MXPA01010848A - Derivados heterociclicos utiles como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Derivados heterociclicos utiles como agentes farmaceuticos.

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MXPA01010848A
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Abstract

Esta invencion se refiere a nuevos derivados heterociclicos de formula (VII), (VIII) o (IX) (ver formula) en las que P, Q, R1-R6, m y n son como se definen en la memoria, y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y las composiciones farmaceuticas que los contienen son utiles en el tratamiento de una serie de trastornos que incluyen epilepsia, desmayos, hipoquinesia, trastornos craneales, depresion, ansiedad, panico, dolor, trastornos neuropatologicos, enfermedades inflamatorias y trastornos gastrointestinales, especialmente el sindrome del intestino irritable.

Description

, A-4.024.175 y en su patente divisional US-A-4.087.54 . Sus usos descritos son: las enfermedades cerebrales, epilepsia, desmayos, hipoquinesia y traumatismos craneales; y la mejora de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Los contenidos de las dos patentes anteriores se incorporan aquí mediante referencia. El documento WO 97/33858, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia, describe nuevos aminoácidos cíclicos sustituidos, sus derivados, profármacos y sales 10 farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula: ^^m en la que cada uno de R1 a R10 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, bencilo o fenilo sustituido o no sustituido, 20 cuyos sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alcoxi, alquilo, hidroxi, carboxi, carboalcoxi, trifluorometilo y nitro, siendo_ hidrógeno cualquiera de R1 a R10 que no sea ninguno de los anteriores. Son útiles en el tratamiento de la epilepsia, desmayos, hipoquinesia, trastornos craneales, 25 trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor y trastornos neuropatológicos . cíclicos que son útiles en el tratamiento de la epilepsia, desmayos, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino 5 irritable (IBS) e inflamación, especialmente artritis. Los compuestos descritos incluyen los de fórmula: y sales de los mismos, en la que: R es hidrógeno o un alquilo inferior; cada uno de R1 a R8 se selecciona independientemente 15 entre hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetilo, amino, aminometilo, trifluorometilo, -C02H, - C02R15, -CH2C02H, -CH2C02R15, -OR15, siendo R15 un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, y 20 R1 a R8 no son simultáneamente hidrógeno. La patente US-A-5563175, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia, describe compuestos de fórmula (V) R3 R2 I I H2NCH-(¡-CH2-COOH (V) R1 25 en la que: Ci-Cg lineal o ramificado, R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa hidrógeno, metilo o carboxilo. Los compuestos de fórmula (V) (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables) son análogos estructurales del ^ " ácido ?-am?nobutírico (GABA) y se estableció que activan la descarboxilasa del ácido L-glutámico (GAD) , que se unen a un nuevo sitio de unión, que son útiles en la terapia anticonvulsiva de los trastornos del sistema nervioso central, tales como epilepsia, corea de Huntington, isquemia 10 cerebral, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía y espasticidad, y también que muestran actividad antidepresiva, # ansiolítica y antipsicótica. Los compuestos más preferidos son aquéllos en los que R3 y R2 son hidrógeno y R1 es isobutilo, siendo el más preferido el enantiómero (S) - (+) de 15 fórmula (VI) . 20 Este compuesto se llama de diversas formas, como ácido 25 4-am?no-3- (2-metilpropil) butanoico, ácido 3- (aminometil) -5- anteriores son útiles en terapia contra el dolor. La patente US-A-5840956 describe métodos para elaborar (±) -isobutilgaba y para obtener (S) -isobutilgaba a partir del mismo. El contenido de estas memorias también se incorpora aquí mediante referencia. Los documentos WO 99/31075 y WO 99/31074, cuyos contenidos se incorporan aquí mediante referencia, describen, entre otros, análogos heterocíclicos de los compuestos de fórmulas (III) , (IV) y (V) en los que un grupo biostéricamente equivalente que tiene hidrógeno ácido unido a un grupo amina del anillo reemplaza al resto carboxílico. Se afirma que los análogos son útiles como agentes en el tratamiento de, entre otros trastornos, epilepsia, desmayos, hipoqumesia, trastornos craneales, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos , enfermedades inflamatorias y trastornos gastrointestinales, especialmente el síndrome del intestino irritable. En el documento WO 99/31075 se describen como intermedios los siguientes compuestos : éster terc-butílico del ácido [1- (5-oxo-4 , 5-d?h?dro- [1,2,4] oxad?azol-3-?lmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico; y éster terc-butílico del ácido [1- (5-t?oxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxad?azol-3-?lmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico. En el documento WO 99/31074 se describen como intermedios los siguientes compuestos: éster terc-butílico del ácido 4-metil-2- (lH-tetrazol-5- y 5 R2 representa metilo; y los grupos R3 (que cuando n es 2 pueden ser iguales o diferentes) representan alquilo C?-C6; R4 es alquilo C?-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3- C6 o fenilo; 10 R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o carboxilo; m es un número entero desde 0 hasta 2; y p es un número entero desde 0 hasta 2. La mayoría de los compuestos de las fórmulas anteriores 15 son nuevos. La invención también se refiere a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (VII) , (VIII) o (IX) tal como se han definido anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable de .los mismos, con la condición de que dicho compuesto no sea: 20 éster terc-butílico del ácido [1- (5-oxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxad?azol-3-?lmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico; éster terc-butílico del ácido [1- (5-t?oxo-4 , 5-d?hidro- [1,2,4] oxadiazol -3 -ilmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico; éster terc-butílico del ácido 4-metil-2- (lH-tetrazol-5- 25 ílmetil) pentil-carbámico; BOC-isobutil GABA oxadiazolonotiona; y BOC-isobutil GABA oxadiazolona . Se cree que un profármaco de fórmula (VII) , (VIII) o ser humano o a otro animal, especialmente a un mamífero, entra en la corriente sanguínea por difusión pasiva a lo largo de todo el intestino, lo cual proporciona una duración mucho mayor de la eficacia. El 5 profármaco puede no ser biológicamente activo por sí mismo, pero se descompone produciendo el correspondiente compuesto activo en el plasma. Ciertos compuestos de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) pueden existir en formas no solvatadas así como en formas 10 solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son • biológicamente equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la invención. Ciertos compuestos de 'la invención poseen uno o más centros quirales 15 y cada centro puede existir en la configuración R o S. La invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas, ?así como las mezclas apropiadas de las mismas. También incluye sales de cualquiera de los compuestos anteriores con cationes o aniones fisiológicamente ^W| 20 aceptables. La invención también proporciona un método para fabricar un compuesto de las fórmulas (VII) , (VIII) o (IX) anteriores, que comprende : acoplar un compuesto de fórmula: y?. f i. *&*? en las que P y R^R6 tienen los significados indicados anteriormente y en las que dicho compuesto está en forma de una base libre o de una sal de amonio con un compuesto de 10 fórmula (XIII) o QC1 , donde (en cada caso) Q tiene el significado 15 indicado anteriormente. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas (VII) , (VIII) o (IX) 1 anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20 En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los siguientes trastornos : epilepsia; un desmayo; 25 hipoquinesia; un trastorno craneal ; un trastorno neurodegenerativo; depresión; ansiedad; pánico; dolor; un t r a s t o rno neuropatológico; un trastorno digestivo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un 5 método para tratar cualquiera de los trastornos anteriores que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) a un ser humano o a un animal en necesidad de dicho tratamiento. 10- DESCRIPCIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS PREFERIDAS Valores preferidos para Q El grupo Q puede ser uno que puede eliminarse hidrolíticamente en condiciones fisiológicas, en cuyo caso 15 puede ser 20 en las que : R7 es hidrógeno, alquilo Ci-Cg de cadena lineal o ramificada, fenilo o bencilo, en los que el anillo de benceno puede estar sustituido o no sustituido; e 25 Y es hidrógeno, alquilo C?-C6 de cadena lineal o ramificada, o -CH2C02R8 en la que R8 representa alquilo Cl-C6 de cadena lineal o ramificada. Alternativamente, el grupo Q puede ser uno que pueda 5^-^ -% - 11 eliminarse enzimáticamente en condiciones fisiológicas, en cuyo caso puede seleccionarse de en las que: R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cg de cadena lineal o 10 ramificada, fenilo o bencilo, en donde cualquiera o todos los 9 & anillos de benceno pueden estar sustituidos o no sustituidos; y X, X1 y X2 representan un grupo fenilo o cualquiera de las cadenas laterales de los 20 a-aminoácidos codificados de 15 forma natural. En un grupo preferido de compuestos, Q es ^^F 20 en la que R10"es alquilo C?-C6 (preferiblemente metilo o t- butilo) o fenilo.
Compuestos activos que proporcionan la base de profár acos Pueden producirse profármacos de acuerdo con la 25 invención y de fórmulas (VII) y (VIII) correspondientes a los siguientes compuestos descritos en el documento WO 99/31075, reemplazándose el grupo -NH2 por un grupo -NPQ, en el que P l y X 12 y Q tienen los significados indicados anteriormente Tßtrazoles C- [1- (lH-Tetrazol-5-ilmetil) -ciclohexil] -metilamina; 5 (lS-cis) C- [3- etil-l- ( lH-tetrazol - 5 - ilmetil ) ciclohexil] metilamina; C- [1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -ciclopentil] -metilamma; (trans) C- [3 , 4-Dimetil-l- (lH-tetrazol-5-ilmet?l) ciclopentil] -metilamina; 10 (lS-cis) C- [3-Metil-l- ( 1H- tetrazol - 5 - ilmetil ) ciclopentil] -metilamina; (lR-trans) C- [3-Metil-l- (1H-tetrazol -5 - ílmetil) ciclopentil] -metilamma; (lR-cis) C- [3-Met?l-l- ( 1H- tetrazol - 5 -ilmet il ) 15 ciclopentil] -metilamina; (lS-trans) C- [3-Metil-l- (lH-tetrazol-5-ilmet?l) ciclopentil] -metilamina; (la, 3 , 4 ) C- [3,4-Dimet?l-l- ( 1H-tetrazol -5 -ílmetil) ciclopentil] -metilamina; ^ 20 (la,3ß,4ß) C- [3 , -Dimet?l-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) ciclopentil] -metilamina; (S) C- [3 , 3-Dimet?l-l- (lH-tetrazol-5-?lmetil) ciclopentil] -metilamina; (R) C- [3 , 3-Dimetil-l- ( 1H- tet razol - 5 - i lmet il ) 25 ciclopentil] -metilamina.
Oxadiazolonas 3- (1-Am?nometil-c?clohex?lmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- *, *>- ±- ' '. 13 ona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] -oxad?azol-5-ona; * Bf¿ 3- (1 -Aminometil-ciclopentilmetil) -4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5- 5 ona ; (trans) 3- (1-Aminometil-3 , 4-dimetil-c?clopentilmetil) - 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-ona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-ona; 10 (lR-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H-á?t [1, 2 , 4] oxad?azol-5-ona; (lR-cis) 3- (l-Aminomet?l-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-ona; (lS-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- 15 [1, 2 , 4] oxad?azol-5-ona; (la,3a,4a) 3- (l-Aminometil-3 , 4-dimetil- ciclopentilmetil) -4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol -5 -ona; ( 1 a , 3 ß ," 4 ß ) 3- (l-Aminometil-3,4-dimetil-^ *" ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5-ona; 20 (S) 3- (l-Ammometil-3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- (1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (R) 3- (1 -Aminometil -3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-ona. 25 [1,2,4] Oxadiazol-5-tionas 3- (1-Aminometil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5- tiona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- Jy [1,2,4] oxad?azol-5-tiona; 3- (1 -Aminometil -ciclopentilmetil) -4H- [1, 2, 4] oxadiazol-5- tiona; (trans) 3- (1 -Aminometil -3 , 4-dimetil-ciclopentilmetil) - 4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tiona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- tiona; (lR-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetíl) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-tiona; (lR-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-tiona; (lS-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -tiona; ( 1 a , 3 , 4 a ) 3- (l-Aminometil-3, 4-di etil- ciclopent ilmetil) -4H- [1,2, 4] oxadiazol -5 -tiona ,- ( l , 3 ß , 4 ß ) 3- (l-Aminometil-3,4-dimetil- ciclopentilmetil) -4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tiona; (S) 3- (1 -Aminometil -3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadi azol -5- tiona; (R) 3- (1 -Aminometil -3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-tiona; 3 - ( 1 -Ammomet il -3 , 3-dimetil - ciclobut i lmet il ) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -tiona. [1,2,4] Tiadiazol -5 -onas 3- (1-Am?nometil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] tiad?azol-5- ona ; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- * Ir - 15 [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; 3- (1-Aminometil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol-5- ona; (trans) 3- (1 -Aminometil -3 , 4-dimetil-c?clopent?lmetil) - 5 4H- [1,2,4] t?adiazol-5-ona; (lR-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] t?ad?azol-5-ona; (lS-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; 10 (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiad?azol-5-ona; ^^ (lR-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] t?ad?azol-5-ona; ( 1 a , 3 a ,' 4 a ) 3- (l-A inometil-3 , 4-dimetil- 15 ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; ( l , 3 ß , 4 ß ) 3- (l-Aminometil-3 , 4-dimetil- ciclopent ilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; (S) 3- (1 -Aminometil -3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; • 20 (R) 3- (1 -Aminometil -3 , 3-d?metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiad?azol-5-ona.
Oxatiadiazoles C- [1- (2-Oxo-2, 3 -dihidro -2?4- [1,2,3,5] oxat i adiazol -4 25 ilmetil) -ciclohexil] -metilamina; (lS-cis) C- [3-Metil-l- (2 -oxo- 2 , 3 -dihidro- 2?4 • ) -ciclohexil] -me ti lamina; ?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4 3 **< 16 ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (trans) C- [3 , 4 -Dimetil-1- (2 -Oxo-2, 3 -dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4-ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (lS-cis) C-[3-Metil-l- (2 -Oxo- 2, 3 -dihidro- 2?4 - "^f^ST" [1,2,3,5] oxatíadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (IR-trans) C- [3 -Metil- 1- (2 -Oxo- 2, 3 -dihidro-2?4 - [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (lR-cis) C-[3-Metil-l- (2 -oxo -2 , 3 -dihidro- 2?4 - [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; 10 (ÍS- trans) C-[3-Metil-l- (2-oxo-2, 3 -dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (la, 3a,4a) C- [3 , 4-Dimetil-l- (2 -oxo-2, 3 -dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatladiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamma; (la,3ß,4ß) C- [3, 4-Dimetil-l- (2-oxo-2 , 3-dihidro-2?4- 15 [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (S) C-[3,3-Dimet?l-l- (2 -oxo- 2 , 3 -dihidro -2 ?4- [1,2,3,5] oxatiad?azol-4-ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (R) C-[3,3-Dimetil-l- (2 -oxo- 2 , 3 -dihidro- 2?4 - [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina . 20 De los compuestos anteriores, actualmente se prefieren la C- [1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) ciclohexil] -metilamina y la 4- metil-2- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -pentilamina .
Compuestos de fórmula (IX) 25 Pueden fabricarse profármacos de fórmula (IX) correspondientes, por ejemplo, a cualquiera de los siguientes compuestos descritos en el documento WO 99/31074: 4-met?l-2- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -pentilamina; * y j 17 3- (2 -aminometil -4 -metilpentil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- ona, HCl; 3 - (2-aminometil-4-metilpentíl) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5- tiona, HCl; 5 3- (3-ammo-2-ciclopentil-propil) -4H- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5- ona; 2-c?clopentil-3- (2-oxo-2 , 3 - dihidro- 2?(- [1,2,3,5] oxa tiadiazol -4-il propilamina . 10 Métodos de preparación Para preparar los compuestos de acuerdo con la invención a partir de los materiales de partida de fórmulas (X) , (XI) o (XII) pueden usarse diversos métodos. Por ejemplo, un profármaco de amida de cualquiera de los materiales de 15 partida anteriores puede prepararse haciendo reaccionar el material de partida con un cloruro de ácido en un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperatura ambiente. Un profármaco de carbamato de (aciloxi) alquilo de los materiales A de partida anteriores puede prepararse haciendo reaccionar el ^^^r 20 material de partida con un carbonato de aciloxialquil p- nitrofenilo en un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperatura ambiente.
Uso de los compuestos 25 Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la epilepsia. También pueden usarse como agentes miméticos para trastornos neurodegenerativos. Tales l - y 18 trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de las lesiones ^^r 5 cerebrales agudas. Éstas incluyen, pero no se limitan a: accidente vascular encefálico, traumatismo encefálico y asfixia. El accidente vascular encefálico se refiere a una enfermedad vascular cerebral y también puede denominarse accidente vascular cerebral (CVA) , e incluye el accidente 10 vascular encefálico tromboembólicos agudo. El accidente vascular encefálico incluye tanto la isquemia focal como la global. Además, se incluyen los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral, tal como en un paciente 15 sometido a endarterectomía de la carótida específicamente o u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o a procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo la angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el traumatismo encefálico, el 20 traumatismo de la médula espinal o lesiones debidas a anoxia, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión generales, así como lesiones similares observadas durante procedimientos en casos de embolia, hiperfusión e hipoxia. El tratamiento con los presentes compuestos también puede ser útil en una serie de 25 incidentes, por ejemplo, durante la cirugía de bypass cardíaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en casos de asfixia perinatal, en paros cardíacos y en estados epilépticos. Un médico especialista podrá determinar la f 19 situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o tienen riesgo de, por ejemplo, un accidente cerebral encefálico, así como en la que sufren un accidente cerebral encefálico para la administración por los métodos de la 5 presente invención. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, puede ser secundaria al estrés asociado con una pérdida personal o 10 puede ser de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunas formas de depresión, lo ^" cual sugiere una causa mecánica de al menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se realiza principalmente por medio de la cuantificación de las 15 alteraciones del estado de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones del estado de ánimo generalmente se realizan por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo usando escalas de evaluación validadas, tales como la Escala de Valoración de la Depresión de Hamilton o la Escala de 20 Valoración Psiquiátrica Breve. Se han desarrollado otras numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones del humor en pacientes con depresión, tales como •insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sensaciones de inutilidad y culpabilidad. Los patrones para 25 el diagnóstico de la depresión así como para todos los diagnósticos psiquiátricos se recogen en el Statistical Manual of Mental Disorder (Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales) (Cuarta Edición) , -.<¡m , denominado manual DSM-IV-R, publicado por la American Psychiatpc Association (Asociación Psiquiátrica Americana) , 1994. También se espera que los presentes compuestos sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico como se ha demostrado mediante procedimientos farmacológicos estándar. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento del dolor. El dolor se refiere tanto al dolor agudo como al crónico. El dolor agudo normalmente es pasajero y está asociado con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Ejemplos son el dolor postoperatorio y la alodinia. El dolor crónico normalmente se define como dolor persistente durante 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénicos y dolores psicogénicos . Otro dolor es el nociceptivo. Todavía otro dolor es el producido por la lesión o la inflamación de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a, el dolor por traumatismos de nervios periféricos, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión de plexos, neuroma, amputación de miembros y vasculitis. El dolor neuropático también se produce por lesiones nerviosas producidas por alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o deficiencias de vitaminas. El dolor neuropático incluye, pero no se limita a, dolor producido por lesiones nerviosas tales como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos. El dolor psicogénico es el que se produce sin un origen - " 21 orgánico, tal como el dolor lumbar, el dolor facial atípico y la cefalea crónica. Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia del trigémino, dolor debido a cáncer, neuropatía diabética, síndrome de ^^B? 5 piernas inquietas, neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemaduras y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático. También se espera que los presentes compuestos sean 10 útiles en el tratamiento de trastornos digestivos tales como dolor visceral, dolor asociado con el cáncer, el síndrome del ^B intestino irritable, infección e inflamación.
Formas de dosificación 15 Los presentes compuestos pueden prepararse y administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. De esta manera, pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o 20 intraperitoneal. Además, pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como 25 componente activo, o bien un compuesto de la invención o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable. Se prefieren las formas de dosificación oral, pero también pueden usarse formas de dosificación parenteral cuando se desee usar la cinética de descomposición en el correspondiente compuesto activo. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los presentes compuestos, los vehículos farmacéuticamente ^£ 5 aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que puedan actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, 10 aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulacíón. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla 15 con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente desde el cinco o el diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del compuesto activo. • 20 Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la 25 formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está por tanto en asociación con *$ •Sgjfefr5 * I ? • ' y I 1 t*. 23 el mismo. De forma similar, se incluyen las obleas y las pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden usarse como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral . 5 Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa de forma homogénea en la misma, tal como por medio de agitación. La mezcla homogénea fundida 10 se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja que se enfríe y, de ese modo, que se solidifique. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección 15 parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes T^^f 20 y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa 25 sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral.
Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares . La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma unitaria de dosificación. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma unitaria de 10 dosificación puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma unitaria de dosificación puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla por sí misma, o 15 puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en la forma envasada . La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0 , 1 mg a 1 g A"* según la aplicación particular y la potencia del componente 20 activo. En el uso médico, el fármaco puede administrarse tres veces al día como, por ejemplo, en forma de cápsulas de 100 o 300 mg . Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el 25 método farmacéutico de esta invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo diario de dosificación de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 ra9/kg. Sin embargo, las dosis pueden variarse dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la pericia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo según las circunstancias. Por 10 motivos de conveniencia la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día, si se desea. PREPARACIÓN DE REACTIVOS A continuación se indica la preparación de los reactivos para fabricar profármacos de acuerdo con la invención. 15 Carbonato de acetoximetil p-nitrofenilo (1) ^(* 20 El carbonato 1 se preparó según se describe en ". Med.
Chem, 1988, 31, 318-322 (5,29 g, 98%). Sus características se describieron en J. Org. Chem, 1997, 62, 1356-1362. vmax (película) /cm"1 1776 (C=0) , 1526 (C=C, Ar) . dn (400 MHz; CDCl3) 2,19 (3H, s, CH2) , 5,88 (2H, s, 25 0CH20) , 7,42 (2H, d, J 9 , 6 , p-N02ArH) , 8,30 (2H, d, 9,2, p- N02ArH) . ?7 Carbonato de 2, 2-dimetilpropioniloximetil p-nitrofenilo (2) El carbonato 2 también se preparó según se describe en el artículo anterior (1,16 g, 60%). vmax (película) /cm"1 1779, 1759 (C=0) , 1530 {C=C, Ar) . dh (400 MHz; CDC13) 1,26 (9H, s, butilo) , 5,89 (2H, s, , 10 0CH20) , 7,41 (2H, d, J 9,4, p-N02ArH) , 8,30 (2H, d, " 9,2, p- f N02ArH) .
Carbonato de benzoiloximetil p-nitrofenilo (3) El carbonato 3 también se preparó según se describe en el artículo anterior (1,76 g, 85%). vma (película) /cm"1 1778, 1740 (C=0) , 1525 (C=C, Ar) . 20 dH (400 MHz; CDCl3) 6,14 (2H, s, OCH20) , 7,42 (2H, d, J 9,2, p-N02ArH) , 7,49 (2H, t, J" 8 , 0 , ArH) , 7,64 (1H, t, J 1 , 6 , ArH) , 8,12 (2H, d, J" 7,2, ArH) , 8,29 (2H, d, J 9,2, p- N02ArH) . A continuación, la invención se describirá 25 adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos: 27 Ejemplo 1.
El 1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -ciclohexanocarbonitrilo de partida se sintetizó como se describe en el documento WO 9931075. El tetrazol (200 mg, 1,026 mmol) se suspendió en 10 diclorometano seco (10 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno con trietilamina (340 µl, 2,58 mmol) y cloruro de •' benzoílo (133 mg, 0,95 mmol) . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con HCl 2 N (ac.) (20 ml) . La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO 15 y el disolvente se retiró al vacío, dando 225 mg (73%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. ? RMN (CDC13, 400 MHz) d: 1,17-1,80 (10H, m) , 2,97 (2H, s) , 3,34 (2H, d, J = 7 Hz) , 6,74 (1H, s a), 7,44-7,61 (3H, ) , 7, 84 (2H, m) . ^wp^ 20 EM (APT) .m/e: 300 (MH+, 100%).
E emplo 2.
El tetrazol anterior (200 mg, 1,026 mmol) se suspendió en diclorometano seco (10 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno con tnetilamma (340 µl , 2,58 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (115 mg, 0,95 mmol). Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con HCl 2 N (ac.) (20 ml) . La fase orgánica se recogió, se secó (MgS04) y el disolvente se retiró al vacío dando 211 mg (74%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. ?-RMN (CDC13, 400 MHz) d: 1,06-1,79 (10H, m) , 1,28 (9H, s) , 2,83 (2H, s) , 3,11 (2H, d, J = 7 Hz) , 6,10 (1H, s a). EM (AP ) m/e: 280 (MH+, 100%) .
Ei emplo 3 El tetrazol anterior (200 mg, 1,026 mmol) se suspendió en diclorometano seco (10 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno con trietilamina (340 µl , 2,58 mmol) y cloruro de acetilo (75 mg, 0,95 mmol) . Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con HCl 2 N (ac.) (20 ml) . La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO y el disolvente se retiró al vacío dando 129 mg (51%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. 'H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1,08-1,77 (10H, m) , 2,16 (3H, S) , 2,90 (2H, s) , 3,12 (2H, d, J = 7 Hz) , 6,07 (1H, s a). EM (AP+) m/e: 238 (MH+, 100%).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizada porque: P es hidrógeno o metilo; Q es un grupo orgánico lábil formador de amina o de amida que llega a eliminarse en el cuerpo humano o animal, especialmente un mamífero; R1 es un heterociclo seleccionado de: R2 representa metilo; y los grupos R3 (que cuando n es 2 pueden ser iguales o diferentes) representan alquilo C^Cg,- R4 es alquilo C^Cg lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, metilo o carboxilo; m es un número entero de 0 a 2 ; y n es un número entero de 0 a 2.
2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque P en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es hidrógeno.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque Q en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) puede eliminarse hidrolíticamente en condiciones fisiológicas.
4. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque Q en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es en las que : R7 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, fenilo o bencilo, en los que el anillo de benceno puede estar sustituido o no sustituido; e Y es hidrógeno, alquilo C:-C6 de cadena lineal o ramificada, o -CH2C02R8 en la que R8 representa alquilo de cadena lineal o ramificada.
5. La composición de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque Q en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) puede eliminarse enzimáticamente en condiciones fisiológicas. 5
6. La composición de la reivindicación 5, caracterizada porque el grupo Q en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) se selecciona entre en las que: R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-C de cadena lineal o 15 ramificada, fenilo o bencilo en los que cualquiera o todos los anillos de benceno pueden estar sustituidos o no sustituidos; y X, X1 y X2 representan un grupo fenilo o cualquiera de las cadenas laterales de los 20 a-aminoácidos codificados de 20 forma natural.
7. La composición de la reivindicación 6, caracterizada porque Q en el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es 25 en la que R10 es alquilo Cj-Cg (preferiblemente metilo o t- butilo) o fenilo.
H 8. La composición de la reivindicación 7, caracterizada 5 porque R10 en el compuesto anterior es metilo o t-butilo.
9. La composición de cualquier reivindicación anterior, caracterizada porque el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es un profármaco de tetrazol en el que el grupo -NH2 de 10 cualquier compuesto enumerado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los significados indicados anteriormente : C- [1- (lH-Tetrazol-5-ilmetil) -ciclohexil] -metilamina; (lS-cis) C- [3-Metil-l- ( 1H- tetrazol - 5 - ilmet il ) - 15 ciclohexil] metilamina; C- [1- (lH-Tetrazol-5-ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (trans) C- [3 , 4 -Dimetil -1- (lH-tetrazol-5-ilmetil) - ciclopentil] -metilamina; ^1^^ (lS-cis) C-[3-Metil-l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)- 20 ciclopentil] -metilamina; (IR-trans) C- [3-Metil-l- ( 1H- tetrazol-5-ilmetil) - ciclopentil] -metilamina; (lR-cis) C- [3-Metil-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) - ciclopentil] -metilamina; 25 (lS-trans) C- [3 -Metil-1- (1H- tetrazol -5 - ilmetil ) - ciclopentil] -metilamina; (la, 3a, 4 ) C-[3, 4-Dimetil-l- (1H-tetrazol -5 -ilmetil) - ciclopentil] -metilamina; (la,3ß,4ß) C- [3, 4-Dimetil-l- (1H-tetrazol-5 -ilmetil) ciclopentil] -metilamina; íHJK (S) C- [3, 3 -Dimetil-1- (lH-tetrazol-5-il etil) 5 ciclopentil] -metilamina; (R) C- [3,3-Dimetil-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil) ciclopentil] -metilamina.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1- 10 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es un profármaco de oxadiazolona en el que el grupo - • ^^*- NH2 de cualquier compuesto enumerado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los significados indicados anteriormente: 15 3- (1-Aminometil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5- ona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] -oxadiazol -5-ona; 3- (1-Aminometil -ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5- ^?^" 20 ona; (trans) 3- (1-Aminometil -3 , 4 -dimetil -ciclopentilmetil) - 4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; 25 (lR-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (lR-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-ona;
(IS-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (la,3a,4a) 3- (l-Aminometil-3 , 4-dimetil- ciclopentilmetil) -4H- [1, 2 , 4] oxadiazol -5 -ona; 5 (la,3ß,4ß) 3 - ( 1 -Aminometil - 3 , 4 -dimet il - ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (S) 3- (1 -Aminometil -3, 3 -dimetil -ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -ona; (R) 3- (1 -Aminometil -3 , 3 -dimetil -ciclopentilmetil) -4H- 10 [1 , 2 , 4] oxadiazol -5 -ona . ^^^r 11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es un profármaco de [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tiona en el que 15 el grupo -NH2.de cualquier compuesto indicado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los significados indicados anteriormente: 3 - (1 -Aminometil -ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 - tiona; HB 20 (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] oxad?azol-5-tiona; 3- (1-Aminometil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5- tiona; (trans) 3 - (1-Aminometil-3 , 4 -dimetil -ciclopentilmetil) - 25 4H- [1,2,4] oxadiazol-5-tiona; (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- -3-metil-ciclopentilmetil) -4H- as.* 36 [1,2,4] oxadiazol -5 -tiona ; (lR-cis) ' 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- tiona; w? (lS-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmetil) -4H- 5 [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tiona; (la, 3a, 4a) 3- (l-Aminometil-3 , 4-dimetil- ciclopent ilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5 -tiona ; (la, 3ß , 4ß) 3- (l-A inometil-3 , 4-di etil- ciclopentilmetil) -4H- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-tiona; 10 (S) 3- (l-Aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- tiona; ^ (R) 3- (1-Aminometil-3 , 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-tiona; 3 - ( 1 -Aminometil -3, 3-dimetil - ciclobut ilmet il ) -4H- 15 [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-tiona .
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, caracterizada porque compuesto de fórmula (VII), (VIII) o
* (IX) es un profármaco de [1 , 2 , 4] tiadiazol-5-ona en el que el 20 grupo -NH2 de cualquier compuesto enumerado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los significados indicados anteriormente: 3- (1-Aminometil-ciclohexilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol-5- ona; 25 (lS-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclohexilmetil) -4H- (1,2,4] tiadiazol-5-ona; 3- (1-Aminometíl-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol-5- ona; (trans) 3- (1 -Aminometil -3 , 4-dimetil-ciclopentilmetil) - 4H- [1,2,4] t ladiazol -5 -ona; (lR-cis) 3- (l-Aminometil-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] t?ad?azol-5-ona; 5 (IS-trans) 3- (1 -Aminometil -3 -metil -ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiad?azol-5-ona; (lS-cis) 3- (l-Aminomet?l-3-metil-ciclopentilmet?l) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; (lR-trans) 3- (l-Aminometil-3-metil-cíclopentilmetil) -4H- 10 [1, 2 , 4] t?ad?azol-5-ona; # (la,3a,4a) 3- (l-Amino etil-3 , 4-di etil- ciclopent ilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona; (la,3ß,4ß) 3- (l-Amino etil-3 , 4-dimetil- ciclopentilmetil) -4H- [1 , 2 , 4] tiadiazol -5 -ona; 15 (S) 3- (1 -Aminometil -3, 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] t?ad?azol-5-ona; (R) 3- (1 -Aminometil -3, 3-dimetil-ciclopentilmetil) -4H- [1,2,4] tiadiazol -5 -ona. ^ 20 13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) es un profármaco de oxatiadiazol en el que el grupo - NH2 de cualquier compuesto enumerado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los 25 significados indicados anteriormente: C- [1- (2-Oxo-2, 3 -dihidro- 2?4- [1,2,3,5] oxat iadiazol -4 - ilmetil) -ciclohexil] -metilamina; (lS-cis) C-[3-Metil-l- (2 -oxo -2 , 3 - dihidro -2?" - S3 38 [1,2,3,5] oxatiadiazol-*4-ilmetil) -ciclohexil] -metilamina; C- [1- (2-Oxo-2, 3-dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4- ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; ít (trans) C- [3 , 4-Dimetil-l- (2 -Oxo-2 , 3 -dihidro-2?4- ^Wp [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (lS-cis) C-[3-Metil-l- (2-OXO-2 , 3 -dihidro- 2?4 - [1,2,3,5] oxatiadíazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (IR- trans) C- [3-Metil-l- (2-Oxo-2, 3 -dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; 10 (lR-cis) C-[3-Metil-l- (2 -oxo- 2 , 3 - dihidro-2?4 - [1,2,3,5] oxat?ad?azol-4-ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (ÍS- trans) C- [3-Metil-l- (2 -oxo- 2 , 3 -dihidro- 2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (la, 3a,4a) C- [3 , 4-Dimetil-l- (2 -oxo-2, 3 -dihidro-2?4- 15 [1,2,3,5] oxatiadíazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina ; (la,3ß,4ß) C- [3,4-D?met?l-l- (2-oxo-2 , 3 -dihidro-2?4- [1,2,3,5] oxatíadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina; (S) C- [3, 3 -Dimetil-1- (2 -oxo- 2 , 3 - dihidro -2?" - {1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentíl] -metilamína; • 20 (R) -C -[3, 3-Dimetil-1- (2 -oxo -2 , 3 -dihidro -2 ?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol -4 -ilmetil) -ciclopentil] -metilamina.
14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, caracterizada porque el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) 25 o (IX) es un profármaco de fórmula (IX) en el que el grupo - NH2 de cualquier compuesto enumerado a continuación se reemplaza por un grupo -NPQ, donde P y Q tienen los significados indicados anteriormente: ?**t« 39 4-metil-2- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -pentilamina; 3 - (2 -aminometil -4 -metilpentil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- ona, HCl; 'flp 3 - (2 -aminometil -4 -metilpentil) -4H- [1,2,4] oxadiazol -5- 5 tiona, HCl; 3- (3-apuno-2-c?clopentil-propil) -4H- [1, 2 , 4] oxad?azol-5- ona; 2-ciclOpentil-3- (2-oxo-2, 3-dih?dro-2?4- [1,2,3,5] oxatiadiazol -4-il propilamina. 10 K
15. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15
16. La composición de la reivindicación 1, caracterizada 25 porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 15
18. Uso de cualquier compuesto de cualquiera de las fórmulas (VII) , (VIII) o (IX) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de lo siguiente: ^P 20 epilepsia; un desmayo; hipoqumesia; un trastorno craneal ; un trastorno neurodegenerativo; depresión; ansiedad; pánico; 41
19. Un método de tratamiento de cualquiera de los trastornos definidos en la reivindicación 18, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente ef un compuesto como se ha definido en cualquiera reivindicaciones 1-17 a un ser humano o a un animal en necesidad de dicho tratamiento.
20. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (VII) , (VIII) o (IX) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 1-17, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque dicho compuesto no sea: éster terc-butílico del ácido [1- (5-oxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico; éster terc-butílico del ácido [1- (5-t?oxo- , 5-dihidro- 15 [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -ciclohexilmetil] -carbámico; éster terc-butílico del ácido 4-metil-2 - (lH-tetrazol-5- ilmetil) pentil-carbámico ; BOC-isobutil GABA oxadiazolonotiona; y BOC-isobutil GABA oxadiazolona . • -"^fl r 20
21. Un método para fabricar un compuesto de la fórmula (VII) , (VIII) o (IX) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque comprende: acoplar un compuesto de la fórmula: en las que P y R^R6 tienen los significados indicados anteriormente y en las que dicho compuesto está en forma de 10 una base libre o de una sal de amonio con un compuesto de átk fórmula (XIII) 15 o QC1 , donde (en cada caso) Q tiene el significado indicado anteriormente. #
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1670451A4 (en) 2003-09-11 2009-10-21 Xenoport Inc TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS
MXPA06002789A (es) 2003-09-12 2006-06-14 Pfizer Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta.
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
KR101096480B1 (ko) 2003-10-14 2011-12-20 제노포트 인코포레이티드 감마-아미노부티르산 유사체의 결정질 형태
BRPI0517227B8 (pt) 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
CA2819997C (en) 2010-11-05 2019-06-25 Kyushu University Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
SK282665B6 (sk) * 1996-02-07 2002-11-06 Warner-Lambert Company Cyklická aminokyselina a farmaceutický prostriedok na jej báze
IL125544A (en) * 1996-03-14 2002-03-10 Warner Lambert Co Transformed cyclic amino acids and pharmaceutical preparations containing them
USRE41920E1 (en) * 1996-07-24 2010-11-09 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
JP2002508352A (ja) * 1997-12-16 2002-03-19 ワーナー−ランバート・カンパニー ４（３）置換−４（３）−アミノメチル−（チオ）ピラン又はピペリジン誘導体（＝ガバペンチン類似体）、それらの製法および神経病理学的疾患の治療における使用
WO1999031074A2 (en) * 1997-12-16 1999-06-24 Warner-Lambert Company ((cyclo)alkyl substituted)-.gamma.-aminobutyric acid derivatives (=gaba analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
NZ503963A (en) * 1997-12-16 2002-09-27 Warner Lambert Co 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives, or gabapentin analogues, preparation and use in the treatment of neurological disorders

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