MXPA02001499A - Procedimiento de hidrogenacion por transferencia.. - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un procedimiento de hidrogenacion por transferencia catalitica. El procedimiento se puede emplear para hidrogenar por transferencia iminas N-sustituidas y sales de iminio, las cuales son preferiblemente proquirales. El catalizador empleado en el procedimiento es preferiblemente un complejo de metal con un ligando de hidrocarbilo o ciclopentadienilo y el cual tambien coordina a ligandos bidentados definidos. Los metales preferidos incluyen rodio, rutenio y iridio. Los ligandos bidentados preferidos son diaminas y aminoalcoholes, particularmente aquellos comprenden centros quirales. El donador de hidrogeno es ventajosamente una mezcla de trietilamina y acido formico. Tambien se proporciona un procedimiento para la produccion de aminas primarias y secundarias utilizando la hidrogenacion por transferencia catalitica de las iminas N-sustituidas y sales de iminio.
Description
PROCEDIMIENTO DE HIDROGENACIÓN POR TRANSFERENCIA I -Descripción de la invención Esta invención se refiere a la hidrogenación por transferencia catalítica, particularmente en la presencia de un metal de transición complejo, y a un procedimiento para hacer compuestos ópticamente activos. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la hidrogenación por transferencia de un substrato en donde el substrato se hace reaccionar con un donador de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, caracterizado en que el substrato tiene la fórmula general
ÍD
en donde : X representa NR3 o (NR4R5)+Q~; Q" representa un anión monovalente; R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, grupo funcional carbonilo sustituido, grupo REF : 135713 funcional tiocarbonilo sustituido o grupo funcional imino sustituido, R1 y R2 se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 representan -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9,
0R°0H, -P(0) (OH) 2, -PÍOJSR^SR1 -P(0)SR ,1i0?ScH, -P(0) (SH)2,
NR12R13NR1 R15, -P(0)NR12R13NHR14, -P(0)NHR12NHR14,
NR12R13NH2, -P -P(0) (NH2)2, -P(0)Rb0Ra
R°0H, -P(0)R )6°SCR ,110U, -P(0)R°SH, -P (0) ReNR >112¿R->113J, -P(0)RbNHR ?¿
R°NH2, -P(0)0R°SR >?o , -P(0)0RBSH, -P(0)0HSR , -P(0)0HSH,
0RaNR ,1i2¿tR->13 , -P(0) -P (0) 0RaNH2, -P(0)0HNRi¿R 0HNHR >12 , -P(0)0HNH2, -P (0) SRiUNRi¿RiJ, -P (0) SR ,i??oN>HR >12 ,
SR10NH2, -P(0)SHNR12R13, -P(0)SHNHR 12 , -P(0)SHNH2,
R ,6eR,-, 7', -P(S)0R°0R% -P(S)0RB0H, -P(S) (OH) 2, -PÍSJSR^SR11,
SR ,110USH, -P(S) (SH)2, -P(S) NHR12NHR14, -P(S)NR12R13NH2, -P(S)NHR >12NH2, -P(S) (NH2)2,
R >6D0,R°, -P(S)RD0H, -P(S)R )6bSCR ,1l0u, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P (S) 0R8SR10, -P(S)OHSR10, -P(S)0R8SH,
0HSH, -P(S) -P(S)0R8NHR12, -P(S)OR8NH2,
0HNR >112¿RD1i3J, -P(S)0HNHR ,112Z, -P(S)0HNH2, -P (S) SR 1l0uMNTR-,1i2¿DR113J,
SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P (S) SHNR12R13, -P (S) SHNHR12, SHNH2, -PR6R7, POR8OR9, -PSR10SRn, -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8,
-PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18, -C02R19, o SÍR20R21R22;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, o heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 representan independientemente un grupo 5 hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR23R24 donde R23 y R24 son como se definen para R1; y R8 a R22 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo 10 perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, uno o más de R1 & R6, R2 & R7, R6 & R7, R6 & R8, R6 & R10, R6 & R12, R1 & R8, R2 & R9, R8 & R9, R8 & R10, R8 & R12, R1 & R10, R2 & R11, R10 & R11, R10 & R12, R1 & R12, R2 & R13, R12 & R13, R1 & R14, R2 & R15, R14 & R15, R12 & R14, R1 & R16, R1 & R18, R1 & R19, R1 & R20, R2 & 15 R21, R20 & R21 y R21 & R22 se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un (unos) anillo (s) opcionalmente sustituidos. Cuando X representa (NRR5)+Q~, los compuestos de la fórmula (1) son sales de iminio. Las sales de iminio incluyen sales de iminio protonado y sales de iminio cuaternarias. Las
20 sales de iminio cuaternarias son representadas por los compuestos de la fórmula (I) en la cual R5 no es hidrógeno. Los aniones, los cuales pueden ser representados por Q", incluyen haluros, arilsulfonatos opcionalmente sustituidos, tal como sulfonatos de fenilo o naftilo
25 opcionalmente sustituidos, los alquilsulfonatos opcionalmente
*-* -*• sustituidos incluyen alquilsulfonatos halogenados, tales como alquilsulfonatos de 1 a 20 átomos de carbono, carboxilatos opcionalmente sustituidos, tales como alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y carboxilatos de arilo, iones derivados de la polihalogenación de boro, fósforo o antimonio y otros iones inorgánicos comunes por ejemplo perclorato. Los ejemplos particulares de aniones son bromo, cloro, yodo, sulfato de hidrógeno, tosilato, formato, acetato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, hexafluoroantimonato, perclorato, trifluorometanosulfonato y trifluoroacetato. Los aniones preferidos incluyen bromo, cloro, yodo, formiato y trifluoroacetato y particularmente los aniones preferidos incluyen yodo, formiato y trifluoroacetato. Los grupos hidrocarbilo, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, y cualquier combinación de los mismos, tales como aralquilo y alcarilo, por ejemplo grupos bencilo. Los grupos alquilo, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos alquilo lineales y ramificados que comprenden hasta 20 átomos de carbono, particularmente de 1 a 7 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilo son ramificados, los grupos frecuentemente comprenden hasta 10 átomos de carbono de cadena ramificada, preferiblemente hasta 4 átomos de cadena ramificada. En ciertas modalidades, el grupo alquilo puede ser cíclico, que comprende comúnmente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo más grande y que muestra opcionalmente uno o más anillos de unión. Los ejemplos de grupos alquilo, los cuales pueden ser representados por R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-butilo, t-butilo y ciciohexilo. Los grupos alquenilo, los cuales pueden ser representados por uno o más R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Se pueden representar uno o más enlaces dobles de carbono - carbono. El grupo alquenilo puede llevar uno o más sustituyentes, particularmente sustituyentes de fenilo. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos vinilo, estirilo e indenilo. Cuando cualquiera de R1 o R2 representa un grupo alquenilo, un enlace doble de carbono -carbono se localiza preferiblemente en la posición ß para la porción C=X. Cuando cualquiera de R1 y R2 representa un grupo alquenilo, el compuesto de la fórmula (1) es preferiblemente un compuesto de iminio a, ß-insaturado . Los grupos alquinilo, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono. Pueden estar presentes uno o más enlaces triples de carbono - carbono. El grupo alquinilo puede llevar uno o más sustituyentes, particularmente sustituyentes de fenilo. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen grupos etinilo, propilo y feniletinilo. Cuando cualquiera de R1 y R2 representa un grupo alquinilo, un enlace triple de carbono - carbono se localiza preferiblemente en la posición ß para la porción C=X. Cuando cualquiera de R1 y R2 representa un grupo alquinilo, el compuesto de la fórmula (1) tiene preferiblemente el enlace triple en conjugación con el grupo iminio. Los grupos arilo, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, pueden contener 1 anillo o 2 o más anillos fusionados, los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. Ejemplos de grupos arilo, los cuales pueden ser representados por R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos fenilo, tolilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, trifluorometilfenilo, anisilo, naftilo y ferrocenilo. Los grupos hidrocarbilo perhalogenados, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, incluyen independientemente alquilo perhalogenado y grupos arilo, y cualquier combinación de los mismos, tales como grupos aralquilo y alcarilo. Ejemplos de grupos alquilo perhalogenados, los cuales pueden ser representados por R1, R2 y R5 a R24, incluyen -CF3 y -C2F5.
Los grupos heterocíclicos, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2 y R5 a R24, incluyen independientemente sistemas de anillos aromáticos, saturados y parcialmente insaturados y pueden comprender 1 anillo o 2 o más anillos fusionados los cuales pueden incluir anillos cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. El grupo heterocíclico contendrá al menos un anillo heterocíclico, el más grande de los cuales comprenderá comúnmente de 3 a 7 átomos en el anillo en el cual al menos un átomo es carbono y al menos un átomo es cualquiera de N, O, S o P. Cuando cualquiera de R1 y R2 representa o comprende un grupo heterocíclico, el átomo en R y R unido al grupo C=X es preferiblemente un átomo de carbono. Ejemplos de grupos hetefocíclicos, los cuales pueden ser representados por R1, R2 y R5 a R24, incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiofenilo, furanilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazoilo y triazoilo. Cuando cualquiera de R1, R2 y R5 a R24 es un grupo hidrocarbilo o heterocíclico sustituido, el (los) sustituyente (s) deben ser tales de modo que no afecten adversamente la velocidad o estereoselectividad de la reacción. Los sustituyentes opcionales incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, imino, tiol, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo, hidrocarbiloxi, mono o di-hidrocarbilamino, hidrocarbiltio, esteres, carboxi, carbonatos, amidas, sulfonilo y sulfonamido en donde los grupos hidrocarbilo son como se definen para R1 anterior. Pueden estar presentes uno o más sustituyentes. R1, R2 y R5 a R24 cada uno puede contener uno o más centros quirales. Cuando cualquiera de R1 & R2, R1 & R6, R2 & R7, R6 &
R7, R6 & R8, R6 & R10, R6 & R12, R1 & R8, R2 & R9, R8 & R9, R8 & R10, R8 & R12, R1 & R10, R2 & R11, R10 & Ru, R10 & R12, R1 & R12, R2 & R13, R12 & R13, R1 & R14, R2 & R15, R14 & R15, R12 & R14, R1 & R16, R1 & R18, R1 & R19, R1 & R20, R2 & R21, R20 & R21 y R21 & R22 están enlazados de tal manera que cuando se toman junto con los átomos a los cuales están unidos que se forma un anillo, se prefiere que estos sean anillos de 5, 6 o 7 miembros. Los anillos formados de esta manera se pueden fusionar adicionalmente entre sí o a otros sistemas de anillos. Los ejemplos de anillos los cuales pueden estar formados de esta manera incluyen oxazafosfolidenos, dioxafosfolanos, fosfolanos, fosforinanos, dioxafosforinanos y benzodioxafosfoíanos . Los anillos pueden estar sustituidos opcionalmente o pueden estar fusionados a otros anillos. Los grupos funcionales carbonilo sustituido, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2, R23 y R24, incluyen grupos aldehido, cetona, ácido y éster, por ejemplo -COR25, -C02R25, y -CONR25R26 en donde R25 y R26 representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente para R5. Los grupos funcionales tiocarbonilo sustituido, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2, R23 y R24, incluyen grupos tioaldehído, tiocetona, tioácido y tioéster, por ejemplo -CSR25, -CSOR25 y -CSNR25R26 en donde R25 y R26 representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente para R5. Los grupos funcionales imino sustituido, los cuales pueden ser representados por uno o más de R1, R2, R23 y R24, incluyen iminas sin sustituir y grupos imina e iminio sustituidos, por ejemplo -C(=NR25)R26 y -C(=X)R26 en donde X es como se define anteriormente en la presente y R25 y R26 representan independientemente hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente para R5. Cuando uno de R1 o R2 es representado por un grupo seleccionado de un grupo funcional carbonilo, un grupo funcional tiocarbonilo y un grupo funcional imino, se prefiere que el otro de R1 o R2 sea representado por un átomo de halógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido. Cuando uno de R23 o R24 es representado por un grupo seleccionado de un grupo funcional carbonilo, un grupo funcional tiocarbonilo y un grupo funcional imino, se prefiere que el otro de R23 o R24 sea representado por un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarbilo perhalogenado o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido. Cuando uno de R1 & R6 o R2 & R7 está enlazado de tal manera que forman un anillo opcionalmente sustituido y el anillo formado de esta manera contenga más de un enlace doble de carbono nitrógeno (grupo imino) , se prefiere que el heterociclo de nitrógeno-fósforo formado de esta manera tenga ambos nitrógenos unidos a un átomo de fósforo común. Ejemplos de estos heterociclos de nitrógeno-fósforo incluyen
En ciertas modalidades preferidas, R1, R2 y R5 a R24 son todos independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o están en combinación con arilo, particularmente fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y aralquilo de 6 a 10 átomos de carbono. Pueden estar presentes los sustituyentes, particularmente sustituyentes para al grupo C=X cuando uno o más de R1, R2 y R5 a R24 sea un grupo fenilo. En muchas modalidades preferidas, cuando R3 y R4 es un grupo seleccionado de -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)OR8OH -P(O)SR10SRu, -P(O)SR10SH, -P (O) NR12R13NR14R15, -P (O) NR12R13NHR14 -P(0)NHR12NHR14, -P (O) NR12R13NH2, -P (O) NHR12NH2, -P(0)R6OR8
-P(0)R6OH, -P(0)R6SR10, -P(0)R6SH, -P (O) R6NR12R13, -P(0)R6NHR12 P(0)R6NH2, -P(0)OR8SR10, -P(0)OR8SH, -P(0)OHSR10, -P (O) OR8NR12R13 -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -P (O) OHNR12R13, -P(0)OHNHR12 -P(O)SR10NR12R13, -P (O) SR10NHR12, -P (O) SR10NH2, -P (O) SHNR12R13 -P(0)SHNHR12, -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)OR8OH, -P (S) SR10SRn -P(S)SR10SH, -P(S) (SH)2, -P(S)NR12R13NR1 R15, -P (S) NR12R13NHR14 -P(S)NHR12NHR14, -P (S) NR12R13NH2, -P (S) NHR12NH2, -P(S)R6OR8
-P(S)R6OH, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P(S)R6NHR12 -P(S)R6NH2, -P(S)OR8SR10, -P(S)OHSR10, -P(S)OR8SH
-P(S)OR8NR12R13, -P(S)OR8NHR12, -P(S)OR8NH2, -P (S) OHNR12R13
-P(S)OHNHR12, -P(S)SR10NR12R13, -P (S) SR10NHR12, -P(S)SR10NH2
-P(S)SHNR12R13, -P(S)SHNHR12, -PR6R7, POR8OR9, -PSR10SRn
-PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10 -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13 o SiR20R21R22, los grupos R6 a R15 y R20 a R22 se seleccionan para que sean los mismos y más preferiblemente estos se seleccionan que sean todos grupos fenilo o etilo. Esto puede tener la ventaja que la síntesis de los productos intermedios se simplifica. Sin embargo, en ciertas modalidades puede ser preferible para más de uno de los grupos R a R o R a R presente que sea diferente, caso en el cual es más preferible que cada grupo R6 a R15 o R20 a R22 presente se seleccione para que sea uno de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec-butilo, t-butilo o fenilo. Preferiblemente, R3 y R4 son grupos que retiran electrones, tales como -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)OR8OH, -P(0) (OH)2, -P(O)SR10SRn, -P(O)SR10SH, -P(0) (SH)2,
-P(0)NR12R13NR14R15, -P (O) NR12R13NHR14, -P (O) NHR12NHR14,
-P(0)NR12R13NH2, -P(0)NHR12NH2, -P(0) (NH2)2, -P(0)R6OR8, -P(0)R6OH, -P(0)R6SR10, -P(0)R6SH, -P (O) R6NR12R13, -P (O) R5NHR12, -P(0)R6NH2, -P(0)OR8SR10, -P(0)OR8SH, -P(0)OHSR10, -P(0)OHSH, -P(0)OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -P (O) OHNR12R13,
-P(0)OHNHR12, -P(0)OHNH2, -P (O) SR10NR12R13, -P (O) SR10NHR12,
-P(O)SR10NH2, -P(0)SHNR12R13, -P (O) SHNHR12, -P(0)SHNH2, -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)OR8OH, -P(S) (OH)2, -P (S) SR10SRn, -P(S)SR10SH, -P(S) (SH)2, -P(S)NR12R13NR14R15, -P (S) NR12R13NHR14, -P(S)NHR12NHR14, -P (S) NR12R13NH2, -P (S) NHR12NH2, -P(S) (NH2)2, -P(S)R6OR8, -P(S)R6OH, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P(S)R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P (S) OR8SR10, -P(S)OHSR10, -P(S)OR8SH, -P(S)OHSH, -P(S)OR8NR12R13, -P (S) OR8NHR12, -P(S)OR8NH2, -P(S)OHNR12R13, -P(S)OHNHR12, -P(S)OHNH2, -P (S) SR10NR12R13,
-P(S)SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P (S) SHNR12R13, -P (S) SHNHR12,
-P(S)SHNH2, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18 y -C02R19. Es especialmente preferido que R3 y R4 sean grupos seleccionados de -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)R6OR8, -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)R6OR8, -S(0)R16, -COR18 y -C02R19. Es más preferido que R3 y R4 sean grupos seleccionados de -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9. Cuando cualquiera de R3 o R4 es un grupo seleccionado de -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)OR8OH, -P(O)SR10SRn, -P(O)SR10SH, -P (O) NR12R13NR14R15, -P (O) NR12R13NHR14, -P(0)NHR12NHR14, -P (O) NR12R13NH2, -P (O) NHR12NH2, -P(0)R6OR8,
-P(0)R6OH, -P(0)R6SR10, -P(0)R6SH, -P (O) R6NR12R13, -P (O) R6NHR12, P(0)R6NH2, -P(0)OR8SR10, -P(0)OR8SH, -P(0)OHSR10, -P (O) OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -P (O) OHNR12R13, -P (O) OHNHR12, -P(O)SR10NR12R13, -P (O) SR10NHR12, -P (O) SR10NH2, -P (O) SHNR12R13, -P (O) SHNHR12, -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)OR8OH, -P (S) SR10SRU, -P(S)SR10SH, -P(S) (SH)2, -P(S)NR12R13NR14R15, -P (S) NR12R13NHR14, -P(S)NHR12NHR14, -P (S) NR1 R13NH2, -P (S) NHR12NH2, -P(S)R6OR8,
-P(S)R6OH, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P (S) R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P(S)OR8SR10, -P(S)OHSR10, -P(S)OR8SH,
-P(S)OR8NR12R13, -P(S)OR8NHR12, -P(S)OR8NH2, -P (S) OHNR12R13,
-P(S) OHNHR12, -P(S)SR10NR12R13, -P (S) SR10NHR12, -P (S) SR10NH2,
-P(S)SHNR12R13, -P(S) SHNHR12, -PR6R7, POR8OR9, -PSR10SRn,
-PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18 y -C02R19, se prefiere que los grupos representados por R a R sean seleccionados independientemente de grupos alquilo o arilo, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, sec-butilo, t-butilo y fenilo y preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos R6 a R22 pueden contener centros quirales, o pueden ser seleccionados de tal manera que el átomo al cual están unidos sea un centro quiral. En ciertas modalidades preferidas, uno de R1 y R2 es un grupo alquilo y el otro es arilo o heterociclilo, X es NR3 donde R3 es ya sea -P(0)R6R7 o -P(0)OR8OR9 en donde R6 a R9 es un grupo alquilo o arilo, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. De manera más ventajosa, el compuesto de la fórmula
(1) es proquiral, tal que el producto hidrogenado comprende un átomo quiral al cual R1, R2 y X está cada uno unido. Este procedimiento de hidrogenación por transferencia asimétrica forma un aspecto especialmente preferido de la presente invención. Más comúnmente, cuando el compuesto de la fórmula
(1) es proquiral, R1 y R2 son diferentes, y ninguno es hidrógeno. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es alifático y el otro es arilo o heterociclilo. Ejemplos de compuestos de la fórmula (1) incluyen
en donde : Ra Ph, Naftilo, CH2Ph, hexilo, iPr, tBu, Et, o Me Rb Ph, Naftilo, CH2Ph, hexilo, iPr, tBu, Et, o Me Rc Ph, Naftilo, CH2Ph, hexilo, iPr, tBu, Et, o Me; y Rd = PO(Ph)2, o PO(Et)2. Los donadores de hidrógeno incluyen hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus esteres y sales de amina, hidrocarburos fácilmente dehidrogenables, agentes reductores puros y cualquier combinación de los mismos. Los alcoholes primarios y secundarios los cuales se pueden emplear como donadores de hidrógeno comprenden comúnmente de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente 3 o 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoholes primarios y secundarios los cuales pueden ser representados como donadores de hidrógeno incluyen metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ciclopentanol, ciclohexanol, alcohol bencílico, y mentol. Cuando el donador de hidrógeno es un alcohol, los alcoholes secundarios son los preferidos, especialmente propan-2-ol y butan-2-ol. Las aminas primarias y secundarias las cuales pueden ser empleadas como donadores de hidrógeno comprenden comúnmente de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono y más preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de aminas primarias y secundarias las cuales pueden ser representadas como donadores de hidrógeno incluyen etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, hexilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, di-isobutilamina, dihexilamina, bencilamina, dibencilamina y piperidina. Cuando el donador de hidrógeno es una amina, las aminas primarias son las preferidas, especialmente las aminas primarias que comprenden un grupo alquilo secundario, particularmente isopropilamina e isobutilamina. Los ácidos carboxílicos o sus esteres que pueden ser empleados como donadores de hidrógeno comprenden comúnmente de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el ácido carboxílico es ventajosamente un ácido beta-hidroxi-carboxílico. Los esteres pueden ser derivados del ácido carboxílico y un alcohol de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos carboxílicos los cuales pueden ser empleados como donadores de hidrógeno incluyen ácido fórmico, ácido láctico, ácido ascórbico y ácido mandélico. El ácido carboxílico más preferido es ácido fórmico. En ciertas modalidades preferidas, cuando un ácido carboxílico es empleado como donador de hidrógeno, al menos algo del ácido carboxílico está presente preferiblemente como sal, preferiblemente una sal de amina, amonio o metal. Preferiblemente, cuando una sal de metal está presente el metal se selecciona de los metales alcalinos o alcalinotérreos de la tabla periódica, y más preferiblemente se selecciona de los elementos del grupo I, tal como litio, sodio o potasio. Las aminas las cuales pueden ser utilizadas para formar tales sales incluyen aminas tanto aromáticas como no aromáticas, también las aminas primarias, secundarias y terciarias y comprenden típicamente de 1 a 20 átomos de carbono. Las aminas terciarias, especialmente trialquilaminas, son las preferidas. Los ejemplos de aminas las cuales pueden ser utilizadas para formar sales incluyen trimetilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina y piridina. La amina más preferida es trietilamina. Cuando al menos algo del ácido carboxílico está presente como una sal de amina, particularmente cuando se emplea una mezcla de ácido fórmico y trietilamina, la relación molar de ácido a amina está entre 1:1 y 50:1 y preferiblemente entre 1:1 y 10:1, y más preferiblemente aproximadamente 5:2. Cuando al menos algo del ácido carboxílico está presente como una sal de metal, particularmente cuando se emplea una mezcla de ácido fórmico y una sal de metal del grupo I, la relación molar de ácido a iones de metal presente está entre 1:1 y 50:1 y preferiblemente entre 1:1 y 10:1 y más preferiblemente aproximadamente 2:1. Las relaciones de ácido a sales pueden ser mantenidas durante el curso de la reacción por la adición del cualquier componente, pero usualmente por la adición del ácido carboxílico. Los hidrocarburos fácilmente deshidrogenables los cuales pueden ser empleados como donadores de hidrógeno comprenden hidrocarburos los cuales son propensos a aromatizarse o hidrocarburos los cuales son propensos a formar sistemas altamente conjugados. Ejemplos de hidrocarburos fácilmente deshidrogenables los cuales pueden ser empleados como donadores de hidrógeno incluyen ciclohexadieno, ciclohexeno, tetralina, dihidrofurano y terpenos . Los agentes reductores puros, los cuales pueden ser representados como donadores de hidrógeno, comprenden agentes reductores con un alto potencial de reducción, particularmente aquellos que tienen un potencial de reducción relativo al electrodo de hidrógeno normal de más de aproximadamente -O.leV, frecuentemente más de aproximadamente -0.5V, más de y preferiblemente más de aproximadamente -leV. Ejemplos de agentes reductores puros, los cuales pueden ser representados como donadores de hidrógeno, incluyen hidracina e hidroxilamina. Los donadores de hidrógeno más preferidos son propan-2-ol, butan-2-ol, formiato de trietilamino y una mezcla de formiato de trietilamino y ácido fórmico. Los catalizadores de hidrogenación por transferencia pueden incluir tales catalizadores tales como a) los catalizadores quirales de Rutenio (II) desarrollados para la reducción de cetona los cuales se describen en Chem. Rev., 1998, 98, 2607 ver Tabla 2; b) los catalizadores de tridentato bis (oxazolinilmetil) amina de Zhang y catalizadores relacionados como se describe en J. .Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3817, Tet. Let., 1997, 38(37), 6565 y en WO99/24410 (particularmente la bis (feniloxazolin-2-il) amina y catalizadores relacionados discutidos en la misma) ; y c) el metal de transición, particularmente el metal del grupo VII, los complejos con ligandos quirales de la fórmula
en donde AR es cualquier estructura aromática o de anillo y R' , R' ' y R' ' ' se seleccionan cada uno independientemente de arilo, alquilo, aralquilo, aralquilo sustituido en el anillo, arilo sustituido y combinaciones de los mismos como se describe en la patente norteamericana No. 5,767,276, los catalizadores de a) , b) y c) que se incorporan en la presente por referencia. Los catalizadores de hidrogenación por transferencia preferidos para el uso en el procedimiento de la presente invención tienen la fórmula general:
en donde : R27 representa un hidrocarbilo neutro opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado, neutro, opcionalmente sustituido, o un ligando de ciclopentadienilo opcionalmente sustituido; A representa -NR28-, -NR29-, -NHR28, -NR28R29 o -NR29R30 donde R28 es H, C(0)R30, S02R30, C(O)NR30R34, C(S)NR30R34, C(=NR24)SR35 o C(=NR34)OR35, R29 y R30 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, y R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R30; B representa -0-, -OH, OR31, -S-, -SH, SR31, -NR31-, -NR32-, -NHR32, -NR31R32, -NR31R33, -PR31- o -PR31R33 donde R32 es H, C(0)R33, S02R33, C(0)NR33R36, C(S)NR33R36, C(=NR36)SR37 o C (=NR36) OR37, R31 y R33 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido y R36 y R37 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R33. E representa un grupo de enlace; M representa un metal capaz de catalizar la hidrogenación por transferencia; e Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante; con la condición que cuando Y no sea un sitio vacante entonces al menos uno de A o B lleva un átomo de hidrógeno . Se cree que la especie catalítica es sustancialmente como se representa en la fórmula anterior. Esta se puede introducir en un soporte sólido. Los grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, los cuales pueden ser representados por R29-31 0 R33"35 son como se definen anteriormente en la presente para R5. El ligando neutro de hidrocarbilo opcionalmente sustituido o hidrocarbilo perhalogenado, el cual puede ser representado por R27 incluye ligandos de arilo y alquenilo opcionalmente sustituidos. Los ligandos de arilo opcionalmente sustituidos, los cuales pueden ser representados por R27, pueden contener 1 anillo o 2 o más anillos fusionados los cuales incluyen anillos de cicloalquilo, arilo o heterocíclicos. Preferiblemente, el ligando comprende un anillo aromático de 6 miembros. El anillo o anillos del ligando de arilo son sustituidos frecuentemente con grupos hidrocarbilo. El patrón de sustitución y el número de sustituyentes variará y puede ser influenciado por el número de anillos presentes, pero están presentes frecuentemente de 1 a 6 grupos sustituyentes de hidrocarbilo, preferiblemente 2, 3 o 6 grupos hidrocarbilo y más preferiblemente 6 grupos hidrocarbilo. Los sustituyentes de hidrocarbilo preferidos incluyen metilo, etilo, iso-propilo, mentilo, neomentilo y fenilo. Particularmente, cuando el ligando de arilo es un anillo individual, el ligando es preferiblemente benceno o un benceno sustituido. Cuando el ligando es un hidrocarbilo perhalogenado, preferiblemente es un benceno polihalogenado tal como hexaclorobenceno o hexafluorobenceno. Cuando los sustituyentes de hidrocarbilo contienen centros enantioméricos y/o diastereoméricos, se prefiere que se utilicen las formas enantiomérica y/o diastereoméricamente purificadas de estos. El benceno, p-cimilo, mesitileno y hexametilbenceno son los ligandos especialmente preferidos. Los ligandos de alquenilo opcionalmente sustituidos, los cuales pueden ser representados por R27, incluyen alquenos o cicloalquenos de 2 a 30 átomos de carbono y preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono con preferiblemente dos o más enlaces dobles de carbono-carbono, preferiblemente solo dos enlaces dobles de carbono-carbono. Los enlaces dobles de carbono-carbono se pueden conjugar opcionalmente a otros sistemas insaturados que pueden estar presentes, pero preferiblemente son conjugados entre sí. Los alquenos o cicloalquenos pueden ser sustituidos preferiblemente con sustituyentes de hidrocarbilo. Cuando el alqueno tiene solo un enlace doble, el ligando de alquenilo opcionalmente sustituido puede comprender dos alquenos separados. Los sustituyentes de hidrocarbilo preferidos incluyen metilo, etilo, iso-propilo y fenilo. Los ejemplos de ligandos de alquenilo opcionalmente sustituidos incluyen ciclo-octa-1, 5-dieno y 2, 5-norbornadieno. El ciclo-octa-1, 5-dieno es especialmente preferido. Los grupos de ciclopentadienilo opcionalmente sustituidos, los cuales pueden ser representados por R27, incluyen grupos ciclopentadienilo capaces de la unión a eta-5. El grupo ciclopentadienilo es sustituido frecuentemente con 1 a 5 grupos hidrocarbilo, preferiblemente con 3 a 5 grupos hidrocarbilo y más preferiblemente con grupos hidrocarbilo. Los sustituyentes de hidrocarbilo preferidos incluyen metilo, etilo y fenilo. Cuando los sustituyentes hidrocarbilo contienen centros enantioméricos y/o diastereoméricos, se prefiere que se utilicen las formas enantiomérica y/o diastereoméricamente purificadas de estos. Ejemplos de grupos ciclopentadienilo opcionalmente sustituidos incluyen grupos ciclopentadienilo, pentametil-ciclopentadienilo, pentafenilciclopentadienilo, tetrafenilciclopentadienilo, etiltetrametilpentadienilo, mentiltetrafenilciclopentadienilo, neometil-tetrafenilciclopentadienilo, mentilciclopentadienilo, neometilciclopentadienilo, tetrahidroindenilo, metiltetrahidroindenilo y neometiltetrahidroindenilo . El pentametilciclopentadienilo es especialmente preferido. Cuando cualquiera de A o B es un grupo amida representado por -NR28- -NHR28, NR28R29, -NR32-, -NHR32 o NR31R32 en donde R29 y R31 son como se definen anteriormente en la presente y donde R28 o R32 es un grupo acilo representado por -C(0)R30 o -C(0)R33, R30 y R33 son independientemente con frecuencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo, por ejemplo fenilo. Ejemplos de grupos acilo, los cuales pueden ser representados por R28 o R33, incluyen grupos benzoilo, acetilo y halogenoacetilo, especialmente trifluoroacetilo. Cuando cualquiera de A o B está presente como un grupo sulfonamida representado por -NR28- -NHR28, NR28R29, -NR32-, -NHR32 o NR31R32 en donde R29 y R31 son como se definen anteriormente en la presente, y donde R28 o R32 es un grupo sulfonilo representado por -S(0)2R30 o -S(0)2R33, R30 y R33 son independientemente con frecuencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo, por ejemplo fenilo. Ejemplos de grupos sulfonilo preferidos incluyen grupos metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y especialmente grupos p-toluensulfonilo y naftilsulfonilo. Cuando cualquiera de A o B está presente como un grupo representado por -NR28-, -NHR28, NR28R29, -NR32-, -NHR32 o NR31R32 en donde R29 y R31 son como se definen anteriormente en la presente, y donde R28 o R32 es un grupo representado por C(O)NR30R34, C(S)NR30R34, C (=NR34) SR35, C (=NR34) OR35, C(0)NR33R36, C(S)NR33R36, C(=NR36)SR37 o C (=NR36) OR37, R30 y R33 son independientemente con frecuencia grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo, por ejemplo fenilo y R34-37 SQn cac[a uno independientemente con frecuencia grupos hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo, por ejemplo fenilo. Cuando B está presente como un grupo representado por -OR31, -SR31, -PR31- o -PR31R33, R31 y R33 son independientemente con frecuencia grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, isopropilo, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilo, por ejemplo fenilo. Será reconocido que la naturaleza precisa de A y B será determinada por si A y/o B están unidos formalmente al metal o están coordinados al metal por medio de un solo par de electrones. Los grupos A y B están conectados por un grupo de enlace E. El grupo de enlace E logra una conformación adecuada de A y B para permitir que tanto A como B se unan o se coordinen al metal, M. A y B están enlazados comúnmente a través de 2, 3 o 4 átomos. Los átomos en E que enlazan A y B pueden llevar uno o más sustituyentes. Los átomos en E, especialmente los átomos alfa para A o B, se pueden enlazar a A y B, de una manera tal que se forme un anillo heterocíclico, preferiblemente un anillo saturado, y particularmente un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Tal anillo puede ser fusionado a uno o más de otros anillos.
Frecuentemente, los átomos que enlazan A y B serán átomos de carbono. Preferiblemente, uno o más de los átomos de carbono que enlazan A y B llevará sustituyentes además de A o B. Los grupos sustituyentes incluyen aquellos que puede sustituir R1, como se define anteriormente. Ventajosamente, cualquiera de estos grupos sustituyentes son seleccionados para ser grupos los cuales no coordinan con el metal, M. Los sustituyentes preferidos incluyen grupos halógeno, ciano, nitro, sulfonilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo perhalogenado y heterociclilo como se define anteriormente. Los sustituyentes más preferidos son grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y grupos fenilo. Más preferiblemente, A y B son enlazados por dos átomos de carbono, y especialmente una porción de etilo opcionalmente sustituida. Cuando A y B son enlazados por dos átomos de carbono, los dos átomos de carbono que enlazan A y B pueden comprender parte de un grupo cíclico aromático o alifático, particularmente un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Tal anillo puede ser fusionado a uno o más de otros anillos. Son particularmente preferidas las modalidades en las cuales E representa una separación de 2 átomos de carbono y uno o ambos de los átomos de carbono lleva un grupo arilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente o E representa una separación de 2 átomos de carbono la cual comprende un anillo de ciclopentano o ciciohexano, opcionalmente fusionada a un anillo de fenilo.
E comprende preferiblemente parte de un compuesto que tiene al menos un centro estereoespecífico. Donde cualquiera o todos los 2, 3 o 4 átomos que enlazan A y B son sustituidos para definir al menos un centro estereoespecífico en uno o más de estos átomos, se prefiere que al menos uno de los centros estereoespecíficos esté localizado en el átomo adyacente a cualquier grupo A o B. Cuando está presente al menos un centro estereoespecífico de esta clase, el mismo está presente ventajosamente en un estado enantioméricamente purificado. Cuando B representa -0- o -OH, y el átomo adyacente en E es carbono, se prefiere que B no forme parte de un grupo carboxílico. Los compuestos, los cuales pueden ser representados por A-E-B, o de los cuales A-E-B se pueden derivar mediante la desprotonación, son frecuentemente aminoalcoholes, que incluyen 4-aminoalcan-l-oles, l-aminoalcan-4-oles, 3-aminoalcan-1-oles, l-aminoalcan-3-oles y especialmente 2-aminoalcan-1-oles, l-aminoalcan-2-oles, 3-aminoalcan-2-oles y 2-aminoalcan-3-oles y particularmente 2-aminoetanoles o 3-aminopropanoles o son diaminas, que incluyen 1,4-diaminoalcanos, 1, 3-diaminoalcanos, especialmente 1,2- o 2,3-diaminoalcanos y particularmente etilendiaminas . Los aminoalcoholes adicionales que pueden ser representados por A-E-B son 2-aminociclopentanoles y 2-aminociclohexanoles, fusionados preferiblemente a un anillo de fenilo. Las diaminas adicionales que pueden ser representadas por A-E-B son 1, 2-diaminociclopentanos y 1, 2-diaminociclohexanos, fusionados preferiblemente a un anillo de fenilo. Los grupos amino pueden ser ventajosamente N-tosilados. Cuando una diamina es representada por A-E-B, preferiblemente al menos un grupo amino es N-tosilado. Los aminoalcoholes o diaminas son sustituidas ventajosamente, esencialmente en el grupo de enlace, E, por al menos un grupo alquilo, tal como un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y particularmente un grupo metilo, o al menos un grupo arilo, particularmente un grupo fenilo. Ejemplos específicos de compuestos los cuales pueden ser representados por A-E-B y los equivalentes protonados de los cuales éstos se pueden derivar son:
C Ph Ph Ph Ph /* Ph Ph H-H >-< OH H2N M NH-tosilo HjN M NH, H J X NH-S02- naftilo %NH.tßßllo
P CH, Ph h PhO fßH,OMe f T H.N OH HO NH, HO NH} jy NH2
Preferiblemente, se utilizan las formas enantiomérica y/o diastereoméricamente purificadas de estos.
Ejemplos incluyen (ÍS, 2R) - (+) -norefedrina, (IR, 2S) - (+) -cis-1-amino-2-indanol, (IR, 2R) -2-amino-l, 2-difeniletanol, (1S,2R)- (-) -cis-l-amino-2-indanol, (IR, 2S) -(-) norefedrina, (S)-(+)-2-amino-1-feniletanol, (IR, 2S) -2-amino-l, 2-difeniletanol, N-tosil-(lR,2R)-l,2-difeniletilendiamina, N-tosil- (ÍS, 2S) -1, 2-difeniletilendiamina, (IR, 2S) -cis-1, 2-indandiamina, (1S,2R)-cis-1, 2-indandiamina, (R) - (-) -2-pirrolidinmetanol y (S)-(+)-2-pirrolidinmetanol . Los metales, los cuales pueden ser representados por M, incluyen metales los cuales son capaces de catalizar la hidrogenación por transferencia. Los metales preferidos incluyen metales de transición, más preferentemente los metales en el Grupo VIII de la Tabla Periódica, especialmente rutenio, rodio o iridio. Cuando el metal es rutenio está presente preferentemente en el estado de valencia II. Cuando el metal es rodio o iridio está presente preferentemente en el estado de valencia I cuando R27 es un hidrocarbilo neutro opcionalmente sustituido o un ligando de hidrocarbilo neutro, perhalogenado, opcionalmente sustituido, y preferiblemente presente en el estado de valencia III cuando R27 es un ligando de ciclopentadienilo opcionalmente sustituido. Los grupos aniónicos, los cuales puede ser representados por Y, incluyen grupos hidruro, hidroxi, hidrocarbiloxi, hidrocarbilamino y halógeno. Preferiblemente, cuando un halógeno es representado por Y, el halógeno es cloro. Cuando un grupo hidrocarbiloxi o hidrocarbilamino es representado por Y, el grupo se puede derivar de la desprotonación del donador de hidrógeno utilizado en la reacción. Los ligandos básicos, los cuales pueden ser representados por Y, incluyen agua, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono, aminas primarias o secundarias de 1 a 8 átomos de carbono, o el donador de hidrógeno el cual está presente en el sistema de reacción. Un ligando básico preferido representado por Y es agua. Más preferentemente, la naturaleza de A-E-B, R27 e Y se seleccionan tal que el catalizador sea quiral. Cuando es tal caso, se emplea preferiblemente una forma enantiomérica y/o diastereoméricamente purificada. Tales catalizadores se emplean más ventajosamente en procedimientos de hidrogenación por transferencia asimétrica. En muchas modalidades, la quiralidad del catalizador se deriva de la naturaleza de A-E-B. Ejemplos de catalizadores, los cuales se pueden emplear en el procedimiento de la presente invención, incluyen
El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base, especialmente cuando Y no es un sitio vacante. El pKa de la base es preferiblemente al menos 8.0, especialmente al menos 10.0. La bases convenientes son los hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metales alcalinos; aminas terciarias y compuestos de amonio cuaternarios. Las bases preferidas son 2-propóxido de sodio y trietilamina. Cuando el donador de hidrógeno no es un ácido, la cantidad de base utilizada puede ser hasta 10.0, comúnmente hasta 5.0, frecuentemente hasta 3.0, frecuentemente hasta 2.5 y especialmente en la gama 1.0 a 3.5, en moles del catalizador. Cuando el donador de hidrógeno es un ácido, el catalizador puede estar en contacto con una base antes de la introducción del donador de hidrógeno. En tal caso, la relación molar de la base al catalizador antes de la introducción del donador de hidrógeno es frecuentemente de 1:1 a 3:1, y de preferencia aproximadamente 1:1. Aunque el hidrógeno gaseoso puede estar presente, el procedimiento es operado normalmente en la ausencia de hidrógeno gaseoso puesto que parece ser innecesario. De manera ventajosa, el procedimiento se lleva a cabo en la ausencia sustancial de dióxido de carbono. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo bajo una atmósfera sustancialmente inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. Cuando el (los) producto (s) de deshidrogenación del donador de hidrógeno es (son) volátil (es), por ejemplo hierve bajo 100°C, se prefiere la remoción de este producto volátil. La remoción puede ser realizada mediante la destilación preferiblemente al menos a la presión atmosférica o mediante el uso del burbujeo de gas inerte. Cuando se emplea la destilación de presión reducida, la presión es frecuentemente no mayor que 500 mmHg, comúnmente no mayor que 200 mmHg, preferiblemente en la gama de 5 a 100 mmHg, y más preferiblemente de 10 a 80 mmHg. Cuando el (los) producto (s) de deshidrogenación del donador de hidrógeno es un material gaseoso, por ejemplo, cuando el ácido fórmico está presente como un donador de hidrógeno, la remoción se realiza más preferiblemente mediante el uso del burbujeo de gas inerte, con, por ejemplo, nitrógeno.
De manera adecuada, el procedimiento se lleva a cabo a temperaturas en la gama de menos de 78 a más de 150 °C, preferiblemente de menos de 20 a más de 110 °C y más preferiblemente de menos de 5 a más de 60 °C. La concentración inicial del substrato, un compuesto de la fórmula (1), está adecuadamente en la gama de 0.05 a 1.0 y, para una operación conveniente a escala más grande, puede ser por ejemplo hasta 6.0 más especialmente 0.25 a 2.0 en una base molar. La relación molar del substrato al catalizador es adecuadamente no menor que 50:1 y puede ser hasta 50000:1, preferiblemente entre 100:1 y 5000:1 y más preferiblemente entre 200:1 y 2000:1. El donador de hidrógeno se emplea preferiblemente en un exceso molar sobre el substrato, especialmente desde 5 a 50 veces o, si la conveniencia permite, mayor, por ejemplo hasta 500 veces. Después de la reacción, la mezcla se elabora mediante procedimientos normales. Durante la reacción puede estar presente un solvente, preferiblemente un solvente polar, por ejemplo metanol, etanol o i-propanol, más preferiblemente un solvente aprótico polar, por ejemplo acetonitrilo, dimetilformamida o diclorometano. Convenientemente, el donador de hidrógeno puede ser el solvente cuando el donador de hidrógeno es un líquido a la temperatura de reacción, o se puede utilizar en combinación con otros solventes. En ciertas modalidades es preferible utilizar un diluyente. Los diluyentes incluyen solventes no polares tales como tolueno. Usualmente se prefiere operar en ausencia sustancial de agua, pero el agua puede estar presente en la reacción. Si el donador de hidrógeno o el solvente de reacción no es miscible con agua y el producto deseado es soluble en agua, puede ser deseable tener agua presente como una segunda fase que extrae el producto, impulsar el equilibrio y prevenir la pérdida de la pureza óptica del producto a medida que la reacción procede. La concentración del substrato puede ser seleccionada para optimizar el tiempo de reacción, rendimiento y exceso enantiomérico . Se cree que la especie catalítica es sustancialmente como se representa en la fórmula anterior. Se puede emplear como un oligómero o producto de la metátesis, en un soporte sólido o se puede generar in situ. En ciertas modalidades se ha encontrado que ciertos catalizadores son preferidos para la hidrogenación por transferencia de iminas y sales de iminio. Se prefieren los catalizadores en los cuales A-E-B se deriva de N-tosildiaminas, preferiblemente mono-N-tosildiaminas, particularmente etilendiaminas mono-N-tosiladas . Especialmente, M también es rutenio (III) y R27 es un grupo arilo o grupo ciclopentadienilo, o M es iridio (I) o rodio (I) y R27 es ciclooctadieno, o M es iridio (III) o rodio (III) y R27 es un grupo ciclopentadienilo. Además, la trietilamina se emplea preferiblemente como una base, una mezcla de ácido fórmico y trietilamina en la relación preferida de 5:2 (ácido fórmico: trietilamina) se emplea preferiblemente como donador de hidrógeno. Cuando está presente una sal de iminio, es preferible una imina protonada, o es una imina metilada o bencilada con un contraion de yoduro, formiato o trifluoroacetato. Se cree que cuando Y no es un sitio vacante, R27 es un ligando neutro y cuando M es rodio o iridio y está en estado de valencia (I), A-E-B se une a M por medio de dos enlaces de coordinación o semipolares (los únicos pares de los heteroátomos en tanto A y B se coordinan con M) . Sin embargo, cuando Y no es un sitio vacante, R27 es un ligando de ciclopentadienilo y cuando M es rodio o iridio y está en estado de valencia (III), A-E-B se une a M por medio de un enlace de coordinación y un enlace formal. Mientras que cuando Y no es un sitio vacante, R27 es un ligando neutro y cuando M es rutenio y está en estado de valencia (II), A-E-B se une a M por medio de un enlace de coordinación y un enlace formal . El catalizador se puede hacer al hacer reaccionar un complejo metálico de haluro de arilo, alquenilo o ciclopentadienilo con un compuesto de la fórmula A-E-B como se define anteriormente o un equivalente protonado del cual se puede derivar, y donde Y representa un sitio vacante, hacer reaccionar el producto del mismo con una base. El complejo metálico de haluro de arilo o alquenilo tiene preferiblemente la fórmula [MR27Z2]2 cuando M es rutenio (II) y tiene la fórmula [MR27Z]2 cuando M es iridio (I) o rodio (I), en donde R27 es un ligando de arilo o alquenilo como se define anteriormente, y Z representa un haluro, particularmente cloruro. El complejo metálico de haluro de ciclopentadienilo tiene preferiblemente la fórmula [MR27Z]2 o [MR27Z]4 cuando M es rutenio (II) y tiene la fórmula [MR27Z]2 cuando M es iridio (III) o rodio (III), en donde R27 es un ligando de ciclopentadienilo opcionalmente sustituido como se define anteriormente, y Z representa un haluro, particularmente cloruro. Para la preparación de los catalizadores de acuerdo con la presente invención, un solvente está presente preferiblemente. Las temperaturas de reacción adecuadas están en la gama de 0-100, por ejemplo 20-70°C, dando frecuentemente los tiempos de reacción de 0.5-24.0 h. Después de que se completa la reacción, el catalizador puede ser aislado si se desea, pero es almacenado más convenientemente como la solución o es utilizado poco después de su preparación. La solución puede contener el donador de hidrógeno y este, si es un alcohol secundario, puede estar presente en o ser utilizado como el solvente para los pasos
(a) y/o (b) . La preparación y la manipulación posterior deben ser preferiblemente bajo una atmósfera inerte y particularmente en condiciones libres de dióxido de carbono y oxígeno. El catalizador o solución catalizadora se trata generalmente con una base ya sea justo antes del uso en una reacción de hidrogenación por transferencia, o durante el uso. Esto se puede realizar al adicionar una base al catalizador en solución, o al compuesto de la fórmula (1) en solución, o mediante la adición a la reacción de hidrogenación por transferencia. La hidrogenación por transferencia se puede realizar al transferir la solución del catalizador a una solución del substrato, un compuesto de la fórmula general I. Alternativamente, una solución de substrato se puede adicionar a una solución del catalizador. La base puede ser adicionada previamente a la solución catalizadora y/o la solución del substrato, o se puede adicionar más tarde. El donador de hidrógeno si ya no está presente en la solución catalizadora se puede adicionar a la solución del substrato, o se puede adicionar a la mezcla de reacción. Los compuestos de sal de imina e iminio de la fórmula (1) se pueden obtener generalmente por los métodos conocidos en la bibliografía. Las sales de iminio, por ejemplo, se pueden preparar mediante la cuaternización de las iminas, tal como mediante el tratamiento de iminas con agentes de alquilación.
Las N-fosfinil iminas pueden ser sintetizadas a partir de N-hidroxi iminas mediante el tratamiento con una halofosfina. Las N-hidroxi iminas que son fácilmente disponibles del aldehido o cetona correspondiente mediante el tratamiento con hidroxilamina. Un planteamiento similar se puede utilizar para la síntesis de ciertas N-sulfoniliminas por lo que las N-hidroxi iminas son tratadas con un compuesto de halosulfoxilo en la presencia de una base. Alternativamente, las N-fosfinil iminas se pueden sintetizar a partir de aldehidos o cetonas mediante el tratamiento con amidas fosfínicas en la presencia de un reactivo de condensación, tal como tetracloruro de titanio y una base. Muchas de las N-fosfinil, N-sulfonil, N-sulfoxil y N-carboxi iminas se pueden sintetizar a partir de aldehidos o cetonas mediante el tratamiento con la fosfinamida, sulfonamida, sulfoxamida o carboxamida correspondiente bajo condiciones de deshidratación, tal remoción de agua azeotrópica, frecuentemente llevada a cabo en la presencia de un catalizador de ácido, tal como ácido p-toluen sulfónico o ácido trifluoroacético, o un catalizador de ácido de Lewis, tratamientos con equivalentes molares o excesos de agentes de secado, por ejemplo tamices moleculares o sulfato de magnesio, o tratamientos con ácido de Lewis combinado y agentes de deshidratación tal como tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio. Las N-carboxi y N-sulfoxil iminas también se pueden preparar mediante la reacción de cetonas con reactivos aza Wittig. Las N-sulfoxil iminas también se pueden preparar mediante la reacción de derivados organometálicos de iminas, tales como una imina N-litiada, con sulfóxidos quirales tales como p-toluen sulfinato de metilo. Las N-sililiminas se pueden preparar a partir de un derivado organometálico de silazanos tales como di (trimetil) silazamida de litio, y cetonas, o mediante la reacción de derivados organometálicos de iminas, tales como una imina N-litiada, con un halosilano. Además, ya sea mediante la división in situ de los grupos R3 o R4 de las aminas producidas mediante el procedimiento del primer aspecto de la presente invención bajo las condiciones del procedimiento, o mediante el tratamiento adicional mediante por ejemplo la hidrólisis acida o básica, se puede ingresar a una ruta fácil para las aminas primarias y secundarias. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias (3)
que comprende los pasos de a) generar un substrato de la fórmula general (1) a partir de un compuesto de carbonilo (2),
(2) 0)
en la cual X representa NR3 o (NR4R5)+Q~ y Q- representa un anión monovalente, b) hacer reaccionar un substrato de la fórmula (1) con un donador de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y c) la remoción de R3 o R4 para dar una amina de la fórmula (3)
(1) (3) en donde: R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonilo sustituido, un grupo funcional tiocarbonilo sustituido o grupo funcional imino sustituido, R1 & R2 que son enlazados opcionalmente de tal manera que forman un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 representan -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9,
-P(0)OR8OH, -P(0) (0H)2, -P(O)SR10SRu, -P(O)SR10SH, -P(0) (SH)2, -P(0)NR12R13NR14R15, -P (0) NR12R13NHR14, -P (0) NHR12NHR14,
-P(0)NR12R13NH2, -P(0)NHR12NH2, -P(0) (NH2)2, -P(0)R6OR8,
-P(0)R60H, -P(0)R5SR10, -P(0)R6SH, -P (0) R6NR12R13, -P (0) R6NHR12, -P(0)R6NH2, -P(0)0R8SR10, -P(0)0R8SH, -P(0)0HSR10, -P(0)0HSH, -P(0)OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -p (0) OHNR12R13,
-P(0) OHNHR12, -P(0)0HNH2, -P (0) SR10NR12R13, -P (0) SR10NHR12,
-P(0)SR10NH2, -(0)SHNR12R13, -P (0) SHNHR12, -P(0)SHNH2, -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)0R80H, -P(S) (0H)2, -P (S) SR10SRn, -P(S)SR10SH, -P(S) (SH)2, -P(S)NR1 R13NR14R15, -P (S) NR12R13NHR14, -P (S) NHR12NHR14, -P(S)NR12R13NH2, -P(S)NHR12NH2, -P(S) (NH2)2, -P(S)R6OR8,
-P(S)R60H, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P (S) R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P(S)OR8SR10, -P(S)0HSR10, -P(S)0R8SH, -P(S)0HSH, -P(S)OR8NR12R13, -P(S)OR8NHR12, -P(S)0R8NH2, -P (S) OHNR12R13, -P(S) OHNHR12, -P(S)0HNH2, -P (S) SR10NR12R13, -P (S) SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P(S)SHNR12R13, -P (S) SHNHR12, -P(S)SHNH2, -PR6R7, -POR8OR9, -PSR10SRn, -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18, -C02R19, o SiR20R21R22; R5 y R38 representan un átomo de hidrógeno, un hidrocarbilo opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado, o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido. R6 y R7 representan independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR23R24 donde R23 y R24 son como se definen para R1; y R8 a R22 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, uno o más de R1 & R6, R2 & R7, R6 & R7, R6 & R8, R6 & R10, R6 & R12, R1 & R8, R2 & R9, R8 & R9, R8 & R10, R8 & R12, R1 & R10, R2 & Ru, R10 & R11, R10 & R12, R1 & R12, R2 & R13, R12 & R13, R1 & R14, R2 & R15, R14 & R15, R12 & R14, R1 & R16, R1 & R18, R1 & R19, R1 & R20, R2 & R21, R20 & R21 y R21 & R22 que se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un (unos) anillo (s) opcionalmente saturado (s) . Preferiblemente, cuando un substrato de la fórmula (1) o una amina de la fórmula (3) comprende uno o más anillo (s) opcionalmente sustituidos, se prefiere que únicamente uno o más de R1 & R2, R6 & R7, R8 & R9, R10 & R11, R12 & R13, R14 & R15, R12 & R14 , R20 & R21 y R21 & R22 se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un anillo ( s ) opcionalmente sustituido . Cuando el substrato de la fórmula general ( 1 ) es una imina [es decir, X = NR3] , el paso para generar el substrato de la fórmula general ( 1 ) a partir de un compuesto de carbonilo ( 2 ) ,
(2) (D
se realiza preferiblemente al tratar un compuesto carbonilo de la fórmula (2) con un compuesto amino sustituido R3NH2. Cuando el substrato de la fórmula general (1) es una sal de iminio [es decir X = (NR4R5)+Q~], el paso para generar el substrato de la fórmula general (1) a partir de un compuesto de carbonilo (2),
(2) 0) se realiza preferiblemente al tratar un compuesto de carbonilo de la fórmula (2) con un compuesto amino sustituido R4NH2 y cuaternizar o protonar la imina resultante para dar la sal de iminio. En ciertas modalidades, particularmente en la generación de iminas o sales de iminio en donde R3 o R4 contienen un enlace doble de fósforo oxígeno, es preferible en el paso para generar el substrato de la fórmula (1) a partir de un compuesto de carbonilo (2) primero tratar el compuesto de carbonilo de la fórmula (2) con hidroxilamina para generar la oxima correspondiente, y luego hacer reaccionar la oxima con una especie activada que contiene los grupos que formarán R3 o R4, tal como un derivado de halo, por ejemplo CIP(Ph)2. Cuando se hace reaccionar el substrato de la fórmula general (1) con un donador de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia para dar una imina, el paso se lleva a cabo de acuerdo con la referencia al primer aspecto de la presente invención como se describe antes en la presente. El paso de remoción de R3 o R4 se puede llevar a cabo por cualquier medio que sea conocido generalmente para dividir los grupos representados por R3 o R4 los cuales están unidos a una amina. Preferiblemente, R3 o R4 son removidos ya sea mediante el tratamiento con ácido, el tratamiento con una base, la hidrogenación o el tratamiento con agentes nucleofílicos, tales como fluoruro, el método empleado se selecciona de acuerdo con la naturaleza de R3 o R4. En muchas modalidades, R3 o R4, especialmente cuando R3 o R4 es un grupo seleccionado de -P(0)R6R7, -P(0)0R80R9, -P(0)OR8OH, -P(0) (0H)2, -P(O)SR10SRn, -P(O)SR10SH, -P(0) (SH)2, -P(0)NR12R13NR1 R15, -P (0) NR12R13NHR14, -P (0) NHR12NHR14,
-P(0)NR12R13NH2, -P(0)NHR12NH2, -P(0) (NH2)2, -P(0)R6OR8,
-P(0)R60H, -P(0)R6SR10, -P(0)R6SH, -P (0) R6NR12R13, -P (0) R6NHR12, -P(0)R6NH2, -P(0)0R8SR10, -P(0)0R8SH, -P(0)0HSR10, -P(0)0HSH, -P(0)OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -P (0) OHNR12R13,
-P(0) OHNHR12, -P(0)0HNH2, -P (0) SR10NR12R13, -P (0) SR10NHR12,
-P(O)SR10NH2, -P(0)SHNR12R13, -P (0) SHNHR12, -P(0)SHNH2,
-P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P(S)0R80H, -P(S) (0H)2, -P (S) SR^SR11, -P(S)SR10SH, -P(S) (SH)2, -P (S) NR12R13NR14R15, -P (S) NR12R13NHR14, -P(S)NHR12NHR14, -P (S) NR12R13NH2, -P (S) NHR12NH2, -P(S) (NH2)2, -P(S)R6OR8, -P(S)R60H, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P(S)R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P (S ) OR8SR10, -P(S)0HSR10, -P(S)0R8SH, -P(S)0HSH, -P(S)OR8NR12R13, -P (S) OR8NHR12, -P(S)0R8NH2, -P(S)OHNR12R13, -P (S) OHNHR12, -P(S)0HNH2, -P (S) SR10NR12R13, -P(S)SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P (S) SHNR12R13, -P (S) SHNHR12, y -P(S)SHNH2, son removidos mediante el tratamiento con ácido, tal como cloruro de hidrógeno gaseoso, ácido clorhídrico acuoso, mezclas de ácido clorhídrico/alcohol, mezcla de ácido acético/ácido fórmico/agua, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico u otros ácidos minerales. Preferiblemente, el cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujea a través de una solución de la amina sustituida con fósforo, o la amina sustituida con fósforo se tratada con una solución de ácido clorhídrico para efectuar la división del enlace de nitrógeno-fósforo. Cuando R3 o R4 es un grupo representado por C02R19, los tratamientos con ácidos o métodos reductivos se pueden utilizar para remover el grupo R3 o R4. Cuando R19 es un grupo bencilo, se pueden emplear los métodos reductivos tales como la hidrogenación en la presencia de paladio o carbón vegetal y la disolución de las reducciones de metal, o el tratamiento con ácido fuerte, tal como mezclas de bromuro ácido/ácido acético. Cuando R19 es un grupo t-butilo, se puede emplear el tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluensulfónico o trifluoroacético en un solvente orgánico tal como alcoholes, éteres o acetonitrilo. Cuando R19 es un grupo metilo, se pueden requerir condiciones más forzadas tal como los tratamientos con hidracina o hidróxidos de metal alcalino. Cuando R3 o R4 es un grupo representado por COR18, el grupo R3 o R4 puede ser removido mediante la hidrólisis acida o básica. Cuando R3 o R4 es un grupo representado por
-S(0)2R17, los tratamientos con ácidos o métodos reductivos pueden ser utilizados para remover el grupo R3 o R4. Cuando R17 es un grupo metilo, se pueden emplear las reducciones de hidruro, por ejemplo utilizando hidruro de litio aluminio, o la disolución de metal. Cuando R17 es un grupo p-tolilo, se puede emplear el tratamiento en ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético en metanol o ácido clorhídrico 6M. Cuando R17 es un grupo trimetilsililetilo, se puede emplear el tratamiento con fluoruro de metal alcalino, preferiblemente fluoruro de cesio. Cuando R3 o R4 es un grupo representado por SiR20R21R22, se pueden utilizar los tratamientos con ácidos o fluoruros de metal alcalino para remover el grupo R3 o R4. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos .
EJEMPLO 1 Sintesis de acetonaftona oxima
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar l-acetonaftona 1 g 170.2 5. 9 inmoles 1 clorhidrato de 0. 98 g 69. 5 10.0 mmoles 1 .7 hidroxilamina Piridina 10 ml 79. 1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml , se agitó una mezcla de acetonaftona , clorhidrato de hidroxilamina en piridina, a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción luego se concentró bajo vacío para remover la mayor parte de piridina. El aceite luego se disolvió en diclorometano. El producto se precipitó en reposo. El producto se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento del 65%.
Nota: después de la reacción, el compuesto exhibe una relación de isómeros E/Z 75/25. Después de la precipitación, se observó un isómero individual (E) mediante la RMN 1H.
EJEMPLO 2 Sintesis de acetonaftona oxima
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
Acetofenona 1 g 120.1 8.3 mmoles 1 clorhidrato de 0.695 g 69.5 1 .1 mmoles 1.7 hidroxilamina Piridina 5 ml 79.1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agitó una mezcla de acetonaftona, clorhidrato de hidroxilamina en piridina, a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción luego se concentró bajo vacío para remover la mayor parte de piridina. El aceite luego se destiló a 55°C bajo 0.1 mbar. El producto se obtuvo en un rendimiento del 95%.
Nota: la reacción de isómeros E/Z del compuesto aislado fue 87/13 medida por la RMN 1H.
EJEMPLO 3 Sintesis de 2-octanona oxima
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
2-octanona 1.2 g 128.2 7.8 mmoles 1 clorhidrato de 0.92 g 69.5 13.3 mmoles 1.7 hidroxilamina Piridina 10 ml 79.1
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se agitó una mezcla de 2-octanona, clorhidrato de hidroxilamina en piridina, a temperatura ambiente bajo un manto de nitrógeno, durante cinco días. La mezcla de reacción luego se concentró bajo vacío para remover la mayor parte de piridina. El aceite luego se disolvió en diclorometano. El producto se precipitó en reposo. El producto se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento del 87%.
EJEMPLO 4 Sintesis de N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar acetonaftona oxima 1 g 185 5.4 mmoles 1 trietilamina 0.75 ml 101.2 5.4 mmoles 1 clorodifenilfosfina 0.97 ml 220.6 5.4 mmoles 1 éter dietílico 5 ml 74 . 1 diclorometano 5 + 2 ml 84 . 9
A una solución agitada de acetonaftona oxima y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se adicionó gota a gota una solución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45°C. Después de la adición, la temperatura (-45°C) se mantuvo durante 1 hora y luego se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin remover el baño de hielo (hielo seco-acetona) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución luego se filtró para remover el precipitado de clorhidrato de trietilamina y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). La solución líquida se concentró para dar un aceite viscoso color café en un rendimiento del 94%. La recristalización en tolueno/éter dietílico dio el producto como cristales amarillos.
EJEMPLO 5 Sintesis de N-difenilfosfinil-1 , 1-metilfenil imina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar acetofenona oxima 1 . 06 g 135 7.8 mmoles trietilamina 1 . 1 ml 101 .2 7.8 mmoles clorodif enilf osf ina 1 . 4 ml 220 . 6 7.8 mmoles éter dietílico 5 ml 74 . 1 diclorometano 5 + 2 ml 84 . 9
A una solución agitada de acetofenona oxima y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se adicionó gota a gota una solución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45°C. Después de la adición, la temperatura (-45°C) se mantuvo durante 1 hora y luego se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin remover el baño de hielo (hielo seco-acetona) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución luego se filtró para remover el precipitado de clorhidrato de trietilamina y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1). El producto se obtuvo como un sólido amarillo en un rendimiento del 80% después de la concentración, y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1).
EJEMPLO 6 Sintesis de N-dif enilf osf inil-1 , 1-metilhexil imina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
2-octanona oxima 0.97 g 143 6. 8 inmoles trietilamina 0.95 ml 101.2 6.8 mmoles 1 clorodifenilfosfina 1.2 ml 220.6 6.8 mmoles éter dietílico 5 ml 74 . 1 diclorometano 5 + 2 ml 84 . 9
A una solución agitada de acetofenona oxima y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se adicionó gota a gota una solución de clorodifenilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45°C. Después de la adición, la temperatura (-45°C) se mantuvo durante 1 hora y luego se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin remover el baño de hielo (hielo seco-acetona) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución luego se filtró para remover el precipitado de clorhidrato de trietilamina y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1) . El producto se obtuvo como un aceite incoloro en un rendimiento del 84% después de la concentración. La recristalización en tolueno/éter dietílico dio el producto como cristales blancos.
EJEMPLO 7 Sintesis de N-difenilfosfinil-l,l-metilnaftil imina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar acetofenona oxima 1 g 185 5. 4 inmoles trietilamina 0 . 75 ml 101 .2 5. 4 mmoles clorodif enilf osf ina 0 . 66 ml 124 . 5 5. 4 mmoles éter dietílico 5 ml 74 . 1 diclorometano 5 + 2 ml 84 . 9
A una solución agitada de acetonaftona oxima y trietilamina en éter dietílico/diclorometano (1/1:10 ml) se adicionó gota a gota una solución de clorodietilfosfina en diclorometano (2 ml) a -45°C. Después de la adición, la temperatura (-45°C) se mantuvo durante 1 hora y luego se dejó elevar lentamente para alcanzar la temperatura ambiente sin remover el baño de hielo (hielo seco-acetona) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución luego se filtró para remover el precipitado de clorhidrato de trietilamina y se lavó con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1/1) . El producto se obtuvo como un aceite color café en un rendimiento del 85% después de la concentración. No se hizo purificación adicional.
EJEMPLO 8 Reducción de N-dif enilf osf inil-1 , 1-metilnaf til imina.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
[Rh(Cp*)Cl2]2** 1.54 mg 617.8 2.5 µmoles 0.5 (aR,.R)-N-Tosil-l,2- 1.83 mg 366 5 µmoles 1 diamino-1, 2-dif eniletano Metanol 1.6 ml 32 Et3N/HC02H [2:5] 2 ml 101.2/42 24 inmoles 1200 de HC02H
Cp - pentametilciclopentadienilo Notas: ** adquirido de The Aldrich Chemical Co. Antes de la reacción, todos los solventes se desgasificaron, por ejemplo: se adicionaron 10 ml de metanol anhidro por una jeringa a un matraz de fondo redondo seco, limpio, sellado y se desgasificó; ya sea al reducir la presión hasta que el solvente comienza a hervir y rellenar con nitrógeno 3 veces, o al burbujear nitrógeno a través de la solución durante al menos 20 minutos.
A un matraz Schlenk se adicionó el (R, R) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-difeniletano, dímero de pentametilciclopentadienil cloruro de rodio, N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina y metanol. El matraz se taponó con un ?Suba-seal' (RM) . Sus contenidos se evacuaron, luego se purgaron a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. A la solución color amarillo/anaranjado se adicionó gota a gota la mezcla de ácido fórmico/trietilamina. Después de 30 minutos, la solución había cambiado de color a rojo/café. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras que se purgó con nitrógeno, la reacción luego se enfrió rápidamente por la adición de una solución saturada de carbonato de sodio (1 ml) . La solución acuosa luego se agitó con diclorometano (5 ml), la fase orgánica se separó y se colectó. La fase orgánica luego se secó mediante el contacto con sulfato de magnesio anhidro, sólido y luego filtrar completamente el sólido, luego el solvente se removió in vacuo para dar el producto en conversión de >95% y >99% de ee. La muestra fue analizada mediante la RMN 1H y 31P.
EJEMPLO 9 Reducción de N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina con un catalizador de rodio
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1 , 1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina [RhCp*Cl2] 2 6. 2 mg 617 . 8 10 µmoles 0.5 (R, R) -N-tosil-l, 2- 7 . 3 mg 366 20 µmoles diamino-1 , 2-dif eniletano acetonítrilo 1 . 6 ml 41 Et3N/HC02H [ 2 : 5] 2 ml 101 . 2 /42 24 mmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo
El (R, R) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó una solución de N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente por 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. La solución color anaranjado llegó a ser de color rojo/café. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de Na2C03 (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite color café, en > 95% de conversión y > 99% de ee.
Nota: la reacción se puede llevar a cabo con o sin una purga de nitrógeno. Los ee se determinaron mediante la HPLC en una columna de fase quiral o mediante la RMN 31P con un reactivo de cambio o desplazamiento quiral.
EJEMPLO 10 Reducción de N-difenilfosfinil-1, 1-metilfenil imina con un catalizador de rodio
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-l, 1- 319 mg 319 1 mmol 50 metilfenil imina [RPCp Cl2 ] 2 6.2 mg 617. 10 µmoles 0 . 5 (R, R) -N-tosil-l , 2- 7.3 mg 366 20 µmoles diamino-1 , 2-difeniletano acetonitrilo 1 . 6 ml 41 Et3N/HC02H [ 2 : 5 ] 2 ml 101 . 2 /42 24 mmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo El (R, R) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó una solución de N-difenilfosfinil-1, 1-metilfenil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. La solución amarilla llegó a ser de color rojo/café. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido color café, en > 95% de conversión y > 86% de ee.
Nota: Los ee se determinaron mediante la HPLC en una columna de fase quiral o mediante la RMN 31P con un reactivo de cambio quiral .
EJEMPLO 11 Reducción de N-difenilfosfinil-1 , 1-metilhexil .imina con un catalizador de iridio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1 , 1- 327 mg 327 1 mmol 50 metilhexil imina [ IrCp Cl2] 2 7 . 9 mg 796. 6 10 µmoles 0 . 5 (R, R) -N-tosil-l , 2- 7 . 3 mg 366 20 µmoles diamino-1 , 2-difeniletano acetonitrilo 1 . 6 ml 41 Et3N/HC02H [2 : 5] 2 ml 101 .2/42 24 inmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo
El (R, R) -N-tosil-l,2-diamino-l, 2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó una solución de N-difenilfosfinil-1, 1-metilfenil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. La solución amarilla llegó a ser de color verde. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido color café, en > 95% de conversión y > 95% de ee.
Nota: Los ee se determinaron mediante la HPLC en una columna de fase quiral o mediante la RMN 31P con un reactivo de cambio quiral .
EJEMPLO 12 Reducción de N-dietilfosfinil-l,l-metilnaftil imina con un catalizador de rutenio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-dietilfosfinil-1 , 1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina dímero de cloruro de 6. 1 mg 612 . 4 10 µmoles 0.5 p-cimemerutenio (R, R) -N-tosil-l, 2- 7 . 3 mg 366 20 µmoles diamino-1, 2-difeniletano acetonitrilo 1 . 6 ml 41 - Et3N/HC02H [2 : 5] 2 ml 101.2/42 24 mmoles 1200 de HC02H El (R,R) -N-tosil-l,2-diamino-l,2-difeniletano y el compuesto de rutenio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó una solución de N-dietilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite color café, en > 95% de conversión y 84% de ee.
Nota: Los ee se determinaron mediante la HPLC en una columna de fase quiral o mediante la RMN 31P con un reactivo de cambio quiral .
EJEMPLO 13 Reducción dß N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina con un catalizador de rodio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfofinil-1,1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina [RhCp*Cl2]2 6.2 mg 617.8 10 µmoles 0.5 (R,R)-N-tosil-l,2- 7.3 mg 366 20 µmoles 1 diamino-1, 2-difeniletano metanol 1.6 ml 32 Et3N/HC02H [2:5] 2 ml 101.2/42 24 inmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo
El (R, R) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó la solución de difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina en metanol. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. La solución amarilla llegó a ser de color amarillo/anaranjado. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite café, en > 95% de conversión y > 99% de ee .
EJEMPLO 14 Reducción de N-difenil osfinil-1 , 1-metilnaftil imina con un catalizador de rodio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1,1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina [RhCp*Cl2]2 6.2 mg 617.8 10 µmoles 0.5 (S,S)-N-tos?l-l,2- 7.3 mg 366 20 µmoles 1 d?amino-1, 2-dif eniletano acetonitrilo 1.6 ml 41 Et3N/HC02H [2:5] 2 ml 101.2/42 24 mmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo El (S, S) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-dif eniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó la solución de N-difenilfosf inil-1, 1-metilnaftil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de trietilamina/ácido fórmico se adicionó gota a gota. La solución amarilla llegó a ser de color rojo/café. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido color café, en >95% de conversión y > 99% de ee .
EJEMPLO 15 Reducción de N-difenilfosfinil-l,l-metilnaftil imina con un catalizador de rodio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1, 1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina [RhCp*Cl2]2 1.5 mg 617.8 2.5 µmoles 0.5 (R,R)-N-tosil-l,2- 1.8 mg 366 5 µmoles 1 dia ino-1, 2-difeniletano acetonitrilo 1.6 ml 41 - Et3N/HC02H [2:5] 2 ml 101.2/42 24 mmoles 4800 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo
El (R,R) -N-tosil-l,2-diamino-l,2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó la solución de N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, la mezcla de Et3N/HC02H se adicionó gota a gota. La solución anaranjada llegó a ser de color rojo/café. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (2 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite color café, en >95% de conversión y > 99% de ee.
EJEMPLO 16 Reducción de N-difenilfosfinil-l,l-metilnaftil imina con un catalizador de rodio.
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-di fenilfos finil-1 , 1- 369 mg 369 1 mmol 50 metilnaftil imina [RhCp*Cl2] 2 6 . 2 mg 617 . 8 10 µmoles 0.5 (R, R) -N-tosil-l , 2- 7 . 3 mg 366 20 µmoles 1 diamino-1, 2-difeniletano acetonitrilo 1 . 6 ml 41 HC02H 1 ml 42 24 inmoles 1200 de HC02H Cp* - pentametilciclopentadienilo
El (R, R) -N-tosil-1, 2-diamino-l, 2-difeniletano y el compuesto de rodio se pesaron dentro de un matraz Schlenk seco, limpio. Se adicionó la solución de N-difenilfosfinil-1, 1-metilnaftil imina en acetonitrilo. El matraz se taponó con un "Suba-seal" (RTM) . La mezcla de reacción se agitó rápidamente y se purgó a temperatura ambiente mediante 3 cambios de nitrógeno. Después de 10 minutos, el ácido fórmico (1 ml) se adicionó gota a gota. La solución anaranjada llegó a ser color café. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de carbonato de sodio (5 ml) . La extracción luego se llevó a cabo mediante el tratamiento con diclorometano (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un aceite café, en > 95% de conversión y > 99% de ee.
EJEMPLO 17 Sintesis de 1-naftile ilamina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1- 0.2 g 371 0.54 inmoles naftiletilamina cloruro de hidrógeno 36.5 gaseoso alcohol etilico 10 ml 46
El cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de una solución agitada de N-difenilfosfinil-1-naftiletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se hizo básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo en un rendimiento del 80%.
EJEMPLO 18 Sintesis de 1 -feniletilamina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1- 0.2 g 321 0.62 inmoles 1 feniletilamina cloruro de hidrógeno 36.5 gaseoso alcohol etílico 10 ml 46
El cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de una solución agitada de N-difenilfosfinil-1-feniletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se hizo básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo en un rendimiento del 88%.
EJEMPLO 19 Sintesis de 1 -me ilhep ilamina , Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-difenilfosfinil-1- 0.2 g 329 0.61 inmoles metilheptilamina cloruro de hidrógeno 36.5 gaseoso alcohol etilico 10 ml 46
El cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de una solución agitada de N-difenilfosfinil-1-metilheptilamina en alcohol etílico, durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se hizo básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo en un rendimiento del 69%.
EJEMPLO 20 Sintesis de 1-naftiletilamina
Reactivo Peso/Vol Peso Molar Moles Relación molar
N-dietilfosfinil-1- 0.2 275 0.73 mmoles naf ti le ti lamina cloruro de hidrógeno 36.5 gaseoso alcohol etílico 10 ml 46
El cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de una solución agitada de N-dietilfosfinil-1-naftiletilamina en alcohol etílico durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se hizo básica mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto como un líquido amarillo en un rendimiento del 72%.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para la hidrogenación por transferencia de un substrato en donde el substrato se hace reaccionar con un donador de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, caracterizado porque el substrato tiene la fórmula general (D en donde : X representa NR3 o (NR4R5) +Q"; Q~ representa un anión monovalente; R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonilo sustituido, un grupo funcional tiocarbonilo sustituido o un grupo funcional imino sustituido, R1 & R2 que son enlazados opcionalmente de tal manera que forman un anillo opcionalmente sustituido; Rj R' representan -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)ORBOH, -P(O) (OH) 2, -P(0)SR1USR , -P(0)SR ,110UScH, -P(O) (SH)2, - P(0)NR12R13NR14R15, -PÍOJ -P NR12R13NH2, -P(0) -P(0) (NH2)2, -P(0)R°OR°, -P R°OH, -P(0)RbNHR -P RbNH2, -P(0)0R SR , -P (O) 0RbSH, -P(0)0HSR 10 , -P(0)0HSH, -P OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR12, -P(0)OR8NH2, -P (O) OHNR12R13, -P OHNHR12, -P(0)0HNH2, -P(0)SRiUNR >1i2¿Rt-,13 -P(O)SR10NHR12, -P SR10NH2, -P(0)SHNR12R13, -P (O) SHNHR12, -P(0)SHNH2, -P R6R7, -P(S)ORbOR3, -P(S)OR8OH, -P(S) (OH) 2 -P(S)SR10SR , -P NHR12NHR14, -P(S)NR12R13NH2, -P (S) NHR12NH2, -P(S) (NH2)2, -P R6OR8, -P(S)R6OH, -P(S)R6SR10, -P(S)R6SH, -P (S) R6NR12R13, -P R6NHR12, -P(S)R6NH2, -P (S ) OR8SR10, -P(S)OHSR10, -P(S)OR8SH, -P OHSH, -P(S)0R8NR12R13, -P (S) OR8NHR12, -P(S)OR8NH2, -P >12-pl3 OHNR^R", -P (S) OHNHR , -P(S)OHNH2, -P(S)SR10NR12R13, -P SR10NHR12, -P(S)SR10NH2, -P (S) SHNR12R13, -P (S) SHNHR12, -P SHNH2, -PR6R7, POR8OR9, -PSR10SR , -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR SR10, -PRSNR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18, -C02R19, o SiR20R21R22; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, o heterociclilo opcionalmente sustituido; R6 y R7 representan independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR3R24 donde R23 y R24 son como se define para R1; y R8 a R22 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, uno o más de R1 & R6, R2 & R7, R6 & R7, R6 & R8, R6 & R10, R6 & R12, R1 & R8, R2 & R9, R8 & R9, R8 & R10, R8 & R12, R1 & R10, R2 & R11, R10 & R11, R10 & R12, R1 & R12, R2 & P13, R12 & R13, R1 & R14, R2 & R15, R14 & R15, R12 & R14, R1 & R16, R1 & R18, R1 & R19, R1 & R20, R2 & R21, R20 & R21 y R21 & R22 se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un (unos) anillo (s) opcionalmente sustituidos. 2. Un procedimiento para la producción de aminas primarias o secundarias (3) caracterizado porque comprende los pasos de a) generar un substrato de la fórmula general (1) a partir de un compuesto de carbonilo (2), (2> (D en la cual X representa NR3 o (NR4R5)+Q" y Q- representa un anión monovalente, b) hacer reaccionar un substrato de la fórmula (1) con un donador de hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación por transferencia, y c) la remoción de R3 o R4 para dar una amina de la fórmula (3) (D (3) en donde : R1 y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo funcional carbonilo sustituido, un grupo funcional tiocarbonilo sustituido o un grupo funcional imino sustituido, R1 & R2 que son enlazados opcionalmente de tal manera que forman un anillo opcionalmente sustituido; R3 y R4 representan -P(0)R6R7, -P(0)OR8OR9, -P(0)OR8OH, -P(O) (OH) 2, -P(O)SR10SRu, -P(O)SR10SH, -P(0) (SH)2 - P(0)NR12R13NR14R15, -P(0)NR12R13NHR14, -P(0 NHR12NHR:\ -P(0 NR12R13NH2, -P(0)NHR12NH2, -P(O) (NH2)2, -P(0)R6OR8, -P(0 R6OH, -P(0)R6SR10, -P(0)R6SH, -P (O) R6NR12R13, -P (O) R6NHR12, -P(0 R6NH2, -P(0)OR8SR10, -P(0)OR8SH, -P(0)OHSR10, -P(0)OHSH, -P(0 OR8NR12R13, -P(0)OR8NHR 12 -P(0)ORBNH2, -P(0)OHNR12R13, -P(0 OHNHR 12 -P(0)OHNH2, -P(O)SR10NR12R13, -P(O)SR10NHR12, -P(0 SR10NH2, -P(0)SHNR12R13, -P (O) SHNHR1 -P(0)SHNH2, -P(S R6R', -P(S)OR8OR9, -P(S)OR8OH, -P(S) (OH)2, -P(S)SR10SRU, -P(S S -P(S NHR12NHR14, P(S)NR1¿RiJNH 12,, 2r -P(S)NHR1¿NH 2/ •P(S) (NH2)2, -P(S R ,6bO,-Ra -P(S)RbOH, -P(S)RbSRi -P(S)R SH, -P(S)RbNR ,1"2RD113 -p(s RDNHR ,1X2% -P(S)RbNH2, -P(S)ORbSR , -P(S)OHSRlu, -P(S)ORbSH, -P(S OHSH, -PtSJOR'NR^R1 -P(S)ORaNHR , -P(S)ORBNH2, -P(S OHNR12R13, -P (S) OHNHR >12 , -P(S)OHNH2, -P(S)SR10NR12R13, -P(S SR >*lu*N.HR >1i2Z, -P(S)SR1UNH2, -P(S)SHNR12R13, -P(S) SHNHR12, -P(S ,6p7 SHNH2, -PR°R', -POR8OR9, -PSR10SR , -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18, -C02R19, o SiR20R21R22; R5 y R38 representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, o heterociclilo opcionalmente sustituido. .^ R6 y R7 representan independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado, heterociclilo opcionalmente sustituido o -N=CR23R24 donde R23 y R24 son como se definen para R1; y R8 a R22 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, uno o más de R1 & R6, R2 & R7, R6 & R7, R6 & R8, R6 & R10, R6 & R12, R1 & R8, R2 & R9, R8 & R9, RB & R10, R8 & R12, R1 & R10, R2 & R11, R10 & R11, R10 & R12, R1 & R12, R2 & R13, R12 & R13, R1 & R14, R2 & R15, R14 & R15, R12 & R14, R1 & R16, R1 & R18, R1 & R19, R1 & R20, R2 & R21, R20 & R21 y R21 & R22 que se enlazan opcionalmente de tal manera que forman un (unos) anillo (s) opcionalmente sustituido (s) . 3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 caracterizado porque el catalizador de hidrogenación por transferencia tiene la fórmula general: A ,B M 27 Y R en donde : R27 representa un hidrocarbilo neutro opcionalmente sustituido, un hidrocarbilo perhalogenado, neutro, opcionalmente sustituido, o un ligando de ciclopentadienilo opcionalmente sustituido; A representa -NR28-, -NR29-, -NHR28, -NR28R29 o -NR29R30 donde R28 es H, C(0)R30, S02R30, C(O)NR30R34, C(S)NR30R34, C(=NR34)SR35 o C(=NR34)OR35, R29 y R30 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido, y R34 y R35 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R30; B representa -0-, -OH, OR31, -S-, -SH, SR31, -NR31-, -NR32-, -NHR32, -NR31R32, -NR31R33, -PR31- o -PR31R33 donde R32 es H, C(0)R33, S02R33, C(0)NR33R36, C(S)NR33R36, C (=NR36) SR37 O C (=NR36) OR37, R31 y R33 cada uno representa independientemente un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido, hidrocarbilo perhalogenado o heterociclilo opcionalmente sustituido y R36 y R37 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo como se define para R33; E representa un grupo de enlace; M representa un metal capaz de catalizar la hidrogenación por transferencia; e Y representa un grupo aniónico, un ligando básico o un sitio vacante; con la condición que cuando Y no sea un sitio vacante entonces al menos uno de A o B lleva un átomo de hidrógeno . . Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque M es un metal de transición del grupo VIII especialmente rutenio, rodio o iridio. 5. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque R27 es un grupo arilo opcionalmente sustituido; alqueno opcionalmente sustituido; o ciclopentadienilo sustituido con entre 3 y 5 sustituyentes, preferiblemente 5 sustituyentes, y especialmente un grupo pentametilciclopentadienilo . 6. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque A-E-B es, o se deriva de, un alcohol amino o una diamina, preferiblemente seleccionado de una etilen diamina opcionalmente sustituida. 7. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cualquiera de A o B lleva un grupo acilo o sulfonilo, preferiblemente un grupo toluensulfonilo, metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo o acetilo. 8. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A-E-B es, o se deriva de, uno de los siguientes: tosllo 9. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 o R4 es un grupo seleccionado de -P(0)R6R7, -P(0)0R80R9, -P(0)SR ,1i0US,R ,nI -P -P(0)R6OR8, -P(0)R6SR10, -P(0)R j6b»NR >1i2¿rR>13 , -P(0)OR ,8BS<-,Rn1?0?, -P (O) ORBNR"RiJ, -P (O) -P(S)R6R7, -P(S)OR8OR9, -P (S) SR10SRn, -P (S) NR12R13NR14R15, -P(S)R6OR8, -P(S)R6SR10, -P(S)R6NR12R13, •P(S)OR8SR10, -P(S)OR°NR >1i2¿DR1i3J, -P(S) 6D 10 -PR6R7', POR >8BAORD9% -PSR ,1USDRll , -PNR12R13NR14R15, -PR6OR8, -PR6SR10, -PR6NR12R13, -POR8SR10, -POR8NR12R13, -PSR10NR12R13, -S(0)R16, -S(0)2R17, -COR18, -C02R19, y SiR20R21R22. 10. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 o R4 es -P(0)R6R7 o -P(0)OR8OR9. 11. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque los grupos representados por R8 a R19 se seleccionan independientemente de grupos alquilo o arilo. 12. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque X es NR3 donde R3 es cualquiera de -P(0)R6R7 o -P(0)OR8OR9 y en donde R6 a R9 se seleccionan independientemente de grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupos fenilo o grupos fenilo sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 13. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) es proquiral, el catalizador de hidrogenación por transferencia es quiral, una forma purificada enantiomérica y/o diastereoquímicamente del catalizador que es empleado, con lo cual el compuesto de la fórmula (1) es asimétricamente hidrogenado. 14. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el donador de hidrógeno se seleccionan de hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus esteres y sales de amina, hidrocarburos fácilmente deshidrogenables, agentes de reducción puros y cualquier combinación de los mismos. 15. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el donador de hidrógeno se selecciona de propan-2-ol, butan-2-ol, formiato de trietilamonio y una mezcla de formiato de trietilamonio y ácido fórmico.
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