MXPA01008859A

MXPA01008859A - Compuestos de 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina utiles en terapia

Info

Publication number: MXPA01008859A
Application number: MXPA/A/2001/008859A
Authority: MX
Inventors: Donald Stuart Middleton; Alan Stobie
Original assignee: Donald Stuart Middleton; Pfizer Inc; Pfizer Limited; Alan Stobie
Priority date: 1999-03-01
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2002-05-09

Abstract

La invención proporciona compuestos de fórmula 1, (Ver Fórmula) en la que R1 y R2 representan independientemente H o alquilo deC1-6;R3 representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C1-6 y alcoxi de C1-6;y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n-A, representando n 0, 1ó2, con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H;A representa CONR6R7 o S02NR6R7, en los que R6 y R7 representan independientemente H, cicloalquilo de C3-6 o alquilo de C1-6, estando el grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, y además, R6 y R7 junto con elátomo de N al que están unidos, representan un anillo que estáopcionalmente sustituido;C02R8, en el que R8 representa H o alquilo de C1-6;NR9R10, en el que R9 y R10 representan independientemente H, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido), (alquilo de C1-6)S02-, (alquilo de C1-6)CO-, H2NS02- o H2NCO-;un anillo heterocíclico de 5ó6 miembros que contiene 1, 2ó3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que estáopcionalmente sustituido;S(O)x(alquilo de Cl-6), en el que x representa 0, 1ó2;OH;CN;N02;o alcoxi de C1-6 que estáopcionalmente sustituido;con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4- clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi;y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;los compuestos de la invención sonútiles en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos, incluyendo aquéllos en los que estáimplicada la regulación de la función del transportador de monoamina.

Description

COMPUESTOS DE 1,2,3,4-TETRAHlDRO-l-NAFTALENAMINA ÚTILES EN TERAPIA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina útiles en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en donde está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, tales como depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz, y a formulaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. La patente europea No. 30081 describe un grupo de compuestos de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina indicados como antidepresivos, que incluyen el clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (véase el ejemplo 2 de este documento). Este compuesto se conoce como sertralina y está disponible como LUSTRAL™ y ZOLOFT™. La patente europea No. 30081 también describe el clorhidrato de N-metil-4-(4-clorofenil)-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (véase el ejemplo 21 de este documento). La patente europea No. 415613 describe el uso de sertralina en el tratamiento de la eyaculación precoz. También proporciona una vaga indicación de que algunos de los otros compuestos descritos en la patente de la sertralina pueden ser eficaces en el tratamiento de la eyaculación precoz. De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I: en donde: R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de C?.6; R3 representa fenilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C-?-6 y alcoxi de C-i-ß; y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que por lo menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H; A representa: CONR6R7 o SO2NR6R7, en donde R6 y R7 representan independientemente H, cicloalquilo de C3.6 o alquilo de C1-6, estando el grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, C02H, cicloalquilo de C3-6, NH2, CONH2, alcoxi de C-i-ß, alcoxicarbonilo de C-|.6 y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O); además, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH2) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH2); C02R8, en donde R8 representa H o alquilo de C-i-ß; NR9R10, en donde R9 y R 0 representan independientemente H, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de C-?-6), (alquilo de C?.6)SO2-, (alquilo de C?_6)CO-, H2NSO2- o H2NCO-; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C-?.6, NH2, OH; =O y CONHCH3; S(0)x(alquilo de Ci-ß), en donde x representa 0, 1 ó 2; OH; CN; NO2; o alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO2NH2 y CONH2; con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H) metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales acidas de adición no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos, con amoníaco o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, amonio, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Los compuestos de fórmula I que contienen un centro ácido también pueden formar sales de metales farmacéuticamente aceptables, en particular, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, no tóxicas, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de calcio, sodio y potasio. Para una revisión de las sales farmacéuticas aceptables, véase J. Pharm, Sci., 1977, 66, 1. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo e yodo. Los grupos alquilo que pueden representar o comprender R1"5 y R11 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los anillos heterocíclicos que pueden representar o comprender A pueden ser saturados o insaturados. Un anillo heterocíclico específico que puede comprender R6 o R7 es furanilo. Los anillos heterocíclicos específicos que pueden representar A incluyen oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo. Como R4 y R5 se definen independientemente, cuando ambos representan -(CH2)n-A, la naturaleza de estos dos grupos no es necesariamente la misma. Esto mismo se aplica a otros sustituyentes que se definen independientemente.

Los compuestos de fórmula I pueden poseer uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en varias formas estereoisoméricas. Todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos racémicos pueden separarse usando HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) preparativa y una columna con una fase quiral estacionaria, o pueden resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos intermediarios quirales pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden existir en una o más formas tautómeras. En el alcance de la presente invención, se incluyen todos los tautómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, una reivindicación de 2-hidroxipiridinilo también incluirá su forma tautómera, a-piridonilo. La invención también incluye compuestos marcados con radioisótopos de fórmula I . Los grupos preferidos de compuestos incluyen aquellos en donde: (a) NR1R2 representa NH(alquilo de C?-6), más preferiblemente N(H)metilo; (b) R3 representa fenilo disustituido con halo, más preferiblemente 3,4-diclorofenilo; (c) R4 representa H; (d) R5 representa -(CH2)n-A; (e) R11 representa H; (f) A representa CONR6R7, S02NR6R7 o NO2; (g) uno de R6 y R7 representa H y el otro representa H o alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con OH; (h) n representa 0; y (i) la estereoquímica es como se muestra en la fórmula la, en donde R1"5 y R1 son como se han definido anteriormente. Otro grupo de compuestos que puede mencionarse es el de los compuestos de fórmula I', en donde: R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de d-6; R3 representa fenilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C?_6 y alcoxi de C-?-6; y R y R representan independientemente H o -(CH2)n-A, en donde n representa 0, 1 ó 2, con la condición de que por lo menos uno de R4 y R5 sea distinto de H; A representa: CONR6R7 o SO2NRdR7, en donde R6 y R7 representan independientemente H, cicloalquilo de C3.6 o alquilo de C?.6, estando el grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre OH, CO2H, cicloalquilo de C3-6, NH2, CONH2, alcoxi de C-i-ß, alcoxicarbonilo de C1-6 y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O); además, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o piperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH ) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH2); C02R8, en donde R8 representa H o alquilo de C-i-ß; NR9R10, en donde R9 y R10 representan independientemente H, alquilo de C-i-e (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de C?-6), (alquilo de C?^)SOsr, (alquilo de C?-ß)CO-, H2NSO2- o H2NCO-; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C?-6, NH2, OH, =O y CONHCH3; S(O)x(alquilo de C-i-ß), en donde x representa 0, 1 ó 2; OH; CN; N02; o alcoxi de C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO2NH2 y CONH2; con la condición de que cuando NR R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables de ios mismos. La invención también proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye: (a) cuando R4, R5 o R11 representa CONR6R7, la reacción de un compuesto de fórmula II, en donde R1"3 son como se han definido anteriormente, el grupo R4a, R5a o R11a correspondiente representa yodo, y los demás grupos representan H o -(CH2)p-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con CO y una amina de fórmula lll, HNR6R7 lll en donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de Pd (0); (b) cuando R4, R5 o R11 representa S02NR6R7, la reacción de un compuesto de fórmula IV, en donde R ,1-3 son como se han definido anteriormente, el grupo R 4b , D R5b o R 1b correspondiente representa SO2CI, y los demás grupos representan H o -(CH2)n-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con una amina de fórmula lll, como se ha definido anteriormente; (c) cuando R4, R5 o R11 representa CO2(alquilo de C?_6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con CO y un alcanol de C?.6 en presencia de un catalizador de Pd (0); (d) cuando R4, R5 o R11 representa N02, la reacción de un compuesto de fórmula V, V en donde R1"3 son como se han definido anteriormente; con un nitrato de metal alcalino y un ácido sulfónico; (e) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de N, la reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH en el anillo, en presencia de un catalizador de cobre; (f) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula VI, en donde R1"3 son como se han definido anteriormente, el grupo R4f, R5f o R11f correspondiente representa un grupo de fórmula F, y los demás grupos representan H o -(CH2)n-A, siendo n y A como se han definido anteriormente; con un compuesto heterocíciico que contiene un grupo C-Br o C-l en el anillo, en presencia de un catalizador de Pd (0); (g) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que está opcionalmente sustituido con yodo en el átomo de C mediante el cual el anillo heterocíclico se unirá al resto de la molécula, en presencia a butil litio y un catalizador de Pd (0); (h) cuando R4, R5 o R11 representa S(0)x(alquilo de C?-6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Vil, NaS (alquilo de d-e) Vil en presencia de un catalizador de cobre o paladio, seguido de oxidación, si se desea, para dar compuestos en donde x es 1 ó 2; (i) cuando R4, R5 o R11 representa CN, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de Pd (0); 0) cuando R4, R5 o R11 representa CH2CH2SO2NR6R7 o CH2CH2SO2 (alquilo de C-t-ß), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula IX, CH2=CHAK IX en donde Ak representa S02NR6R7 o SO2 (alquilo de d.6) según sea apropiado, siendo R6 y R7 como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de Pd (II), seguido de reducción del alqueno resultante; (k) cuando R4, R5 o R11 representa CH2CH2CO2 (alquilo de C?-6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula X, CH2=CHC02 (alquilo de C?.6) X en presencia de un catalizador de Pd(ll), seguido de reducción del alqueno resultante; o (I) cuando uno de R y R2 representa alquilo de C-?-6 y el otro representa H, la eliminación del grupo protector de un compuesto de fórmula XI, en donde R3"5 y R11 son como se han definido anteriormente, y Pg es un grupo protector; y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable, o viceversa. En el procedimiento (a), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd (0) adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio.

En el procedimiento (b), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo), a temperatura ambiente o a una temperatura aproximada. En el procedimiento (c), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada. El disolvente puede ser el alcanol de C-?.6 reactivo (por ejemplo, metanol). Los catalizadores de Pd (0) adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio. En el procedimiento (d), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, ácido trifluoroacético), a una temperatura inferior a la temperatura ambiente. El nitrato de metal alcalino puede ser nitrato de potasio y el ácido sulfónico puede ser ácido tríflico. En el procedimiento (e), la reacción se realiza preferiblemente sin disolvente, a una temperatura elevada (por ejemplo, 160°C) en presencia de una base tal como carbonato de potasio. En el procedimiento (f), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dioxano/agua), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd (0) adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio. Preferiblemente, también está presente carbonato de cesio.

En el procedimiento (g), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd (0) adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio. Preferiblemente, también está presente cloruro de cinc. En el procedimiento (h), la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, etilenglicol), a una temperatura elevada y en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio y acetato de paladio. Los agentes oxidantes adecuados incluyen peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético. En el procedimiento (i), los catalizadores de paladio adecuados incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada. En los procedimientos (j) y (k). 'a reacción se realiza preferiblemente en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción (por ejemplo, acetonitrilo), a una temperatura elevada. Los catalizadores de Pd(ll) adecuados incluyen acetato de paladio. Preferiblemente, también están presentes tri (o-tolil) fosfina y trietilamina. El alqueno resultante puede reducirse usando tosilhidrazina en tolueno a una temperatura elevada. En el procedimiento (I), los grupos protectores adecuados incluyen ter-butiloxicarbonilo. En este caso, el grupo protector se retira preferiblemente por acción de HCl, por ejemplo, burbujeando gas HCl a través de una solución del compuesto de fórmula XI o añadiendo una solución saturada de HCl en un disolvente tal como diclorometano a un compuesto de fórmula XI. Preferiblemente, la reacción se realiza por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a 0°C. La invención también proporciona compuestos de fórmulas II, IV, VI y XI como se han definido anteriormente. Cuando R4 representa H, los compuestos de fórmulas II, IV y VI pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula V como se muestra en el siguiente esquema (en donde R1"3 son como se han definido anteriormente) y como se ¡lustra en los ejemplos adjuntos: Los compuestos de fórmula V se describen en la patente europea N° 30081. El siguiente procedimiento general se indica en la página 5 de la patente europea N° 30081 , y se usa para producir sertralina (el compuesto en donde W representa H y cada uno de X e Y representa Cl): HBr O H H2NR2 TICL4 Los compuestos de fórmula I pueden convertirse en otros compuestos de fórmula I usando técnicas conocidas, como se ilustra por los ejemplos. Por ejemplo, cuando A representa: (1) NH2, puede convertirse en OH mediante la reacción con ácido fórmico y anhídrido acético y después, la formamida resultante puede hacerse reaccionar con nitrito de sodio y ácido sulfúrico concentrado; (2) NH2, puede convertirse en NH (alquilo de C-?-6) mediante aminación reductora con un aldehido de Ci-e y triacetoxiborohidruro de sodio; (3) CO2 (alquilo de C?.6), puede reducirse a CH2OH, que puede convertirse, a su vez, en CH2CI, pudiendo experimentar ambos grupos una diversidad de reacciones; (4) CO2 (alquilo de C-?-6), puede convertirse en CONR6R7 por reacción con HNR6R7; (5) NO2, puede convertirse en NH2 mediante reacción con polvo de hierro y cloruro de calcio; (6) OH, puede convertirse en alcoxi de C1.6 opcionalmente sustituido, mediante reacción con CI-(alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido); (7) CN, puede convertirse en CH2NH2 mediante reducción usando hidruro de litio y aluminio; (8) CN, puede convertirse en CONH2 mediante reacción con ácido sulfúrico concentrado; y (9) CONH2, puede convertirse en CH2NH2 mediante reacción con B2H6 en tetrahidrofurano (véase Kruijtzer eí al., Tetrahedron Lett, vol 38(30), 1997, págs, 5335-5338), que después puede hacerse reaccionar con MeSO2CI en piridina (véase Ito eí al, Chem Pharm Bull, vol. 25 (7), 1977, págs. 1732-1739) para dar un grupo de fórmula CH2NHS02Me.

Cuando R4, R5 o R11 representa CH2OH, puede convertirse en CH2CI mediante reacción con cloruro de hidrógeno y cloruro de tionilo, grupo que puede experimentar desplazamiento del átomo de cloro, por ejemplo, por un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH, dando compuestos de fórmula I, en donde n es 1. El grupo CH2CI también puede reaccionar con tiourea e hidróxido de sodio (véase Yamada eí al., J. Med. Chem., vol. 39(2), 1996, págs. 594-604) dando un grupo de fórmula CH2SH, que después puede hacerse reaccionar con KN03 y SO2CI2 en CH3CN (véase Park eí al., Chem Lett, vol. 8, 1992, págs. 1483-1486) dando un grupo de fórmula CH2SO2NH2. En los procedimientos (a) - (k) anteriores, la reacción preferiblemente se realiza para producir un compuesto de fórmula I, en donde uno de R4 y R5 es -(CH2)n-A, y el otro es H y R11 es H. Como se ilustra en el ejemplo 88 más adelante, puede introducirse un átomo de yodo en la posición 6 del anillo de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina usando dicloroyodato de benciltrimetilamonio, dando acceso a los compuestos de fórmula I, en donde tanto R4 como R5 representan independientemente (-CH2)n-A. En los compuestos de este tipo, cuando R5 representa NH2, este grupo puede remplazarse por hidrógeno mediante reacción con nitrito de ter-butilo para dar compuestos en donde R4 representa (-CH2)n-A y R5 representa H (véase el ejemplo 90, mostrado más adelante). Como se ¡lustra en el ejemplo 112 más adelante, puede introducirse un átomo de bromo en la posición 8 del sistema de 1 ,2,3,4- tetrahidro-1-naftaIenamina usando N-bromosuccinimida, dando acceso a los compuestos de fórmula I, en donde R11 representa -(CH2)n-A. Los compuestos de fórmulas lll, V, Vil, IX y X son conocidos o se pueden obtener usando técnicas conocidas. Será evidente para los expertos en la técnica que, durante la síntesis de un compuesto de fórmula I, puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales susceptibles de reaccionar. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis1, 3a edición, por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Ine, 1999. Los compuestos de fórmula XI en donde el grupo amina en la posición 1 del sistema de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina está protegido, se ilustran mediante los ejemplos adjuntos. Los compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno en donde está implicada la regulación de la función de transportador de monoamina. Los estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de pérdida de personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), cefaleas en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo -compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y disminución cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica, cefalea (asociada con trastornos vasculares), labilidad emocional, llanto patológico y trastornos del sueño (cataplejía). Los trastornos de interés particular incluyen depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias y disfunción sexual, incluyendo (en particular) la eyaculación precoz. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. La eyaculación precoz puede definirse como la eyaculación persistente o recurrente antes, durante o poco después de la penetración del pene del compañero sexual. También puede definirse como la eyaculación que se produce antes de lo deseado por el individuo [véase 'The Merck Manual', 16a edición, pág. 1576, publicado por Merck Research Laboratories, 1992]. Así pues, de conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un compuesto farmacéutico. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención además proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno en donde está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina, por ejemplo, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de estas enfermedades, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención. Esta invención también proporciona el uso de N-metil-4-(4-clorofenil)-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la eyaculación precoz, y también proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de la eyaculación precoz, que comprende la administración de este compuesto a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención. La invención también proporciona un procedimiento para aumentar la latencia de la eyaculación, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de N-metiI-4-r(4-clorofenil)-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos, a un hombre que desea aumentar la latencia de la eyaculación. Para uso humano, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsátil o controlada. Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Para tal administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa, para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben regularse en su pH convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y, convenientemente, se suministran en forma de un inhalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodlfluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial registrada]) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria puede determinarse proporcionado una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse para que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Como alternativa, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvos medicinales para uso externo. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. También pueden administrarse por vía ocular, particularmente para el tratamiento del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica con el pH ajustado y estéril o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica con el pH ajustado y estéril, opcionalmente en combinación con un conservador tal como cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de los compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables serán de 0.01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas) y, preferiblemente, estarán en la escala de 0.01 a 5 mg/kg. Así pues, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0.4 g de compuesto para administración en una sola vez o en dos o más veces, según sea apropiado. Por supuesto, las dosis anteriores son sólo ilustrativas del caso medio y puede haber casos en los que se necesiten dosis mayores o menores, estando incluidas tales dosis dentro del alcance de la invención. Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración se realiza poco antes de que se requiera el efecto. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que los compuestos de fórmula I son inhibidores de la recaptación de la serotonina (SRI). Se prefieren los compuestos que inhiben selectivamente la recaptación de la serotonina, pero no la de la noradrenalina o la dopamina. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (y, por lo tanto, es probable que tengan pocos efectos secundarios), tienen un rápido inicio de acción (lo que les hace adecuados para la administración poco antes de que se requiera el efecto), son más potentes o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior. La presente invención puede definirse de una forma alternativa como un compuesto de fórmula B, B en donde: R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de C?„6; R3 representa fenilo sustituido con por lo menos un grupo seleccionado entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C1-6 y alcoxi de C-i-ß; y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n-A', siendo A' un grupo polar y representado n 0, 1 ó 2, con la condición de que por lo menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H; con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En esta definición alternativa, los grupos polares pueden definirse como los que tienen un valor p negativo (véase C Hansch y A Leo, 'Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology', Wiley, Nueva York, 1979). En este sistema, H tiene un valor p de 0.00, -OCH3 tiene un valor p de -0.02 y -SO2NH2 tiene un valor p de -1.82, por ejemplo [véase el cuadro VI-I, 'Well-Characterized Aromatic Substituents', p. 49, ¡bid\. Los grupos polares más preferidos tienen un valor p más negativo: así pues, los grupos preferidos tienen valores p más negativos que -0.1 , más preferiblemente un valor más negativo que -0.5 y, aún más preferiblemente, un valor más negativo que -1.0. Incluso cuando n es distinto de cero en la definición anterior, la definición de A' se basa en la referencia anterior como si n fuera cero.

La presente invención también proporciona el uso de un inhibidor de la recaptación de la serotonina que comprende tanto un grupo amino básico [por ejemplo, NHCH3, N(CH3)2, NH2, -NH- o -N(CH3)-] como un grupo polar, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz. En este aspecto de la invención, se prefiere que: (a) el inhibidor de la recaptación de la serotonina sea más de 10 veces (más preferiblemente más de 100 veces) más potente en la inhibición de los transportadores de serotonina que en la inhibición tanto de los transportadores de dopamina como de los transportadores de noradrenalina - la potencia relativa para la inhibición de los transportadores de serotonina, dopamina y noradrenalina puede determinarse en el Ensayo A mostrado más adelante; (b) el grupo polar esté unido directamente a un anillo aromático (véase la definición y las preferencias indicadas en el párrafo anterior); (c) ei grupo polar tenga un valor p más negativo que -0.1 ; y/o (d) el inhibidor de la recaptación de la serotonina sea un derivado o análogo de sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, norfluoxetina, femoxetina, tomoxetina o venlafaxina (cuyas estructuras se proporcionan a continuación).

Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram La actividad biológica de los compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables puede demostrarse en el siguiente ensayo: ENSAYO A Captación dß aminas 3H-bioqénicas en células de riñon humanas embrionarias que expresan el transportador humano de la serotonina (5- HT), de la noradrenalina o de la dopamina Cultivo celular Se cultivaron células de riñon humanas embrionarias (HEK-293) transfectadas de forma estable con el transportador humano de la serotonina (hSERT), el transportador humano de la noradrenalina (hNET) o el transportador humano de la dopamina (hDAT), con técnicas convencionales de cultivo de células (las células se dejaron crecer a 37°C y con un 5% de CO2 en un medio de cultivo DMEM (complementado con suero de ternero fetal (FCS) dializado al 10%, 1-glutamina 2 mM y 250 µg/ml de geneticina)). Las células se recogieron para el ensayo produciendo una suspensión celular de 750,000 células/ml.

Determinación de la potencia inhibidora Todos los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO al 100% y se diluyeron en regulador de pH de ensayo dando las concentraciones de ensayo apropiadas. Los ensayos se realizaron en placas de fondo de filtro de 96 cavidades. Las células (7500 células/cavidad de ensayo) se preincubaron en regulador de pH de ensayo convencional que contenía el compuesto de ensayo, un inhibidor convencional o un vehículo del compuesto (DMSO al 1 %) durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de substratos de 3H-Serotonina, 3H-Noradrenalina o 3H-Dopamina. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente en un incubador de agitación. Los tiempos de incubación fueron de 5 minutos para los ensayos hSERT y hDAT y de 15 minutos para el ensayo hNET. Las reacciones se terminaron retirando la mezcla de reacción mediante el uso de un tubo múltiple al vacío seguido de un lavado rápido con regulador de pH de ensayo enfriado con hielo. Después se cuantificó la cantidad de 3H-substrato incorporado en las células. Las placas de ensayo se secaron en un horno de microondas, se añadió líquido de centelleo y se midió la radiactividad. La potencia de los compuestos de ensayo se cuantificó como valores de CI5o (concentración del compuesto de ensayo necesaria para inhibir en un 50% la captación específica del substrato marcado con radioisótopos en las células).

Composición de regulador de pH de ensayo convencional: Clorhidrato de Trizma (26 mM) NaCI (124 mM) KCl (4.5 mM) KH2PO4 (1.2 mM) MgCI2-6H2O (1.3 mM) Acido ascórbico (1.136 mM) Glucosa (5.55 mM) pH 7.40 CaCI2 (2.8 mM) Pargilina (100 µM) Nota: El pH del regulador de pH se ajustó a 7.40 con NaOH 1 M antes de la adición de CaCI2 y pargilina.

RESUMEN DE LOS PARÁMETROS DE ENSAYO La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en donde se usan las siguientes abreviaturas: amoníaco 0.88 solución de hidróxido de amonio concentrado, 0.88 SG BOC ter-butiloxicarbonilo DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et20 éter dietílico h hora HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol min minuto DMSO Sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EM espectro de masas RMN resonancia magnética nuclear TBTU tetrafluoroborato de O-benzotiazol-1 -il- N,N,N',N'tetrametiluronio EJEMPLO 1 Cis-(1 S)-N-metil-7-carboxam¡do-4-(3.4-diclorofenilT)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1 • naftalenamina Se añadió N-yodosuccinimida (19.7 g, 0.088 mmoles) a una solución agitada de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina (Sertralina, véase la patente europea 0030081 , ejemplo 2) (30 g, 0.098 moles) y ácido trifluorometanosulfónico (29 mi) en diclorometano (150 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 16 h y se añadió una porción más de N-yodosuccinimida (4.41 g, 0.0196 moles). Después de 7 horas, se añadió una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (200 ml), se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando un aceite pardo. El compuesto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 50:50:1 de acetato de etilo:pentano:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (29.5 g, 79%).

EM m/z 431 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.79 (1 H, m), 1.99 (3H, m), 2.53 (3H, m), 3.66 (1 H, t), 3.92 (1 H, dd), 6.54 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 7.22 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 7.73 (1 H, s). (b) Cis-(1 S)-N-metil-7-carboxamido-4-(3.4-d¡clorofen¡l)-1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El producto de yoduro de la etapa (a) (0.25 g, 0.00058 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.033 g, 0.00003 moles) y trietilamina (0.12 ml) en etanol amoniacal (15 ml) se calentaron a 80°C a una presión de 690 kPa en una atmósfera de monóxido de carbono durante 3 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0.5 a 90:10:2 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del subtítulo en forma de una espuma blanca (0.0.3 g, 13%). EM m/z 348 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.90 (1 H, m), 2.06 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.81 (1 H, t), 4.02 (1 H, dd), 6.90 (1 H, d), 6.97 (1 H, d), 7.25 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.55 (1 H, d), 7.93 (1 H, s). Se proporciona una vía alternativa para el compuesto del título del ejemplo 1 en las etapas (c) y (d) mostradas a continuación: (c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-ciano-4-(3.4-diclorofenilV 1 ,2.3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Se añadieron cianuro de cinc (0.07 g, 0.0006 moles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.08 g, 0.00007 moles) a una solución agitada del yoduro producido en la etapa (a) (0.37 g, 0.0085 moles) en N,N-dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 97.5:2.5:0.25 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (15 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metano (15 ml) y el disolvente se eliminó al vacío, dando el compuesto del subtítulo (0.173 g, 62%). EM m/z 330 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 2.13 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.70 (3H, s), 4.00 (1 H, dd), 4.40 (1 H, t), 7.02 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.37 (1 H, d), 7.49 (2H, m), 8.17 (1 H, s). (d) Cis-(1 S VN-metil-7-carboxamido-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución de nitrilo producido en la etapa (c) (1.3 g, 0.0039 moles) en ácido sulfúrico concentrado (40 ml) se calentó a 100°C durante 70 minutos. La mezcla se enfrió y se vertió en agua (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), los extractos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 90:10:2 a 80:20:3 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título (0.34 g, 25%), idéntico al obtenido en la etapa (b). Usando el procedimiento general descrito en el ejemplo 1 (b), se prepararon las siguientes amidas mediante la reacción del yoduro producido en el ejemplo 1 (a) y la amina apropiada: EJEMPLO 6 Cis-(1 S)-N-metil-7-(N-metilamido)-4-(3.4-diclorofeni¡)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 • naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofen¡0- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El producto de yoduro del ejemplo 1(a) (0.5 g, 0.0012 moles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.067 g, 0.0006 moles) y trietilamina (0.27 ml) en metanol (12 ml) se calentaron a 80°C a una presión de 690 kPa en una atmósfera de monóxido de carbono durante 2 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción bruta se repartió entre carbonato de potasio acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0 a 97:3 de diclorometano:metano!, dando el compuesto del subtítulo (0.424 g, 100%). EM m/z 364 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.83 (1 H, m), 2.05 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.77 (1 H, t), 3.92 (3H, s), 4.21 (1 H, dd), 6.89 (1 H, d), 6.96 (1 H, d), 7.25 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.77 (1 H, d), 8.05 (1 H, s). (b) Cis-(1 S)-N-metil-7-(N-metilamido)-4-(3,4-d¡clorofen¡l)-1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de éster de la etapa (a) (0.15 g, 0.0004 moles) en metilamina etanólica (5 ml) se calentó a 100°C durante 16 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88. El disolvente se eliminó a presión reducida, el producto se destiló azeotrópicamente en tolueno (3 x 5 ml) y después se agitó con éter dietílico (10 ml) dando el compuesto del título (0.07 g, 47%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.83 (1 H, m), 2.03 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.02 (3H, d), 3.75 (1 H, t), 4.00 (1 H, dd), 6.17 (1 H, a), 6.85 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 7.21 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.47 (1 H, d), 7.82 (1 H, s). EM m/z 363 (MH)+.

EJEMPLO 7 Cis- 1S)-N-metil-7-(N-(carboximetil)amido)-4-(3.4-diclorofenil)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina (a) C¡s-(1S)-N-metil-7-(N-metoxicarbonilmetil)amido)-4-(3,4-diclorofenil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El producto de yoduro de la etapa (a) (0.4 g, 0.0009 moles), tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (0.054 g, 0.00005 moles) y clorhidrato de éster metílico de glicina (1.16 g, 10 equivalentes) y trietilamina (0.32 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentaron a 100°C en una atmósfera de monóxido de carbono durante 14 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción bruta se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0.25 a 90:10:2 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del subtítulo (0.28 g, 72%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.96 (1 H, m), 2.11 (3H, m), 2.58 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.05 (3H, m), 4.20 (1 H, t), 6.89 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 7.27 (1H, s), 7.36 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 8.12 (1H, s). EM m/z 421 (MH)+. (b) Cis-(1S)-N-metil-7-(N-carboximetil)amido)-4-(3,4-diclorofen¡l)- 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de éster de la etapa (a) (0.274 g, 0.00065 moles) y ácido clorhídrico acuoso 2N (4 ml) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 90:10:2 a 80:20:3 de dicIorometano:metanol:amoníaco 0.88 dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0.148 g, 56%). 1H-RMN (de-DMSO): d = 1.79-2.15 (4H, m), 2.50 (3H, d), 3.67 (2H, s), 4.09 (1 H, m), 4.15 (1 H, m), 6.71 (5/8H, d), 6.80 (3/8H, d), 7.23 (1H, m), 7.50 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.59-7.72 (1 H, m), 8.12 (3/8H, s), 8.38 (5/8H, s).

EJEMPLO 8 Cis-f 1 S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3.4-diclorofeni0-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 • naftalenamina (a) Sulfato ácido de cis-(1S)-N-metil-7-clorosulfonil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución agitada vigorosamente de ácido trifluoroacético (60 ml), se añadió clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (sertralina, 20 g, 0.0584 moles) en porciones. A esta solución incolora se añadió cuidadosamente ácido clorosulfónico (20 ml, 0.292 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después se añadió una porción más de ácido clorosulfónico (20 ml) y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo (1 I) y el sodio se retiró por filtración y se secó por succión. El precipitado blanco se disolvió en diclorometano (700 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (21.1 g, 72%) en forma de una espuma blanca. b) Cis-(1 S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1.2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de cloruro de sulfonilo de la etapa (a) (0.38 g) en diclorometano (10 ml) se añadió a una solución saturada de etanol amoniacal (10 ml), y la reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 mi). La solución se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto después se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico dando el compuesto del título (0.117 g). EM m/z 385 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.93 (1 H, m), 2.08 (3H, m), 2.50 (3H, s), 3.30 (1 H, s), 3.82 (1 H, m), 4.13 (1 H, t), 6.96 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.38 (1 H, s), 7.43 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.95 (1 H, s).

EJEMPLO 8A Preparación alternativa de cis-(1S)-N-metil-7-sulfonamido-4-(3,4- diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (375 g, 1.09 moles) en diclorometano (2875 ml) se añadió ácido clorosulfónico (728 ml, 10.9 moles) durante aproximadamente 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Después se añadió cloruro de tionilo (158 ml, 2.19 moles) durante aproximadamente 5 minutos y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo lentamente en una solución de agua (3125 ml) y ácido trifluoroacético (232 ml) durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Después, la fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 750 ml. La solución anterior se añadió a una mezcla de amoníaco 0.88 (750 ml) en acetonitrilo (2.5 I), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C (refrigeración con un baño de agua con hielo) y la suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 16 horas. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo (375 ml) y se secó al vacío a 60°C durante 16 horas produciendo el compuesto del título bruto (387 g, 85% p/p, 78%). Este producto se añadió a metanol (1875 ml) y la suspensión se agitó a reflujo durante 16 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco se retiró por filtración, se lavó con metanol (375 ml) y se secó a 60°C al vacío durante 4 horas dando el compuesto del título (246 g, 58% en sertralina. HCl). Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8(b), se prepararon las siguientes sulfonamidas mediante reacción del cloruro de sulfonilo producido en el ejemplo 8(a) y la amina apropiada: 1. Mezcla de dioxano/diclorometano usada como disolvente. 2. Etanol/diclorometano usados como disolvente. Trietilamina (5 equivalentes) añadida a la reacción. 3. Amina usada como una solución en agua. Trietilamina (5 equivalentes) añadida a la reacción. 4. Dioxano usado como disolvente. 5. Etanol usado como disolvente. 6. Etanol/diclorometano usados como disolvente. Trietilamina (10 equivalentes) añadida a la reacción. Amina usada como una solución en agua.

EJEMPLO 32 Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-carboxietil(sulfonamido))-4-(3,4- diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalßnamina A una solución del producto del ejemplo 31 (3.1 g, 0.0027 moles) en dioxano (20 ml) se añadió una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (5 ml) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x1) y diclorometano (x5). Se añadió éter dietílico y la solución se filtró. El sólido se recogió y se secó, dando el compuesto del título (1.07 g, 81 %) en forma de un polvo blanco. EM m/z 457 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 2.08 (1 H, m), 2.16-2.44 (3H, m), 2.52 (2H, t), 2.88 (3H, s), 3.17 (2H, t), 4.26 (1 H, m), 4.36 (1 H, s), 4.84 (4H, s), 7.14 (1 H, d), 7.24 (1 H, d), 7.48 (1 H, s), 7.52 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 8.12 (1 H, s).

EJEMPLO 33 Cis-(1 S)-N-metil-7-carboxi-4-(3,4-diclorofeniD-1 ,2.3.4-tetrahidro-1 • naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(etox¡carbonin-4-(3,4-diclorofenil)-1 , 2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 6(a), pero sustituyendo el metanol por etanol. (b) Cis-(1 S)-N-metil-7-carboxi-4-(3,4-d¡clorofenil)-1.2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del éster etílico de la etapa (a) (0.14 g, 0.00037 moles) en dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2N (3 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 80:20:3 a 80:20:5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título (0.121 g, 93%). EM m/z 350 (MH)+. ?-RMN (d6-DMSO): d = 1.78-2.10 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.98 (1 H, a), 4.13 (1 H, m), 6.72 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.46 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 8.38 (1 H, s).

EJEMPLO 34 Cis-(1S)-N-metil-7-(metanosulfonamidometil)-4-(3.4-diclorofenil)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(aminometi0-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de nitrilo del ejemplo 1 (c) (1.22 g, 0.0037 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (0.42 g, 0.011 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C. después de 1hora, la reacción se calentó a 50°C durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se inactivo con una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (5 ml). La reacción se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de dicIorometano:metanoI:amoníaco 0.88 y el disolvente se eliminó a presión reducida dando una goma que se hizo azeotrópica con diclorometano (3 x 10 ml). El producto se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico (5ml) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (0.96 g). EM m/z 335 (MH)+. ?-RMN (d4-MeOH): d = 1.94-2.38 (4H, m), 2.85 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.19 (1 H, dd), 4.47 (1 H, t), 7.00 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.41 (2H, m), 7.50 (1 H, d), 7.72 (1 H, s). (b) Cis-(1 S)-N-metil-7-(metanosulfonamidometiD-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de amina de la etapa (a) (0.27 g, 0.00066 moles) en diclorometano (20 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y a esta solución se añadió una solución de trietilamina (0.234 g, 0.0023 moles) en diclorometano (10 ml) seguida de una solución de cloruro de metanosulfonilo (0.076 g, 0.00066 moles) en diclorometano (20 ml) añadida durante 20 minutos. Después de 2 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto de título en forma de una espuma blanca (0.155 g, 57%). EM m z 413 (MH)+. 1H-RMN CDCI3): d = 1.82 (1 H, m), 2.02 (3H, m), 2.53 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.63 (1 H, t), 3.97 (1 H, t), 4.30 (2H, s), 6.80 (1 H, d), 6.96 (1 H, d), 7.09 (1 H, d), 7.22 (1 H, s), 7.36 (2H, m).

EJEMPLO 35 Cis-f1S)-N-metil-7-((N-acet?naminometin-4-(3.4-diclorofenin-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de amina del ejemplo 34 (a) (0.15 g, 0.00037 moles) en diclorometano (15 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y a esta solución se añadió trietilamina (0.123 g, 0.0012 moles). Después de 5 minutos, se añadió cloruro de acetilo (0.031 g, 0.00039 moles). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 68 horas. Se añadió diclorometano (20 ml) y la reacción se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.042 g, 30%). EM miz 377 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.97 (1 H, m), 1.99 (3H, s), 2.22 (3H, m), 2.84 (3H, s), 4.15 (1 H, dd), 4.36 (2H, s), 4.45 (1 H, a), 6.86 (1 H, d), 7.18 (1 H, dd), 7.24 (1H, d), 7.41 (1 H, d), 7.46 (1H, d), 7.49 (1 H, s).

EJEMPLO 36 Cis-(1S)-N-metil-7-((N-aminosulfonil)aminometil)-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de amina del ejemplo 34 (a) (0.155 g, 0.00046 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió cloruro de sulfamoílo (Chem. Abstract., 1958, 52, 19655f) (0.051 g, 0.00044 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió, se vertió en una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.055 g, 29%). EM miz 414 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.83 (1 H, m), 1.92 (1 H, m), 2.03 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 4.22 (3H, s), 5.10 (1 H, dd), 6.95 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.25 (1 H, d), 7.41 (1 H, d), 7.59 (1 H, s).

EJEMPLO 37 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-((N-aminocarboxS)aminometil)-4-(3.4- diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una suspensión del producto de amina del ejemplo 34 (a) (0.251 g, 0.00061 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió trietilamina (175 µl). Después de 5 minutos, la reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió isocianato de trimetilsililo (80 µl) y la reacción se dejó agitar durante 15 minutos. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (1 ml), la reacción se agitó durante 5 minutos y después se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después el residuo se disolvió con acetato de etilo caliente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El material obtenido después se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 96:4 a 94: 6 de acetato de etilo:diet¡lam¡na y el disolvente se eliminó a presión reducida. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (5 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío dando el compuesto del título (0.055 g, 24%). EM m/z 378 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.97 (1 H, m), 2.19 (3H, m), 2.80 (3H, s), 4.14 (1 H, dd), 4.28 (2H, s), 4.37 (1 H, a), 6.86 (1 H, d), 7.19 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.40 (2H, m), 7.47 (1 H, d).

EJEMPLO 38 Cis-(1 S)-N-metil-7-(3-(5-metil-1.2.4-oxadiazolim-4-(3,4-diclorofen¡l)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1 S)-N-metil-7-(aminooximin-4-(3.4-diclorofenin-1.2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1.67 g, 0.024 moles) en agua (30 ml) se añadió carbonato de sodio (2.54 g, 0.024 moles). Esta solución después se añadió a una solución del producto de nitrilo del ejemplo 1(c) (1.06 g, 0.0032 moles) en metanol (60 ml) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió, se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y se secó dando el compuesto del subtítulo (1.1 g), que se usó sin purificación adicional. EM m z 366 (MH)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.85 (1 H, m), 2.05 (3H, m), 2.54 (3H, m), 3.76 (1H, m), 3.99 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.79-6.90 (1 H, m), 6.95 (1 H, d), 7.22 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.40-7.57 (1 H, m), 7.66 (0.5 H, s), 7.93 (0.5 H, s). (b) Cis-(1 SVN-metil-7-(3-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazolil))-4-(3.4-d¡clorofen¡l)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El producto de amidoxima de la etapa (a) (0.4 g, 0.0011 moles) y acetal dimetílico de N,N-dimetilacetamida (2 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió y el exceso de acetal dimetílico de N,N-dimetilacetamida se eliminó al vacío. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 97:3:0 a 97:3:1 de dic!orometano:metanol:amoníaco 0.88. El producto se. ecogió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Este producto se purificó adicionalmente en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título, después de trituración con éter dietílico, en forma de una espuma incolora (0.05 g, 12%). EM miz 388 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.78 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.53 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.94 (1 H, t), 4.18 (1 H, t), 6.86 (1 H, d), 6.96 (1 H, d), 7.13 (1 H, s), 7.33 (1 H, d), 8.01 (1 H, d), 8.17 (1 H, s).

EJEMPLO 39 Cis-(1 S)-N-metil-7-(5-( 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol¡m-4-f3,4-d¡clorofenil)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina (a) N-hidroxietanimidamida A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (35 g, 0.5 moles) en etanol (200 ml) se añadió fenolftaleína (0.05 g). Se añadió una solución de etóxido de sodio (324 ml, 21 % p/v) durante 1 hora. Después de 3 horas, se añadió acetonitrilo (13.8 g), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a 40°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió metanol (1 litro) y el producto bruto se absorbió en sílice. El producto se purificó sobre una columna de sílice eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo (20.33 g, 81 %). ?-RMN (de-DMSO): d = 1.60 (3H, s), 5.33 (2H, a), 8.65 (1H, s). (b) Cis-f 1 S)-N-metil-7-(5-(3-metil-1.2.4-oxadiazol¡n)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del yoduro del ejemplo 1 (a) (0.3 g, 0.00069 moles), el compuesto de la etapa (a) (0.205 g, 5 equivalentes), tetraquis(trisfen¡lfosfina)paladio (0.40 g) y trietilamina (0.24 ml) en tolueno (5 ml), se calentó a reflujo en una atmósfera de monóxido de carbono durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de 98:2 a 95:5 de diclorometano:metanol. El disolvente se eliminó a presión reducida y el compuesto se purificó finalmente sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de acetato de etilo: meta nol: amoníaco 0.88, dando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro después de trituración con éter dietílico (0.083 g, 31 %). EM m z 388 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.87 (1 H, m), 2.09 (3H, m), 2.47 (3H, m), 2.57 (3H, m), 3.80 (1 H, t), 4.03 (1 H, dd), 6.98 (2H, m), 7.26 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.14 (1 H, s).

EJEMPLOS 40 Y 41 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(N(2)-1 ,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)- 1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina y Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7- (N(1 )-1 ,2.3-triazolil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una mezcla del yoduro del ejemplo 1 (a) (0.432 g, 0.001 moles), 1 ,2,3-triazoI (1.6 g), polvo de cobre (0.064 g) y carbonato de potasio (0.138 g) se calentó a 160°C durante 7.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre solución acuosa saturada de la sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético y acetato de etilo (60 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 60 ml), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando una goma. Después, este material se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un ingrediente de 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanoI y después 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88. Las fracciones apropiadas que contenían el triazol enlazado a N-2 se concentraron a sequedad a presión reducida, el residuo se recogió en diclorometano (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml). El sólido se filtró y se secó a 75°C durante 4 h dando el primer compuesto del título, clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(N(2)-1 ,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (ejemplo 40) 9 en forma de un sólido blanco (35 mg). EM miz 373 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.05 (3H, m), 3.30 (1 H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1 H, m), 4.55 (1 H, s), 6.95 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.65 (2H, dd), 7.95 (1 H, d), 8.15 (2H, s), 8.03 (1 H, s), 9.30 (2H, s a). Este producto salió de la columna, seguido del isómero enlazado a N-1. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml). El sólido se filtró y se secó a 75°C durante 4 h dando el segundo compuesto del título, clorhidrato de cis- (1 S)-N-metil-7-(N(1 )-1 ,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (ejemplo 41 ) en forma de un polvo blanco (57 mg). EM miz 373 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.05 (3H, m), 2.21 (1 H, m), 2.7 (3H, m), 4.25 (1 H, m), 4.55 (1 H, s), 7.0 (1 H, d), 7.32 (1 H, d), 7.60 (2H, m), 7.8 (1 H, dd), 8.00 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 9.30 (1H, a), 9.55 (1 H, a). Usando el procedimiento general descrito en la preparación de los ejemplos 40 y 41 , se prepararon los siguientes heterociclos enlazados a N mediante reacción del yoduro del ejemplo 1 (a) y el heterociclo apropiado: EJEMPLO 45 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(5-(2-amino)piridil].-4-(3,4-diclorofeni0- 1 ,2.3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1 S)-N-metil-7-(boronato)-4-(3.4-diclorofen¡n-1.2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de yoduro del ejemplo 1 (a) (4.64 g, 0.0107 moles), bis(pinacolato)diboro (3 g), DPPF [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, disponible en Lancaster Synthesis Limited] (0.52 g) y acetato de potasio (3.16 g) en sulfóxido de dimetilo (70 ml), se calentó a 70°C durante 55 minutos. La reacción se enfrió, se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo que se usó sin purificación adicional. (b) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(5-(2-amino)piridil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del éster de boronato de la etapa (a) (0.432 g, 0.001 moles), 2-amino-5-bromopiridina (0.173 g), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0.115 g) y carbonato de cesio (0.65 g) en dioxano (12 mi) y agua (4 ml) se calentó a 80°C durante 4.5 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (30 ml) y la fase acusoa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano: metanol: amoníaco 0.88. El disolvente se eliminó a presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0.04 g). EM miz 398 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.82 (1 H, m), 2.02 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.66 (1 H, t), 4.00 (1H, t), 4.48 (1H, s), 6.58 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.00 (1 H, d), 7.25 (2H, m), 7.50 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd), 8.30 (1 H, s). Usando el procedimiento general descrito en la preparación del ejemplo 45, se prepararon los siguientes compuestos mediante reacción del éster de boronato de la etapa (a) y el bromo- o yodo-heterociclo apropiado: EJEMPLO 52 Cis-(1 S)-N-metil-7-(4-pirazolil)-4-(3,4-diclorofeniO-1 ,2.3,4-tetrahidro-1 • naftalenamina A una solución de 4-yodopirazol (5 g, 0.026 moles) en acetona (40 ml) se añadió carbonato de potasio (3,92 g, 0.0284 moles) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió éter clorometiletílico (2.66 ml, 0.0284 moles) y la reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml), los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 9:1 de pentano: acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (5.77 g, 85%). EM /7?/z 253 (MH)+. ?-RMN (CDCI3): d = 1.18 (3H, t), 3.50 (2H, q), 5.42 (2H, s), 7.54 (1 H, s), 7.65 (1 H, s). (b) Cis-H S)-N-metil-7-(4-(N(1 )-etox¡metil)pirazol¡l)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de yodopirazol de la etapa (a) (0.635 g, 0.00276 moles) en éter dietílico (10 ml) a -95°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00276 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0.00276 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). Después de 40 minutos, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0.106 g) y una solución del producto de yoduro del ejemplo 1 (a) (0.4 g, 0.00092 moles) en éter dietílico (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 10:10:0.5 de pentano: acetato de etilo: dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0.184 g, 47%). EM m/z 430 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.18 (3H, t), 1.85 (1H, m), 2.04 (3H, m), 2.58 (3H, s), 3.58 (2H, q), 3.75 (1 H, t), 3.99 (1 H, q), 5.46 (2H, s), 6.80 (1 H, d), 7.00 (1 H, dd), 7.20 (1 H, s), 7.36 (1 H, d), 7.48 (2H, m), 7.68 (1 H, dd), 7.84 (1 H, s). (c) Cis-(1 S)-N-met¡l-7-(4-p¡razolin-4-(3,4-d¡clorofen¡n-1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de pirazol de la etapa (b) (0.184 g, 0.00043 moles) en etanol (8 ml) se añadió una solución acuosa de HCl 2N (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el producto bruto que se purificó sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (0.074 g, 46%). EM miz 372 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.83 (1 H, m), 2.02 (3H, m), 2.58 (3H, s), 3.54 (1 H, t), 3.99 (1 H, q), 6.80 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.24 (2H, m), 7.34 (1 H, d), 7.52 (1 H, s), 7.83 (2H, s).

EJEMPLO 53 Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-pirazolil)-4-(3.4-diclorofenin-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1 S)-N-metil-7-f5-(N(1 )-etoximetinpirazolil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N-etoximetilpirazol (preparada usando el procedimiento descrito en el ejemplo 52(a), pero partiendo de pirazol) (0.175 g, 0.00139 moles) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.053 g) y el yoduro del ejemplo 1(a) (0.2 g, 0.00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano: acetato de etilo:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0.154 g, 78%). 1H-RMN (CDCI3): d = 0.90 (3H, t), 1.29 (3H, m), 1.88 (1 H, m), 2.04 (3H, m), 3.74 (3H, m), 4.01 (1 H, m), 5.44 (2H, s), 6.40 (1 H, s), 6.98 (1H, d), 7.02 (1 H, d), 7.36 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 7.62 (1 H, d). (b) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(3-pirazol¡n-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del pirazol de la etapa (a) (0.15 g, 0.00038 moles) en etanol (10 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió, la capa acuosa se eliminó por decantación y el material restante se disolvió en etanol y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina dando el compuesto del título (0.045 g, 32%). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato. EM miz 372 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.30 (1 H, s), 2.01 (1 H, m), 2.28 (3H, m), 2.90 (3H, s), 3.30 (1 H, s), 4.22 (1 H, m), 4.59 (1 H, a), 6.98 (1 H, a), 7.04 (1 H, dd), 7.24 (1 H, dd), 7.49 (1 H, d), 7.52 (1 H, d), 7.76 (1 H, d), 8.00 (1 H, s), 8.04 (1 H, s).

EJEMPLO 54 Cis-(1S)-N-metil-7-f3-(N(2 -met»l)pirazolil)-4-(3.4-diclorofenin-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N-metilpirazol (0.114 g, 0.00139 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). Después de 45 minutos, la reacción se calentó a 0°C, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0.053 g) y una solución del producto de yoduro del ejemplo 1(a) (0.2 g, 0.00046 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron ( gS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice dando el compuesto del título (0.015 g). EM miz 386 (MH)+. ?-RMN (CDCI3): d = 1.88 (1 H, m), 2.08 (3H, m), 2.57 (2H, s), 3.78 (1 H, t), 3.90 (3H, s), 4.01 (1 H, m), 6.30 (1 H, d), 6.88 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.17 (1 H, d), 7.28 (1 H, d), 7.3 (1 H, d), 7.42 (1 H, d), 7.51 (1 H, d).

EJEMPLO 55 Clorhidrato de Cis-f 1 S -N-metil-7-(3-(1 ,2,4-triazoim-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1 S)-N-metil-7-(3-((2-etoximetin-1.2,4-triazol¡n)-4-(3.4-dic!orofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N(2)-etoximetil-1 ,2,4-triazol (preparado por el procedimiento descrito en el ejemplo 52 (a), pero partiendo con 1 ,2,4-triazol) (0.176 g, 0.00139 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). Después de 20 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0.053 g) y el producto de yoduro del ejemplo 1(a) (0.2 g, 0.00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etiidiaminotetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 80:20:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo (0.198 g). EM m/z 431 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 0.86 (3H, m), 1.22 (3H, m), 1.88 (1 H, m), 2.08 (3H, m), 2.58 (3H, s), 3.62 (2H, q), 3.80 (1 H, q), 4.03 (1 H, m), 5.50 (2H, s), 6.92 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.35 (1 H, d), 7.68 (1 H, d), 7.96 (1 H, d), 8.27 (1 H, s). (b) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(3-(1 ,2,4-triazolil))-4-(3,4-diclorofeniD-l ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de pirazol de la etapa (a) (0.193 g, 0.00044 moles) en etanol (8 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La mezcla se neutralizó con carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3:1 de diclorometano:metanoI:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título. El producto se disolvió en diclorometano (2 mi) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato (0.038 g). EM m/z 373 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 2.06 (1 H, m), 2.32 (3H, m), 2.92 (3H, s), 4.26 (1H, m), 4.65 (1 H, a), 7.12 (1 H, d), 7.2 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 7.96 (1 H, d), 8.28 (1 H, s), 9.24 (1 H, s).

EJEMPLO 56 Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(3-fN(2)metil-1.2.4-triazolil)-4-(3.4- diclorofeniD-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N(1 )-metil-1 ,2,4-triazol (preparado por el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1973, 2506) (0.115 g, 0.00139 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 10 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.053 g) y el producto de yoduro del ejemplo 1 (a) (0.2 g, 0.00046 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:100:5 de pentano:acetato de etilo:dietilamina dando el compuesto del título (0.130 g). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato. EM m/z 387 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d 2.08 (1 H, m), 2.30 (3H, m), 2.9 (3H, s), 3.31 (1H, s), 4.10 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.65 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.50 (1 H, d), 7.55 (1 H, d), 7.65 (1 H, m), 7.74 (1 H, m), 8.00 (1 H, s), 8.39 (1 H, s).

EJEMPLO 57 Cis-M S)-N-metH-7-(5-(N(1 )metil-1 ,2,3-triazolil)-4-(3,4-diclorofeml)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N(1)-metil-1 ,2,3-triazol (preparada por el procedimiento general descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1973, 2506) (0.115 g, 0.00139 moles) en tetrahidrofurano (2 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 15 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). La reacción se calentó a 0°C, se añadieron tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.053 g) y una solución del producto de yoduro del ejemplo 1 (a) (0.2 g, 0.00046 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético, la mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y con salmuera y se secó (MgS04). La solución se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:2.5:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, dando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (0.148 g, 83%). EM m/z 387 (MH)\ 1H-RMN (CDCI3): d = 1.90 (1 H, m), 2.05 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.77 (1 H, t), 4.04 (1 H, t) 4.10 (3H, s), 6.93 (1 H, dd), 7.00 (1 H, dd), 7.16 (1 H, dd), 726 (1H, s), 7.38 (1H, dd), 7.46 (1H, s), 7.70 (1H, s).

EJEMPLO 58 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(4-(1 ,2,3-triazol¡n)-4-(3.4-diclorofenil)- 1 ,2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) N(1 Vetoxi metil-1 ,2,3-triazol A una solución de 1 ,2,3-triazol (10 g, 0.147 moles) en acetona (55 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió gota a gota carbonato de potasio (20.3 g, 0.147 moles) seguido de éter clorometiletílico (13.4 ml, 0.147 moles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. La acetona se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en diclorometano (100 mi), se filtró, se secó'(Na2SO4), se filtró de nuevo y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de 1:1 a 0:100 de hexano:diclorometano, dando el compuesto del subtítulo. (b) Cis-(1SµN-met¡l-7-(4-(3-(etoximet¡n-1.2,3-triazol¡n)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de N(1 )-etoximetil-1 ,2,3-triazol (0.353 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno se añadió n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano) (0.00139 moles) y, después de 15 minutos, cloruro de cinc (0.00139 moles) (solución 0.5 M en tetrahidrofurano). La reacción se calentó a 0°C, se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.053 g) y una solución del producto de yoduro del ejemplo 1 (a) (0.4 g, 0.00093 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético, la mezcla se agitó durante 1 hora, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y con salmuera y se secó (Mg S04). La solución de filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 100:100:5 de acetato de etilo:pentano:dietilamina, dando el compuesto del subtítulo en forma de una espuma amarilla pálida (0.5 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 431 (M)+. 1H-RMN (CDCIs): d = 1.20 (7H, m), 2.56 (3H, s), 3.56 (2H, q), 3.77 (1H, t), 4.03 (1H, t), 5.67 (2H, s), 6.93 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.27 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.65 (1 H, d), 7.79 (1 H, s). (c) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-met¡l-7-(4-(1.2.3-tr¡azolil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del triazol de la etapa (b) (0.5 g, 0.00093 moles) en etanol (15 ml), se añadió solución acuosa de HCl 2 N (7 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó al vacío. El residuo se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el producto bruto que se purificó sobre gel de sílice. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada del cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo la sal clorhidrato (0.24 g).

EM m/z 373 (MH)+.

H-RMN (d6-DMSO): d = 2.05 (3H, t), 2.20 (1 H, m), 2.70 (3H, t), 2.90 (1 H, m), 4.18 (1 H, t), 4.49 (1 H, t), 6.85 (1 H, dd), 7.33 (1 H, dd), 7.60 (2H, m), 7.73 (1 H, dd), 8.21 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 9.25 (1 H, d), 9.35 (1 H, d).

EJEMPLO 59 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(tiometH)-4-(3,4-diciorofenin-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de yoduro del ejemplo 1(a) (1.3 g, 0.02 moles), metiltiolato de sodio (0.149 g) y polvo de cobre (0.128 g) en etilenglicol (5 ml) se calentó a 150°C durante 30 minutos. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de sal de sodio del ácido etildiaminotetraacético, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (4 x 50 ml), se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo la base libre (0.22 g, 32%). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título.

EM m/z 352 (MH)+- 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.00 (3H, m), 2.20 (1 H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (3H, d), 4.10 (1 H, m), 4.4 (1 H, s), 6.65 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.60 (3H, m).

EJEMPLO 60 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(metilsulfinin-4-(3.4-diclorofenin-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de sulfuro del ejemplo 59 (0.154 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) se añadieron 0.3 ml de una solución de H2O2 al 30% (8.6 mi) que se llevó a 25 ml con ácido trifluoroacético a 0°C. Después de 24 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0.05 g). EM m/z 368 (MH)+. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2.05 (3H, m), 2.25 (1 H, m), 2.70 (3H, d), 2.80 (3H, d), 4.20 (1 H, m), 4.50 (1 H, s), 6.95 (1 H, m), 7.35 (1 H, d), 7.60 (3H, m), 8.00 (1 H, d), 9.40 (2H, d).

EJEMPLO 61 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-(metilsulfon¡l)-4-(3,4-diclorofeniQ-1 ,2.3- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de sulfuro del ejemplo 59 (0.282 g) en ácido trifluoroacético (4 ml), se añadieron 2.2 ml de una solución de H2O2 al 30% (8.6 ml) que se llevó a 25 ml con ácido trifluoroacético a 0°C. Después de 24 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0.120 g). EM m/z 384 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.05 (3H, m), 2.30 (1 H, m), 2.7 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.25 (1 H, t), 4.60 (1 H, s), 7.00 (1 H, d), 7.35 (1 H, d), 7.60 (2H, dd), 7.80 (1 H, d), 8.30 (1 H, s).

EJEMPLO 62 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metH-7-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(2-(metilsulfon¡nvinin-4-(3,4-diclorofen¡n-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de yoduro del ejemplo 1(a) (1.3 g, 0.003 moles), metilvinilsulfona (0.478 g, 0.0045 moles), acetato de paladio (0.056 g), tri(o-tolii)fosfina (0.304 g, 0.001 moles) y trietilamina (1.25 ml) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo el compuesto del subtítulo (0.9 g, 73%). EM m/z 410 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.85 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.75 (1 H, m), 4.00 (1 H, t), 6.85 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.35 (1 H, d), 7.60 (2H, d). (b) Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-í2-(metilsulfonil)etil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de vinilsulfona del ejemplo 62(a) (0.615 g, 0.0015 moles) y tosilhidrazina (1.4 g, 0.0075 moles) en tolueno seco (20 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0.390 g). EM m/z 412 (MH)+. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2.00 (3H, m), 2.20 (1 H, m), 2.65 (3H, d), 3.00 (3H, s), 3.05 (3H, m), 3.40 (2H, m), 4.10 (1H, t), 4.40 (1H, s), 6.70 (1H, d), 7.10 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.60 (1 H, d), 9.05 (2H, s). Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 62, se prepararon las siguientes etilsulfonamidas mediante la reacción del producto de yoduro del ejemplo 1(a) y la vinilsulfonamida apropiada: EJEMPLO 66 Clorhidrato de c?s-(1S)-N-metil-7-(2-metilcarbamoiletil)-4-(3,4- diclorofeniQ-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) C¡s-(1S)-N-metil-7-(2-etoxicarbonilvin¡n-4-(3,4-diciorofenin- 1 ,2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 6a(a), usando el producto de yoduro del ejemplo 1 (a) y acrilato de etilo (rendimiento = 84%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.33 (3H, t), 1.83 (1 H, m), 2.02 (3H, m), 2.57 (3H, s), 3.71 (1 H, t), 3.98 (1 H, dd), 4.28 (2H, q), 6.42 (1 H, d), 6.82 (1 H, d), 6.97 (1 H, dd), 7.23 (1 H, d), 7.28 (1 H, dd), 7.37 (1 H, d), 7.52 (1 H, d), 7.68 (1 H, d). EM m/z 404 (MH)+. (b) Cis-(1S)-N-metil-7-(2-etoxicarbonilet¡n-4-(3.4-diclorofen¡n-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 62(b), usando el producto de la etapa (a) y tosilhidrazina (rendimiento = 70.4%). H-RMN (CDCI3): d = 1.26 (3H, t), 1.82 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 2.53 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.69 (1 H, t), 3.94 (1 H, dd), 4.14 (2H, q), 6.70 (1 H, dd), 6.95 (2H, dt), 7.20 (1 H, d), 7.25 (1 H, d), 7.34 (1 H, d). EM m/z 406 (MH)+. (c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(2-met¡lcarbamoiletil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El producto de éster de la etapa (b) (0.19 g) y metilamina (5 ml) (solución al 33% en etanol) se calentaron a 100°C durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 87:12:1 a 95:5:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo la base libre. El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0.142 g, 68%). 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.00 (3H, m), 2.21 (1 H, m), 2.40 (2H, t), 2.54 (3H, d), 2.67 (3H, s), 2.80 (2H, t), 4.08 (1 H, t), 4.35 (1 H, a), 6.65 (1 H, d), 7.10 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.48 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.60 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 9.15 (2H, a). EM m/z 391 (MH)+.

Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 66(c), se prepararon las siguientes amidas mediante la reacción del producto de éster del ejemplo 66(b) y la amina apropiada: EJEMPLO 69 C8s-(1 S)-N-metil-7-(2-carboxiet -4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 - naftalenamina A una solución del producto de éster del ejemplo 66(b) (1.0 g, 0.0025 mmoles) en agua (15 ml) y metanol (60 ml) se añadió hidróxido de litio (0.419 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 1.25 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (30 ml) y el pH se ajustó a 5-6 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La suspensión se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1 x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (x 3), se secaron (Na2S04) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se trituró con pentano:éter (19:1) dando el compuesto del título (0.80 g) en forma de un sólido de color crema-blanco. EM m/z 400 (MNa)+. 1H-RMN (datos seleccionados) (CDCI3): d = 2.44 (3H, s), 2.50 (1H, m), 3.65-3.03 (3H, m), 3.94 (1 H, m), 4.29 (1 H, m), 6.78 (1 H, d).

EJEMPLO 70 Clorhidrato de cís-(1 S)-N-metil-7-(2-propanamido)-4-(314-diclorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenami?na El producto ácido del ejemplo 69 (0.57 g, 0.0015 moles) se convirtió en la sal clorhidrato usando una solución de HCl en éter y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se enfrió en un baño de agua con hielo y después se añadieron cloruro de oxalilo (0.2 ml) y N, N-dimetilformamida (catalizador). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el sólido se trituró con diclorometano. El cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió a una solución de amoníaco metanólico saturado (5 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Después de 21 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de dicIorometano:metanol:amoníaco 0.88, produciendo la base libre (18%). Se disolvieron 0.1 g de este producto en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título. (CDCI3): d = 1.80 (1 H, m), 1.98 (3H, m), 2.52 (5H, m), 2.92 (2H, t), 3.66 (1 H, t), 3.96 (1 H, q), 5.32 (1 H, s), 6.71 (1 H, d), 6.95 (2H, dd), 7.21 (2H, dd), 7.34 (1 H, d).

EJEMPLO 71 Cis-(1 S)-N-metil-7-(hidroximetil)-4-(3.4-diclorofenm-1.2.3.4-tetrahidro-1 - naftalenamina A una solución del producto de éster del ejemplo 6(a) (3.53 g, 0.096 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en tetrahidrofurano (29 ml, solución 1 M) durante 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 4 ml más de una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió metanol (5 ml) seguido, cuidadosamente, de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio con refrigeración con agua. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título (2.15 g). Las aguas madre se purificaron sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 como disolvente, dando una segunda producción del compuesto del título (0.34 g, rendimiento total = 76%). EM m/z 336 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.85 (1 H, m), 2.02 (3H, m), 2.53 (3H, s), 3.73 (1 H, t), 3.95 (1 H, dd), 4.67 (2H, s), 6.79 (1 H, d), 6.98 (1 H, dd), 7.11 (1 H, dd), 7.25 (1 H, d), 7.34 (1 H d), 7.40 (1 H, s).

EJEMPLO 72 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-( N(1 M ,2,3-triazolilmetil)-4-(3,4- diclorofeniD-1 ,2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Clorhidrato de cis-(1S)-N-met¡l-7-(clorometil)-4-(3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de alcohol del ejemplo 71 (0.34 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2 ml) seguido de cloruro de tionilo (0.5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (0.42 g, 100%). EM m/z 354 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.05 (3H, m), 2.27 (1 H, m), 2.69 (3H, t), 4.14 (1H, t), 4.43 (1 H, a), 4.74 (2H, s), 6.78 (1 H, dd), 7.33 (2H, dd), 7.60 (1 H, d), 7.62 (1 H, s), 7.71 (1 H, d), 9.2 (1 H, a), 9.3 (1 H, a). (b) Clorhidrato de cis-M S)-N-metil-7-(N(1 )-1 ,2.3-tr¡azolilmet¡n-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A 1 ,2,3-triazol (1 g) a 120°C se añadió el compuesto (72a) (0.2 g) durante 10 minutos y la reacción se calentó a 120°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de dicIorometano:metanol:amoníaco 0.88 como disolvente, produciendo la base libre (0.049 g). El producto se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (51 mg, 23%). EM m/z 387 (MH)+. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2.00 (3H, m), 2.25 (1 H, m), 2.65 (3H, s), 4.11 (1H, t), 4.39 (1 H, a), 5.60 (2H, s), 6.75 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.32 (1 H, d), 7.60 (3H m), 7.74 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 9.20 (2H, a).

EJEMPLO 73 Cis-(1 S)-N-met¡l-7-(metiltio)metil)-4-(3.4-diclorofenif)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 - naftalenamina A una solución del producto de cloruro del ejemplo 72(a) (0.1 g) en N, N-dimetilformamida (5 ml) se añadió metiltiolato de sodio (0.55 g) y la reacción se calentó a 75°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título (0.08 g). EM m/z 366 (MH)+.

EJEMPLO 74 Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfon¡nmetin-4-(3.4-d¡clorofenil)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de sulfuro del ejemplo 73 (0.073 g, 0.0002 moles) en alcohol isopropílico (2 ml), tetrahidrofurano (0.4 ml) y agua (0.2 ml), enfriada con un baño de agua con hielo, se añadió OXONE® (2KNS05-KHS?4-K2S?4, 0.061 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de OXONE® (0.061 g). Después de 20 minutos, se añadieron algunas gotas de amoniaco 0.88 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (diluido 1 :1 con diclorometano) como disolvente, produciendo el compuesto del título (0.06 g, 75%). EM m z 398 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.82 (1 H, m), 2.0 (3H, m), 2.54 (3H, m), 2.80 (3H, s), 3.73 (1 H, t), 3.98 (1 H, t), 4.2 (2H, t), 6.82-7.42 (6H, m, Ar).

EJEMPLO 75 Clorhidrato de cis-f 1 S)-N-metil-7-((metilsulfonil)metil)-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de sulfuro del ejemplo 73 (0.290, 0.00079 moles) en alcohol isopropílico (8 ml), tetrahidrofurano (1.6 ml) y agua (0.8 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió OXONE® (0.27 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (Na S04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (diluido 1 :1 con diclorometano). El producto disolvente se eliminó al vacío y se trituró con éter dietílico produciendo el compuesto del título (0.128 g). EM 77/ 382 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.82 (1H, m), 2.01 (3H, m), 2.5 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.70 (1 H, t), 3.95 (1 H, m), 6.8-7.38 (6H, m, Ar).

EJEMPLO 76 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-f (N-met¡lsulfonamido)metil)-4-(3,4- diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina KOH H20 etanol Etapas (i)-(v): Preparación de N-f(benciloxi)metip-(ciano)-N-metil-metanosulfonamida (i) 2-(Clorosulfonil)acetato de metilo A una solución de metiltioglicolato (1.3 kg, 12.25 moles) en diclorometano (9 litros) se añadió hielo (4.5 litros). Se burbujeó lentamente gas cloro a través de la solución, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, hasta que la solución mantuvo una coloración verde clara. La solución se desgasificó con nitrógeno para eliminar el exceso de cloro, se recogió la fase orgánica y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (1.758 kg, 83%), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3): 3.91 (3H, s), 4.63 (2H, s). (¡i) 2-rmetilamino)sulfonipacetato de metilo A una solución dei producto de la etapa (i) (75 g) en tetrahidrofurano (150 ml) a 5°C se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (solución 2M, 435 ml) durante una hora. Se dejó que la suspensión amarilla se calentara a temperatura ambiente y, después de una hora, se añadió agua (750 ml). Se añadió acetato de etilo (750 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (40.2 g), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3): 2.90 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.77 (1H, a). (iii) 2-{[f(benciloxi)met¡p(meti!)amino1sulfonil)acetato de metilo A una solución de t-butóxido potásico (14.76 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5°C se añadió una solución del producto de la etapa (ii) (20 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante dos horas. Después de una hora más, se añadió una solución de bencilclorometiléter (34.35 g) en tetrahidrofurano (50 ml) durante 20 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de una hora, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y los extractos orgánicos se reunieron. El disolvente se eliminó a presión reducida dando el producto bruto que se usó sin purificación adicional. pv) 2-i"|'[(benciloxi)metil1(metil)amino1sulfonil}acetamida A una solución del producto de la etapa (iii) (60 g) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió una solución de amoniaco 0.880 (180 ml). Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida, se añadió tolueno y la solución se concentró y después se calentó a reflujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, se lavó con tolueno y se secó al vacío a 40°C, dando el compuesto del título (30%), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (de-DMSO): 2.94 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.22-7.42 (6H, m), 7.69 (1 H, a). (v) N-F(bencilox¡)metilKciano)-N-metilmetanosulfonamida A una solución de N, N-dimetilformamida (4.96 ml) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5°C se añadió cloruro de oxalilo (5.28 ml).

Después de 30 minutos, se añadió una solución del producto de la etapa (¡v) (15 g, 0.055 moles) en tetrahidrofurano (50 ml), manteniendo la temperatura a °C. Después de 30 minutos, se añadió piridina (9.36 ml), la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título (13.11 g), que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3): 3.80 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m). (a) Cis-(1S)-N-metil-7-(((N-metil-N-benc¡lox¡metil)sulfonamido)-c¡anomet¡l-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de hidruro sódico (0.24 g) en tolueno (12 ml) y DME (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del producto de la etapa (v) (0.726 g) en tolueno (3 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.231 g) y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Se añadió una solución del producto de yoduro del ejemplo 1(a) (0.864 g) en tolueno (3 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 96 horas. La reacción se enfrió, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanol como disolvente, dando el compuesto del subtítulo (1.1 g). EM miz 558 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.80 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 2.50 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.15 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 4.00 (1 H, t), 4.60 (4H, m), 6.90-7.70 (11 H, m, Ar). (b) Cis-(1 S)-N-metil-7-(((N-benciloximetil)sulfonamido)metil-4-f3,4-diclorofenil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de hidróxido potásico (0.605 g) en agua (15 ml) se añadió una solución del producto de nitrilo de la etapa (a) (1.0 g) en etanol (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 68 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (0.8 g), que se usó sin purificación adicional.

EM miz 533 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.60 (3H, m), 1.80 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.70 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 4.20 (2H, s), 4.50 (4H, s), 6.80-7.70 (11 H, m). fe) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilsulfonamido)metil)-4-(3,4-diclorofen¡p-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (b) (0.28 g) en metanol (20 ml) y agua (10 ml) se añadió hidróxido de paladio (0.05 g) y ácido metanosulfónico (0.2 ml) y la reacción se calentó a 60°C en una atmósfera de hidrógeno a 414 kPa durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro Arbecel™. Se añadió agua al filtrado, la solución se hizo básica con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de disolventes de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoniaco, produciendo la base libre. El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío, se trituró con éter dietílico y se secó, produciendo el compuesto del título (0.080 g). EM /7t/z 413 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 2.00 (3H, m), 2.30 (1 H, m), 2.55 (2H, d), 3.30 (3H, s), 4.10 (1 H, m), 4.25 (2H, q), 4.40 (1 H, s), 6.75 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.25 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.60 (2H, m), 9.20 (1H, s), 9.30 (1 H, s).

EJEMPLO 77 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-7-((carboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofeniD- 1 ,2.3,4-tetrah¡dro-1 -naftalenamina Ag20 ultrasonido Metanol (a) C¡s-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-(metox¡carbon¡l)-4-(3,4-diclorofenil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de éster producido en el ejemplo 6(a) (4.3 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y diisopropiletilamina (1.68 g) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (2.84 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió tolueno y la solución se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión usando 9:1 de pentano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del subtítulo (4.4 g, 80%). EM miz 481 (MNH4f. 1H-RMN (CDCI3) d = 1.54 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.02 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.22 (1 H, a), 5.30 (0.45 H, a), 5.49 (0.55H, a), 6.79 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.34 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 7.91 (1H, s). (b) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-(carboxi)-4-(3,4-diclo-rofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del carbamato producido en la etapa (a) (2.0 g) en metanol (120 ml) y agua (30 ml), junto con hidróxido de litio monohidratado (0.724 g) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el residuo se disolvió en agua (60 ml) y el pH se ajustó a 3-4 usando una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con diclorometano (x 5), los orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (1.81 g), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 467 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3) d = 1.55 (9H, s), 1.80 (2H, m), 2.05 (1 H, m), 2.30 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.22 (1H, a), 5.32 (0.45H, a), 5.50 (0.55 H, a), 6.80 (1 H, dd), 7.05 (1 H, dd), 7.10 (1 H, s), 7.34 (1 H, d), 7.90 (1 H, dd), 8.00 (1H, a). (c) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-(diazometilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de la sal sódica de (77b) (8.0 g) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, se añadió N, N-dimetilformamida (cat.) seguido de cloruro de oxalilo (3.2 g, 1.5 eq.) durante 30 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se enfrió a 0°C, se añadió una solución de diazometano (2 equivalentes) en éter dietílico (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfrió de nuevo a 0°C, se añadió una solución de diazometano (2 equivalentes) en éter dietílico (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 1 hora, eliminando el exceso de diazometano y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre éter dietílico y ácido cítrico acuoso al 10%, la fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturado de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 3:1 de pentano:acetato de etilo como disolvente, produciendo el compuesto del subtítulo (3.7 g, 46%). 1H-RMN (CDCI3) d = 1.52 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.02 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.65 (3H, t), 4.21 (1 H, a), 5.30 (0.45H, a), 5.48 (0.55 H, a), 5.87 (1H, s), 6.79 (1 H, d), 7.04 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.34 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.61 (1 H, s). (d) Cis-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbonil-7-(metoxicarbonilmetil) 4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del compuesto producido en la etapa (c) (0.173 g) en metanol (4 ml) se añadió trietilamina (1 ml) y óxido de plata (I) (0.024 g) y la mezcla se sónico en un baño de ultrasonidos durante 35 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla 4:1 de pentano:acetato de etilo como disolvente, produciendo el compuesto del subtítulo (57%). EM miz 495 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.62 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.15 (1 H, a), 5.30 (0.45H, a), 5.47 (0.55H, a), 6.80 (1 H, a), 6.91 (1 H, d), 7.09 (3H, m), 7.33 (1 H, d). (e) C¡s-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-(carbox¡metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del éster producido en la etapa (d) (0.1 g) en metanol (4 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.042 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.25 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió agua y el pH se ajustó a 2 usando ácido clorhídrico acuoso 2 N. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título (96%), que se usó sin purificación adicional. EM /77/Z 481 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.52 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.15 (1 H, a), 5.29 (0.45H, a), 5.46 (0.55H, a), 6.80 (1 H, a), 6.93 (1 H, d), 7.12 (3H, m), 7.32 (1 H, d). íf) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-((carboxamido)metil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del ácido producido en la etapa (e) (0.092 g), hidroxibenzotriazol (0.041 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (0.046 g) y carbonato amónico (0.038 g) en dioxano (4 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.087 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (98%), que se usó sin purificación adicional. EM m/z 480 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3); d = 1.52 (9H, m), 1.75 (2H, s), 2.00 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.62 (3H, s), 3.56 (2H, s), 4.15 (1 H, t), 5.29 (0.45H, a), 5.41 (0.55H, a), 5.50 (1 H, a), 5.69 (1 H, a), 6.81 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 7.10 (3H, m), 7.32 (1 H, d). (g) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((carboxamido)met¡l)-4-(3,4-díclorofenil)-1.2, 3,4-tetrahídro-1 -naftalenamina Una solución del compuesto producido en la etapa (f) (0.091 g) en diclorometano (5 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y después se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título (0.065 g, 91%). EM miz 363 (MH)\ 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.98 (1 H, m), 2.22 (3H, m), 2.88 (3H, s), 3.58 (2H, s), 4.15 (1 H, dd), 4.48 (1 H, t), 6.88 (1 H, d), 7.24 (2H, dt), 7.45 (2H, s), 7.50 (1 H, d).

EJEMPLO 78 Clorhidrto de cis-(1 S)-N-metil-7-((N-metilcarboxamido)metil-4-(3.4- diclorofenil)-1 ,2.3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbon¡l-7-((N-metilcarboxami-do)metil)-4-(3,4-diclorofen¡p-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de éster del ejemplo 77(d) (0.043 g) en etanol (0.5 ml) y metilamina en etanol (solución al 33%) (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando 98:2:0.25 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 como disolvente, dando el compuesto del subtítulo (0.033 g, 77%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.52 (9H, s), 1.25 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 2.80 (3H, d), 3.54 (2H, s), 4.15 (1 H, a), 4.29 (0.45H, a), 5.42 (0.55H, a), 6.82 (1 H, d), 6.94 (1 H, d), 7.08 (3H, m), 7.32 (1 H, d). (b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-((N-metilcarboxamido)metil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Una solución del producto de la etapa (a) (0.033 g) en diclorometano (5 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y la solución se saturó con gas cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó durante 1 hora, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x3) y después se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título (0.023 g, 85%). EM miz 377 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 2.06 (2H, m), 2.21 (1 H, m), 2.38 (1 H, m), 2.55 (3H, s), 2.72 (3H, d), 3.32 (1 H, d), 3.47 (1 H, d), 3.95 (1 H, a), 4.12 (1 H, a), 6.66 (1 H, a), 6.83 (1 H, d), 7.18 (2H, m), 7.21 (1 H, d), 7.38 (1 H, d), 7.43 (1 H, s), 7.70 (1 H, s).

EJEMPLO 79 Cis-(1 S)-N-metil-7-(nitro)-4-(3.4-diclofofenil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1. naftalenamina A una solución agitada de clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-4-(3,4-diclorofen¡I)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (7.8 g, 0.0228 moles) en ácido trifluoroacético (70 mi) en un baño de agua con hielo se añadió ácido tríflico (7 ml) seguido de nitrato potásico (2.32 g, 0.0228 moles). Después de 1.5 horas, la reacción se vertió en una mezcla de hielo y amoniaco 0.88 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 99.8:0.2 a 99.2:0.8 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del título (3.8 g, 44%). [que contenía aproximadamente un 5% del isómero 5-nitro]. EM miz 351 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.8-2.1 (4H, m), 2.5 (3H, s), 3.8 (1 H, t), 4.1 (1 H, m), 6.9 (1 H, dd), 7.0 (1 H, d), 7.2 (1 H, s), 7.4 (1 H, d), 7.9 (1 H, dd), 8.3 (1 H, s).

EJEMPLO 80 Cis-(1 S)-N-metii-7-(amino)-4-(3.4-diclorofenin-1.2.3.4-tetrahidro-1 • naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 79 (14.7 g, 0.0419 moles) en etanol acuoso al 85% (300 ml) se añadió polvo de hierro (21.1 g, 0.376 moles) y cloruro calcico (2.1 g, 0.019 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de Arbacel™, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado recogido se concentró a presión reducida, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 98:2 de diclorometano:metanol a 90:10:1 de diclorometano:metanol:amoniaco, dando el compuesto del título (9 g, 67%).

EM miz 321 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.8-2.1 (4H, m), 2.6 (3H, s), 3.7 (2H, a), 3.8 (1H, m), 3.9 (1H, m), 6.5 (1H, d), 6.6 (1 H, d), 6.9 (1 H, s), 7.0 (1 H, d), 7.2 (1H, s), 7.3 (1 H, d), que estaba precedido en la columna por el isómero 5-amino que se aisló en estado puro mediante una cromatografía adicional, eluyendo con una mezcla 99.8:o.2 de díclorometano:metanol (390 mg, 3%). EM miz 321 (MHf. 1H-RMN (CDCI3, datos parciales): d = 1.8-2.2 (4H, m), 3.8 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 6.6 (1 H, d), 6.9 (1 H, d), 7.0 (1 H, d), 7,1 (1 H, t), 7.3 (1 H, d).

EJEMPLO 81 Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfonil)amino -4-(3.4-diclorofen¡n-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina 1. (CH3S0¿)2O 2. IMaOH, ac. dioxano ía) Cis-(1 S)-N-metÍI-N-ter-butoxicarbonil-7-(amino)-4-(3,4-d¡clo-rofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de amina del ejemplo 80 (0.65 g, 0.00202 moles) en una mezcla de dioxano (8 ml), agua (2 ml) e hidróxido sódico acuoso 1 N (2 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (0.442 g, 0.00202 moles). Después de 1 hora, la reacción se ajustó a pH 4 usando una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 99.8:0.2 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo (0.33 g, 39%). EM miz 421 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3) (datos seleccionados): d = 1.5 (9H, s), 1.7 (2H, m), 2.0 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.6 (2H, s), 4.1 (1 H, t). ib) Cís-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-((metilsulfonil)amino)-4-(3,4-diclorofeniP-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución de la amina preparada en la etapa (a) (0.32 g) y trietilamina (0.328 ml) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se añadió anhídrido metanosulfónico (0.273 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y trietilamina (0.328 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se agitó en una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N:dioxano (1 :1) durante 0.5 horas, se extrajo en acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (0.337 g, 89%). EM m/z 518 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.56 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.17 (1 H, m), 5.41 (1H, m), 6.36 (1H, m), 6.78-7.36 (6H, m, Ar). íc) Cis-(1S)-N-metil-7-((metilsulfonil)am¡no)-4-(3,4-diclorofen¡l)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (b) (0.12 g) en diclorometano, enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió ácido trifluoroacético (0.275 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añadió diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en una solución enfriada de amoniaco 0.880:agua (1 :3) y se extrajo con acetato de etilo (x2).

Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95:5:0.5 de diclorometano:metnaol:amoniaco, dando el compuesto del título (0.06 g, 63%). EM miz 416 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.8-2.0 (4H, m), 2.6 (3H, s), 3.0 (3H, s), 3.8 (1H, m), 4.0 (1 H, m), 6.78-7.38 (6H, m, Ar).

EJEMPLO 82 Cis (1S)-N-metil-7-fN-metil(metilsulfonil amino)-4-(3.4-diclorofenil)- ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina ía) Cis-í1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-7-(N-metil(metilsulfo-nil)amino-4-(3,4-diclorofenil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del compuesto del ejemplo 81 (b) (0.23 g) en acetona (2 ml) se añadió carbonato potásico (0.067 g) y yoduro de metilo (0.09 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre carbonato potásico acuoso al 10% y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 99:5:0.5 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo (0.15 g, 63%). EM miz 530 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.5 (9H, s), 1.8 (2H, m), 2.0 (1 H, m), 2.3 (1H, m), 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 3.3 (3H, s), 4.2 (1 H, s), 5.5 (1 H, m), 6.8-7.3 (6H, m, Ar). ib) Cis-(1S)-N-met¡l-7-(N-metil(metilsulfonil)amino)-4-(3.4-dicloro-fenil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (a) (0.15 g) en diclorometano, enfriada en un baño de agua con hielo se añadió ácido trifluoroaccético (0.23 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añadió diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en una solución enfriada de amoniaco 0.88:agua (1 :1) y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 98:2 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del título (0.082 g, 67%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.8-2.0 (4H, m), 2.7 (3H, s), 2.9 (3H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 6.8-7.4 (6H, m). Usando el procedimiento del ejemplo 82, se prepararon las siguientes sulfonamidas usando el producto de sulfonamida del ejemplo 81 (b) y el agente alquilante apropiado: Sal clorhidrato EJEMPLO 85 Cis-f 1 S)-N-metil-7-f N-(4)-1.2.4-triazolil)-4-(3.4-diclorofenil)-1.2.3.4- tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 80 (0.4 g, 0.00125 moles) en tolueno (10 ml) se añadió N'-[(E)-(dimetilamino)metilideno]-N,N-dimetilhidrazonoformamida (J. Chem. Soc. (C), 1967, 1664) (0.212 g) y ácido p-toluenosulfónico 80.284 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:100:5 de acetato de etilo:pentano:dietilam¡na a 100:5:5 de acetato de etilo:metanol:dietilamina, produciendo el compuesto del título (0.194 g, 42%). EM miz 373 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.93 (1 H, m), 2.07 (3H, m), 2.57 (2H, s), 3.78 (1 H, t), 4.06 (1 H, t), 6.97 (1 H, dd), 6.99 (1 H, dd), 7.13 (1 H, dd), 7.22 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 8.46 (2H, s).

EJEMPLO 86 Cis-d S)-N-metil-7-hidroxi-4-í3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 • naftalenamina ía) Cis-(1S)-N-met¡l-N-formil-7-(N-formilamino)-4-(3,4-diclorofe-nil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Se añadió ácido fórmico (2.45 ml) a una solución agitada de anhídrido acético (4.9 ml), enfriado en un baño de agua con hielo. Esto se calentó a 50°C durante 0.25 horas, se enfrió a 5°C y se añadió a una solución del producto del ejemplo 80 (1.37 g) en ácido fórmico (2.6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió agua con hielo y la mezcla se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 a 95:5 de diclorometano:metanol, produciendo el compuesto del subtítulo (1.1 g, 74%). EM miz 377 (MH)*. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.95 (3H, m), 2.30 (1 H, m), 2.75 (2H, d), 2.80 (1 H, d), 4.20 (1 H, m), [4.70 (m), 5.70 (t), 1 H], 6.80-8.70 (6H, Ar). fb) C¡s-(1S)-N-metil-N-formil-7-(hidroxi)-4-(3.4-diclorofenin- 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (a) (0.995 g) en acetona (28.5 ml) se añadió una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (5.7 ml) y agua (28.5 ml) en un baño de agua con hielo. Se añadió nitrito sódico (0.217 g), se agitó en el baño de agua con hielo durante 0.5 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 75°C durante 2 horas, se enfrió en un baño de agua con hielo y se basificó con una solución acuosa concentrada de hidróxido amónico. La reacción se extrajo con acetato de etilo (x3), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 de diclorometano:metanol a 95:5 de diclorometano:metanol, produciendo el compuesto del subtítulo (0.66 g, 66%). EM miz 350 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d - 2.00 (4H, m), 2.8 (3H, m), 4.15 (1 H, m), [4.70 (m), 5.70 (m), 1 H] ,6.60-8.3 (6H, Ar). íc) Cis-(1 S)-N-metil-7-hidroxi-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahí-dro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (b) (0.64 g), en dioxano (10 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 6 M (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua. La solución se basificó usando una solución acuosa concentrada de hidróxido de amónico, se extrajo con acetato de etilo (x3) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0:0 a 95:5:0.5 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, produciendo el compuesto del título. EM m z 322 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.80 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 2.50 (3H, s), 3.70 (1 H, t), 3.95 (1 H, m), 6.60 (1 H, m), 6.65 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 6.95 (1 H, dd), 7.15 (1 H, d), 7.30 (1 H, d).

EJEMPLO 87 Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(carboxamidometiloxi)-4-(3,4- diclorofeniQ-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina NaH cloroacetamida ía) Cis-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbonil-7-(hidroxi)-4-(3,4-diclo-rofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 86 (0.4 g, 0.00124 moles) en diclorometano (15 ml) y diisopropiletilamina (0.23 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (0.297 g, 0.00136 moles). Después de 22 horas, la reacción se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (x3) y agua (x3). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 9:1 a 5:1 de pentano:acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (0.41 g). EM miz 422 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.7 (2H, m), 1.96 (1 H, m), 2.21 (1 H, m), 2.6 (3H, d), 4.08 (1 H, s), 5.38 (1 H, m), 6.51 (1 H, s), 6.70 (2H, dd), 6.82 (2H, m), 7.04 (1 H, d), 7.30 (1 H, d). fb) Cis-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbon¡l-7-ícarboxamidometilo-xi)-4-f3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahídro-1-naftalenamida A una solución del producto de la etapa (a) (0.03 g) en terahidrofurano (2 mi) a temperatura ambiente, se añadió hidruro sódico (0.0025 g, dispersión al 80% en aceite) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloroacetamida (0.0072 g) y la reacción se calentó a 50-60°C durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo, que se usó sin purificación adicional. EM m/z 496 (MNH4)+. 1H-RMN (datos parciales) (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.74 (2H, m]), 2.0 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.62 (3H, s), 4.14 (1 H, m), 5.50 (1 H, d), 6.78 (2H, m), 6.90 (1 H, d), 7.07 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.35 (1 H, d). (c) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-7-(carboxamidometiloxi)-4-í3,4-diclorfenil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (b) (0.034 g) en diclorometano (0.4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.054 ml). Después de 1.5 horas, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se basificó (pH 10) con solución de amoniaco y se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 dando la base libre (0.01 g). El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno de éter dietílico. El disolvente se eliminó al vacío, se trituró con éter dietílico y se secó, produciendo el compuesto del título (16 mg). EM miz 379 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.82 (1 H, m), 1.9 (1 H, m), 2.00 (2H, t), 2.52 (3H, s), 3.67 (1 H, t), 3.95 (1 H, t), 4.51 (2H, s), 5.59 (1 H, s), 6.53 (1 H, s), 6.74 (3H, m), 6.95 (2H, dt), 7.20 (1 H, s), 7.35 (1 H, d).

EJEMPLO 88 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-6-(carboximetil)-7-(metilsulfonil)amino)-4- (3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina NaOH agua dioxano (a) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-vodo-7-amino-4-(3,4-ídiclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 81 (a) (1.55 g, 0.00368 moles) en diclorometano (35 ml) y metanol (14 ml) se añadió carbonato calcico (0.52 g, 0.00519 moles) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1.4 g, 0.000402 moles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 mi) y se extrajo con diclorometano (x2). Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (MgS04), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 95:5 a 9:1 de pentano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del subtítulo (0.867 g, 43%). EM miz 564 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.65 (2H, m), 1.93 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.62 (1 , 8H, s), 2.64 (1 , 2H, s), 4.06 (3H, m), 5.16 (0.4H, a), 5.36 (0.6H, a), 6.57 (1 H, s), 6.83 (1 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.34 (1 H, d). ib) C¡s-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbonil-6-ívodo)-7-í(bis-metil-sulfonil)amino)-4-(3,4-(diclorofenil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del compuesto de la etapa (a) (0.627 g, 0.00115 moles) en diclorometano (10 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió trietilamina (0.4 ml, 0.00287 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0.195 ml, 0.00252 moles) y la reacción se agitó durante 17 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 85:15 a 4:1 de pentano:acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (0.705 g, 87%). EM miz 720 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.77 (2H, a), 1.99 (1 H, m), 2.24 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.42 (2, 1 H, s), 3.49 (0.9H, a), 3.58 (0.9H, a), 3.63 (2, 1 H, s), 4.15 (1 H, m), 5.23 (0.3H, a), 5.39 (0.7H, a), 6.73 (1 H, a), 7.16 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.55 (1 H, s). íc) Cis-í1S)-N-metil-N-ter-butox¡carbonil-6-(vodo)-7-(ímetilsulfo-nil)amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina A una solución del compuesto de la etapa (b) (0.705 g, 0.001 moles) en dioxano (9 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El dioxano se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se acidificó (pH 4) mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del título (0.62 g, 99%). EM miz 642 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.96 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.66 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.12 (1 H, m), 5.25 (0.35H, a), 5.36 (0.65H, a), 6.60 (1 H, s), 6.80 (1 H, d), 7.09 (1 H, s), 7.40 (3H, m). id) C¡s-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-(metoxicarbonil)-7-(ímeti!su!fonil)amino)-4-í3,4-diclorofeniD-1.2, 3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (c) (0.283 g, 0.00045 moles) en metanol (10 ml) se añadió trietilamina (0.095 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.026 g) y la reacción se calentó a 80°C en una atmósfera de monóxido de carbonato a 690 kPa durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó sobre sílice usando una mezcla 3:1 de pentano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del subtítulo (0.235 g, 93%). EM miz 574 (MHN4f. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.54 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.01 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.66 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.19 (1 H, m), 5.27 (0.25H, a), 5.39 (0.75H, a), 6.79 (1 H, d), 7.09 (1 H, s), 7.36 (1 H, d), 7.55 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 10.3 (1H, s). íe) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-vodo-7-amino-4-í3,4-ídiclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto de la etapa (d) (0.037 g) en diclorometano (5 ml), enfriada con un baño de agua con hielo, durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 40 minutos y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título (0.032 g). EM m z 455 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d = 1.99 (1 H, m), 2.17 (3H, m), 2.88 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.19 (1 H, dd), 4.56 (1 H, t), 7.24 (1 H, dd), 7.47 (1 H, d), 7.53 (1H, d), 7.61 (1 H, s), 7.80 (1 H, s).

EJEMPLO 89 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-6-(carboxi)-7-f(metilsulfonil)-amino)-4-(3.4- diclorofenil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) C¡s-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-(carbox¡)-7-(met¡lsulfo-nil)-amino)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 -naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 88(d) (0.185 g, 0.00033 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió agua (5 ml) e hidróxido de litio monohidratado (0.03 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se calentó a 50°C durante 7 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml) y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 30%. La capa acuosa se lavó con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ), se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo 80.177 g, 98%). EM miz 560 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.55 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.01 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.67 (0.6H, a), 2.72 (2.4H, s), 3.07 (3H, s), 4.18 (1 H, m), 5.34 (1H, a), 6.81 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.36 (1 H, d), 7.53 (1 H, a), 7.70 (1 H, a), 10.15 (0.2H, a), 10.18 (0.8H, s). (b) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(carboxi)-7-(meti!su!fonil)-amino)-4-í3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahídro-1 -naftalenamina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto de la etapa (a) (0.021 g) en diclorometano (5 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, durante 20 minutos. La reacción se agitó durante 17 horas y el disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título (0.017 g, 92%). EM miz (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d= 1.99 (1H, m), 2.26 (3H, m), 2.89 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.18 (1 H, m), 4.55 (1 H, a), 7.22 (1 H, d), 7.50 (2H, m), 7.64 (1 H, s), 7.79 (1 H, s).

EJEMPLO 90 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-6-(2-(sulfonamido)etil)-4-í3.4-diclorofenin- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina (a) C¡s-í1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-vodo-4-(3,4-dicloro-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A N, N-dimetilformamida (1 ml) a 60°C se añadió nitrito de ter-butilo (0.07 ml), seguido de una solución del producto del ejemplo 88(a) (0.24 g, 0.00044 moles) en N, N-dimetilformamida (1 ml). Después de 10 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de 95:5 a 9:1 de pentano:acetato de etilo, produciendo el compuesto del subtítulo (0.134 g, 57%). EM miz 549 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.51 (9H, s), 1.74 (2H, a), 1.96 (1 H, m), 2.23 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.13 (1 H, m), 5.21 (0.35H, a), 5.40 (0.65H, a), 6.79 (1 H, a), 6.95 (1 H, a), 7.10 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.36 (1 H, d), 7.58 (1 H, d). ib) Cis-(1S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-(2-sulfonamido)vinil-4-(3,4-d¡clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento general descrito en el ejemplo 62(a), usando el producto de la etapa (a) y vinilsulfonamida. EM miz 528 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.53 (9H, s), 1.75 (2H, a), 2.01 (1 H, m), 2.27 (1H, m), 2.63 (3H, s), 4.19 (1 H, m), 4.72 (2H, s), 5.28 (0.4H, a), 5.45 (0.6H, a), 6.83 (2H, m), 7.11 (3H, m), 7.35 (3H, m). (c) Cis-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbonil-6-(2-sulfonamido)etil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento general descrito en el ejemplo 62(b), usando el compuesto de la etapa (b). EM miz 530 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d- 1.51 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.98 (1 H, m), 2.25 (1 H, m), 2.62 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.34 (2H, m), 4.16 (1 H, a), 4.54 (2H, a), 5.27 (0.3H, a), 5.42 (0.7H, a), 6.80 (2H, a), 7.11 (3H, m), 7.36 (1 H, m). id) Clorhidrato de cis-(1S)-N-metil-6-(2-sulfonamido)etil-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del título se preparó por el procedimiento del ejemplo 89(b), partiendo del compuesto de la etapa (c). EM miz 413 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d= 1.99 (1 H, m), 2.23 (3H, m), 2.83 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.17 (1H, dd), 4.46 (1H, a), 6.83 (1H, s), 7.18 (1H, d), 7.3 (1 H, d), 7.43 (1 H, s), 7.53 (2H, m).

EJEMPLO 91 Clorhidrato de cis-(1 S)-N-metil-6-(carboxi)-4-(3,4-diclorofeniD-1 ,2,3,4- tetrahidro-1 -naftalenamina LiOH agua (a) Cis-(1 S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del ejemplo 6(a), partiendo del producto del ejemplo 90(a).

'?-RMN (CDCI3): d= 1.50 (9H, s), 1.74 (2H, a), 2.01 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24 (1H, m), 5.29 (0.4H, a), 5.46 (0.6H, a), 6.78 (1H, a), 7.05 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.92 (1H, d). (b) Cis-(1S)-N-met¡l-N-ter-butoxicarbon¡l-6-(carboxi)-4-(3,4-diclo-rofenip-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del ejemplo 89(a), partiendo del compuesto de la etapa (a). EM m/z 467 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.54 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.64 (3H, s), 4.24 (1H, m), 5.31 (0.4H, a), 5.50 (0.6H, a), 6.79 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.97 (1H, d). (c) Clorhidrato de c¡s-(1S)-N-metil-6-ícarbox¡)-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del título se preparó por el procedimiento del ejemplo 89(b), partiendo del producto del ejemplo 91 (b). EM miz 350 (MH)+. 1H-RMN(d4-MeOH):d= 1.99(1 H, m), 2.25 (3H, m), 2.86 (3H,s), 4.24 (1H, dd), 4.56 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H,d), 7.99(1 H, d).

EJEMPLO 92 Clorhidrato de cis-(1 S -N-metil-6-(metoxicarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del título se preparó por el procedimiento del ejemplo 89(b), partiendo del producto del ejemplo 91 (a). EM m z 364 (MH)+. 1H-RMN (d4-MeOH): d= 2.01 (1 H, m), 2.24 (3H, m), 2.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (1 H, dd), 4.57 (1 H, a), 7.20 (1 H, d), 7.43 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.98 (1 H, d).

EJEMPLO 93 Cis-(1 S)-N-metil-6-sulfonamido-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 - naftalenamina (a) C¡s-(1 S)-N-metil-N-ter-butoxicarbonil-6-(sulfonamido)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto del ejemplo 90(a) (0.522 g, 0.001 moles) y tiourea (0.114 g, 0.0015 moles) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se añadió dicloruro de bis (trietilfosfina) níquel (0.0366 g) y cianoborohidruro sódico (solución 1 M en tetrahidrofurano) (0.15 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso (1 N, 5 ml), la reacción se agitó durante 1 hora y se basificó usando solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se seco (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando un tiol bruto (0.49 g), que se usó sin purificación adicional. Una solución del tiol bruto (0.1 g) en acetonitrilo (2 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadieron cloruro de sulfurilo (0.08 g) y nitrato potásico en polvo (0.06 g). Después de 1 hora, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de metanol amoniacal y se dejó en reposo durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 97.5:2.5 de diclorometano:metanol, dando el compuesto del subtítulo (0.031 g). EM miz 501 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.54 (9H, s), 1.80 (2H, m), 2.06 (1 H, m), 2.29 (1 H, m), 2.65 (3H, s), 4.25 (1 H, a), 4.80 (2H, a), 5.30 (0.45H, a), 5.47 (0.55H, a), 6.79 (1 H, d), 7.08 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.39 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.80 (1 H, d). (b) Cis-(1 S)-N-metil-6-sulfonamido-4-(3,4-diclorofen¡i)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina A una solución del producto de la etapa (a) (9.031 g) en diclorometano (5 ml) enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió gas cloruro de hidrógeno hasta que la solución se saturó. Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x2) y se trituró con éter dietílico. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice eluyendo con una mezcla 93:7:1 de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, dando el compuesto del título (0.15 g).

EM miz 385 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.86 (1 H, m), 2.00 (1 H, m), 2.07 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.75 (1 H, t), 4.04 (1 H, t), 4.70 (2H, a), 6.94 (1 H, dd), 7.21 (1 H, d), 7.39 (1 H, d), 7.40 (1 H, s), 7.55 (1 H, d), 7.74 (1 H, dd).

EJEMPLO 94 Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3.4-diclorofeni0-5-(metilamino)-5.6,7,8- tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) ( . S, 4S)-6- 1 H-1.2.3-benzotriazol-1 -iloxi)carbon¡n-4-(3.4-di-clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del compuesto del ejemplo 91 (b) (0.155 g, 0.00034 moles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mi) a 0°C se añadió trietilamina (0.055 ml, 0.00039 moles) y TBTU (0.12 g, 0.00037 moles) y la reacción se agitó durante 1 hora. (b) (1 S,4S)-6-(aminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahi-dro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo Una porción de la solución preparada en la etapa (a) (0.6 ml) se añadió a una solución agitada de amoniaco 0.88 (1 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1:1), dando el compuesto del subtítulo (0.037 g). EM miz 466 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.50 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.64 (3H, s), 4.24 (1H, m), 5.30-5.47 (1H, a), 5.63 (1H, a), 5.87 (1H, a), 6.79 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.67 (1H, d).

(C) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida Al producto de la etapa (b) (0.037 g) se añadió una solución saturada de HCl en diclorometano a 0°C. después de 70 minutos, el disolvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título (0.028 g). EM miz 349 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD): d= 2.02 (1H, m), 2.24 (3H, m), 2.87 (3H, s), 4.24 (1H, m), 4.55 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.83(1 H,d).

EJEMPLO 95 Clorhidrato de (5S. 8S)-8-(3.4-dicÍorofenin-N-(2-hidroxietil)-5- (metilamino)-5.6.7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1 S, 4S)-4-(3,4-d¡clorofenil)-6-([(2-hidroxietil)-amino)carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución producida en el ejemplo 94(a), usando el procedimiento del ejemplo 94(b), pero usando etanolamina como amina en lugar de amoniaco. EM miz 514 (MNa)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.52 (9H, s), 1.76 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 2.27 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.58 (2H, m), 3.80 (2H, t), 4.23 (1 H, m), 5.30-5.46 (1H, a), 6.58 (1H, t a), 6.79 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.33 (3H, m), 7.65 (1H, d). (b) Clorhidrato de (5S, 8S)-8-(3,4-diciorofenil)-N-(2-hidrox¡etil)-5- (met¡lamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 393 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD): d= 2.01 (1 H, m), 2.25 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.64 (2H, t), 4.25 (1 H, dd), 4.55 (1 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.41 (1 H, d), 7.46 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.82 (1H, d).

EJEMPLO 96 Clorhidrato del ácido 3-r(5S. 8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidro-2-naftaleninpropanoico fa) (E)-3-r(5S. 8S)-5-r(ter-butoxicarbonil) (metil) amino1-8-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil-2-propenoato de etilo A una solución del compuesto del ejemplo 90(a) (0.217 g, 0.00041 moles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trietilamina (0.17 ml, 0.00122 moles), tri-o-tolilfosfina (0.05 g, 0.0016 moles), acetato de paladio (0.0018 g, 0.00008 moles) y acrilato de etilo (0.05 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 75 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo/pentano [5:95] a acetato de etilo/pnetano [7.5:92.5], dando el compuesto del subtítulo (0.163 g).

EM miz 522 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.32 (3H, t), 1.54 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.26 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 4.12 (3H, m), 5.28-5.46 (1 H, a), 6.34 (1 H, d), 6.79 (1 H, a), 7.10 (2H, s), 7.23 (1 H, d), 7.78 (1 H, d). ib) 3-r(5S.8S)-5-r(ter-butoxicarbonil)(met¡namino1-8-(3.4-dicloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen¡ripropanoato de etilo A una solución del producto de la etapa (a) (0.163 g, 0.O0032 moles) en tolueno (10 ml) se añadió tosilhidrazina (0.3 g, 0.00161 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió la solución se decantó y se concentró a vacío dando un residuo que se purificó sobre sílice, eluyendo con solución de acetato de etilo/pentano [7.5:72.5], obteniéndose el compuesto del subtítulo (0.125 g). EM miz 523 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.20 (3H, t), 1.50 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.95 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.55 (2H, t), 2.60 (3H, s), 2.85 (2H, t), 4.08 (2H, q), 4.15 (1H, m), 5.27-5.43 (1 H, m), 6.78 (2H, m), 7.08 (3H, m), 7.33 (1 H, d). fc) Acido 3-r(5S, 8S)-5-[(ter-butox¡carbonil)met¡namino1-8-(3.4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen¡npropano¡co A una solución del producto de la etapa (b) (0.125 g, 0.00025 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió agua (5 ml) e hidróxido de litio (0.025 g, 0.0006 moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y después a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo (0.1 18 g). EM miz 495 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.51 (9H, s), 1.72 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.62 (5H, m), 2.87 (2H, t), 4.16 (1 H, m), 5.28-5.43 (1 H, m), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.33 (1 H, d). fd) Clorhidrato del ácido 3-rí5S,8S)-8-(3.4-diclorofen¡n-5-fmeti!amino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen¡ppropanoico Se burbujeó gas HCl a través de una solución del producto de la etapa (c) (0.02 g) en acetato de etilo (5 ml) a 0°C durante 15 minutos.

Después de 45 minutos, la reacción se concentró al vacío dando el compuesto del título EM miz 378 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD3): d = 1.96 (1 H, m), 2.20 (3H, m), 2.48 (2H, t), 2.81 (5H, m), 4.16 (1 H, m), 4.44 (1 H, m), 6.80 (1 H, s), 7.17 (1 H, d), 7.24 (1 H, s), 7.41 (2H, m), 7.48 (1 H, d).

EJEMPLO 97 Clorhidrato de (5S, 8S)-8-(3.4-diclorofenil)-N-metil-5-(metilamino)-5.6.7,8- tetrahidro-2-naftalenocarboxamida fa) f 1 S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-rfmetiiamino)carbon¡p-1.2,3.4-tetrahidronaftalenilfmetiDcarbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución preparada en el ejemplo 94(a) (0.6 ml, 0.000083 moles), usando el procedimiento del ejemplo 94(b), pero usando metilamina (1 ml. Solución 2M en tetrahidrofurano) como amina en lugar de amoniaco. Rendimiento = 0.035 g. EM miz 480 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.51 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.01 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.61 (3H, s), 2.96 (3H, d), 4.22 (1 H, m), 5.30-5.48 (1 H, m), 6.06 (1 H, s), 6.79 (1 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.27 (1 H, m), 7.36 (2H, m), 7.64 (1 H, d). fb) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N-metil-5-frnetilamino)-5.6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 34(c). EM m/z 363 (MH)+. 1H-RMN (CD3 OD3): d = 2.02 (1 H, m), 2.24 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.87 (3H, s), 4.24 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.41 (1 H, s), 7.43 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 7.64 (1H, d), 7.79 (1 H, d).

EJEMPLO 98 Clorhidrato de (5S, 8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetil-5-(metilamino)- 5,6.7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida fa) f 1 S,4S)-4-f3,4-D¡clorofenil)-6-r(dimet¡lamino)carbonil1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de una porción de la solución producida en el ejemplo 94(a) (0.6 ml, 0.000083 moles), usando el procedimiento del ejemplo 94(b) pero usando dimetilamina (1 ml, solución 2 M en tetrahidrofurano) como amina en lugar de amoniaco. Rendimiento = 0.033 g. EM miz 494 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, m), 2.01 (1 H, m), 2.27 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.19 (1 H, m), 5.28-5.47 (1 H, m), 6.79 (1 H, d), 7.00 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.23 (1 H, m), 7.33 (2H, m). fb) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-N,N-dimetil-5-fmetilamino)-5.6.7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 377 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD3): d = 2.02 (1 H, m), 2.26 (3H, m), 2.86 (6H, s), 3.00 (3H, s), 4.22 (1 H, m), 4.54 (1 H, m), 6.92 (1 H, s), 7.22 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.45 (1 H, s), 7.65 (1 H, d).

EJEMPLO 99 2-{(5S, 8S)-8-(3.4-Diclorofenil)5-(metilamino)-3-r(metilsulfonipamino1- 5,6,7.8-tetrahidro-2-naftalenil>-1-etanosulfonamida fa) (1S,4S)-6-r(E)-2-(Aminosulfonil)etenip-4-(3,4-diclorofenil)-7-r(metilsulfonil)amino1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de terbutilo A una solución del producto del ejemplo 88(c) (0.112 g, 0.00018 moles) en acetonitrilo (5 ml) se añadió trietilamina (0.075 ml, 0.00054 moles), tri-o-tolilfosfina (0.022 g, 0.000072 moles), acetato de paladio (0.008 g, 0.0000036 moles) y vinilsulfonamida (0.024 g, 0.00022 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/pentano (1 :1), dando el compuesto del subtítulo (0.057 g). EM miz 626 (MNa)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.52 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.10 (1 H, m), 2.25 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.18 (1 H, m), 5.25 (2H, a), 5.40 (1 H, m), 6.79 (2H, m), 7.10 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.76 (1 H, d). fb) (1S4S)-6-r2-(Aminosulfo?il)etenip-4-f3,4-diclorofen¡l)-7-rfmetil-sulfonil)amino1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto de la etapa (a) (0.051 g, 0.000084 moles) en tolueno (5 mi) se añadió tosilhidrazina (0.078 g, 0.00042 moles y la reacción se calentó a reflujo durante 17 horas. La reacción se enfrió y la solución se decantó y se concentró al vacío dando un residuo que se purificó sobre sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo/diclorometano [40:60] dando el compuesto del título (0.01 g). EM miz 628 (MNa)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.51 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.99 (1 H, m), 24 (1 H, m), 2.64 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.36 (2H, t), 4.15 (1 H, m), 4.94 (2H, a), 5.26-5.38 (1 H, m), 6.76 (1 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.93 (1 H, a), 7.08 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.36 (1 H, d). fe) 2-f(5S,8S)-8-(§,4-Diclorofenil)-5-(metilamino)-3-rfmetilsulfo-nil)aminol-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-1-etanosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento descrito en el ejemplo 94(c). EM miz 506 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD3): d = 1.98 (1 H, m), 2.22 (3H, m), 2.84 (3H, s), 3.13 (5H, m), 3.22 (2H, m), 4.19 (1 H, m), 4.48 (1 H, m), 6.93 (1 H, s), 7.20 (1 H, d), 7.45 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 4.57 (1 H, s).

EJEMPLO 100 Clorhidrato de (5S, 8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(rnet¡lamino)-3- r(metilsulfonil)aminol-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) f1S,4S)-6-(aminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenil-7-rfmetilsulfo-nil)amino]-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilfmetiQcarbamato de ter-butilo A una solución del compuesto del ejemplo 89(a) (0.065 g, 0.00012 moles) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0.025 ml), 0.00018 moles), HOBY (0.022 g, 0.00014 moles), clorhidrato de EDC (0.034 g, 0.00018 moles) y carbonato amónico (0.023 g, 0.00024 moles). Después de 16 horas, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y el disolvente se eliminó al vacío produciendo un residuo que se purificó sobre sílice usando un gradiente de disolventes de acetato de etilo/pentano [1 :1] a acetato de etilo/pentano [3:2], produciendo el compuesto del subtítulo (0.05 g). EM m z 559 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (1 H, s), 1.74 (2H, m), 1.99 (1 H, m), 2.17 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.08 (1 H, m), 5.30 (1 H, m), 5.77 (1 H, m), 6.19 (1 H, a), 6.78 (1 H, d), 7.09 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.48 (1 H, s), 10.63 (1 H, s). . fb) Clorhidrato de (5S,8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-3-r(metilsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 422 (MH)+.' 1H-RMN (CD3OD): d = 1.97 (1H, m), 2.21 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.21 (1H, dd), 4.53 (1H, m), 7.18 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.50 (1H,d), 7.77(1 H,s).

EJEMPLO 101 (5S, 8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil)-5-(metilamino)-3- r(metilsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocaroxamida fa) f1S,4S)-4-(3,4-Diclorofen¡n-6-{[(2-hidroxietil)amino1carbon¡l)- 7-rfmetilsulfonil)amino1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metiQcarbamato de terbutilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 89(a), usando el procedimiento del ejemplo 100(a), pero usando etanolamina en lugar de carbonato amónico. EM miz 603 (MNH4f. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.52 (9H, s), 1.74 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.10 (1 H, a), 2.15 (1 H, m), 2.66 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.18 (1 H, m), 5.27-5.37 (1 H, m), 6.58 (1 H, t), 6.79 (1 H, d), 7.10 (2H, m), 7.36 (1 H, d), 7.49 (1 H, s), 10.42 (O.eH, a), 10.53 (0.7H, a). fb) (5S8S)-8-(3,4-Diclorofenin-N-f2-hidroxietil)-5-(metilamino)-3-r( metilsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 486 (MH)+. H-RMN (CD3OD): d = 1.98 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.61 (2H, t), 4.21 (1 H, m), 4.52 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.33 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.50 (1 H, d), 7.75 (1 H, s).

EJEMPLO 102 Í5S, 8S)-8-(3,4-Diclorofenil)-N.N-dimetil-5-(metilamino)-3- r(metilsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida (a) (1S.4S)-4-(3.4-Diclorofenil)-6-r(dimetilam¡no)carbonin-7-r(me-tilsulfonil)am¡no1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 89(a), usando el procedimiento del ejemplo 100(a) pero usando una solución de dimetilamina en etanol en lugar de carbonato amónico. EM miz 587 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.75 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 2.28 (1 H, m), 2.67 (3H, s), 2.98 (6H, a), 3.07 (3H, s), 4.14 (1 H, m), 5.28-5.41 (1H, m), 6.78 (1 H, d), 6.85 (1 H, s), 7.08 (1 H, s), 7.32 (1 H, d), 7.40 (1 H, s), 8.04 (1H, a). fb) (5S,8SV8-(3,4-Diclorofen¡n-N,N-dimetil-5-fmetilamino)-3-r(metilsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la etapa (1 ), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 470 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD): d = 1.96 (1 H, m), 2.26 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.19 (1 H, dd), 4.50 (1 H, dd), 6.82 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd), 7.44 (1 H, d), 7.51 (1 H, d), 7.67 (1 H, s).

EJEMPLO 103 Clorhidrato de 3-rf5S,8s)-8-(3.4-diclorofenil)-5-fmetilamino)-5,6.7.8- tetrahidro-2-naftalenillpropanamida fa) (1 S,4S)-6-r3-(1 H-1 ,2,3-Benzotriazol-1 -ilox¡)-3-oxoprop¡n-4-f3.4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del compuesto del ejemplo 96(c) (0.098 g, 0,0002 moles) en acetonitrilo (3 mi) en un baño de agua con hielo se añadió clorhidrato de EDC (0.045 g, 0.00023 moles) y HOBT (0.035 g, 0.00023 moles). Después de 5 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. fb) f 1 S.4S)-6-(3-Amino-3-oxoprop¡n-4-(3,4-diclorofenil)-1.2.3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una porción de la solución producida en la etapa (a) (1 ml) se añadió una solución de amoniaco 0.88 (1 ml) y clorhidrato de EDC (0.02 g, 0.0001 moles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/pentano [3:1] a acetato de etilo puro, dando el compuesto del título (0.03 g). EM miz 494 (MHN4)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.98 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.45 (2H, t), 2.60 (3H, s), 2.87 (2H, t), 4.13 (1 H, m), 5.27-5.40 (2H, m), 5.53 (1 H, a), 6.80 (2H, m), 7.02 (1 H, s), 7.10 (2H, m), 7.32 (1 H, d). . fc) Clorhidrato de 3-r(5S,8S)-8-f3,4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaleniripropanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 377 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.95 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.40 (2H, t), 2.81 (5H, m), 4.16 (1 H, dd), 4.44 (1 H, m), 6.80 (1H, s), 7.16 (1 H, dd), 7.25 (1 H, d), 7.43 (2H, m), 7.50 (1 H, d).

EJEMPLO 104 Clorhidrato de 3-I 5S, 8S)-8-(3,4-diclorofenil)-5-fmetilamino)-5,6,7.8- tetrahidro-2-naftalenill-N-meteilpropanamida fa) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-r3-(metilamino)-3-oxoprop¡n- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalen¡l(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del compuesto del ejemplo 103(a) (1 ml) se añadió una solución 2 M de metilamino en tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:pentano (1 :1 ) a (3:1) de acetato de etilo:pentano, dando el compuesto del título (0.017 g). EM miz 509 (MNH4)+. 1H-R N (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.97 (1 H, m), 2.24 (1 H, m), 2.39 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.71 (3H, d), 2.87 (2H, m), 4.13 (1 H, m), 5.27-5.42 (2H, m), 6.78 (2H, m), 7.02 (1 H, s), 7.11 (2H, m), 7.33 (1 H, d). fb) Clorhidrato de 3-r(5S,8S)-8-(3.4-diclorofenil)-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenip-N-metilpropanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 391 (MHf. 1H-RMN (CD3OD): d = 1.97 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.35 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.80 (5H, m), 4.16 (1 H, m), 4.43 (1 H, m), 6.75 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.22 (1 H, d), 7.47 (3H, m).

EJEMPLO 105 3-r(5S, 8S)-8-(3,4-Diclorofen¡l)-5-(metilamino)-5,6.7,8-tetrahidro-2- naftalenin-N-(2-hidroxietil)propanamida fa) (1S,4S)-4-(3,4-Diclorofen¡l)-60(3-r(2-hidroxietil)amino1-3-oxo-propiQ-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del compuesto del ejemplo 103(a) (1 ml) se añadió tetrahidrofurano (1 ml) y etanolamina (0.1 ml, 0.00166 moles) y la concentración se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:pentano (9:1) a acetato de etilo al 100%, dando el compuesto del subtítulo (0.022 g). ' EM miz 521 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.49 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.96 (1 H, m), 2.23 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.12 (1 H, m), 5.25-5.38 (1 H, m), 5.78 (1 H, a), 6.78 (2H, m), 7.07 (3H, m), 7.32 (1 H, d). (b) r(5S.8S)-8-(3.4-Diclorofenil)-5-fmet¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenin-N-(2-hidroxietil)propanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 421 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD): d = 1.93 (1 H, m), 2.20 (3H, m), 2.36 (2H, t), 2.80 (5H, m), 3.18 (2H, t), 3.50 (2H, t), 4.13 (1 H, dd), 4.44 (1 H, m), 6.79 (1 H, s), 7.17 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 7.41 (2H, m), 7.49 (1 H, d).

EJEMPLO 106 Clorhidrato de 3-K5S, 8S)-8-(3.4-diclorofenil)-5-(metilamino)-3- r(metilsulfonil)aminol-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil propanamida (a) (E)-3-ff5S,8S)-5-[(ter-Butoxicarbon¡l)(metil)aminol-8-(3,4-di-clorofen¡l)-3-[(met¡lsulfonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-2-propenoato de etilo A una solución del producto del ejemplo 88(c) (0.2 g, 0.32 moles) en acetonitrilo (10 ml) se añadió trietilamino (135 µl), tri-o-tolilfosfina (38 mg), acetato de paladio (14 mg) y acrilato de etilo (40 µl, 0.37 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/pentano [25:75] a [35:65], produciendo el compuesto del subtítulo (172 mg, 90%). EM miz 614 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.25 (3H, t), 1.51 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.00 (1H, m), 2.25 (1 H, m), 2.65 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.21 (3H, m), 5.27-5.40 (1 H, m), 6.26 (1H, d), 6.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.84 (1H, m). fb) 3-((5S,8S)-5-r(ter-Butoxicarbonil)(metil)amino1-8-(3,4-dicloro-fenil)-3-r(met¡lsulfon¡l)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)propanoato de etilo A una solución del producto de la etapa (a) (172 mg, 0.29 moles) en tolueno (10 ml) se añadió tosilhidrazina (300 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se colocó en un congelador durante 16 horas. La solución se separó del precipitado por decantación y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/diclorometano [5:95] a [17.5:92.5], EM miz 616 (MNH4)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.20 (3H, t), 1.72 (2H, m), 1.96 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.61 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.05 (3H, s), 4.10 (3H, m), 5.23-5.40 (1 H, m), 6.78 (2H, m), 7.06 (1 H, s), 7.24 (1 H, m), 7.34 (1 H, m), 7.85 (1 H, m). fc) Acido 3-{f5S.8S)-5-rfter-butoxicarbonil) (metinamino]-8-(3,4-diclorofenil)-3-[(metilsulfonil)amino1-6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)propanoico A una solución del producto de la etapa (b) (124 mg, 0.21 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (solución 1 M, 2 ml) y la reacción se agitó a 45°C durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua y se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo (105 mg, 89%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.48 (9H, s), 1.97 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.62 (5H, m), 2.76-3.03 (5H, m), 4.12 (1 H, m), 5.14-5.40 (1 H, m), 6.78 (2H, m), 7.08 (1 H, s), 7.22 (7.34 (1 H, d), 7.83 (1 H, a). fd) f1S.4S)-6-(3-Amino-3-oxoprop¡n-4-(3,4-diclorofenil)-7-r(metil-sulfonil)amino1-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto de la etapa (c) (37 mg, 0.065 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadió hidroxibenzotriazol (11 mg), clorhidrato de EDC (19 mg) y carbonato amónico (19 mg) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo/pentano [1 :1] a acetato de etilo puro dando el compuesto del subtítulo (62%). EM miz 592 (Mna)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.97 (1 H, m), 2.22 (1 H, m), 2.54 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.76-3.95 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.10 (1H, m), 5.23-5.40 (1 H, m), 5.56 (1 H, a), 5.63 (1 H, a), 6.75 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd), 7.06 (1 H, s), 7.25 (1 H, m), 7.35 (1 H, d), 8.79 (1 H, a). fe) Clorhidrato de {(5S,8S)-8-(3,4-diclorfen¡n-5-metilamino)-3-r(met¡lsulfon¡0amino1-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)propanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa 8d), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM m z 470. 1H-RMN (CD3OD): d = 1.94 (1 H, m), 2.22 (3H, m), 2.43 (2H, t), 2.85 (5H, m) 3.07 (3H, s), 4.16 (1 H, dd), 4.44 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd), 7.43 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 7.55 (1 H, s).

EJEMPLO 107 Clorhidrato de 3-K5S, 8S)-5-(3.4-diclorofenil)-8-(metilamino)-2- r(metilsulfonipamino1-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil -propanamida fa) f 1 S.4S)-7-Amino-4-f3.4-diclorofenil)-8-vodo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 81 (a) (24.85 g, 59 moles) en diclorometano (500 ml) y metanol (200 ml), enfriado en un baño de agua con hielo, se añadió carbonato calcico (11.4 g, 114 mmoles) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (30.8 g, 88.5 mmoles). Después de 6 h, la reacción se vertió en solución acuosa de tiosulfato sódico al 5% (800 ml).

La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato al 5%, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico:pentano, dando el compuesto del subtítulo. EM /z 547 (MH)+ 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50-1.57 (9H, m), 1.77 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.61 (3H, m), 3.90 (1 H, m), 4.42 (2H, s), 5.00-5.14 (1 H, m), 6.62 (2H, m), 6.95 (1 H, m), 7.21 (1 H, d), 7.38 (1 H, dd). (b) (E)-3-r(5S8S)-2-Amino-8-r(ter-butox¡carbonii) fmetil)amino1-5-f3,4-diclorofen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil]-2-propeonato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento del ejemplo 106(a), partiendo del producto de la etapa (a) anterior. Rendimiento = 69%. EM m/z 519 (MH)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.32 (3H, m), 1.43-1.51 (9H, m), 1.84 (2H, m), 1.97 (1 H, m), 2.03 (1 H, m), 2.53-2.56 (3H, m), 3.94 (3H, m), 4.22 (2H, m), 5.19-5.37 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 6.60 (1 H, m), 6.67 (1 H, m), 6.94 (1 H, m), 7.20 (1H, m), 7.35 (1 H, m), 7.62 (1 H, m). fc) (E)-3-í(5S,8S)-2-rBis(met¡lsulfon¡l)amino1-8-rfter-butoxicarbo-nil)(met¡l)amino1-5-(3,4-diclorofen¡l)-5,6,7, -tetrahidro-1-naftalen¡n-2-propeonato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (b) anterior, usando el procedimiento del ejemplo 88(b). EM miz 692 (MH)+. (d) 3-f(5S, 8S)-2-r(B¡s(metilsulfonil)amino]-8-r(ter-butoxicarbonil) fmetil)amino1-5-(3,4-d¡clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleninpropanoato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (c), usando el procedimiento del ejemplo 106(b), usando el compuesto (c) anterior. Rendimiento = 40%. EM miz 699 (MNaf. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.25 (3H, m), 1.52 (9H, m), 1.95 (2H, m), 2.05 (1 H, m), 2.19 (1 H, m), 2.43 (1 H, m), 2.58 (3H, s), 2.62-2.77 (1 H, m), 2.93 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.01 (1 H, m), 4.17 (1 H, m), .30-5.47 (1H, m), 6.84 (1 H, d), 6.96 (1 H, d), 7.17 (1 H, d), 7.23 (1 H m), 7.41 (1H, d). fe) Acido 3-K5S. 8S)-8-r(ter-butoxicarbonil) (metil)amino1-5-(3,4-diclorofenil)-2-[(met¡lsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil}propanoico El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (d) anterior, usando el procedimiento del ejemplo 106(c). Rendimiento = 61%.

EM miz 519 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.49-1.55 (9H, m), 1.90 (2H, m), 2.03 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 2.62 (5H, m), 2.87 (1 H, m), 3.03 (4H, m), 3.97 (1 H, m), 5.17-5.43 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, m), 7.37 (2H, m). ff) f1S,4S)-8-f3-Amino-3-oxoprop¡n-4-(3.4-diclorofenil)-7-rfmet¡l-sulfonil)amino]-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (e) anterior, usando el procedimiento del ejemplo 106(d). Rendimiento = 22%. EM m/z 592 (Mna)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.49-1.56 (9H, m), 1.92 (2H, m), 2.03 (1 H, m), 2.13 (1 H, m), 2.37-3.14 (10H, m), 3.97 (1 H, m), 5.28-5.41 (1 H, m), 5.49-5.72 (2H, m), 6.79 (1 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.32 (1 H, m), 7.38 (2H, m), 9.50-9.66 (1 H, m). fg) Clorhidrato de 3--Í?5S. 8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-fmetilamino)-2-[(metilsulfonil)amino1-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-propanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (f), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). Rendimiento = 100%. EM m/z 470 (MH)+. 1H-RMN (CD3OD): d = 1.93 (1 H, m), 2.14 (2H, m), 2.53 (1 H, m), 2.70 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, m), 4.17 (1 H, dd), 4.78 (1 H, m), 6.81 (1 H, d), 7.22 (1 H, dd), 7.30 (1 H, d), 7.46 (1 H, d), 7.52 (1 H, d).

EJEMPLO 108 f 1 S. 4S)-4-(3,4-Diclorofen¡l)-N-metil-6-(metilsulfanil)-1 ,2.3.4-tetrahidro-1 • naftalenamina (90a) (108a) (108b) fa) f 1 S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-(metilsulfanil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1-naftalen¡lfmet¡l)carbamato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 90(a) (532 mg, 1 mol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se añadió tiourea (114 mg), (Et3P)2NiCI2 (37 mg) seguido de cianoborohidruro sódico (0.15 ml, solución 1 M en tetrahidrofurano) y la reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La reacción de dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (5 ml). Después de 1 h, se añadió ácido c'trico acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el tiol bruto (490 mg).

A una solución del tiol anterior (343 mg) en acetona (15 ml) se añadió carbonato de cesio (325 mg) seguido de yoduro de metilo (142 mg). Después de 1 h, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, dando el compuesto del subtítulo (181 mg, 51%). EM miz 453 (MH)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.98 (1 H, m), 2.23 (1 H, m), 2.40 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.12 (1 H, s), 5.26-5.41 (1H, m), 6.80 (2H, s), 7.13 (3H, m), 7.33 (1 H, d). fb) (1 S.4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfanil)-1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM miz 351 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.81 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.70 (1 H, s), 3.96 (1 H, t), 6.70 (1 H, s), 6.96 (1 H, d), 7.11 (1 H, d), 7.28 (1 H, m), 7.32 (1 H, d), 7.37 (1 H, d).

EJEMPLO 109 (1 S. 4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-f metilsulfinil)-1 ,2.3.4-tetrah¡dro-1 • naftalenamina fa) f 1 S,4S)-4-(3.4-Diclorofenil)-6-(metilsulfinin-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 108(a) (60 mg, 0.13 mmoles) en isopropanol:tetrahidrofurano:agua (10:2:1 ) (3 ml), enfriada en un baño de agua con hielo, se añadió en porciones OXONE™ (peroximonosulfato potásico, 50 mg). Después de 2 horas, se añadió agua y la solución se basificó con NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando el compuesto del subtítulo (55 mg, 89%). EM m/z 485 (MNH4)+. H-RMN (CDCI3): d = 1.51 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.02 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.63 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.26 (1 H, m), 5.30-5.50 (4H, m). (b) (1 S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfinil -1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM m/z 368 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.87 (1 H, m), 2.06 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.78 (1 H, d), 4.05 (1 H, q), 6.95 (1 H, m), 7.09 (1 H, d), 7.23 (1 H, s), 7.37 (1 H, dd), 7.50 (1 H, d), 7.59 (1 H, m).

EJEMPLO 110 (1 S. 4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-1 ,2.3.4-tetrahldro-1 - •* naftalenamina fa) f 1 S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-6-(metiisulfonil)-1 ,2,3.4-tetrahidro-1-naftalen¡l(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 108(a),usando el procedimiento del ejemplo 109(a), pero usando 2 equivalentes de OXONE™, y dejando calentar la reacción a temperatura ambiente. EM miz 501 (MNH4) (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.80 (2H, m), 2.06 (1 H, m), 2.31 (1 H, m), 2.67 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.29 (1 H, s), 5.32-5.49 (1 H, s) 5.32-5.49 (1 H, a), 6.78 (1 H, d), 7.07 (1 H, s), 7.37 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 7.58 (1 H, s), 7.82 (1 H, d). fb) f 1 S.4S)-4-f3,4-Diclorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonil)-1.2.3.4-tetrahidro-1 -naftalenamina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM m z 384 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d= 1.89 (1 H, m), 2.08 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.80 (1H, t), 4.08 (1 H, t), 6.94 (1H, d), 7.22 (1 H, s), 7.39 (1 H, d), 7.43 (1 H, s), 7.65 (1 H, d), 7.77 (1 H, d).

EJEMPLO 111 Acido 2-r(5S, 8S)-5-(3.4-d¡clorofeniD-8-(metilamino)-5.6.7,8-tetrahidro-2- naftalenillacético (77d¡ (a) 2-[f5S,8S)-5-(3,4-d¡clorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahi-dro-2-naftaienillacetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 77(d), usando el procedimiento del ejemplo 94(c). EM A7Vz 379 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.81 (1H, m), 2.00 (3H, m), 2.53 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (4H, s), 3.94 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.26 (2H,m), 7.34(1 H,d). (b) Acido 2-[(5S, 8S)-5-(3,4-Diclorofenin-8-(metilamino)-5.6.7.8-tetrahidro-2-naftalenin acético El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 77(e). EM miz 365 (MH)+. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 1.73 (1 H, m), 1.92 (3H, m), 2.39 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.68 (1H, d), 4.03 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.42 (1H,s), 7.52(1 H,d).

EJEMPLO 112 3-r(5S, 8S)-5-(3.4-Piclorofenil)-8-(metHamino)-5.6,7.8-tetyrahidro-1- naftalenill- -metilpropanamida (112a) (112b) HQ, et2o CHjClj fa) f 1 S.4S)-7-Amino-8-bromo-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahi-dro-1-naftalenilfmetil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 81 (a) (632 mg, 1.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (3 ml) enfriada en un baño de agua con hielo se añadió una solución de N-bromosuccinimida (280 mg, 1 ,05 eq.) en N, N-dimetilformamida (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con Et20 (10 ml) y EtOAc (10 ml), se lavó con H2O y la fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexano: EtOAc, dando el compuesto del subtítulo (300 mg, 40%). EM miz 500 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.53 (9H, s), 1.75-2.02 (3H, m), 2.18 (1 H, a), 2.62 (3H, d), 3.91 (1 H, m), 4.19 (2H, s), 5.19-5.30 (1 H, a), 6.61 (2H, m), 6.98 (1 H, t), 7.22 (1 H, d), 7.37 (1 H, d). f b) f 1 S,4S)-8-Bromo-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenüfmetiPcarbamato de ter-butilo A una solución de nitrito de t-butito (35 µ\) en N,N-dimetilformamida (0.5 ml) a 60°C se añadió una solución del compuesto de la etapa (a) (100 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etikxhexano, dando el compuesto del subtítulo. Este material, contaminando con aproximadamente un 30% del producto de eliminación 3,4-deshidro, podría usarse sin purificación adicional.

Para obtener una muestra pura, se burbujeó gas HCl a través de una solución del bromuro bruto anterior (269 mg) en diclorometano, enfriado en un baño de agua con hielo, hasta que la solución se saturó. La reacción se agitó durante 30 minutos, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. Este producto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco, dando 8-bromosertralina (107 mg, 50%). EM miz 383 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d= 1.55 (1H, t), 1.72 (1 H, a), 1.84 (1 H, a), 2.11 (2H, a), 2.41 (3H, s), 3.70 (1 H, s), 4.08 (1 H, m), 6.66 (1 H, d), 7.01 (1 H, t), 7.18 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.57 (1 H, d). La amina anterior después se convirtió en 112(b) usando (BOC) 20 (1 ,5 eq.), DMAP (0.1 eq.) y diisopropiletilamina (1 ,5 eq.) en tetrahidrofurano (75%). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.54 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.04 (1 H, a), 2.19 (1 H, a), 2.60 (3H, s), 3.99 (1 H, a), 5.25-5.35 (1 H, a), 6.83 (1 H, d), 6.96 (1H, m), 7.02 (1 H, t), 7.23 (1 H, m), 7.39 (1H, d), 7.44 (1 H, d). fc) fE)-3-r(5S,8S)-8-r(Terc-butox¡carbon¡l)(metil)amino]-5-(3,4-di-clorofenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil1-2-propenoato de etilo y fZ)-3-ff5S, 8S)-8-[(ter-butoxicarbonil) fmetil) amino1-5-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalen¡n-2-propenoato de etilo Los compuestos del subtítulo se prepararon a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del ejemplo 106(a). EM miz 503 (MH)+. fd) 3-l"(5S,8S)-8-ríTerc-butoxicarbonil) fmetil) aminol-5-(3,4-diclorofen¡l)-5,6,78-tetrah¡dro-1-naftalen¡n propanoato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de los productos de la etapa (c), usando el procedimiento del ejemplo 106(b). 1H-RMN (CDCI3): d = 1.26 (3H, t), 1.55 (9H, s), 1.92 (2H, m), 2.08 (2H, a), 2.55 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.84-3.00 (2H, m), 4.01 (1 H, a), 4.13 (2H, q), 5.32-5.46 (1 H, m), 6.75 (1 H, d), 6.96 (1 H, t), 7.11 (2H, m), 7.23 (1 H, m), 7.37 (1 H, d). fe) f1S,4S)-4-f3,4-Diclorofenil)-8-r3-fmetiiamino)-3-oxoprop¡n- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1-naftalenilfmetil)carbamato de ter-butilo Una solución del compuesto del ejemplo 112(d) (110 mg) en una solución de metilamina al 33% en etanol (2,5 ml) se calentó a 110°C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano, dando el compuesto del subtítulo (73 mg). EM miz 490 (MH)+. ff) 3-rf5S.8S)-5-(3,4-Diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahi-dro-1-naftalenil-?/-metilpropanamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (e), usando el procedimiento del ejemplo 94 ©, usando el compuesto (e) anterior. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.66 (1 H, t), 1.95 (1 H, m), 2.01 (1 H, m), 2.28 (1 H, d), 2.56 (3H, s), 2.62 (2H, q), 2.77 (3H, s), 3.04 (2H, t), 3.86 (1 H, s), 3.95 (1 H, m), 6.20 (1 H, a), 7.00 (1 H, d), 7.07 (2H, m), 7.27 (1 H, s), 7.35 (12H, d).

EJEMPLO 113 Acido (5S. 8S)-5-(3.4-diclorofenin-8-fmetilamino -5.6.7.8-tetrahidro-1 • naftalenocarboxílico (a) 3-[(5S.8S)-8-[(ter-butoxicarbonil) (metil) amino]-5-(3,4-diclo-rofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftalenil)-2,3-dihidrox¡propanoato de etilo A una solución del producto del ejemplo 112(c) (745 mg, 1.48 mmoles) en acetona (21 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de N-metilmorfolina-N-óxido (520 mg, solución al 10% en peso) y después tetróxido de osmio (15 mg, 4% en peso en H20) y la reacción se agitó durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y agua., La fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y el diso!vente4 se eliminó a presión reducida, dando el diol intermedio (0774 mg, 97%) que se usó sin purificación adicional. EM miz 539 (M)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.08-1.40 (3H, m), 1.40-1.65 (9H, m), 1.80-2.25 (4sH, m), 2.63 (3H, d), 3.22-3.34 (1 H, m), 3.954.43 j(4H, m), 5.05-5.60 (2H, m), 6.87 (1 H, t), 6.98 (1 H, m), 7.26 (2H, m), 7.37 (1 H, d), 7.52-7.68 (1 H, m). fb) í1S,4S)-4-f3,4-Diclorofenil)-8-formil-1 ,2.3,4-tetrahidro-1-naftalenilfmetiDcarbamato de ter-butilo A una solución del producto de la etapa (a) (774 mg, 1.44 mmoles) en dioxano (12.7 mi) a temperatura ambiente se añadió una solución de peryodato sódico (338 mg, 1.58 mmoles) en agua (4.3 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etílo/pentano, dando el compuesto del subtítulo (503 mg, 81 %).l EM miz 437 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.50 (9H, s), 1.80-2.02 (3H, m), 2.18 (1 H, a), 2.52 (3H, s), 4.19 (1 H, s), 5.78-5.98 (1 H, a), 6.90 (1 H, d), 7.16 (2H, m), 7.37 (1 H, t), 7.38 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 10.16 (1 H, s). (c) Acido (5S.8S)-8-r(ter-butoxicarbonil)(mt¡l)am¡no1-5-(3.4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxílico A una solución del producto de la etapa (b) (382 mg, 0.88 moles) en ter-butanol (22 ml) y 2-metil-2-buteno (6 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de NaCI02 (856 mg, 10.75 eq.) y KH2P04 (970 mg, 8.1 eq.) en H20 (9 ml). Después, la reacción se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se repartió entre EtOAc y H2O y la fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con CHaC^MeOH, dando el compuesto del subtítulo (423 mg, 94%). EM miz 450 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.49 (9H, s), 1.78-2.00 (3H, a), 2.14 (1 H, a), 2.58 (3H, s), 4.12 (1 H, m), 5.50-5.82 (1 H, a), 6.94 (1 H, a), 7.06 (2H, d), 7.34 (2H, a), 7.35 (1H, d), 7.60 (1H, s). fd) Acido (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-fmetilamino)-5,6.7.8-tetrahidro-1-naftalenocarboxílico El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (c), usando el procedimiento del ejemplo9 94(c), EM miz 350 (MH)+. 1H-RMN (de-DMSO): d = 1.94 (2H, m), 2.25 (1 H, q), 2.41 (1 H, d), 2.76 (3H, s, 4.20 (1H, m), 4.95 (1 H, a), 6.97 (1 H, d, 7.37 (1 H, d), 7.40 (1 H, t), 7.59 (1 H, s), 7.65 (1 H, d), 7.94 (1 H, d), 8.42 (0.5H, a), 8.76 (0.5H, a).

EJEMPLO 114 Clorhidrato de (5S. 8S)-5-(3,4-diclorofeniD-8-(metilamino -5,6,7,8- tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) f 1 S,4S)-8-fAminocarbonil)-4-(3,4-diclorofenii)-1 ,2,3,4-tetrahi-dro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo A una solución del producto del ejemplo 113(c) (88 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (1.5 ml) a temperatura ambiente, se añadió HOBT (41 mg, 1.5 eq.), N, N-diisopropiletilamina (87 µl, 2.5 eq.), clorhidrato de EDC (46 mg, 1.2 eq.) y carbonato amónico (39 mg, 1.2 eq.) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre CH2CI2 y H2O, la fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2CI2:MeOH, dando el compuesto del subtítulo (71 mg, 81%). EM m/z 449 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.42 (9H, s), 1.81 (2H, a), 1.96 (1 H, a), 2.17 (1H, a), 2.69 (3H, a), 4.13 (1 H, m), 5.38-5.80 (3H, a), 6.87-7.02 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.35 (2H, m). fb) Clorhidrato de (5S,8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)- 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida Se burbujeó gas HCl a través de una solución del producto de la etapa (a) (69 mg) en diclorometano (5 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo hasta que la solución se saturó. Después de 1.5 h, el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del título (54 mg, 91 %). EM miz 340 (MH)+. 1H-RMN (d6DMSO): d = 1.90 (2H, a), 2.12 (1 H, q), 2.40 (1 H, d), 2.93 (3H, s), 4.16 (1 H, m), 4.42 (1 H, a), 6.86 (1 H, d), 7.38 (2H, m), 7.52 (1 H, d), 7.64 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.52 (1 H, d), 7.64 (2H, m), 8.08 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, a), 9.32 (1 H, a).

EJEMPLO 115 Clorhidrato de (5S. 8S)-5-(3.4-diclorofeni0-N-metil-8-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidro-1 -naftalenocarboxamida fa) f 1 S,4S)-4-f3,4-Diclorofenin-8-rfmetilamino)carbonip-1.2,3.4-tetrahidro-1-naftalenil(met¡l)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 113(c), usando el procedimiento del ejemplo 114(a), pero usando metilamina en THF en lugar de carbonato amónico y una mezcla de disolvente 1 :0.5 de CH2CI2:THF, dando el compuesto del subtítulo. (52%). EM m z 463 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.44 (9H, s), 1.83 (3H, a), 1.96 (1 H, a), 2.18 (1H, a), 2.70 (3H, a), 2.95 (3H, d), 4.12 (1 H, m), 5.73 (2H, m), 6.90 (2H, m), 7.19 (3H, m) 7.35 (11 H, m). (b) Clorhidrato de f5S.8S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-metil-8-(metil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c) (rendimiento = 100%). EM m z 353 (MH)+. 1H-RMN (d6DMSO): d = 1.93 (2H, m), 2.16 (1 H, q), 2.40 (1 H, d), 2.70 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.17 (1 H, m), 4.39 (1H, a), 6.87 (H, d), 7.38 (2H, m), 7.49 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.68 (1 H, s), 8.96 (1 H, m), 9.04 (1 H, a), 9.12 (1 H, a).

EJEMPLO 116 Clorhidrato de (5S, 8S)-5-(3.4-diclorofenil)-N.N-dimetil-8-fmetilamino)- 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) (1S, 4S)-4-(3,4-D¡clorofen¡l)-8-rfdimetilamino)carbon¡p-1 ,2.3.4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 113(c), usando el procedimiento del ejemplo 115(a), pero usando clorhidrato de dimetilamina en lugar de metilamina (rendimiento = 80%). EM m z 477 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.48 (9H, s), 1.63-2.13 (4H, m), 2.58-2.83 (5H, a), 2.99 (3H, m), 3.10 (1 H, m), 4.11 (1 H, m), 5.42 (H, m), 6.90 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.35 (1 H, d). fb) Clorhidrato de (5S,8S)-5-f3,4-diclorofen¡n-N,N-dimetil-8-fmetilamino)-5,6,7.8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c) (rendimiento = 57%). EM miz 378 (MH)+. 1H-RMN (d6DMSO): d = 1.96 (2H, m), 2.12 (1 H, q), 2.39 (1 H, d), 2.70 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.16 (1 H, m), 4.30 (1 H, a), 6.79 (H, d, 7.33 (2H, m), 7.42 (1 H, d), 7.64 (1 H, d), 7.72 (1 H, s, 8.78 (1 H, a), 9.21 (1 H, a).

EJEMPLO 117 Í5S. 8S)-5-f3.4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietin-8-( etilamino)-5.6.7.8- tetrahidro-1-naftalenocarboxamida (a) f1S,4S)-4-(3,4-Diclorofenil)-8-(í2-hidroxietil)amino1carbonil)- 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 113(c), usando el procedimiento del ejemplo 115(a), pero usando etanolamina en lugar de metilamina (rendimiento = 80%). EM m z 493 (MH)+. 1H-RMN (d6DMSO): d = 1.37 (9H, m), 1.64 (1 H, a), 1.73 (1 H, a), 1.87 (1H, a), 2.05 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.25 (1 H, m), 4.56 (1H, m), 5.55 (1 H, a), 6.92 (1 H, d), 7.00-7.40 (4H, m), 7.57 (1 H, t), 8.06 (1 H, d). fb) (5S,8S)-5-f3,4-Diclorofenil)-N-(2-hidroxietil-8-fmetilamino)-5,6,7, 8-tetrahidro-1-naftalenocarboxamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 94(c) (rendimiento = 100%). EM miz 393 (MH)+. 1H-RMN (d6DMSO): d = 1.92 (2H, m), 2.16 (1 H, q), 2.40 (1 H, d), 2.71 (3H, s), 3.37 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.15 (1 H, m), 4.36 (1 H, a), 4.84 (1 H, m), 6.88 (1 H, d), 7.37 (2H, m), 7.50 (1 H, d), 7.62 (1 H, d), 7.68 (1 H, s), 8.96 (1H, s), 9.10 (1H, a), 9.24 (1H, a).

EJEMPLO 118 Clorhidrato de 2-r(5S. 8S)-5-(3,4-diclorofenil)-8-(metilamino)-5,6,7,8- tetrahidro-1 -naftalenill-1 -etanosulfonamida (112b) (118c) (118b) fa) f1S.4S)-8-[(E)-2-(Aminosulfonil)eten¡n-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del ejemplo 112(b), usando el procedimiento del ejemplo 106(a), pero usando vinilsulfonamida en lugar de acrilato de etilo (rendimiento = 227 mg, 89%). EM miz 528 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.58 (9H, s), 1.73 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.98 (1H, m), 2.19 (1 H, m), 2.40 (3H, s), 4.12 (1 H, m), 5.14 (2H, s), 5.39 (1H, m), 6.66 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.10 (H, s), 7.25 (1 H, m), 7.37 (1 H, d), 7.65 (1 H, d). fb) (1S, 4S)-8-r2-(Am¡nosulfonil)etenin-4-f3.4-diclorofenil)-1.2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil(metil)carbamato de ter-butilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producvto de la etapa (a), usando el procedimiento del ejemplo 106(b). fc) Clorhidrato de 2-[(5S,8S)-5-(3,4-diclorofen¡n-8-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalen¡p-1-etanosulfonamida El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa (b), usando el procedimiento del ejemplo 94(c) (rendimiento = 57%). EM m/z 413 (MH)+. 1H-RMN (CDCI3): d = 1.73 (H, m), 1.85 (1 H, q), 2.00 (1 H, m), 2.32 (1 H, d), 2.57 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.48 (1 H, m), 3.69 (1 H, m), 3.88 (11H, s), 3.95 (1 H, m), 6.67 (1 H, m), 6.97 (1 H, d), 7.10 (2H, m), 7.26 (1 H, m), 7.38 (1H, d).

EJEMPLO 119 Actividad biológica Se ensayaron varios compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la captación de serotonina por transportadores de serotonina humanos como se describe en el ensayo A. Los compuestos que tenían un valor de CI5o menor o igual a 100 nM incluían los compuestos del título de los ejemplos 1-4, 6-31 , 33-35, 37, 39-53, 55, 56, 58-68, 70-72, 74, 76-87, 89-91 y 93.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, en la que R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de Ci-ß; R3 representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C1-6 y alcoxi de C1-6; y R4, R5 y R11 sea distinto de H, A representa: CONR6R7 o SO2NR6R7, en los que R6 y R7 representan independientemente H, cicloalquilo de C3.6 o alquilo de C?-6, estando el grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del entre OH, CO2H, cicloalquilo de C3-6, NH2, CONH2, alcoxi de C1-6, alcoxicarbonilo de C1-5 y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O); además, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo de pirrolidina o píperidina (anillos que están opcionalmente sustituidos con OH o CONH2) o un anillo de morfolina (que está opcionalmente sustituido con CONH2); C02R8, en el que R8 representa H o alquilo de C1-6; NR9R10, en el que R y R10 representan independientemente H, alquilo de d-6 (opcionalmente sustituido con OH o alcoxi de C-t-ß), (alquilo de C?-6)S02-, (alquilo de C?-6)CO-, H2NSO2- o H2NCO-; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, opcíonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo de C?-6, NH2, OH, =0 y CONHCH3; S(0)x(alquilo de C?-6), en el que x representa 0, 1 ó 2; OH; CN; N02; o alcoxi de C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre SO2NH2 y CONH2; con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque NR1R2 representa NH (alquilo de C-?-6).

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 representa fenilo disustituido con halo.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R4 representa H.

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R5 representa -(CH2)n-A,

6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R11 representa H.

7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A representa CONR6R7, S02R6R7 o NO2.

8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque uno de R6 y R7 representa H y el otro representa H o aquilo de C?-6 opcionalmente sustituido con OH.

9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n representa 0.

10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula en al que R1"5 y R11 son como se definen en la reivindicación 1.

11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para su uso como producto farmacéutico.

12.- Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13.- El uso de un compuesto según se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno en el que está implicada la regulación de la función transportadora de monoamina.

14.- El uso según se reclama en la reivindicación 13, en que el trastorno es depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de abuso de sustancias o disfunción sexual, incluyendo la eyaculación precoz.

15.- El uso de N-metll-4-(4-clorofenil)-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la eyaculación precoz.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , o de N-metil- 4-(4-cIorofenil)-7-metoxl-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenamina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para aumentar la latencia de la eyaculación en una persona del sexo masculino.

17.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que incluye: (a) cuando R4, R5 o R11 representa CONR6R7, la reacción de un compuesto de fórmula II, en la que R son como se han definido en la reivindicación 1 , el grupo R4a, R5a Q R?? a correSp?nc|¡ente representa yodo y los demás grupos representan H o -(CH2)n-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1 ; con CO y una amina de fórmula lll, HNR6R7 lll en la que R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador de Pd(0); (b) cuando R4, R5 o R11 representa SO2NR6R7, la reacción de un compuesto de fórmula IV, en la que R1"3 son como se han definido en la reivindicación 1 , en el grupo R4b, R5b o R11b correspondiente representa SO2CI y los demás grupos representan H o -(CH2)n-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1 ; con una amina de fórmula lll, como se ha definido anteriormente; (c) cuando R4, R5 o R11 representa C02(alquilo de C?.6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con CO y un alcanol de C-|.6 en presencia de un catalizador de Pd(0); (d) cuando R4, R5 o R11 representa NO2, la reacción de un compuesto de fórmula en la que R1"3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; con un nitrato de metal alcalino y un ácido sulfónico; (e) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de N, la reacción de un compuesto de fórmula II como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo NH en el anillo, en presencia de un catalizador de cobre; (f) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula VI, en la que R )1-3 son como se han definido en la reivindicación 1 , el grupo R 4f , D R5; f o R >11f correspondiente representa un grupo de fórmula F, y los demás grupos representan H o -(CH2)n-A, siendo n y A como se han definido en la reivindicación 1 ; con un compuesto heterocíclico que contiene un grupo C-Br o C-l en el anillo, en presencia de un catalizador de Pd(0); (g) cuando R4, R5 o R11 representa un anillo heterocíclico unido al resto de la molécula por un átomo de C, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto heterocíclico que está opcionalmente sustituido con yodo sobre el átomo de C mediante el cual el anillo heterocíclico se unirá al resto de la molécula, en presencia de butil-litio y un catalizador de Pd(0); (h) cuando R4, R5 o R11 representa S(O)x(alquilo de Ci-ß), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula Vil, NaS(alquilo de C1-6) VII en presencia de un catalizador de cobre o paladio, seguido de oxidación, si se desea, para dar compuestos en los que x es 1 ó 2; (i) cuando R4, R5 o R11 representa CN, la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador de Pd(0); (i) cuando R4, R5 o R11 representa CN, la reacción de un compuesto de fórmula ll, como se ha definido anteriormente; con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador Pd(0); (j) cuando R4, R5 o R11 representa CH2CH2S02NR6R7 o CH2CH2SO2(alquilo de C1-6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula IX, CH2=CHAk IX en la que Ak representa S02NR6R7 o S02(alquilo de C?-6) según sea apropiado, siendo R6 y R7 como se han definido en la reivindicación 1 , en presencia de un catalizador de Pd (II), seguido de reducción del alqueno resultante; (k) cuando R4, R5 o R11 representa CH2CH2CO2(alquilo de C1-6), la reacción de un compuesto de fórmula II, como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula X, CH2=CHCO2(aquilo de d-ß) X en presencia de un catalizador de Pd (II), seguido de reducción del alqueno resultante; o (1 ) cuando uno de R1 y R2 representa alquilo de C?-6 y el otro representa H, la eliminación del grupo protector de un compuesto de fórmula XI, en la que R3"5 y R11 son como se han definido en la reivindicación 1 y Pg es un grupo protector; y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa.

18.- Los compuestos de fórmulas II, IV, VI y XI de conformidad con la reivindicación 17.

19.- Un compuesto de fórmula B, en la que R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de C-i-ß; R3 representa feniio sustituido con al menos un grupo seleccionado entre halo, CF3, OCF3', CN, OH, alquilo de C?-6 y alcoxi de C1-6; y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n- ', siendo A' un grupo polar y representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H; con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en el que el grupo polar tiene un valor p más negativo que -0.1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de fórmula I, en la que R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de C?-6; R3 10 representa fenilo sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre halo, CF3, OCF3, CN, OH, alquilo de C1-6 y alcoxi de C?-6; y R4, R5 y R11 representan independientemente H o -(CH2)n-A, representando n 0, 1 ó 2, con la condición de que al menos uno de R4, R5 y R11 sea distinto de H; A representa CONR6R7 o S02NR6R7, en los que R6 y R7 representan independientemente 15 H, cicloalquilo de C3-6 o alquilo de C?-6, estando el grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, y además, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, representan un anillo que está opcionalmente sustituido; C02R8, en el que R8 representa H o alquilo de C-i-ß; NR9R10, en el que R9 y R10 representan independientemente H, alquilo de C-i-ß (opcionalmente sustituido), 20 (alquilo de C?_6)S02-, (alquilo de C-?-6)CO-, H2NS02- o H2NCO-; un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, que está opcionalmente sustituido; S(0)x(alquilo de C-i-ß), en el que x representa 0, 1 ó 2; OH; CN; NO2; o alcoxi de C?-6 que está opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando NR1R2 representa N(H)metilo, R4 representa H y R3 representa 4-clorofenilo, entonces R5 no representa meto d; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos, incluyendo aquéllos en tos que está implicada la regulación de la función del transportador de monoamina. W{ PFIZER/todas P01/1308F