MXPA01011882A

MXPA01011882A - Productos de expresion de genes implicados en enfermedades relacionadas con el metabolismo del colesterol.

Info

Publication number: MXPA01011882A
Application number: MXPA01011882A
Authority: MX
Inventors: Patrice Denefle
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-05-25
Filing date: 2000-05-25
Publication date: 2002-05-06
Also published as: BR0010916A; WO2000071710A3; HUP0203164A2; NO20015729D0; NO20015729L; CA2371500A1; EP1183350A2; JP2003518918A; WO2000071710A2; KR20020033627A; IL145835A0; AU4931800A

Abstract

La presente invencion se relaciona con acido nucleicos expresados a partir de genes localizados en el genoma humano en la region 9q31-34 del cromosoma 9, susceptibles de estar implicados en las enfermedades geneticamente ligadas a este sitio cromosomico, especialmente las afecciones del metabolismo de las lipoproteina plasmaticas, mas particularmente, el transporte inverso de colesterol. La invencion se relaciona igualmente con los polipeptidos codificados por ciertos de los acidos nucleicos, asi como los anticuerpos dirigidos especificamente contra tales polipeptidos, utiles como reactivos de diagnostico. La invencion es relativa, finalmente, a los vectores y las celulas huesped recombinantes, que comprenden estos acidos nucleicos o fragmentos de estos.

Description

PRODUCTOS DE EXPRESIÓN DE GENES IMPLICADOS EN ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DEL COLESTEROL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con los ácidos nucleicos expresados a partir de genes localizados en el genoma humano, en la región 9q31-34 del cromosoma 9, susceptibles de estar implicados en las enfermedades genéticamente ligadas a este sitio cromosómico, especialmente las afecciones del metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas, más particularmente, el transporte inverso del colesterol . La invención se relaciona igualmente con los polipéptidos codificados por ciertos de estos ácidos nucleicos, así como los anticuerpos dirigidos específicamente contra tales polipéptidos, útiles como reactivos de diagnóstico. La invención es finalmente, relativa a los vectores y las células huésped recombinantes, que comprenden estos ácidos nucleicos o fragmentos de éstos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las lipoproteínas, complejos proteicos que incorporan los lípidos que permiten el transporte de éstos REF. 133523 últimos en la circulación sanguínea, normalmente presentes en el plasma sanguíneo, varían en tamaño y en composición, pero aparecen todos bajo la forma de microemulsión. Las partículas de lipoproteínas son esféricas y contienen un núcleo central de lípidos no polares (en su mayoría, triglicéridos y esteres de colesterol) y una monocapa superficial de lípidos polares (colesterol y mayoritariamente fosfolípidos) y proteínas denominadas apolipoproteínas (apo) . La mayor parte de los compuestos proteicos de la monocapa superficial, todos como los fosfolípidos, tienen propiedades anfipáticas. La asociación de lípidos polares y de proteínas con las lipoproteínas es así realizada, vía fuerzas hidrófobas, gracias a las cuales, las cadenas de ácidos grasos y las cadenas laterales de aminoácidos no polares son excluidas del medio acuoso. La mayor parte de las apolipoproteínas poseen regiones anfipáticas en hélice (apolipoproteína A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III y E) . La densidad de las partículas de lipoproteína es inversamente proporcional a su tamaño, su densidad refleja las cantidades relativas de lípidos no polares de baja densidad, contenidos en el núcleo y de proteínas superficiales de alta densidad, presentes.

Entre las lipoproteínas de gran tamaño, conocemos los quilomicrones, secretados por los enterocitos, en los cuales la apo B-48 es mayoritaria, et los VLDL, secretados por los hepatocitos, que contienen la proteína apo B-100. Las clases de lipoproteínas más pequeñas, LDL y HDL, contienen mayoritariamente esteres de colesterol en su núcleo. Las formas maduras de estas partículas no son secretadas directamente a partir de las células, pero son más particularmente producidas por vías metabólicas en el seno del plasma sanguíneo. Las partículas LDL representan los productos finales del metabolismo de las partículas VLDL. Ciertos compuestos de partículas HDL son derivados a partir de los quilomicrones. Así, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son una de las cuatro clases principales de lipoproteínas que circulan en el plasma sanguíneo. Estas lipoproteínas están implicadas en diferentes vías metabólicas, tales como el transporte lipídico, la formación de ácidos biliares, la esteroidogenasa, la proliferación celular y además, interfiere con los sistemas de la proteinasa plasmática. Las HDL son los receptores perfectos del colesterol libre y, en combinación con las proteínas de transferencia del éster de colesterol (CETP) , la lipoproteína lipasa (LPL) , la lipasa hepática (HL) y la lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) , juegan un papel principal en el transporte inverso del colesterol, es decir, el transporte del colesterol en exceso en las células periféricas hacia el hígado, para su eliminación del organismo bajo la forma de ácido biliar. Las HDL no transportan únicamente el colesterol de las células periféricas hacia el hígado, sino que lo distribuyen igualmente a las células productoras de esteroides o a las células periféricas pobres en colesterol. Los precursores de las HDL son secretados bajo forma discoidal a partir del intestino y del hígado, a partir de los cuales, las partículas esféricas son formadas gracias a la formación de esteres de colesterol, que migran al centro de la partícula lipoproteica. Las partículas nacientes de HDL contienen las apo A-I y apo A-IV, mientras que las partículas de HDL hepáticas nacientes son ricas en apo A-I, apo E y apo A-II. La parte lipídica de estas partículas consiste de fosfolípidos y de pequeñas cantidades de colesterol libre y de triglicérido.

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Se ha demostrado que las HDL juegan un papel central en el transporte del colesterol de los tejidos periféricos hacia el hígado. El exceso de colesterol no esterificado de las células periféricas ricas en colesterol es captado por las HDL y sufre una esterificación por la acción de la LCAT. Estas HDL enriquecidas en esteres de colesterol son captadas por las proteínas de unión o receptores de las HDL en la superficie de los hepatocitos y ahí liberan sus esteres de colesterol. El papel protector de las HDL en el transporte inverso del colesterol es confirmado por los estudios epidemiológicos, que demuestran una relación inversa entre las concentraciones de colesterol en estas HDL y el riesgo de aparición de enfermedades coronarias, o incluso por las observaciones de acuerdo a las cuales, las HDL aceptan eficazmente los excesos de colesterol intracelular a partir de tipos celulares variados. Las lipoproteínas aterógenas son ingeridas por los macrófagos o las células periféricas y degradadas en los lisosomas. El colesterol es ensanchado en los lisosomas y es reesterificado en el compartimiento citoplásmico. Se ha demostrado en particular que las HDL ricas en apo A-I estimulan los flujos de colesterol a partir de los ifa*A--í--l---L ja-leá---. *» ,%-»&*>..<,?„.. ... »?.At-,j-n, macrófagos o de las células periféricas hacia el compartimiento 'extracelular, seguido de una interacción con las proteínas de unión de las HDL presentes en la superficie de las células. Diversas enfermedades ligadas a una deficiencia en HDL han sido descritas; comprenden la enfermedad de Tangier, la deficiencia en HDL y la deficiencia en LCAT. La deficiencia implicada en la enfermedad de Tangier está unida a un déficit celular en la translocación del colesterol celular, en el cual los precursores de HDL son degradados en los lisosomas. Sin embargo, para la enfermedad de Tangier, la naturaleza exacta del déficit no ha sido aún, definido precisamente. En la enfermedad de Tangier, este déficit celular conduce a una perturbación del metabolismo lipoproteico. Las HDL que no incorporan el colesterol a partir de las células periféricas y no pueden ser metabolizadas correctamente, son eliminadas rápidamente del organismo. La concentración plasmática de HDL de estos pacientes es, por lo tanto, extremadamente reducida y las HDL no aseguran más el retorno del colesterol hacia el hígado. Este colesterol se acumula en estas células periféricas y provoca manifestaciones clínicas características, tales como la formación de amígdalas anaranjadas. Además, otras perturbaciones lipoproteicas como ÍX I -i Jrm -a»-.4 una sobreproducción de triglicéridos, así como una síntesis y un catabolismo intracelular acrecentado de fosfolípidos son observadas. La enfermedad de Tangier, cuyos síntomas han sido descritos aquí anteriormente, está clasificada entre las afecciones familiares ligadas al metabolismo de las HDL, que son las más comúnmente detectadas en los pacientes afectados de enfermedades coronarias. Numerosos estudios han demostrado que un nivel reducido de colesterol HDL es un factor excelente de riesgo, que permite descubrir una afección coronaria. En este contexto, los síndromes ligados a las deficiencias en HDL han presentado un interés aumentado durante el decenio pasado, por el hecho de que permiten aumentar la comprensión del papel de las HDL en la aterogénesis . Se han caracterizado varias mutaciones en el gen apo A-I. Estas mutaciones son raras y pueden conducir a una ausencia de producción de apo A-I. Estas mutaciones en los genes que codifican para la lipoproteína lipasa (LPL) o su activador apoC-II están asociadas con las hipertrigliceridemias severas y niveles de HDL-c fuertemente reducidos.

Las mutaciones en el gen que codifica para la enzima lecitina: colesterol, aciltransferasa (LCAT) están igualmente asociadas a una deficiencia severa en HDL. Existe, por lo tanto, una necesidad creciente en el estado de la técnica, de identificar los genes implicados en el metabolismo del colesterol y/o de las lipoproteínas, y en particular, de los genes asociados a las disfunciones del transporte inverso del colesterol de las células periféricas hacia el hígado. Recientemente, se ha realizado un estudio de la secreción de diferentes formas alélicas de 343 marcadores microsatélites repartidos sobre el conjunto del genoma y distantes entre ellos en promedio 10.3 cM. El estudio de unión (enlace) fue realizado sobre una familia bien caracterizada sobre once generaciones, cuyos numerosos miembros son afectados por la enfermedad de Tangier, la familia comprende cinco líneas de consanguinidad. Este estudio ha permitido identificar una región localizada en el sitio 9q31 del cromosoma 9 humano, asociado estadísticamente con la afección (Rust S. et al., Nature Genetics, vol. 20, Septiembre 1998, páginas 96-98) . Sin embargo, el estudio de RUST et al. Define solamente una gran región del genoma, cuyas alteraciones son susceptibles de estar asociadas con la enfermedad de Tangier. ^¿^¿^^^¿^¿^¿¿^^^^^^ m¿^^im Simplemente se precisa que la región del sitio 9q31-34 relacionada, contiene EST, pero ningún gen conocido. Se ha demostrado en lo sucesivo, que una región de aproximadamente 15cM situada en el sitio 9q31-34 en el hombre, está asociada, de manera general, con las deficiencias familiares de HDL. Más particularmente, se ha demostrado de acuerdo con la invención, que las moléculas de ARN mensajero son expresadas a partir de secuencias localizadas en el genoma en una región de aproximadamente 15 cM centrada en el marcador microsatélite D9S1784, identificado como el marcador microsatélite que da la unión genética más fuerte con la deficiencia familiar de HDL y la enfermedad de Tangier. Además, se considera que la región 9q31-34 contiene potencialmente genes susceptibles de jugar un papel en el inicio o el desarrollo de diversas enfermedades, tales como: - las enfermedades óseas como los condrosarcomas mixoides, los retrasos mentales ligados a las anomalías del cromosoma 9 (MRD) ; - las enfermedades renales como las nefroftisis infantiles (NPH2) ; - las enfermedades musculares, como la distrofia muscular de la cintura (LGMD2H) ; aá^ fc-Ag«i^g¡ las enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia; - las enfermedades digestivas como la enfermedad de Hirschprung, ligada a RET (SHSCR2) . Debido al hecho de la ubicación de los genes candidatos colocados en este intervalo cromosómico, los ARN mensajeros y los polipéptidos correspondientes, tales como los aislados y caracterizados de acuerdo con la invención, están potencialmente implicados en ciertas patologías humanas descritas anteriormente, incluso en otras patologías igualmente ligadas genéticamente a esta región del cromosoma 9. Para ciertas secuencias comprendidas en estos ARN mensajeros aisladas y caracterizadas por la solicitante, una fase de lectura abierta putativa ha sido determinada, y la secuencia de la proteína correspondiente ha sido deducida. Los polipéptidos correspondientes están implicados potencialmente en una afección ligada al metabolismo de las lipoproteínas, más particularmente ligada a un déficit del transporte inverso del colesterol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe así, los polinucleótidos y los polipéptidos, donde una alteración de ffli Aj m- - I la secuencia o de la expresión, está asociada potencialmente a un déficit en el metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas, más particularmente, a un déficit en el transporte inverso de las HDL. La presente invención describe también los polinucleótidos y los polipéptidos, donde una alteración de la secuencia o de la expresión está asociada potencialmente a las enfermedades genéticamente ligadas al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

DEFINICIONES GENERALES El término 'aislado", en el sentido de la presente invención, designa un material biológico (ácido nucleico o proteína) que ha sido sustraído de su medio original (el medio en el cual se localiza naturalmente) . Por ejemplo, un polinucleótido presente en el estado natural en una planta o en un animal no está aislado. El mismo polinucleótido separado de los ácidos nucleicos adyacentes, en el seno de los cuales está naturalmente insertado en el genoma de la planta o animal, es considerado como 'aislado". Un polinucleótido tal puede estar incluido en un vector y/o un polinucleótido tal puede estar incluido en una composición y permanecer sin embargo, en el estado aislado, *«.&«-£ -n o&&*id ' por el hecho de que el vector o la composición no constituye su medio natural. El término 'purificado" no necesita más que el material esté presente bajo una forma de pureza absoluta, exclusiva de la presencia de otros compuestos. Se trata, más bien, de una definición relativa. Un polinucleótido está en el estado 'purificado" después de la purificación del material de partida o del material natural de al menos un orden de magnitud, de preferencia 2 ó 3 y de preferencia 4 ó 5 órdenes de magnitud. Para los fines de la presente descripción, la expresión 'secuencia nucleotídica" puede ser empleada para designar de manera indiferente un polinucleótido o un ácido nucleico. La expresión 'secuencia nucleotídica" engloba el material genético mismo y no está restringido, por lo tanto, a la información que se relaciona con su secuencia. Los términos 'ácido nucleico", 'polinucleótido", Oligonucleótido" o incluso 'secuencia nucleotídica", engloban las secuencias de ARN, de ADN, de ADNc o incluso las secuencias híbridas de ARN/ADN de más de un nucleótido, indiferentemente bajo la forma de una cadena simple o bajo la forma de dúplex. El término 'nucleótido" designa a la vez, los nucleótidos naturales (A, T, G, C) , así como los nucleótidos modificados que comprenden al menos una modificación tal como (1) un análogo de una purina, (2) un análogo de una pirimidina, o (3) un azúcar análogo, los ejemplos de tales nucleótidos modificados se describen por ejemplo, en la solicitud PCT N° WO95/04064. Para los fines de la presente invención, un primer polinucleótido es considerado como en el estado 'complementario" de un segundo polinucleótido, cuando cada base del primer nucleótido está apareada a la base complementaria del segundo polinucleótido, cuya orientación está invertida. Las bases complementarias son A y T (o a y U) , o C y G. Por 'variante" de un ácido nucleico de acuerdo con la invención, se entiende un ácido nucleico que difiere de una o varias bases con respecto al polinucleótido de referencia. Un ácido nucleico variante puede ser de origen natural, tal como una variante alélica encontrada naturalmente, o puede ser también una variante no natural obtenida por ejemplo, por técnicas de mutagénesis. En general, las diferencias entre el ácido nucleico de referencia y el ácido nucleico variante, son reducidas, de tal suerte que las secuencias nucleotídicas del ácido nucleico de referencia y el ácido nucleico variante son muy próximas, y en numerosas regiones, idénticas. Las modificaciones de nucleótidos presentes en un ácido nucleico pueden ser silenciosas, lo que significa que no alteran las secuencias de aminoácidos codificados por dicho ácido nucleico variante. Sin embargo, los cambios de nucleótidos en un ácido nucleico variante pueden también resultar en sustituciones, adiciones, supresiones en el polipéptido codificado por el ácido nucleico variante, con respecto a los péptidos codificados por el ácido nucleico de referencia. Además, las modificaciones de los nucleótidos en las regiones codificantes pueden producir sustituciones, conservativas o no conservativas en la secuencia de aminoácidos. De preferencia, los ácidos nucleicos variantes de acuerdo con la invención que codifican para los polipéptidos conservan sensiblemente la misma función o actividad biológica que el polipéptido del ácido nucleico de referencia o incluso la capacidad de ser reconocido por los anticuerpos dirigidos contra los polipéptidos codificados por el ácido nucleico inicial. Ciertos ácidos nucleicos variantes codificarán así para las formas mutadas de los polipéptidos, cuyo estudio sistemático permitirá deducir las relaciones de estructura-actividad de las proteínas en cuestión. El conocimiento de estas mutaciones con respecto a la enfermedad estudiada, es -»k í-i fundamental, puesto que permite comprender la causa molecular de la patología. Se entiende por 'fragmento", un ácido nucleico de referencia de acuerdo con la invención, una secuencia nucleotídica de longitud reducida con respecto al ácido nucleico de referencia y que comprende, en la parte común, una secuencia de nucleótidos idéntica al ácido nucleico de referencia. Un 'fragmento" tal de ácido nucleico de acuerdo con la invención puede estar, dado el caso, comprendido en un polinucleótido más grande de aquél que es constitutivo. Tales fragmentos comprenden, o consisten alternativamente de, oligonucleótidos de longitud que va de 8, 10, 12, 15, 18, 20 a 25, 30, 40, 50, 70, 80, 100, 200, 500, 1000 ó 1500 nucleótidos consecutivos de un ácido nucleico de acuerdo con la invención. Por 'variante" de un polipéptido de acuerdo con la invención, se entenderá principalmente un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos contiene una o varias sustituciones, adiciones o supresiones de la menos un residuo de aminoácido, con respecto a la secuencia de aminoácidos del polipéptido de referencia, entendiéndose que las substituciones de aminoácidos pueden ser de manera indiferente conservativas o no conservativas. i árií .„ . i .. - -ÍMaA Por 'fragmento" de un polipéptido de acuerdo con la invención, se entiende un polipéptido cuya secuencia de aminoácidos es más corta que aquélla del polipéptido de referencia y que comprende sobre toda la parte común con estos polipéptidos de referencia, una secuencia de aminoácidos idéntica. Tales fragmentos pueden, dado el caso, estar comprendidos en el seno de un polipéptido más grande que aquél del cual forman parte. Tales fragmentos de un polipéptido de acuerdo con la invención, pueden tener una longitud de 10, 15, 20, 30 a 40, 50, 100 ó 300 aminoácidos. El 'porcentaje de identidad" entre dos secuencias de nucleótidos o de aminoácidos, en el sentido de la presente invención, puede ser determinado comparando dos secuencias alineadas de manera óptima, a través de una ventana de comparación. La parte de la secuencia nucleotídica o polipéptido en la ventana de comparación puede así, comprender adiciones o supresiones (por ejemplo, 'huecos"), con respecto a la secuencia de referencia (que no comprende estas adiciones o estas supresiones) de manera que se obtiene una alineación óptima de las dos secuencias. a4AAj jt¿-t M.AJ>fe . -,.«.-. JA» «&te. ?*. — .» *. . .... ..... A...^» . .. . ... , „ * t > ¡ ¡ . ¿fe¿»^ El porcentaje es calculado determinando el número de posiciones en el cual una base nucleica o un residuo de aminoácido idéntico es observado para las dos secuencias (nucleica o peptídica) comparadas, después dividiendo el número de posiciones en el que hay identidad entre las dos bases o residuos de aminoácidos por el número total de posiciones en la ventana de comparación, después multiplicando el resultado por 100 con el fin de obtener el porcentaje de identidad de la secuencia. La alineación óptima de las secuencias para la comparación puede realizarse de manera informática con la ayuda de algoritmos conocidos contenidos en el paquete de la Sociedad WISCONSIN GENETICS SOFTWARE PACKAGE, GENETICS COMPUTER GROUP (GCG), 575 Science Doctor, Maison, WISCONSIN. A título de ilustración, el porcentaje de identidad de secuencia podrá ser efectuado con la ayuda del lógico BLAST (versiones BLAST 1.4.9 de marzo de 1996, BLAST 2.0.4 de febrero de 1998 y BLAST 2.0.6 de septiembre de 1998), utilizando exclusivamente los parámetros por defecto (S. F Altschul et al, J. Mol. Biol. 1990 215:403-410, S. F Altschul et al, Nucleic Acids Res. 1997 25:3389-3402). Blast busca las secuencias similares/homologas a una secuencia 'propuesta" de referencia, con la ayuda del algoritmo de Altschul et al. La secuencia propuesta y las bases de datos utilizadas pueden ser peptídicas o nucleicas, siendo posible cualquier combinación. Por 'condiciones de hibridación de fuerte astringencia" en el sentido de la presente invención, se entenderán las condiciones siguientes: 1 - Competición de las membranas y PREHIBRIDACIÓN: Mezclar: 40µl de ADN de esperma de salmón (lOmg/ml) + 40µl de ADN de placenta humana (lOmg/ml) - Desnaturalizar 5 mn a 96°C, después sumergir en hielo la mezcla. - Sacar el SSC 2X y verter 4 ml de mezcla de formamida en el tubo de hibridación que contiene las membranas . - Agregar a la mezcla los dos ADN desnaturalizados. Incubación a 42 °C durante 5 a 6 horas con rotación. 2 - Competición de la sonda marcada: - Agregar a la sonda marcada y purificada, 10 a 50 µl de ADN Cot I, de acuerdo a la cantidad de repeticiones. t A iM i. . j. -J---. v ? t*e?r , . _ ^t»-H M **:*.. , -. _ , ** «—* „ . .-- -„ „ -. 1,-u ui^ási - Desnaturalizar 7 a 10 mn a 95°C. - Incubar a 65°C durante 2 a 5 horas. 3 - HIBRIDACIÓN: - Sacar la mezcla de prehibridación. - Mezclar 40 µl de AND de esperma de salmón + 40 µl de ADN de placenta humana; desnaturalizar 5 mn a 96°C, después, sumergir en hielo. - Agregar en el tubo de hibridación 4 ml de mezcla de formamida, la mezcla de los dos ADN y la sonda marcada/ADN Cot I desnaturalizada. - Incubar 15 a 20 horas a 42°C, con rotación. 4 - Lavados : - Un lavado a temperatura ambiente en SSC 2X, para enjuagar. - 2 veces 5 minutos a temperatura ambiente SSC 2X y SDS 0.1% a 65°C. - 2 veces 15 minutos a 65 C SSC IX y SDS 0.1% a 65°C.

Envolver las membranas en un Sarán y exponer. Las condiciones de hibridación descritas más arriba están adaptadas a la hibridación en condiciones de fuerte ^^^tg^^^fe^4 astringencia, de una molécula de ácido nucleico de una longitud variable de 20 nucleótidos a varias centenas de nucleótidos . No necesita decirse que las condiciones de hibridación descritas anteriormente pueden ser adaptadas en función de la longitud del ácido nucleico cuya hibridación es buscada, o del tipo de marcado elegido, de acuerdo a las técnicas conocidas por el experto en la materia. Las condiciones convenientes de hibridación pueden, por ejemplo, ser adaptadas de acuerdo a las enseñanzas contenidas en la obra de HAMES et HIGGINS (1985) o incluso en la obra de F. AUSUBEL et al (1999) .

DETALLES DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS Y DE LOS POLIPEPTIDOS DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN Una breve descripción de las secuencias de ácidos nucleicos y de las secuencias de aminoácidos de acuerdo con la invención, es representada en la Tabla I, a continuación de los ejemplos.

Gen GS9002S31 mtA?SÉ»JÜML, --a-------», fr .. I ^¿i-fe.-. «^ -.. -, fc^*. . Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente el no° GS9002S31. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 1. La secuencia SEQ ID N° 1 tiene una longitud de 552 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 1 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS9002S31 era expresado en el cerebro fetal, el hígado y la placenta.

Gen GS910331. Ácidos nucleicos Se han aislado, de acuerdo con la invención, dos secuencias de ARN mensajero, gue corresponde a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS910331. i.---*. a-3* » La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 2. La secuencia SEQ ID N° 2 tiene una longitud de 1246 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 3. La secuencia SEQ ID N° 3 tiene una longitud de 3035 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110 y Versión 115) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 2 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS310331 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, con la ayuda respectivamente, de las sondas de las secuencias SEQ ID N° 82 et 83, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) .

El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 82 es respectivamente de 1,65 kb en el hígado y el corazón y de 1,4 kb en el cerebro. El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 83 es respectivamente de 1,65 kb y 2,4 kb en el corazón y de 1,65 kb en el hígado. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS914554 Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS94554. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 4. La secuencia SEQ ID N° 4 tiene una longitud de 1479 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada I í ?- r ,1. c fc al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 4 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS94554 era expresado en el cerebro fetal, la placenta y el hígado. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda respectivamente, de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 58, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 84 es respectivamente de: 1.0, 1.3, 1.7 y 2.8 kb en el páncreas y la placenta; 1.0, 1.3 y 1,7 kb en el riñon, el músculo esguelético, el corazón y el hígado; 1.7 kb en el cerebro y el pulmón. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS914739. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos secuencias de ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS14739. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito constituye la secuencia SEQ ID N° 5. La secuencia SEQ ID N° 5 tiene una longitud de 5169 nucleótidos . Ninguna homología de secuencia con la secuencia SEQ ID N° 5 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica de ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 6. La secuencia SEQ ID N° 6 tiene una longitud de 7723 nucleótidos. Esta secuencia comprende un marco abierto de lectura (ORF) que va del nucleótido en la posición 121 al nucleótido en la posición 1517 de la secuencia SEQ ID N° 6.

El codón de inicio de la traducción inicia en el nucleótido en la posición 132 de la secuencia SEQ ID N' La secuencia codificante inicia en el nucleótido en la posición 132 y se termina en el nucleótido en la posición 1517 de la secuencia SEQ ID N° 6. La secuencia SEQ ID N° 6 comprende una señal de poliadenilación de secuencia 'ATA" que inicia en el nucleótido en la posición 7686 de la secuencia SEQ ID N° 6. El motivo de Kozak de secuencia 'CCA CTC GCC ATG" inicia en el nucleótido en la posición 123 de la secuencia SEQ ID N° 6. Dos homologías de secuencia del 100% han sido encontradas al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 115, N° de acceso AF088031), respectivamente: del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 146 de la secuencia SEQ ID N° 6; y del nucleótido en posición 243 al nucleótido en la posición 573 de la secuencia SEQ ID N° 6. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 5 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos i¿i?¿ ??¿i¿^^*i_ ti te -J^/tJh&í análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS914739 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión de un transcrito por manchado Northern, con la ayuda de la sonda de la SEQ ID N° 85, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 85 es de 1 kb en el corazón, el hígado, el músculo esquelético y el riñon . Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 6 El marco abierto de lectura de la secuencia nucleotídica SEQ ID N° 6 codifica potencialmente para un polipéptido de 461 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 129. Sobre las regiones nucleotídicas 240-1481 y 1511-1675 de la secuencia SEQ ID N° 129, se ha encontrado una identidad de secuencia de aproximadamente 30%, con las bases Genpeptll5, Swissprot38, trEMBL y PIR con los números de acceso siguientes: AF035360 (homo), AF186461 (rattus), AF186460 (musspretus ) ; AF196481 (homo sapiens), AF196480 (musmusc) y con los T09482 (hombre) y T09013 (ratón) (anillo Fxy) . Algunas homologías de secuencia han sido encontradas igualmente con los números de acceso siguientes: DA191 P20.2, A49656 y 149642. El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 129 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen S915574. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS915574. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 7. La secuencia SEQ ID N° 7 tiene una longitud de 1046 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 7 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS915574 era expresado en el cerebro fetal, el útero, el cerebro, el corazón, la próstata, el hígado fetal, el hígado, la placenta, el testículo y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de ^ ^^^Mga^ HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS930321 cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS930321. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 8. La secuencia SEQ ID N° 8 tiene una longitud de 280 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 8 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS930321 era expresado en el cerebro fetal, el hígado y el corazón. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la l.-l-Ü enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen S931311. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS931311. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 9. La secuencia SEQ ID N° 9 tiene una longitud de 479 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 98 de la secuencia SEQ ID NO 9. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsgueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 9 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que ta¿ . el gen GS931311 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el corazón, la placenta, el testículo y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID NO 9 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia de ácidos nucleica SEQ ID N° 9 codifica potencialmente para un polipéptido de 32 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 130. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) y PRODOM: (dominios homólogos obtenidos en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997). El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 130 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen S93 660. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS934660. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 10. La secuencia SEQ ID N° 10 tiene una longitud de 2599 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 10 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS934660 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 86, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 86 es respectivamente de: - 1 kb, 2 kb, 3 kb y 7,5 kb en la placenta; - 2, 3 y 7.5 kb en el corazón; - 7,5 kb en el riñon, el páncreas, el músculo esquelético, el pulmón y el cerebro. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS938315. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS938315. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 11. tii.tt.

La secuencia SEQ ID N° 11 tiene una longitud de 222 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 11 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS938315 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el corazón y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9g31-34 del cromosoma 9.

Gen GS93953 Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS93953.

La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 12. La secuencia SEQ ID N° 12 tiene una longitud de 3422 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 13. La secuencia SEQ ID N° 13 tiene una longitud de 5791 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 554 de la secuencia SEQ ID N° 13. Algunas homologías de secuencia han sido encontradas entre la secuencia SEQ ID N° 13 y los números de acceso siguientes de la base de datos GenBank (Versión 116) : AC013740.2, AC013783.2 y AF086175. 1. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 12 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS93953 era expresado en el cerebro fetal. |||^y||^|¿ga^ >j,|^^gU^te|g^,|&. .,rr ...,J.*.J . .- , . .- .. -.«AtlmtM-J. j-fe t. y.. ~«. - .» . .J * * *-.i .aBfeja-É=á Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 87, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 87 es de 8 kb en el corazón, el cerebro, la placenta, el pulmón, el hígado, el músculo esquelético, el riñon y el páncreas. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 13. El marco de lectura abierta parcial de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 13 que codifica potencialmente para un polipéptido de 183 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 131. ri f f ., . I.XtX^áa* .

Se ha observado una homología de 45% entre la región 6-162 de la secuencia SEQ ID N° 131 y la secuencia n° g3878571 (Z46381) de la base de datos Gen Bank (Versión 115) y la secuencia n<° EM:Q21453 M01F1.4 PROTEIN de la base de datos trEMBL (Versión de Agosto 1999) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 131 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS939874. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS939874. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 14. La secuencia SEQ ID N° 14 tiene una longitud de 2615 nucleótidos. i:á.n,.'rr? h* Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 15. La secuencia SEQ ID N° 15 tiene una longitud de 2551 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura que va del nucleótido en la posición 50 al nucleótido en la posición 958 y una secuencia codificante que va del nucleótido en la posición 67 al nucleótido en la posición 958. Una homología del 99% de identidad sobre 2044 nucleótidos de la secuencia SEQ ID N° 15 ha sido observada con la secuencia de la base de datos GenBank (Versión 116) gue tiene el número de acceso AK001355. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 14 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS939874 era expresado en el cerebro fetal, el útero, el cerebro, el corazón, la próstata, el hígado fetal, el hígado, la placenta, el testículo y el riñon.

Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 15. El marco abierto de lectura del ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 15 que codifica potencialmente para un polipéptido de 291 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 132. Una homología del 35% sobre 233 aminoácidos (14-246 de SEQ ID N° 132) ha sido encontrada con la secuencia referida en la base de datos GenPept (Versión 115) bajo el n° g5832945 (AL117195) . Una homología del 32% sobre 245 aminoácidos (30-274 de SEQ ID N° 132) ha sido encontrada con la secuencia referida en la base de datos GenPept (Versión 115) bajo el n° g5832942 (AL117195) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 132 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS911370 cidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS911370. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 16. La secuencia SEQ ID N° 16 tiene una longitud de 775 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura parcial (ORF) que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 144 de la secuencia SEQ ID N° 16. Una homología en nucleótidos ha sido encontrada con las secuencias siguientes: • 96% de homología sobre 229 pb (posición 52-280 pb) con la secuencia GenBank: gil 10222241- Fragmento Msel de ADN genómico de Homo sapiens, que contiene un islote CpG (clona 92el0, lectura inversa de cpg92el0.rtla) • 100% de homología sobre 145 pb (posición 1-144 pb) con la secuencia GenBank: gi | 459833 | del ARNm humano de la subunidad beta del complejo Sec61. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 16 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS911370 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda, respectivamente, de las sondas de la secuencia SEQ ID N° 88 et 89, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 88, así como con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 89 es de 7,4 kb en el páncreas. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9. a.-.i-, * ? m * ?,r .,..„*., .„.. —_ , ,, .^-,,,. .,.., . , , , .i.t ...A ^UHS Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 16 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 16 codifica potencialmente para un polipéptido de 48 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 133. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica : Este ORF potencial (48 aa) posee una identidad sobre 33 aa (posición 16-48 aa) con la proteína de transporte subunidad beta del complejo Sec61 humano donde las secuencias son sp|P38391|, gb|AAA19639.11 , PIR: (Secuencias PIR no redundantes, versión 57)|S|S42410 y 18652 p34.2 (1) respectivamente en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo 1999)) Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999), PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) no redundante y PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997). Esta identidad es encontrada en las diferentes bases de datos proteicas (PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57), PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997)) y las traduciones de Genbank y EMBL {TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998), Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) ) .

Función Putativa: El complejo de proteínas sec61 es un componente central de la maquinaria celular de translocación de las proteínas nacientes en el retículo endoplásmico. El gen GS911370 podría por lo tanto ser, por parte de su homología con la subunidad beta del complejo sec61, un gen que codifica para un nuevo compuesto de esta maquinaria. Por consiguiente, su posible papel en la translocación de las proteínas y por consiguiente, del tráfico de las proteínas implicadas en el mecanismo del flujo del colesterol con respecto a un gen de interés en el estudio del déficit observado en los pacientes con Tangier/FHD. El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 133 es así, susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL. El polipéptido de la secuencia SEQ ID N°133 es por lo tanto, susceptible de intervenir en una etapa importante implicada en el transporte inverso del colesterol por las HDL.

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El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 133 es igualmente susceptible de intervenir en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS913920. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención, un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS913920. Una primera secuencia ha sido aislada y caracterizada; se trata de la secuencia nucleica del ADNc que constituye la secuencia SEQ ID N° 17. La secuencia SEQ ID N° 17 tiene una longitud de 491 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 17 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS913920 era expresado en el hígado y el corazón. A partir de la secuencia SEQ ID N° 17, dos cebadores nucleotídicos respectivamente de las secuencias SEQ ID N° 102 y SEQ ID N° 103 han sido sintetizados. Estos cebadores nucleotídicos permiten amplificar un ADNc del gen GS913920 que constituye la secuencia SEQ ID N° 18. Les reacciones de amplificación son realizadas en las condiciones siguientes, aplicables al conjunto de genes candidatos de acuerdo con la invención para los cuales los cebadores específicos son descritos y aplicados para aislar las secuencias del transcrito de interés: Cada reacción de PCR es efectuada con 400 µM de cada dNTP, 0.5 µM de cada cebador, 2.5 mM de MgCl2, 50 ng de ADN o aproximadamente 25 ng de ADNc y 2 unidades de ADN polimerasa de Thermus aquaticus (Taq) (Ampli Taq Gold; Perkin Elmer) en presencia de su amortiguador. Las reacciones son realizadas en microplacas de 96 pozos, en termoclicladores 9700 (Perkin Elmer) . Después de une primera desnaturalización a 94°C durante 10 min, un programa de 30 ciclos es aplicado: desnaturalización de 30 s. A 94°C, hibridación de 30 s. A 64°C (2 ciclos), 61°C (2 ciclos), 58°C (2 ciclos) y 55°C (28 ciclos), alargamiento de 1 min/kb a 72°C. El programa se termina por un alargamiento de 7 min a 12 ° Z . La secuencia nucleica SEQ ID N° 18 tiene una longitud de 293 nucleótidos. Comprende un marco de lectura l'?r í ? abierta (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 227 al nucleótido en la posición 293. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente, de la enfermedad de Tangier o incluso las deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID NO 18 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 18 codifica potencialmente para un polipéptido de 22 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 134. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Genpept: (traducción de Genbank vll5) , TrEMBL (SP-TrEMBL, Versión de Agosto 1999), Swissprot (Versión 38) y PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, Versión 62-septiembre 1999) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 134 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo de colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL. -,¿s a¿-?r *>* « El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 134 es por lo tanto, susceptible de intervenir en una etapa importante implicada en el transporte inverso del colesterol por las HDL. El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 134 es igualmente susceptible de intervenir en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS91437. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS91437. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 19. La secuencia SEQ ID N° 19 tiene una longitud de 2442 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 2 al nucleótido en la posición 286 de la secuencia SEQ ID N° 19. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 20. La secuencia SEQ ID N° 20 tiene una longitud de 4608 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 327. Se han encontrado las homologías de secuencia siguientes en la base de datos GenBank (Versión 116) con la secuencia SEQ ID N° 20: • 100% de homología sobre 213 pdb (posiciones [85-297]) con las posiciones [2807-2595] de la secuencia g7020279 (AK000294) Homo sapiens ADNc FLJ20287 fis, clona HEP04390 Longitud = 3043; depositada el 22-02-2000 en Genbank. • 88% sobre 219 pdb (posiciones [82-300]) con la secuencia g3850048 (AJ 004828) Mus musculus clona XX-BAC394, Longitud = 170351***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, en piezas no ordenadas . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 19 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS91437 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el corazón, la próstata, la placenta, el útero, el testículo, el riñon, el músculo esquelético. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 19 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 19 codifica potencialmente para un polipéptido de 95 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 135. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo 1999) , PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versiones 34.2 y 38,) Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, así como 115), PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57), PDB: (PROTEIN DATA BANK, FEBRERO 1999) y TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 135 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 20 El marco abierto de lectura (ORF) contenido en el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 20 codifica potencialmente para un polipéptido de 108 aminoácidos que constituye la secuencia SEQ ID N° 136. Ninguna homología de secuencia ha sido encontrada con las bases de datos Swissprot (Versión 38), Genpept (Versión 115), PIR (Versión 62, Septiembre 1999) y trEMBL (Versión de Agosto 1999) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 136 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en »i • r ?? -^gg^^-^-^jÉ^^^^^-l^^gl^^ una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS91507. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS91507. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 21. La secuencia SEQ ID N° 21 tiene una longitud de 1627 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 640 de la secuencia SEQ ID N° 21. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 22.

La secuencia SEQ ID N° 22 tiene una longitud de 2333 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) completo que va del nucleótido en la posición 368 al nucleótido en la posición 1348. El inicio del codón de inicio de la traducción está localizado sobre el nucleótido en la posición 371 de la secuencia SEQ ID N° 22. La secuencia codificante inicia en el nucleótido en la posición 371 y se termina en el nucleótido en la posición 1348. La secuencia SEQ ID N° 22 posee una homología con la secuencia siguiente referida en la base de datos GenBank (Versión 116) siguiente: Identidad nucleica del 99% sobre 2316 pb (posición 115 a 2420 pb) con Homo sapiens ADNc FLJ20300 fis, clona HEP06465 (2331 pb) . Acceso AK000307. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 21 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS91507 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 90, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) .

El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 90 es respectivamente de: -2 kb y 7.5 kb en el páncreas, el riñon, el músculo esquelético, el pulmón, la placenta y el cerebro. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID NO 21 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 21 codifica potencialmente para un polipéptido de 213 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 137. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: Este ORF potencial de 213 aa posee un dominio que va de las homologías del tipo motivo con diferentes proteínas tales como: • 29% de homología sobre 155 aa (posición 4-158 aa) con las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 mayo 1999) sp|Q10022| y con las secuencias de PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997) 28705 p34. 2 (1) YSX3_CAEEL-dominio de la proteína hipotética (39KD) T28D9.3 localizada sobre el cromosoma 11. • 25% de homología sobre 127 aa (posición 6-132 aa) con las secuencias de PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) no redundantes: PIR: (Secuencias PIR no redundantes, versión 57) |S|S66668 - proteína inducida por el peróxido de hidrógeno - (fragmento de una secuencia de ratón) . Además, las homologías con las secuencias codificantes traducidas de Genbank y EMBL (TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998), Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día el 7 de mayo de 1999) ) mostrarían las anotaciones con las proteínas potenciales del tipo 'ácido fosfatídico fosfatasa" . • 34% de homología sobre 200 aa (posición 6-205 aa) con las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) :sp|P97544 | P97544 - proteína , transmembranal del retículo endoplásmico. • 33% de homología sobre 204 aa (posición 6-209 aa) con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día el 7 de mayo de 1999) : fc**..-.,£Ifcí . gi| 4105139 | - ácido fosfatídico fosfatasa-beta, tipo2; fosfatidato fosfohidrolasa; fosfolípido fosfatasa en el hombre; y con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día el 7 de mayo de 1999): gi 130471731 homólogo del ácido fosfatídico fosfohidrolasa del hombre, y con gi 124673001| - ácido fosfatídico fosfatasa 2b. • 31% de homología sobre 203 aa (posición 6-208 aa) con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día el 7 de mayo de 1999) : gi| 1487873 | | - ácido fosfatídico fosfatasa de ratón • 31% de homología sobre 203 aa (posición 6-208 aa) con las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp | Q61469 IQ61469 | - ácido fosfatídico fosfatasa 2A.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 22. El marco abierto de lectura de la secuencia de ácido nucleico SEQ ID N° 22 codifica potencialmente para un polipéptido de 325 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 138. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica Las homologías con las secuencias codificantes traducidas de Genbank (Versión 116) y EMBL (TrEMBL (Versión de Agosto 1999), Genpept [Versión 115]) mostrarían las anotaciones con las proteínas potenciales del tipo *"ácido fosfatídico fosfatasa" . • 30% de homología sobre 316 aa (posición 2-317 aa) con SP-trEMBL:sp|P97544|P97544 ER PROTEINA TRANSMEMBRANAL • 30% de homología sobre 320 aa (posición 2-321aa) con Genpeptlld gi | 105139 IAF043329 ácido fosfatasa-beta del tipo 2; fosfatidato fosfohidrolasa; fosfolípido fosfatasa [Homo sapiens] y con Genpeptll6: gi | 3047173 IAF01786 homólogo de ácido fosfatídico fosfohidrolasa [Homo sapiens] y con gi | 2467300 IAB000889 ácido fosfatídico fosfatasa 2b • 30% de homología sobre 316 aa (2-317 aa) con Genpeptll6 gi 1684745 Y07783 proteína transmembranal [Rattus norvegicus] Longitud = 312 aa • 30% de homología sobre 320 aa (posición 2-317 aa) con SP-trEMBL EM: 014495 ACIDO FOSFATIDICO FOSFATASA 2B. Longitud = 311 aa Función putativa de los polipéptidos de la secuencia SEQ ID N° 137 y 138: ü¿¿aJ,-.» -^> .te «_- . --.. _ ,.„., ..,---.-..-. -..<tt fc>, Mh-,J.J.

El gen GS91507 presenta un interés para el estudio funcional de la enfermedad de Tangier y del FHD, en este sentido, se trata a la vez de un candidato posicional y de un gen que codifica para una nueva proteína, cuyas funciones putativas (ácido fosfatídico fosfatasa) podrían jugar un papel en la cascada de señalización intracelular ligada al flujo del colesterol intracelular mediado por las partículas HDL, implicado en la enfermedad de Tangier y la deficiencia familiar de HDL (FHD) . Los polipéptidos de la secuencia SEQ ID N° 137 y 138 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS915231. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS915231. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 23. fe.iá- » *x* Jk ^^¿ü&^¡ X t í La secuencia SEQ ID N° 23 tiene una longitud de 2764 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 1220 de la secuencia SEQ ID N° 23. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 24. La secuencia SEQ ID N° 24 tiene una longitud de 3228 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) que va del nucleótido en la posición 37 al nucleótido en la posición 1304. La secuencia codificante inicia en el nucleótido en la posición 49 y se termina en el nucleótido en la posición 1304 de la secuencia SEQ ID N° 24. El inicio del codón de inicio de la traducción está localizado sobre el nucleótido en la posición 49. Existe una señal de poliadenilación que inicia sobre el nucleótido en la posición 3142 de la secuencia SEQ ID N° 24.

Han sido observadas homologías de secuencia entre la secuencia SEQ ID N° 24 y las secuencias siguientes referidas en la base de datos GenBank (Versión 116) : • 100% de homología sobre 217 pdb (posiciones [2704-2920]) que coinciden con las posiciones [1-217] de la secuencia g4884337 (AL050130) Homo sapiens ARNm; ADNc DKFZp586H051 (de la clona DKFZp586H051) . Longitud = 1795 ; depositado el 18-FEB-2000; Presentación Directa; Presentada (15-MAYO-1999) MIPS, Am Klopferspitz 18a, D-82152, Martinsried, ALEMANIA, • 4 fragmentos de homología: 100% sobre 393 pdb [2773-3165]; 100% sobre 153 pdb [913-1065]; 100% sobre 111 pdb [1083-1193]; 84% sur 84 pdb [2341-2424] con la secuencia g6539402 (AC016904) Homo sapiens clona RP11-307P9, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 36 piezas no ordenadas. Longitud = 203456; • Diferentes fragmentos de homología: 83% sobre 258 pdb [529-786] ; 89% sobre 66pdb [1195-1260]; 80% sobre 185pdb [91-275] con la secuencia g5305227 (AF029260) Gallus gallus factor de transcripción RelB (relb) ARNm, cds. completos. Longitud = 2851 Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 23 han sido realizados por RT PCR, como *A*Al riiM se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS915231 era expresado en el cerebro fetal . Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 91, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 91 es respectivamente de: - 1.3 kb, 2 kb, 4 kb, 4.4 kb y 7.5 kb en el corazón, y el músculo esquelético; - 1.3 kb, 2 kb, 4 kb y . kb en el hígado y el riñon; - 1.3 kb, 2 kb, 4.4 kb y 7.5 kb en el cerebro; - 1.3 kb, 2 kb y 4.4 kb en el páncreas. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9g31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID NO 23 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 23 codifica potencialmente para un polipéptido de 406 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 139. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica : • 51% de homología con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO et 111, última puesta al día jour el 7 de mayo de 1999): gi: 2731377 es la traducción proteica de la secuencia gb IAAB93456.1 | (U28739) similar al alcohol deshidrogenasa/ribitol deshidrogenasa de C. elegans y de las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) : Q09979 sobre 401 aa (posición 1-401 aa) . • 30% de homología sobre 164 aa (posición 47-205 aa) con las secuencias de Protein Data Bank:: gi 11827713 | que corresponde a la proteína 1AH|A Cadena A, 7 Alfa-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nadh Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi | 1827714 | que corresponde a la proteína 1AHI|B Cadena B, 7 Alfa-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada con Nadh Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi | 18277151 que ,4 É.,« _ -t wltt, . ^. Hu. , «,-- - . . . ,-,„.,-, . . .jjt. ---» „„ « «-J a . t- corresponde a la proteína 1AH|A Cadena A, 7 Alfa - Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nad+ y con gi| 1827716 | que corresponde a la proteína 1AHH | B Cadena B, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Na??- y con gi 119435331 que corresponde a la proteína 1FMC|A Cadena A, 7 Alfa-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Compl ejada Con Nad- Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi | 19435341 que corresponde a la proteína 1FMC|B Cadena B, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada con Nadh Y Acido 7~Oxo Gliccquenodeoxicóllco • 29% de homología sobre 131 aa (posición 53-183 aa) con las secuencias de Protein Data Bank: gil 26244971 que corresponde a la proteína Cis-Bifen?l-2, 3-Dihidrodiol-2, 3- Deshidrogenasa de Pseudomonas Sp. Lb400. • 27% de homología sobre 194 aa (posición 3-196 aa) con las secuencias de la base PIR : (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) : PIR: (Secuencias PIR no redundantes, versión 57) |D69930| que corresponde a la proteína 3-oxoacil- acil-proteína portadora reductasa homologa yoxD de - Bacillus subtilis y con las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999): sp|P14802| que corresponde a la proteína YOXD_BACSU-oxidorreductasa hipotética presente en la región RTP-PELB (ORF238) . tÉ*i?Í l* *-X?J* i **-* **. ¿r ir l l . . . . r.. r,^ r , ^ . „,, . ...-. „-.{.-...^¿^^ .. ^M.. JUl-l A ¡ • 52% de homología sobre 44 aa (posición 353-396 aa) con las secuencias de PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997) (dominios homólogos detectados en Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999)): 2675 p34.2 (11) NLTP(5) DHB4(3) PX18(2) que corresponde a la proteína 17-BETA-HIDROXIESTEROIDE DE LA ESTRADIOL BETA-DESHIDROGENASA, PRECURSOR NO ESPECIFICO DEL PORTADOR DEL ESTEROL SCP-2 DE TRANSFERENCIA DE LIPIDOS • 27% de homología sobre 167 aa (posición 233-399 aa) con las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999): sp|P51659| que corresponde a la proteína ESTRADIOL 17 BETA-DESHIDROGENASA DHB4_HUMANA 4 (EC 1.1.1.62) (17-BETA-HSD 4) (17-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 4) Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N° 24 El marco abierto de lectura (ORF) de la secuenciad del ácido nucleico SEQ ID N° 24 codifica potencialmente para un pollpéptido de 422 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 140. Las homologías de las secuencias siguientes han sido encontradas: *JLii ñrr - - »*""«*"** -*>* »^"<».*^ - ~*** *.**+.

Homologías obser^das al nivel de la secuencia proteica: • 51% de homología con Genpept: gi: 2731377 y SP- trEMBL:Q09979 sobre 416 aa (posición 11-417 aa) . Genpept:gi: 2731377 es la traducción proteica de la secuencia gb IAAB93456.11 (U28739) similar al alcohol deshidrogenasa/ribitol deshidrogenasa de C. elegans • 30% de homología sobre 164 aa (posición 47-205 aa) con Protein Data Bank : gi 118277131 que corresponde a la I proteína 1AHI|A Cadena A, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nadh I ^ ^ Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi | 1827714 | que corresponde a la proteína 1AHI|B Cadena B, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nadh Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi | 18277151 que corresponde a la proteína 1AHH|A Cadena A, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nad- y con gi| 1827716 | que corresponde a la proteína 1AHH | B Cadena B, 7 Alfa- Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nad+ y con gil 19435331 que corresponde a la proteína 1FMC|A Cadena A, 7 Alfa-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Complejada Con Nad+ Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico y con gi| 1943534 | que corresponde a la proteína 1FMC|B Cadena B, 7 Alfa-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Acomplejada Con Nadh Y Acido 7-Oxo Glicoquenodeoxicólico • 29% de homología sobre 131 aa (posición 53-183 aa) con Protein Data Bank : gi | 2624497] que corresponde a la proteína Cis-Bifenil-2, 3-Dihidrodiol-2, 3 Deshidrogenasa de Pseudomonas Sp. Lb400 • 27% de homología sobre 202 aa (posición 6-212 aa) con PIR No redundante: pir|D69930| que corresponde a la proteína 3-oxoacil-acil-portador del homólogo de la proteína reductasa yoxD - Bacillus subtilis y con Swissprot: sp|P14802| que corresponde a la proteína OXIDORREDUCTAS HIPOTÉTICA YOXD_BACSU EN LA REGIÓN INTERGENICA RTP-PELB (EC 1. -.-.-) (ORF238) • 52% de homología sobre 44 aa (posición 353-396 aa) con Prodom (dominios homólogos detectados en Swissprot) : 2675 p34.2 (11) NLTP(5) DHB4(3) PX18(2) que corresponde a la proteína BETA-HIDROXIESTEROIDE DE LA ESTRADIOL BETA-DESHIDROGENASA, PRECURSOR NO ESPECIFICO DEL PORTADOR DEL ESTEROL SCP-2 DE TRANSFERENCIA DE LIPIDOS • 27% de homología sobre 183 aa (posición 249-415 aa) con Swissprot: sp|P51659| que corresponde a la proteína ESTRADIOL 17 BETA-DESHIDROGENASA DHB4_HUMANA 4 (EC 1.1.1.62) (17-BETA-HSD 4) ( 17-BETA-HYDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 4) • 44% de homología sobre 272 AA (posiciones 12-280 A?) con la secuencia g2072661 (Z95120) proteína hipotética Rv3224 [Mycobacterium tuberculosis] Longitud = 282 • Homología con el PRECURSOR NO ESPECIFICO DE LA PROTEINA DE TRANSFERENCIA DE LIPIDOS (NSL-TP) : 35% SOBRE 106 AA ([318-417]) con la secuencia SP: NLTP_ PROTEINA DE TRANSFERENCIA DE LIPIDOS NO ESPECIFICA DE BOVINOS (PROTEINA 2 PORTADORA DEL ESTEROL) (SCP-2) . Longitud = 121 y 30% sobre 133 AA [294-417] con la secuencia SP:NLTP_ PROTEINA DE TRANSFERENCIA DE LIPIDOS NO ESPECIFICA DE RATA (NSL-TP) (PROTEINA 2 PORTADORA DEL ESTEROL) (SCP-2) (PROTEINA X PORTADORA DEL ESTEROL) (SCP-X) (SCPX) . Longitud = 547 Función putativa: El ORF de 422 aminoácidos posee homologías con diferentes proteínas enzimáticas putativas, implicadas en los mecanismos de deshidrogenación de los esteróles de varios organismos: hombre, ratón, E. coli, S. cerevisiae, C. elegans. Además, hemos puesto en evidencia una homología con una secuencia de la proteína SCP-2 implicada en el transporte intracelular de los lípidos. Por este hecho, el gen GS15231 codifica para una proteína de interés por su función posible en la deficiencia del tráfico intracelular del colesterol en los pacientes con Tangier/FHD, lo que refuerza el interés del estudio del gen GS15231. Además, el gen GS15231 es, por su localización, un gen candidato posicional para el estudio y la caracterización del defecto genético observado en la enfermedad de Tangier o el defecto familiar de HDL. Les polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 139 y 140 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gene GS915528. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS915528. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 25. La secuencia SEQ ID N° 25 tiene una longitud de 3106 nucleótidos.

Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 1272 de la secuencia SEQ ID N° 25. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito constituye la secuencia SEQ ID N° 26. La secuencia SEQ ID N° 26 tiene una longitud de 3313 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 1370, que corresponde también a la secuencia codificante. Una señal de poliadenilación inicia en el nucleótido en la posición 3280 de la secuencia SEQ ID N° 26. Las homologías de secuencia de la SEQ ID N° 26 se han observado con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116) : - 99% de identidad nucleica sobre 2755pb (posición 119-2873) con g7020444 AK000388 Homo sapiens ADNc FLJ20381 fis, clona KAIA2329 Longitud = 2970 pb íl t» ----- f*^¿ m,. - 99% de identidad nucleica con un BAC en curso de secuenciamiento g6514007 AC013568 Homo sapiens clona RP11- 1B9, WORKING DRAFT SEQUENCE 10 fragmentos no ordenados Los análisis de expresión del transcrito de la 5 secuencia SEQ ID N° 25 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS915528 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, la próstata, el corazón, la placenta, el 10 útero, el testículo y el cerebro. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 92, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado 15 comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 92 es respectivamente de: - 1.9 kb, 3.2 kb y 3.8 kb en el páncreas; - 1 kb, 1.9 y 3.8 kb en el corazón; 20 - 1 kb, 1.9 kb y 3.2 kb en el hígado; - 1 kb y 1.9 kb en el riñon; - 1.9 kb en el músculo esquelético y el cerebro. Este gen constituye un candidato posicional causante de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de la secuencia SEQ ID NO 25 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 25 que codifica potencialmente para un polipéptido de 424 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 141.

Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: Este ORF de 424 aa posee homologías del tipo motivo con los dominios conservados de diferentes proteínas tirosina fosfatasa en diferentes bases de datos proteicas tales como: • 49% de homología sobre 364 aa (posición 3-366 aa) con las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp | P91433 | P91433 codificado por el ADNc YK65E9.3 de C. Elegans y con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999): gi | 17087671 gue contiene un dominio encontrado en la banda 4.1, ezrina, moesina, radixina y talina en C. elegans j^g^^^^^^^^^ j^ Jigfe^^^^^. . - ^lA,. -i---- - „ S.-rrt3LrH- . ^- -, - . -fc - t i.. ^*g^gSm • 44% de homología sobre 322 aa (posición 1-322 aa) sobre las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp | 043491 | 043491 PROTEIN 4. 1-G • 43% de homología sobre 227 aa (posición 7-233 aa) con las secuencias de PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34. 2, noviembre 1997): 894 p3 . 2 (29) M0ES(4) RADI(3) EZRI(3) que corresponde al dominio de la proteína tirosina fosfatas de las proteínas MOESINA BANDA P81 VILLINA-2 EZRINA RADIXINA implicadas en la organización membranal. • 42% de homología sobre 313 aa (posición 9-321 aa) sobre las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999): sp I P290 41 PTN4_HUMANA - proteína tirosina fosfatasa humana MEG1 (EC 3.1.3.48). • 41% de homología sobre 320 aa (posición 7-326 aa) con las secuencias de PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) no redundante: PIR: (Secuencias PIR no redundantes, versión 57) |S|JU0188 - proteína banda 4.1 que pertenece a la superfamilia de las proteínas tirosina fosfatasas del ratón y de las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) : sp| P52963 |NBL4_ratón-proteína NBL4 y las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) : sp 1057457 | proteína similar a la proteína banda 4.1 y las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999): gi 14665481 - proteína NBL4 de mus musculus • 41% de homología sobre 314 aa (posición 9-322 aa) sobre las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999): sp | P11171141_PROTEINA HUMANA 4.1 (BANDA 4.1) (P4.1) Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 26 El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 26 codifica potencialmente para un polipéptido de 455 aminoácidos de longitud constituye la secuencia SEQ ID N° 142.

Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: Este ORF de 455 aa posee homología del tipo motivo con los dominios conservados de diferentes proteínas tirosina fosfatasas en diferentes bases de datos proteicas tales como: • 50% de homología sobre 374 aa (posición 24-397 aa) con SP-trEMBL: sp | P91433 | P91433 CODIFICADO POR C. ELEGANS ADNc YK65E9.3 y con Genpeptll5: gi | 17087671 U80955 que contiene un dominio encontrado en la banda 4.1, ezrina, moesina, radixina y talina en C. elegans • 45% de homología sobre 333 aa (posición 21-353 aa) sobre SP-trEMBL: sp | 043491 | 043491 PROTEINA 4.1-G. • 43% de homología sobre 227 aa (posición 7-233 aa) con Prodom: 894 p34.2 (29) M0ES(4) RADIO) EZRIO) que corresponde a la PROTEINA FOSFATASA PROTEINA TIROSINA MOESINA BANDA P81 VILLINA-2 EZRINA RADIXINA QUE ORGANIZA LA MEMBRANA • 42% de homología sobre 329 aa (posición 24-352 aa) sobre Swissprot38: PROTEINA TIROSINA FOSFATASA MEG1 (EC 3.1.3.48) (PTPASE-MEG1) (MEG). • 42% de homología sobre 335 aa (posición 23-357aa) con PIR no redundante: pir|S|JU0188 banda 4.1 proteína miembro de la superfamilia de la proteína tirosina-fosfatasa de ratón y Swissprot: sp | P52963 |NBL4_ratón proteína NBL4 y SP-trEMBL: sp | 0574571 banda 4.1 - como la proteína 4 y Genpept: gil 4665481 NBL4 proteína de mus musculus • 41% de homología sobre 332 aa (posición 22-353 aa) sobre Swissprot: sp| P11171 | 41_PR0TEINA HUMANA 4.1 (BANDA 4.1) (P4.1) .

Función putativa: El gen GS915528 presenta un interés para el estudio de la enfermedad de Tangier y del FHD en el sentido de que se trata a la vez, de un candidato posicional y de un gen que codifica para una nueva proteína, cuyas funciones putativas (tirosina fosfatasa) podrían jugar un papel en la cascada intracelular ligada al flujo de colesterol intracelular, mediado por las partículas HDL, implicado en la enfermedad de Tangier y la deficiencia familiar de HDL (FHD) . Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 141 y 142 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS99817 Ácidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS99817. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 27.

La secuencia SEQ ID N° 27 tiene una longitud de 1539 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 698 de la secuencia SEQ ID N° 27. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito constituye la secuencia SEQ ID N° 28. La secuencia SEQ ID N° 28 tiene una longitud de 3404 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 792 de la secuencia SEQ ID N° 28. Las homologías de secuencia de la SEQ ID N° 28 han sido encontradas con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116) : - Identidad del 97% sobre 380 pb con un BAC END CIT-HSP-2166G6. TR CIT-HSP Homo sapiens, clona genómica 2166G6, inspección de la secuencia genómica Longitud = 380gi|2975337|gb|B93000.1|B93000[2975337] i*****,**^*****..^. -.,- ,,,-.^ *.^* i , ^. „ y „„ „ ^.,.^-^.^itfaaa.

- Identidad del 100% sobre 315 pb con un BAC END HS_2166_A2D03_MR CIT Biblioteca de Esperma Genómico Humano Aprobada D de Homo sapiens clona genómica Placa=2166 Col=6 Hilera=G, inspección de la secuencia genómica Longitud = 316 gi| 3480271 | gb | Q104915.1 |AQ104915 [3480271] Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 27 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS99817 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 93, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 93 es respectivamente de: - 1-55 kb, 2 kb y 4.44 kb en el corazón y el cerebro; - .2 kb y 4.44 kb en el páncreas; - 1.55 kb y 4.44 kb en el riñon y el músculo esguelético. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 27 El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 27 codifica potencialmente para un polipéptido de 232 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 143. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: 27% de homología sobre 211 aa (posición 11-221 aa) con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999): gil 38767301 y las secuencias de TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp|Q2002| que corresponden a la traducción de la secuencia de un cósmido de nemátodo F35C11.4 (Caenorhabditis elegans) .

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 28 '??* *.? .*«¿ El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 28 codifica potencialmente para un polipéptido de 263 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 144. 5 Se han observado homologías entre la secuencia SEQ ID N° 144 y las secuencias siguientes: Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: 28% de homología sobre 255 aa (posición 1-255 aa) 10 con Genpept: gil 38767301 y trEMBL: sp|Q20021| que corresponde a la traducción de la secuencia de un cósmido de nemátodo F35C11.4 (Caenorhabditis elegans).

Función putativa: 15 Este gen es un candidato para el estudio de la enfermedad de Tangier/FHD por el hecho de la localización cromosómica. Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 143 y 144 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo 20 del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS916229. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS916229. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 29. La secuencia SEQ ID N° 29 tiene una longitud de 792 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 203 de la secuencia SEQ ID N° 29. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 29 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS916229 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo y el riñon.

B?j^4M^^«^^í«>iß¡^^^^^^^i^^ífc Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 29 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 29 codifica potencialmente para un polipéptido de 68 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 145. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) y PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997). El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 145 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9. ^^ sÉ^^^^^^^ j^^^^^^ .

Gen GS92544 Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención tres ARN mensajeros que corresponden respectivamente a un transcrito largo y dos transcritos cortos del gen designado aquí posteriormente como el n° GS92544. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito largo constituye la secuencia SEQ ID N° 30. La secuencia SEQ ID N° 30 tiene una longitud de 2733 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 2160 de la secuencia SEQ ID N° 30. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito corgo constituye la secuencia SEQ ID N° 31. La secuencia SEQ ID N° 31 tiene una longitud de 2694 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 2121 de la secuencia SEQ ID N° 31. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada ^?^te^^fa^^^^^ul^?^ al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde al segundo transcrito corto, constituye la secuencia SEQ ID N° 32. La secuencia SEQ ID N° 32 tiene una longitud de 2765 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura completo que va del nucleótido en la posición 56 al nucleótido en la posición 2287 de la secuencia SEQ ID N° 32. La secuencia codificante inicia en el nucleótido en la posición 410 y se termina en el nucleótido en la posición 2160 de la secuencia SEQ ID N° 32. El codón de inicio de la traducción inicia en el nucleótido en Ia posición 410 de la secuencia SEQ ID N° 32. La secuencia SEQ ID N° 32 posee homologías con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116) siguientes: • 100% de homología sobre 2419 pdb (posiciones [485-2903]) que coinciden con las posiciones [1-2419] de la secuencia g6807990 (AL137432) Homo sapiens ARNm; ADNc DKFZp761 E1824 (de la clona DKFZp761E1824 ) ; cds parcial, longitud=2438 pdb, depositada el 18-FEB-2000, sobre el Cromosoma 9, e indicado como 'similar al receptor CR2" . iií-.i. li, ^¡H¡ • 97% de homología sobre 157 pdb (posiciones [1271-1427]) con las posiciones [431-277] de g3590696 (AQ192074) HS_3228_B2H11T7 CIT Biblioteca de Esperma Genómico Humano Aprobada D de Homo sapiens clona genómica Placa=3228 Col=22 Hilera=P, inspección de la secuencia genómica. Longitud = 513 • Varios fragmentos de 99% a 100% de identidad con la secuencia gi | 6982613 IAL138756: Homo sapiens cromosoma 9 clona RP11 401 mapa q31.3-33.1, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 41 piezas no ordenadas • Varios fragmentos de 100% de identidad con la secuencia g7230026 (AC010824) Homo sapiens clona RP11-5A23, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 32 piezas no ordenadas. Longitud = 162010 Los análisis de expresión del transcrito largo y del transcrito corto han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS92544 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión de estos transcritos por manchado Northern, con la ayuda, respectivamente de las sondas de la secuencia SEQ ID N° 94, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . i , »Ui . . -U ¿ * t i El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 94 es respectivamente de 4 kb y de 6 kb en la placenta. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptidos codificados por los ácidos nucleicos de secuencias SEQ ID NO 30 y 31 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 30 (transcrito largo) codifica potencialmente para un polipéptido de 720 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 146. El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 31 (transcrito corto) codifica potencialmente para un polipéptido de 707 aminoácidos de longitud gue constituye la secuencia SEQ ID N° 147. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica : Esta secuencia posee homologías significativas de las posiciones 139-194 aa/199-254 aa con los dominios tV-iüi-t? • ' t conservados sushi.HMM de la base de datos Pfam (HMMER 2.0 (Junio 1998) . Este ORF posee una anotación en Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día el 7 de mayo de 1999) y TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) con la traducción BlastX de numerosas secuencias tales como: • 42% de homología sobre 115 aa (posición 2-116 aa) con las secuencias de gil 3401641 precursor humano de la uromodulina y gi | 3401661 uromodulina [Homo sapiens] sobre Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) • 37% de homología sobre 141 a (posición 2-142 aa) con las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): spi P87363 | P87363 un fragmento de la FIBRILINA-1. • 30% de homología sobre 234 aa (posición 7-240 aa) con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) : gi| 306746 | y gi | 13350641 fibrilina humana. • 30% de homología sobre 194 aa (posición 8-201 aa) con las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp | 035806 IO35806 PROTEINA SIMILAR A LA PROTEINA-2 DE UNION DEL TGF-BETA LATENTE Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 32 El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 32 codifica potencialmente para un polipéptido de 713 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 148. Las homologías de la secuencia SEQ ID N° 148 se han observado con las secuencias referidas en las bases de datos. Las homologías son las siguientes: • homología con Genpept: gi | 3401641 precursor de la uromodulina [Homo sapiens] y Genpept: gi | 3401661 uromodulina [Homo sapiens] • homología con SP-trEMBL: sp I P87363 | P87363 FIBRILINA-1 (FRAGMENTO) . • homología con Genpept: gil 3067461 y gil 13350641 fibrilina [Homo sapiens] • homología con SP-trEMBL: sp | 035806 | 035806 PROTEINA SIMILAR A LA PROTEINA-2 DE UNION DEL TGF-BETA LATENTE • homología con g784994 (X81479) EMR1 [Homo sapiens] Longitud = 886 • homología con g4379069 (X94630) proteína transmembranal de siete extensiones [Homo sapiens] • Otras homologías con las proteínas tales como: EMR1, CD97, fibulinas, receptor complementario... La secuencia SEQ ID N° 148 posee motivos característicos, tales como 3 dominios EGF con 2 uniones de calcio, un sitio de tirosina fosfatasa, un dominio hidrófobo N-terminal; Numerosos sitios de glicosilación; 2 sitios camp de fosforilación; 2 sitios Asp de hidroxilación.

Función putativa : Por su homología con la uromodulina, el producto del gen GS92544 es putativamente una proteína asociada a la membrana como la uromodulina que es una proteína anclada al medio de un glicosilfosfatidilinositol (GPl) . Estos resultados, basados sobre los estudios de homología de secuencia parciales en aminoácidos, sugieren que el producto del gen GS92544 podría estar asociado a la membrana por un enlace en los lípidos ' y P°r lo tanto, podría estar asociado al déficit el flujo del colesterol celular observado en los pacientes con FHD o Tangier. "ik* Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 146, 147 y 148 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS930824 cidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS930824. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 33. La secuencia SEQ ID N° 33 tiene una longitud de 4745 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 2 al nucleótido en la posición 514 de la secuencia SEQ ID N° 33. Homologías observadas al nivel de la secuencia nucleotídica: 90% de homología con Genbank: AF115435, sintaxina 17 de rata sobre 510 pb (posición 22-531 pb) .

La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 34. La secuencia SEQ ID N° 34 tiene una longitud de 5241 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) completo que va del nucleótido en la posición 57 al nucleótido en la posición 1013 de la secuencia SEQ ID N° 34.

La secuencia codificante inicia en el nucleótido en la posición 105 y se termina en el nucleótido en la posición 1013 de la secuencia SEQ ID N° 34. El codón de inicio de la traducción inicia en el nucleótido en la posición 105 de la secuencia SEQ ID N° 34. La secuencia SEQ ID N° 34 posee homologías con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116). Se trata de las homologías siguientes: • 90% de homología con Genbank: AF115435, sintaxina 17 de rata sobre 510 pb (posición 22-531 pb) . • 92% de homología sobre 475 pdb (posiciones [540-1036]) y 84% sobre 406 pdb (posiciones [102-507]) con la secuencia g4206160. (AF115435) ARNm de sintaxina de Rattus norvegicus, cds. completa. Longitud = 1678; • 98% de homología sobre 431 pdb (posiciones [1899-2329]) y 91% sur 62 pdb (posiciones [1819-1880]) con la - -t---*¿ á---*----» .. ....aBafc-----» >. . ¿astean---- 1¿.¡¡ J* * ^ -*..-!.». .,,-.».*.«.-«. * *? L *j secuencia g4652677 (AQ474416) CITBI-E1-258819.TF CITBI-E1 clona genómica de Homo sapiens 258819, inspección de la secuencia genómica. Longitud = 525; • 99% de homología sobre 331 pdb (posiciones [6394- 6724]) con la secuencia g2929043 (B87911) RPCI11-30N20.TP RPCI-11 clona genómica de Homo sapiens RPCI-11-30N20, inspección genómica de la secuencia. Longitud = 425; • 99% de homología sobre 2662 pdb (posiciones [20- 2681]) con la secuencia g7020892 (AK000658) Homo sapiens ADNc FLJ20651 fis, clona KAT01814. Longitud = 2678; Presentada (15-FEB-2000) a las bases de datos del DDBJ/EMBL/GenBank, proyecto NEDO. Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 33 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS930824 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo, el riñon y el músculo esquelético. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda, respectivamente, de las sondas de la secuencia SEQ ID N° 95 y 96, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 95 es respectivamente de: - 1.11 kb, 1.6 kb, 2.6 kb, 4.9 kb. y 7 kb en el páncreas, el riñon, el músculo esquelético, el hígado, el cerebro y el corazón; - 1.6 kb, 2.6 kb, 4.9 kb. y 7 kb en el pulmón y la placenta. El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 96 es respectivamente de: - 1.35 kb, 2.4 kb, 3.5 kb y 10 kb en la placenta; - 1.35 kb y 2.4 kb en el páncreas, el riñon y el hígado; - 1.35 kb en el pulmón; - 2.4 kb en el músculo esquelético, el cerebro y el corazón. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente, de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 33 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 33 codifica potencialmente para un polipéptido de 170 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 149. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) y PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997). Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: 72% de homología con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) : gi4206161 sobre 170 aminoácidos (posición 1-170 aa) gi4206161 es la traducción proteica del gen que codifica para la sintaxina 17 de rata. Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) .

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 34 El marco abierto de lectura de la secuencia SEQ ID N° 34 codifica potencialmente para un polipéptido de 318 aminoácidos constituye la secuencia SEQ ID N° 150.

Las homologías siguientes se han observado: - 72% de homología con Genpept: gi4206161 sobre 170 aminoácidos (posición 1-170 aa) . Genpept: gi4206161 es la traducción proteica del gen que codifica para la sintaxina 17 de rata. Homología proteica sobre Genpeptll5, Trembl y PIR: - 75% de homología sobre 302 AA (posiciones [105- 1010] ) con toda la longitud de la secuencia traducida g4206161 (AF115435) sintaxina 17 [Rattus norvegicus] Longitud = 301; de la g4206161 El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 150 posee un motivo característico de una sintaxina entre los nucleótidos en las posiciones 1 y 243 del marco de lectura abierto.

Función putativa: Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 149 y 150 se parecen, por lo tanto, a una proteína de la familia de las sintaxinas implicadas en el transporte vesicular intracelular. Este mecanismo subtendido por un direccionamiento específico mediado por estas proteínas es de interés con respecto a la enfermedad de Tangier/FHD que es descrita por un estudio del mecanismo del transporte y de translocación de los depósitos de colesterol intracelular hacia las partículas HDL receptoras. Los polipéptidos de la secuencia SEQ ID N° 149 y 150 son, por lo tanto susceptibles de intervenir en una etapa importante implicada en el transporte inverso del colesterol por las HDL. Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 149 y 150 son igualmente susceptibles de intervenir en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS93382. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS93382. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 35. La secuencia SEQ ID N° 35 tiene una longitud de 3014 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 371 de la secuencia SEQ ID N° 35.

'- »» Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 35 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS93382 era expresado en el cerebro fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID N° 97, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 97 es respectivamente de: - 2 kb y 7.5 kb en el cerebro; 2 kb en el páncreas, el riñon, el músculo esquelético, el hígado y el corazón. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31- 34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico dß secuencia SEQ ID NO 35 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 35 codifica potencialmente para un polipéptido de 123 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 151. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) , PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997), Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) , Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999), TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998), PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) y PDB: (PROTEIN DATA BANK, FEBRERO 1999) . El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 151 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS946300. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS946300. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 36. La secuencia SEQ ID N° 36 tiene una longitud de 1575 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 176 de la secuencia SEQ ID N° 36. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 36 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS946300 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo y el riñon.

Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 36 El marco abierto de lectura de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 36 codifica potencialmente para un polipéptido de 58 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 152. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) y PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997). El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 152 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo de colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL. El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 152 es por lo tanto, susceptible de intervenir en una etapa importante it??-?éc?. Lá** ., X , _-,„.„* , , , implicada en el transporte inverso del colesterol por las HDL.

Gen GS937345. 5 Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros que corresponden respectivamente a un transcrito largo y un transcrito corto del gen designado aquí posteriormente como el n° GS937345. 10 Una primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito largo se ha aislado, y constituye la secuencia SEQ ID N° 37. La secuencia SEQ ID N° 37 tiene una longitud de 1607 nucleótidos. 15 Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 2 al nucleótido en la posición 109 de la secuencia SEQ ID N° 37. A partir de la secuencia SEQ ID N° 37, dos 20 cebadores de secuencias respectivas SEQ ID N° 104 y 105 han sido sintetizados y han permitido amplificar un ADNc a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos comercializado por la sociedad Clontech. • -rrñtTr?kil? '!ri^Li^-? * La secuencia del ADNc amplificada con la ayuda de los cebadores de la secuencia SEQ ID N° 104 y 105 constituyen la secuencia SEQ ID N° 38. La secuencia SEQ ID N° 38 tiene una longitud de 1161 nucleótidos. Han sido encontradas homologías entre la secuencia SEQ ID N° 38 y las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116). Las homologías son las siguientes: • 99% de homología sobre 1096 pdb (posiciones [1- 1093] ) que coinciden con las posiciones [8-1102] de la secuencia gi | 6841231 |gb|AF161409.1 IAF161409 [6841231] ARNm HSPC291 de Homo sapiens, cds. parcial cds. Longitud = 1102; no publicada; • 99% sobre 1025 pdb (posiciones [119-1148]) que coinciden con las posiciones [8-1030] de la secuencia gi|6841235|gb|AF161411.1|AF161411[6841235] ARNm HSPC293 de Homo sapiens, cds. parcial. Longitud = 1045; no publicada; • 99% sobre 1161 pdb (posiciones [1-1161]) que coinciden con las posiciones [43-1202] de la secuencia gil 70208611 dbj IAK000637.1 IAK000637 [7020861] ADNc FLJ20630 fis de Homo sapiens, clona KAT03874. Longitud = 1538; depositada el 22-FEB-2000, proyecto NEDO; no publicada • 92% sobre 1003 pdb (posiciones [1-1043]) y 94% sobre 38 pdb (posiciones [1048-1085]) con la secuencia gb|AC021286.2|AC021286[6899766] Homo sapiens clona RP11-21H22, WORKING DRAFT SEQUENCE, 19 piezas no ordenadas. Longitud = 175143; La secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito corto constituye la secuencia SEQ ID N° 39. La secuencia SEQ ID N° 39 tiene una longitud de 1332 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada para las secuencias respectivas del transcrito largo y del transcrito corto, al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 37 El marco abierto de lectura parcial del transcrito largo de secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 37 codifica potencialmente para un polipéptido de 36 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 153. ?^?d.?i -Á . ^A^^¿£^* M^^^¿^^_ Homologías observadas al nivel de la secuencia nucleotídica: 41% de identidad sobre 22 aa (posición 6 a 29 aa) con las secuencias de Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999): sp|P23596| Proteína PRTD de unión de ATP de Secreción de Proteasas PRTD_ERWCH. Este gen es un candidato para el estudio de la enfermedad de Tangier/FHD por el hecho de la localización cromosomica.

Gen GS99556 cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención dos ARN mensajeros, que corresponden respectivamente a un transcrito largo y a un transcrito corto del gen designado aquí posteriormente como el n° GS99556. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito largo constituye la secuencia SEQ ID N° 40. La secuencia SEQ ID N° 40 tiene una longitud de 10419 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 2 al nucleótido en la posición 1954 de la secuencia SEQ ID N° 40.

El codón de inicio (ATG) inicia en el nucleótido en la posición 29 del transcrito largo de secuencia SEQ ID N° 40. La secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito corto constituye la secuencia SEQ ID N° 41. La secuencia SEQ ID N° 41 tiene una longitud de 1813 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 40 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS99556 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta y el hígado fetal. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda respectivamente de las sondas de la secuencia SEQ ID N° 98 et SEQ ID N° 99, a revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) .

El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 98 es respectivamente de: - 2.6 kb, 4.2 kb, 5 kb y 10 kb en el cerebro; 2.6 kb y 5 kb en el hígado, el pulmón, la placenta y el corazón; - 2.6 kb y 5 kb en el riñon; - 2.6 kb en el músculo esquelético; - 5 kb en el páncreas . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 99 es respectivamente de: - 2.2 kb en el hígado; - 2.4 kb y 4,4 kb en el corazón; - 9 kb en el cerebro, la placenta, el riñon, el páncreas y el pulmón. El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 100 es respectivamente de: - 5 kb y 7 kb en la placenta y el corazón; - 5 kb en el cerebro, el riñon y el páncreas. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31- 34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 40 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 40 codifica potencialmente para un polipéptido de 651 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 154. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica: Este ORF posee homologías con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) y de TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) (traducción BlastX las secuencias siguientes) : • 32% de homología sobre 403 aa en Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) con gi | 45298901 NG22 [Homo sapiens] • 25% de homología sobre 693 aa en Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) con gi | 39867701 NG22 [Mus musculus] • 24% de homología sobre 683 aa en Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) con gi 110721871 que corresponde al ADNc CEESB82F de C elegans • 24% de homología sobre 683 aa con TrEMBL (SP TrEMBL, versión 7, noviembre 1998) sp|Q20026| codificado por el ADNc CEESB82F de C elegans Función putativa : Este gen es un candidato para el estudio de la enfermedad de Tangier/FHD por el hecho de la localización cromosómica. El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 154 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS96663. cidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS96663. Seis secuencias nucleicas representativas de este transcrito se han determinado : i. i te í *íA **_«... . aa sim... . . , «.* . _ . , _ _, .. . _. ___ ... -. J,t ij La primera secuencia nucleica parcial del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 42. La secuencia SEQ ID N° 42 tiene una longitud de 1377 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica parcial del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 43. La secuencia SEQ ID N° 43 tiene una longitud de 452 nucleótidos. La tercera secuencia nucleica parcial del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 44. La secuencia SEQ ID N° 44 tiene una longitud de 562 nucleótidos. La cuarta secuencia nucleica parcial del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 45. La secuencia SEQ ID N° 45 tiene una longitud de 1766 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) .

A partir de la secuencia SEQ ID N° 42, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 106 y 107. A partir de la secuencia SEQ ID N° 43, se ha sintetizado un cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 108. A partir de la secuencia SEQ ID N° 45, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 109 y 110. Estos cebadores han permitido amplificar una quinta y una sexta secuencias nucleotídicas representativas del transcrito del gen GS96663. La quinta secuencia nucleica que corresponde al transcrito del gen GS96663 constituye la secuencia SEQ ID N° 46. La secuencia nucleica SEQ ID N° 46 tiene una longitud de 601 nucleótidos. La sexta secuencia nucleica que corresponde al transcrito del gen GS96663 constituye la secuencia SEQ ID N° 47. La secuencia SEQ ID N° 47 tiene una longitud de 3706 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 3202 de la secuencia SEQ ID N° 47.

Se han observado homologías entre la secuencia SEQ ID N° 47 y las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: • 99 % de homología sobre 2423 pdb (posiciones [1030-3451]) que coinciden con las posiciones [1-2419] de la secuencia gi | 5102585 | emb|AL079279.1 IHST000009 [5102585] inserto de longitud completa de ARNm de Homo sapiens clona ADNc EUROIMAGE 248114. Longitud = 2450/cromosoma=" 9" /mapa='D9S176-D9S279"; depositado el 14-JUN-1999; no publicado. • 98% sobre 1623 pdb (posiciones [1946-3559]) que coinciden con las posiciones [16-1638] de la secuencia g3012351 (176197) Secuencia 1 de la patente US 5691147. Longitud = 1638 pdb; depositada el 03-ABRIL-1998; AUTORES: Draetta, G. Y Gyuris, J. TITULO: Ensayo de unión CDK4 JOURNAL: Patente: US 5691147-A 1 25-NOV-1997; • Diferentes fragmentos de homología de 99% al 100% sobre 2372 pdb (posiciones [1-2372]) y del 97% al 100% sobre 1160 pdb (posiciones [2547-3706]) con la secuencia gi|7228016|emb|AL158158.3|AL158158[7228016]; cromosoma 9 de Homo sapiens clona RP11-427L11 mapa q31.2-32, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 37 unidades no ordenadas, depositada el 08-MAR-2000; Los análisis de expresión del transcrito de las secuencias SEQ ID N° 42 a 47 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GSS96663 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo, el riñon y el músculo esquelético. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico dß secuencia SEQ ID N' 47 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 47 codifica potencialmente para un polipéptido de 1066 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 155. Las homologías entre la secuencia SEQ ID N° 155 y las secuencias listadas en las bases de datos. Estas homologías son las siguientes: • 27% de homología sobre 1068 AA con las secuencias del tipo 'receptor complementario" CR1 (g30186; g809019; 9451303; g306680) y CR2 (gl8192; 9181940; g599776) • Homología del 24% sobre aproximadamente 1000 AA con las secuencias 'factor H complementario"; secuencias gi|31965|emb|CAA68704.1| [31965] (Y00716) factor H [Homo sapiens], PIR-.NBHUH y PIR:NBMSH; EM:Q14006 y EM:Q61408. • Homología del 25% sobre 900 AA con las secuencias de P-selectina y E-selectina: secuencias sp|pl6581 | lem2_precursor de la e-selectina humana (molécula de adhesión del leucocito endotelial 1) (elam-1) (molécula de adhesión del leucocito-célula endotelial 2) (lecam2) (cd62e) y sp|pl6109 | lem3_precursor de la p-selectina humana (proteína de granulo membranal 140) (gmp-140) (padgem) (cd62p) (molécula de adhesión del leucocito-célula endotelial 3) (lecam3) y con pir no redundante: pir|s|a30359 precursor de la p-selectina humana. • 24% de homología sobre 637 AA con la secuencia gl83391 (M25322) proteína de granulo membranal-140 (GMP-140) precursor [Homo sapiens], Longitud = 830 • Homología con la 'molécula de adhesión de la célula" trEMBL: sp | Q28290 | Q28290 PRECURSOR DE LA MOLÉCULA DE ADHESIÓN DE LA CÉLULA (FRAGMENTO) .

• Diferentes fragmentos de homología de 25% a 29% sobre la secuencia 'precursor H de la apolipoproteína - PIR:NBHU humana Longitud = 345; precursor H de la apolipoproteína - humano con una homología del 29% sobre 256 AA. • Homología con las secuencias 'cofactor de la membrana cofactor de la proteína" (PIR:S01896, PIR: 154479, PIR:A57278 y EM:P79138, EM:Q9ZOM4, EM-019121) y EM:062837: proteína del cofactor de membrana CD46. • Diferentes fragmentos (de 400 a 500 AA) de homología de 25% a 27% con la secuencia PIR:T16833 proteína hipotética T07H6.5 - Caenorhabditis elegans encontrada en genpept (gl255889 (U53344) .

Función putativa: El producto del gen GS96663, por su homología en aminoácidos con los precursores de la P-selectina y de la E- selectina humanas, se parece a esta clase de proteínas membranales. Su papel en el flujo del colesterol intracelular, mediado por las proteínas membranales, no está excluido puesto que el gen está localizado en el intervalo genético definido por la clonación posicional.

El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 155 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS941675. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS941675. Dos secuencias nucleicas son representativas de este transcrito: La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 48. La secuencia SEQ ID N° 48 tiene una longitud de 373 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 49. La secuencia SEQ ID N° 49 tiene una longitud de 459 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 50. La secuencia SEQ ID N° 50 tiene una longitud de 2575 nucleótidos. Se han observado homologías entre la secuencia SEQ ID N° 50 y las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: - 98% de identidad, sobre 720 pb con un BAC END g6348761 AQ892571 HS_3143_A1_G01_T7C CIT Biblioteca de Esperma Genómico Humano Aprobada, longitud 848pb. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS929341. cidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS929341. Se han determinado dos secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 51. La secuencia SEQ ID N° 51 tiene una longitud de 231 nucleótidos . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 52. La secuencia SEQ ID N° 52 tiene una longitud de 344 nucleótidos . Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 131 de la secuencia SEQ ID N° 52. Ninguna identidad con las secuencias SEQ ID N° 51 y 52 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 53. La secuencia SEQ ID N° 53 tiene una longitud de 402 nucleótidos. » -i .¡t.Jt ti?*.**»*?a. «ak nu--.. > S .. . , _ .,-. . - - í*?||lÍ|i|Kafll)'llll--Í|Íl? Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 188 de la secuencia SEQ ID N° 53. Ninguna identidad con las secuencias SEQ ID N° 51 a 53 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 116) . Los análisis de expresión del transcrito de las secuencias SEQ ID N° 51 y 52 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS929341 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo, el riñon, el músculo esquelético y el pulmón. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31- 34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 52 El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 52 codifica potencialmente para un polipéptido de 43 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 156. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 36, última puesta al día del 3 de mayo de 1999) y PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997).

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 53 El marco abierto de lectura de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 53 codifica potencialmente para un polipéptido de 61 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 157. Ninguna homología significativa con BLAST ha sido encontrada con las secuencias referidas en las bases de datos Swissprot (versión 38), PIR (Versión 62, Septiembre 1999), trEMBL (Versión de Agosto 1999) y Gen Pept (Versión 115) . Los polipéptidos de las secuencias SEQ ID N° 156 y 157 son susceptibles de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS915742. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS915742. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 54. La secuencia SEQ ID N° 54 tiene una longitud de 228 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 55. La secuencia SEQ ID N° 55 tiene una longitud de 270 nucleótidos . La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 56. &- •» & £.* La secuencia SEQ ID N° 56 tiene una longitud de 1130 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versiones 110 y 116) . Los análisis de expresión del transcrito las secuencias SEQ ID N° 54 y 55 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS915742 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, la placenta y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS913018. Ácidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS913018. Dos secuencias representativas de este transcrito son representadas a continuación.

¿M3ei*á* La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 57. La secuencia SEQ ID N° 57 tiene una longitud de 463 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 58. La secuencia SEQ ID N° 58 tiene una longitud de 289 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 57 y 58 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . A partir de la secuencia SEQ ID N° 57, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 111 y 112. A partir de la secuencia SEQ ID N° 58, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 113 y 114. Los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 111 a 114 han permitido amplificar un ADNc, a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos, comercializado por i J?*u *má**?i.« la Sociedad Clontech, una tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito del gen GS913018. La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 59. La secuencia SEQ ID N° 59 tiene una longitud de 1542 nucleótidos. Han sido encontradas homologías sobre la secuencia SEQ ID N° 59, en particular diferentes fragmentos de identidad sobre les posiciones [7351268] [1-357] [559-710] y [373-501] de la secuencia SEQ ID N° 59 con la secuencia g6563616 (AC013740) Homo sapiens clona RP11-115J22, WORKING DRAFT SEQUENCE, 15 piezas no ordenadas. Longitud = 180711, listadas en GenBank (Versión 116) . Los análisis de expresión del transcrito las secuencias SEQ ID N° 57 y 58 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS913018 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, el corazón, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS911742. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS911742. Se han determinado tres secuencias representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 60. La secuencia SEQ ID N° 60 tiene una longitud de 1417 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 61. La secuencia SEQ ID N° 61 tiene una longitud de 696 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 60 y 61 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . i diA¿¿-t-a -> . ,.-..... . -, ? T. . _. ¿. . . ._. --- -. , ,. „»-. +» . I ÍJ La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 62. La secuencia SEQ ID N° 62 tiene una longitud de 2702 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 792 de la secuencia SEQ ID N° 62. La secuencia codificante potencial inicia en el nucleótido en la posición 49 y se termina en el nucleótido en la posición 792 de la secuencia SEQ ID N° 62. El codón de inicio de la traducción inicia en el nucleótido en la posición 49 de la secuencia SEQ ID N° 62. Esta secuencia comprende un motivo de Kozak de secuencia 'GC CGC GCC ATG C" que inicia en el nucleótido en la posición 41 de la secuencia SEQ ID N° 62. Se han observado homologías con la secuencia SEQ ID N° 62 con las secuencias listadas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: • 98 % de homología sobre 1410 pdb (posiciones [4- 1413]) con la secuencia gi 159120951 emb I AL117557.1 | HSM801083 [5912095] Homo sapiens ARNm; ADNc DKFZp564D177 (de la clona DKFZp564D177) ; cds. parcial Longitud = 1431; depositada el 18-FEB-2000; Presentada (15- SEP-1999) MIPS, Am Klopferspitz 18a, D-82152 Martinsried, ALEMANIA, Bloecker, H., Boecher, M., Brandt, P., Wiemann, S. • 97 % de homología sobre 10139 pdb [1-1039] y 97% sobre 380 pdb [1082-1458] y 90% sobre 51 pdb [1506-1556] con la secuencia gi | 6841247 | gb IAF161417.1 IAF161417 [6841247] Homo sapiens HSPC299 ARNm, cds. parcial Longitud = 1659; depositado el 01-FEB-2000; Presentación Directa; Presentada (14-MAY-1999) Instituto de Hematología de Shanghai, Segunda Universidad Médica de Shanghai, Hospital Rui-Jin, 197 Rui-Jin Road II, • 98% de homología sobre 1410 pdb [4-1413] con la secuencia g5912095 (AL117557) Homo sapiens ARNm; ADNc DKFZp564D177 (de la clona DKFZp564D177) ; cds. parcial Longitud = 1431; depositada el 18-FEB-2000; Presentación Directa; Presentada (15-SEP-1999) MIPS, Am Klopferspitz 18a, D-82152; Martinsried, ALEMANIA, Bloecker, H., Boecher, M., Brandt, P., Mewes, H. W., Gassenhuber, J. Y Wiemann, S. • 93% sobre 911 pdb (posiciones [1-911]) y 93% sobre 179 pdb (posiciones [1395-1573]) y 81% sobre 131 pdb (posiciones [992-1122]) con la secuencia gi | 7023832 | dbj |AK002137.1 |AK002137 [7023832] Homo sapiens ADNc FLJ11275 fis, clona PLACE1009375. Longitud = 1564; depositada el 22-FEB-2000; proyecto de secuenciamiento de ADNc humano NEDO; No publicado • Diferentes fragmentos de homología (de 90% a 100%) con la secuencia g5932616 (AC009594) cromosoma 4 de Homo sapiens clona 363_G_01 mapa 4, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 9 piezas no ordenadas. Longitud = 150108; Los análisis de expresión del transcrito las secuencias SEQ ID N° 60 y 61 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS911742 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el corazón y la placenta. Además, un análisis de la expresión del transcrito por manchado Northern, de acuerdo al protocolo descrito en el Ejemplo 1, con la ayuda de la sonda de la secuencia SEQ ID NO 101, ha revelado la presencia de transcritos en el manchado comercializado por la Sociedad Clontech (Ref. N° 7759-1) . El tamaño de los transcritos detectados con la sonda de la secuencia SEQ ID N° 101 es de 1,9 kb en el páncreas, el riñon, el músculo esquelético, el pulmón y la placenta. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso j^^^j^^^^^^^^-^^^íjí del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 62 El marco abierto de lectura parcial de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 62 codifica potencialmente para un polipéptido de 263 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 158. Las homologías observadas al nivel de la secuencia proteica se traducen en seis fases: • 99% de homología sobre 262 AA (posición [4-789]) con la secuencia g5912096 (AL117557) proteína hipotética [Homo sapiens] Longitud = 263 ; nota= 'similitud a NIPSNAP1"; depositada el 18-FEB-2000; Presentación Directa; Presentada (15-SEP-1999) MIPS, Am Klopferspitz 18a, D-82152, Martinsried, ALEMANIA, Bloecker, H., Boecher, M., Brandt, P., Mewes, H. W., Gassenhuber, J. and Wiemann, S. • Homologías con las secuencias NISNAP2 y NISNAP2: 27% de homología sobre 179 AA con la secuencia g2769254 (AJ001259) proteína NIPSNAP2 [Homo sapiens] Longitud = 285 y 24% de homología sobre 211 AA con la secuencia g2769649 (AJ001258) proteína NIPSNAP1 [Homo sapiens] Longitud = 284 • 27% de homología sobre 179 AA con la secuencia g3403167 (AF029786) GBAS [Homo sapiens] Longitud = 286. GBAS: proteína de unión del nucleótido guanina, subunidad alfa (proteína alfa G que estimula la adenilato ciclasa) . Esta proteína es descrita con un sitio de fosforilación y una región transmembranal. Las 'proteínas de unión del nucleótido guanina" tienen un papel de moduladores o transductores en diferentes sistemas de señalización transmembranales. 21% de identidad con la proteína YMQ1_CAEEL (Base de datos Prodom, VERSIÓN ?) que tiene una similitud con la proteína SNAP25 y la 4-nitrofenilfosfatasa. El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 158 comprende sitios de glicosilación, sitios de fosforilación, tales como los sitios de fosforilación cAMP- y cGMP - dependientes de la proteína cinasa y de la caseína cinasa del tipo II.

Función putativa : El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 158 se parece, por lo tanto, por su motivo encontrado en el dominio PD013981 de PRODOM: (dominios homólogos detectados en Swissprot, versión 34.2, noviembre 1997) a una proteína putativamente implicada en el transporte vesicular j^^^^^g&^^i t , i. intracelular. Este mecanismo subtendido por un direccionamiento específico mediado por estas proteínas de interés, con respecto a la enfermedad de Tangier/FHD que es descrita por un defecto del mecanismo de transporte y de translocación de los depósitos de colesterol intracelular hacia las partículas HDL receptoras. El polipéptido de la secuencia SEQ ID N° 158 es, por lo tanto, susceptible de intervenir en una etapa importante implicada en el transporte inverso del colesterol por las HDL. El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 158 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS98601. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS98601. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito.

La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 63. La secuencia SEQ ID N° 63 tiene una longitud de 335 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 64. La secuencia SEQ ID N° 64 tiene una longitud de 447 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . La tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 65. La secuencia SEQ ID N° 65 tiene una longitud de 2324 nucleótidos. Esta secuencia comprende un cuadro abierto de lectura (ORF) parcial que va del nucleótido en la posición 3 al nucleótido en la posición 611 de la secuencia SEQ ID N° 65.

Homologías observadas al nivel de la secuencia nucleotídica: (307) • 99% de homología sobre 514 pb (posición 1508-2021 pb) con las secuencias de GenBank: gi | 34835201 que corresponde a la clona ZB95F02 de ADNc (Homo sapiens) cuya secuencia está completa. • 98% de homología sobre 170 pb (posición 862-1031 pb) con las secuencias de GenBank: gi | 1184671 | (región 3' UTR parcial del ARNm, gue codifica para la proteína inducible del virus de la enfermedad de newcastle) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 45 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de" diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS98601 era expresado en el cerebro, la placenta y el útero. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID NO 65 El marco abierto de lectura de la tercer secuencia de ácidos nucleicos SEQ ID N° 65 codifica potencialmente para un polipéptido de 203 aminoácidos de longitud que constituye la secuencia SEQ ID N° 159. Homologías observadas al nivel de la secuencia proteica (307) : 34% de homología sobre 180 aa (posición 3-182 aa) con las secuencias de Genpept: (traducción de Genbank vllO y 111, última puesta al día del 7 de mayo de 1999) : gi|3878571|gnl|PID|el348103 (Z46381) - escasa similitud con la proteína de levadura Ysy6- (PIR: (SECUENCIAS PIR NO REDUNDANTES, VERSIÓN 57) número de acceso JQ0912) ; EST de ADNc EMBL: D32318 que proviene de este gen; EST de ADNc EMBL: D33688 que proviene de este gen; EST de ADNc EMBL: D34664 que proviene de este gen; EST de ADNc EMBL: D36574 que proviene de este gen y las secuencias de SP-TrEMBL (SP-TrEMBL, versión 7, noviembre 1998): sp|Q21453| que corresponde a la proteína M01 F1.4 de C elegans. El polipéptido de secuencia SEQ ID N° 159 es susceptible de intervenir en la regulación del flujo del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier, en las deficiencias familiares de HDL, o incluso en una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Función Putativa: Este gen es un candidato por su localización cromosómica para las patologías Tangier/FHD.

Gen GS9 852. Ácidos Nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, gue corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS94852. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 66. La secuencia SEQ ID N° 66 tiene una longitud de 447 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 67. La secuencia SEQ ID N° 67 tiene una longitud de 564 nucleótidos . A partir de la secuencia SEQ ID N° 66, se han Í -,- . ?j¿^L^^ jrf^i^^^^ s _^^^^^£¡^^^^^^^^»^ sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 115 y 116. A partir de la secuencia SEQ ID N° 67, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 117 y 118. Los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 115 a 118 permiten amplificar un ADNc, a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos comercializado por la Sociedad Clontech, una tercer secuencia nucleica de ADNc que corresponde al transcrito del gen GS94852. La tercer secuencia nucleica que corresponde al transcrito del gen GS94852 constituye la secuencia SEQ ID N° 68. La secuencia SEQ ID N° 68 tiene una longitud de 604 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 66 a 68 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versiones 110 y 116) . Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 67 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos permiten demostrar que el gen GS94852 era expresado en el hígado y el corazón.

Gen S935135. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS935135. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 69. La secuencia SEQ ID N°69 tiene una longitud de 482 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 70. La secuencia SEQ ID N° 70 tiene una longitud de 402 nucleótidos . Ninguna identidad de secuencia ha sido encontrada ^^ ^^^^s^&&k¿s?^^^W¡*&?^ con las secuencias SEQ ID N° 69 y 70 al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . Se ha sintetizado un primer cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 119 a partir de la secuencia SEQ ID N° 69 y un segundo cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 120 a partir de la secuencia SEQ ID N° 70. Estos cebadores permiten amplificar una tercer secuencia nucleica representativa del transcrito del gen GS935135 que constituye la secuencia SEQ ID N° 71. La secuencia nucleica SEQ ID N° 71 tiene una longitud de 758 nucleótidos. Han sido encontradas homologías con las secuencias listadas en la base de datos GenBank (Versión 116) . Estas homologías son las siguientes: • 80 a 85% de homología sobre 3 fragmentos (156+197+93 pdb) con la secuencia g2168141 (gi|2168141|emb|Z93019.1|HS49C23[2168141) secuencia de ADN Humano de PAC 49C23 en el cromosoma X que contiene malato deshidrogenasa seudógena y STS. Longitud = 153078 • 81% a 90% de homología sobre 4 fragmentos (144+86+197+137 pdb) con la secuencia g2828782 (gÍ|2828782|gb|AC002319.1|AC002319[2828782] ) cromosoma 9q34 de Homo sapiens, clona 70C11, secuencia completa. Longitud = 46305.

»*.« L. i * . . i 4L L * ? »U¡.

Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 69 ó 70 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS935135 era expresado en el cerebro fetal, el hígado, el cerebro, la próstata, la placenta, el hígado fetal, el útero, el testículo y el riñon. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS914669. Ácidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS914669. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 72. _skÜd-át-fc--l--taí«i ., JsL ^^^i?i¿*£mÉ =£¿—^^^a^^ ^^^^^=^ ..-í.. ?**^" »y -^ *-* * s ti í La secuencia SEQ ID N° 72 tiene una longitud de 673 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 73. La secuencia SEQID N 73 tiene una longitud de 554 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 72 y 73 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . A partir de la secuencia SEQ ID N° 72, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 121 y 122. A partir de la secuencia SEQ ID N° 73, se han sintetizado dos cebadores nucleotídicos, respectivamente los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 123 y 124. Los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 121 a 124 permiten amplificar un ADNc, a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos comercializado por la Sociedad Clontech une tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito del gen GS914669. Esta secuencia constituye la secuencia SEQ ID N° 74. La secuencia SEQ ID N° 74 tiene una longitud de 1794 nucleótidos. Comprende un cuadro abierto de lectura que va del nucleótido en la posición 1 al nucleótido en la posición 258 de la secuencia SEQ ID N° 74, así como una secuencia codificante localizada de manera idéntica. Esta secuencia comprende un sitio de poliadenilación que inicia en el nucleótido en la posición 1751 de la SEQ ID N° 74. Han sido encontradas homologías con la secuencia SEQ ID N° 74 en las secuencias listadas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: 99% de identidad sobre lOOOpb (792 a 1793pb) g6807977 AL137422 Homo sapiens ARNm; ADNc DKFZp761A1623 (de la clona DKFZp761A1623) ; cds parcial Longitud = 1000 • Identidad con un BAC en curso de secuenciamiento AL137023 g6982086 cromosoma 9 de Homo sapiens clona RP11-403A22 mapa q34.13-34.3, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 19 piezas no ordenadas. Longitud = 184814 Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 72 ó 73 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS914669 era expresado en el cerebro fetal y el corazón. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de j»> *. * .. J ?*La¡k^ . &ltt ¡.fc- _-Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Polipéptido codificado por el ácido nucleico de secuencia SEQ ID N° 74 El marco de lectura abierta de la secuencia del ácido nucleico SEQ ID N° 74 codifica potencialmente para el polipéptido de secuencia SEQ ID N° 160 de una longitud de 85 aminoácidos. Ninguna homología de secuencia ha sido observada con las secuencias listadas en las bases de datos Genpept (Versión 115) , Swissprot (Versión 38) , trEMBL (Versión de Agosto 1999) y PIR (Versión 62 de Septiembre 1999) .

Gen GS913839. Ácidos nucleicos Se ha aislado de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS913839. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 75. _y¿ _;___> „ £ a &=ÜÉ¡te.

La secuencia SEQ ID N° 75 tiene una longitud de 507 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 76. La secuencia SEQ ID N° 76 tiene una longitud de 415 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 75 y 76 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . A partir de la secuencia SEQ ID N° 75, se ha sintetizado un cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 125. A partir de la secuencia SEQ ID N° 76, se ha sintetizado un cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 1126. Los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 125 y 126 permiten amplificar un ADNc, a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos comercializado por la Sociedad Clontech, una tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito del gen GS94852. Esta secuencia constituye la secuencia SEQ ID N° 77. La secuencia SEQ ID N° 77 tiene una longitud de 1318 nucleótidos. -ri--8ü--->-sa---j --» ^*- ' < Se han observado homologías de la secuencia SEQ ID N° 77 con las secuencias listadas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: • 99% de homología sobre 1320 pdb (posiciones [1-1318]) con la secuencia g6006243 (AC011096) Homo sapiens clona 2_D_21, *** SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 15 piezas no ordenadas. Longitud = 135130; • 99% de homología sobre 1320 pdb (posiciones [1-1318]) con la secuencia g7263520 (AL161631) cromosoma 9 de Homo sapiens clona RP11-70K10, ***SECUENCIAMIENTO EN PROGRESO***, 45 piezas no ordenadas. Longitud = 100562; Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 75 ó 76 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS913839 era expresado en el cerebro fetal y el hígado. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debido a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

Gen GS912639. Ácidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aquí posteriormente como el n° GS912639. Se han determinado tres secuencias nucleicas representativas de este transcrito. La primera secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 78. La secuencia SEQ ID N° 78 tiene una longitud de 530 nucleótidos. La segunda secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 79. La secuencia SEQ ID N° 79 tiene una longitud de 495 nucleótidos. Ninguna identidad de secuencia con las secuencias SEQ ID N° 78 y 79 ha sido encontrada al momento de una búsqueda en la base de datos GenBank (Versión 110) . A partir de la secuencia SEQ ID N° 78, se ha sintetizado un cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 127. ¿^^^^^j¡A^?^»¿_ »¡tó»»a»- A partir de la secuencia SEQ ID N° 79, se ha sintetizado un cebador nucleotídico de secuencia SEQ ID N° 128. Los cebadores de las secuencias SEQ ID N° 127 y 128 permiten amplificar un ADNc, a partir de un banco de ARNm poliA+ de diferentes tejidos humanos comercializado por la Sociedad Clontech, una tercer secuencia nucleica del ADNc que corresponde al transcrito del gen GS912639. Esta secuencia constituye la secuencia SEQ ID N° 80. La secuencia SEQ ID N° 80 tiene una longitud de 594 nucleótidos. Han sido encontradas homologías de secuencia de la SEQ ID N° 80 con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116). Estas homologías son las siguientes: • 99% de homología sobre 522 pdb (posiciones [204- 725]) con la secuencia g2603415 (gi | 2603415 | gb I B51178.1 IB51178 [2603415] ) CIT978SK-95K15. TV clona genómica 95K15 de Homo sapiens, inspección de la secuencia genómica. Longitud = 524; • 99% de homología sobre 501 pdb (posiciones [204- 704]) con la secuencia g2866378 (gi | 2866378 | gb IB79355.1 |B79355[2866378] ) CIT978SK-95K15. TV.l CIT978SK clona genómica de Homo sapiens 95K15, inspección de la secuencia genómica. Longitud = 529; ** i - • 94% de homología sobre 309 pdb (posiciones [205- 513]) con la secuencia g2602442 (i 126024421 gb IB50205.11 B50205[2602442] ) CIT978SK-96F5. TV CIT978SK clona genómica 96F5 de Homo sapiens, inspección de la secuencia genómica. Longitud = 309; Los análisis de expresión del transcrito de la secuencia SEQ ID N° 78 ó 79 han sido realizados por RT PCR, como se describe en el Ejemplo 1. Estos análisis, efectuados a partir de ARN poliA+ de diferentes tejidos han permitido mostrar que el gen GS912639 era expresado en el hígado. Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31- 34 del cromosoma 9.

Gen GS933630. cidos nucleicos Se ha aislado, de acuerdo con la invención un ARN mensajero, que corresponde a un transcrito del gen designado aguí posteriormente como el n° GS933630. Una secuencia nucleica representativa de este transcrito ha sido determinada.

Esta secuencia nucleica del ADNc que corresponde a este transcrito, constituye la secuencia SEQ ID N° 81. La secuencia SEQ ID N° 81 tiene una longitud de 582 nucleótidos . Ninguna homología ha sido observada con las secuencias referidas en la base de datos GenBank (Versión 116) . Este gen constituye un candidato posicional causal de una enfermedad debida a una disfunción del flujo inverso del colesterol, y más particularmente de la enfermedad de Tangier o incluso de deficiencias familiares de HDL, o incluso a una enfermedad genéticamente ligada al sitio 9q31-34 del cromosoma 9.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona así, con un ácido nucleico que codifica para una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos elegida en el grupo de secuencias de aminoácidos SEQ ID N° 129 a SEQ ID N° 160 o un fragmento peptídico o una variante de este último o un ácido nucleico de secuencia complementaria. De manera general, los ácidos nucleicos de acuerdo con la invención se presentan bajo una forma aislada o purificada.

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La invención se relaciona igualmente con un ácido nucleico que comprende al menos ocho nucleótidos consecutivos de un polinucleótido elegido en el grupo constituido de las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 y SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, o un ácido nucleico de secuencia complementaria. La invención también es relativa a un ácido nucleico que comprende al menos 20, 30, 40, 50, 100 o 150 nucleótidos consecutivos de un polinucleótido elegido en el grupo constituido por las SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 y SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, o un ácido nucleico de secuencia complementaria. De acuerdo con otro aspecto, la invención se relaciona también con un ácido nucleico que tiene al menos 90% de identidad en nucleótidos con un ácido nucleico elegido en el grupo constituido por las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 y SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, ventajosamente 80%, de preferencia 95, 99%, 99.5% y de manera más preferida 99.8% de identidad de nucleótidos con un ácido nucleico elegido en el grupo constituido por las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 y SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, o un ácido nucleico de secuencia complementaria. De acuerdo con incluso otro aspecto, la invención es relativa a un ácido nucleico híbrido, en las condiciones de hibridación de fuerte astringencia, con un ácido nucleico . -*- &*á< &§^S3u-a_ ..i -^^- ^i^ tal como el definido anteriormente, y más particularmente, un ácido nucleico elegido en el grupo constituido por las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 y SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, o un ácido nucleico de secuencia complementaria. Como se ha descrito en detalle más arriba, cada una de las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, constituyen los ADNc cuya secuencia nucleotídica es encontrada en los transcritos de genes potencialmente implicados en las afecciones ligadas a una disfunción del metabolismo de las lipoproteínas, en particular en transporte inverso del colesterol. Para ciertos de estos ácidos nucleicos, se ha determinado una fase de lectura abierta, que codifica para un polipéptido donde una alteración en la secuencia de aminoácidos o en la expresión es potencialmente asociada a una de estas afecciones, lo que indica que las secuencias nucleotídicas comprenden las fases de lectura abiertas que constituyen los ácidos nucleicos de interés potencialmente terapéutico. En consecuencia, la invención tiene por objeto además, un ácido nucleico que tenga al menos 80% de identidad en nucleótidos en un polinucleótido que comprende, o está constituido alternativamente de, un marco de lectura abierta completo o parcial, tal como el definido anteriormente en la presente descripción. Los ácidos nucleicos anteriores que comprenden, total o parcialmente, la región codificante de los productos de transcripción de las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, pueden ser expresados en una célula huésped deseada, cuando estos ácidos nucleicos son colocados bajo el control de las señales de expresión convenientes. Tales señales de expresión pueden ser indiferentemente, las señales de expresión contenidas en las regiones reguladoras de cada uno de los genes correspondientes o por el contrario, constituidas por las secuencias nucleicas reguladoras exógenas . Tal ácido nucleico colocado bajo el control de una secuencia reguladora funcional en la célula huésped deseada, puede ser también insertado en un vector en vista de su expresión.

SONDAS Y CEBADORES NUCLEOTIDICOS Los fragmentos de ácidos nucleicos derivados de una cualquiera secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 son útiles para la detección de la presencia de al menos una copia de una secuencia nucleotídica elegida entre las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o incluso de un fragmento o una variante de éste último en una variante de una muestra. Las sondas o los cebadores nucleotídicos de acuerdo con la invención comprenden al menos ocho nucleótidos consecutivos de un ácido nucleico elegido en el grupo constituido elegido por las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o de un ácido nucleico de secuencia complementaria. De preferencia las sondas o cebadores nucleotídicos de acuerdo con la invención tendrán una longitud de 10, 12, 15, 18 ó 20 a 25, 35, 40, 50, 70, 80, 100, 200, 500, 1000, 1500 nucleótidos consecutivos de un ácido nucleico de acuerdo con la invención, en particular un ácido nucleico de secuencia nucleotídica elegida entre las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o de un ácido nucleico de secuencia complementaria. Alternativamente, una sonda o un cebador nucleotídico de acuerdo con la invención consistirá y/o comprenderá los fragmentos de una longitud de 12, 15, 18, 20, 25, 35, 40, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500 nucleótidos consecutivos de un ácido nucleico de acuerdo con la invención, más particularmente de un ácido nucleico elegido entre las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 o de un ácido nucleico de secuencia complementaria. La definición de una sonda o de un cebador nucleotídico de acuerdo con la invención engloba por lo tanto los oligonucleótidos que se hibridan, en las condiciones de hibridación de fuerte astringencia definidas anteriormente, con un ácido nucleico elegido entre las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 o con una secuencia complementaria de estos últimos. Las sondas y cebadores preferidos de acuerdo con la invención comprenden todo o en parte de un nucleótido elegido entre las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101, o de los ácidos nucleicos de secuencia complementaria, o incluso ante las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°102 a SEQ ID N°128, o los ácidos nucleicos de secuencia complementaria . Un cebador o una sonda nucleotídica de acuerdo con la invención puede estar preparado por cualquier método adaptado bien conocido por el experto en la materia, que comprenda clonación y acción de las enzimas de restricción o incluso por síntesis química directa de acuerdo con las técnicas tales como el método de fosfodiéster de NARANG ßt al. (1979) o de BROWN et al. (1979), el método con dietilfosfora iditas de BEAUCAGE et al. (1980) o incluso la técnica sobre un soporte sólido descrita en la patente EU N°EP 0 707 592. Cada uno de los ácidos nucleicos de acuerdo con la invención, que comprende las sondas y cebadores oligonucleotídicos descritos anteriormente, pueden ser marcado, si se desea, incorporando un marcador detectable por los medios espectroscópicos fotoquímicos, bioquímicos, inmunoquímicos o incluso químicos . Por ejemplo, tales marcadores pueden consistir de isótopos radioactivos (32P, 33P, 3H, 35S) , de moléculas fluorescentes (5-bromodesoxiuridina, - fluoresceína, acetilaminofluoreno, digoxigenina) o incluso ligandos tales como la biotina. El marcado de las sondas se hace de preferencia por la incorporación de moléculas marcadas en el seno de los polinucleótidos por extensión de cebadores, o bien por añadido sobre los extremos 5' o 3' . Los ejemplos de marcado no radiactivo de fragmentos de ácidos nucleicos son descritos particularmente en la patente francesa n° FR 78 109 75 o incluso en los artículos de URDEA et al. (1988) o SÁNCHEZ-PESCADOR et al. (1988). De manera ventajosa, las sondas de acuerdo con la invención pueden tener características estructurales de naturaleza que permita una amplificación de la señal, tales como las sondas descritas por URDEA et al. (1991) o incluso en la patente europea n° EP-0 225 807 (CHIRON) . Las sondas oligonucleotídicas de acuerdo con la invención pueden ser utilizadas particularmente en las hibridaciones del tipo Southern con ADN genómico incluso en las hibridaciones de ARN mensajero correspondiente cuando la iá¿A expresión del transcrito correspondiente es buscada en una muestra. Las sondas de acuerdo con la invención pueden también ser utilizadas para la detección de productos de amplificación PCR o incluso para la detección de desapareamientos . En las sondas o cebadores nucleotídicos de acuerdo con al invención pueden ser inmovilizados sobre un soporte sólido. Tales soportes sólidos son bien conocidos por el experto en la materia y comprenden superficies de pozos de placas de microtitulación, lechos de poliestireno, lechos magnéticos, bandas de nitrocelulosa, incluso micropartículas tales como partículas de látex. En consecuencia, la presente invención se relaciona igualmente con un procedimiento de detección de la presencia de un ácido nucleico tal como el descrito anteriormente en una muestra, dicho método comprende las etapas de: 1) poner en contacto una o varias sondas nucleotídicas de acuerdo con la invención con la muestra a probarse; 2) detectar el complejo eventualmente formado entre la o las sondas y el ácido nucleico presente en la muestra. De acuerdo con una modalidad particular del procedimiento de detección de acuerdo con la invención, la o las sondas oligonucleotídicas son inmovilizadas sobre un soporte. De acuerdo con otro aspecto de, las sondas oligonucleotídicas comprenden un marcador detectable. La invención se relaciona además con un estuche o equipo para la detección de la presencia de un ácido nucleico de acuerdo con la invención en una muestra, dicho estuche comprende : a) una o varias sondas nucleotídicas tales como las descritas anteriormente; b) dado el caso, los reactivos necesarios para la reacción de hibridación. De acuerdo con un primer aspecto, el estuche o equipo de detección está caracterizado en que la o las sondas son inmovilizadas sobre un soporte. De acuerdo con un segundo aspecto, el estuche o equipo de detección está caracterizado en que las sondas oligonucleotídicas comprenden un marcador detectable. De acuerdo con una modalidad particular del equipo de detección descrito anteriormente, tal equipo comprenderá una pluralidad de sondas oligonucleotídicas de acuerdo con la invención, que podrán ser utilizadas para detectar las secuencias blanco de interés o alternativamente detectar las mutaciones en las regiones codificantes o las regiones no codificantes de los ácidos nucleicos de acuerdo con la invención, más particularmente, los ácidos nucleicos de las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o los ácidos nucleicos de secuencia complementaria. Las sondas preferidas comprenderán todo o parte de los polinucleótidos de las secuencias SEQ ID N°82 a SEQ ID N°101. Así, las sondas de acuerdo con la invención inmovilizadas sobre un soporte pueden estar ordenadas en matrices tales como las 'pulgas de ADN" . Tales matrices ordenadas han sido particularmente descritas en la patente US N° 5,143,854, en las solicitudes PCT N° WO 90/150 70 y 92/10092. Las matrices de soporte sobre las cuales se han inmovilizado las sondas oligonucleotídicas a una alta densidad, son descritas por ejemplo en las patentes US N° 5,412,087 y en la solicitud PCT N° WO 95/11995. Los cebadores nucleotídicos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados para amplificar uno de cualquiera de los ácidos nucleicos» de acuerdo con la invención, y más particularmente todo o parte de un ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o incluso una variante del mismo. Otro objeto de la invención se relaciona con un procedimiento para la amplificación de un ácido nucleico de acuerdo con la invención, y más particularmente, un ácido ?? ?. i t.ri..¿i^ ^^^^ -*^¿ nucleico de la secuencia SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un fragmento o una variante del mismo contenido en una muestra, el procedimiento comprende las etapas de: a) poner en contacto la muestra en la cual la presencia del ácido nucleico blanco se sospecha, con un par de cebadores nucleotídicos donde la posición de hibridación está localizada respectivamente del lado 5' y del lado 3' de la región del ácido nucleico blanco, cuya amplificación se busca, en presencia de los reactivos necesarios para la reacción de amplificación; y b) detección de los ácidos nucleicos amplificados. Para aplicar el procedimiento de amplificación tal como el definido anteriormente, se recurrirá ventajosamente a una cualquiera de los cebadores nucleotídicos descritos anteriormente. La invención tiene por objeto además un estuche de equipo para la amplificación de un ácido nucleico de acuerdo con la invención, y más particularmente, todo o parte de un ácido nucleico de las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, dicho estuche o equipo comprende: a) un par de cebadores nucleotídicos de acuerdo con al invención, en donde la posición de hibridación está localizada respectivamente del lado 5' y del lado 3' del ácido nucleico blanco cuya amplificación es buscada; k* J. b) dado el caso, los reactivos necesarios para la reacción de amplificación. Un estuche o equipo de amplificación tal comprenderá ventajosamente al menos un par de cebadores nucleotídicos tales como los descritos anteriormente.

Vectores recombinantes La invención es igualmente relativa a un vector recombinante que comprende un ácido nucleico de acuerdo con la invención. Ventajosamente, tal vector recombinante comprenderá un ácido nucleico elegido entre los ácidos nucleicos siguientes : a) un ácido nucleico que codifica para una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos elegida en el grupo de la secuencia SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160, o un fragmento peptídico o una variante de este último; b) un ácido nucleico que comprende un polinucleótido elegido en el grupo constituido de las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un fragmento una variante de este último; c) un ácido nucleico que tenga al menos 80% de identidad de nucleótidos con un ácido nucleico elegido en el grupo constituido por las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un fragmento o una variante de este último; «*^^^^ rl?.-- d) un ácido nucleico que se hibride, en las condiciones de hibridación de fuerte astringencia, con un ácido nucleico de la secuencia SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un fragmento o una variante de este último. Por 'vector" en el sentido de la presente invención se entenderá una molécula de ADN o de ARN circular o linear que está indiferentemente bajo la forma de hebra simple o hebra doble. De acuerdo con una primera modalidad, un vector recombinante de acuerdo con la invención es utilizado con el fin de amplificar el ácido nucleico que está insertado después de la transformación o transfección de la célula huésped deseada. De acuerdo con una segunda modalidad, se trata de vectores de expresión que comprenden, además un ácido nucleico de acuerdo con la invención, secuencias reguladoras que permiten dirigir la transcripción y/o la traducción. De acuerdo con una modalidad ventajosa, un vector recombinante de acuerdo con la invención comprenderá particularmente los elementos siguientes: 1) elementos de regulación de expresión del ácido nucleico a insertarse, tales como los promotores y los amplificadores/ 2) la secuencia codificante comprendida en el ácido nucleico de acuerdo con la invención a insertarse en un vector tal, dicha secuencia codificante está colocada en fase con las señales de regulación descritas en (1); y 3) secuencias de iniciación y de detención de la transcripción apropiadas. Además, los vectores recombinantes de acuerdo con la invención podrán incluir uno o varios orígenes de duplicación en las células huésped en las cuales su amplificación o su expresión es buscada, marcadores o marcadores de selección. A modo de ejemplos, los promotores bacterianos podrán ser los promotores Lacl, LacZ, los promotores de ARN polimerasa del bacteriófago T3 o T7, los promotores PR, o PL del fago lambda. Los promotores para las células eucariotes comprenderán el promotor de la timidina cinasa del virus HSV o incluso el promotor de la metalotioneína-L de ratón. De manera general, para la elección de un promotor adaptado, el experto en la materia podrá referirse ventajosamente a la obra de SAMBROOK et al. (1989), citada anteriormente o incluso a las técnicas descritas por FULLER et al. (1996) . Los vectores bacterianos preferidos de acuerdo con la invención son por ejemplo pBR322 (ATCC371017) , o incluso los vectores tales como pAA-223-3 (Pharmacia, Uppsala, Suéde), et pGEMl (Priomega Biotech, Madison, Wl, ESTADOS UNIDOS) . Se pueden citar incluso otros vectores comercializados tales como los vectores pQE70, pQE60, pQE9 (Qiagen) , psiX174, pBluescript SA, pNH8A, pNH16A, pNH18A, PNH46A, pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, PXTI, pSG (Stratagene) . Se puede tratar igualmente vectores del tipo baculovirus tal como el vector pV11392/1393 (Pharmingen) utilizado para transfectar las células de la línea Sf9 (ATCC N°CRL 1711) derivados de Spodoptera frugiperda . Se puede tratar incluso de vectores adenovirales tales como el adenovirus humano del tipo 2 ó 5. Un vector recombinante de acuerdo con la invención puede también ser un vector retroviral o incluso un vector adenoasociado (AAV) . Tales vectores adenoasociados son por ejemplo descritos por FLOTTE et al. (1992), SAMULSKI et al. (1989), o incluso McLAUGHLIN BA et al . (1996).

Células huésped recombinantes La invención se relaciona también con una célula huésped recombinante que comprende un ácido nucleico de acuerdo con la invención, y más particularmente un ácido nucleico de la secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o incluso un ácido nucleico que comprende todo o parte de la región codificante de estos últimos.

De acuerdo con otro aspecto, la invención es igualmente relativa a una célula huésped recombinante que comprende un vector recombinante tal como el descrito anteriormente . Las células huésped preferidas de acuerdo con la invención son por ejemplo las siguientes: a) células huésped procariotas: cepas de Escherichia coli (cepa DH5-a) , de Bacillus subtilis, de Salmonella typhimuri um, o incluso de cepas de especies tales como Pseudomonas, Streptomyces y Staphylococus; b) células huésped eucariotes: células HeLa (ATCC N°XXL2), células Cv 1 (ATCC N°CCL70) , células COS (ATCC N°CRL 1650), células Sf-9 (ATCC N°CRL 1711), células CHO (ATCC N°CCL-61) o incluso células 3T3 (ATCC N°CRL-6361) . De acuerdo con otro aspecto, la invención se relaciona con un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos elegida en el grupo constituido por los péptidos de secuencia SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160, o un fragmento peptídico o una variante de este último. La invención se relaciona también con un polipéptido que comprende al menos quince aminoácidos consecutivos de una secuencia de aminoácidos elegida en el grupo constituido de los péptidos de las secuencias SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160, o un fragmento peptídico o una variante de este último. d) separar y purificar a partir de dicho medio de cultivo o incluso a partir de los lisadds celulares obtenido en la etapa c) , dicho polipéptido; e) dado el caso, caracteriz:ar el polipéptido recombinante producido.

Son igualmente parte de la invención los polipéptidos llamados 'homólogos" a uno cualquiera de los polipéptidos de las secuencias de aminoácidos SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160, o de sus fragmentos o variantes. Tales polipéptidos homólogos tiene secuencias de aminoácidos que poseen una o varias sustituciones de un aminoácidos por un aminoácidos equivalente, con respecto a los polipéptidos de referencia. Se entenderá por aminoácido equivalente de acuerdo con la presente invención, por ejemplo el reemplazo de un residuo bajo la forma L por un residuo bajo la forma D, o incluso el reemplazo de un ácido glutámico (E) por un ácido piro-glutámico de acuerdo con las técnicas bien conocidas por el experto en la materia. A titulo ilustrativo, la síntesis de péptido que contiene al menos un residuo bajo la forma de se describe por KOCH (1977) . De acuerdo con otro aspecto, son igualmente consideradas como aminoácidos equivalentes dos aminoácidos que pertenecen a la misma clase, es decir, dos aminoácidos ácidos, básicos, no polares o incluso polares no cargados. Son igualmente parte de la invención los polipéptidos que comprenden al menos un enlace no peptídico tal como un enlace retroinverso (NHCO) , un enlace carba (CH2CH2) o incluso un enlace cetometileno (CO-CH2) .

De preferencia, los polipéptidos de acuerdo con la invención comprenden una o varias adiciones, supresiones, sustituciones de al menos un aminoácido que conservará su capacidad de ser reconocido por los anticuerpos dirigidos contra los polipéptidos no modificados.

Anticuerpos Los polipéptidos de acuerdo con la invención, en particular los polipéptidos de las secuencias de aminoácidos SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160 o los fragmentos y las variantes de estos últimos, así como los péptidos homólogos pueden ser utilizados para la preparación de anticuerpos. Por 'anticuerpos" en el sentido de la presente invención, se entenderá particularmente los anticuerpos policlonales o monoclonales o los fragmentos (por ejemplo los fragmentos F(ab)'2, Fab), o incluso cualquier polipéptido que comprenda un dominio del anticuerpo inicial que reconozca el polipéptido o el fragmento del polipéptido blanco de acuerdo con la invención. Los anticuerpos monoclonales pueden ser preparados a partir de hibridomas de acuerdo con la técnica descrita por KOHLER y MILSTEIN (1975) . La presente invención se relaciona igualmente con anticuerpos dirigidos contra un polipéptido tal como el descrito anteriormente, o un fragmento o una variante de este »^^^^^»tí^¿y¿« -M. A « ?É último, tales como los productos en la técnica del trioma o incluso la técnica del hibridoma descrito por KOZBOR et al. (1983) . La invención se trata igualmente con fragmentos de anticuerpos de cadena simple Fv (ScFv) , tales como los descritos en la patente US N° 4,946,778 o incluso por MARTINEAU et al. (1998). Los anticuerpos de acuerdo con la invención comprenden igualmente fragmentos de anticuerpos obtenidos con la ayuda de bancos de fagos RIDDER et al. (1995), o incluso de anticuerpo humanizados REIMANN et al. (1997); LEGER et al. (1997) . Las preparaciones de anticuerpos de acuerdo con la invención son útiles en las pruebas de detección inmunológicas destinadas a la identificación de la presencia y/o de la cantidad de antígenos presentes en una muestra. Un anticuerpo de acuerdo con la invención podrá comprender además un marcador detectable isotópico o no isotópico, por ejemplo fluorescente o incluso ser acoplado a una molécula tal como la biotina, de acuerdo con las técnicas bien conocidas por el experto en la materia. Así, la mención tiene por objeto un procedimiento para detectar la presencia de un polipéptido de acuerdo con la invención es una muestra, dicho procedimiento comprende las etapas de: a) poner en contacto la muestra a probarse con un anticuerpo tal como el descrito anteriormente; b) detectar el complejo antígeno/anticuerpo formado . La invención es igualmente relativa con un estuche o equipo de diagnóstico o para la detección de la presencia de un polipéptido de acuerdo con la invención en una muestra, dicho estuche comprende: a) un anticuerpo tal como el definido anteriormente; b) un reactivo que permite la detección de los complejos antígeno/anticuerpo formados.

Método de tamizado de una molécula o de una sustancia que se fija sobre un polipéptido de acuerdo con la invención. Un polipéptido de acuerdo con la invención puede ser utilizado para tamizar las moléculas que se fijan sobre él. La fijación del polipéptido con la molécula o sustancia puede activar (molécula agonista) o inhibir (molécula antagonista) la actividad del dicho polipéptido. Tales moléculas capaces de fijarse sobre cualquiera de los polipéptidos de acuerdo con la invención comprenden los anticuerpos, los oligonucleótidos, otras proteínas y de manera general pequeñas moléculas de toda naturaleza.

¿^^^^^^ ^^-^^^ En una prueba tal de tamizado, se puede simplemente poner en evidencia la fijación de la molécula candidata a los polipéptidos, uno de los dos participantes está marcado por un compuesto detectable (polipéptido de interés o molécula candidata) , la visualización del complejo polipéptido/molécula candidata es entonces visualizada por la detección del marcador detectable, después de la eliminación de las moléculas candidatas no ligadas específicamente. A modo de ejemplo, una prueba de tamizado de una molécula candidata capaz de fijarse sobre un polipéptido de acuerdo con la invención, podrá comprender ventajosamente una primera etapa en el curso de la cual el polipéptido de interés o la molécula candidata se inmoviliza sobre un soporte, una segunda etapa, en el curso de la cual el segundo participante (molécula candidata o polipéptido de interés), se pone en presencia del primer compuesto en inmovilizada previamente sobre el soporte, una tercera etapa en el curso de la cual se efectúan uno o varios lavados en las condiciones apropiadas para la eliminación de los compuestos gue no están ligados específicamente, y finalmente una cuarta etapa en el curso de la cual el complejo eventualmente formado entre el polipéptido de interés y la molécula candidata es detectado. En la modalidad de prueba de tamizado de acuerdo con la cual la molécula candidata es inmovilizada previamente Lt--t--t-?- t<.»*wtt¿t«t-^?l?at'; ^^¡^ del soporte, después se pone en presencia del polipéptido de interés de acuerdo con la invención, la detección del complejo formado por la molécula candidata y del polipéptido de interés de acuerdo con la invención, podrá ser realizada ventajosamente con la ayuda de un anticuerpo tal como el descrito anteriormente. En otra modalidad de la prueba de tamizado de acuerdo con la cual es el polipéptido de interés de acuerdo con la invención el que es previamente inmovilizado sobre el soporte, la molécula candidata será marcada ventajosamente con la ayuda de un marcador detectable previamente a su puesta en contacto con el polipéptido de interés inmovilizado. Tal marcador detectable puede ser radioactivo o no radioactivo, por ejemplo fluorescente o corresponder a un ligando para un tercer participante utilizado para la detección como una molécula de biotina. En consecuencia, la invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de tamizado de una molécula o de una sustancia candidata que interactúa con un polipéptido de acuerdo con la invención, dicho método comprende las etapas de: a) poner en contacto un polipéptido de acuerdo con la invención con la sustancia o molécula candidata a probarse; ¿¿^^¡------l-tf-U- Kp-i-i*, b) detectar los complejos eventualmente formados entre dicho polipéptido y dicha sustancia o molécula candidata. La invención se relaciona igualmente con un estuche 5 o equipo para el tamizado de una molécula o de una sustancia candidata que interactúa con un polipéptido de acuerdo con la invención, dicho estuche comprende: a) un polipéptido de acuerdo con la invención; b) dado el caso, medios necesarios para la 10 detección del complejo formado entre el polipéptido y la molécula o sustancia candidata. La presente invención es ilustrada además, sin por lo tanto estar limitada, por los ejemplos siguientes: 15 EJEMPLOS Ejemplo 1: Distribución tisular de los transcritos dß acuerdo con la invención El perfil de expresión de los polinucleótidos de 20 acuerdo con la presente invención se determina de acuerdo con los protocolos de análisis de manchado Northern y de transcripción inversa acoplada a la PCR, descritos particularmente por Sambrook et al (ref. CSH Sambrook, J., Fritsch, E.F., y Maniatis, T. (1989) 'Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, NY.). Por ejemplo, en el caso de un análisis por transcripción inversa, un par de cebadores sintetizados a partir de cualquiera de las secuencias nucleotídicas de los transcritos SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, se utiliza para detectar el ADNc correspondiente. La reacción de la polimerasa en cadena (PCR) , se realiza sobre las matrices de ADNc correspondientes a los retrotranscritos de ARNm poliA+ (Clontech) . La transcripción inversa de ADNc es realizada con la enzima SUPERSCRIPT II (GibcoBRL, Life Technologies), de acuerdo con las condiciones descritas por el fabricante. La reacción de polimerasa en cadena se realiza de acuerdo con las condiciones estándar, en 20 µl de muestra de reacción con 25 ng de la preparación de ADNc. La mezcla de reacción esta compuesta de 400 µM de cada uno de los dNTP, de 2 unidades de Thermus aquiaticus (Taq) de ADN polimerasa (Ampli Taq Golg; Perkin Elmer), de 0.5 µ de cada cebador, de 2.5 mM de MgC12, y de amortiguador PCR. Treinta y cuatro ciclos de PCR (desnaturalización 30 s a 94°C, hibridación de 30 s descompuesta como sigue después de los 34 ciclos: 64 °C 2 ciclos, 61°C 2 ciclos, 58°C 2 ciclos y 55°C 28 ciclos y un alargamiento de un minuto por kilobase a 72°C) son realizados después de una etapa de desnaturalización a 94°C, durante 10 mín en un termociclador Perkin Elmer 9700. Las reacciones de PCR son visualizadas sobre un gel de agarosa por electroforesis. Los fragmentos de ADNc obtenidos pueden ser utilizados como sondas para un análisis por manchado Northern 5 y pueden igualmente ser utilizados para la determinación exacta de la secuencia polinucleotídica. En el caso de un análisis por manchado Northern, una sonda de ADNc producida como se describió anteriormente, es marcada con 32P gracias al sistema de marcado de ADN High 10 Prime (Boehringer) , de acuerdo con las instrucciones indicadas por el fabricante. Después del marcado, la sonda es purificada sobre una microcolumna de Sephadex G50 (Pharmacia) , de acuerdo con las instrucciones indicadas por el fabricante. La sonda marcada y purificada es entonces 15 utilizada para la detección de la expresión de los ARNm en los diferentes tejidos. El manchado Northern contiene las muestras de ARN de diferentes tejidos humanos ((Múltiple Tissue Northern, MNT, Clontech), Manchado 2, referencia 77759-1), y se híbrida 20 con la sonda marcada. El protocolo siguiente para las hibridaciones y lavados puede ser directamente descrito por el fabricante (Manual de uso PT1200-1), como una adaptación de este protocolo utilizando los métodos conocidos por el experto en mWi ^M^^ á s la materia y descritos por ejemplo en F. AUSUBEL et al (1999) . Se podrá también hacer variar por ejemplo, las temperaturas de prehibridación y de hibridación en presencia de formamida. Por ejemplo, se podrá utilizar el protocolo siguiente: 1 - Competencia de las membranas y prßhibridación: - Mezclar: 40 µl de ADN de esperma de .salmón (lOmg/ml) + 40 µl de ADN de placenta humana (lOmg/ml) Desnaturalizar 5 min a 96°C, después sumergir en hielo la mezcla Sacar el SSC 2X y verter 4 ml de mezcla de formamida en el tubo de hibridación que contiene las membrana . Agregar la mezcla a los ADN desnaturalizados. - Incubación a 42°C durante 5 a 6 horas, con rotación. 2 - Competencia de la sonda marcada: - * .i i Agregar a la sonda marcada y purificada 10 a 50 µl de ADN Cot 1, de acuerdo con la cantidad de repeticiones. Desnaturalizar 7 a 10 minutos a 95°C. - Incubar a 65°C durante 2 a 5 horas. 3 - HIBRIDACIÓN: Sacar la mezcla de prehibridación. Mezclar 40 µl de ADN de esperma de salmón + 40 µl de ADN de placenta humana; desnaturalizar 5 min a 96°C, después sumergir en hielo. Agregar en el tubo de hibridación 4 ml de mezcla de formamida, la mezcla de los dos ADN y la sonda marcada/ADN Cot I desnaturalizado. v - Incubar 15 a 20 horas a 42°C, con rotación. 4 - Lavados : Un lavado a temperatura ambiente en el SSC 2X, después enjuagar. - 2 veces 5 minutos a temperatura ambiente SSC 2 veces 15 minutos a 65°C SSC IX y SDS al 0,1% a 65°C. Después de la hibridación y lavado, el manchado es analizado después de una noche de exposición en contacto con una pantalla de fósforo revelada con la ayuda de Storm (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA) .

Ejemplo 2: obtención de fragmentos de ADNc completos correspondientes a los transcriptos de acuerdo con la invención Pueden ser utilizados diferentes métodos para aislar el ADNc correspondiente a una de las clonas particulares entre las secuencias SEQ ID N°l a SEQ ID N°81. Por ejemplo, una clona completa puede ser directamente aislada por hibridación tamizando un banco de ADNc por medio de una sonda polinucleotídica específica de la secuencia del gen de interés. En particular, una sonda específica de 30-40 nucleótidos es sintetizada utilizando un sintetizador de marca Applied Biosystem/Perkin Elmer, de acuerdo con la secuencia elegida. El oligonucleótido obtenido es radiomarcado, por ejemplo con 32P-?ATP, utilizando la polinucleótido cinasa T4 y es purificado de acuerdo con los métodos usuales (por ejemplo Maniatis et al. Molecular clonign: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring, NY 1982 o incluso F. Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, J. Wiley y Sons Eds, 1999) .

El banco de clonas que contiene el ADNc que queremos tamizar es fijado sobre un medio de cultivo en una caja de Petri (1.5% de agar) que contiene los antibióticos apropiados de acuerdo con los métodos usuales citados anteriormente (F. Ausubel et al.). Las colonias así producidas después de la incubación son transferidas sobre filtros de nitrocelulosa y tamizados por medio de la sonda nucleotídica radiomarcada, de acuerdo con los métodos usuales y las colonias que se hibridan con las sondas son aisladas y subclonadas . El ADN de las clonas así señalado y preparado es analizado por secuenciamiento. Las clonas que contienen los fragmentos que corresponden al ADNc completo son purificadas y reclonadas en el vector pcADN3 de los protocolos conocidos por el experto en la materia y presentados por ejemplo en F. Ausubel et al (1999) . Son conocidos diferentes métodos para identificar los extremos 5' y 3' del ADNc correspondientes a los genes descritos en la presente solicitud. Estos métodos incluyen pero no se limitan a la clonación por hibridación, a la clonación utilizando los protocolos similares o idénticos a la RACE-PCR 5' ó 3' (Amplificación Rápida del ADNc End-PCR) , que son bien conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, se podrá utilizar el equipo comercializado por la sociedad Clontech (Equipo ADNc Marathón Ready"11, protocolo referido PT1156-1), o alternativamente un método similar a al 5' RACE que está disponible para caracterizar el extremo 5' que carece de un ADNc (Fro ont-Racine et al. Nucleic Acid Res.21 (7) :1683-1684 (1993)). Brevemente, un oligonucleótido de ARN es ligado al extremo 5' de una población de ARNm. Después de la retrotranscripcíón de ADNc, un juego de cebadores específicos respectivamente del adaptador al ligado 5' y de una secuencia situada en 3' del gen de interés es utilizada en PCR para amplificar la porción 5' del ADNc buscado. El fragmento amplificado es a continuación utilizado para reconstruir el ADNc completo.

Ejemplo 3: Análisis del perfil dß expresión genética para la enfermedad de Tangier La verificación de la pérdida de expresión del gen candidato que entraña el genotipo celular de Tangier, puede ser determinado por la hibridación de estas secuencias con las sondas correspondientes al ARNm que proviene de los fibroblastos del sujeto que tiene o no la enfermedad, de acuerdo con los métodos descritos anteriormente: 1. Preparación del ARN total , del ARNm poli (A) * y de las sondas de ADNc Los ARN totales son obtenidos a partir de cultivos celulares de los fibroblastos de sujetos normales o bien que .1 J t,,-l;af-.-.j-t. L-i-sufren de la enfermedad de Tangier por el método de isotiocianato de guanidina (Chomczynski & Sacchi, 1987) . Los ARNm poli (A) + son obtenidos por cromatografía de afinidad sobre columnas de oligo (dT) -celulosa (Sambrook et al., 1989), y los ADNc utilizados como sonda son obtenidos por RT-PCR (DeRisi et al., 1997) con los oligonucleótidos marcados con un producto fluorescente (Amersham Pharmacia Biotech; CyDyeMR) . 2. Hibridación y detección de los niveles de expresiones Las membranas de vidrio que contienen las secuencias presentadas en esta solicitud de patente, que corresponden al gen Tangier son hibridadas con las sondas del ADNc, obtenidas a partir de los fibroblastos (Lyer et al., 1999). La utilización del sistema Amersham/molecular Dynamics (Avalanche Microscanner1"1) permite la cuantificación de las expresiones de los productos de secuencia sobre el tipo celular sano o afectado.

Ejemplo 4: Construcción del vector de expresión en células de mamíferos . El gen de interés puede ser expresado en células de mamíferos. Un vector de expresión eucariótipico contiene un promotor que permite el inicio de la transcripción del ARNm, kft . ? A,* j..., -.-.JHK* una secuencia que codifica para la proteína, y las señales requeridas para la terminación de la transcripción y para la poliadenilación del transcrito. Contiene también señales suplementarias como los amplificadores, la secuencia (de) Kozak y las secuencias necesarias para empalmar el ARNm. Una transcripción eficaz es obtenida con los elementos tempranos y tardíos de los promotores del virus SV40, los retrovirales LTR o el promotor temprano del vistus CMV. Sin embargo, los elementos celulares como el promotor de lactina pueden también ser empleados. Numerosos vectores de expresión pueden ser empleados para poner en práctica la presente invención como el vector pcDNA3.

Ejemplo 5: Producción de los polipéptidos El polipéptido que corresponde al transcripto parcial del gen GS N°XX o al ADNc completo descrito en el Ejemplo 2 (clonación del ADNc completo), puede ser fácilmente conocido en un sistema de expresión bacteriana, las células de insectos utilizando los vectores baculovirus o incluso en las células de mamíferos con o sin los vectores del virus de la vacuna. Todos los métodos son hoy en día bastante descritos y conocidos por el experto en la materia. Se encontrará por ejemplo, una descripción detallada en F. Ausubel et al. (1999).

Ejemplo 6: Producción de un anticuerpo derivado dß un polipéptido Los anticuerpos en la presente invención pueden ser preparados por diferentes métodos (Current Protocols In Molecular Biology Volumen 1, editado por Frederick M. Ausubel, Roger Brent, Robert E. Kingston, David D. Moore, J. G. Seidman, John A. Smith, Kevin Struhl Massachusetts General Hospital Harvard Medical School, capítulo 11) . Por ejemplo, las células que expresan un polipéptido de la presente invención son inyectadas en un animal con el fin de inducir la producción de suero que contiene los anticuerpos. En uno de los métodos descritos, las proteínas son preparadas y purificadas con el fin de evitar contaminaciones. Una preparación tal es entonces introducida en el animal con el objeto de producir antisueros policlonales de actividad mayor. En el método preferido, los anticuerpos de la presente invención son anticuerpos monoclonales. Tales anticuerpos monoclonales pueden ser preparados utilizando la técnica del hibridoma (Kohier et al, Nature 256:495(1975); Kóhler et al, Eur. J. Immunol. 6:511 (1976); Kohier et al, Eur. J. Immunol. 6:292 (1976); Hammeling et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, Elsevier, N.Y., pp. 563-681 51981) . En general, tales métodos implican inmunizar al animal (de preferencia un ratón) con un "» *""* * **** * ¿ polipéptido, o mejor aún con una célula que exprese el polipéptido. Estas células pueden ser puestas en cultivo en un medio de cultivo tisular adecuado. Sin embargo, es preferible cultivar las células en un medio Eagle (modificado Earle) , suplementado con 10% de suero de bovino fetal (inactivado a 56°C) y adicionado con aproximadamente 10 g/l de aminoácidos no esenciales, con 1000 U/ml de penicilina y aproximadamente 100 µl de estreptomicina. Los esplenocitos de estos ratones son extraídos y fusionados con una línea celular de mieloma adecuada. Sin embargo, es preferible utilizar la línea celular del mieloma de origen (SP20) , disponible en él ATCC. Después de la fusión, las células de hibridoma resultantes son mantenidas selectivamente en medio, después clonadas por dilución límite como se describe por Wands et al. (Gastroenterology 80:225-232 (1981) ) . Las células de hibridomas obtenidas después de una selección tal son probadas con el fin de identificar las clonas que secretan los anticuerpos capaces de fijarse al polipéptido. Por otra parte, otros anticuerpos capaces de fijarse al polipéptido pueden ser producidos de acuerdo con un procedimiento de dos etapas utilizando anticuerpos antidiotípicos, tal método está clonado sobre el hecho de que los anticuerpos son ellos mismos antígenos y en consecuencia es posible obtener un anticuerpo que reconozca otro anticuerpo. De acuerdo con este método, los anticuerpos específicos de la proteína son utilizados para inmunizar un animal, de preferencia un ratón. Los esplenocitos de este animal son a continuación utilizados para producir las células de hibridomas, y estas últimas son tamizadas para identificar las clonas que producen un anticuerpo cuya capacidad de fijarse al complejo de proteína - anticuerpos específicos puede ser bloqueada por el polipéptido. Estos anticuerpos pueden ser utilizados para inmunizar un animal con el fin de usar la formación en mayor cantidad de anticuerpos específicos de la proteína. Será apreciado que Fab y F(ab')2 y los otros fragmentos de anticuerpos de la presente invención pueden ser utilizados de acuerdo con los métodos descritos aquí. Tales fragmentos son típicamente producidos por separación proteolítica, con la ayuda de enzimas tales como la papaína (para producir los fragmentos Fab) o la Pepsina (para producir los fragmentos F(ab')2). Si no, los fragmentos secretados que reconocen la proteína pueden ser producidos aplicando la tecnología del ADN recombinante o de la química de síntesis. Para la utilización en vivo de los anticuerpos en el hombre, será preferible utilizar anticuerpos monoclonales quiméricos 'humanizados" . Tales anticuerpos pueden ser obtenidos utilizando los constructos genéticos derivados de kis* células de hibridomas que producen los anticuerpos monoclonales descritos anteriormente. Los métodos para producir los anticuerpos quiméricos son conocidos por el experto en la materia. (Para una revisión, ver: Morrison, 5 Science 229:1202 (1985); Oi et al., Biotechnique 4:214 (1986); Cabilly et al., patente US n°4,816,567; Taniguchi et ' al., EP 171496; Morrison et al., EP 173444; Neuberger et al., WO 8601533; Robinson et al., WO 8702671; Boulianne et al; Nature 312:643 (1984); Neuberger et al., Nature 10 314:268(1985)).

Ejemplo 7: Corrección del fenotipo celular de la enfermedad de Tangißr La enfermedad de Tangier está caracterizada por un 15 catabolismo acelerado de las partículas lipoprotéicas de alta densidad (HDL) y una acumulación de colesterol en los tejidos. Especialmente, los fibroblastos de la piel de los pacientes que sufren de la enfermedad de Tangier, tienen la capacidad reducida de eliminar su contenido de colesterol por 20 los procesos de flujo de colesterol asegurados por la poliproteína A-l(apoA-l), proteína principal de las HDL (Francis et al., 1995). Esta característica que corresponde a una pérdida de función es así encontrada en otras células fibroblásticas de pacientes que sufren de un déficit familiar 25 de HDL (Marcil et al., 1999). ffi?W HMHH----M^BMmnHn?nMi?!rp???.^i .^i AAA^IÍ.IÍ^^ ¿-. TJ. ---.ü- i* ,., ¡^^^^^^^^^^í^^^^^j^-^^^^tf^ La corrección del fenotipo de los fibroblastos de Tangier puede ser asegurada por la transfección de los ADNc completos correspondientes a las secuencias compuestas, en dichas células. El ADNc es insertado en un vector de expresión que es a continuación transfectado de acuerdo con los métodos descritos a continuación: 1. Preparación de los cultivos fibroblásticos de sujetos normales y dß sujetos que sufren de la enfermedad de Tangier Los fibroblastos primarios de la piel humana son obtenidos por la puesta en cultivo de una biopsia de piel que proviene del antebrazo. Estas biopsias son efectuadas sobre pacientes que sufren de la enfermedad de Tangier que tengan las particularidades clínicas y bioquímicas de los 'homocigotos", es decir, amígdalas anaranjadas, concentraciones plasmáticas de apoA-1 y de colesterol HDL inferior a 5 por ciento. Las líneas de fibroblastos normales son obtenidas de American Type Culture Collection (Rockville, MD) . Los fibroblastos son cultivados en un medio EMMEM (medio esencial mínimo de Eagle modificado; GIBCO) completado por 10% de suero de bovino fetal, de glutamina a 2 mM, penicilina 100 Ul/ml y estreptomicina 100 µg/ml (medio designado por EMMEM 10) : en vista de la realización del estudio del flujo del colesterol, estas células son precargadas con colesterol por incubación de 24 con 50 µg/ml de colesterol en el medio descrito anteriormente sin suero de becerro, pero que contiene 2 mg/ml de albúmina bovina (BSA, fracción V) . 2. Estudio del flujo del colesterol Los fibroblastos precargados con colesterol que confluyen sobre las placas de 24 pozos, son incubados en el medio EMMEM 10 y 1 µCi/ml de 1, 2-3H-colesterol (50Ci/mmol; Dupont; Wilmington, DE) durante 48 horas. Aproximadamente 100 000 copos por minutos son obtenidos por pozo o 1000 copos por minuto por microgramo de proteína celular. Las células son lavadas tres veces con medios EMMEM/BSA e incubadas con este medio durante 24 horas antes de transfectar el gen de interés y comenzar el flujo agregando 10 µg/ml de proteoliposoma que contiene apo-A-I en medio EMMEM/BSA. Estas proteoliposomas son preparados por sonicación de fosfatidilcolina y apoA-I humana purificada (Joñas, 1986) . La transfección celular se efectúa por la técnica de precipitación de fosfato de calcio (Sambrook et al., 1989). Después del periodo de flujo, generalmente 20 horas, el medio es recolectado, centrifugado (1000 g, 5 min), y la radioactividad determinada por conteo en centello líquido. La radiactividad desigual en las células es también determinada durante la noche después de la estación de los líquidos con isopropanol. El porcentaje de flujo es calculado dividiendo la radioactividad medida en el sobrenadante por la suma de las radiactividades medidas, en l-ot-Aiá-ii *,! *-ß.aá ss,-<-_ _--L. , ¿í . el sobrenadante, y el extracto celular. Se realiza un control interno por transfección de un gen marcador y la incubación durante 24 horas con un medio seco EMMEM/BSA y el proteoliposoma que contiene apoA-I. El flujo de control celular a partir de los fibroblastos normales y transfectados por un gen testigo que corresponde a 6+2% al momento en que este es obtenido a partir de los fibroblastos que sufren de la enfermedad de Tangier, y transfectados por este gen testigo es inferior a 1%. En cambio, la transfección de los fibroblastos que sufren de la enfermedad de Tangier por un plásmido que corresponde a los genes propuestos en esta descripción, permite restaurar la capacidad de estas células de eliminar su exceso de colesterol a un nivel correspondiente a aquel de los fibroblastos normales.

Ejemplo 8: Aislamiento dß las clonas genómicas que corresponden a un polinuclßótido El aislamiento de las clonas genómicas que corresponden a un transcrito se realiza por tamizado del banco de BAC ADN genómico humano (por ejemplo aquél proporcionado por Mel Simn, CalTech., ref: Kim et al. Genomics (1996), 34:213-218)) por PCR con cebadores específicos de la secuencia de ADNc que corresponde a la secuencia de los transcritos SEQ ID N°l a SEQ ID N°81 de rf *!*.***. **Í?Í&. 1 * líJir-acuerdo con la invención, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 9: Determinación del polimorfismo/mutación dß uno de los genes correspondientes a los transcritos dß acuerdo con la invención. La detección de polimorfismos y/o de mutaciones en las secuencias de los transcritos puede ser realizada de acuerdo con diferentes protocolos. El método de elección es el secuenciamiento directo. En el caso de un transcrito o donde la estructura del gen correspondiente no se conoce o se conoce parcialmente, es necesario determinar precisamente su estructura intron-exon, así como la secuencia genómica del gen correspondiente. Se trata por lo tanto, en un primer tiempo, de aislar la o las clonas de BAC de ADN genómico que corresponden al transcrito estudiado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8, de secuenciar el inserto de o las clonas correspondientes de determinar la estructura intron-exon comparando la secuencia de ADNc con aquella del ADN genómico obtenida. La técnica de detección de mutación por secuenciamiento directo consiste en comparar las secuencias genómicas del gen correspondiente al ADNc SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, obtenidas a partir de al menos 8 individuos (4 individuos afectados por la patología estudiada y 4 individuos no afectados) . Las divergencias de secuencia constituyen los polimorfismos. Todo aquellos que modifique la secuencia de aminoácidos de la proteína silvestre son mutaciones susceptibles de afectar la función de dicha proteína que es interesante de considerar más particularmente en los estudios de asociación caso/testigo descrito en el ejemplo 8.

Ejemplo 10 Identificación del gen causal por la mutación causal o una diferencia transcripcional Entre las mutaciones identificadas de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 9, todas aquéllas asociadas con el fenotipo de la enfermedad son susceptibles de ser causales. La validación de estos resultados se hace secuenciando el gen en todos los individuos que están afectados y sus parientes (cuyo ADN está disponible) . Por otra parte, la realización del manchado en orden o RT-PCR de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, a partir del ADN específico de individuos afectados o no afectados, permite detectar variaciones notables del nivel de expresión del gen estudiado, en particular una ausencia de transcripción del gen.

- *• • » TABLA I BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN TABLA I (Continuación 1) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN TABLA I (Continuación 2) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN i t J r?*. a--- TABLA I (Continuación 3) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN ¡« A *ß TABLA I (Continuación 4) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN 10 15 20 25 TABLA I (Continuación 5) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN i- J¡t« ?«k;Í fj?^jfla & TABLA I (Continuación 6) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN 84 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 4 85 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 5 86 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 10 87 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 12 10 88 Sonda para la secuencia SEQ ID No 16 89 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 16 90 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 21 15 91 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 23 92 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 25 93 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 27 94 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 30 20 95 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 33 96 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 33 97 Sonda para la secuencia SEQ ID NO 35 25 TABLA I (Continuación 7) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN & ii—? -—¿A¿^- TABLA I (Continuación 8) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN TABLA I (Continuación 9) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN k?ét.? Jt ¿» ad t , *L ,n * „•» ..ii- TABLA I (Continuación 10) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN 1- i ¿ aA ^- TABLA I (Continuación 11) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN kan* *,*+* .***.* .

TABLA I (Continuación 12) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS SECUENCIAS DE ACUERDO A LA INVENCIÓN ti»* .-t -; Í.j .¿ i -ias¿?fe**~*>" REFERENCIAS • BUSH et al., 1997, J. Chromatogr., 777: 311- 328. • FLOTTE et al., 1992, Am. J. ResPIR: (Secuencias PIR no redundantes, versión 57). Cell Mol. Biol., 7: 349-356. • HIGGINS et al. 1996, Methods Enzymol. 266: 383-402. • KOCH Y., 1997, Biochem. Biophys. Res. Commun., 74: 488-491. • KOHLER G. y MILSTEIN C, 1975, Nature, 256: 495. • KOZBOR et al., 1983, Hybridoma, 2(1): 7-16. • McLAUGHLIN BA et al., 1986, Am. J. Hum. Genet, 59: 561-569. • MERRIFIELD RB, 1965a, Nature, 207 (996) : 522- 523. • REIMANN KA, et al. 1997, AIDS Res Hum Retroviruses. 13 (11) : 933-943. • Ausubel et al., 1989, Current Protocoles in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N. Y. • Beaucage et al., Tetrahedron Lett 1981, 22: 1859-1862. aa= i ^.ij-j. iat • Brown EL, Belagaje R, Ryan MJ, Khorana HG, Methods Enzymol 1979; 68:109-151. • Bush et al., 1997, J. Chromatogr., 777: 311-328. • Flotte et al., 1992, Am. J. Respir. Cell Mol .

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Cabilly et al., Patente US n° 4,816,567 Taniguchi et al., EP 171496 Morrison et al., EP 173494 Neuberger et al., WO 8601533 Robinson et al., WO 8702671; Boulianne et al; Nature 312: 643 (1984) Neuberger et al., Nature 314 : 268 (1985) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> AVENTIS PHARMA S.A. <120> PRODUCTOS DE EXPRESIÓN DE GENES IMPLICADOS EN LAS ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE LIGADAS AL SITIO 9q31-34 <130> Extensión FR61610K - AVENTIS <140> <141> <160> 160 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 552 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 1 gggtaaatag ttgtgaacat aactattgtg aatactatgt tatatgttat agttgtgaat 60 gtaaatagta ttcacaattg tgaataosat gtaaatagct ttcacaattg tgaatacaat 120 gtaagtagct atgtaaatag tgaatacaat gtaaatagct atgtaaatag ttgttatgct 180 gattagggaa taatgagaag gaaaaaaagt atacatattc agtacagatg cagtcatctt 240 tttttcccct cgaacatttt tgatccacaa ttggttgaat ccacagatgg ggaacacaca 300 gtcttggtaa atttaaccaa caaggagggt aaacgcatcc caacagggaa ggtaaactgc 360 ^A^É5^^^««^l^^SJ^^^^---------^g j^ ?^i.i-1. acatccatca gtacctcttn gaggggcatc actggtttat aqgcttcaat tacagtggac 420 tatnttccag gantaatggg ccttttagtt tttccccnga angnttaant tggnggnttg 480 ccntttgttt ggantgagnt tantcnaacn tattgangta atttttaaag gggntttcat 540 aacagaaqgc ct 552 5 <210> 2 <211> 1246 <212> ADN <213> Homo sapiens 10 <400> 2 tagtggaatc agtaaggctt ggcagttgac cttgtttgtt ggagagaagg gataagattt 60 taaagctaca tgtctgaaag aatgatgctg ctgattgaaat aaaggaaga aaggatgcat 120 ttcgggctco aacctgtcct aqgaaggcct agacctcaaa caccaacacc tccatgcatt 180 15 tcctctttgg ctactatgtc ttttccctga cttctgcctc tccagctctc tgggctgctg 240 cttccacctg ttcatctgac ttagaccctc cctgctgggt ccttgttcac ctactcattt 300 ggtgcttcgt ctgccatcag tacctccatt goagctggtg ggatgtcagt caccatctct 360 tatatttgct tcccactaga aagatcaaga gaagttattt ctttcccttg cgotccaatt 420 tttctctaga cagttggtat ccacaatttt aaaaaatgtt ccatgtbgta taaacaagca 480 20 ttcgctgaga ggggctgtta atacacatcg tgcccctttt ataaaaattc atgcatggaa 540 tcctacatta ttatgcatca aaatctccag aaatgtctta ggatttttgc agggagaata 600 ttaaatgcat tgttttgctt tgttttgaag agactagatg tgcagaggaa gagaggtggc 660 atggtgggag ggtacatttg agttgtcaac agtctctgca gtgtcaggtc aattacatca 720 gcacttggac tggacgaggg aaaggaatga ttctgcttcc tgggaatgtc agaaggacct 780 25 gatgattata tttggcaaag ccaggaggag tggctttgaa tgtcattgct aagaattaca 840 ctttgagtag catttctgga tgtctgagct tttcaaatga tacttctttt ctgctgtggc 900 tttcctttct gttggactgg ttcccagagg gtcctcttgt ttgtccttgc cctcgctttt 960 atatcagttc atgttttctc ttctgtcatc ttccttccca gcgctgtttc tccaccccct 1020 cctgctgcac tcacaacagc ttcccctctc ctgtttagag gtggaagcat gtaagaatgc 1080 gtttgagggg gatgcttgcc aaaggacagc atattcaaca tctggtatca acaaggtaat 1140 gtttaacctt agactagcca aactagtgat gacctgcttc catgctgcat ctgctgcttt 1200 ttgtgttgat gggactcaga aatcatgaga aaggtcttca gtgatc 1246 <210> 3 <211> 3035 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 3 aactgagcaa agattgcctt tgcttcacct attgacacat ttaagaacct cgttttatag 60 agagtacgga gtggggtctg agattctáca tttcttacaa gttcctggtt tatgccagtt 120 ctgtttgtct ggtcaccaca cttctgaata gcaaggtttc agaggactct atgaagtttt 180 tatttctcaa aaatttggct taggtacatc tttacataca gtggtgctag atattattct 240 ttcagaactt aaccatgcaa caatgcagaa gaatacaaaa aatgcttgca cacagtagtg 300 tattttaatg gaactataaa agcattcaac tgattcctaa ctttacatat aaaggataat 360 taaaccagca gcctaaagca ccttgctcta ctgttaatgg tacttatgag tttataacag 420 tagcttccaa ccttggctat gcattagaaa cagcatttta taaatgatta gtcccactgc 480 gtcccatttc cacaggattc tgattcaatt tacctgggct ggggccttgt cctctatatt 540 tttcagaagc tttacagggg attatgatgc ataattggga ttgagaatna ctgatgtagc 600 attcacaact gtgtctcatt ttattcttaa tcccatgagg ccatgcagaa ggaaggaaat 660 I rkc? 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Val Thr Ser Leu Lys Lys His Thr 340 345 350 Arg Ser Gly Thr Pro Ser Pro Lys Arg Thr Ser Val Gly Ser Arg Pro 20 355 360 365 Pro Ala Val Arg Gly Ser Arg Asp Arg Phe Thr Gly Glu Ser Tyr Thr 370 375 380 Val Leu Gly Asp Thr Ala He Glu Ser Gly Gln His Tyr Trp Glu Val 385 390 395 400 Lys Ala Gln Lys Asp Cys Lys Ser Tyr Ser Val Gly Val Ala Tyr Lys 405 410 415 Thr Leu Gly Lys Phe Asp Gln Leu Gly Lys Thr Asn Thr Ser Trp Cys 420 425 430 He His Val Asn Asn Trp Leu Gln Asn Thr Phe Ala Ala Lys His Asn 435 440 445 Asn Lys Val Lys Ala Leu Asp Val Thr Val Leu Lys Lys 450 455 460 <210> 130 <211> 32 <212> PRT <.213> Homo sapiens <400> 130 He Lys Asn He He Leu Ser Val Ser Leu Trp Ser Lys Met Phe Met 1 5 10 15 Val Glu Thr Gly Asp Leu Ala Ala Ser Leu Thr Thr Phe Ser Lys Cys 20 25 30 <210> 131 <211> 183 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131 Asn He He Gly Gln Ser Val Glu Glu Ala He Arg Gly Val Phe Asp 1 5 10 15 Ala Ser Leu Lys Met Ala Gly Phe Tyr Gly Leu Tyr Thr Trp Leu Thr 20 25 30 His Thr Met Phe Gly He Asn He Val Phe He Pro Ser Ala Leu Ala 35 40 45 Ala He Leu Gly Ala Val Pro Phe Leu Gly Thr Tyr Trp Ala Ala Val 50 55 60 Pro Ala Val Leu Asp Leu Trp Leu Thr Gln Gly Leu Gly Cys Lys Ala 65 70 75 80 j^ jg¡ He Leu Leu Leu He Phe His Leu Leu Pro Thr Tyr Phe Val Asp Thr 85 90 95 Ala He Tyr Ser Asp He Ser Gly Gly Gly His Pro Tyr Leu Thr Gly 5 100 105 110 Leu Ala Val Ala Gly Gly Ala Tyr Tyr Leu Gly Leu Glu Gly Ala He 115 120 125 10 He Gly Pro He Leu Leu Cys He Leu Val Val Ala Ser Asn He Tyr 130 135 140 Ser Ala Met Leu Val Ser Pro Thr Asn Ser Val Pro Thr Pro Asn Gln 145 150 155 160 15 Thr Pro Trp Pro Ala Gln Pro- Gln Arg Thr Phe Arg Asp He Ser Glu 165 170 175 Asp Leu Lys Ser Ser Val Gly 2C 180 <210> 132 <211> 291 25 <212> PRT --«^'- ^a i i i 4 *»• -<213> Homo sapiens <400> 132 Met Asp Ser Pro Trp Asp Glu Leu Ala Leu Ala Phe Ser Arg Thr Ser 1 5 10 15 Met Phe Pro Phe Phe Asp He Ala His Tyr Leu Val Ser Val Met Ala 20 25 30 Val Lys Arg Gln Pro Gly Ala Ala Ala Leu Ala Trp Lys Asn Pro He 35 40 45 Ser 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Ser Cys Glu Lys 245 250 255 Lys Ser Glu Ala Lys Ser Pro Ser Asn Gly Val Gly Ser Leu Ala Ser 260 265 270 Lys Pro Val Asp' Val Ala Ser Asp Asn Val Lys Lys Lys His Thr Lys 275 280 235 Lys Asn Glu 290 <210> 133 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 133 Ser He Arg Pro Arg Gln Arg Leu Ala Thr Leu í le S --;r Asn Met Pro 1 5 10 15 Gly Pro Thr Pro Ser Gly Th r Asn Va l Gly Ser 3er Gly Arg Ser Pro 20 25 30 Ser Lys Ala Val Ala Ala Arg Ala Ala Gly Ser Thr Val Arg Gln Arg 35 40 45 <210> 134 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 134 Asn Lys Thr Gln Arg Pro Cys Ala Gln Gln His Ser Arg Met Pro Pro 1 5 10 15 He Pro Arg Phe Pro Phe 20 <210> 135 <211> 95 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Met Trp Asp Phe Arg Ala Arg He Phe Asn Ser Gln Gln Tyr Trp Lys 1 5 10 15 Leu Arg Leu Gln Asn Pro Glv Met Glu Gly Arg Glu Phe Glu Leu Cys 20 25 30 i i - ekl i t i « * Ser Leu His Arg Met Gly Ser Gln Glu Asn Ala Asn Val Lys Leu Ser 35 40 45 Tyr Arg Glu Val Ser He Asn Leu His Arg Thr Pro Thr Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Arg Glu Lys Val Cys Ser Pro Lys Tyr Thr Ser Leu Phe Asn Leu 65 70 75 80 Leu Pro Lys He Arg Glu Asn Ala Asp Thr Ala Gly Lys Arg Ser 85 90 95 <210> 136 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136 Leu Lys Thr His Phe Pro Pro Cys Pro Arg His Lys Phe He Leu Met 1 5 10 15 Leu He Leu Gln Ser Leu Arg Tyr His Ala Ser Tyr Arg Asp He Leu 20 25 30 Asp Asp Leu Leu His Gln Asp Arg He Gly Gln His Met Ser Pro Glu 35 40 45 Gly Cys Met Leu Lys Gln Gin Ser Lys Gln Leu Ala His Asn Arg Gln 50 55 60 Leu Leu Arg Pro Asn Ser Val His Pro Gln Ala Leu Gln His Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Arg Gln Glu Ser Gln Asp Gly Asp Thr Asp Pro Pro Gln 85 90 95 Leu Val Pro Thr He Thr Glu Thr Glu Met Ser Gln 100 105 <210> 137 <211> 213 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137 Glu Cys Cys Tyr Leu Asn Pro Leu Leu Arg Arg He He Arg Phe Thr 1 5 10 15 Í¿É A A*Jk?t+*L£& &. 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Cys Leu Gly Thr Leu Cys Thr Ala Phe 225 230 235 240 Leu Thr Gly Leu Asn Arg Val Ser Glu Tyr Arg Asn H s Cys Ser Asp 245 250 255 Val He Ala Gly "Phe He Leu Gly Thr Ala Val Ala Leu Phe Leu Gly 260 265 270 Met Cys Val Val His Asn Phe Lys Gly Thr Gln Gly Ser Pro Ser Lys 275 280 2 -A Pro Lys Pro Glu Asp Pro Arg Gly Val Pro Leu Met Ala Phe Pro Arg 5 290 295 300 He Glu Ser Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ala Gln Asn His Ser Ala Ser 305 310 315 320 10 Met Thr Glu Val Thr 325 <210> 139 15 <211> 406 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139 20 Val Phe He Thr' Gly Ala Ser Arg Gly He Gly Lys Ala He Ala Leu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Gly Ala Asn He val He Ala A l a Lys Thr Ala 20- 25 30 Gln Pro His Pro Lys Leu Leu Gly Thr He Tyr Thr Ala Ala Glu Glu 35 40 45 He Glu Ala Val Gly Gly Lys Ala Leu Pro Cys He Val Asp Val Arg 50 55 60 Asp Glu Gln Gln He Ser Ala Ala Val Glu Lys Ala He Lys Lys Phe 65 70 75 80 Gly Gly He Asp He Leu Val Asn Asn Ala Ser Ala He Ser Leu Thr 85 90 95 Asn Thr Leu Asp Thr Pro Thr Lys Arg Leu Asp Leu Met Met Asn Val 100 105 110 Asn Thr Arg Gly Thr Tyr Leu Ala Ser Lys Ala Cys He Pro Tyr Leu 115 120 125 Lys Lys Ser Lys Val Ala His He Leu Asn He Ser Pro Pro Leu Asn 130 135 140 Leu Asn Pro Val Trp Phe Lys Gln His Cys Ala Tyr Tnr He Ala Lys 145 150 155 160 jjt l **Á-FA** * ». 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Thr Ser Glu Trp Asn Lys Val Arg Arg 660 665 670 His Ser Cys Ala Val Trp Ala Gln Val Lys Asp Ser Ser Leu Met Leu 675 680 685 Leu Gln Met Ala Gly Val Gly Leu Gly Ser Leu Ala Val Val He He 690 695 700 ^j^giáj^gs&y^jj^^^^j^feji**^ Leu Thr Phe Leu Ser Phe Ser Ala Val 705 710 <210> 149 <211> 170 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149 Arg Ser Met Thr Val Gly Gly Ala Phe His Thr Thr Glu Ala Glu Ala 1 5 10 15 Ser Ser Gln Ser Leu Thr Gl He Tyr Ala Leu Pro Glu He Pro Gln 20 25 30 Asp Gln Asn Ala Ala Glu Ser Trp Glu Thr Leu Glu Ala Asp Leu He 35 40 45 Glu Leu Ser Gln Leu Val Thr Asp Phe Ser Leu Leu Val Asn Ser Gln 50 55 60 Gln Glu Lys He Asp Ser He Ala Asp His Val Asn Ser Ala Ala Val 65 70 75 80 C^g¡¡^4*?^-^g^^^Mjßg#2^2^^^^^^ ggj^^-^^-^ Asn Val Glu Glu Gly Thr Lys Asn Leu Gly Lys Ala Ala Lys Tyr Lys 85 90 95 Leu Ala Ala Leu Pro Val Ala Gly Ala Leu He Gly Gly Met Val Gly 100 105 110 Gly Pro He Gly Leu Leu Ala Gly Phe Lys Val Ala Gly He Ala Ala 115 120 125 Ala Leu Gly Gl'y Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Gly Lys Leu He Gln 130 135 140 Arg Lys Lys Gln Lys Met Met Glu Lys Leu Thr Ser Ser Cys Pro Asp 1 5 . 150 155 160 Leu Pro Ser Gln Thr Asp Lys Lys Cys Ser . 165 170 <210> 150 <211> 318 <212> PRT <213> Homo sapiens í^- k . -á^. ^ .JÍL. i <400> 150 Val Glu Lys Thr Ala Val Thr Arg Glu Val He Gln His Phe Phe Arg 1 5 10 15 5 Met Ser Glu Asp Glu Glu Lys Val Lys Leu Arg Arg Leu Glu Pro Ala 20 25 30 He Gln Lys Phe He Lys He Val He Pro Thr Asp Leu Glu Arg Leu 35 40 45 10 Arg Lys His Gln He Asn He Glu Lys Tyr Gln Arg Cys Arg He Trp 50 55 60 Asp Lys Leu His Glu Glu His He Asn Ala Gly Arg Thr Val Gln Gln 15 65 70 75 80 Leu Arg Ser Asn He Arg Gl j He Glu Lys Leu Cys Leu Lys Val Arg 85 90 95 20 Lys Asp Asp Leu Val Leu Leu Lys Arg Met He Asp Pro Val Lys Glu 100 105 110 Glu Ala Ser Ala Ala Thr Ala Glu Phe Leu Gln Leu His Leu Glu Ser 115 120 125 25 Val Glu Glu Leu Lys Lys Gln Phe Asn Asp Glu Glu Thr Leu Leu Gln 130 135 140 Pro Pro Leu Thr Arg Ser Met Thr Val Gly Gly Ala Phe His Thr Thr 145 150 155 160 Glu Ala Glu Ala Ser Ser Gln Ser Leu Thr Gln He Tyr Ala Leu Pro 165 170 175 Glu He Pro Gln Asp Gln Asn Ala Ala Glu Ser Trp Glu Thr Leu Glu 180 185 190 Ala Asp Leu He Glu Leu Ser Gln Leu Val Thr Asp Phe Ser Leu Leu 195 200 205 Val Asn Ser Gln Gln Glu Lys He Asp Ser He Ala Asp His Val Asn 210 215 220 Ser Ala Ala Val Asn Val Glu Glu Gly Thr Lys Asn Leu Gly Lys Ala 225 230 235 240 Ala Lys Tyr Lys Leu Ala Ala Leu Pro Val Ala Gly Ala Leu He Gly 245 250 255 i-í ?.?,*?i?*ßJíx? . . ¿ *^t¿s*& Gly Met Val Gly Gly Pro He Gly Leu Leu Ala Cly Phe Lys Val Ala 260 265 270 Gly He Ala Ala Ala Leu Gly Gly Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Gly 275 280 285 Lys Leu He Gln Arg Lys Lys Gln Lys Met Met Glu Lys Leu Thr Ser 290 295 300 Ser Cys Pro Asp Leu Pro Ser Gln Thr Asp Lys Lys Cys Ser 305 310 315 <210> 151 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151 His Ser Arg Cys Ser Pro Pro Leu Ser Leu Pro Met Lys Glu Glu Thr 1 5 10 15 Thr Gly Val Cys Met Tyr Pro Pro He Lys Thr Arg Leu He Lys Thr 20 25 30 ü Phe Pro Val Asp Thr Met Thr Pro Phe Pro Asp Thr Phe Thr Thr Gly 35 40 45 Pro Gln Phe Thr Ala Asp Phe Arg Asp Ser Lys Leu Gln Cys Cys Pro 50 55 60 Gly Pro Thr Ser Pro Leu He Pro Ala Ala Thr Leu Arg Pro Leu Thr 65 70 75 80 Glu Thr Val Ser Thr Val Gln Thr He Tyr Thr Thr Arg Lys Pro Val 85 90 95 Ser Leu Ala Ala Ser Ala Glu Thr Leu Arg Gln Glu Leu Glu Arg Glu 100 105 110 Lys Met Met Lys Arg Leu Leu Met Thr Glu Leu 115 ' 120 <210> 152 <211> 58 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 152 Gln Gly Arg Ser Arg Met His Val Ser Leu Pro Thr His Leu Cys Hia 1 5 10 15 Val Gly Ser Phe Arg Ser Ala Met Val Arg Lys Glu Gln Lys Leu Leu 20 25 30 Val Val Phe Val Leu Phe Trp Arg He Cys Leu Pro Val Asn Thr Ser 35 40 45 Leu Pro Val Pro Gln Met Leu Pro Ala Pro 50 55 <210> 153 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153 Arg He Thr Thr Gly Gly Gly Arg Trp Val Pro AJ a Gly Gly Gly Val 1 5 10 15 Ser Ala Pro Trp Gly Ala Arg Gln Ser Gly Gly Gly Ser Ala Ala Gly 20 25 30 Ala Gly Arg Leu 35 <210> 154 <211> 651 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154 Pro Xaa Pro Gly Ser Phe Gly Xaa Ala Met Gly Cys Cys Ser Ser Ala 1 5 10 15 Ser Ser Ala Ala Gln Ser Ser Lys Arg Glu Trp Lys Pro Leu Glu Asp 20 25 30 Arg Ser Cys Thr Asp He Pro Trp Leu Leu Leu Phe He Leu Phe Cys 35 40 45 He Gly Met Gly Phe He Cys Gly Phe Ser He Ala Thr Gly Ala Ala 50 55 60 Ala Arg Leu Val Ser Gly Tyr Asp Ser Tyr Gly Asn He Cys Gly Gln 65 70 75 80 l i i. ¿ i-j- .?- . r. Llí Lys Asn Thr Lys Leu Glu Ala He Pro Asn Ser Gly Met Asp His Thr 85 90 95 Gln Arg Lys Tyr Val Phe Phe Leu Asp Pro Cys 7-sn Leu Asp Leu He 100 105 110 Asn Arg Lys He Lys Ser Val Ala Leu Cys Val Ala Ala Cys Pro Arg 115 120 125 Gln Glu Leu Lys Thr Leu Ser Asp Val Gln Lys Phe Ala Glu He Asn 130 135 140 Gly Ser Ala Leu Cys Ser Tyr Xaa Leu Lys Pro Ser Glu Tyr Thr Thr 145 150 155 160 Ser Pro Lys Ser Ser Val Leu Cys Pro Lys Leu Pro Val Pro Ala Ser 165 170 175 Ala Pro He Pro Phe Phe His Arg Cys Ala Pro Val Asn He Ser Cys 180 185 190 Tyr Ala Lys Phe Ala Glu Ala Leu He Thr Phe Val Ser Asp Asn Ser 195 200 205 Val Leu His Arg Leu He Ser Gly Val Met Thr Ser Lys Glu He He 210 215 220 Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser Leu Val Leu Ser Met He Leu Met Val 225 230 235 240 He He Arg Tyr He Ser Arg Val Leu Val Trp He Leu Thr He Leu 245 250 255 Val He Leu Gly Ser Leu Gly Gly Thr Gly Val Leu Trp Trp Leu Tyr 260 265 270 Ala Lys Gln Arg Arg Ser Pro Lys Glu Thr Val Thr Pro Glu Gln Leu 275 280 285 Gln He Ala Glu Asp Asn Leu Arg Ala Leu Leu He Tyr Ala He Ser 290 295 300 Ala Thr Val Phe Thr Val He Leu Phe Leu He Met Leu Val Met Arg 305 310 315 320 Lys Arg Val Ala Leu Thr He Ala Leu Phe His Val Ala Gly Lys Val 325 330 335 r r'Ti - j u u .j-.td * . aJiL .

Phe He His Leu Pro Leu Leu Val Phe Gln Pro Phe Trp Thr Phe Phe 340 345 350 Ala Leu Val Leu Phe Trp Val Tyr Trp He Met Tnr Leu Leu Phe Leu 355 360 365 Gly Thr Thr Gly Ser Pro Val Gln Asn Glu Gln Gly Phe Val Glu Phe 370 375 380 Lys He Ser Gly Pro Leu Gln Tyr Met Trp Trp Tyr His Val Val Gly 385 390 395 400 Leu He Trp He Ser Glu Phe He Leu Ala Cys Gln Gln Met Thr Val 405 410 415 Ala Gly Ala Val Val Thr Tyr Tyr Phe Thr Arg Asp Lys Arg Asn Leu 420 425 430 Pro Phe Thr Pro He Leu Ala Ser Val Asn Arg Leu He Arg Tyr His 435 440 445 Leu Gly Thr Val Ala Lys Gly Ser Phe He He Thr Leu Val Lys He 450 455 4 0 Pro Arg Met He Leu Met Tyr He His Ser Gln Leu Lys Gly Lys Glu 465 470 475 480 Asn Ala Cys Ala Arg Cys Val Leu Lys Ser Cys He Cys Cys Leu Trp 485 490 495 Cys Leu Glu Lys Cys Leu Asn Tyr Leu Asn Gln Asn Ala Tyr Thr Ala 500 505 510 Thr Ala He Asn Ser Thr Asn Phe Cys Thr Ser Ala Lys Asp Ala Phe 515 520 525 Val He Leu Val Glu Asn Ala Leu Arg Val Ala Thr He Asn Thr Val 530 535 540 Gly Asp Phe Met Leu Phe Leu Gly Lys Val Leu He Val Cys Ser Thr 545 550 555 560 Gly Leu Ala Gly He Met Leu Leu Asn Tyr Gln Gln Asp Tyr Thr Val 565 570 575 Trp Vai Leu Pro Leu He He Val Cys Leu Phe A La Phe Leu Val Ala 580 585 590 i i-ilí His Cys Phe Leu Ser He Tyr Glu Met Val Val Asp Val Leu Phe Leu 595 600 605 Cys Phe Ala He Asp Thr Lys Tyr Asn Asp Gly Ser Pro Gly Arg Glu 610 615 620 Phe Tyr Met Asp Lys Val Leu Met Glu Phe Val Glu Asn Ser Arg Lys 625 630 635 640 Ala Met Lys Glu Ala Gly Lys Gly Gly Arg Arg 645 650 <210> 155 <211> 1066 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 155 Asn Gly Lys Phe Ser Tyr Thr Asp Leu His Tyr Gly Gln Thr Val Thr 1 5 10 15 Tyr Ser Cys Asn Arg Gly Phe Arg Xaa Glu Gly Pro Ser Ala Leu Thr 20 25 30 L-- --LJt--t¿Íki -^-'.J - . * l- *-* Pro Lys Lys Cys Pro Leu Pro Glu Asn He Thr His He Leu Val His 675 680 685 Gly Asp Asp Phe Ser Val Asn Arg Gln Val Ser Val Ser Cys Ala Glu 690 695 700 Gly Tyr Thr Phe Glu Gly Val Asn He Ser Val Cys Gln Leu Asp Gly 705 710 715 720 Thr Trp Glu Pro Pro Phe Ser Asp Glu Ser Cys Ser Pro Val Ser Cys 725 730 735 Gly Lys Pro Glu Ser Pro Glu His Gly P'^e al Val Gly Ser Lys Tyr 740 745 750 Thr Phe Glu Ser Thr He He. Tyr Gln Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Leu 755 760 765 Glu Gly Asn Arg Glu Arg Val Cys Gln G^u Asn A>~g Gln Trp Ser Gly 770 775 7c0 Giy Val Ala He Cys Lys Glu Thr Arg Cys Glu Thr Pro Leu Glu Phe 785 790 795 800 Cys Leu Glu Thr Gly Asp Trp Asp Val Asp Ala Pro Ser Cys Asn Ala 35 40 45 He His Cys Asp Ser Pro Gln Pro He Glu Asn Gly Phe Val Glu Gly 5 50 55 60 Ala Asp Tyr Ser Tyr Gly Ala He He He Tyr Ser Cys Phe Pro Gly 65 70 75 80 10 Phe Gln Val Ala Gly His Ala Met Gln Thr Cys Glu Glu Ser Gly Trp 85 90 95 Ser Ser Ser He Pro Thr Cys Met Pro He Asp Cys Gly Leu Pro Pro 100 105 110 15 His He Asp Phe Gly Asp Cys- Thr Lys Leu Lys Asp Asp Gln Gly Tyr 115 120 125 Phe Glu Gln Glu Asp Asp Met Met Glu Val Pro Tyr Val Thr Pro His 20 130 135 140 Pro Pro Tyr His Leu Gly Ala Val Ala Lys Thr Trp Glu Asn Thr Lys 145 150 155 160 *?*iM?Í mi * m*?.r* . ».--. s t<..j....; -- -i--- - A^?- ..,. - r * *** -^^«- » ... «- - .-.... .... i *.~ *" * •** • " *• « * » Glu Ser Pro Ala Thr His Ser Ser Asn Phe Leu Tyr Gly Thr Met Val 165 170 175 Ser Tyr Thr Cys Xaa Pro Gly Tyr Glu Leu Leu Gly Asn Pro Val Leu 180 185 190 He Xaa Gln Glu Asp Gly Thr Trp Asn Gly Ser A_a Pro Ser Cys He 195 200 205 Ser He Glu Cys Asp Leu Pro Thr Ala Pro Glu Asn Gly Phe Leu Arg 210 215 220 Phe Thr Glu Thr Ser Met Gly Ser Ala Val Gln Tyr Ser Cys Lys Pro 225 230 235 240 Gly His He Leu Ala Gly Ser. Asp Leu Arg Leu Cys Leu Glu Asn Arg 245 250 255 Lys Trp Ser Gly Ala Ser Pro Arg Cys Glu Ala He Ser Cys Lys Lys 260 265 270 Pro Asn Pro Val Met Asn Gly Ser He Lys Gly Ser Asn Tyr Thr Tyr 275 280 285 Leu Ser Thr Leu Tyr Tyr Glu Cys Asp Pro Gly Tyr Val Leu Asn Gly 290 295 3 )0 Thr Glu Arg Arg Thr Cys Gln Asp Asp Lys Asn Trp Asp Glu Asp Glu 305 310 315 320 Pro He Cys He Pro Val Asp Cys Ser Ser Pro Pro Val Ser Ala Asn 325 330 335 Gly Gln Val Arg Gly Asp Glu Tyr Thr Phe Gln L/s Glu He Glu Tyr 340 345 350 Thr Cys Asn Glu Gly Phe Leu Leu Glu Gly Ala Arg Ser Arg Val Cys 355 360 365 Leu Ala Asn Gly Ser Trp Ser. Gly Ala Thr Pro Asp Cys Val Pro Val 370 375 3 A Arg Cys Ala Thr Pro Pro Gln Leu Ala Asn Gly Val Thr Glu Gly Leu 385 390 395 400 Asp Tyr Gly Phe Met Lys Glu Val Thr Phe His Cys His Glu Gly Tyr 405 410 415 tj *-riL.?* A.*~±.?*t -» • '-- ? «—- ... i ?lAá .t-tlAi»,. -"• •* -"-'-- -" "•*•"' -*-" He Leu His Gly Ala Pro Lys Leu Thr Cys Gln Ser Asp Gly Asn Trp 420 425 430 Asp Ala Glu He Pro Leu Cys Lys Pro Val Asn Cys Gly Pro Pro Glu 435 440 445 Asp Leu Ala His Gly Phe Pro Asn Gly Phe Ser Phe He His Gly Gly 450 455 460 His He Gln Tyr Gln Cys Phe Pro Gly Tyr Lys Lsu His Gly Asn Ser 465 470 475 480 Ser Arg Arg Cys Leu Ser Asn Gly Ser Trp Ser Gly Ser Ser Pro Ser 485 490 495 Cys Leu Pro Cys Arg Cys Ser. Thr Pro Val He Glu Tyr Gly Thr Val 500 505 510 Asn Gly Thr Asp Phe Asp Cys Gly Lys Ala Ala Arg He Gln Cys Phe 515 520 525 Lys Gly Phe Lys Leu Leu Gly Leu Ser Glu He Tnr Cys Glu Ala Asp 530 535 540 ¡¡A.t ? ?d.?.?tí *.l..-, i Jt ^I*.

Gly Gln Trp Ser Ser Gly Phe Pro His Cys Glu His Thr Ser Cys Gly 545 550 555 560 Ser Leu Pro Met He Pro Asn Ala Phe He Ser Glu Thr Ser Ser Trp 565 570 575 Lys Glu Asn Val He Thr Tyr Ser Cys Arg Ser Gly Tyr Val He Gln 580 585 590 Gly Ser Ser Asp Leu He Cys Thr Glu Lys Gly Val Trp Ser Gln Pro 595 600 605 Tyr Pro Val Cys Glu Pro Leu Ser Cys Gly Ser Pro Pro Ser Val Ala 610 615 620 Asn Ala Val Ala Thr Gly Glu. Ala His Thr Tyr Glu Ser Glu Val Lys 625 630 635 640 Leu Arg Cys Leu. Glu Gly Ty_t Thr Met Asp Thr Asp Thr Asp Thr Phe 645 650 655 Thr Cys Gln Lys Asp Gly Arg Trp Phe Pro Glu Arg He Ser Cys Ser 660 665 670 '-*- *^ ^ Leu Asn Gly Lys Ala Asp He Glu Asn Arg Thr Thr Gly Pro Asn Val 805 810 815 Val Tyr Ser Cys Asn Arg Gly Tyr Ser Leu Glu Gly Pro Ser Glu Ala 820 825 830 His Cys Thr Glu Asn Gly Thr Trp Ser His Pro Val Pro Leu Cys Lys 835 840 845 Pro Asn Pro Cys Pro Val Pro Phe Val He Pro Glu Asn Ala Leu Leu 850 855 860 Ser Glu Lys Glu Phe Tyr Val Asp Gln Asn Val Ser He Lys Cys Arg 865 870 875 880 Glu Gly Phe Leu Leu Gln Gly. His Gly He He Thr Cys Asn Pro Asp 885 890 895 Glu Thr Trp Thr Gln Thr Ser Ala Lys Cys Glu Lys He Ser Cys Gly 900 905 910 Pro Pro Ala His Val Glu Asn Ala He Ala Arg Gly Val His Tyr Gln 915 920 925 ¡í Á. . i.?l,tr Tyr Gly Asp Met He Thr Tyr Ser Cys Tyr Ser Gly Tyr Met Leu Glu 930 935 940 Gly Phe Leu Arg Ser Val Cys Leu Glu Asn Gly Thr Trp Thr Ser Pro 945 950 955 960 Pro He Cys Arg Ala Val Cys Arg Phe Pro Cys Gln Asn Gly Gly He 965 970 975 Cys Gln Arg Pro Asn Ala Cys Ser Cys Pro Glu Gly Trp Met Gly Arg 980 985 990 Leu Cys Glu Glu Pro He Cys He Leu Pro Cys Leu Asn Gly Gly Arg 995 1000 1005 Cys Val Ala Pro Tyr Gln Cys. Asp Cys Pro Pro Gly Trp Thr Gly Ser 1010 1015 1020 Arg Cys His Thr Ala Val Cys Gln Ser Pro Cys Leu Asn Gly Gly Lys 1025 1030 1035 1040 Cys Val Arg Pro Asn Arg Cys His Cys Leu Ser Ser Trp Thr Gly His 1045 1050 1055 Asn Cys Ser Arg Lys Arg Arg Thr Gly Phe 1060 1065 <210> 156 <211> 43 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156 Ser Gln Lys Asp Leu He Gly Glu He Gln Ser Val Thr Cys Glu Glu 1 5 10 15 Val Tyr Ser Thr Pro Pro Pro Lys Lys He Phe Gly He Tyr Thr Ser 20 25 30 Arg Asn Arg Ala Asn Met Cys Gly Asn Ala Tyr 35 40 <210> 157 <211> 61 <212> PRT <213> Homo sapiens r«fni?if»--- .« &¿¡ ¡*A^,i?,L??ÍL*ÍAÍJ?. mÍ¡¿'. -»->*• <400> 157 Val Asp Ser Pro Pro Thr Ser Pro Phe Val Ser Arg Pro He Ser Arg 1 5 10 15 Gln Glu Ser Gln Lys Asp Leu He Gly Glu He Gln Ser Val Thr Cys 20 25 30 Glu Glu Val Tyr Ser Thr Pro Pro Pro Lys Lys He Phe Gly He Tyr 35 40 45 Thr Ser Arg Asn Arg Ala Asn Met Cys Gly Asn Ala Tyr 50 55 60 <210> 158 <211> 263 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Leu Arg Lys Asp Thr Ala Gly Cys Phe Ser Gln Arg Arg Ser Arg Ala 1 5 10 15 Met Leu Val Leu Arg Ser Ala Leu Thr Arg Ala Leu Ala Ser Arg Thr 20 25 30 ^ ^^^u Leu Ala Pro Gln Met Cys Ser Ser Phe Ala Thr Gly Pro Arg Gln Tyr 35 40 45 Asp Gly He Phe Tyr Glu Phe Arg Ser Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Lys 50 55 60 Met Asn Glu Phe Leu Glu Asn Phe Glu Lys Asn Ala His Leu Arg Thr 65 70 75 80 Ala His Ser Glu Leu Val Gly Tyr Trp Ser Val Glu Phe Gly Gly Arg 85 90 95 Met Asn Thr Val Phe His He Trp Lys Tyr Asp Asn Phe Ala His Arg 100 105 110 Thr Glu Val Arg Lys Ala Leu Ala Lys Asp Lys Glu Trp Gln Glu Gln 115 120 125 Phe Leu He Pro Asn Leu Ala Leu He Asp Lys Gln Glu Ser Glu He 130 135 140 Thr Tyr Leu Val Pro Trp Cys Lys Leu Glu Lys Pro Pro Lys Glu Gly 145 150 155 160 . . ..Á¿a a¿¿a¿ai Val Tyr Glu Leu Ala Thr Phe Gln Met Lys Pro Gly Gly Pro Ala Leu 165 170 175 Trp Gly Asp Ala Phe Lys Arg Ala Val His Ala His Val Asn Leu Gly 180 185 190 Tyr Thr Lys Leu Val Gly Val Phe His Thr Glu Tyr Gly Glu Leu Asn 195 200 205 Arg Val His Val Leu Trp Trp Asn Glu Ser Ala Asp Ser Arg Ala A la 210 . 215 220 Gly Arg His Lys Ser His Glu Asp Pro Arg Val Val Ala Ala Val Arg 225 230 235 240 Glu Ser Val Asn Tyr Leu Vai Ser Gln Gln Asn Met Leu Leu He Pro 245 250 255 Ala Ser Phe Ser Pro Leu Lys 260 <210> 159 <211> 203 <212> PRT Í? ??- ? Jk tAa». ,?tMitfiMH!4*' '-A'Í''ir'Mf" rr i -. --, A .i i-? <213> Homo sapiens <400> 159 Tyr Lys Pro Val Lys Trp Val He Ser Leu Thr Pro Leu Ser Gln Pro 1 5 10 15 Gly Pro Ser Ser Asn He He Gly Gln Ser Val Glu Glu Ala He Arg 20 25 30 Gly Val Phe Asp Ala Ser Leu Lys Met Ala Gly Phe Tyr Gly Leu Tyr 35 40 45 Thr Trp Leu Thr His Thr Met Phe Gly He Asn He Val Phe He Pro 50 55 60 Ser Ala Leu Ala Ala He Leu. Gly Ala Val Pro Phe Leu Gly Thr Tyr 65 70 75 80 Trp Ala Ala Val Pro Ala Val Leu Asp Leu Trp Leu Thr Gln Gly Leu 85 90 95 Gly Cys Lys Ala He Leu Leu Leu He Phe His Leu Leu Pro Thr Tyr 100 105 110 Phe Val Asp Thr Ala He Ty^ Ser Asp He Ser Gly Gly Gly His Pro 115 120 125 Tyr Leu Thr Gly Leu Ala Val Ala Gly Gly Ala Tyr Tyr Leu Gly Leu 130 135 140 Glu Gly Ala He He Gly Pro He Leu Leu Cys He Leu Val Val Ala 145 150 155 160 Ser Asn He Tyr Ser Ala Met Leu Val Ser Pro Thr Asn Ser Val Pro 165 170 175 Thr Pro Asn Gln Thr Pro Trp Pro Ala Gln Pro Gln Arg Thr Phe Arg 180 185 190 Asp He Ser Glu Asp Leu Lys Ser Ser Val Gly 195 200 <210> 160 <211> 85 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Val Leu Thr Pro Gly Pro Glu Val Gly Cys Asn Cys Leu Trp Lys He 1 5 10 15 Leu Pro Leu Ser His Pro His Pro Leu Val Pro Ala Lys Asn Ala Gly 5 20 25 30 Asp Ser Ala Thr Met Leu Cys Val Pro Leu Asn Leu Cys Ala Ala Arg 35 40 45 10 Lys Ala Asp Val Gln Val Tyr Leu Asn Pro His Tyr Ser His Ala Pro 50 55 60 Asn Val His Gly His Phe Cys Asn Ser Ala His He Leu Thr Val Phe 65 70 75 80 l o Glu Lys Leu Ala Val 85 *j¡~?.&-h¿?*

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un ácido nucleico, caracterizado porque codifica para una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos elegida en el grupo de las secuencias de aminoácidos SEQ ID N°129 a SEQ ID N°160, o un fragmento peptídico o una variante de este último, o un ácido nucleico de secuencia complementaria.

2. Un ácido nucleico, caracterizado porque comprende al menos ocho nucleótidos consecutivos de un polinucleótido elegido en el grupo constituido de las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un ácido nucleico de secuencia complementaria.

3. El ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende al menos veinte nucleótidos consecutivos de un polinucleótido elegido en el grupo constituido de las secuencias nucleotídicas SEQ ID N°l a SEQ ID N°81, o un ácido nucleico de secuencia complementaria .

4. Un ácido nucleico caracterizado porque tiene al menos 80% de identidad de nucleótidos con un ácido . . ?¿ *^¿* nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un ácido nucleico de secuencia complementaria .

5. Un ácido nucleico caracterizado porque se híbrida, en condiciones de hibridación de fuerte astringencia, con un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un ácido nucleico de secuencia complementaria.

6. Una sonda o cebador nucleotídico, caracterizado porque comprende al menos ocho nucleótidos consecutivos de un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. La sonda o cebador nucleotídico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene una longitud de 15 a 300 nucleótidos.

8. La sonda o cebador nucleotídico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque tiene una longitud de 20 a 200 nucleótidos.

9. Una sonda o cebador nucleotídico, caracterizado porque comprende al menos ocho nucleótidos consecutivos de un polinucleótido elegido entre las secuencias SEQ ID N°82 a 101 y 102 a 128.

10. Un procedimiento para la amplificación de un ácido nucleico de conformidad con cualquiera de las i¿t¿JjJ tr? ¿ i . h. . reivindicaciones 1 a 5, contenido en una muestra, dicho método está caracterizado porque comprende las etapas de: a) poner en contacto la muestra en la cual se sospecha la presencia del ácido nucleico blanco, con un par de cebadores nucleotídicos, cuya posición de hibridación está localizada respectivamente del lado 5' y del lado 3' de la región del ácido nucleico blanco, cuya amplificación se busca, en presencia de los reactivos necesarios para la reacción de amplificación, y b) detección de los ácidos nucleicos amplificados.

11. El procedimiento de amplificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los cebadores nucleotídicos son elegidos entre los cebadores de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.

12. Un estuche para la amplificación de un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende: a) un par de cebadores nucleotídicos, cuya posición de hibridación está localizado respectivamente del lado 5' y del lado 3' del ácido nucleico blanco, cuya amplificación es buscada; b) dado el caso, los reactivos necesarios para la reacción de amplificación. iBÜ¿ ? -t J¿ A**kJb¿U ?* -..- ¿.-kl-,

13. El estuche para la amplificación de un ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los cebadores nucleotídicos son elegidos en el grupo constituido de los cebadores de conformidad con una de las reivindicaciones 6 a 9.

14. La sonda nucleotídica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizada porque comprende un compuesto marcador, cuya presencia es detectable.

15. El procedimiento de detección de la presencia de un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en una muestra, el método está caracterizado porque comprende las etapas de: a) poner en contacto una o varias sondas nucleotídicas de conformidad con una de las reivindicaciones 6 a 9 y 14, con la muestra a probarse; b) detectar el complejo eventualmente formado en la o las sondas y el ácido nucleico presente en la muestra.

16. El procedimiento de detección de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la o las sondas son inmovilizadas sobre un soporte.

17. Un estuche para la detección de la presencia de un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en una muestra, dicho estuche está caracterizado porque comprende: a) una o varias sondas nucleotídicas de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 y 14; b) dado el caso, los reactivos necesarios para la 5 reacción de hibridación.

18. El procedimiento de detección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la o las sondas son inmovilizadas sobre un soporte.

19. Un vector recombinante, caracterizado porque 10 comprende un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

20. Una célula huésped recombinante, caracterizada porque comprende un ácido nucleico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 15

21. La célula huésped recombinante, caracterizada porque comprende un vector recombinante de conformidad con la reivindicación 18.

22. Un polipéptido, caracterizado porque se elige en el grupo de los polipéptidos siguientes: 20 a) un polipéptido que comprende una secuencia de al menos 15 aminoácidos elegidos en el grupo constituido de los péptidos de las secuencias SEQ ID N°129 a la SEQ ID N°160, o un fragmento peptídico o una variante de éste último; -* ' b) un polipéptido que tiene al menos 80% de identidad de aminoácidos con un polipéptido, tal como el definido en a) .

23. Un polipéptido caracterizado porque comprende modificaciones de aminoácidos de 1, 2, 3, 4, 5, 10 a 20 sustituciones, adiciones o supresiones de un aminoácido con respecto a la secuencia de aminoácidos de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 21.

24. Un anticuerpo, caracterizado porque está dirigido contra un polipéptido de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 22.

25. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende un compuesto detectable.

26. Un procedimiento para detectar la presencia de un polipéptido de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 22, en una muestra, caracterizado porque comprende las etapas de: a) poner en contacto la muestra con un anticuerpo de conformidad con una de las reivindicaciones 23 ó 24; b) detección del complejo antígeno/anticuerpo formado.

27. Un estuche de diagnóstico para la detección de la presencia de un polipéptido de conformidad con una de las l l ' ? IJMBiliÉMMlifrtlllÉÉTIrfti^^ reivindicaciones 21 ó 22, en una muestra, dicho estuche está caracterizado porque comprende: a) un anticuerpo de conformidad con una de las reivindicaciones 23 ó 24; b) un reactivo que permite la detección de los complejos antígenos/anticuerpos formados.

28. Un procedimiento para el tamizado de una molécula o de una sustancia candidata, que interactúa con un polipéptido de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 22, dicho método está caracterizado porque comprende las etapas de: a) poner en contacto un polipéptido de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 22, con la sustancia o molécula candidata; b) detectar los complejos eventualmente formados entre el polipéptido y la -sustancia candidata.

29. Un estuche para el tamizado de una molécula o sustancia candidata, que interactúa con un polipéptido de conformidad -con una de las reivindicaciones 21 ó 22, dicho estuche está caracterizado porque comprende: a) un polipéptido de conformidad con una de las reivindicaciones 21 ó 22; b) dado el caso, los medios necesarios psm . la detección del complejo formado entre el polipéptido y la molécula o sustancia candidata.