MXPA02005485A - Compuestos triciclicos y metodo de tratamiento del virus del herpes. - Google Patents

Compuestos triciclicos y metodo de tratamiento del virus del herpes.

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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (1) y las sales farmaceuticamente aceptables que tienen actividad antiviral util en contra de los virus de la familia del herpes. En dicha formula, X=O, (CH2)m, S, SO, NH, NR8 o un enlace quimico, Y=O, (CH2)m, S, SO, SO2, NH, NR8: Z=NH, O, NR8, S, SO, SO2. Los substituyentes restantes estan descritos en la especificacion.

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS Y MÉTODO DE TRATAMIENTO DEL V I R US DEL HERPES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que poseen actividad antiviral en contra de virus de la familia herpes, o una composición que contiene los mismos. Estos compuestos proporcionan un método para tratar infecciones virales por herpes, que incluyen la condición causada por el herpes simple de tipo I tal como herpes labial, herpes simple de tipo II tal como herpes genital, así como guijarros causados por el herpes zóster y las infecciones causadas por citomegalovirus, Epstein Barr Virus.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen diversas subfamilias de virus de herpes (Herpes viridae): a-herpesvirinae, ß-herpesvirinae, ?-herpesvirinae y virus de tipo I de Herpes cercopitecoideo (virus B); algunos virus específicos son: virus tipo 1 de Herpes simple de (HSV-1), virus de tipo 2 de Herpes simple (HSV-2), Citomegalovirus (CMV), virus de Varicela Zóster (VZV), virus Epstein-Barr (EBV), virus de tipo 6 de herpes humano (HHV-6), virus de tipo 7 de herpes humano (HHV-7), virus de tipo 8 de herpes humano, así como otros que aún no pueden definirse.
La incidencia de infecciones por virus de Herpes simple es muy elevado en todas partes del mundo. Los estudios serológicos mostraron que las infecciones de herpes viral afectan un porcentaje sustancial de la población. La reactivación de infecciones de virus de herpes puede conducir a infecciones recurrentes. El riesgo de enfermedades severas incrementa con la inmunocompetencia decreciente del huésped. Existe una necesidad apremiante de una terapia mejorada para tratar estas enfermedades. Actualmente, el tratamiento exclusivo de vacunas, involucra principalmente fármacos de nucleósido tales como aciclovir, los cuales tienen como objetivo la timidina quinasa y carecen de desarrollo de resistencia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables o el compuesto y su composición farmacéutica que tienen la actividad antiviral útil contra virus de la familia herpes. ' ' - ll'É I I IIÉillTlIllllÉ en donde: X = O, (CH2)m, S, SO, S02, NH, NR8 o un enlace químico; Y = O, (CH2)m, S, SO, SO2, NH, NR8; Z = N, NH, O, NHR8, NR8, S, SO, SO2; n = un número entero de 0 a 2; m = un número entero de 1, 2, o 3; R-,, R2, R3, R4, R5 son independientemente grupos hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ciano, nitro, alquilo (1-6 átomos de carbono), grupos alcoxi (1-6 átomos de carbono), CF3, OCF3, aminoalquilo (1-6 átomos de carbono), aminoarilo, Oarilo, o un anillo heterocíclico que tiene de 5-7 átomos con 1-4 heteroátomos de N, O o S; Ar = fenilo, fenilo sustituido, anillo benzoheterocíclico, anillo benzoheterocíclico sustituido, anillo heterocíclico, o anillo heterocíclico sustituido, que tiene sustituciones R6 o R7; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, grupo alquilo (1-6 átomos de carbono), cicloalquilo (3-12 átomos de carbono), halógeno, alcoxi, CF3, aminoalquilo (1-6 átomos de carbono), aminoarilo, o un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con 1-4 heteroátomos de N, O o S; R6 y R7 también pueden formar un anillo, opcionalmente cicloalquilo o arilo o arilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo (1-6 átomos de carbono), cicloalquilo (3-12 átomos de carbono), fenilo o fenilo sustituido en donde los sustituyentes son como se definió en lo anterior. La invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de infección o enfermedad causado por un virus, opcionalmente un virus Herpes que comprende una cantidad del compuesto de la reivindicación 1 suficiente para proporcionar una dosis efectiva antiviralmente del compuesto de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente efectivo. La invención también se proporciona para un método de tratamiento de infección o enfermedad causado por un virus, opcionalmente un virus Herpes que comprende administrar a un sujeto en la necesidad de tal tratamiento una dosis antiviral efectiva de una composición de la Fórmula I.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención pertenece a compuestos antivirales. Los compuestos preferidos son como sigue: Una compuesto preferido es: p Otro compuesto preferido es: m Otro compuesto preferido es: IV Otro compuesto preferido es: V Otro compuesto preferido es: . J^, Jtrifc . , t j",JjtSÍf lillfli Otro compuesto preferido es: sustituido vp Otro compuesto preferido es: vm El término "alquilo" significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se especifique de otra manera e incluye , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, undecilo, y dodecilo. El grupo alquilo puede ser sin sustituir o independientemente sustituido a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OCH2CH2OH, NHCH3, o N(CH3)2.
El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo, que contiene de 3 a 12 átomos de carbono a menos que se especifique de otra manera, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y adamantilo. Donde sea posible, el grupo cicloalquilo puede contener enlaces dobles. El anillo cicloalquilo puede ser sin sustituir o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tiola Icoxi todos como se define en la presente, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, formilo, carboxilo, nitrilo, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, arilo, o heteroarilo, en donde el alquilo (R), arilo, y heteroarilo están definidos como en la presente. El término "alcoxi" que tiene 1-6 átomos de carbono significa un grupo alquilo de Ct-Cg-0- o radical en donde alquilo de C -Cg tiene el significado como se definió en lo anterior. Ejemplos ilustrativos de un grupo alcoxi lineal o ramificado o radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, también conocido como alcoxi de incluye metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, 2-metil-1-propoxi, y 1 , 1 -dimetiletoxi, 1-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-hexoxi, 2-hexox¡, 3-hexoxi, y 4-metil-1 -pentoxi. El término "tioalcoxi" que tiene 1-6 átomos de carbono significa un grupo alquilo de C,-C6-S- o radical en donde alquilo de tiene el significado como se describió en lo anterior. Ejemplos ilustrativos de un grupo tioalcoxi lineal o ramificado o radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, también conocidos como tioalcoxi de incluyen metiltio, etiltio, 1-propiltio, 2-propiltio, 1-butiltio y 2-butiltio, 1-pentilt?o, 2-pentiltio, 3-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-hexiltio, 2-hexiltio, 3-hexiltio, y 4-metil-1-pentiltio. El término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de un grupo arilo o radical incluye fenilo, 1 -naftilo, y 2-naftilo. El grupo arilo puede ser sin sustituir o independientemente sustituido a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, a menos que se especifique de otra manera, de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OCH2CH2OH, NHCH3, o N(CH3)2. El término "Oarilo" significa un grupo aril-O- o radical en donde el arilo tiene el significado como se definió en lo anterior. Ejemplos ilustrativos de un grupo Oarilo o radical incluye fenoxi, 1-naftiloxi, y 2-naftiloxi. Los grupos Oarilo pueden ser sin sustituir o independientemente sustituidos a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, a menos que se especifique de otra manera, de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OCH2CH2OH, NHCH3, o N(CH3)2. El término "halógeno" significa bromo, cloro, flúor o yodo. El término "monoalquilamino" significa un grupo NH-alquilo o radical en donde el alquilo tiene el significado como se definió en lo anterior.
El término "dialquilamino" significa un grupo N-(a Iq u i lo)2 o radical en donde el alquilo tiene el significado como se definió en lo anterior. El término "aminoalquilo" que tienen 1-6 átomos de carbono significa un grupo H2N-(alquilo de o radical en donde el alquilo de C,-C6 tiene el significado como se definió en lo anterior. El grupo aminoalquilo es un grupo alquilo de C,-C6 sustituido o radical que contiene al menos un sustituyente el cual es NH2. El término "aminoarilo" significa un grupo H2N-arilo- o radical en donde el arilo tiene el significado como se definió en lo anterior. El grupo aminoarilo es un grupo arilo sustituido o radical que contiene al menos un sustituyente el cual es NH2. El término "carbociclo" significa cicloalquilo como se definió en lo anterior. El término "heteroátomo" significa un nitrógeno, azufre, u oxígeno. El término "heterociclo" significa un radical heterocíclico que es de 5-7 átomos que tienen 1-4 heteroátomos y se seleccionan a partir de: furano, pirrol, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, pirazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrahidrofurano, tetrahídrotiofeno, pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxolano, dioxano, sulfolano, sin sustituir o sustituido a partir de 1 a 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo como se definió en lo anterior. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidízados que contienen grupos SO o SO2. El término "anillo benzoheterocíclico" ("heterociclo fusionado") se refiere a un heterociclo que se une a las dos posiciones consecutivas con un anillo fenilo u otro heterociclo, tales anillos pueden incluir 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo. Alguno de los compuestos de la Fórmula I son capaces de formar adicionalmente adiciones de ácido farmacéuticamente aceptable y/o sales base. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula I incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono- o dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilo sustituidos, ácidos alcanoicos de hidroxi, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., Tales sales de esta manera incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, suberato de succinatos, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato, y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge SM., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19. Las sales de adición acida de tales compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma base libre con suficiente cantidad del ácido deseado para producir la sal en la manera convencional. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como álcali y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra., 1977).
•*- -- -•*'-* ¡ Las sales de adición base de tales compuestos acídicos se preparan poniendo en contacto el ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. Cierto de los compuestos de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretende que sea abarcado dentro del alcance de la presente invención. Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantíoméricas y epimérícas así como mezclas apropiadas de las mismas. La configuración dibujada es la más preferida. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, ¡ntraduodenalmente, o intrapeptonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden wtt i i rtj-*^-~>- ser administrados transdérmicamente. Puede ser evidente para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, tabletas de agentes desintegrantes, o un material encapsulado. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y compactas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextpna, .-.,--- ,-.... , T.taftariifit ?,_f__L__u áli í almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de fundición baja, mantequilla de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulado como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, el cual está de este modo en asociación con él mismo. Similarmente, se incluyen los cachets y las grageas. Pueden usarse tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, cachets, y grageas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, es primero fundida, y el componente activo se dispersa homogéneamente dentro del mismo, como agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, que permiten enfriar, y por consiguiente solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol acuosas. Para inyecciones parenterales, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución de propilenglicol acuoso. Las soluciones adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando - , v ?ii *>.ÉiM , i ii II il! 11 irt tí]l^^t??aaM^j^?m ?^ ?l^^^^^^^^^^^¡^íaím^ colorantes adecuados, estabilizantes y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes suspendidos bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida también se incluyen, las cuales se pretenden convertir, poco antes del uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubílización, y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se divide dentro de la dosis de unidad que contiene cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis de unidad puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosis de unidad puede ser una cápsula, tableta, cachet, o gragea del mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empacada.
Pueden variarse las cantidades del componente activo en una preparación de dosis de unidad o ajustarse a 0.1 mg a 100 mg preferiblemente 0.5 mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la 5 composición puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como antagonistas de un virus, como agente del tratamiento de infecciones provocadas por un virus o como agentes del tratamiento de enfermedades debido a 10 un virus, se administran los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención a la dosificación inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Se prefiere una dosis diaria en el rango de aproximadamente 0.01- mg a aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones 5 pueden variarse dependiendo en los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que es tratada, el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones 0 menores, que son menos que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se incrementa mediante incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo se alcanza bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se 5 desea. •-»"--*-"—.-• - - 1 ll I í t líMll?ílllíi'?ll Procedimiento general 1 (para Síntesis Sola): Aminación reductiva de arilaminas con aldehidos o cetonas. El reactivo 2 (1 ec.) se tomó en un solvente (diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o tetrahidrofurano o dietiléter) y se agregó al reactivo 1 (1 a 1.2 ec). A esta solución enfriada a 0°C se agregó un agente de reducción (cianoborohídruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) (1 a 2 ec). A esto se agregó una gota de ácido acético y se almacenó bajo agitación a temperatura ambiente durante 6 a 24 horas. El exceso de hidruro se extinguió agregando metanol. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, bisulfito de sodio acuoso y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró y el producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice instantánea para dar el producto final. Los productos se caracterizaron mediante datos espectrales. Las compuestos sintetizados que utilizan estos procedimientos se muestran en la Tabla 4.
Procedimiento general 2 para la síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial): »«--**•> > Se agregó a un frasco de vidrio 2-dracma, por un robot de manejo líquido Tecan, una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (0.2 ml) seguido por el reactivo 1 (0.05 mmoles) en ortoformiato de trimetilo (0.2 ml). El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche), luego se concentró hasta sequedad. A cada frasco se agregó, por el robot de manejo de líquido Tecan™, 1 ,2-dicloroetano (1 ml). El triacetoxiborohidruro de sodio sólido (-23 mg) se agregó manualmente a cada frasco. Una solución de ácido acético (0.05 mmoles) en dicloroetano (0.05 ml) se agregó a cada frasco por el robot de manejo de líquido Tecan™. El frasco se tapó de nuevo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). Se agregó a la mezcla de reacción, por el robot de manejo de líquido Tecan, metanol (1 ml). La mezcla de reacción entonces se transfirió, mediante el robot de manejo de líquido Tecan, para prelavarse (Esta se lava con metanol (2 ml) y dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (S03H) BAKERBOND spe™ disponibles en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol it^_ _____________________m * - -^jfitiiii (2x1 ml) estos solventes se excluyeron El producto deseado se eluyó a partir de la columna usando una solución de 2M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia de masa de cromatografía líquida).
Procedimiento general 3 para síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial): Se agregó a un frasco de vidrio de 2-dracma, por el robot de manejo de líquido Tecan™, una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.1 ml) seguido por el reactivo 1 (0.05 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.1 ml). Cada frasco se trató con trimetilortoformiato (0.2 ml) por el robot de manejo de líquido Tecan™. El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche), entonces se concentró hasta sequedad. A cada frasco, por el robot de manejo de líquido Tecan™, se agregó 1 ,2-dicloroetano (1 ml). El triacetoxiborohidruro de sodio sólido (~23mg) se agregó manualmente a cada frasco. Una solución de • — •- -•-*•" ""*** ácido acético (0.05 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.05 ml) se agregó a cada frasco por el robot de manejo de líquido Tecan™. El frasco se tapó de nuevo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). A la mezcla de reacción se agregó por el robot de manejo de líquido Tecan™, metanol (1 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces, mediante el robot de manejo de liquido Tecan™, para ser prelavado (Este se lava con metanol (2 ml) y 1 ,2-dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (S03H) BAKERBOND spe™ disponible en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol (2x1 ml) estos solventes se excluyeron. El producto deseado se eluyó a partir de la columna usando una solución de 2 M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia, de masa de cromatografía líquida).
Procedimiento general 4 para síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial): En un frasco de vidrio de 2-dracma se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) en metanol (0.2 ml) seguido por el reactivo 1 (0.2 mmoles) en metanol (0.2 ml). Se agregó a cada frasco, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, una solución de 1N de cianoborohidruro de sodio en metanol (0.2 ml) y un ácido acético al 10% en solución de metanol (0.05 ml). El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche), después se concentró hasta sequedad. El frasco se tapó de nuevo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). Se agregó a la mezcla de reacción, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, metanol (1 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, para prelavarse (Esto se lavó con metanol (2 ml) y 1,2- dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (S03H) BAKERBOND spe™ disponible en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol (2x1 ml) estos solventes se excluyeron. El producto deseado se eluyó a partir de la columna usando una solución de 2M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia de masa de cromatografía líquida).
Procedimiento general 5 para síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial): En un frasco de vidrio de 2-dracma se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.2 ml) seguido por ele reactivo 1 (0.15 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.1 ml). En cada frasco, se agregó triacetoxíborohidruro de sodio sólido (~25 mg) manualmente. Una solución de ácido acético (0.05 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (0.05 ml) se agregó a cada frasco mediante el robot de manejo de líquido Tecan™. El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). Se agregó a la mezcla de reacción, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, metanol (1 mi). La mezcla de reacción se transfirió entonces, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, para prelavarse (Esta se lavó con metanol (2 ml) y 1 ,2-dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (S03H) BAKERBOND spe™ disponible en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol (2x1 ml) estos solventes se excluyeron El producto deseado se ,.__,_?. . .._.__*.,.., --..t—» ..... ?.*-.i.._ ?.iS eluyó a partir de la columna usando una solución de 2M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia de masa de cromatografía líquida).
Procedimiento general 6 para síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial) En un frasco de vidrio de 2-dracma se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) en metanol (0.2 ml) seguido por el reactivo 1 (0.15 mmoles) en metanol (0.1 ml). Se agregó a cada frasco una solución de 1N de cianoborohídruro de sodio en metanol (0.1 ml) y un ácido acético al 10% en solución de metanol (0.05 ml). El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). La mezcla de reacción se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, metanol (1 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, para prelavarse (lavado con metanol (2 ml) y 1 ,2-dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (SO3H) BAKERBOND spe™ disponible en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol (2x1 ml) estos solventes se excluyeron. El producto deseado se eluyó a partir de columna usando una solución de 2M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia de masa de cromatografía líquida).
Procedimiento general 7 para síntesis de fase de solución simultánea, múltiple (síntesis química combinatorial): En un frasco de vidrio de 2-dracma se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™ una solución del reactivo 2 (0.05 mmoles) seguido por el reactivo 1 en N,N-dimetilformamida (0.32 ml) o metanol (0.2 ml). Los frascos se concentraron entonces toda la noche hasta sequedad. Cada frasco se trató mediante el robot de manejo de líquido Tecan™ con el reactivo 1 (0.15 mmoles) en metanol (0.1 ml) y metanol (0.2 ml). A cada frasco se agregó una solución de 1N de cianoborohidruro de sodio en metanol (0.1 ml) y un ácido acético al 10% en solución de metanol (0.05 ml). El frasco se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas (durante la noche). La mezcla de reacción se agregó, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, metanol (1 ml). La mezcla de reacción se transfirió entonces, mediante el robot de manejo de líquido Tecan™, para prelavarse (lavado con metanol (2 ml) y 1,2- dicloroetano (1 ml)) Ácido Sulfónico Aromático (SO3H) BAKERBOND spe™ disponible en Columnas de Extracción. Las columnas se dejaron drenar y después se lavaron con metanol (2x1 ml) estos solventes se excluyeron. El producto deseado se eluyó a partir de la columna usando una solución de 2M de amonio en metanol (3x1 ml) y se concentró hasta sequedad en un frasco de 2-dracma tarado. El producto se analizó por LCMS (espectroscopia de masa de cromatografía líquida). Síntesis del Compuesto 450: Se agregó a la dibenzofuran-2-il-amina (0.91 g, 5 mmoles) soportado en el díclorometano (75 mL) a,a'-dibromo-orto-xileno (1.85 g, 7 mmoles) seguido por trietilamina (3.03 g, 30 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea para dar el compuesto del título (1.43 g). Síntesis del Compuesto 451: Se agregó a la dibenzofuran-2-il-amina (0.91 g, 5 mmoles) soportado en el diclorometano (75 mL) dicloruro de ftaloilo (1.16 g, 6 mmoles) seguido por trietilamina (3.03 g, 30 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se separó. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea para dar el compuesto del título (0.51 g). Síntesis del Compuesto 453: Se agregó al compuesto 58 (0.25 g, 0.87 mmoles) soportado en tetrahidrofurano (10 mL) hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.035 g, 0.87 mmoles). Se agregó a este yoduro de metilo (0.25 g, 1.74 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea para dar el compuesto del título (0.18 g).
Desprotección del grupo t-butiloxicarbonilo: El procedimiento general para la extracción de grupos ter-butoxicarbonílo (Boc) es como sigue: En el compuesto soportado en un matraz, se agrego ácido clorhídrico en un solvente apropiado (dioxano, metanol, 1 ,2-diclorometano y la reacción se mantuvo bajo agitación durante 5 a 18 horas. La extracción de los volátiles proporciona el producto correspondiente. Los reactivos 1 se muestran en la Tabla 1. Tabla 1: Aldehidos/cetonas (reactivo 1) No. Reactivo 1 (aldehido/cetona) 1 o-tolualdehido 2 meta-tolualdehido ________ ,*.. i 3 para-tolualdehido 4 2-fluorobenzaldehido 5 3-fluorobenzaldehido 6 4-fluorobenzaldehido 7 4-ter-butilbenzaldehido 8 a,a,a-Trilfluoro-o-tolualdehido 9 a,a,a-Trílfluoro-m-tolualdehido 10 a,a,a-Trilfluoro-p-tolualdehido 11 o-anisaldehido 12 m-anísaldehido 13 p-anisaldehido 14 Salicilaldehido 15 3-hidroxibenzaldehido 16 4-hidroxibenzaldehido 17 2-clorobenzaldehido 18 3-clorobenzaldehido 19 4-clorobenzaldehido 20 3-bencíloxibenzaldehido 21 4-benciloxibenzaldehido 22 2,3-dimetoxibenzaldehido 23 2,4-dimetoxíbenzaldehido 24 2,5-dímetoxibenzaldehido 25 2,6-dimetoxibenzaldehido 26 3,4-dimetoxibenzaldehido 27 3,5-dimetoxibenzaldehido ^~ - - -"-•'-i ^. ^ :Li ^^ 28 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehido 29 2,4-dimetilbenzaldehido 30 2,5-dímetilbenzaldehido 31 2,3-difluorobenzaldehido 32 2,4-difluorobenzaldehido 33 2,5-difluorobenzaldehido 34 2,6-difluorobenzaldehído 35 3,4-difluorobenzaldehido 35 3,5-difluorobenzaldehido 37 2,3,4-trifluorobenzaldehido 38 2,3,6-tifluorobenzaldehido 39 3-fluoro-2-metilbenzaldehido 40 3-fluoro-p-anísaldehido 41 2-piridincarboxaldehido 42 3-piridincarboxaldehido 43 4-piridincarboxaldehido 44 4-piridincarboxaldehido N-oxido 45 6-met¡l-2-piridincarboixaldehido 46 3-furaldehido 47 2-furaldehido 48 5-cloro-2-tiofencarboxaldehido 49 3-tiofencarboxaldehido 50 2-tíofencarboxaldehido 51 pirrol -2-carboxaldehido 52 1 -metil-2-pirrolcarboxaldehido _.»..- — ... ....-.- ...... .- t__.,.t i | mÉMUÉIMÜi 53 1 -na ft aldehido 54 2-naftaldehido 55 2-quinolincarboxaldehído 56 3-quinolincarboxaldehido 57 4-quinolincarboxaldehido 58 indol -3-carboxaldehido 59 2-bromobenzaldehido 60 2-clorobenzaldehido 61 2-etoxibenzaldehido 62 2-cianobenzaldehido 63 5-(2-clorofenil)furfural 64 5-(3-clorofenil)furfural 65 5-(4 clorofenil)furfural 66 2-tiazolcarboxaldehido 67 2-imidazolcarboxaldehido 68 4(5)imidazolcaboxaldehido 69 5-nitro-2-tiofencarboxaldehido 70 2-nitrobenzaldehido 71 4-formiluracil 72 4-acetoxibenzaldehido 73 4-(dimetilamino)benzaldehido 74 1 -acetil -3-¡ndolecarboxaldehido 75 4-bromo-2-tiofencarboxaldehido 76 Piperonal 77 3-trífluorometoxibenzaldehido 78 4-cloro-3-n?tro-benzaldehido 79 Benzaldehido 80 3-benciloxibenzaldehido 81 3-fenoxibenzaldehido 82 2-butanona 83 2-Pentanona 84 3-Metil-2-butanona 85 Tetrahidro tiof eno -3 -o na 86 Tetrahidrotiopíran-4-ona 87 Cícloheptanona 88 Ciclooctanona 89 Ciclohexilmetilacetona 90 4-Metil-2-pentanona 91 3-Pentanona 92 3-Hexanona 93 4-Hidroxi-3-metil-2-butanon 94 2-Metoxifenilacetona 95 4-nitrobenzaldehido 9 64-(metiltio)benzaldehido 97 Propionaldehido 98 Isovaleraldehido 99 3-(metiltio)propíonaldehido 100 1 -fen i 1 -2-pentanona 101 Acetona 102 Ciclopropil metil cetona 103 Ciciohexanona 104 n-ter-butoxicarboni1 -4 -piperidona 105 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona 10 61-decalona 107 4-ciclohexilciclohexanona 108 2-norbornanona 109 4-ter-butilciclohexanona 110 Ciclopentanona 111 2-adamantanona 112 Biciclo[3,2,1]octan-2-ona 113 1,1-dioxo-tetrahidro-t iopiran -4 -ona El reactivo 2 (aminas) usado en los procedimientos generales anteriores se muestra en la Tabla 2: Tabla 2: No4 Reactivo 2 (aminas) 1 Dibenzofuran-2-il-metil-amina 2 8-fluoro-dibenzofuran-2-il-amina 3 8-cloro-dibenzofuran-2-il-amina 4 8-amino-dibenzofuran-2-ol 5 3-metoxi-diebenzofuran-2-il-amina 6 9H-Fluoran-3-il-amina 7 9H-Fluorena-2-il-amina 8 Dibenzofuran-4-i1-amina 9 Benzo[4,5]furo[2,3H]piridin-3-il-amina --kí-- --------l-ÍÉttMtfkiiÉÉÍÍÍ 9-Eti1-9H-carbazo1-3-ilamina 11 ter-butil éster del ácido 3-Amino-carbazo1 -9-carboxilico 12 Dibenzofuran-2-il-metíl-amina 13 Dibenzofuran-2-íl-dimetil-amina 14 Dibenzatiofen-2-il-amina 15 Dibenzotiofen-3-íl-amina 16 ter-butiléster del ácido 6-Amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-carbazol 9-carboxilico 17 Dibenzo[1 ,4]dioxin-2-il-amina 18 Fenoxandhiin-3-il-amina 19 10-Oxa-9-tia-1-aza-antracen-3-íl-amina 20 ter-butil éster del ácido acético 10H-Benzo-b]p¡rido- [2,3-e][1,4]oxazin-3-ilamina 21 Antracen-2-íl-amina 22 10,111-Dihidro-5H-diebnzo[b,f]azepin-3-il-amina 23 6,7,8,9-Tetrahidro-5H-carbazo1-3-íl-amina 24 7-Amino-1 -aza-fenoxatiin Los compuestos de la Fórmula I incluyen: 1 (1 -Ciclopropil -etil)-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-amina 2 Ciclopenti1-(9H-fluoren-2-il)-amina 3 (1-Cicloprop¡1-etil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 4 N3-Ciclopent¡1-N2,N2-dímetil-9H-fluoren-2,3-diamina 5 Isopropil -(2-met oxi-dibenzofuran-3-il)-amina 6 (2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 7 CícIoheptM -(2-met oxi-dibenzofuran-3-il)amina 8 (1-Eti1-propil)-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-amina 9 sec-Butil-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)amina 10 N2,N -Dimetil-N3-piper¡d¡n-4-¡1-9H-fluoren-2,3-diamina 11 N3-(1-Bencil-butil)-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2, 3-d ¡amina 12 (9H-Fluoren-2-¡l)-piperidin-4-il-amina 13 (1-Bencil-butil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 14 sec-Butil-(9H-fluoren-2-il)-amina 15 (1,1-Dioxo-hexahidro-t iopiran -4 -il)-(2-metoxi-dibenzofu ran- 3-il)amina 16 Dibenzofuran-2-il-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)amina 17 (Decahidro-naftalen-1-il)-dibenzofuran-2-il-amina 18 Adamantan-2-il-dibenzofuran-2-il-amina 19 Biciclo hexil-4-il-dibenzofuran-2-il-ami na 20 Biciclo[2.2.1]hept-2-il-dibenzofuran-2-il-amina 21 (4-ter-Butil-ciclohexil)-dibenzofuran-2-il-amina 22 Biciclo[3.2.1]oct-2-il-dibenzofuran-2-il-amina 23 Ciclopentil-dibenzofuran-2-il-amina 24 Ciclohexil-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-amina 25 Ciclohexil-(9H-fluoren-2-il)-amina 26 Dibenzofuran-2-il-bis-(3-met¡lsulfanil-propil)-amina 27 Dibenzofuran-2-il-bis-(3-metil-butil)-amina 28 Dibenzofuran-2-il-dípropil-amina 29 N3-(1,1-Díoxo-hexahidro-t iopiran -4 -il)-N2,N2-dimet ÍI-9H- fluoren-2,3-diamina .,*• ... ¿ 4. Jl.?H¿_.i.,l. _ __&¡¡_._í,í i.
N3-lsopropil-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3-diam?na 31 N2,N2-Dimetil-N3-(tetrah?dro-tiopiran-4-il)-9H-fluoren-2,3- diamina 32 N3-C¡clohexil-N2,N2-dimetíl-9H-fluoren-2,3-diamina 33 N3-Cicloheptil-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3-diamina 34 N3-(1-Etil-propil)-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3~iamina 35 N3-(1-Ciclopropil-etil)-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3- diamina 36 N3-se c- Butil-N2,N2-dimetil-9H -fluo re n-2, 3 -diamina 10 37 (9H-Fluoren-2-il-isoprop¡l-amina 38 (9H-Fluoren-2-il)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)amina 39 Cicloheptil-(9H-fluoren-2-il)-amina 40 Dibenzofuran-2-il-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)amina 41 Dibenzofuran-2-il-piperidin-il-amina 15 42 Dibenzofuran-2-il-isopropil-amina 43 Ciclohexil-dibenzofuran-2-il-amina 44 (1-Cíclopropil-etilidibenzofuran-2-il-amina 45 Dibenzofuran-3-il-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)- amina 20 46 Dibenzofuran-3-il-piperidin4-¡1 -amina 47 Dibenzofuran-3-il-isopropil-amina 48 Dibenzofuran-3-il-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 49 Ciclohexil-dibenzofuran-3-il-amina 50 Ciclohept?l-dibenzofuran-3-il-amina 25 51 (4-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-?l-amina -i iliiffiíiiittff"-' *-*•-*-»» «^--^ ...M *»-*»»•* *- 52 (4-Cloro-3-nitro-bencil)-dibenzofuran-2-il-am¡na 53 Dibenzofuran-2-il-(3-trifluorometoxi-bencil)-amina 54 Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-dibenzofuran-2-il-amina 55 Dibenzofuran-2-il-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-¡lmetil)- amina 56 Dibenzofuran-2- l-(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 57 Dibenzofuran-2- l-(4-trifluorometil-bencil)-amina 58 Díbenzofuran-2- l-(2-metil-bencil)-amina 59 Dibenzofuran-2- l-tiofen-3-ilmetil-amina 60 Díbenzofuran-2- l-(4-nitro-bencil)-amina 61 Dibenzofuran-2- l-(4-metilsulfan¡1-bencil)-amina 62 Dibenzofuran-2- l/4-metil-bencil)-amína 63 Bencil-díbenzofuran-2-il-amina 64 (3-Benciloxi-bencil)-díbenzofuran-2-il-amina 65 (1-Bencil-butil)-dibenzofuran-2-il-amina 66 Dibenzofuran-2-il-[2-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amina 67 3-(Dibenzofuran-2-ilamino)-2-metil-butan-1-ol 68 Dibenzofuran-2 l-(1-etil-butil)-amina 69 Dibenzofuran-2 l-(1-etil-propil)-amina 70 Dibenzofuran-2 l-(1,3-dimetil-butiliamina 71 (1-Ciclohexil-etil)-dibenzofuran-2-il-amina 72 Ciclooctil-dibenzofuran-2-il-amina 73 Cicloheptil-dibenzofuran-2-il-amina 74 Dibenzofuran-2-il-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 75 Dibenzofuran-2-il-(tetrahidro-tiofen-3-il)-amina -,-,_-, ___.<. ..... 76 Dibenzofuran-2-il-(1,2-dimetil-prop?liamina 77 Dibenzofuran-2-il-(1-metil-butil)-am?na 78 sec-Butil-dibenzofuran-2-il-amina 79 Benzofurp[3,2-b]piridin-8-i1-(2-fluoro-benc?l)-amina 80 Benzofurp[3,3-b]piridin-8-i1 -piridin-4-ilmetil-am?na 81 Benzofurp[3,2-b]piridin-8-i1-(2-metil-benc¡l)-amina 82 N-(2-Pluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 83 N-Metil-N'-quinolin-4-ilmetil-dibenzofuran-2,8-díamina 84 N-Metil-N'-naftanlen-1-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diamina 85 N-(4-Metansulfonil-bencil)-N'-metil-diebnzofuran-2,8- diamina 86 N-Metil-N'-piridin-4-ilmetil-dibensofuran-2,8-diamina 87 N-Metil-N'-(2-metil-bencil)-dibenzofuran-2,8-diamina 88 Naftanlen-1-ilmetil-(10H-fenotíazin-2-il)-amina 89 (4-metansulfonil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 90 (3-Fluoro-2-metil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6- il)-amina 91 (2-Fluoro-2-metil-bencil)-(10-oxa-9-tía-1-aza-antracen-6- il)-amina 92 (10-Oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-quinolin-4-ílmetil-amina 93 Naftalen-1-ilmetil-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-¡J)-amina 94 (4-Metansulfonil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)- amina 95 (10-Oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-pirid¡n-4-ilmet?l-amina 96 (2-Metil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1 -aza-antracen-6-il)-amina ^^Hg^^g^ 97 Antracen-2-il-quinolin-4-ilmetil-amina 98 Antracen-2-il-(4-metansulfonil-bencil)-amina 99 Antracen-2-il-p¡ridin4-ilmetil-amma 100 Antracen-2-il-(2-metil-bencil)amina 101 Dibenzo[b,e] 1,4]-dioxin-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 102 Dibenzo[b,e] 1,4]dioxin-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 103 Dibenzo[b,e] 1 ,4]fioxin-2- il-quinolin-4-ilmetil-amina 104 Dibenzo[b,e] 1 ,4]fioxin-2- il-naftalen-1-ilmetil-amina 105 Dibenzo[b,e] 1,4]fioxin-2- ¡l-(4-metansulfonil-bencil)-amina 106 Dibenzo[b,e] 1 ,4]fíoxin-2- il-piridin-4-ilmetil-amina 107 8-(3-Fluoro-2-metil-bencilamino)-díbenzofuran-2-ol 108 8-(2-Fluoro-bencilamino)-dibenzofuran-ol 109 8-(4-Metansulfonil-bencilamino)-dibenzofuran-2-ol I 10 8-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-dibenzofuran-2-ol II 1 8-(2-Metil-bencilamino)-dibenzofuran-2-ol 112 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2-fluoro-bencil)-amina 113 8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-naftalen-1-ilmetil-amina 114 8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(4-metansulfonil-bencil)-amina 115 (4-Metansulfonil-bencil)-(6, 7, 8, 9 -tetrahidro -5H-carbazol-3- il)-amina 116 Piridin-4-ilmetil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il)-amina 117 Benzofuro[3,2-b]piridin-8-i1-(3-fluoro-2-metil-benciliamina 118 Dibenzofuran 2-il-quinolin-4-ilmetil-amina 119 Dibenzofuran-2-il-quinolin-2-ilmetil-amina 120 (4-Dímetilamino-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 121 Dibenzofuran-2-il-(4-dimetilamino-bencil)-am?na 122 Diebenzofuran-2-il-(5-nitro-tiofen-2-?lmetil) amina 123 Dibenzofuran-2-il-tiazo1-2-¡lmet?l-amina 124 Bencil-(8-fluoro-dibenzofuran-2-?l)-amina 125 N-(-3-Metoxibencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-d?am?na 126 N-(3,5-Dimetoxi-benciliN'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 127 N-5-ter-Butil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 128 N-Bencil-N'-metil-dibenzofuran-2,8-&amina 129 2-[(8-Metilamino-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo 130 (4-Metoxi-bencil)-fenoxatíin-3-il-amina 131 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-metoxi-bencil)-amina 132 (3-Metoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 133 (3,5-Dimetoxi-bencil)-fenoxatiin-3-?l-amina 134 (3-Fluoro-1 -metoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 135 (4-ter-Butil-bencil)fenoxatiin-3-il-amina 136 Bencíl-fenoxatiín-3-il-amina 137 (2-Etoxi-bencil)-fenoxati i n-3-i I-amina 138 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 139 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-1-metox?-benciliam?na 140 Bencil-(8-cloro-dibenzofuran-2-íl)-amina 141 (9H-Fluoren-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina 142 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-tiazo1-2-ilmetil-am?na 143 (9H-Fluoren-2-íl)-(3-metoxi-benciliamina 144 (3,5-Dímetoxi-bencil)-(9H-fluoren-2-?l)-amina 145 (9H-Fluoren-2-il)-(3-fluoro-4-metox?-bencil)-am?na 146 (4-ter-Butil-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 147 Bencil-(9H-fluoren-2-il)-amina 148 (9H-Fluoren-2-il)-tiazol-2-ilmetil-am?na 149 (2-Ethoxi-bencil)-(9H-fluoren-2-il-am?na 150 Dibenzofuran-il-(4-metoxi-bencíl)-amina 151 2-[(8-Cloro-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo 152 Dibenzofuran-4-il-(3-metoxi-bencil)-amina 153 Dibenzofuran-4-il-(3,5-dímetoxi-bencíliamina 154 Dibenzofuran-4-il-(3-fluoro-metox¡-bencil)-amina 155 (4-ter-Butil-bencil)-dibenzofuran-4-il-amina 156 Dibenzofuran-4-il-(2-etoxi-bencil)-amina 157 N-(4-Metoxi-benc¡l)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-díamina 158 (8-Cloro-díbenzofuran-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina 159 (8-Cloro-díbenzofuran-2-il)-(2-etoxi-bencil)-amina 160 Dibenzofuran-4-il-(2,4-dimetil-bencil)-amina 161 N-Metil-N'-tiofen-3-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diam¡na 162 N-Metil-N'-pir¡din-2-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diamina 163 (2-Bromo-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 164 Fenoxatiin-3-il-qu¡nolin-4-ilmetil-amina 165 Fenoxatiin-3-il-tiofen-3-ilmetil-amina 166 (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-fenoxat¡in-3-¡l-amina 167 Fenoxatiin-3-il-piridin-3-¡lmetil-am¡na 168 Fenoxatiin-3-il-piridin-2-ilmetil-amina 169 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-tiofen-3-ilmetil-amina 170 (2-Bromo-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina la ^i te*, 171 8-Cloro-d?benzofuran-2-il)-(3-met?l-piridin-2-ilmetil)-am?na 172 9-Etil-9H-carbazo1-3-¡l)-tiofen-3-?lmetil-amina 173 5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-(9-etil-9H-carbazol-3-?l)-am?na 174 9-Etil-9H-carbazol-3-il)-píridin-3-¡lmetil-amina 175 2-Bromo-benc¡l)-(9H-fluoren-2-il)-amina 176 8-Cloro-d?benzofuran-2-il)-piridina-?lmetil-amina 177 9H-fluoren-2-il)-quinolin-2-ilmetil-amina 178 9H-Fluoren-2-i l)-tiofen-3-ilmetil-amina 179 9H-Fluoren-2-i l)-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 180 9H-Fluoren-2-i l)-piridin-4-ilmetil-amina 181 9H-Fluoren-2-i l)-piridin-3-ilmetil-amina 182 9H-Fluoren-2-i l)-piridin-2-ilmetil-amina 183 8-Cloro-dibenzofuran-2-¡l)-piridin-3-ilmetil-amina 184 Dibenzofuran-4- l-quinolin-1-ilmetil-amina 185 Dibenzofuran-4- l-quinolin-2-ilmetil-amina 186 Dibenzofuran-4- l-tiofen-3-ilmetil-amina 187 Dibenzofuran-4- l-(3-metil-piridin-2-ilmetiliam?na 188 Dibenzofuran-4- l-piridin-4-ilmetil-amína 189 Dibenzofuran-4- 1-piridin-3-ilmetil-amina 190 Dibenzofuran-4- l-piridin-2-ilmetil-amina 191 (2-Bromobencil)-(8-cloro-dibenzofuran-2-iliam?na 192 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-piridin-2-ilmetil-amina 193 N-Metii-N'-(2,3,6-trifluoro-benc¡l)-d?benzofuran-2,8-amina 194 N-Metil-N'-(2,3,4-trifluoro-bencil)-d?benzofuran-2,8-diam?na 195 N-(2,6-D?fluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diam?na .+..**- J, <-i« ^.- ? .«-,£ A.. .. ... . ^__^_^ 4»g s~* -JUA.-» .i. _ ? itaí(k 196 N-(2,5-Difluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 197 N-(2,4-Difluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 198 N-(2,3-Dífluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 199 N-(2,5-Dimetil-bencil)-N'-metil-d¡benzof uran- 2, 8- diamina 200 N-(2,4-Dimetil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 201 N-(2,3-Dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-N'-metil- díbenzofilran-2,8-diamina 202 (3-Fluoro-2-metil-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 203 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 204 Fenoxatiin-3-il-(2,3,6-trifluoro-bencíl)-amina 205 Fenoxatiin-3-il-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 206 (2,6-Dífluoro-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 207 (2,5-Difluoro-bencil)-fenoxatíin-3-il-amina 208 (2,4-Difluormbencil)-fenoxatiin-3-il-amina 209 (2,3-Difluoro-bencil)-fenoxatün-3-il-amina 210 (2,4-Dimetil-benil)-fenoxatiin-3-il-amina 211 (2,3-Díhidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilmetil)-fenoxatiin-3-il-amina 212 Benzo[b]tiofen-5-il-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 213 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,4-trifluoro-benciliamina 214 (8-Cloro-dibenzofuran-2-íl)-(2,6-difluoro-benc¡l)-amina 215 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,5-difluoro-bencil)-amina 216 (8-Cloro-dibenzofuran-2-íl)-(2,4-difluoro-bencil)-amina 217 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 218 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,3-difluoro-bencil)-amina 219 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina "* a ' ' • ' J- -• -*— -- — -<* --..-» -»-a.-» . (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2,3,4-trifluoro-benc?l)-amina (2,6-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-am?na (2,5-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina (2,4-Difluoro-benc¡li(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina (2,3-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina (2,5-Dimetil-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-¡l)-am?na (2,4-Dimetil-bencil)-(9-etíl-9H-carbazol-3-il)-amina (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(9-etil-9H-carbazol 3-il)-amína (9H-Fluoren-2-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,5-dimetil-bencil)-am¡na (9H-Fluoren-2-il)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina (9H-Fluoren-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina (2,5-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina (2,4-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina (2,3-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-?l)-amina (2, 5-Dimetil-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-am¡na (2,4-Dimetil-bencil)-(9H-fluoren-2-¡l)-amina (2,3-Dihidro-benzo[1,4]díoxin-6-ilmetil)-(9H-fluoren-2-il)- amina (8-Cloro-dibenzofuran-2-¡l)-(2,4-d¡meta¡l-benc¡liamina Dibenzofuran-4-il-(2,5-dimetil-benc?l)-amina Dibenzofuran-4-il-(3-fluoro-2-metil-bencil)-am?na N-(3-Fluoro-2-metil-bencil)-N'-met?l-dibenzofuran-2,8- d i a m i n a 242 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 243 (8-Cloro-dibenzofilran-2-il)-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilmetil)-amina 244 (2,5-Dimetoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 245 (2,3-Dimetoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-am¡na 246 (2-Cloro-bencilifenoxatiin-3-il-amina 247 (2-Metoxi-bencil)-fenoxatün-3-il-amina 248 (2-Metil-bencil)-fenoxatiin-3-il-am¡na 249 Antracen-2-il-(2-cloro-bencil)-amina 250 Antracen-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 251 Dibenzo[1,4]dioxin-2-il-(2,3-dimetoxi-bencil)-amina 252 (2-Cloro-bencil)-dibenzo[1,4]d¡oxin-2-il-amina 253 2-(Dibenzo[1,4]dioxin-2-ilaminometil)-fenol 254 Díbenzo[1,4]diox¡n-2-il-(2-metoxi-bencil)-amina 255 2-[(9-Etil-9H-carbazol-3-ílamino)-metil]-fenol 256 (9-Et¡l-9H-carbazol-3-íl)-(2-fluoro-benciliamína 257 (9-Etil-9H-carbazol-3-¡l)-(2-metil-bencil)-amina 258 (2-Cloro-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 259 2-[(9H-Fluoren-2-ilamino)-metil]-fenol 260 (9H-Fluoren-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina 261 (9H-Fluoren-2-il)-(2-trifluorometil-bencil)-am¡na 262 (9H-Fluo re n-2-il)-(2-f luoro- benc i'l)-amina 263 Dibenzofuran-4-ill-(2,5-dimetoxi-bencil)-amina 264 Dibenzofuran-4-il-(2,3-dimetoxi-bencil)-amina 265 2-(Dibenzofuran-4-ilaminometil)-fenol I?tiÜli T ? 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A AA .n ..^ ^_.. -..-». -..-.^ rifftr i i • • 316 (3-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 317 3-(Dibenzofuran-2-ilaminometil)-fenol 318 (2-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 319 Dibenzofuran-2-il-(3-metoxi-bencil)-am¡na 320 Dibenzofuran-2-íl-(2-metoxi-bencil)-amina 321 (9H-Fluoren-2-il)-(2-metil-bencil)-amina 322 Dibenzofuran-4-il)-(2-metil-bencil)-amína 323 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2-metil-bencil)-amina 324 (2-Metil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 325 Dibenzo[b,e][1,4]d¡oxin-2-il-(2-metil-bencil)-amina 326 Dibenzofuran-2-il-(2,6-difluoro-bencil)-amina 327 Dibenzofuran-2-il-(2,5-difluoro-bencil)-amina 328 Dibenzofuran-2-il-(2,4-difluoro-bencíl)-amina 329 Dibenzofuran-2-il-(2,3-difluoro-bencil)-amina 330 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amína 331 Dibenzofuran-2-il-(2,5-dimetil-bencil)-amina 332 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-tiofen-3-ilmetil-amina 333 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-f u ran-2-il metil-amina 334 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-furan-3-ilmetil-amina 335 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-¡ l)-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 336 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-(4-metansulfonil-bencil)-amina 337 (8-Fluoro-d¡benzofuran-2-i l)-piridin-4-ilmetil-amina 338 (8-Fluoro-d¡benzofuran-2-¡ l)-piridin-3-¡lmetil-amina 339 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-piridin-2-ilmetil-amina 340 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-i l)-(3-fluoro-4-metoxi-bencil - .1..Í__.? _._*_.__..,._. auO--,.,., .. .^ 1|r amina 341 Dibenzofuran-2-il-(2,4-dimetil-bencil)-amina 342 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-2-metíl-bencil)-am?na 343 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,6-bifluoro-bencil)-amina 344 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 345 (3,5-Difluoro-bencíl)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 346 (3,4-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 347 (3,5-difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-am¡na 348 (2,6-Difluoro-bencil-(2,5-Difluoro-bencil)-(8-fluoro- dibenzofuran-2-il)-amina 349 (2,4-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 350 (2,3-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)amina 351 (2, 5-Dimetil-bencil)-(8-fluoro-díbenzofuran-2-il)-amina 352 (2,4-Dimetil-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuan-2-il)-amina 353 (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-4-ilmet¡l)-(8-fluoro- dibenzofuran-2-il)-amina 354 (3,5-Dimetoxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 355 Dibenzofuran-2-i -furan-2-ilmetil-amina 356 Dibenzofuran-2-¡ -furan-3-ilmetil-amina 357 Dibenzofuran-2-¡ -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 358 Dibenzofuran-2-i -(4-metansulfonil-bencil)-amina 359 Dibenzofuran-2-i -piridin-4-ílmetil-amina 360 Dibenzofuran-2-i -piridin-3-ilmetil-amina 361 Díbenzofuran-2-i -piridin-2-ilmetil-amina 362 Dibenzofuran-2-i -(3-fluoro-1-metoxi-bencil)-amina 363 Dibenzofuran-2-il-(3-fluoro-2-methyl-bencil)-am?na 364 Dibenzofuran-2-il-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 365 Dibenzofuran-2-il-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 366 Dibenzofuran-2-il-(3,5-d¡fluoro-bencil)-amina 5 367 Dibenzofuran-2-il-(3,4-difluoro-bencil)-amina 368 Dibenzofuran-2-il-(3,4-dimetoxi-bencil)-amina 369 Dibenzofuran-2-il-metil-(2-metil-bencil)-amina 370 Dibenzotiohen-2-íl-(2,4-dimetil-bencil)-amina 371 (4-ter-Butil-bencil)-dibenzotiohen-2-il-amina 10 372 (2-Cloro-bencil)-dibenzotiohen-2-íl-amina 373 Dibenzotiohen-2-il-(2,6-difluoro-bencil)-amina 374 Dibenzotiohen-2-il-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 375 Dibenzotiohen-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 376 Bencil-dibenzotiohen-2-il-amina 15 377 Díbenzotiohen-2-il4~metoxi-bencil)-am¡na 378 Dibenzotiohen-2-íl-(2,3-dímetoxi-bencil)-amina 379 Dibenzetiohen-2-il-(2,S-difluoro-bencil)-am¡na 380 Dibenzotiohen-2-il-(3-metoxi-bencil)-amina 381 Dibenzotiohen-2-il-(2,3,4-tpfluoro-bencil)-am?na 20 382 (-2-Bromo-bencil)-dibenzotiohen-2-il-amina 383 Dibenzot¡ohen-2-¡l-(2,3-Dih¡dro-1-4benzod¡oxin-6-ilmetil)- amina 384 Dibenzotiohen-2-il-(3-fluoro4-metoxi-bencil)-amina 385 Diberzotiohen-2-il-(2,5-dimetil-bencil)-amina 25 386 Dibenzotiohen-2-il-tiofen-3-ilmetil-amina 387 Dibenzotiohen-2-il naftalen-1-ilmetil-amina 388 Dibenzotiohen-2-il-(2-trifluorometil-bencil)-amina 389 Dibenzotiohen-2-il-naftalen-2-ilmetil-amina 390 Dibenzotiohen-2-il-(2-etoxi-bencil)-amina 391 (10,11-D¡hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(3-fluoro-2-met¡l- bencil)-amina 392 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(2-metil-bencil)- amina 393 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopín-2-il)-(2,4-dimetil- bencil)-amina 394 (4-ter-Butil-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin- 2-il)-amina 395 (2-Cloro-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azep¡n-2- i I ) - a m i n a 396 (2,6-Difluoro-bencil)-(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin- 2-il)-amina 397 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2,3,6-trifluoro- bencil)-amina 398 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2-fluoro-bencil)- amina 399 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(3,5-dimetox¡- bencil)-amina 400 Bencil-(10,11 -Dihidro -5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-amina 401 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(4-metoxi-bencil)- amina 402 (10,11-Dihidro-5H-diben[b,f]azopin-2-il)-(2,3-dimetoxi- bencil)-amina 403 (2,5-difluoro-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-d¡benz[b,f]azep¡n-2- il)-amina 5 404 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(3-metoxi-bencil)- amina 405 (10,11-Dihídro-5H-dibenz[b,f]azep¡n-2-¡l)-(2,3,4-tr¡fluoro- bencil)-amina 406 (2-Bromo-benc¡l)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)- 10 amina 407 (2,3-Dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)-(10, 11 -dihidro-5H- dibenz[b,f]azepin-2-il)-amina 408 (10,11-Dihidro-5H-d ibenz[b,f]aze pin-2-il)-(3 -fluoro -4-metoxi- bencil)-amina 15 409 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2,5-dimetil- bencil)-amina 410 (10,11-Dihhidro-5H-d ibenz[b,f]azepin-2-il) -tiof en-3-ilm etilamina 411 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-naftalen-1-ilmetil-20 amina 412 (10,11-Di idro-5H-d¡benz[b,f]azopin-2-il)-(2-trifluorometil- bencil)-amina 413 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-naftalen-2-¡lmetil- amina 25 414 (10,11 -Dih id ro-5 H -d ib en z[b,f]azepin-2-il)-(2 -etoxi -bencil)- ^^^M^ ^^^^m . A-?.**~ ^^ amina 415 (3-Fluoro-2-metíl-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-am?na 416 (2,4 Dimetil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-íl)-amina 417 (4-ter-Butil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-íl)-am¡na 5 418 (2-Cloro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 419 (2,6-Difluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 420 (10H-Fenotiazin-2-il)-(2,3,6-trifluorobencil)-amina 421 (2-Fluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 422 (3,5-Dimetoxi-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 10 423 Bencil-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 424 (4-Metoxi-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 425 (2,5-Difluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 426 (10H-Fenotiazin-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 427 (2,3-Dihídro-1-4benzodioxin-6-ilmetil)-(10H-fenotiazin-2- 15 il)-amina 428 (3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 429 (2,5-Dímetil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 430 (10H-Fenotiazin-2-il)-thiofen-3-ilmetil-amina 431 (10H-Fenotiazin-2-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina 20 432 (9H-Carbazol-3-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 433 (9H-Carbazol-3-il)-(2-metil-bencil)-amina 434 (9H-Carbazol-3-il)-(2,4-dimetil-bencil)-amina 435 (4-ter-Butil-bencil)-(9H-carbazol-3-il)-amina 436 (9H-Carbazol-3-íl)-(2-cloro-bencil)-amina 25 437 (9H-Carbazol-3-il)-(2,6-difluormbenc?l)-amina ni iriimW"'*--'- •' ' _______m i______u te -.?if_*-*^~*-*-?'~ _**__.. ___?.?._. ,.?____ 438 (9H-Carbazol-3 -(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 439 (9H-Carbazol-3 -(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 440 (9H-Carbazol-3 -(2,3-dimetoxi-bencíl)-amina 441 (9H-Carbazol-3 -(2,5-difluoro-bencil)-amina 5 442 (9H-Carbazol-3 -(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 443 (9H-Carbazol-3 -(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)-amina 111 (9H-Carbazol-3 -(2,5-dimetil-bencil)-amina 445 (9H-Carbazol-3 -i -naftalen-1-ilmetil-amina 10 446 (9H-Carbazol-3 -naftalen-2-ilmetil-amina 447 Dibenzofuran-2 bis-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilmetil)-amina 448 Dibenzofuran-2 -bis-tiofen-3-ilmetil-amina 449 Dibenzofuran-2 •(4-fenoxi-bencil)-amina 15 450 2-Dibenzofuran -il-2,3-Dihidro-1H-isoindol 451 2-Dibenzofuran -M--1 H-isoindol-1 ,3-diona 452 Dibenzofuran-2 -(4-trifluorometoxi-bencil)-amina 453 Dibenzofuran-2 •(2-met oxi-bencil)-amina 454 Dibenzofuran-2 -i -(3-fenoxi-bencil)-amina 20 455 Díbenzofuran-2 -metil(2-metil-bencil)-amina 456 Dibenzofuran-2 -(1 -fenil-butil)-amina 457 Díbenzofuran-2 -fenetil-amina 458 Dibenzofilran-2 -(1 -fenil-etil)-amina _____á _________ i?¡___ _..., i. __. M„ . _^_,,__^_ .^ ^ík.^ ___________t______ EJEMPLOS * ^.i.. -. , ..-.-.-.., -^ ?.nÍM r. *.a 4 «a -tr ítinifc >~^-*?* * *'*^Ktt r . |( „ __.:__£_ .! ..„._, t^^^^*a4 lAjmji"-* *>**>_&....._t*__.t?^.. : .... -.-.t. ..- -. --. a, _. .. &. *_ *_ . _ ^,. _______ t » ??^__^__^_-_ _ -fc.¿.-t j t t-J' - __ * _, > ¿B^^~ t t _.$__&__& *____._.__*_*__ ^í^k ^i. *. .A.» ~e_t .1 .k^i^^*. i ?.?.Í..¿.._'i¿a_..¿ .., . ¡k_?:_j___j_._í . - ---.» «- ~j._?t_~_í?*> *t&?& « -¡ . .?--»» g. ¿ t ¡ ¿a¿^?je^.^-aa Í*j.?.__,.A._?_..ir__,___i__. ,. aa.¡.;...., afca»!.-» ..-. __-_j ---^_ __ -_________^2^^¡ ^^_^^tíifcißg fcéj _,Jt_?..-ü. -s-i- .. i l.'i^¡S_iti.^^¡üéuia ^..... .f.-- , ^? nrfmtiTtiif*- tt-1 ^ ^ iJÉiÉlteaii "T ftlTtí í H Í 1 A _•& á. ¿ v^.. .4 , J.... _____ í__-, ,_.._. -i ft __.?- .i:r_-.¡, , •'- a»-...^ 8Ai.^i'-'-"¿-- ?_?..___ _,.
A" -, *-^- ,- .^..^- ÁjJ dL j ¡??^*?a___i_.___?*___?i_m.._ .^ ,_t_.A _á_&__k____*r*. ... ____ *_._.,, . _* *_______. ... _. ,.^?_.__.1 __í^¿ó__^f_,^„ ___^__k¡ákM .,l__^____& _&?_ _.. ?.^lSJ UÍÍJt¡SátÍ________\_ ._?_ _%__ 1 ? -&-J ... ^^..-^_j ^i._..Í,.lm^.^?r_.... fri -JkAtt áfcA* *EI análisis se hizo por LCMS. El número mostrado es M + 1. En todos los casos la masa muestra concordancia con la masa prevista para el compuesto mostrado. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al procedimiento general 1: .M,.tí?***__,,!^,*i. .,~,^ *__...*., _i ?*?~__^^bS^-.*-tí&íi_ t_to .i?* i É?IlfiipiMI - ,„..,._,^ .. AA.^„.. ^. _, . -^^^ -^..^--e»¿-^t-. -B*-*'~'— — **-ailf— fn-?i ilj-tílif tfil't-H" ' Ensayos de Actividad Antiviral: Los ensayos de filtrado: la actividad del virus de tipo 1 de Anti-herpes simple (HSV) se determinó en un ensayo de reducción de rendimiento utilizando un HSV recombinante (HSV 5 US3:: pgC-lacZ) que expresa ß-galactosidasa (ß-gal) de E. coli bajo el control de un promotor de gen retrasado HSV (Fink, D.J.; Sternberg, L.R; Weber, P.C.; Mata, M.; Goins, W.F.; Glorioso, J.C. Human Gene Therapy 3:11-19, 1992). Las células Vero (de riñon de Mono Verde Africano) se infectan en una multiplicidad de infecciones de 0.01 con el virus, y se agregan diluciones en serie del compuesto en dimetiisulfóxido (DMSO). La concentración final de DMSO en todos los pozos es de 1%. El DMSO se agrega para controlar los pozos. La infección se deja proceder durante 2 días en cuyo tiempo se mide la actividad ß-gal en los usados celulares. La actividad en pozos que contienen el compuesto se compara para controlar los pozos y el porcentaje de inhibición determinado. El EC50 se definió como la concentración del fármaco que produce un 50% de reducción en la producción de ß- gal relacionada con el control de los pozos. La actividad del citomegalovirus anti-humano (HCMV) se determina en un ensayo de reducción de rendimiento utilizando un HCMV recombinante (RC256) que produce ß-gal (Spaete, R.R.; Mocarski, E.S. Proceedings of the National Academic of Sciences USA 84:7213-7217, 1987). Los fibroblastos de diploide humano principales (células HFF) se infectan en una multiplicidad de fiílffiMififiir*. Á_h?_t,i infecciones de 0 01 con RC256, y se agregan diluciones en serie del compuesto en DMSO. La concentración final de DMSO en todos los pozos es 1%. La infección se dejó proceder durante 7 días en cuyo tiempo la actividad ß-gal en usados de célula se midió. La actividad en los pozos que contienen el compuesto se compara para controlar los pozos y porcentaje de inhibición determinado. El EC50 se define como la concentración del compuesto que produce un 50% de reducción en la producción ß-gal relativa al control de los pozos. La TC50 se define como la concentración del compuesto que produce citotoxicidad en 50% de células no infectadas. Ensayos de reducción de rendimiento secundarios: Para determinar la actividad de los compuestos contra HSV, las células Vero se colocaron en platos de 6 pozos a una densidad de 5 x 105 células/pozo. Las células se infectan en una multiplicidad de infecciones de 0.01 con HSV (cepa Syn17 + ). 30µL de una de seis dilusiones en serie triple del compuesto de prueba en DMSO se agrega a cada pozo en el tiempo de infección. Las placas se regresan a un incubador de 37°C y la infección se deja proceder durante 2 días. Las alícuotas de los sobrenadantes se cosechan, y el título del virus se determina. Las células Vero en placas de 24 pozos están infectados con diluciones en serie triple de sobrenadante. El virus se deja absorber a la monocapa durante 1 5 horas, después de lo cual se aspira y se reemplaza con un medio de crecimiento que contiene 0.5% de metilcelulo-sa. Las placas se dejan desarrollar durante 5 días en cuyo tiempo el medio de aspiración y la monocapa se tiñen con violeta de cristal. Las placas se enumeran bajo amplificación de baja potencia. El porcentaje de inhibición se determina por comparación con el título a partir de células infectadas en la presencia de DMSO solo. Para determinar la actividad de los compuestos contra CMV, las células HFF, se colocaron en placas en placas de 24 pozos a 1 x 105 células/pozo, se infectaron con CMV (cepa AD169) en una multiplicidad de infecciones de 0.01. 10 µL de uno de las seis diluciones triples del compuesto de prueba en DMSO se agregan a cada pozo en el tiempo de infección. Las placas se regresan a un incubador de 37°C y la infección se deja proceder durante 7 días. Las alícuotas del sobrenadante de células infectadas se cosecharon y se determinó el título del virus. Las células HFF en placas de 24 pozos se infectan con diluciones en series triples del sobrenadante. El virus se deja absorber en las células durante 2 horas, en cuyo tiempo la inoculación se aspira y se reemplaza con un medio de crecimiento que contiene 0.5% de metilcelulosa. Las placas se dejan desarrollar durante 7-10 días, en cuyo tiempo el medio es aspirado y la monocapa se tiñe con violeta de cristal. Las placas se enumeran bajo amplificación de baja potencia. El porcentaje de inhibición se determina por comparación con el título a partir de las células infectadas en la presencia de DMSO solo. í__,.j.____. _.___,__...- .ir. —fc-jii, - . j..--fc.a--a*afc»t.. i"-t- i.ti Ensayos de toxicidad celular: la toxicidad celular se mide en células de HFF. Las células se colocaron en placas de 96 pozos en 1x104 células/pozo. Las dilusiones en serie de los compuestos se agregan a los pozos en DMSO, con la concentración final de DMSO en todos los pozos al 1%, en un volumen total de 200 µL. Las placas se mantienen en un incubador de 37°C durante 7 días. 50µL de una solución de XTT (hidrato del ácido de sodio-3'[1 -(fenil-amino- carbonil)-3, -tet razolio]-bis(bis(4-metoxi-6-nitro)bencensul fónico) 10 (3x10'4 mg/ml) se agrega a cada pozo, y las placas regresaron al incubador durante 4 horas, después con el A450 (absorbancia a longitud de onda de 450 nm) para cada pozo se mide en un lector de placa. (Roehm, N.W., et al., J. Immunol. Meth. 142:257-265, 1991). La toxicidad se determina por comparación de la OD (densidad óptica) de un pozo que contiene el compuesto para la OD de los pozos que contienen DMSO solamente. El efecto de los compuestos de prueba en síntesis de ADN celular se mide en un ensayo de incorporación de 14C- timidina como utilizando tecnología de ensayo de proximidad de cintilación. Las células se colocaron en placas a 2 x 104 células/pozos en microplacas de cintilación de 96 pozos Amersham Citostar. El siguiente día, las diluciones en serie de los compuestos de prueba en DMSO se agregan a los pozos, solos con 0.1µCi/pozo de [metil-14C]-timidina (actividad específica 50-62mC¡/mmoles). Las placas se contaron inmediatamente en un contador de cintilación µBeta (Wallac), para determinar el fondo, después se colocó en un incubador de 37°C durante 7 días. Las placas se removieron del incubador a intervalos y la incorporación de timidina dentro del ADN celular se determinó por conteo de cintilación. El porcentaje de inhibición se determinó al comparar la incorporación 14C en pozos que contienen compuesío de prueba para incorporarse en pozos que contienen DMSO solamente. La Tabla 3 contiene los resultados de la eficiencia antiviral (EISV: EC50, TC50 y TI) resultados de filtración, en donde TI es el índice terapéutico (TC50/EC50).
TABLA3 Eficacia Antiviral en un Ensayo de Reducción de Rendimiento (HSV-1) Eficacia Antivirai (células Vero) Ejemplo EC5Q (µM) TCso µM) ? (EC5Q/ TC5(n 60 0.5 >100 >200 57 0.81 >100 >124 56 0.7 >100 >143 208 0.26 >100 >385 217 0.32 >100 >313 139 0.4 >100 >250 150 0.85 >100 >118 93 1.3 >100 >77 Referencia 0.2 >100 >500 Agente (Aciclovir) La Tabla 4 contiene los resultados de la eficiencia antiviral (HSV: EC50, TC50 y TI) resultados de filtración, en donde TI es el índice terapéutico (TC50/EC50). TABLA 4 Eficacia Antiviral en un Ensayo de Reducción de Rendimiento (CMV) Eficacia Antiviral (Células HFF) Ejemplo EC5Q (µM) TCsp(µM) TI (EC5Q/ TC50 61 2.9 >100 >35 57 1.7 >100 >59 65 3.0 >100 >33 60 1.3 >100 >77 Referencia 2.6 >100 >39 Agente (Ganciclovir) Las Tablas 3 y 4 indican que los compuestos de la presente invención tienen de buena a excelente actividad en células HSV infectadas a partir de patogenicidad HSV en concentraciones de µM a sub-µM. En tanto que las formas de la presente invención descritas constituyen modalidades actualmente preferidas, muchas otras son posibles. No se pretende en la presente mencionar todas las formas equivalentes posibles o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos usados en la presente son meramente descriptivos, en lugar de limitativos, y que varios cambios se pueden hacer sin apartarse del espíritu o alcance de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  2. I caracterizado porque: X = O, (CH2)m, S, SO, S02, NH, NR8 o un enlace químico; Y = O, (CH2)m, S, SO, SO2, NH, NR8; Z = N, NH, O, NHR8, NR8, S, SO, SO2; n = un número entero de 0 a 2; 10 m = un número entero de 1, 2, o 3; R,, R2, R3, R4, R5 son independientemente grupos hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, mono o dialquilamino, ciano, nitro, alquilo (1-6 átomos de carbono), grupos alcoxi (1-6 átomos de carbono), CF3, OCF3, aminoalquilo (1-6 átomos de 15 carbono), aminoarilo, Oarilo, o un anillo heterocíclico que tiene de 5-7 átomos con 1-4 heteroátomos de N, O o S; Ar = fenilo, fenilo sustituido, anillo benzoheterocíclico, u^atßiiíJíi ?iÉaí^__ U_ __. .?-^--í.^-t-..._,¿_.4__*:,_ ._ ,, -..-.a-aaü , <?*_éá A ____&. i.t8L l anillo benzoheterocíclico sustituido, anillo heterocíclico, o anillo heterocíclico sustituido que tiene sustituciones R6 o R7; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, grupo alquilo (1-6 átomos de carbono), cicloalquilo (3-12 átomos de carbono), halógeno, alcoxí, CF3, aminoalquilo (1-6 átomos de carbono), aminoarilo, o un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con 1-4 heteroátomos de N, O o S; 10 R6 y R7 también pueden formar un anillo, opcionalmente cicloalquiio o arilo o arilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo (1-6 átomos de carbono), cicloalquilo (3-12 átomos de carbono), fenilo o fenilo sustituido en donde los sustituyentes son como se definieron en lo anterior. 15 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la Fórmula II.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, p caracterizado porque tiene la Fórmula II 20 t____,m______.._ ___
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la Fórmula IV.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la Fórmula V.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene la Fórmula VI. VI
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula Vil. sustituido vp
  8. 8. La composición farmacéutica para el tratamiento de infección o enfermedad causado por un virus caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, suficiente para proporcionar una dosificación antiviralmente efectiva del compuesto de la Fórmula I y un portador farmacéuticamente efectivo.
  9. 9. La composición farmacéutica del tratamiento de 10 infección o enfermedad causado por un virus, caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg-día o hasta 3g por día y un portador farmacéuticamente efectivo. 15
  10. 10. El método de tratamiento de infección o enfermedad causado por un virus, caracterizado porque comprende ¡gg|^¡^j •i»<t¿ ¿_.k ¡i__--, J. -..--.- administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una composición de conformidad con la reivindicación 1.
  11. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el virus es un virus Herpes.
  12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es un virus Herpes.
  13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el virus es un virus Herpes.
  14. 14. 1 1 (1 -Ciclopropil-etil)-(2-metoxi-d¡benzofuran-3-il)-amina 2 Ciclopentil-(9H-fluoren-2-il)-amina 3 (1-Ciclopropil-etil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 4 N3-Ciclopent¡1-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2, 3-d ¡amina 5 lsopropil-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-amina 6 (2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 7 Cicloheptil-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)amina 8 (1-Eti1-propil)-(2-metoxi-díbenzofuran-3-il)-amina 9 sec-Butil-(2-metoxi-díbenzofuran-3-il)amina 10 N ,N2-Dimetil-N3-piperidin-4-i1-9H-fluoren-2,3-diamina 11 N3-(1-Bencil-butil)-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3-diamina 12 (9H-Fluoren-2-il)-piperidin-4-il-amina 13 (1-Bencil-butil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 14 sec-Butil-(9H-fluoren-2-il)-amina 15 (1,1-Dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-(2-metox?- dibenzofuran-3-il)amina ^>^a^ihh^..-»Mt«i8-¿tL-J<d>fÍ?f I |^'-"-~- 16 Dibenzofuran-2-il-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohex?l)am?na 17 (Decah?dro-naftalen-1-il)-dibenzofuran-2-il-am?na 18 Adamantan-2-il-dibenzofuran-2-?l-amina 19 Bíciclohexil-4-il-dibenzofuran-2-?l-amina 20 Biciclo[2.2.1]hept-2-il-dibenzofuran-2-il-am?na 21 (4-ter-Butil-ciclohexil)-dibenzofuran-2-il-am?na 22 Bicíclo[3.2.1]oct-2-il-dibenzofuran-2-il-am?na 23 Ciclopentil-dibenzofuran-2-il-amina 24 Ciclohexil-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-amina 10 25 Ciclohexil-(9H-fluoren-2-il)-amina 26 Dibenzofuran-2-il-bis-(3-metilsulfanil-propil)-amina 27 Dibenzofuran-2-il-bis-(3-metil-butil)-amina 28 Dibenzofuran-2-il-dipropil-amina 29 N3-(1,1-Dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-N ,N2-d?metil- 15 9H-fluoren-2,3-diamina 30 N3-lsopropil-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2,3-diamina 31 N2,N2-D¡metil-N3-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-9H-fluoren-2,3- diamina 32 N3-Ciclohexil-N2,N2-dimetíl-9H-fluoren-2,3-diamina 20 33 N3-Cicloheptil-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2, 3-d ¡amina 34 N3-(1-Etil-propil)-N2,N2-dimetil-9H-fluoren-2.3~iam¡na 35 N3-(1-Cicloprop¡l-et¡l)-N2,N2-dimet¡l-9H-fluoren-2,3- diamina 36 N3-sec-But?l-N2,N2-dimet¡l-9H-fluoren-2,3-d?am?na 25 37 (9H-Fluoren-2-il-¡sopropil-amina if^^if iiÉIflff r Í i_¡ _____^.¿.__._... 38 (9H-Fluoren-2-il)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)am?na 39 Ciclohept?l-(9H-fluoren-2-il)-amina 40 Dibenzofuran-2-il-(1,1-dioxo-hexahidro-tiop?ran-4-il)am?na 41 Dibenzofuran-2-il-piperidin-il-amina 42 Dibenzofuran-2-il-isopropil-amina 43 Ciclohexil-dibenzofuran-2-il-amina 44 (1-Ciclopropil-etilidibenzofuran-2-il-amina 45 Dibenzofuran-3-il-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-amina 46 Dibenzo fu ran-3-il-piperidin4-¡1 -amina 47 Dibenzofuran-3-il-isopropíl-amina 48 Dibenzofuran-3-il-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 49 Ciclohexil-dibenzofuran-3-il-amina 50 Cicloheptil-dibenzofuran-3-il-amina 51 (4-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 52 (4-Cloro-3-nitro-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 53 Dibenzofuran-2-il-(3-trifluorometoxi-bencil)-am?na 54 Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-dibenzofuran-2-il-amina 55 Dibenzo fu ran-2-il-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilmetil)-amina 56 Dibenzofuran-2-il-(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 57 Dibenzo fu ran-2-il-(4-trifluorometil-bencil)-amina 58 Dibenzofuran-2-il-(2-metil-bencil)-amina 59 Dibenzo fu ran-2-il -tio fe n-3-ilmetil-amina 60 Dibenzofuran-2-il-(4-nitro-bencil)-amina 61 Dibenzofuran-2-il-(4-metilsulfani1 -bencil)-am?na '..¿..i.. 62 Dibenzofuran-2-il/4-metil-benc¡l)-amina 63 Bencil-dibenzofuran-2-il-amina 64 (3-Benc?loxi-bencil)-dibenzofuran-2-il-am¡na 65 (1-Bencil-butil)-dibenzofuran-2-il-amina 66 Dibenzofuran-2-il-[2-(2-metoxi-fenil)-1 -metil-etilj-amina 67 3-(Dibenzofuran-2-ilamino)-2-metil-butan-1-ol 68 Dibenzofuran-2-il-(1-etil-butil)-amina 69 Dibenzofuran-2-il-(1-etil-propil)-amina 70 Dibenzo fu ran-2-il-(1,3-dimetil-butiliamina 71 (1 -Ciclohexil-etil)-dibenzofuran-2-il-amina 72 Ciclooctil-dibenzofuran-2-il-amina 73 Cicloheptil-dibenzofuran-2-il-amina 74 Dibenzofuran-2-il-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina 75 Dibenzo fu ran-2-il-(tetrahidro -tio fe n-3-il)-amina 76 Dibenzofuran-2-il-(1 ,2-dimetil-propiliamina 77 Díbenzofuran-2-il-(1-metil-butil)-amina 78 sec-Butil-dibenzofuran-2-il-amina 79 Benzofurp[3,2-b]piridin-8-i1-(2-fluoro-bencil)-amina 80 Benzofurp[3,3-b]piridin-8-i1-piridin-4-ilmetil-amina 81 Benzofurp[3,2-b]pirid¡n-8-i1 -(2-metil-bencil)-amina 82 N-(2-Pluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diam¡na 83 N-Metil-N'-quinolin-4-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diamina 84 N-Metil-N'-naftanlen-1-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diamina 85 N-(4-Metansulfonil-bencil)-N'-metil-diebnzofuran-2,8- diamina 86 N-Metil-N'-piridin-4-¡lmetil-dibensofuran-2,8-diamina 87 N-Metil-N'-(2-metil-bencil)-dibenzofuran-2,8-d?amina 88 Naftanlen-1-ilmetil-(10H-fenotiazin-2-il)-am?na 89 (4-metansulfonil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 90 (3-Fluoro-2-metil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6- il)-amina 91 (2-Fluoro-2-metil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6- ¡l)-amina 92 (10-Oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-quinolin-4-ilmetil-amina 93 Naftalen-1-ilmetil-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-amina 94 (4-Metansulfonil-bencil)-(10-oxa-9-tía-1-aza-antracen-6-il)- amina 95 (10-Oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-piridin-4-ilmetil-amina 96 (2-Metil-bencil)-(10-oxa-9-tia-1-aza-antracen-6-il)-amina 97 Antracen-2-il-quinolin-4-ilmetil-amina 98 Antracen-2-il-(4-metansulfonil-bencil)-amina 99 Antracen-2-il-piridin4-ilmetil-amina 100 Antracen-2-il-(2-metil-bencil)amina 101 Dibenzo[b,e] 1,4]-dioxin-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 102 Dibenzo[b,e] 1,4]dioxin-2-il-(2-fluoro-bencil)-amina 103 Dibenzo[b,e] 1,4]fioxin-2-il-quinolin-4-ilmetil-amina 104 Dibenzo[b,e] 1,4]fioxin-2-il-naftalen-1-ilmetil-am?na 105 Dibenzo[b,e] 1,4]fioxin-2-il-(4-metansulfonil-bencil)-am?na 106 Dibenzo[b,e] 1,4]fioxin-2-íl-piridin-4-ilmetil-amina 107 8-(3-Fluoro-2-metil-bencilamino)-d?benzofuran-2-ol 108 8-(2-Fluoro-bencilamino)-dibenzofuran-ol 109 8-(4-Metansulfonil-bencilamino)-dibenzofuran-2-ol 110 8-[(Piridin-4-ilmetil)-amino]-dibenzofuran-2-ol 111 8-(2-Metil-bencilamino)-dibenzofuran-2-ol 112 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2-fluoro-bencil)-amina 113 8-Cloro-d¡benzofuran-2-il)-naftalen-1-ilmetil-amina 114 8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(4-metansulfonil-bencil)-amina 115 (4-Metansulfonil-bencil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-3- il)-amina 116 Piridin-4-ilmetil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il)-amina 117 Benzofuro[3,2-b]piridin-8-i'1-(3-fluoro-2-metil-benciliamina 118 Dibenzofuran 2-il-quinolin-4-ilmetil-amina 119 Dibenzofuran-2-il-quinolin-2-ilmetil-amina 120 (4-Dimetilamino-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 121 Dibenzo fu ran-2-il-(4-dimetilamino-bencil)-amina 122 Diebenzofuran-2-il-(5-nitro-tiofen-2-ilmetil) amina 123 Dibenzofuran-2-il-tiazo1-2-ilmetil-amina 124 Bencil-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 125 N-(-3-Metoxibencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 126 N-(3,5-Dimetoxi-benciliN'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 127 N-5-ter-Butil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-d¡amina 128 N-Bencil-N'-metil-dibenzofuran-2,8-&amina 129 2-[(8-Metilamino-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-benzon?trilo 130 (4-Metoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 131 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-metoxi-bencil)-am?na - _í_fpgí . r ., ?t ?^iJLAj * ______ ___. i_-__H i i í 132 (3-Metoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-am?na 133 (3,5-Dimetoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 134 (3-Fluoro-1-metoxi-bencil)-fenoxat?in-3-íl-am?na 135 (4-ter-Butil-bencil)fenoxatiin-3-il-amina 136 Bencil-fenoxatiin-3-il-amina 137 (2-Etoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-am?na 138 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 139 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-1-metoxi-benciliamina 140 Bencil-(8-cloro-dibenzofuran-2-il)-amina 141 (9H-Fluoren-2-il)-(4-metoxi-bencil)-amina 142 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-tiazo1-2-ilmetil-amina 143 (9H-Fluoren-2-il)-(3-metoxi-benciliamina 144 (3,5-Dimetoxi-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 145 (9H-Fluoren-2-il)-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-amina 146 (4-ter-Butil-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 147 Bencil-(9H-fluoren-2-il)-amina 148 (9H-Fluoren-2-il)-tiazol-2-ilmetil-am¡na 149 (2-Ethoxi-bencil)-(9H-fluoren-2-il-amina 150 Dibenzofuran-il-(4-metoxi-bencil)-amina 151 2-[(8-Cloro-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo 152 Dibenzofuran-4-il-(3-metoxi-bencil)-amina 153 Dibenzo fu ran-4-il-(3,5-dimetoxi-benciliamina 154 Dibenzofuran-4-il-(3-fluoro-metox?-bencil)-am?na 155 (4-ter-Butil-bencil)-dibenzofuran-4-?l-amina 156 Dibenzofuran-4-il-(2-etoxi-bencil)-amina 157 N-(4-Metoxi-bencil)-N'-metil-d¡benzofuran-2,8-diamina 158 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(4-metox?-bencil)-am?na 159 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2-etoxi-bencil)-amina 160 Dibenzofuran-4-il-(2,4-dimetil-bencil)-amina 161 N-Metil-N'-tiofen-3-ilmetil-dibenzofuran-2,8-d?amina 162 N-Metil-N'-pir¡din-2-ilmetil-dibenzofuran-2,8-diamina 163 (2-Bromo-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 164 Fenoxatiin-3-il-quinolin-4-ilmetil-amina 165 Fenoxatiin-3-il-tiofen-3-ilmetil-amina 166 (3-Metil-piridin-2-ilmetil)-fenoxati¡n-3-il-amina 167 Fenoxatiin-3-¡l-piridin-3-ilmetil-amina 168 Fenoxatiin-3-il-piridin-2-ilmetil-amina 169 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-tiofen-3-ilmetil-am?na 170 (2-Bromo-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 171 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-metil-piridin-2-¡lmetil)-amina 172 (9-Etil-9H-carbazo1-3-il)-tiofen-3-ilmetil-amina 173 (5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 174 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-piridin-3-ilmetil-amina 175 (2-Bromo-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 176 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-piridina-ilmetil-amina 177 (9H-fluoren-2-il)-quinolin-2-ilmet?l-amina 178 (9H-Fluoren-2-il)-tiofen-3-ilmetil-amina 179 (9H-Fluoren-2-il)-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 180 (9H-Fluoren-2-il)-piridin-4-ilmetil-amina 181 (9H-Fluoren-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina 182 (9H-Fluoren-2-il)-piridin-2-ilmetil-amina 183 (8-Cloro -dibenzo fu ran-2-il)-piridin-3-ilmet¡l-am?na 184 Dibenzofuran-4-¡ il-quinolin-1 -ilmetil-amina 185 Dibenzofuran-4-i il-quinolin-2-ilmetil-amina 186 Dibenzofuran-4-i ¡l-tiofen-3-ílmetil-amina 187 Dibenzofuran-4-i ¡l-(3-metil-piridin-2-ilmetiliamina 188 Dibenzofuran-4-i ¡l-piridin-4-ilmetil-amina 189 Dibenzofuran-4-i1-piridin-3-ilmetil-amina 190 Dibenzo fu ran -4 -il-piridín-2-ilmetil-amina 10 191 (2-Bromobencil)-(8-cloro-dibenzofuran-2-il¡amina 192 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-piridin-2-ilmetil-amina 193 N-Metil-N'-(2,3,6-trifluoro-bencil)-dibenzofuran-2,8-amina 194 N-Metil-N'-(2,3,4-trifluoro-bencil)-dibenzofuran-2,8-diam?na 195 N-(2,6-Difluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-d¡amina 15 196 N-(2,5-Difluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 197 N-(2,4-Di fluoro -benc i l)-N'-metii-dibenzofuran-2,8-diamina 198 N-(2,3-Difluoro-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 199 N-(2,5-Dimetil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 200 N-(2,4-Dimetil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8-diamina 20 201 N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-¡lmet¡l)-N'-met?l- dibenzofilran-2,8-diamina 202 (3-Fluoro-2-metil-bencil)-fenoxati¡n-3-il-amina 203 (8-Cloro-díbenzofuran-2-il)-(2,3,6-trifluoro-benc?l)-amina 204 Fenoxatiin-3-il-(2,3,6-trifluoro-bencil)-am¡na 25 205 Fenoxatiin-3-il-(2,3,4-trifluoro-benc?l)-amina 206 (2,6-Difluoro-bencil)-fenoxatiin-3-?l-amina 207 (2,5-Difluoro-bencil)-fenoxatiin-3-?l-amina 208 (2,4-Difluormbencil)-fenoxatiín-3-?l-amina 209 (2,3-Difluoro-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 210 (2,4-Dimetil-benil)-fenoxatiin-3-il-amina 211 (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-fenoxatiin-3-il- amina 212 Benzo[b]tiofen-5-il-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 213 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,4-trifluoro-benc?liamina 214 (8-Cloro-díbenzofuran-2-il)-(2,6-difluoro-bencil)-am¡na 215 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,5-difluoro-bencil)-amina 216 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,4-difluoro-bencil)-amina 217 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(3-fluoro-2-metil-benc?l)-amina 218 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,3-dífluoro-benc?l)-amina 219 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 220 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 221 (2,6-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 222 (2,5-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 223 (2,4-Difluoro-bencili(9-etil-9H-carbazol-3-il)-am?na 224 (2,3-Difluoro-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-am?na 225 (2,5-Dimetil-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 226 (2,4-Dimetil-bencil)-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-amina 227 (2,3-Dihidro-benzo[1,4]d¡oxin-6-¡lmetil)-(9-et?l-9H-carbazol- 3-il)-amina 228 (9H-Fluoren-2-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-am?na 229 (8-Cloro-d?benzofuran-2-?l)-(2,5-d?metil-benc?l)-amina 230 (9H-Fluoren-2-il)-(2,3,6-trifluoro-bencil)-am?na 231 (9H-Fluoren-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 232 (2,5-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-?l)-amina 233 (2,4-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 234 (2,3-Difluoro-bencil)-(9H-fluoren-2-¡l)-amina 235 (2, 5-Dimetil-bencil)-(9H-fluoren-2-?l)-amina 236 (2,4-Dimetil-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 237 (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-(9H-fluoren-2-il)- amina 238 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2,4-dimetail-benciliamina 239 Dibenzofuran-4-il-(2,5-dimet¡l-bencil)-am¡na 240 Dibenzofuran-4-il-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 241 N-(3-Fluoro-2-metil-bencil)-N'-metil-dibenzofuran-2,8- diamina 242 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-am?na 243 (8-Cloro-dibenzofilran-2-il)-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]diox?n-6- ilmetil)-amina 244 (2,5-Dimetoxi-bencil)-fenoxati¡n-3-il-am¡na 245 (2,3-Dimetoxi-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 246 (2-Cloro-bencilifenoxatiin-3-il-amina 247 (2-Metoxí-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 248 (2-Metil-bencil)-fenoxatiin-3-il-amina 249 Antracen-2-?l-(2-cloro-bencil)-amina 250 Antracen-2-il-(2-fluoro-bencil)-am?na ___& ? _^~^^^*___k__^ im____?_írt- -^a-.ft. 251 Dibenzo[1 ,4]dioxin-2-il-(2,3-dimetoxi-bencil)-amina 252 (2-Cloro-bencil)-dibenzo[1,4]diox?n-2-il-amina 253 2-(Dibenzo[1,4]dioxin-2-ilaminometil)-fenol 254 Dibenzo[1,4]dioxin-2-il-(2-metoxi-bencil)-am?na 255 2-[(9-Etil-9H-carbazol-3-ilamino)-metil]-fenol 256 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2-fluoro-benciliamina 257 (9-Etil-9H-carbazol-3-il)-(2-metil-bencíl)-amina 258 (2-Cloro-bencil)-(9H-fluoren-2-il)-amina 259 2-[(9H-Fluoren-2-ilamino)-metil]-fenol 260 (9H-Fluoren-2-il)-(2-metoxi-bencil)-amina 261 (9H-Fluoren-2-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina 262 (9H-Fluoren-2-il)-(2-fluoro-bencil)-amina 263 Díbenzofuran-4-ill-(2,5-dimetoxi-bencil)-amina 264 Dibenzofuran-4-il-(2,3-dimetox¡-bencil)-amina 265 2-(Dibenzofuran-4-ilaminometil)-fenol 266 Dibenzo fu ran-4-il-(2-metoxi-bencil)-amina 267 (2,5-Dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-dibenzofuran-2-il)-amina 268 (2,3-Dimetoxi-bencil)-(3-metoxi-dibenzofuran-2-il)-amina 269 (2-Metoxi-bencíl)-(3-metoxi-d¡benzofuran-2-il)-amina 270 Dibenzofuran-2-il-(2,5-dimetoxi-bencil)-amina 271 Díbenzofuran-2-il-(4-metoxi-bencil)-amina 272 (2-Bromo-bencii)-dibenzofuran-2-?l-amina 273 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3H-im?dazol-4-ilmetil)-am?na 274 2-[(8-Fluoro-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-benzonitrilo 275 (2-Etoxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-am?na 276 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(4-metilsulfanil-bencil)-amina 277 (2-Bromo-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 278 (8-Fiuoro-dibenzofuran-2-il)-quinolin-4-ilmet?l-amina 279 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-quinolin-2-ilmetil-am?na 280 Dibenzo fu ran-2-il-naftalen-1-ílmetil-amina 281 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-naftalen-2-ilmetil-amina 282 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-naftalen-1-ílmetil-annne 283 Dibenzofuran-2-il-(2-nitro-bencil)-amina 284 Dibenzo fu ran-2-il-(3H-imidazol -4 -ilmetil)-amina 285 2-(D¡benzofuran-2-ilaminometil)-benzonitrilo 286 Dibenzofuran-2-il-(2-etoxi-bencil)-amina 287 Dibenzo fu ran-2-il-(3-trifluorometil-bencil)-amina 288 (4-ter-Butil-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 289 Dibenzofuran-2-il-(3-fluoro-bencil)-amina 290 (2,5-Dimetoxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 291 (2,3-Dimetoxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 292 (4-Benciloxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 293 (3-Benciloxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 294 (4-Cloro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 295 (3-Cloro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 296 (2-Cloro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 297 4-[(8-Fluoro-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-fenol 298 3-[(8-Fluoro-dibenzofuran-2-ilamino)-metil]-fenol 299 Dibenzo fu ran-2-il-(2-f I uoro-bencil)-amina 300 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(4-metox¡-benc¡l)-amina > 301 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3-metoxi-bencil)-amina 302 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(2-metoxi-bencil)-am?na 303 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(4-trifluorometil-bencil)-am?na 304 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3-trifluorometil-bencil)-am?na 305 (4-ter-Butil-bencil)-8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 306 (4-Fluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 307 (3-Fluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 308 (2-Fluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 309 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(4-metil-bencil)-amina 310 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3-metil-bencil)-amina 311 Dibenzo fu ran-2-il-(2,6-dimetoxi-bencil)-amina 312 Dibenzofuan-2-il-(2,4dimetoxi-bencil)-amina 313 Dibenzofuran-2-il-(2,3-dímetox¡-bencil)-amina 314 (4-Benciloxi-bencil)-dibenzofuran-2-¡l-am¡na 315 Dibenzofuran-2-il-(3-metil-bencil)-amina 316 (3-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-il-am¡na 317 3-(Dibenzofuran-2-ilaminometil)-fenol 318 (2-Cloro-bencil)-dibenzofuran-2-il-amina 319 Dibenzo fu ran-2-il-(3-metoxi-bencil)-amina 320 Dibenzofuran-2-il-(2-metoxi-bencil)-amina 321 (9H-Fluoren-2-il)-(2-metil-bencil)-amina 322 Dibenzofuran-4-il)-(2-metil-bencil)-amina 323 (8-Cloro-dibenzofuran-2-il)-(2-metil-bencil)-amina 324 (2-Metil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 325 Dibenzo[b,e][1 ,4]dioxin-2-il-(2-met?l-bencil)-am?na ! mi i i i -iB-wa^MMi 326 Dibenzofuran-2-il-(2,6-difluoro-bencil)-amina 327 Di benzof uran-2-il-(2,5-difluoro-bencil)-am ina 328 Dibenzofuran-2-il-(2,4-difluoro-bencil)-amina 329 Dibenzofuran-2-il-(2,3-difluoro-bencil)-amina 5 330 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-tiofen-2-ilmetil-amina 331 Dibenzofuran-2-il-(2,5-dimetil-bencil)-amina 332 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-tiofen-3-ilmetil-amina 333 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-furan-2-ilmetil-amina 334 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-furan-3-ilmetil-amina 10 335 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 336 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(4-metansulfonil-bencil)-amina 337 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-piridín-4-ilmetil-amina 338 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-piridin-3-ilmetil-amina 339 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-piridin-2-ilmetil-amina 15 340 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)- amina 341 Dibenzo fu ran-2-il-(2,4-dimetil-bencil)-amina 342 (8-Fluoro -dibenzo fu ran-2-il)-(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 343 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,6-bifluoro-bencil)-am¡na 20 344 (8-Fluoro-dibenzofuran-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 345 (3,5-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 346 (3,4-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 347 (3,5-difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 348 (2,6-Difluoro-bencil-(2,5-Difluoro-bencil)-(8-fluoro- 25 dibenzofuran-2-il)-amina A?____íi_É_____________i________Í i - I - jA* .,.ír.¿ _______ ^.^__. _______,___<_ , . 349 (2,4-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 350 (2,3-Difluoro-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)amina 351 (2, 5-Dimetil-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 352 (2,4-Dimetil-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuan-2-il)-amina 353 (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-4-ilmetil)-(8-fluoro- dibenzofuran-2-il)-amina 354 (3,5-Dimetoxi-bencil)-(8-fluoro-dibenzofuran-2-il)-amina 355 D benzofuran-2-i -furan-2-ilmetil-amina 356 D benzofuran-2-i -furan-3-ilmetil-amina 357 D benzofuran-2-¡ -(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina 358 D benzofuran-2-i -(4-metansulfonil-bencil)-amina 359 D benzofuran-2-i -piridin-4-ilmetil-amina 360 D benzofuran-2-i -piridin-3-ílmetil-amina 361 D benzofuran-2-i -piridin-2-ilmetil-amina 362 D benzofuran-2-i -(3-fluoro-1-metoxi-bencil)-amina 363 D benzofuran-2-¡ -(3-fluoro-2-methyl-bencil)-amina 364 D benzofuran-2-¡ -(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 365 D benzofuran-2-¡ -(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 366 D benzofuran-2-¡ -(3,5-difluoro-bencil)-amina 367 D benzofuran-2-i -(3,4-difluoro-bencil)-amina 368 D benzofuran-2-i -(3,4-dimetoxi-bencil)-amina 369 D benzofuran-2-i metil-(2-metil-bencil)-amina 370 D benzotiohen-2-il-(2,4-dimetil-bencil)-amina 371 (4-ter-Butil-bencil)-dibenzotiohen-2-il-amina 372 (2-Cloro-bencil)-dibenzotiohen-2-il-amina IÜ J ___A.t..ÍMM.._, .£.__,. £ _____,..!__.._£ _j_____í_. .t 373 Dibenzotiohen-2-il-(2,6-difluoro-bencil)-amina 374 Dibenzotiohen-2-il-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 375 Dibenzotiohen-2-il-(2-fluoro-bencil)-amína 376 Bencil-dibenzotiohan-2-il-amina 377 Dibenzotiohen-2-il4~metoxi-bencil)-amina 378 Dibenzotiohen-2-il-(2,3-dimetoxi-bencíl)-am¡na 379 Dibenzetiohen-2-il-(2,S-difluoro-bencil)-amina 380 Dibenzotiohen-2-il-(3-metoxi-bencil)-amina 381 Dibenzotiohen-2-il-(2,3,4-trifluoro-bencíl)-amina 382 (-2-Bromo-bencil)-dibenzotiohen-2-il-amina 383 Dibenzotiohen-2-il-(2,3-Dihidro-1-4benzodioxin-6-ilmetil)- amina 384 Dibenzotiohen-2-il-(3-fluoro4-metoxi-bencil)-amina 385 Diberzotiohen-2-il-(2,5-dimetil-bencil)-amina 386 Dibenzotiohen-2-íl-tiofen-3-ilmetil-amina 387 Dibenzotiohen-2-il naftalen-1 -ilmetil-amina 388 Dibenzotiohen-2-il-(2-trifluorometil-bencíl)-amina 389 Dibenzotiohen-2-il-naftalen-2-ilmetil-amina 390 Dibenzotiohen-2-il-(2-etoxi-bencil)-amina 391 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(3-fluoro-2-meti bencil)-amina 392 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(2-metil-bencíl)- amina 393 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azop?n-2-il)-(2,4dimetil- bencil)-amina 394 (4-ter-But?l-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2- il)-amina 395 (2-Cloro-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azep?n-2-?l)- amina 396 (2,6-Difluoro-bencil)-(10,11 -dihidro-SH-dibenzfb.fjazepin^- i -amina 397 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2,3,6-trifluoro- bencil)-amina 398 (10,11-D ¡h id ro-5H-dibenz[b,f]azep i n-2-il)-(2-f luoro-bencil )- amina 399 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(3,5-dimetoxi- bencil)-amina 400 Bencil-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-amina 401 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(4-metoxi-benc?l)- amina 402 (10,11-Díhidro-5H-diben[b,f]azopin-2-il)-(2,3-dimetoxi- bencil)-amina 403 (2,5-difluoro-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2- il)-amina 404 (10,11-D¡hidro-5H-d¡benz[b,f]azepin-2-il)-(3-metoxi-bencil)- amina 405 (10,11-D¡hidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2,3,4-trifluoro- bencil)-amina 406 (2-Bromo-bencil)-(10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-?l)- amina ¿jrtt.lrl irftii ift p ._,.,,. ¿&. . , L k_á.« 407 (2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-(10,11-dih?dro-5H- dibenz[b,f]azepin-2-il)-amina 408 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azep?n-2-il)-(3 -fluoro -4 -metoxi bencil)-amina 409 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2,5-dimetil- bencil)-am?na 410 (10,11-Dihhidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-tiofen-3-ilmetil- amina 411 (10,11-D¡hidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-naftalen-1-ilmetil- amina 412 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-(2-trifluorometil- bencil)-amina 413 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azopin-2-il)-naftalen-2-ilmetil- amína 414 (10,11-Dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-il)-(2-etoxi-bencil)- amina 415 (3-Fluoro-2-metil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 416 (2,4 Dimetil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 417 (4-ter-Butil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 418 (2-Cloro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 419 (2,6-Difluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 420 (10H-Fenotiazin-2-íl)-(2,3,6-trifluorobencil)-am?na 421 (2-Fluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 422 (3,5-Dimetox?-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-am?na 423 Bencil-(10H-fenotíazin-2-il)-amina - -- ^- ^^'^ *-l£* l H?'iA • . ^...^^.. 424 4-Metoxi-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 425 2,5-Difluoro-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 426 10H-Fenot?azin-2-il)-(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 427 2,3-Dihidro-1-4benzodioxín-6-ilmetil)-(10H-fenotiazin-2-il)- 5 amina 428 3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-(10H-fenotiazin-2-il)-amina 429 2,5-Dimetil-bencil)-(10H-fenotiazin-2-íl)-amina 430 10H-Fenotiazin-2-il)-thiofen-3-ilmetil-amina 431 10H-Fenotiazin-2-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina 10 432 9H-Carbazol-3-i -(3-fluoro-2-metil-bencil)-amina 433 9H-Carbazol-3-i -(2-metil-bencil)-amina 434 9H-Carbazol-3-i -(2,4-dimetil-bencil)-amina 435 4-ter-Butil-benc )-(9H-carbazol-3-il)-amina 436 9H-Carbazol-3-¡ -(2-cloro-bencil)-amina 15 437 9H-Carbazol-3-i -(2,6-difluormbencil)-amina 438 9H-Carbazol-3-i -(2,3,6-trifluoro-bencil)-amina 439 9H-Carbazol-3-i -(3,5-dimetoxi-bencil)-amina 440 9H-Carbazol-3-¡ -(2,3-dimetoxi-bencil)-amina 441 9H-Carbazol-3-i -(2,5-difluoro-bencil)-amina 20 442 9H-Carbazol-3-i -(2,3,4-trifluoro-bencil)-amina 443 9H-Carbazol-3-¡ -(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)- amina 111 9H-Carbazol-3-i -(2,5-dimetil-bencil)-amina 445 9H-Carbazol-3-i -naftalen-1-ilmetil-amina 25 446 9H-Carbazol-3-i -naftalen-2-ilmet?l-amina 447 Dibenzo fu ran-2-il-bis-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]d?ox?n- 6-ilmetil)-amina 448 Dibenzo fu ran-2-il-bis-tiofen-3-ilmetil-amina 449 Dibenzofuran-2-il-(4-fenoxi-bencil)-amina 450 2-Dibenzofuran-2-il-2,3-Dihidro-1H-isoindol 451 2-Dibenzofuran-2-il--1H-isoindol-1,3-diona 452 Dibenzofuran-2-il-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina 453 Dibenzofuran-2-il-(2-metoxi-bencil)-amina 454 Dibenzo fu ran-2-il-(3-fenoxi-bencil)-amina 455 Dibenzofuran-2-il-metil(2-metil-bencil)-amina 456 Dibenzofuran-2-il-(1 -fenil-butil)-amina 457 Di benzof uran -2- i I -fenetil -amina 458 Dibenzofilran-2-il-(1 -fenil-etil)-amina
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