster de TMHQ obtenido al final de. la reacción se puede hacer reaccionar directamente con isofitol para dar acetato de vitamina E, después de aislarse y bajo condiciones adecuadas. Como una alternativa de este procedimiento, el diéster obtenido como producto intermedio es hidrolizado para dar trimetilhidroquinona, con la adición de agua a la mezcla de reacción.
El agente acilante usado en el, proceso es preferiblemente un anhídrido carboxílico, haluro de ácido carboxílico, enoléster, ceteno ó algún otro agente acilante conocido por una persona experta en el arte. Los anhídridos carboxílicos con la fórmula general (4) dada a continuación son particularmente y preferiblemente usados:
en donde R y R' son sustituyentes idénticos ó diferentes y representan un grupo alifático opcionalmente sustituido, alicíclico ó aromático con 1-10 átomos de carbono, el cual puede ser opcionalmente halogenado. En el contexto de la invención, el anhídrido acético es particularmente preferible de usarse como un agente acilante. Otras ventajas de usar anhídrido acético es la producción de ácido acético durante la reacción, esto viene a ser un promotor de fase para la subsiguiente reacción de hidrólisis con el agua para dar TMHQ. Otros anhídridos ácidos adecuados son los anhídridos del ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido ciclohexanoico, ácido benzoico o los anhídridos de ácidos carboxílicos monohalogenados o polihalogenados . El ácido
cloroacético y el ácido trifluoroacético, por ejemplo pueden ser mencionados en este punto. Anhídridos cíclicos tales como anhídrido maleico o anhídrido succínico son también adecuados como agentes acilantes en la reacción. También, no hay restricciones en el uso de haluros de ácidos carboxílicos, en donde se obtienen buenos resultados usando particularmente los cloruros correspondientes a los ácidos .carboxílicos citados. El uso de cloruro de acetilo co o un agente acilante es particularmente preferido. El agente acilante debe estar presente preferiblemente en una relación molar de al menos 1:1 con respecta al DH-KIP usado, preferentemente en una proporción molar desde 1:1 hasta 1:10_. El uso de concentraciones más altas de agente acilante no interfiere í¡on la reacción, pero no incrementa su desempeño con este aumento de concentración. En este caso el exceso de agente acilante es usado como un disolvente el cual puede ser separado del producto y reciclado de manera simple por destilación -después de la producción del diéster de TMHQ requerido como producto objetivo. Cuando se usan haluros de ácidos carboxílicos, se aplican los mismos valores con respecto a la proporción molar como se menciono en el caso de usar anhídridos. El uso de cloruro de acetilo, cloruro de propionilo y cloruro de butirilo pueden ser mencionados, por ejemplo, para el uso
como cloruros de ácido carboxílico. Como ur ejemplo del uso de enolésteres, el acetato de isopropenilo y compuestos relacionados estructuralmente con la siguiente fórmula general (5) se pueden mencionar aquí:
en donde Ri a R4 representan átomos de hidrógeno y grupos de hidrocarburos con 1-10 átomos de carbono, o hidrocarburos alicíclicos de 5 a 6 miembros y R5 representa grupos de hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos opcionalmente sustituidos, con 1 a 10 átomos de carbono. En el proceso según la invención, el rearreglo o reestructuración de la 1,4-diona tienen que ser realizado bajo condiciones oxidativas . En el caso más simple, el catalizador ácido usado también asume la función del agente oxidante. Según la invención, los ácidos oxidantes con un valor de pKa de 3 o menos son convenientes para reestructurar o rearreglar DH-KIP para dar diésteres de TMHQ, en particular
el ácido sulfúrico y óleu , con una variedad de concentraciones de S03. Particularmente conveniente para el proceso de acuerdo con la invención son los reactivos de sulfonación, tales como el ácido sulfúrico, u óleum con una variedad de concentraciones de S03, pero también mezclas de ácido sulfúrico con ácido bórico y óleum con ácido bórico. Al usar estos reactivos, la reacción toma lugar con la sulfonación ocurriendo in situ, en donde el S02 es emitido en un paso subsiguiente. Al usar ácido sulfúrico, óleum y reactivos de sulfonación similares, los catalizadores ácidos no-oxidantes adicionales también pueden ser adicionados en orden para acelerar La reacción. En el principio, ambos protones ácidos y ácidos de Lewis son apropiados. Los ejemplos de ácidos de Bronsted que pueden usarse son ácidos minerales u orgánicos con un valor del p a de 3 o menos, incluso ácidos sulfónicos alifáticos ó aromáticos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido benzenesulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácidos hidrohaluro (HX X - F, Cl, Br, I), ácido fosfórico, y ácidos fosfónicos alifáticos y aromáticos, ácidos haloacéticos (XCH2C02H; X = F, Cl, Br) o los correspondientes derivados polihalogenados tales como ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido nitrotereftalico o los ácidos aril carboxílicos
correspondientes los cuales se activan mediante sustituyentes atractores de electrones . Ácidos protónicos particularmente preferidos que pueden usarse además de ios reactivos de sulfonación son sistemas de catalizador qué contienen, por urr lado ácido bórico y por otro lado ácidos carboxílicos u otros ligantes quelantes. La acción de éstos sistemas de catalizador están basados en las especies catalizadoras que se forman in situ a partir del compuesto que contiene boro por un lado y el ácido carboxílico usado por otro lado, los valores de pKa de estas especies pueden ser menores que los valores de pKa del ácido bórico. Particularmente conveniente en es a conexión son mezclas de ácido bórico o derivados de ácido bórico apropiados y ácido oxálico, en donde la proporción de los componentes del catalizador está entre 1:10 y 10:1. En otra variante, el proceso es realizado en presencia de un ácido de Brónsted con una constante de Hammett H0 < -11.9. Ácidos cubiertos por esta clasificación incluyen los llamados superácidos tales como ácido perclórico, ácidos halosulfónicos (ácido clorosulfónico, ácido fluorosulfónico, etc.), ácidos perhaloalcanosulfónicos tales como, por ejemplo, ácidos perfluoroalcanosulfónicos de fórmula general (6) :'"
CnF2n+l S O3H 6 )
en donde n puede ser 1-8. Catalizadores sólidos los cuales tienen ventajas sobre los ácidos protónicos disueltos homogéneamente durante el funcionamiento del procedimiento, " debido a la facilidad de separación después del final de la reacción, pueden también ser usados como ácidos. Estos catalizadores sólidos incluyen intercambiadores de iones fuertemente acídicos y superacídicos, varios óxidos acídicos mixtos (mezclados), zeolitas (tipo Y, X, A, o ß) y heteropoliácidos
(heteropoliácidos que están compuestos, entre otros, a partir de los elementos P, Mo, V, W y Si) . Los "intercambiadores iónicos acídicos, son en particular, intercambiadores iónicos comunes en los cuales la acidez es producida por grupos -S05H sobre un soporte apropiado (por ejemplo los catalizadores
Amberlyst, o Deloxane de Degussa AG) . Los grupos ácido sulfónico pueden ser enlazados, covalentemente entre otros a un soporte de material orgánico o inorgánico. También pueden usarse los ácidos sólidos superacídicos (por ejemplo aquéllos del tipo Nafion, tales como Nafion NR50 de Aldrich o Nafion H de Dupont) , en donde la acidez aquí se produce por los grupos ácidos perfluoroalcanosulfónicos al cual están unidos a varios materiales de soporte. Los sulfatos insolubles los cuales son acidicos bajo las condiciones de reacción, por ejemplo CaS04, Fe2 (S04)3, CuS04, NiS04, (Al ) 2 (S04 ) ¿, MnSO„,
BaS04, CoSO,, ZnS04, (NH )S0 también pueden usarse. Ejemplos de óxidos acídicos mixtos que pueden mencionarse en este punto son Si02-Al203, Si02-Ti02, Ti02-Zr02, Si0_-Zr02 y compuestos relacionados. También convenientes son las zeolitas, incluyendo ZSM-S, mordenita y los sistemas de fosfato de aluminio acídicos. Varios ácidos de Lewis y varios ácidos protónicos que ya han sido mencionados arriba, fijos a un material de soporte, también son convenientes como catalizadores sólidos. Ejemplos que pueden mencionarse aquí son SbF=/ TaF5, BF3, A1X3 (X^= Cl, Br, F) , SbF5-HF, SbF£-FS0 i, SbF5-CFS0H, S042~ y compuestos con acidez equivalente. Los compuestos previamente especificados también incluyen 4' superácidos los cuales tienen una constante de Hammett Hc = <
-11.9. El catalizador sólido puede usarse como una lechada o en otra forma apropiada, introducido dentro de un reactor de lecho fijo. El proceso puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico el cual se comporta en una manera inerte bajo las condiciones de reacción. La concentración de los reactivos en el disolvente tiene sólo un efecto menor en la mezcla del producto de reacción y sólo tiene un efecto en la proporción entre los diésteres de trimetilhidroquinona y los correspondientes diésteres de pirocatecol. La reacción se realiza preferentemente sin ningún disolvente para que no se
requiera la destilación del disolvente y la separación del producto . Si el rearreglo tiene lugar en presencia de disolventes orgánicos, en particular esteres alifáticos y cíclicos, por ejemplo acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, gamma-butirolactona, carbonato de etileno, sus derivados y homólogos, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos, por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano y otros homólogos, benceno, tolueno o xileno son usados. Cetonas . también son convenientes como disolventes en el cont 3exto de la invención, tal como, por ejemplo, acetona, metil-etil cetona, dietil cetona o isoforona. Además, éteres alifáticos, aromáticos o t mezclas tales como dietil éter, metilo-tert-butil éter pueden usarse. En una de las modalidades del proceso, la diéster T trimetilhidroquinona que se produce se cristaliza directamente del ácido carboxílico que se produce durante la reacción, sin necesidad de agregar otro disolvente. Sin embargo, también es posible lograr el aislamiento del producto (y así la remoción de productps secundarios tales como esteres de trimetilfeno'l y diésteres de pirocatecol) agregando un disolvente apropiado después de destilar y dejar fuera el ácido carboxílico libre producido. En otra modalidad, la reacción se realiza en uno de los disolventes
mencionados y el aislamiento del producto es realizado por cristalización directamente a partir del disolvente para la reacción. La pureza del TMHQ DA aislado de esta manera corresponde a la calidad del producto que se requiere para el uso como un reactante inicial en la síntesis del acetato de vitamina E. En otra modalidad, el diacetato de TMHQ producido es saponificado sin aislamiento agregando agua a la mezcla cruda de reacción. La presencia del ácido carboxílico producido durante la formación de TMHQ-DA, en este caso ácido acético, es ventajoso porque actúa como un promotor de la fase y asegura una hidrólisis eficaz del diéster. El mismo catalizador puede usarse como un catalizador de la saponificación como el catalizador que ya se ha usado para el rearreglo oxidativo de DH-KIP. La trimetilhidroquinona libre TMHQ es aislada de una manera conocida en si mediante cristalización a partir de un medio apropiado. TMHQ también puede sintetizarse después del aislamiento de los intermediarios de TMHQ-DA, en donde la hidrólisis, se realiza entonces en presencia de un catalizador básico o acidico, opcionalmente en presencia de una " fase-promotor del compuesto, tales como, por ejemplo, ácido acético, n-butanol o acetato de n-butilo. También es posible' convertir TMHQ-DA en TMHQ por hidrólisis bajo presión en presencia de un catalizador.
Los siguientes ejemplos adicionalmente ilustran la invención. Ej emplo 1 Reacción de DH-KIP con anhídrido acético/ácido acético en presencia de ácido sulfúrico 0.6 gramos (g(l?mmol)) de ácido acético se agregan a 1.54g de dihidro-cetoisoforona (DH-KIP) y se forma una suspensión mediante agitación. A esta suspensión se agregan, con agitación a temperatura ambiente, _10.21g de anhídrido acético (lOOmmol). A esta disolución incolora se agregan, usando una bomba de inyección y durante el curso de 10 minutos, (721µl; 13mmol; 1 0mol.% w.r.t. a DH-KIP) de ácido sulfúrico concentrado 96%. La evolución continua de S02 es observada durante el tiempo de adición. Después de completar la adición de ácido sulfúrico, la mezcla es calentada durante 3 horas a 100°C, después es enfriada hasta 20°C, en donde los cristales se separan. Para la completa cristalización, se agregan 5 ml de agua a la suspensión y la cristalización tiene lugar a 20°C. Los cristales se lavan con el ácido acético un poco frío y se obtienen cristales incoloros qué se identifican como diacetato de trimetilhidroquinona pura después de secar bajo vacío a 55°C. La conversión de DH-KIP es cuantitativa. Rendimiento: 1.95g (82.5% del teórico) Pureza: 99.3% (CLAP)
Ejemplo 2 Reacción de DH-KIP con anhídrido acético en presencia de ácido sulfúrico En un matraz de tres bocas" se colocan 1.54g (lOmmol) de DH-KIP y (13mmol) de ácido sulfúrico concentrado al 96% y 5.1g (50mmol) de anhídrido acético se agrega uno después del otro, con enfriamiento p_or un baño de agua externo para que la temperatura no exceda 30°C. Entonces la mezcla es agitada durante 3 horas a 30°C. Después del análisis cuantitativo de CG de la mezcla de la reacción obtenida de esta manera, se obtienen los siguientes resultados : Conversión de DH-KIP: 99.14% Rendimiento de TMHQ-DA: 93.6% (es decir selectividad: 94.4%) Rendimiento de TMBC-DA: 4.6% (es decir selectividad: .6%) Ejemplo 3 Reacción de DH-KIP con anhídrido acético en presencia de ácido sulfúrico a 50°C - 1.54g (lOmmol) de DH-KIP y (13mmol) de ácido sulfúrico^concentrado al 96% se introducen inicial ente en un matraz de tres bocas a 50°C y además se agregan 5^1g (50mmol) de anhídrido acético, en donde la temperatura se mantiene a 50°C para regulación de la proporción de adición. Entonces la
.-
mezcla es agitada durante 3 horas a 50°C. Posterior al análisis cuantitativo por CG de la" mezcla de reacción obtenida de esta manera, se obtuvieron los resultados siguientes : Conversión de DH-KIP: 100% ' Rendimiento de TMHQ-DA: 91.?% (es decir selectividad: 91.2%) Rendimiento de TMBC-DA: 5.2% (es decir selectividad: 5.2%) Ejemplo 4 Reacción de DH-KIP para dar JZMHQ-DA con anhídrido acécico/ácido acético en presencia de ácido sulfúrico y entonces hidrolizado para dar TMHQ Se disuelven 15.4g de DH-KIP (lOOmmol) en 20g (0.33mol) de ácido acético a temperatura ambiente y la disolución se enfría a 5°C con agitación. Entonces, durante el curso de 10 minutos, se agregan 13.3g_ (130mmol) de ácido sulfúrica concentrado al 96%. La disolución clara fue entonces calentada a 50°C y se agregaron 102. lg (lmol) de anhídrido acético vía una bomba de inyección durante el curso de 0.5 horas. Finalmente, la mezcla se agito durante 2 horas a 50°C. La cuantificación de la disolución de la reacción usando CG proporcionó los siguientes resultados: Conversión de DH-KIP: 100% 4r
Rendimiento de . TMHQ-DA: 93.2% (es decir selectividad: 93.2%) Rendimiento de TMBC-DA: 4.3% (es decir selectividad: .3% ) La disolución de reacción fue hidrolizada con 100 ml de agua y ' calentada durante 3 horas bajo reflujo para completar la reacción de hidrólisis. Entonces la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y se cristalizó con la adición de agua. Se obtuvieron cristales incoloros a 20°C y éstos contenían < 1% TMBC según CG. Conversión de TMHQ-DA: 99.2% Rendimiento de TMHQ: 13.5g; 88.5% del teórico con respecto a DH-KIP Concentración de CG: 99.3% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.