MXPA01006140A - Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias - Google Patents

Abstract

Se proporcionan de acuerdo con la invención, nuevos compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la especificación, procesos para prepararlos, formulaciones que los contienen y sus usos en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Description

COMPUESTOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, a procesos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. La inflamación es una respuesta primaria al daño del tejido o invasión microbiana y se caracteriza por la adhesión de leucocitos al endotelio, diapedesis y activación dentro del tejido. La activación de leucocitos puede resultar en la generación de especies de oxigeno tóxico (tales como anión de superóxido) , y la liberación de productos en granulos (tales como peroxidasas y proteasas) . Los leucocitos de circulación incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos) . Las diferentes formas de inflamación involucran diferentes tipos de leucocitos de infiltración, el perfil particular es regulado por el perfil de la molécula de adhesión, citocina y expresión del factor quimiotáctico dentro del tejido. La función primaria de los leucocitos es defender al hospedero de los organismos de invasión, tales como bacterias y parásitos. Una vez que el tejido es dañado o infectado, una serie de eventos ocurre los cuales causan el REF: 129300 reclutamiento local de leucocitos a partir de la circulación en el tejido afectado. El reclutamiento de leucocitos se controla para permitir que la destrucción ordenadamente y la fagocitosis de células extrañas o muertas, seguido por reparación de tejido y resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo, en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento frecuentemente es inapropiado, la resolución no se controla adecuadamente y la reacción inflamatorio causa la destrucción del tejido. Las integrinas son proteinas heterodiméricas de superficie celular que comprenden las cadenas a y ß, involucradas en el proceso inflamatorio. Las 4-integrinas, las cuales incluyen a4ßl (también conocida muy recientemente como antigeno-4 (VLA-4) o CD49d/CD29) y a4ß7, se expresan principalmente en leucocitos a parte de neutrófilos (por ejemplo, eosinófilos, T- y B-linfocitos, basófilos y células mástil) . Los ligandos de moléculas de adhesión para a4-integrinas incluyen (i) la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM-1; CD106) , (ii) una secuencia dentro del segmento-1 (CS-1) de conexión alternativamente unido en fibronectina (una proteina de matriz extracelular), y (iii) un sitio en la molécula de adhesión de células de adresina mucosal (MAdCAM) . Bajo condiciones normales, VCAM-1 se expresa mínimamente en la vasculatura, sin embargo, la regulación de VCAM-1 en las células endoteliales ocurre cerca de sitios de inflamación. VCAM-1 también se ha identificado en un rango de células no vasculares incluyendo células dendriticas, células del estroma de la médula ósea, sinoviocitos, astrocitos, y algunas neuronas corticales. La expresión de MAdCAM se asocia predominantemente con tejido del intestino que está expresado en las venas altamente endoteliales del intestino asociado al tejido linfoide, nodos del linfo periférico y Parches Peyers. Tanto a4ßl (VLA-4) y a4ß7 pueden interactuar con VCAM-1, CS-1 en fibronectina y MAdCAM. La interacción a4-integrina/VCAM-1 permite la adhesión y transmigración subsecuente de leucocitos a través de la pared de vénulas postcapilares a sitios de inflamación del tejido. De forma similar, una interacción es capaz de proporcionar una señal co-estimuladora para la activación de la célula T, mientras que la interacción de a4-integrina/fibronectina se cree que tiene una función estimuladora o excitadora en la desgranulación de células mástil, basófilos y eosinófilos. Por lo tanto, los antagonistas de a4-integrina son capaces de la intervención de dos niveles para efectuar la atenuación de los procesos inflamatorios los cuales son esenciales en la patofisiologia de muchas enfermedades crónicas. Estas incluyen (i) la inhibición del reclutamiento de leucocitos a sitios de inflamación del tejido y (ii) inhibición de la activación de leucocitos y la liberación de mediadores inflamatorios. La adhesión celular y señalización, mediados a4-integrinas, son esenciales en numerosos procesos fisiológicos y patofisiológicos . El potencial terapéutico de agentes de bloqueo a4-integrina se han investigado previamente probando anticuerpos monoclonales de bloqueo de a4-integrina, especificos, (anti-a -mAbs) en modelos experimentales in vi tro e in vivo de enfermedades (Lobb and Hemler, 1994). Los Anti-a4-mAbs han mostrado efectos benéficos en modelos de animales de la inflamación del intestino alérgica relevante para asma, que incluye modelos de cobayos, ratas, conejos y ovejas. Adicionalmente, los anti-a4-mAbs también se han mostrado que son eficaces en modelos de (i) rata y ratón de encefalomielitis alérgica experimental (considerada por ser un modelo de la enfermedad autoinmune dependiente de la célula T, esclerosis múltiple) , (ii) modelos de ratón de hipersensibilidad al contacto, (iii) colitis en el mono de la variedad del mono tití de Cotton-top, relevante para la enfermedad inflamatoria del intestino (Podolsky et al, 1993), y (iv) diabetes mellitus dependiente de insulina en el ratón diabético no obeso (Barón et al , 1994) . Los péptidos derivados de fibronectina los cuales están hasta bloquear la función de a4-integrina han mostrado eficacia en la hipersensibilidad al contacto del ratón (Ferguson et al , 1991) y en artritis adyuvante de rata (Wahl et al , 1994) . Los números de solicitud de patente internacional WO 98/53814, WO 98/53817 y WO 98/53818 (Merck) describe el uso de compuestos de amida heterociclica, ácidos biarilalcanoicos y compuestos sulfonamida, respectivamente, como antagonistas a4/ß7 y/o VLA-4. WO 98/54207 (Celltech) describe el uso de derivados de tirosina para inhibir la unión o enlace de a4 integrinas a sus ligandos para el tratamiento y profilaxis de desórdenes inmunes o antiinflamatorios. WO97/03094 (Biogen) describe una selección de compuestos semipeptidicos los cuales son capaces de inhibir el enlace de ligandos al receptor VLA-4.

Ahora se ha encontrado un nuevo grupo de compuestos antagonistas de a4-integrina los cuales antagonizan tanto las integrinas a4ßl como a4ß7, con el potencial para bloquear la adhesión y activación de leucocitos, afectando por consiguiente las propiedades antiinflamatorias. Por lo tanto, estos compuestos son de beneficio terapéutico potencial, especialmente para proporcionar protección del daño del tejido inducido por leucocito, en enfermedades en donde los leucocitos están implicados en el sitio de inflamación. Los antagonistas de tanto integrinas oc4ßl como a4ß7 pueden tener ventajas sobre los antagonistas selectivos de a4ßl o oc4ß7 a causa de que se cree que ambas integrinas tienen una función en la inflamación. Asi, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I: en donde R1 y R2 independientemente representan (i) -alquilo C?_6, -cicloalquilo C3_8 o -C?-3alquilC3_ gcicloalquilo, o un grupo en el cual alquilo o cicloalquilo se substituyen por uno o más grupos de halógeno, -CN, nitro, hidroxi o -OCi-ealquilo; (ii) -(CH^eAr1 o -(CH2)eOAr1; o NRXR2 juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, o azepinilo, o un grupo fusionado a un anillo de benceno, opcionalmente substituido por uno o más grupos - (CO) n (CH2) tAr1, -(C0)nC?-6 alquilA?Ar2, - (CO)nC?_6alquilo, -(CH2)r0H, - (CH2) r0 (CH2) P0H, - (CH2)rOC?_6alquilo, piperidin-1-ilo, -(CH2)tCONR8R9, -NR^CO CH^tAr1, -NR10 (CO) nC?-3alquilC3_ 6cicloalquilo, -NR10 (CO) nC?-.6alquildiC3-6cicloalquilo, CO R^ÍCHz) tAr1, halógeno, -NHS02C?_6alquilo, -SO2NR10Rn, -S02C?-6alquilo o -S02Ar2; R3 representa -C?_6alquilNHC (=NH) NH2, -C2_6alquenilNHC (=NH) NH2, -C2_6alquinilNHC(=NH)NH2, -Cx-galquilNR^R18, - (CH2) hCONR14R18, -(CH2)hCOC?-6alquÍlo, - (CH2) dCHNR18CONR20R21, - (CH2) mNR18CONR14R18, -(CH2)dNR18Ar3, - (CH2) dCONR18Ar3, - (CH2) hCOOR18, -(CH2)cAr3, -0(CH2)cAr3, .-(CH2)dCO(CH2)sAr3 o -(CH2)dOAr3; o R3 representa - (CH2) c-2, 4-imidazolidindiona, (CH2)C (piperidin-4-ilo) , - (CH2) c (piperidin-3-ilo) , (CH2)c(piperidin-2-ilo) , - (CH2) c (morfolin-3-ilo) o (CH2) c (morfolin-2-ilo) opcionalmente substituido en nitrógeno por -(CO) fC?-6alquilo, - (CO) f (CH2) cAr2 o -C(=NH)NH2; o R3 representa - (CH2) zdibenzofurano opcionalmente substituido por -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; o R3 representa - (CH2) c-tioxanten-9-ona; R4 representa hidrógeno, -alquilo C?_6, -C?_3alquilC3- 6cicloalquilo, -(CH2)qAr2, -C?_alquil-X-R7, -C?_4alquil S02C?_ 4alquilo, o -C?_6alquilNR12COC?-6alquilo; R5 representa hidrógeno, o RR5 juntos con el carbono al cual los mismos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R6 y R4 conjuntamente con los átomos N y C a los cuales los mismos están unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidína; R7 representa hidrógeno, - (CH2) „NR12R13, -(CH2)uAr2 o (CH2)„NR12COC?-6 alquilo; R , R , R16 y R17 independientemente representan hidrógeno, -alquiloC?-6, -cicloalquiloC3_6, -C?_3alquilC3-6cicloalquilo, alqueniloC2_6 o NR8R9 o NR16R17 juntos representan morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o piperazinilo N-substituido por -alquiloC?_6, -COfenilo o -S02metilo; R10, Ru, R12, R13, R15, R18, R20 y R21 independientemente representan hidrógeno o -alquiloC?-6; R14, R19 y R22 representan en forma independiente hidrógeno, -alquiloCi-ß, -cicloalquiloC3-6 o -(CH2)xAr4 o NR14R18 o NR15R22 juntos representan morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-C?_6alquilpiperazinilo; Ar1 representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente substituido por uno o más grupos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -OCi-ßalquilo, CF3, nitro, -Ar2 o -OAr2; Ar2 representa fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos de halógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -OC?_6alquIlo, -CF3 o nitro; Ar3 representa fenilo, un anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, o un grupo fusionado a un anillo de benceno, opcionalmente substituido por uno o más grupos -CO(CH2)gAr4, -(CH2)yAr4, - (CH2) yCOAr4, - (CO) aC?_6alquilo, - (CO)aC2_6alquenilo, - (CO) aC2_6alquinilo, -(CO)aC3. 8cicloalquilo, - (CO) aC?-6haloalquilo, halógeno, -COCH2CN, -(CH2)bNR16R17, -(CH2)bNHC(=NH)NH2, -CYNR16 (CO) aR17, -(CH2)bNR1COR19, -(CH2)bCONR15R22, - (CH2) bNR15CONR15R22, -(CH2)bCONR15(CH2) jNR15R22, - (CH2) bS02NR15R22, - (CH2) bS02NR15COAr2, -(CH2)bNR15S02R19, -S02R19, -SOR19, -(CH2)z H, -COOR15, -CHO, -OCi-ioalquilo, -O (CH2) NR15R22, -O (CH2) jNHC (=NH) NH2, -0(CH2)bCONR16R17, -0(CH2)kCOOR15, -O (CH2) DOAr2, -0(CH2)bAr2, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4, 5-dihidro-3 (2H) -piridazinona; Ar4 representa fenilo o un anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente substituidos por uno o más grupos de halógeno, -alquiloC?-6, hidroxi, -OCi-6alquilo, -CF3, nitro o -CONH2; X y Y representan de forma independiente O o S; a, f, k, s y n representan independientemente 0 ó 1; b, c, r, x, y y z representan independientemente un número entero de 0 a 2. d, g y u representan independientemente 1 ó 2 ; e, h, q y representan independientemente un número entero de 1 a 3; j y p representan independientemente un número entero de 2 a 4; m representa independientemente un número entero de 0 a 4 ; t representa independientemente un número entero de 0 a 3; y sales y solvatos de los mismos. Los ejemplos de anillos aromáticos heterociclicos de 5 ó 6 elementos que Ar1, Ar3 y Ar4 pueden representar, incluyen pirimidina, piridina, furano, imidazol, tiofeno, pirrólo, tiazol, oxazol, isoxazol, 1, 3, -tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadizaol, 1, 2, -oxadiazol y pirazol. Los ejemplos específicos de anillos aromáticos heterociclicos de 5 ó 6 elementos que Ar1 puede representar, incluyen pirimidina, piridina, furano, 1, 2, -tiadiazol y pirrólo . Los ejemplos específicos de anillos aromáticos heterociclicos de 5 ó 6 elementos que Ar3 puede representar, incluyen tiazol y piridina. Fenilo fusionado a un anillo de benceno representa naftilo. Un ejemplo de un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 elementos fusionado a un anillo de benceno que Ar1 puede representar, incluye benzofurano . Los ejemplos específicos de anillos aromáticos heterociclicos de 5 ó 6 elementos que Ar4 puede representar, incluyen 1, 3, -tiadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol y pirazol . Se prefiere que R1 y R2 sean definidos de modo que NR1R2 juntos representen piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo o 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina opcionalmente substituidos por un grupo - (CO) n (CH2) rAr1, -(CO)nC?_6alquilo, - (CH2) tCONR8R9, -NR10 (CO) „ (CH2) rArx, -NR10(CO)nC?-3 alquilC3-6 cicloalquilo, -NR10 (CO) „C?-6 alquildiC3. 6cicloalquilo, - (CH2) rOC?-6 alquilo, - (CH2) r0 (CH2) p0H, piperidin-1-ilo, -(CH2)r0H o -CONR10 (CH2) rAr1. Particularmente se prefiere que R1 y R2 se definan de modo que NR1R2 juntos representen morfolinilo o piperazinilo opcionalmente N-substituido por - (CO) nC?-6alquílo (especialmente -COCH3) , piperazinil N-substituido por - (CO)n(CH2) rAr1 (especialmente -COfenilo y - (CO) 2-furanilo) , piperidinilo substituido por -NR10 (CO) n (CH2) r r1 (especialmente -NHCOCH2fenilo) o piperidinilo substituido por - (CH2)tCONR8R9 (especialmente -CONH2) . Se prefiere que R3 represente -(CH2)c-2,4-imidazolidindiona-3-ilo, - (CH2) c-tioxanten-9-ona-3-ilo, (CH2)cAr3, -0(CH2)cAr3, -(CH2)dOAr3 o - (CH2) zdibenzofurano, particularmente -OCH2Ar3, -CH2OAr3 o dibenzofurano, especialmente -CH2OAr3 o dibenzofurano.

Cuando R3 representa - (CH2) zdibenzofurano (particularmente dibenzofurano) , se prefiere representar - (CH2) z-2-dibenzofurano (particularmente 2-dibenzofurano) . Cuando R3 representa - (CH2) c-2, -imidazolidindiona, se prefiere representar - (CH2) c- (2, -imidazolidindion-3-ilo) (particularmente -CH2-2, -imidazolidindion-3-ilo) . Cuando R3 representa - (CH2) c-tioxanten-9-ona, se prefiere representar - (CH2) c- (tioxanten-9-on-3-ilo) (particularmente -CH2-tioxanten-9-on-3-ilo) . Se prefiere de manera más especial que R3 represente -CH2OAr3. Se prefiere R4 para representar -alquiloC?_6, R5 para representar hidrógeno o para R4R5, conjuntamente con el carbono al cual los mismos se unen, para formar un anillo ciclohexilo, y para R6 para representar hidrógeno o metilo (particularmente hidrógeno) . Particularmente se prefiere R4 para representar -alquiloC?-6, y para R5 y R6 para representar hidrógeno. Especialmente se prefiere R4 para representar -CH2CHMe2 y para R5 y R6 para representar hidrógeno. Particularmente se prefiere que R4 y R5 tengan la orientación estereoquimica mostrada en la fórmula (la) : Se prefiere R7 para representar -(CH2)uAr2 o (CH2)„NR >1l2z,COC?_6 alquilo. Se .prefiere especialmente que R8 y R9 representen cada uno hidrógeno o para NR8R9 juntos representen piperidinilo o pirrolidinilo, particularmente piperidinilo. Se prefiere que R10 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R11 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R12 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R13 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R14 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R15 represente hidrógeno o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente hidrógeno.

Se prefiere que R16 represente hidrógeno, -alquiloC?_4 o -alqueniloC2.4, particularmente hidrógeno o propenilo. Se prefiere que R17 represente hidrógeno, -alquilo C?_4 o -alquenilo C2.4, particularmente hidrógeno, metilo o propenilo . Se prefiere que R18 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere R19 para representar hidrógeno o alquilo C?_6, particularmente -alquilo C?_6, especialmente metilo. Se prefiere que R20 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R21 represente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno. Se prefiere que R22 represente hidrógeno, -alquilo C?-4 o -(CH2)xAr4 o que NR15R22 conjuntamente representen piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo. Especialmente se prefieren R15 y R22 para ser definidos de modo que NR15R22 conjuntamente representen piperidinilo.

Se prefiere Ar1 para representar furano, pirimidina o fenilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, cloro o flúor) o -OCi-ßalquilo. Se prefiere Ar2 para representar fenilo no substituido. Se prefiere Ar3 para representar fenilo, naftilo o benzofurano opcionalmente substituido por uno o más grupos -COOR15, - (CH2) bS02NR15R22, - (CH2) bNR15S02R19, -S02R19, (CO)aC2-6alquenilo, - (CO) aC?_6alquilo, -(C0)aC3_ 8cicloalquilo, halógeno, - (CH2) bC0NR15R22, 3-fenil-2-pirazolin-5-on-2-ilo o 4, 5-dihidro-3 (2H) -piridazinon-6-ilo . Se prefieren particularmente Ar3 para representar fenilo o naftilo opcionalmente substituido por - (CO) aC?_6alquilo, (CO)aC3_8cicloalquilo, halógeno, -(CH2)yCOAr4 o - (CH2) bCONR15R22. Se prefiere de manera más preferida Ar3 para representar fenilo substituido por n-propilo, butilo terciario, ciclohexilo, yodo, -COfenilo o COpiperidin-1-ilo o naftilo substituido por COpiperidin-1-ilo . Se prefiere Ar4 para representar fenilo o furano opcionalmente substituido por halógeno, especialmente fenilo o furano no substituido. Se prefiere e para representar 1 ó 2. Se prefiere n para representar 0 ó 1.

Se prefiere r para representar O ó 1, particularmente 1. Se prefiere p para representar 2. Se prefiere t para representar O, 1 ó 3, particularmente O ó 1, especialmente 0. Se prefiere h para representar 1 ó 2, particularmente 2. Se prefiere d para representar 1. Se prefiere m para representar O ó 1, particularmente 1. Se prefiere f para representar 1. Se prefiere q para representar 1 ó 2, particularmente 1. Se prefiere u para representar 1. Se prefiere para representar 1 ó 2, particularmente 1. Se prefiere x para representar O ó 1, particularmente 1. Se prefiere a para representar 0. Se prefiere y para representar O ó 1, particularmente 0. Se prefiere b para representar O ó 1, particularmente 0.

Se prefiere j para representar 2 ó 3, particularmente 2. Se prefiere z para representar O ó 1, particularmente 0. Se prefiere k para representar 1. Se prefiere s para representar 0. Se prefiere g para representar 1. Se prefiere X para representar oxígeno. Se prefiere Y para representar oxígeno.

Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son: ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino- -metiIpentanoil] amino} -3- {4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino }propanoico; ácido (2S)-2-[((2S)-2-{[(2-(2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-4-metil-2-{ [2-(2-metilfenoxi) acetil] amino} pentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil Jpropanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- { 4- [ ( { - [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2- [ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino} pentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino }propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- ( { (2S) -2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[2-(terc-butil) fenoxi] acetil}amino) -4-metilpentanoil] amino}-3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil } oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-2-({ (2S)-2-[ (dibenzo [b, d] furan-4- ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil}amino) -3- [4- ( { [ 4— (2— furoil) -1-piperazinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] propanoico; ácido (2S) -3- [4- ({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) propanoico; ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan- -ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil }amino) propanoico; y sales y solvatos de los mismos.

Los siguientes compuestos también son particularmente preferidos ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[4- (aminocarbonil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino }-3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-3-[4-({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil } oxi) fenil] -2-{[(2S)-2-({2-[2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino }propanoi co ; y sales y solvatos de los mismos.

Los compuestos preferidos anteriores están caracterizados por la baja biodisponibilidad oral la cual es una propiedad ventajosa para una medicina inhalada para minimizar los efectos laterales potenciales. Las sales adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales fisiológicamente aceptables tales como sales de metal álcali, por ejemplo sales de calcio, sodio y potasio y sales con (trishidroximetil) aminometano. Otras sales de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales las cuales no pueden ser fisiológicamente aceptables pero pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos fisiológicamente aceptables. Si fuera apropiado, las sales de adición del ácido se pueden derivar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo clorhidratos, bromohidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, 1-hidroxinatanoato, metansulfonato. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Cuando las cadenas laterales de los compuestos de la fórmula (I) contienen centros quirales, la invención se extiende a mezclas de enantiómeros (incluyendo mezcla racémicas) y diastereoisómeros asi como también a enantiómeros individuales. Generalmente se prefiere usar un compuesto de la fórmula (I) en la forma de un enantiómero sencillo purificado. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos de estos se pueden preparar por la metodología descrita aqui, constituyendo un aspecto adicional de esta invención.

Un proceso de acuerdo con la invención para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) comprende: (a) la hidrólisis de un éster del ácido carboxílico de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente y R es un grupo capaz de formar un éster del ácido carboxilico; o (b) la desprotección de un compuesto de la fórmula (I) el cual está protegido.

En el proceso (a) un ejemplo de un grupo R adecuado es un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo o t-butilo. La hidrólisis puede ya sea ocurrir vía un proceso ácido por ejemplo involucrando ácido trifluoroacético y agua o vía una ruta alcalina por ejemplo utilizando hidróxido .de sodio y metanol .

En una reacción de fase sólida alternativa, R puede representar una protección sólida funcionalizada con grupos hidroxi disponibles. Los ejemplos de las protecciones sólidas incluyen resinas tales como resinas de poliestireno en donde los anillos fenilo están proporcionados con grupos hidroxi via enlazantes. Un ejemplo de un hidroxi funcionalizado con el enlazante es -CH20 (4-hidroximetil-fenil) (Resina Wang) o un éster acilico del aminoácido N-Fmoc de poliestireno reticulado con divinilbenceno 1% 3-metoxi-4-oximetil-fenoximetilado (resina Sasrin) . En el proceso (c) los ejemplos de los grupos protectores y los medios para su remoción se pueden encontrar en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo) , acilo (por ejemplo benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) o arilalquilo (por ejemplo bencilo), los cuales se pueden remover por hidrólisis o hidrogenólisis cuando sea apropiado. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar siguiendo el Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 Paso (i) En este Esquema de reacción se prefiere R para representar metilo. Los compuestos de la fórmulas (III) y (IV) se pueden hacer reaccionar bajo condiciones convencionales para la preparación de una amida. De manera deseable se usa un agente de acoplamiento por ejemplo WSCDI con o sin HOBT en un solvente inerte tal como MeCN o DMF. Pi es un grupo protector de amina tal como uno descrito previamente bajo el proceso (b) . En este Esquema de reacción se prefiere Pi para representar Boc.

Paso (ii) La conversión de la fórmula (V) a (VI) se realiza de manera adecuada sin p-nitrofenilclorformiato bajo condiciones convencionales por ejemplo en la presencia de una base orgánica, por ejemplo piridina y un solvente inerte tal como DCM.

Paso (iii) Esta reacción se puede realizar por combinación de los reactivos en un solvente adecuado, tal como DCM en la presencia de una base orgánica tal como DIPEA.

Paso (iv) Este paso de desprotección se puede realizar bajo condiciones convencionales. Cuando Pi representa Boc, se puede remover por el tratamiento con ácido por ejemplo, un ácido hidrohálico (HX) tal como HCl.

Paso (v) Una reacción de condensación de la fórmula (VIII) con el compuesto de la fórmula R3C02H se puede realizar bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para el paso (i) .

Un proceso alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) está dado en el Esquema de reacción 2 posterior: Esquema de reacción 2 Paso (i) En este Esquema de reacción se prefiere R para representar t-Bu. Las condiciones de reacción para este paso son análogas a aquellas para el Esquema de reacción 1 paso (i) .

Paso (ii) Este proceso comprende una reacción de dos etapas, consistiendo de (a) el tratamiento con un donador carboxilo tal como (Cl3CO)2CO tipicamente en la presencia de una base orgánica tal como DIPEA y un solvente adecuado, tal como THF o DCM seguido por (b) la conversión al carbamato por el tratamiento con R1R2NH en un proceso análogo a aquel descrito previamente en el Esquema de reacción 1 paso (iii).

Paso (iii) Esta reacción de desprotección se puede realizar bajo condiciones convencionales. Cuando Pi representa Cbz, la desprotección se puede lograr por la hidrogenólisis por ejemplo por el tratamiento con formiato de amonio en la presencia de Pd/C en un solvente tal como etanol. La reacción se puede elaborar con ácido, tal como un ácido hidrohálico para dar el producto como una sal del ácido hidrohálico (por ejemplo la sal de HCl) .

Paso (iv) Este proceso es análogo al Esquema de reacción 1, paso (v) .

Un proceso alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) está dado en el Esquema de reacción 3 posterior: Esquema de reacción 3 Paso (i) P2 es un grupo protector de amina tal como uno descrito previamente y en este Esquema de reacción se prefiere P2 para representar Fmoc. Más preferiblemente P2 será Boc. Un compuesto de la fórmula (IX) se puede hacer reaccionar en una fase sólida adecuada, tal como una resina de poliestireno hidroxi funcionalizada (por ejemplo, resina Wang o Sasrin) en la presencia de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, piridina y un solvente adecuado, tal como DMF.

Paso (ii) La remoción del grupo P2 N-protector se puede lograr bajo condiciones convencionales; por ejemplo cuando P2 representa Fmoc, por el tratamiento con una base orgánica tal -como piperidina en un solvente adecuado, tal como DMF o por ejemplo cuando P2 representa Boc, por el tratamiento con clorotrimetilsilano y fenol en un solvente adecuado tal como DCM.

Paso (iii) En este Esquema de reacción, Pi puede representar adecuadamente Fmoc. Alternativamente, puede representar adecuadamente Boc. La reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con el compuesto de la fórmula (IV) para producir una amida, se puede realizar en la presencia de un agente de acoplamiento, tal como PyBop, una base orgánica, tal como DIPEA y un solvente adecuado, tal como DMF.

Paso (iv) Esta reacción de desprotección se puede realizar bajo condiciones convencionales por ejemplo cuando Pi representa Fmoc o Boc, bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente por el paso (ii) .

Paso (v) Una reacción de condensación de la fórmula (XIII) con el compuesto de la fórmula R3C02H se puede realizar en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como PyBop, una base orgánica, tal como DIPEA y un solvente adecuado, tal como DMF.

Paso (vi) Este paso comprende una reacción de escisión de la cadena de alquenilo en el compuesto de la fórmula (XIV) para producir un compuesto de la fórmula (XV), por ejemplo por el tratamiento con Pd(PH3)4 y PhSiH3 (o morfolina) en la presencia de un solvente adecuado, tal como DCM.

Paso (vii) La conversión de un compuesto de la fórmula (XV) a un compuesto de la fórmula (XVI) se realiza adecuadamente por el tratamiento con cloroformiato de p-nitrofenilo, bajo condiciones convencionales, en la presencia de una base orgánica, tal como DIPEA y un solvente orgánico inerte, tal como THF y/o DCM.

Paso (viii) Esta reacción se puede realizar por la combinación de los reactivos en la presencia de una base orgánica, tal como DIPEA y los solventes adecuados, tales como DCM y/o THF.

Un proceso alternativo para la preparación de ciertos compuestos de la fórmula (II) está dado en el Esquema de reacción 4 posterior: Esquema de reacción 4 Paso (i) En este Esquema de reacción se prefiere P2 para representar Fmoc. Esta conversión se puede lograr siguiendo los proceso análogos a aquellos del Esquema de reacción 3 pasos (i) a (iii) .

Paso (ii) Una reacción de escisión de la cadena de alquenilo se puede realizar por un proceso análogo al Esquema de reacción 3 paso (vi) .

Paso (iii) Una reacción de formación de carbonato de p-nitrofenilo, se puede realizar con las condiciones de reacción análogas al Esquema de reacción 3 paso (vii) .

Paso (iv) La conversión de la fórmula (XVIII) a (XIX) se puede realizar por una reacción análoga al Esquema de reacción 3 paso (viii) .

Paso (v) Esta reacción de desprotección se puede realizar usando un proceso análogo al Esquema de reacción 3 paso (ü) • Paso (vi) La conversión de la fórmula (X) a (I) se puede realizar por una reacción de condensación en la presencia de un ácido adecuado, empleando un agente de acoplamiento adecuado, tal como PyBop, una base orgánica, tal como DIPEA y un solvente, tal como DMF. Los compuestos de la fórmula (II) en la cual R3 representa -(CH2)dOAr3 pueden ser alternativamente preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XX) siguiendo los pasos (vii) y (viii) : Paso (vii) La conversión de la fórmula (XX) a (XXI) se puede realizar por una reacción de condensación en la presencia de un ácido haloalcanoico (tal como el derivado de bromo es decir Hal representa bromo) , empleando un agente de acoplamiento adecuado, tal como DIC y un solvente, tal como DMF.

Paso (viii) En este paso, la reacción de un compuesto de la fórmula (XXI) con un compuesto del grupo de fórmula Ar3-OH se puede intentar en la presencia de carbonato de potasio, yoduro de sodio y un solvente adecuado, tal como DMF.

Los compuestos de fórmula III, IV, IV, HNRXR2, R3COOH, IX, Hal (CH2)dCOOH y Ar3-OH son ya sea conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos. Los compuestos de la invención se pueden probar por la actividad biológica in vi tro y in vivo de acuerdo con los siguientes ensayos. (1) Ensayo de Adhesión Jurkat J6/VCAM-1 Este ensayo se utilizó para investigar la interacción de la integrina VLA-4, expresada en la membrana celular Jurkat J6 (linea celular de linfoblastos humana) con VCAM-1. Las placas de microtitulación de 96 cavidades de poliestireno, se revistieron con inmunoglobulina G humana (IgG; Sigma Chemicals, UK, Producto No. 14506) a una concentración de 0.05 mg ml"1 en solución amortiguadora de bicarbonato (36mM NaHC03 y 22mM Na2C03, preparada en solución salina amortiguada de fosfato de Dulbecco a pH 9.8 (PBS); Sigma Chemicals, UK, Producto No. 14190-094) por 2 horas a 37°C. Esta solución se aspiró entonces y las placas se lavaron dos veces con PBS. VCAM-1 se preparó clonando sus campos de siete constituyentes en un sistema de expresión de Drosophila con una etiqueta zz (Proteina A) . Esta zzVCAM-1 se expresó entonces a partir del cultivo celular de Drosophila melanogaster S2, inducida con cobre. Los inhibidores de proteasa se adicionaron y se eliminó el sobrenadante del cultivo ya sea por filtración a través de un filtro de 0.2 µm o por centrifugación. La zzVCAM-1 se purificó entonces a partir de este medio eliminado usando una columna de agarosa IgG, equilibrada con ya sea 20mM de fosfato de sodio a pH 7.2 solo o en la presencia de cloruro de sodio 0.5M. La elución de zzVCAM-1 de la columna se medió usando tiocianato de amonio 3M, el cual se removió subsecuentemente usando una columna de desalación G25, equilibrada con 20 mM de fosfato de sodio, pH 7.2. La zzVCAM-1 purificada se concentró entonces a un volumen menor (concentradores de células agitadas Amicon) hasta que se obtuvo una concentración de 62.5 ng ml"1, calculado usando el valor de coeficiente de extinción. Esta solución de zzVCAM-1 se incubó entonces durante la noche a 4°C en las placas de microtitulación revestida IgG con 3% de albúmina de suero bovino (BSA) en PBS, seguido por aspiración y dos lavados adicionales con PBS. Una concentración de las células Jurkat J6 (6 x 106 células ml"1) , crece en el medio celular RPMI 1640 (HyClone Ltd, Producto No. B-9106-L) complementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado con calor (FCS; Gibco BRL, Producto No. 10099-075) y 2 mM de L-glutamina, se etiquetaron con 10 µM del tinte fluorescente, acetoximetil éster de 2' , 7' -bis (2-carboxietil) -5- (e6) -carboxifluoresceína (BCECF-AM; Molecular Probes Inc, Producto No. B-1150) a 37°C por 10 minutos. A continuación se removió el tinte en exceso por centrifugación a 500xg por 5 minutos y las células se volvieron a suspender a una concentración de 1.2 x 10 células ml"1 en solución de sal balanceada de Hank (HBSS; Gibco BRL, Producto No. 14190-094). Los volúmenes iguales de compuestos (disueltos en un solvente apropiado y diluidos en HBSS que contiene lmM de MnCl2) y las células Jurkat J6 etiquetadas, se adicionaron a las placas revestidas de VCAM-1 y se permitió la adhesión para proceder por 30 minutos a 37°C. Las células no adheridas o libremente adheridas, se removieron por inversión de la placa y se secaron con papel de seda. Luego se realizaron dos lavados con PBS y e.l secado adicional, antes de la adición de 2% de detergente (Triton-X®; Sigma Chemicals UK, Producto No. X-100) . El conteo se realizó en un Fluorimetro Wallac Viktor™, en donde los valores de fluorescencia bajos fueron indicativos de compuestos que han inhibido la adhesión. Todas las muestras se probaron en forma única y el siguiente ajuste de curva de cuatro parámetros, mostrado por la Ecuación (I) se aplicó: Ecuación (I) En donde a es el mínimo, b es el gradiente Alto, c es el IC50 y d es el máximo. (Los valores máximo y mínimo son aquellos comparados con la adhesión en la ausencia de compuestos y en la presencia de la sal de dipotasio de 2mM de EDTA; Sigma Chemicals, UK, Producto No. ED2P) . Los datos están presentes como el promedio pICs. con el error estándar del promedio de n experimentos. (2) Co-estimulación CD3/VCAM-1 de la Proliferación de T-Linfocitos Las células T CD4+ se purificaron a partir de células mononucleares de la sangre periférica por selección negativa con anticuerpos anti-CD14, CD19, CD16 y HLA.DR y perlas Dynal. Las placas de cultivo del tejido de 96 cavidades, de fondo plano, se revistieron con 1 µg ml"1 del anticuerpo anti-CD3 (OKT3) , se lavaron y se incubaron con IgG humano y proteínas de fusión zzVCAM-1. Las células T CD4+ (preparadas en el medio de RPMI-1640 complementado con 10% de FCS, penicilina o estreptomicina y L-glutamina) se adicionaron a las placas revestidas (1 x 105 células cavidad"1) y se incubaron en la presencia o ausencia de varias dosis del compuesto o se bloquearon los anticuerpos por 4 dias. La timidina radioetiquetada [3H] se adicionó en las 6 horas finales de incubación y luego las células se recolectaron usando un recolector de placas Skatron. La incorporación de la etiqueta [3H] se midió como un indicador de la proliferación de las células T, usando un contador de placa ß. Los compuestos se ensayaron por triplicado y los datos se colectaron en un procedimiento análogo a aquel descrito para el Ensayo (1). (3) Inhibición de la Infiltración de Eosinófilos e Hiperreactividad en el Cobayo. En un método basado en aquel descrito por Danahay et al . , 1997, los cobayos sensibilizados con ovalbúmina se dosificaron con mepiramina (30 mg kg"1 ip) para proteger contra el broncoespasmo anafiláctico. Los compuestos de prueba disueltos en 0-9% de solución salina, fueron dados por la via inhalada (30 minutos de reposo de un aerosol del compuesto) o la vía intratraqueal, 30 minutos antes y 6 horas después de la prueba de inmunidad de ovalbúmina (10 minutos de reposo de un aerosol generado a partir de una solución al 0.5% de ovalbúmina). La hiperreactividad de las vias aéreas para el tromboxano mimético U46619, se midió 24 horas después de la prueba de inmunidad de ovalbúmina en animales inquietos usando un pletismógrafo de cuerpo completo (Buxco Ltd., USA). Luego los cobayos fueron sacrificados y los pulmones lavados. Se obtuvo entonces el conteo total y de leucoticos diferenciales para el fluido de lavado broncoalveolar y la reducción del porcentaje en la acumulación de eosinófilos determinada (Sanjar et al . , 1992) . Se utilizó la dexametasona (200 µg kg"1 i.t) como un control positivo. Los datos se presentaron como el efecto inhibidor de la dosis especificada expresada como un porcentaje de la respuesta de control del vehículo. (4) Ensayo de Adhesión de RPMI 8866/MAdCAM-l Este ensayo se utilizó para investigar la interacción de la integrina a4ß7, expresada en la membrana celular RPMI 8866 (línea celular de linfoide B, humana) con MAdCAM-1. Las placas de microtitulación de 96 cavidades de poliestireno se revistieron con inmunoglobulina humana G (IgG; Sigma Chemicals, UK, Producto No. 14506) a una concentración de 0.05 mg ml"1 en solución amortiguadora de bicarbonato (36 mM de NaHC03 y 22 mM de Na2C03, preparado en solución salina amortiguada de fosfato de Dulbecco a pH 9.8 (PBS); Sigma Chemicals, UK, Producto No. 14190-094) por 2 horas a 37°C. Luego esta solución se aspiró y las placas se lavaron dos veces con PBS. MAdCAM-1 se preparó clonando sus campos constituyentes, bajo el control de un promotor de polihedrina, en un sistema de expresión de baculovirus con una etiqueta zz (Proteina A) . El baculovirus amplificado que contiene zzMAdCAM-1 se utilizó para infectar células de Spodoptera frugiperda que crecen en la suspensión en el medio SF900II complementado con 5% de suero de bovino fetal. Las .células se infectaron a una multiplicidad de infección de 1 y se recolectaron 48 horas más tarde por centrifugación. Los inhibidores de proteasa se adicionaron y el sobrenadante del cultivo se eliminó ya sea por filtración a través de un filtro de 0.2 µm o por centrifugación. Luego la zzMAdCAM-1 se purificó a partir de este medio clarificado o eliminado, usando una columna de agarosa IgG, se equilibró con ya sea 20 mM de fosfato de sodio pH 7.2 solo o en la presencia de cloruro de sodio 0.5M. La elución de zzMAdCAM-1 de la columna se midió usando tiocianato de amonio 3M. Luego la muestra se dializó meticulosamente, usando 20mM de fosfato de sodio, pH 7.2, para remover el tiocianato de amonio. Luego la zzMAdCAM-1 purificada se concentró a un volumen menor (concentradores de células agitadas Amicon) hasta que se obtuvo una concentración de 0.5 mg ml"1, calculada usando el valor de coeficiente de extinción. Esta solución de zzMAdCAM-1 se diluyó 1:2500 y luego se incubó durante la noche a 4°C en las placas de microtitulación revestidas con IgG con 3% de albúmina de suero bovino (BSA) en PBS, seguido por aspiración y dos lavados adicionales con PBS. Una concentración de las células RPMI 8866 (3 x 106 células ml"1) , crece en el medio celular RPMI 1640 (HyClone Ltd, Producto No. B-9106-L) complementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado caliente (FCS; Gibco BRL, Producto No. 10099-075) y 2mM de L-glutamina, se etiquetaron con 10 µM del tinte fluorescente, acetoximetil éster de 2' , 7' -bis (2-carboxietil) -5- (e6) -carboxifluoresceina (BCECF-AM; Molecular Probes Inc, Producto No. B-1150) a 37°C por 10 minutos. Luego el tinte en exceso se removió por centrifugación a 500xg por 5 minutos y las células se volvieron a suspender a una concentración de 6 x 106 células ml"1 en solución de sal equilibrada de Hank (HBSS; Gibco BRL, Producto No. 14190-094) . Se adicionaron volúmenes iguales de compuestos (disueltos en un solvente apropiado y diluidos en HBSS que contienen lmM de MnCl2) y las células RPMI 8866 etiquetadas a las placas revestidas con MAdCAM-1 y se permitió proceder a la adhesión por 30 minutos a 37°C. Las células no adheridas o libremente adheridas, se removieron por inversión de la placa y se secaron con papel de seda. Luego se realizaron dos lavados con PBS y el secado adicional, antes de la adición de 2% de detergente (Triton-X®; Sigma Chemicals UK, Producto No. X-100). El conteo se realizó en un Fluorimetro Wallac Viktor™, en donde los valores de fluorescencia bajos fueron indicativos de compuestos que han inhibido la adhesión. Todas las muestras se ensayaron en forma única y el siguiente ajuste de curva de cuatro parámetros, mostrado por la Ecuación (I) (anterior) se aplicó. En donde los valores máximo y minimo son aquellos comparados con la adhesión en la ausencia del compuesto y en la presencia de la sal de dipotasio de 2mM de EDTA; Sigma Chemicals, UK, Producto No. ED2P) Los datos se presentan como el promedio pIC50 con el error estándar del promedio de n experimentos.

Los ejemplos de estados de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos antiinflamatorios potencialmente benéficos, incluyen enfermedades del tracto respiratorio tal como bronquitis (incluyendo bronquitis crónica) , asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergia) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y rinitis. Otros estados de enfermedad relevantes incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal tal como enfermedades inflamatorias intestinales que incluyen enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) y enfermedades inflamatorias del intestino secundarias a la exposición a la radiación o exposición alérgica. Además, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar la nefritis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, ' dermatitis alérgica y reacciones de hipersensibilidad y enfermedades del sistema nervioso central las cuales tienen un componente inflamatorio por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, meningitis, esclerosis múltiple y demencia por SIDA. Los ejemplos adicionales de estados de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos, incluyen condiciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, enfermedad vascular periférica y síndrome hipereosinofilico yodopático. Los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes inmunosupresivos y asi tener uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como rechazo del tejido de injerto después del transplante, artritis reumatoide y diabetes. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la inhibición de la metástasis. Las enfermedades de interés principal incluyen asma, COPD y enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio superior que involucran rinitis temporal y perenne. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que la referencia aqui al tratamiento se extiende a la profilaxis asi como también al tratamiento de condiciones establecidas. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles como productos farmacéuticos, en particular como agentes antiinflamatorios. Se proporciona así, como un aspecto adicional de la invención, un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo para uso como producto farmacéutico, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias. En un aspecto adicional o alternativo se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto animal o humano con una condición inflamatoria, este método comprende administrar al sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptables. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden formular para la administración en cualquier forma conveniente, y por lo tanto, la invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas para el uso en terapia antiinflamatoria, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptables junto, si se desea, con uno o más diluyentes o portadores fisiológicamente aceptables. También se proporciona un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de conformidad con la invención, se pueden formular, por ejemplo, para administración oral, bucal, parentérica, tópica o rectal, preferiblemente para la administración tópica al pulmón, por ejemplo, por aerosol o como una composición de polvo seco. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de enlace o unión, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilago de fécula, celulosa o polivinil pirrolidona; rellenadores, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, fécula de maiz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa, sodio de croscarmelosa o glicolato de fécula de sodio; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales puede estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar presentes como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones liquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comibles hidrogenadas; agentes de emulsificación, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o' acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; o preservativos, por ejemplo, metil o propil p_-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, saborizantes, agentes colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol) cuando sea apropiado. Para la administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos también se pueden formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden formular para la administración parentérica por inyección de bolo o infusión continua y se puede presentar en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo como ampollas, viales, infusiones de poco volumen o jeringas prellenadas, o en contenedores de dosis múltiples con un preservativo adicionado. Las composiciones pueden tener tales formas como soluciones, suspensiones, o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como antioxidantes, soluciones amortiguadoras, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes del uso. La presentación del sólido seco se puede preparar llenando un polvo estéril asépticamente en recipientes o contenedores estériles individuales o llenando una solución estéril asépticamente en cada recipiente y realizar el liofilizado. Por administración tópica como se usa aquí, se incluye la administración por insuflación e inhalación. Los ejemplos de varios tipos de preparación para la administración tópica incluyen ungüentos, cremas, lociones, polvos, pesarios, roclos, aerosoles, cápsulas o cartuchos para el uso en un inhalador o insuflador, soluciones para la nebulización o gotas (por ejemplo gotas para ojos o nariz) .

Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o solventes. Así, estas bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuate o aceite de ricino o un solvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes los cuales pueden ser usados, incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, cera microcristalina y cera de abeja. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y también contendrá, en general, uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes formadores de suspensión o agentes espesantes. Los polvos para la aplicación externa se pueden formar con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o fécula. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que comprende uno o más agentes de dispersión, agentes de solubilización o agentes de suspensión. Las composiciones en polvo para la inhalación contendrán preferiblemente lactosa. Las composiciones de roció se pueden formular, por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o como aerosoles liberados de los paquetes presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluoro etano, triclorofluorometaño, diclorotetra-fluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Los rocíos intranasales se pueden formular con vehículos acuosos y no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, ácido o sales amortiguadoras o álcali para ajustar el pH, agentes ajustadores de la isotonicidad o antioxidantes. Las cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o ampollas de por ejemplo hojas de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formuladas, conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o fécula . Las soluciones para la inhalación por nebulización se pueden formular con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales amortiguadoras, agentes de ajuste de isotonicidad o antimicrobianos. Los mismos se pueden esterilizar por filtración o calentamiento en un autoclave, o se pueden presentar como un producto no estéril . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden ser usadas en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes antiinflamatorios (tales como corticoesteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, budesonida o acetonida de triamcinolona) o NSAIDs (por ejemplo, cromoglicato de sodio, sodio de nedocromil, inhibidores de PDE-4, antagonistas de leucotrino, inhibidores de iNOS, inhibidores de elastasa y triptasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a) ) o agentes beta adrenérgicos (tales como salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos) o agentes antiinfectivos (por ejemplo, antibióticos, antivíricos) . La invención proporciona asi, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptables junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agente antiinflamatorio tal como un corticoesteroide, NSAID, agente beta adrenérgico o un agente antiinfectivo. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo fisiológicamente aceptable en combinación conjuntamente con un agonista receptor ß2 adrenérgico que actúa en forma prolongada (por ejemplo, salmeterol o una sal o solvato del mismo como un xinafoato de salmeterol) es de interés particular. La combinación referida anteriormente puede presentarse convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y por consiguiente en formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente, junto con un diluyente o portador de la misma fisiológicamente aceptables, representa un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar ya sea consecutivamente o en forma simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciará fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera conveniente en cantidades de, por ejemplo, 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal, en forma más preferida de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, 1 a 4 veces por dia. La dosis precisa dependerá, por supuesto, de la edad y condición del paciente y la vía particular de administración elegida. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que los mismos pueden ser más eficaces, muestran mayor selectividad (por ejemplo, en que los mismos selectivamente antagonizan las a4 integrinas con relación a ß2 integrinas tales como LFA-1 o VLA-5 (ctvßl)), tienen pocos efectos colaterales, tienen una duración de acción más prolongada, son menos biodisponibles o muestran menos actividad sistémica cuando se administran por inhalación, tienen síntesis fácil y económica, o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos conocidos, similares. Ciertos intermediarios son nuevos y proporcionan un aspecto adicional de la invención. La invención puede ser ilustrada mediante la referencia a los siguientes ejemplos: Ejemplos Detalles Experimentales Generales Cuando los compuestos se purifican mediante "cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice" esto se refiere al uso de gel de sílice, en una malla o tamiz de 0.040 a 0.063 mm (por ejemplo Merck Art 9385), en donde la elución de columna se acelera mediante una presión de nitrógeno aplicada de hasta 5 p.s.i. Cuando se ha usado la cromatografía de capa delgada (TLC) esto se refiere a TLC de gel de sílice usando platos de 5 x 10 cm de gel de sílice (por ejemplo Polygram SIL G/UV254) .

Espectroscopia de Masa La Espectometria de masa (MS) se lleva acabo usando una Máquina de Espectrometría de masa HP5989A conectada a un sistema de inyección de flujo (acetato de amonio acuoso/metanol 0.05 M (35:65) con una velocidad de flujo de 0.7 ml/min) con ionización de termoaspersión positiva.

NMR El espectro NMR se corre en un espectrómetro Bruker DPX400 400MHz.

Sistema LC/MS El sistema de Espectrometría de Masa de Cromatografía Líquida (LCMS) fue usado como sigue: Una columna con diámetro interno de 3.3 cm x 4.6 mm de 3µm ABZ + Plus se eluye con solventes: acetato de amonio acuoso A -0.01M + ácido fórmico al 0.1% v/v, y B -acetonitrilo/agua 95:5 + ácido fórmico 0.05% v/v con una velocidad de flujo de 3 ml/min. Se usó el siguiente protocolo de gradiente: 100% de A para 0.7 minutos; mezclas A + B, perfil de gradiente B de 0-100% en 3.7 minutos; mantenido en B al 100% por 0.9 minutos; regresar a B a 0% en 0.2 minutos. Fue empleada la ionización por electroaspersión negativa y positiva.

Medición de Protección El método para medir la substitución de resinas del aminoácido Fmoc fue el siguiente: A 10 mg de resina se añadió piperidina al 20% en DMF (1 ml) . Después de sacudir durante 30 minutos a 20°C, se filtró la resina. A 50 µL del filtrado se añadió piperidina al 20% en DMF (0.95 ml) y la absorbancia de la solución se midió a 302 nm usando un espectrofotómetro de UV. La substitución se calculó usando la siguiente ecuación: -Substitución (mmol/g) = (absorbancia x 2 x 104) / (Coeficiente de extinción x peso en mg) Intermediarios Intermediario lj (2S)-2-({ (2S)-2-[ (terc-butoxicarbonil) amino] - -metiIpentanoil } amino) -3- (4-hidroxifenil) propanoato de metilo A una solución de N- ( -terc-butoxicarbonil) -L-leucina (7g) en acetonitrilo (100 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (5.9 g) y 1-hidroxibenzotriazol (4.2 g) . Después de la agitación durante 30 minutos a 20°C se añadió (5.5 g) de L-tirosina metil éster y se continuo agitando continuamente durante 18 horas. La mezclase concentró in vacuo hasta ca . 10 ml y el residuo se dividieron entre ácido clorhídrico 1M (200 ml) y acetato de etilo (100 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El residuo se co-evaporó con cloroformo para dar el compuesto de título como una espuma blanca (11.3 g, 98%). LCMS: Rt 3.11 min; m/z 409 (MH+) .

Intermediario 2: Clorhidrato de (2S) -2-{ [ (2S) -2-{ [ (2S) -2-amino- -metiIpentanoil] amino} -3- ( 4-hidroxifeni1 ) propanoato de metilo A una solución del Intermediario 1 (3.1 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (20ml) . La solución se agitó durante 2 horas a 20°C después se evaporó in va cuo . El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x 20 ml) y éter (2 x 20 ml) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.6 g, 98%), LCMS: Rt 1.98 min; m/z 309 (MH+) .

Intermediario 3: (2S) -3- (4-hidroxifenil) -2- ( { (2S) -4-metil-2-[ (2-{ [3- (1-piperidinilcarbonil) -2-naftil] oxi }acetil) amino] pentanoil }amino) propanoato de metilo A una suspensión del Intermediario 44 (0.45 g) en acetonitrilo (20 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.31 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.22 g) . Después de agitarse durante 30 minutos a 20°C se añadió el Intermediario 2 (0.5 g) seguido por diisopropiletilamina (0.28 ml) y se continuo agitando durante 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 2M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in va cuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografia de columna instantánea en gel de silice y eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.6 g, 69%). LCMS: Rt 3.42 min; m/z 604 (MH+) .

Intermediario 4: (2S) -3- (4-hidroxifenil) -2- [ ( (2S) -2- { [2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoato de metilo Este fue similarmente preparado a partir del Intermediario 43 (0.81 g) y el Intermediario 2 (1.02 g) . El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (1.2 g, 74%). LCMS: Rt 3.40 min; m/z 569 (MH+) .

Intermediario 5: (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] - -metiIpentanoil } amino) -3- (4-hidroxifenil) propanoato de metilo Este fue similarmente preparado a partir del Intermediario 43 (0.29 g) y el Intermediario 2 (0.5 g) . El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.66 g, 97%). LCMS: Rt 3.55 min; m/z 503 (MH+) .

Intermediario 6: (2S)-2- ( { (2S) -2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] - -metiIpentanoil } amino) -3- { [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoato de metilo A una solución del Intermediario 5 (0.59 g) en diclorometano (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.18 g) . La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.3 g) . Se continuo agitando durante 18 horas permitiendo a la reacción calentarse a 20°C. La solución se diluyó con cloroformo (60 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 40 ml) y agua (40 ml), se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (3:2) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.36 g, 46%). LCMS: Rt 3.98 min; m/z 668 (MH+) .

Intermediario 7 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidincarboxilato de 4-[(2S)-2-({(2S)-2-[ (Tere-butoxicarbonil ) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-metoxi-3-oxopropil] fenilo A una solución de trifosgeno (0.59 g) en diclorometano anhidro (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 1 (1.87 g) en diclorometano anhidro (10 ml) seguido por diisopropiletilamina (1.2 ml) . Después de agitar durante 3 horas a 20°C , se añadió el Intermediario 59 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.8 ml). Se continuo agitando durante 18 horas, después la mezcla se evaporó in va cuo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1 alternando a 5:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (1.76 g, 59%). LCMS: Rt 3.42 min; m/z 651 [M-H]".

Intermediario 8: Clorhidrato de 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidincarboxilato de 4-((2S)-2-{[(2S) -2-Amino-4-metiIpentanoil] amino) -3-metoxi-3-oxopropil) fenilo A una solución del Intermediario 7 (1.76 g) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4M en 1,4 -dioxano (8 ml) . Después de agitar durante 3 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como una crema sólida (1.59 g, 100%). LCMS: Rt 2.50 min; m/z 553 (MH+) .

Intermediario 9 (2S)-2-({ (2S)-2-[ (terc-butoxicarbonil) amino] -4 -metiIpentanoil } amino) -3- (4-{ [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoato de metilo A una solución del Intermediario 1 (0.41 g) en diclorometano (3 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió piridina (1 ml) . La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se añadió cloroformiato 4-nitrofenilo (0.22 g) . Se continuo agitando durante 18 horas permitiendo a la reacción calentarse a 20°C. La solución se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (50 ml) . La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (40 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in va cuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice elyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1 alternando a 3:2) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.29 g, 50%). LCMS: Rt 3.39 min; m/z 574 (MH+) .

Intermediario lO Clorhidrato de 4- [ (2,2-diciclohexilacetil) amino} -1-piperidincarboxilato de 4-((2S)-2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metilpentanoil] amino} -3-metoxi-3-oxopropil) fenilo A una solución de Intermediario 9 (0.22 g) en diclorometano anhidro (4 ml) , bajo un atmósfera de nitrógeno, se añadió el Intermediario 58 (0.14 g) seguido por diisopropiletilamina (0.08 ml) . Después de agitar durante 4 horas a 20°C la mezcla, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 25 ml) y ácido clorhídrico 1M (40 ml), se seco en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar una crema sólida. A esto se añadió cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (3 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 20° C. Este solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como una crema sólida (0.24 g, 95%). LCMS: Rt 3.05 min; m/z 641 (MH+) .

Intermediario 1 (2S) -2- [ ( (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} - -metiIpentanoil) amino] -3- (4-hidroxifenil) propanoato de tere-butilo A una solución de N-carbobenciloxi-L-leucina (8.6 g) en acetonitrilo (150 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (6.83 g) y 1-hidroxibenzotriazol (4.81 g) . Después de agitar durante 30 minutos a 20°C se añadió terc-butil éster de L-tirosina (7.7 g) y se continuo agitando durante 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo hasta ca. 10 ml y el residuo se dividieron entre ácido clorhídrico 1M (300 ml) y acetato de etilo (150 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso (150 ml), agua (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml) , se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El residuo se coevaporó con cloroformo para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (15 g, 96%) . LCMS: Rt 3.56 min; m/z 485 (MH+) .

Intermediario 12 (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } -4-metiIpentanoil ) amino] -3- (4- { [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoato de terc-butilo A una solución del Intermediario 11 (1.36 g) en diclorometano (15 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.75 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.47 g) . La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C después se diluyó con cloroformo (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 30 ml) y agua (30 ml) , se secó en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (4:1 alternando a 1:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.34 g, 74%). LCMS: Rt 3.89 min; m/z 650 (MH+) .

Intermediario 13: 4-morfolinocarboxilato de 4-[(2S)-2-[ ( (2S) -2 { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución del Intermediario 12 (0.34 g) en diclorometano (8 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió morfolina (0.06 ml) y disopropiletilamina (0.15 ml) . La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C luego se diluyó con cloroformo (30 ml), se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 40 ml) , ácido clorhídrico 2M (40 ml) y agua (30 ml) , se secó en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:2) para dar el compuesto del titulo como una goma incolora (0.31 g, 99%). LCMS: Rt 3.60 min; m/z 598 (MH+) .

Intermediario 13 (Procedimiento Alternativo) : 4-morfolinocarboxilato de 4-[ (2S) -2- [ ( (2S)-2-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución de trifosgeno (2.24 g) en diclorometano anhidro (50 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 11 (10 g) en THF anhidro (50 ml) seguido por diisopropiletilamina (3.94 ml) . Después de agitarse durante 4 h a 20°C se añadió morfolina (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (3.94 ml).

Se continuo agitando durante 18 horas, después la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml) , se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (3:1 alternado a 1:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (6.8 g, 58%) .

Intermediario 14: 4- (aminocarbonil) -1-piperidinocarboxilato de 4-[(2S)-2-[((2S)-2-{[ (Benciloxi) carbonil] amino } -4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo Este se preparó similarmente a partir del Intermediario 11 (9 g) e isonipecotamida (5.2 g) . El producto crudo se purificó mediante cromatografia de columna en gel de silice éluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (3.52 g, 30%).

Intermediario 14 (Procedimiento Alternativo) 4-(aminocarbonil) -1-piperidinocarboxilato de 4- [ (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] -3-(terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución del Intermediario 12 (1 g) en diclorometano (20 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió isonipecotamida (0.43 ml) . La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C después se diluyó con cloroformo (80 ml) , se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 50 ml) , ácido clorhídrico 2M (50 ml) y agua (50 ml), se secó en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (3:2) alternándose con acetato de etilo/metanol (4:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.46 g, 47%). LCMS: Rt 3.47 min; m/z 639 (MH+) .

Intermediario 15: 4-morfolinocarboxilato de 4-[(2S)-2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metilpentanoil] amino] amino) -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (0.09 g) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 13 (0.3 g) en etanol (20 ml) seguido por formiato de amonio (0.17 g) . Después de agitar durante 4 h a 20°C , la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (10 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) e hidróxido de sodio 1M (15 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con hidróxido de sodio 1M (15 ml) y agua (15 ml), se secó con sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como una goma gris (0.1 g, 41%). LCMS: Rt 2.43 min; m/z 464 (MH+) .

Intermediario 16: 4- (aminocarbonil) -1-piperidincarboxilato de 4- [ (2S) -2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metilpentanoil] amino}-3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo Este se preparó similarmente a partir del Intermediario 14 (0.46 g) . El compuesto del título se obtuvo como una goma de color amarillo pálido (0.36 g, 99%). LCMS : Rt 2.33 min; m/z 505 (MH+) Intermediario 17: 4-acetil-l-piperazin carboxilato de 4-[ (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución de trifosgeno (0.24 g) en diclorometano anhidro (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 11 (lg) en THF anhidro (10 ml) seguido de diisopropiletilamina (0.43 ml) . Después de agitarse durante 4 horas a 20°C se añadió 1-acetilpiperazina (0.32 g) seguido por diisopropiletilamina (o.43 ml). Se continuo agitando durante 18 horas después la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con acetato de etilo alternándose con acetato de etilo/etanol (9:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (1.3 g, 99%). LCMS; Rt 3.44 min; m/z 639 (MH+) .

Intermediario 18: 4-benzoil-l-piperazin carboxilato de 4-[ (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución de trifosgeno (0.24 g) en diclorometano anhidro (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 11 (lg) en THF anhidro (10 ml) seguido de diisopropiletilamina (0.43 ml) . Después de agitarse durante 4 horas a 20°C se añadió el Intermediario 56 (0.78 g) seguido por diisopropiletilamina (1.15 ml) . Se continuo agitando durante 18 horas después la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografia de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1 alternando a 2:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (1.02 g, 71%). LCMS; Rt 3.71 min; m/z 701 (MH+) .

Intermediario 19 : 4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinocarboxilato de 4- [ (2S) -2- [ ( (2S) -2- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo Este se preparó similarmente a partir del Intermediario 11 (1.81 g) y el Intermediario 55 (0.91 g) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con dicloromrtano/metanol (20:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (1.24 g, 47%). LCMS: Rt 3.63 min; m/z 707 (MH+) .

Intermediario 20 : 4- ( 1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinocarboxilato de 4- [ (2S) -2- [ ( (2S) -2- { [ (benciloxi) carbonil] amino } - -metiIpentanoil) amino] -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (0.27 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 19 (1.24 g) en etanol (20 ml) seguida por formiato de amonio (0.77 g) . Después de agitar durante 4 horas a 20°C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (20 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) e hidróxido de sodio 1M (15 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con hidróxido de sodio 1M (15 ml)y el agua (15 ml), se secó en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.55 g, 54%). LCMS: Rt 2.63 min; m/z 573 (MH+) .

Intermediario 21 : clorhidrato de 4-acetil-l-piperazincarboxilato de 4-[ (2S) -2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metilpentanoil] amino}-3- (terc-butoxi) -3-oxopropil) fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (0.4 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 17 (1.28 g) en etanol (30 ml) seguida por formiato de amonio (0.38 g) . Después de agitar durante 6 horas a '20°C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (20 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in va cuo y el residuo se dividió entre diclorometano (70 ml) e hidróxido de sodio 1M (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos sombinados se secaron en sulfato de sodio. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 4M en 1-4-dioxano (0.55 ml) y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.02 g, 94%). LCMS: Rt 2.46 min; m/z 505 (MH+) .

Intermediario 22: Clorhidrato de 4-benzoil-l-piperazincarboxilato de 4-[(2S)-2-{[(2S) -2-AíranosmetiIpentanoil] amino} -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil) fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (0.3 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 18 (1 g) en etanol (30 ml) seguida por formiato de amonio (0.27 g) . Después de agitar durante 6 horas a 20°C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (20 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (70 ml) e hidróxido de sodio 1M (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos se secaron en sulfato de sodio. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 4M en 1-4-dioxano (0.4 ml) y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.8 g, 100%). LCMS: Rt 2.72 min; m/z 567 (MH+) .

Intermediario 23: Clorhidrato de 4-morfolinocarboxilato de 4- [ (2S) -2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metilpentanoil]amino}-3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (2.1 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 13 (6.8 g) en etanol (500 ml) seguido por formiato de amonio (4.1 g) . Después de agitar durante 17 horas a 20°C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (50 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (150 ml) e hidróxido de sodio 1M (75 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 1M en cloruro de hidrógeno en éter (13 ml) y se evaporó in vacuo . El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.8 g, 87%). LCMS: Rt 2.50 min; m/z 464 (MH+) .

Intermediario 24: Clorhidrato de 4- (aminocarbonil) -1-piperidinocarboxilato de 4- [ (2S) -2-{ [ (2S) -2-Amino-4-metiIpentanoil] amino} -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (1.1 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 14 (3.41 g) en etanol (80 ml) seguido por formiato de amonio (2.1 g) . Después de agitar durante 3 horas a 20 °C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (40 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre cloroformo (500 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml) después se secó en sulfato de sodio. La solución se trató con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (1.5 ml) y se evaporó in vacuo . El residuo se azeotropó con tolueno (2 x 50 ml) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.88 g, 100%). LCMS: Rt 2.36 min; m/z 505 (MH+) .

Intermediario 25 (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( {2- [2- (terc- butil) fenoxi] acetil} amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- (4- hidroxifenil) propanoato de tere-butilo A paladio sobre carbono al 10%, E101 tipo Degussa (0.63 g) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución del Intermediario 11 (2 g) en etanol (20 ml) seguido por formiato de amonio (1.8 g) . Después de agitar durante 2 horas a 20°C, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (50 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano (100 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml) y agua (50 ml) , se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco. Una solución de este en DMF (5ml) se añadió a una solución premezclada del Intermediario 46 (0.879 g) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.809 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.578 g) en acetonitrilo (10 ml) que habla sido agitado bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos a 20°C. Se continuo agitando durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) , se lavó con ácido clorhídrico 1M (3 x 50 ml) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (2.1 g, 94%) . LCMS: Rt 3.83 min; m/z 541 (MH+) .

Intermediario 26_: (2S) -2- { [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- (4- { [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi} fenil) propanoato de terc-butilo A una solución del Intermediario 25 (2.1 g) en diclorometano (20 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió el cloroformiato de 4-nitrofenilo (1.1 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.69 g) . La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C después se diluyó con cloroformo (80 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se e\raporó in vacuo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (2:1) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro (2.65 g, 97%). LCMS: Rt 4.17 min; m/z 706 (MH+) .

Intermediario 27: 4-morfolincarboxilato de 4- [ (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (2-Bromoacetil) amino] -4-metilpentanoil }amino) -3- (terc-butoxi) -3-oxopropil] fenilo A una solución del Intermediario 23 (0.5 g) y diisopropiletilamina (0.19 ml) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0-5°C. A esto se añadió cloruro de bromoacetilo (0.09 ml) seguido por diisopropiletilamina (0.19 ml) y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml) , se lavó con ácido clorhídrico 2M (50 ml), carbonato ácido de sodio acuoso, saturado (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.52 g, 89%). LCMS: Rt 3.28 min; m/z 584 (MH+) .

Intermediario 28 : 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidin carboxilato de 4- [ (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (2-Bromoacetil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-metoxi-3-oxopropil] fenilo A una solución del Intermediario 8 (0.48 g) en diclorometano anhidro (4 ml), se añadió diisopropiletilamina (0.142 ml) . La mezcla se enfrió a 0-5°C y se añadió cloruro de bromoacetilo (0.07 ml) . Se continuó agitando durante 1 hora permitiendo el calentamiento de la reacción a 20°C. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (5 mL) , agua (10 ml) y salmuera (10 ml) , se secó en sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.464 g, 85%). LCMS: Rt 3.20 min; m/z 672 [M-H]".

Intermediario 29: ácido (2S) -3- [4- (Aliloxi) fenil] -2- { [ ( 9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino }propanoico unido a la resina Wang vía el ácido A la resina Wang (mallas del no. 100-200, 10 g) se añadió una solución de ácido (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil-2-([ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino }propanoico (8.5 g) en DMF (45 ml) . Después de 15 minutos se añadió piridina (2.4 ml) seguido por cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (2.75 ml) . La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 40 ml) , diclorometano (5 x 40 ml) y éter (5 x 40 ml ) luego se secó in vacuo. La cantidad de ácido (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil] -2- { [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino} propanoico substituido en la resina se calculó para ser 0.52 mmol/g.

Intermediario 30: ácido (2S) -3- [4- (Aliloxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2-{ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino} -4- etilpentanoil) amino] propanoico unido a la resina Wang via el ácido El Intermediario 29 (2.5 mmol) se trató con 20% de piperidina en DMF (15 ml) y se agitó durante 1 hora 30 minutos a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 20 ml) . Una solución de Fmoc-leucina (2.8 g) en DMF (10 ml) se añadió seguida por una solución de hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinfosfonio (4.1 g) en DMF (5 ml) y diisopropiletilamina (2.8 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 20 ml), diclorometano (5 x 20 ml) y éter (5 x 20 ml) después se secó in vacuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 5 horas a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó mediante LCMS: Rt 4.22 min; m/z 557 (MH+) .

Intermediario 31: ácido (2S) -3- [4- (Aliloxi) fenil] -2- { [ (2S) -2- ( {2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metilpentanoil] amino }propanoico unido a la resina Wang via el ácido El Intermediario 30 (1 mmol) se trató con 20% de piperídina en DMF (10 ml) y se agitó durante 1 hora a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml) . Se añadió una solución del Intermediario 46 (0. 314 g) en DMF (10 ml) seguida por una solución de hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinfosfonio (0.78 g) en DMF (5 ml) y diisopropiletilamina (0.68 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml) , diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) después se secó in vacuo. Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) durante 0.5 horas a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó mediante LCMS: Rt 4.27 min; m/z 525 (MH+) . Intermediario 32: ácido (2S) -3- [4- (Aliloxi) fenil] -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2-(2-metilfenoxi) acetil] amino }pentanoil) amino] propanoico unido a la resina Wang vía el ácido Este se preparó similarmente a partir del Intermediario 30 (0.97 mmol) y ácido (2-metilfenoxi) acético (0.48 g) . LCMS: Rt 3.89 min; m/z 483 (MH+) .

Intermediario 33: áci.do (2S)-2--{ [(2S)-2--({2-[2- (tere-buti 1) fenoxi] acetil} amino) -4-•metilpentanoil] amino} -3- (4 .___ { [(4 -nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoico unido a la resina Wang vía el ácido El intermediario 31 (1 mmol) se trató con una solución de fenilsilano (1 ml) en diclorometano (9 ml) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 g) . La mezcla se sacudió por 40 minutos a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) luego se volvió a tratar con una solución de fenilsilano (1 ml) en diclorometano (9 ml) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 g) . Después de la sacudida por 40 minutos a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) luego se trató con una solución de diisopropiletilamina (1.74 ml) en 1:1 diclorometano/THF (16 ml) . Se adicionó cloroformiato de 4-nitrofenilo (2 g) en forma de porción y la mezcla se sacudió por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) luego se secó in va cuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 4.33 min; m/z 650 (MH+) .

Intermediario 34: ácido (2S) -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino} pentanoil) amino] -3- (4-{ [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoico unido a la resina Wang vía el ácido Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 32 (0.97 mmol). LCMS: Rt 3.31 min; m/z 443 (MH+) .

Intermediario 35: ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2- { [ ( 9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino} - -metiIpentanoil) amino] -3- (4-{ [ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoico unido a la resina Wang via el ácido Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 30 (1.05 mmol). LCMS: Rt 4.32 min; m/z 682 (MH+) .

Intermediario 36: ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] -3- [4- ( { [ (4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonilo}oxi) fenil] propanoico unido a la resina Wang via el ácido El Intermediario 35 (1.05 mmol) se trató con una solución de 1- (2-furoil) piperazina (0.57 g) en 1:1 diclorometano/THF (9 ml) seguido por diisopropiletilamina (1:1 ml) . Después de la sacudida por 4 h a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x ml) luego se secó in va cuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 3.67 min; m/z (MH+) .

Intermediario 37j ácido (2S) -3-(4-{ [ (4-{ [2-(4-clorofenil)aceril] amino} -1-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) -2-[ ( (2S)-2-{ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] amino}-4-metilpentanoil) amino] propanoico unido a la resina Wang via el ácido Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 35 (1.7 mmol) y el Intermediario 53 (1.02 g) . LCMS: Rt 4.03 min; m/z 795 (MH+) .

Intermediario 38j ácido (?S)-2-({ (2S)-2-[ (2- bromoacetil) amino] -4-metilpentanoil }amino) -3- [4- ( { [4- (2- fluoril) -1-piperazinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico unido a la resina Wang via el ácido El Intermediario 36 (1.05 mmol) se trató con piperidina al 20% en DMF (8 ml) y se sacudió por 1 h 30 minutos a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml) . Una solución de ácido bromoacético (0.44 g) en DMF (8 ml) se adicionó seguido por 1, 3-diisopropilcarbodiimida (0.49 ml) . La mezcla se sacudió por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml) , diclorometano (5 x ml) y éter (5 x 10 ml) luego se secó in va cuo. Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 3.11 min; m/z 621 (MH+) .

Intermediario 39 ácido (2S)-2-({ (2S)-2-[ (2-bromoacetil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3- (4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino }-l-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) propanoico unido a la resina Wang vía el ácido Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 37 (0.73 mmol). LCMS: Rt 3.43 min; m/z 695 (MH+) .

Intermediario 40: ácido (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil] -2- ( { (2S) -2- [ (2-bromoacetil) amino] -4-metilpentanoil }amino) propanoico unido a la resina Wanq vía el ácido El Intermediario 30 (0.55 mmol) se trató con piperidina al 20% en DMF (6 ml) y se sacudió por 1 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml) . Una solución de ácido bromoacético (0.23 g) en DMF (3 ml) se adicionó seguido por 1, 3-diisopropilcarbodiimida (0.26 ml) . La mezcla se sacudió por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 10 ml), diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) luego se secó in vacuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 3.47 min; m/z 455 (MH+) .

Intermediario 41: ácido (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino) -4-metilpentanoil) amino] propanoico unido a la resina Wang vía el ácido El Intermediario 40 (0.55 mmol) se trató con DMF (4 ml) . Se adicionaron 2-ciclohexilfenol (0.97 g) , carbonato de potasio (0.76 g) y yoduro de sodio (0.82 g) y la mezcla se sacudió por 40 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con agua (3 x 5 ml) , DMF (5 x 5 ml), diclorometano (5 x 5 ml) y éter (5 x 5 ml) luego se secó in vacuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 4.49 min; m/z 551 (MH+) .

Intermediario 42_: ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2-(2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino } -4-metilpantanoil) amino] -3- (4-{[ (4-nitrofenoxi) carbonil] oxi } fenil) propanoico unido a la resina Wang via el ácido El Intermediario 41 (0.55 mmol) se trató con una solución de fenilsilano (1.35 ml) en diclorometano (10 ml) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.063 g) . La mezcla se sacudió por 40 minutos a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) luego se volvió a tratar con una solución de fenilsilano (1.35 ml) en diclorometano (10 ml) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.063 g) . Después de la sacudida por 40 minutos a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) luego se trató con una solución de diisopropiletilamina (1.9 ml) en 1:1 diclorometano/THF (8 ml) . Se adicionó cloroformiato de 4-nitrofenilo (2.2 g) en forma de porción y al mezcla se sacudió por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 10 ml) y éter (5 x 10 ml) luego se secó in vacuo . Una muestra de 5 mg se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) (1 ml) por 0.5 h a 20°C, la resina se filtró y el filtrado se analizó por LCMS: Rt 4.54 min; m/z 676 (MH+) .

Intermediario 43: ácido (2-yodofenoxi) acético Se adicionó bromoacetato de tere-butilo (4.0 ml ) a una suspensión que contiene 2-yodofenol (4.98 g) y carbonato de potasio (6.3 g) en DMF (40 ml). La mezcla se agitó por 1 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo fresco (2 x 80 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar un líquido claro (7.56 g) . Este se disolvió en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml) y la solución se agitó por 2 h a 20°C. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró en una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5.19 g, 82%). LCMS: Rt 3.02 min; m/z 277 [MH]".

Intermediario 44: ácido { [3- (1-piperidinilcarbonil) -2-naftil] oxi } acético Este se preparó de manera similar a partir de 3-(l-piperidinilcarbonil) -2-naftol (Griffiths and Hawkins, 1977) (4.98 g) . El éster intermediario se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) y el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (3.2 g, 53%). LCMS: Rt 3.74 min; m/z 314 (MH+) .

Intermediario 45: ácido dibenzo[b, d] furan-4-carboxílico Una solución de n-butillitio 1.6 M en hexano (18.5 ml) se adicionó en forma de goteo a una solución agitada de dibenzofurano (5.0 g) en THF anhidro (25 ml) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se dejó calentar a 20°C donde esta se agitó por 3 h. Luego se enfrió a -78 °C y se adicionó a una mezcla de dióxido de carbono sólido en exceso en éter dietílico (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión blanca resultante se dejó reposar por 1 h a 20°C y luego se diluyó con hidróxido de sodio 2M (500 ml) . El extracto acuoso se lavó con éter (3 x 200 ml), se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.64 g, 58%). LCMS: Rt 5.06 min; m/z 213 (MH+) .

Intermediario 46: ácido [2- (terc-butil) fenoxi] acético Se adicionó bromoacetato de metilo (3.0 ml) a una suspensión que contiene 2-terc-butilfenol (5.0 ml) y carbonato de potasio (10.6 g) en DMF (250 ml). La mezcla se agitó por 20 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se evaporó in vacuo hasta una pasta aguada la cual se dividió entre éter (200 ml) y ácido clorhídrico 1M (100 ml) . La capa acuosa se extrajo con más éter (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in va cuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:9) para dar un líquido claro (6.64 g) . Este se disolvió en metanol (100 ml) y hidróxido de sodio 2M (100 ml) y la solución se agitó por 0.5 h a 20°C. El metanol se evaporó in vacuo y el residuo acuoso se lavó con éter dietílico (50 ml), se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in va cuo para dar el compuesto del título como una masa cristalina blanca (5.86 g, 95%). LCMS: Rt 3.78 min; m/z 207 [M-H]".

Intermediario 47: ácido 4- (2-metoxi-2-oxoetoxi) benzoico Se adicionó bromoacetato de metilo (1.6 ml) a una suspensión que contiene 4-hidroxibenzoato de terc-butilo (Shah et al . , 1982) (3.03 g) , yoduro de sodio (2.55 g) y carbonato de potasio (4.2 g) en acetonitrilo (60 ml) . La mezcla se agitó por 17 h a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se dejó enfriar a 20°C. Luego se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) y el extracto orgánico se lavó con agua (2 x 80 ml) y salmuera (60 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) a acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) para dar una goma roja pálida (3.85 g) . Esta se disolvió en diclorometano (50 ml) y se adicionó ácido trifluoroacético (15 ml) y la solución se agitó por 3 h a 20°C. Los solventes se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.97 g, 91%). LCMS: Rt 2.45 min; m/z 211 (MH+) .

Intermedio 48 ácido [4- (1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acético A una suspensión del Intermediario 47 .(2.95 g) en acetonitrilo (55 ml) se adicionó diisopropiletilamina (3.5 ml) seguido por tetrafluoroborato de (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1,3, 3-tetrametiluronio (4.5 g) . La solución resultante se agitó por 10 minutos a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se adicionó piperidina (1.4 ml) y la mezcla se agitó por 18 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se evaporó in vacuo . El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso al 8% (65 ml) y el extracto orgánico se lavó con ácido clorhídrico 2M (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un aceite naranja (4.05 g) . Este se disolvió en metanol (100 ml) y se adicionó hidróxido de sodio 1M (30 ml) y la mezcla se agitó por 3 h a 20°C. Luego se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1M y se enfrió a 5°C y el precipitado se colectó por filtración y se secó in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.03 g, 80%). LCMS: Rt 4.17 min; m/z 264 (MH+) .

Intermediario 49: ácido (2-benzoilfenoxi) acético Se adicionó bromoacetato de metilo (3.0 ml) a una suspensión que contiene 2-hidroxibenzofenona (2.3 g) , carbonato de potasio (3.2 g) y yoduro de sodio (2.33 g) en acetonitrilo (35 ml) . La mezcla se agitó por 18 h a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se dejó enfriar a 20°C. Luego se dividió entre acetato de etilo (80 ml) y agua (60 ml) y el extracto orgánico se lavó con agua (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para dar un aceite amarillo pálido (3.05 g) . Este se disolvió en metanol (100) y hidróxido de sodio 1M (35 ml) y la solución se agitó por 18 h a 20°C. La solución se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 70 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron ín vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) a acetato de etilo/metanol (4:1) para dar el compuesto del titulo como una goma amarilla pálida (1.62 g, 57%). LCMS: Rt 3.41 min; m/z 257 (MH+) .

Intermediario 50: ácido [( l-bromo-2-naftil) oxi] acético Este se preparó de manera similar a partir de 1-bromo-2-naftol (10.55 g) . El éster intermediario se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:3) y el compuesto del título se aisló como un sólido café pálido (11.36 g, 89%). LCMS: Rt 4.17 min; m/z 281 [M-H]".

Intermediario 51: ácido [4- (aminocarbonil) fenoxi) acético Una solución del ácido 4-formilfenoxiacético (1.86 g) y clorhidrato de hidroxilamina (1.07 g) en ácido fórmico al 98% (50 ml) se agitó bajo reflujo por 2 h y luego se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar un sólido blanco (1.1 g) . Una mezcla de este con hidróxido de potasio en polvo (2.3 g) en terc-butanol (50 ml ) se agitó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 4 h y luego se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 6M. El precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.06 g, 53%). LCMS: Rt 1.90 min; m/z 196 (MH+) .

Intermediario 52: 4-amino-l-piperidincarboxilato de terc-butilo Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (30.2 g) en forma de porción durante 10 minutos a una mezcla enfriada con hielo de 1- (terc-butoxicarbonil) -4-piperidona (20.07 g) , dibencilamina (19.7 g) y ácido acético (5 ml) en diclorometano (500 ml) y la agitación luego se continuo por 16 h a 20°C. La solución luego se trató cautelosamente con hidróxido de sodio 2M (400 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo . El residuo se trituró en hexano/éter (2:1) (250 ml) para dar un sólido blanco (18.75 g) . Este se disolvió en una mezcla de THF (50 ml), etanol (50 ml) y ácido clorhídrico 2M (8 ml) y la solución se adicionó a una suspensión de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (5.0 g) en etanol (100 ml) . La mezcla se hidrogenó a 20°C y 1 atmósfera por 17 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (100 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in va cuo y el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio 2M y se evaporó in vacuo . El residuo se lixivió en una mezcla de etanol (30 ml) y cloroformo (70 ml) y el material insoluble se removió por filtración. Los licores madres se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (10.04 g, 49%). LCMS: Rt 1.81 min; m/z 201 (MH+) .

Intermediario 53: clorhidrato de 2- (4-clorofenil) -N- (4-piperidinil) acetamida A una solución del ácido 4-clorofenilacético (2.55 g) en acetonitrilo (100 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (3.16 g) y 1-hidroxibenzotriazol (2.22 g) . Después de la agitación por 10 minutos a 20°C se adicionó una solución del Intermediario 52 (3 g) en acetonitrilo (20 ml), y la agitación se continuo por 18 h. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2 x 80 ml) y agua (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un sólido amarillo pálido. Este se trituró con éter para dar un sólido blanco (4.15 g) . Una porción de este (2.36 g) se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml) y se adicionó cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (12 ml) . La solución se agitó por 18 h a 20°C y luego se adicionó una porción adicional de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (8 ml) . La agitación se continuo por unas 18 h adicionales a 20°C y la solución se evaporó in va cuo para dar un sólido blanco. Este se trituró en éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.9 g, 77%). LCMS: Rt 1.89 min; m/z 253 (MH+) .

Intermediario 54: clorhidrato de N- (4-fluorobencil) -4-piperidincarboxamida A una solución del ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (3.61 g) en acetonitrilo (25 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (3.21 g) y 1-hidroxibenzotriazol (2.29 g) . Después de la agitación por 20 minutos a 20°C se adicionó 4-fluorobencilamina (2.0 ml) y la agitación se continuo por 3 h. La mezcla se concentró in va cuo y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (200 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (3 x 50 ml) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo (1:1) a acetato de etilo puro para dar cristales incoloros (5.02 g) . Una porción de estos (4.69 g) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y se adicionó cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (15 ml) . La mezcla se agitó por 2 h a 20°C y el precipitado se colectó por filtración, se lavó con 1,4-dioxano y éter dietílico y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (3.54 g, 83%). LCMS: Rt 1.52 min; m/z 237 (MH+) .

Intermediario 55 : clorhidrato de 1- (4-piperidinilcarbonil) piperidina Este se preparó de manera similar a partir del ácido l-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxilico (3.68 g) y piperidina (1.6 ml). La amida intermediaria se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (10:1) y el compuesto del titulo se asiló como un sólido blanco (3.26 g, 93%). MS : m/z 197 (MH? , TLC: Rf 0.1 [diclorometano/etanol/880 amoníaco (50:8:1) visualización con ácido yodoplatínico] .

Intermediario 56: 1-benzoilpiperazina Este se preparó de manera similar a partir del ácido benzoico (5.02 g) y 1- (terc-butoxicarbonil) piperazina (7.66 g) y el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (7.7 g, 82%). LCMS: Rt 0.51 min; m/z 191 (MH+) .

Intermediario 57: 2-ciclohexil-N- (4-piperidinil) acetamida Una solución de la 4-amino-l-bencilpiperidina (5.0 ml) , ácido ciclohexanacético (3.79 g) y tetrafluoroborato de (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (8.35 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó por 18 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se evaporó in vacuo hasta un jarabe. Este se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) . El extracto orgánico se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un sólido blancuzco. Este se cristalizó a partir de cicohexano para dar cristales color crema (6.24 g) . Una porción de estos (3.8 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se trató con paladio sobre carbón al 10%, Degussa tipo E101 (1.2 g) y formiato de amonio (2.24 g) . La mezcla se agitó por 2.5 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se filtró a través de etano, (100 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre cloroformo (100 ml) y hidróxido de potasio 0.5 M (10 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo fresco (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar un sólido blanco. Este se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.01 g, 60%). LCMS: Rt 1.93 min; m/z 225 (MH+) .

Intermediario 58 : 2, 2-diciclohexil-N- (4-piperidinil) acetamida Una solución que contiene ácido diciclohexilacético (4.75 g) , diisopropiletilamina (7.5 ml) y hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio (11 g) en DMF (250 ml) se agitó por 10 minutos a 20°C y luego se adicionó por goteo durante 10 minutos 4-amino-l-bencilpiperidina (4.3 ml) . La mezcla se agitó por 18 h a 20°C y luego se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y el precipitado se colectó por filtración, se lavó con acetato de etilo (60 ml) y agua (50 ml) y se secó in vacuo para dar un sólido blanco (5.91 g) . Una porción de este (3 g) se suspendió en etanol (300 ml) y se trató con paladio sobre carbón al 10%, Degussa tipo E101 (1.2 g) y formiato de amonio (2.68 g) . La mezcla se agitó por 4h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (50 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre cloroformo (200 ml) y hidróxido de sodio 0.5 M (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo fresco (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para dar un sólido blanco. Este se trituró con éter enfriado con hielo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (1.8, 78%). LCMS: Rt 2.69 min; m/z 307 (MH+) .

Intermediario 59: 2-fenil-N- (4-piperidinil) acetamida A una solución del ácido fenilacético (3.4 g) en acetonitrilo ( ! 00 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (5.28 g) y 1-hidroxibenzotriazol (3.72 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó 4-amino-1-bencilpiperidina (5.1 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se concentró in va cuo y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 2M (100 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con más acetato de etilo (75 ml), se basificó con carbonato de potasio sólido y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar un sólido blanco (4.8 g) . Una porción de este (4.7 g) se disolvió en etanol (150 ml) y se trató con paladio sobre carbón al 10%, Degussa tipo E101 (1.5 g) y formiato de amonio (2.88 g) . La mezcla se agitó por 4 h a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se filtró a través de una almohadilla de Harborlite J2 Filter Aid y la almohadilla se lavó con etanol (150 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre cloroformo (100 ml) y hidróxido de sodio 0.5 M (50 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo fresco (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.4 g, 45%). MS: m/z 219 (MH+) , TLC: Rf 0.16 [diclorometano/metanol/880 amoniaco (40:10:1) visualización con yodo].

Ejemplos Ejemplo lj ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2-(2-benzoilfenoxi) acetil] amino } -4-metilpentanoil) amino] -3-{ 4- [ ({4- [ ( 2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico A una solución de 2-hidroxibenzofenona (0.134 g) en DMF anhidro (0.5 ml) se adicionó carbonato de potasio anhidro (0.093 g) seguido por el Intermediario 28 (0.152 g) y yoduro de sodio (0.1 g) . Después de la agitación por 18 h a 20°C la mezcla se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol (10:1) para dar un sólido amarillo pálido. A una solución de este en metanol (0.5 ml) se adicionó hidróxido de sodio 1M (0.22 ml) . Después de la agitación por 1.5 h a 20°C la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (5 ml) y diclorometano (10 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma amarilla pálida (0.123 g, 73%). LCMS: Rt 3.84 min; m/z 775 [M-H]".

Ejemplo 2: ácido (2S) -2- ( { (2S) -4-metil-2- [ (2- { [3- (1-piperidinilcarbonil) -2-naftil] oxi} acetil) amino] pentanoil } amino) -3-{ 4- [ ( { - [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidi il } carbonil) oxi] fenil } propanoico A una solución de trifósgeno (0.04 g) en diclorometano anhidro (1 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó una solución del Intermediario 3 (0.2 g) en THF anhidro (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0.07 ml) . Después de la agitación por 3 h a 20°C se adicionó el Intermediario 59 (0.09 g) seguido por diisopropiletilamina (0.07 ml). La agitación se continuó por 18 h luego la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 ml) , agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo que cambio a acetato de etilo/etanol (9:1) para dar una espuma blanca (0.19 g) . A una solución de esta (0.15 g) en metanol (2 ml) se adicionó hidróxido de sodio 2M (0.18 ml) . Después de la agitación por 1 h a 20°C la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (40 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in va cuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.12 g, 54% del Intermediario 3). LCMS: Rt 3.73 min; m/z 834 (MH+) .

Ejemplo 3 ácido (2S)-3-{4-[ ({4-[ (2,2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }-2-{ [ (2S) -4-metil-2- ( { 2- [4- (1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil }amino) pentanoil] amino} propanoico A una solución del Intermediario 48 (0.05 g) en DMF anhidro (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.04 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.03 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 10 (0.13 g) seguido por diisopropiletilamina (0.08 ml), y la agitación se continuo por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (40 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 ml) , agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar un sólido de color crema (0.16 g) . A una solución de este (0.15 g) en metanol (2 ml) se adicionó hidróxido de sodio 2M (0.18 ml) . Después de la agitación por 1 h a 20°C la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (40 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.12 g, 62% del Intermediario 10). LCMS: Rt 4.26 min; m/z 872 (MH+) .

Ejemplo 4: ácido (2S) -2- { [ (2S) -4-metil-2- ( { 2- [4- (1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil } amino) pentanoil] amino } -3-{ - [ ( 4 -morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico A una solución del Intermediario 48 (0.06 g) en acetonitrilo (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.06 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C el Intermediario 15 (0.1 g) se adicionó, y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (25 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in va cuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol/880 amoníaco (250:8:1) para dar un sólido pegajoso blanco (0.1 g) . A este se adicionó ácido trifluoroacético (3 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó ín vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.06 g, 50%). LCMS: Rt 3.21 min; m/z 653 (MH+) .

Ejemplo 5j ácido (2S)-3-[4-({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- { [ (2S) -4-metil-2- ({2- [4-(1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil } amino) pentanoil] amino}propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 48 (0.06 g) y el Intermediario 16 (0.12 g) . El éster intermediario crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/etano/880 amoníaco (500:8:1 que cambio via 250:8:1 a 100:8:1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.09 g, 59%). LCMS: Rt 2.84 min; m/z 694 (MH+) .

Ejemplo 6 ácido (2S)-3-[4-({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S)-2-{ [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil ) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 49 (0.07 g) y el Intermediario 16 (0.11 g) . El éster intermediario crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/etano/880 amoníaco (500:8:1 que cambio vía 250:8:1 a 100:8:1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.08 g, 42%). LCMS: Rt 3.16 min; m/z 687 (MH+) .

Ejemplo 7 ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( {2- [4- (aminocarbonil) fenoxi] acetil}amino) -4-metilpentanoil] amino}- 3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil } oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 51 (0.06 g) y el Intermediario 16 (0.11 g) . El éster intermediario crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/etanol/880 amoníaco (500:8:1 que cambio vía 250:8:1 y 100:8:1 a 75:8:1). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.07 g, 55%). LCMS: Rt 2.65 min; m/z 626 (MH+) .

Ejemplo 8: ácido (2S) -3- { 4- [ ( { 4- [ (2-ciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} -2- [ ((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi) acetil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] propanoico A una solución de trifósgeno (0.058 g) en diclorometano anhidro (2 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó una solución del Intermediario 4 (0.246 g) en THF anhidro (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0.11 ml) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el Intermediario 57 (0.1 g) se adicionó seguido por diisopropiletilamina (0.07 ml) . La agitación se continuo por 18 h luego la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (50 ml) y diclorometano (50 ml) . Las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con agua (20 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar una espuma blanca (0.13 g) . A una solución de esta (0.12 g) en metanol (3 ml) se adicionó hidróxido de sodio 2M (1 ml) y agua (2 ml) . Después de la agitación por 18 h a 20°C la mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2M (30 ml) y cloroformo (30 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.064 g, 20%). LCMS: Rt 4.12 min; m/z 805 (MH+) .

Ejemplo 9 ácido (2S)-3-{4-[ ({4-[ (2,2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }- 2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 4 (0.203 g) y el Intermediario 58 (0.14 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (9:1) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.153 g, 52%). LCMS: Rt 4.45 min; m/z 887 (MH+) .

Ejemplo 10: ácido (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-{4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A una solución del Intermediario 6 (0.165 g) en diclorometano (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó morfolina (0.04 ml) y diisopropiletilamina (0.05 ml) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C la solución se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 30 ml), ácido clorhídrico 1M (2 x 40 ml) y agua (30 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca (0.143 g) . A una solución de esta (0.14 g) en metanol (2 ml) se adicionó hidróxido de sodio 1M (2 ml) y la mezcla se agitó por 30 minutos a 20CC, luego se dividió entre ácido clorhídrico 1M (40 ml) y acetato de etilo (50 ml) . El extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.1 g, 69%). LCMS: Rt 3.85 min; m/z 602 (MH+) .

Ejemplo 11: ácido (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil } oxi) fenil] propanoico A una solución del Intermediario 6 (0.13 g) en diclorometano (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó 1- (2-furoil) piperazina (0.04 g) y diisopropiletilamina (0.04 ml). Después de la agitación por 3h a 20°C la solución se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 20 ml) , ácido clorhídrico 1M (2 x 20 ml) y agua (20 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca (0.153 g) . A una solución de esta (0.15 g) en metanol (2 ml) se adicionó hidróxido de sodio 1M (2 ml) y la mezcla se agitó por 30 minutos a 20°C, luego se dividió entre ácido clorhídrico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) . El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.126 g, 92%). LCMS: Rt 3.85 min; m/z 695 (MH+) .

Ejemplo 12 ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonii] oxi } fenil) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] fura?-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) propanoico A una solución del Intermediario 6 (0.172 g) en diclorometano (4 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó el Intermediario 56 (0.084 g) y diisopropiletilamina (0.2 ml) . Después de la agitación por 3 h a 20°C la solución se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 50 ml), ácido clorhídrico 1M (2 x 50 ml) y agua (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (4:1) para dar una espuma blanca. A una solución de esta en metanol (2 ml) se adicionó hidróxido de sodio 1M (2 ml) y la mezcla se agitó por 1 h a 20°C, luego se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . El extracto orgánico se lavó con salmuera (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.041 g, 23%). LCMS: Rt 3.72 min; m/z 705 (MH+) .

Ejemplo 13: ácido (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-{4-[({4-[(2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil } propanoico A una solución del Intermediario 45 (0.055 g) en acetonitrilo (2 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.052 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.038 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C el Intermediario 8 (0.15 g) se adicionó seguido por diisopropiletilamina (0.047 ml) , y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1M (3 x 50 ml), carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca (0.189 g) . A una solución de esta (0.176 g) en metanol (4 ml) se adicionó hidróxido de sodio 1M (1 ml) y la mezcla se agitó por 2h a 20CC, luego se dividió entre ácido clorhidrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (200 ml) . El extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo/metanol (9:1) a cloroformo/metanol (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.103 g, 79%). LCMS: Rt 4.00 min; m/z 733 (MH+) .

Ejemplo 14 ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2-(2-yodofenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3-{ 4- [ ( { 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 43 (0.073 g) y el Intermediario 8 (0.15 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol (6:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.103 g, 53%). LCMS: Rt 3.84 min; m/z 799 (MH+) .

Ejemplo 15 ácido (2S)-3- (4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] propanoico A una solución del Intermediario 43 (0.07 g) en acetonitrilo (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 21 (0.135 g) seguido por diisopropiletilamina (0.05 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El residuo se co-evaporó con diclorometano para dar una espuma blanca. A esta se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (= .143 g, 83%). LCMS: Rt 3.12 min; m/z 709 (MH+) .

Ejemplo 16 ácido (2S)-3- (4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- { [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} propanoico A una solución del Intermediario 46 (0.052 g) en acetonitrilo (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) .

Después de la agitación por 30 minutos a 20°C el Intermediario 21 (0.135 g) se adicionó seguido por diisopropiletilamina (0.05 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El residuo se co-evaporó con diclorometano para dar una espuma blanca. A esta se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.115 g, 74%). LCMS: Rt 3.31 min; m/z 639 (MH+) .

Ejemplo 17 ácido (2S)-3- (4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino }pentanoil) amino] propanoico A una solución del ácido (2-metilfenoxi) acético (0.042 g) en acetonitrilo (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C el Intermediario 21 (0.135 g) se adicionó seguido por diisopropiletilamina (0.05 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El residuo se co-evaporó con diclorometano para dar una espuma blanca. A esta se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in va cuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.124 g, 86%). LCMS: Rt 3.10 min; m/z 597 (MH+) .

Ejemplo 18j ácido (2S) -3- (4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2-({ (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) propanoico A una solución . del Intermediario 45 (0.053 g) en acetonitrilo (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 21 (0.135 g) seguido por diisopropiletilamina (0.05 ml) . y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo. El residuo se co-evaporó con diclorometano para dar una espuma blanca. A esta se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.127 g, 83%). LCMS: Rt 3.33 min; m/z 643 (MH+) .

Ejemplo 19: ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi) acetil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 43 (0.07 g) y el Intermediario 22 (0.151 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.152 g, 81%). LCMS: Rt 3.58 min; m/z 771 (MH+) .

Ejemplo 20 ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- { [ (2S) -2- ( {2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino }propanoico A una solución del Intermediario 46 (0.052 g) en acetonitrilo (5 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.05 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.04 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 22 (0.151 g) seguido por diisopropiletilamina (0.05 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (30 ml ) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (2 x 50 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo . El residuo se co-evaporó con diclorometano para dar una espuma blanca. A esta se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (3 gotas) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.17 g, 90%). LCMS: Rt 3.61 min; m/z 701 (MH+) .

Ejemplo 21 ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil)carbonil]oxi}fenil)-2-({ (2S) -4-metil-2- { [2-(2-metilfenoxi) acetil] amino }pentanoil) amino] propanoico A una solución del ácido (2-metilfenoxi) acético (0.472 g) en acetonitrilo (30 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.56 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.4 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó una solución del Intermediario 22 (1.5 g) en acetonitrilo (25 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó ín vacuo para dar una espuma blanca. A una solución de esta en cloroformo (12 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (6 ml) . Después de la agitación por 4 h a 20 °C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se coevaporó con cloroformo y éter para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.17 g, 90%). LCMS: Rt 3.44 min; m/z 659 (MH+) .

Ejemplo 22 ácido (2S) -3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2, 4-diclorofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del ácido 2 , 4-diclorofenoxiacético (0.055 g) y el Intermediario 22 (0.151 g) . El compuesto del titulo se obtuvo por trituración con éter como un sólido blanco (0.129 g, 75%).

LCMS: Rt 3.52 min; m/z 713 (MH+) .

Ejemplo 2_3_: ácido (2S; -2- [ ( (2S)-2{ [2-(2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3- { - [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A una solución del Intermediario 43 (0.556 g) en acetonitrilo (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.27 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 23 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.35 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca. A una solución de esta en diclorometano (20 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (1 ml) . Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.15 g, 92%). LCMS: Rt 3.68 min; m/z 668 (MH+) .

Ejemplo 4j ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico A una solución del Intermediario 46 (0.416 g) en acetonitrilo (40 ml) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida (0.383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.27 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 23 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.35 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca. A una solución de esta en diclorometano (20 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (1 ml). Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in va cuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.63 g, 53%). LCMS: Rt 3.90 min; m/z 598 (MH+) . NMR (DMSO-dg) d 12.74 (br s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.20-7.25 (m's, 3H) , 7.14 (m, 1H) , 6.99 (d, 2H) , 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.57 (d, 1H) , 4.50 (m'2, 3H) , 3.61 (m, 4H), 3.52 (br m, 2H) , 3.30-3.40 (2H exceso, obscurecido por agua), 3.06 (dd, 1H) , 2.90 (dd, 1H) , 1.57 (m, 1H) , 1.38-1.50 (m's, 2H) , 1.38-1.50 (m's, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (d, 3H) .

Ejemplo 24 (Procedimiento Alternativo): ácido (2S) -2-{ [ (2S) - 2- ( { 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metilpenatanoil] amino} -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A la resina Sasrin (125 g) se adicionó una solución del ácido (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil] -2- { [ ( 9H-fluoren-9- ilmetoxi) carbonil] amino }propanoico (300 g) en DMF (970 ml) . Después de 15 minutos se adicionó piridina (60 ml) seguido por cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (106.5 ml) por goteo. La mezcla se agitó por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 800 ml), metanol (3 x 800 ml) y diclorometano (3 x 1 1) . La resina se trató con anhídrido acético (800 ml) y piridina (10 ml) y la mezcla se agitó por 3.5 h a 45°C. Después del enfriamiento a 20°C la resina se filtró y se lavó con NMP (3 x 800 ml), metanol (3 x 800 ml) y diclorometano (3 x 800 ml) luego se secó in vacuo . Se trataron 200 g de la resina con piperidina al 20% en DMF (1.2 1) y se agitó por 3 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 1 1), metanol (3 x 1 1) y diclorometano (3 x 1 1) . A esta se adicionó una solución de Fmoc-leucina (233.3 g) , 1, 3-diisopropilcarbodiimida (84.7 g) y 1-hidroxibenzotriazol (89.3 g) en NMP (1.2 1). La mezcla se agitó por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con NMP (3 x 1 1), metanol (3 x 1 1) y diclorometano (3 x 1 1). La resina se trató con piperidina al 20% en DMF (1.2 1) y se agitó por 3 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 1 1), metanol (3 x 1 1) y diclorometano (3 x 1 1) . A esta se adicionó una solución del Intermediario 46 (68.8 g) , 1, 3-diisopropilcarbodiimida (42.3 g) y 1-hidroxibenzotriazol (44.7 g) en NMP (1.2 1). La mezcla se agitó por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con NMP (3 x 1 1), metanol (3 x 1 1) y diclorometano (3 x 1 1). A la resina se adicionó diclorometano (500 ml), fenilsilano (160 ml) y una pasta aguada de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (34 g) en diclorometano (500 ml) . La mezcla se agitó por 2 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 1 1) , éter (3 x 1 1) y diclorometano (6 x 1 1). Una pasta aguada de la resina en diclorometano (800 ml) se trató con diisopropiletilamina (120 ml) seguido por cloroformiato de 4-nitrofenilo (131 g) en 3 porciones a intervalos de 10 minutos. La mezcla se agitó por 2 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano. (3 x 1 1), éter (3 x 1 1) y DMF (3 x 1 1) . Una pasta aguada de la resina en DMF (800 ml) se trató con una solución de morfolina (56.5 ml) en DMF (200 ml) . La mezcla se agitó por 2 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 1 1), éter (3 x 1 1) y diclorometano (3 x 1 1). Una pasta aguada de la resina en diclorometano (400 ml) se trató con TFA al 10% en diclorometano (800 ml) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (2 x 500 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo . El residuo se trituró con éter (750 ml) y el sólido blanco resultante se filtró. A este se adicionó acetonitrilo (500 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución caliente se filtró y el filtrado se dejó enfriar a 20°C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (50.9 g).

Ejemplo 2 ácido (2S) -2- [ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino } pentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A una solución del ácido (2-metilfnoxi) acético (0,.332 g) en acetonitrilo (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.383 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.27 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 23 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.35 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 1M (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (40 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca. A una solución de esta en diclorometano (20 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (1 ml) 7 Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.895 g, 80%). LCMS: Rt 3.31 min; m/z 556 (MH+) .

Ejemplo 26: ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2- { [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 43 (0.06 g) y el Intermediario 24 (0.1 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.07 g, 56%). LCMS: Rt 3.33 min; m/z 709 (MH+) .

Ejemplo 27: ácido (2S) -3- [4- ({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[ ( ( (2S) -4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino }penatanoil) amino] propanoico A una solución del ácido (2-metilfnoxi) acético (0.345 g) en acetonitrilo (50 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.3 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 24 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.35 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y acetato de etilo (300 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 100 ml) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco. A una solución de este en cloroformo (5 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (5 ml) y agua (1 ml) . Después de la agitación por 3 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 20 ml) luego se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.06 g, 96%). LCMS: Rt 3.20 min; m/z 597 (MH+) . Solubilidad en agua: 0.01 mg/ml. NMR (DMS0-d6) d H 12.75 (br s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.32 (br s, 1H) , 7.21 (d, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 6.98 (d, 2H), 6.79-6.89 (m's, 3H) , 4.46-4.56 (sistema AB, 2H), 4.39-4.46 (m's, 2H) , 3.95-4.14 (m's, 2H) , 2.80-3.10 (m's, 4H), 2.33 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.40-1.60 (m's, 5H), 0.82-0.87 (m's, 6H) .

Ejemplo 27 (Procedimiento Alternativo): ácido (2S)-3-[4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] -2- [ ( (2S)-4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino} pentanoil) amino] propanoico A la resina Wang (50 g) se adicionó una solución del ácido ' (2S) -3- [4- (aliloxi) fenil] -2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] propanoico (115.8 g) y 1-hidroxibenzotriazol (48.6 g) en DMF (475 ml). Después de 15 minutos se adicionó 1, 3-diisopropilcarbodimida (56.5 ml) y la mezcla se agitó por 24 h a 45°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 600 ml), metanol (3 x 360 ml) y diclorometano (3 x 700 ml) . A una pasta aguada de la resina en diclorometano (644 ml) se adicionó piridina (14.7 ml). se adicionó anhídrido acético (26.9 ml) y la mezcla se agitó por 12 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 550 ml) , metanol (3 x 370 ml) y diclorometano (3 x 550 ml) . Una pasta aguada de 20 g de la resina en diclorometano (100 ml) se enfrió a 2-5°C y se trató con una solución de fenol (20 g) en diclorometano (80 ml) . Se adicionó por goteo clorotrimetilsilano (20 ml) y la mezcla se agitó por 6 h a 2-5°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 200 ml) , metanol (3 x 200 ml) , 10% de agua en DMF (2 x 200 ml) , 10% de diisopropiletilamina en DMF (3 x 200 ml), DMF (200 ml) , metanol (3 x 200 ml) y diclorometano (3 x 200 ml) . Una pasta aguada de la resina en DMF (55 ml) se trató con una solución de Fmoc-leucina (32.7 g) y 1-hidroxibenzotriazol (12.5 g) en DMF (85 ml). Después de 5 minutos se adicionó 1, 3-diisopropilcarbodiimida (19.3 ml) y la mezcla se agitó por 15 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 150 ml) , metanol (3 x 150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml) . La resina se trató con piperidina al 20% en DMF (180 ml) y se agitó por 1 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (3 x 150 ml) , diclorometano (3 x 150 ml) , DMF (3 x 150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml) . A una pasta aguada de esta en DMF (50 ml) se adicionó una solución de ácido (2-metilfenoxi) acético (17.9 g) y 1-hidroxibenzotriazol (14.6 g) en DMF (100 ml). Después de 5 minutos se adicionó 1, 3-diisopropilcarbodiimida (16.9 ml) y la mezcla se agitó por 65h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (2 x 150 ml) , metanol (3 x 150 ml) y diclorometano (3 x 150 ml) . Una pasta aguada de la resina en diclorometano (60 ml) se trató con una solución de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (5.21 g) en diclorometano (140 ml) seguido por morfolina (13 ml). La mezcla se agitó por 2 h a 20°C luego la resina se filtró y se lavó con diclorometano (7 x 200 ml) . Una pasta aguada de la resina en diclorometano (160 ml) se trató con diisopropiletilamina (12.4 ml) seguido por cloroformiato de 4-nitrofenol (24.8 g) en 3 porciones a intervalos de 5 minutos. La mezcla se agitó por 1 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 200 ml) . La resina se trató con una solución de isonipecotamida (15.8 g) en DMF (180 ml) y la mezcla se agitó por 1.5 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (4 x 200 ml) y diclorometano (2 x 200 ml) .

La resina se trató con TFA al 50% en diclorometano (200 ml) . Después de la agitación por 1 h a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 200 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporaron in vacuo . El residuo se azeotropó con tolueno (2 x 100 ml) luego se trituró con éter (50 ml) y el sólido blanco resultante se filtró. A este se adicionó acetonitrilo (150 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La suspensión resultante se dejó enfriar a 20°C y se agitó por 18 h. La mezcla se filtró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (4.9 g) .

Ejemplo 27A: sal de potasio del ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil } oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2-(2-metilfenoxi ) acetil] amino} pentanoil) amino] propanoico Una suspensión del Ejemplo 27 (10 g) en metanol (150 ml) se calentó a reflujo para obtener una solución clara. A esta se adicionó una solución de carbonato de potasio (1.16 g) en agua (7.5 ml) . Después del calentamiento bajo reflujo por dos minutos los solventes se evaporaron in va cuo para dar una espuma friable. A esta se adicionó acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo, durante este tiempo la espuma se colapso y se empezó a cristalizar. Después de diez minutos la mezcla se dejó enfriar a 20°C luego se filtró bajo presión reducida, se lavó con acetonitrilo (25 ml) y éter (50 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10.65 g, 100%). Se cree que el producto se asila en la forma de su monohidrato. Solubilidad en agua: >250 mg/ml. NMR (DMSO-d6) d H 8.27 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.04-7.16 (m's, 4H) , 6.76-6.88 (m's, 5H) , 4.44-4.59 (sistema AB, 2H), 4.21 (m, 1H) , 3.95-4.12 (br m's, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 2.80-3.10 (m's, 4H) , 2.34 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.41-1.60 (m's 5H) , 0.86 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) .

Ejemplo 28 ácido (2S)-3-[4-({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] -2- ( { (2S) -2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) propanoico A una solución del Intermediario 45 (0.438 g) en acetonitrilo (50 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.4 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.29 g) .

Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 24 (1 g) seguido por diisopropiletilamina (0.35 ml) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1M (100 ml) y acetato de etilo (300 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 100 ml) , carbonato ácido de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco. A una solución de este en cloroformo (5 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (5 ml) y agua (1 ml) . Después de la agitación por 3 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno (2 x 20 ml) luego se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.95 g, 80%). LCMS: Rt 3.48 min; m/z 643 (MH+) .

Ejemplo 29 ácido (25) -2-{ [(2S)-2-({2-[2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- [4-({ [4- ( 1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico A una solución del Intermediario 46 (0.1 g) en acetonitrilo (5 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.09 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.063 g) . Después de la agitación por 30 minutos a 20°C se adicionó el Intermediario 20 (0.18 g) y la agitación se continuó por 18 h. La mezcla se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2 x 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) para dar un aceite claro. A una solución de este en diclorometano (8 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después de la agitación por 2 h a 20 °C el solvente se evaporó in va cuo y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobré gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:15:3:2) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.08 g, 36%). LCMS: Rt 4.07 min; m/z 707 (MH+) .

Ejemplo 30: ácido (2S) -2- [ ( ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3- [4- ( { [4- (1- 14 piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del ácido (2-metilfenoxi) acético (0.09 g) y el Intermediario 20 (0.3 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:15:3:2) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.116 g, 34%). LCMS: Rt 3.56 min; m/z 665 (MH+) .

Ejemplo 31: ácido (2S) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ulcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-[4-({[4-(l-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 45 (0.1 g) y el Intermediario 20 (0.176 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (180:15:3:2) para dar el compuesto del titulo como una espuma blanca (0.075 g, 35%). LCMS: Rt 4.09 min; m/z 711 (MH+) .

Ejemplo 32: ácido (2S) -2- { [ (2S) -2- ( {2- [ ( l-bromo-2-naftil) oxi] acetil }amino) -4-metilpentanoil] amino}-3- [4- ( { [4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 50 (0.124 g) y el Intermediario 20 (0.168 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (200:15:3:2) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.055 g, 24%). LCMS: Rt 4.19 min; m/z 779 (MH+) .

Ejemplo 33 : ácido (2S)-3-[4-({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- { [(2S)-2-({2-[2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) - -metiIpentanoil] amlno } propanoico A una solución del Intermediario 26 (0.47 g) en acetonitrilo (8 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó isonipecotamida (0.106 g) y diisopropiletilamina (0.2 ml) . La mezcla se agitó por 18 h a 20°C luego se diluyó con cloroformo (100 ml), se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado (3 x 50 ml) , ácido clorhídrico 1M (3 x 50 ml) y agua (50 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para dar una espuma blanca. A una solución de esta en cloroformo (3 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (3 ml) . Después de la agitación por 4 h a 20 °C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.223 g, 52%). LCMS: Rt 3.35 min; m/z 639 (MH+) .

Ejemplo 34 ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- (4-{ [ (4-{ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil }-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 26 (0.312 g) y el Intermediario 54 (0.181 g) . LCMS: Rt 3.71 min; m/z 141 (MH+) .

Ejemplo 35_: ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2- { [2- (2,4-diclorofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3- {4-[ (4 -morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico A una suspensión de carbonato de potasio anhidro (0.057 g) y yoduro de sodio (0.051 g) en DMF anhidro (1 ml) se adicionó 2, 4-diclorofenol (0.166 g) seguido por el Intermediario 27 (0.2 g) . La mezcla se agitó por 18 h a 20°C luego se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) para dar una espuma blanca. A una solución de esta en diclorometano (2 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml) . Después de la agitación por 2 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.146 g, 70%). LCMS: Rt 3.70 min; m/z 610 (MH+) .

Ejemplo 36 ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2-(2-benzoilfenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3- { 4-[ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico Este se preparó de manera similar a partir de la 2-hidroxibenzofenona (0.2 g) y el Intermediario 27 (0.2 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma de color amarillo pálido (0.057 g, 26%). LCMS: Rt 3.60 min; m/z 646 (MH+) .

Ejemplo 37: ácido (2S)-2-[ ( (2S; -4-metil-2- { [2- (2-propilfenoxi) acetil] amino }pentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico Este se preparó de manera similar a partir del 2-propilfenol (0.14 ml) y el Intermediario 27 (0.2 g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.141 g, 70%). LCMS: Rt 3.71 min; m/z 584 (MH+) .

Ejemplo 38: ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [ (l-bromo-2-naftil) oxi] acetil } amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- { 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico Este se preparó de manera similar a partir del 1-bromo-2-naftol (0.23 g) y el Intermediario 27 (0.2 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.11 g, 48%). LCMS: Rt 3.91 min; m/z 670 (MH+) .

Ejemplo 39 ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [2-(2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A una suspensión de carbonato de potasio anhidro (0.1 g) y yoduro de sodio (0.06 g) en DMF anhidro (1 ml) se adicionó 2-cicohexilfenol (0.12 g) seguido por el Intermediario 27 (0.2 g) . La mezcla se agitó por 18 h a 20°C luego se dividió entre carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó adicionalmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó in va cuo . El material crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ciclohexáno (1:1) para dar una espuma blanca. A una solución de esta en diclorometano (3 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (3 ml) . Después de la agitación por 2 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se azeotropó con tolueno luego se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.118 g, 55%). LCMS: Rt 4.16 min; m/z 624 (MH+) .

Ejemplo 40j ácido (2S)-2-[( (2S)-2- { [ (benziloxi) carbonil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3-{4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico A una solución del Intermediario 13 (0.19 g) en cloroformo (2 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (2 ml). Después de la agitación por 4 h a 20°C el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.156 g, 90%). LCMS: Rt 3.22 min; m/z 542 (MH+) .

Ejemplo 4J ácido (2S)-3-[4-({ [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino }-4-metilpentanoil) amino] propanoico El Intermediario 38 (0.26 mmol) se trató con DMF (4 ml) . Se adicionaron 2-yodofenol (0.57 g) , carbonato de potasio (0.36 g) y yoduro de sodio (0.39 g) y la mezcla se sacudió por 16 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml) , DMF (5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml) luego se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (4 ml) . Después de 30 minutos la resina se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo . El residuo se azeotropó con tolueno (5 ml) luego se trituró con éter. El producto crudo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.043 g) . LCMS: Rt 3.50 min; m/z 761 (MH+) .

Ejemplo 42: ácido (2S)--2- { t(2S)--2-({2- [2- (tere-butil) fenoxi] acet: Ll} amino) --4-metilpentanoil }amino} -3 -[4 _ (í [4-(2--furoil)-!--piperazinil] carbonil } oxi) feinil] propanoico El Intermediario 38 (0.26 mmol) se trató con DMF (4 ml) . Se adicionaron 2-terc-butil fenol (0.4 ml), carbonato de potasio (0.36 g) y yoduro de sodio (0.39 g) y la mezcla se sacudió por 16 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml), DMF (5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml) luego se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (4 ml) . Después de 30 minutos la resina se filtró y el filtrado se evaporó in va cuo . El residuo se azeotropó con tolueno (5 ml) luego se trituró con éter. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.04 g) . LCMS: Rt 3.63 min; m/z 691 (MH+) .

Ejemplo 43 ácido (2S)-2-[( (2S)-2-{ [2-(2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil } oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 38 (0.26 mmol) y 2-ciclohexil fenol (0.46 g) . El producto crudo se purificó usando un cartucho de extracción de fase sólida que contiene silice de fase inversa eluyendo con un gradiente de cloroformo/metanol (incrementando de 98:2 a 80:20) para dar el compuesto del titulo como un sólido crema (0.037 g) . LCMS: Rt 3.83 min; m/z 717 (MH+) .

Ejemplo 44: ácido (2S) -2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [ (l-bromo-2-naftil) oxi] acetil } amino-4-metilpentanoil] amino} -3- [4- ( { [4- (2-furoil)-l-piperazinil] carbonil] carbonil }oxi) fenil] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 38 (0.26 mmol) y l-bromo-2-naftol (0.58 g) . El producto crudo se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del titulo como un sólido de color crema (0.064 g) . LCMS: Rt 3.69 min; m/z 763 (MH+) .

Ejemplo 45j ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2-(4-clorofenil) acetil] amino}-!-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 39 (0.29 mmol) y 2-ciclohexil fenol (0.48 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.073 g) . LCMS: Rt 4.13 min; m/z 789 (MH+) Ejemplo 46 ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2-(2-benzoilfenoxi) acetil] amino}-4-metilpentanoil) amino] -3- (4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino} -1-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 39 (0.29 mmol) y 2-hidroxibenzofenona (0.55 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.065 g) . LCMS: Rt 3.75 min; m/z 811 (MH+) .

Ejemplo 47 ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2-(4-clorofenil) acetil] amino }-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) -2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] propanoico El Intermediario 37 (0.27 mmol) se trató con piperidina al 20% en DMF (5 ml) y se sacudió por 1 h a 20°C. la resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 5 ml) . Una solución del Intermediario 43 (0.154 g) en DMF (3 ml) se adicionó seguido por una solución de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio (0.285 g) en DMF (2 ml) y diisopropiletilamina (0.26 ml). La mezcla se sacudió por 18 h a 20°C. La resina se filtró y se lavó con DMF (5 x 5 ml) y diclorometano (5 x 5 ml), luego se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (5 ml) . Después de 30 minutos la resina se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.083 g) . LCMS: Rt 3.76 min; m/z 833 (MH+) .

Ejemplo 48 ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- (4- { [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino }-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 37 (0.27 mmol) y el Intermediario 46 (0.115 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.107 g) . LCMS: Rt 3.93 min; m/z 763 (MH+) .

Ejemplo 49 ácido (2Sy -3-(4-{ [ (4-{ [2-(4-clorofenil) acetil] amino } -1-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) -2-({ (2S) -2- [ (dibenzo [b,d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 37 (0.27 mmol) y el Intermediario 45 (0.117 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.056 g) . LCMS: Rt 3.80 min; m/z 765 [M-H]".

Ejemplo 5C ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2-(4-clorofenil) acetil] amino }-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) -2- ( { (2S) -4-metil-2- [ (2-{ [3- ( 1-piperidinilcarbonil) -2-naftil] oxi } acetil) amino] pentanoil } amino) propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 37 (0.27 mmol) y el Intermediario 44 (0.173 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de silice eluyendo con cloroformo/metanol/ácido acético (95:5:0.5) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.062 g) . LCMS: Rt 3.71 min; m/z 868 (MH+) .

Ejemplo 51j ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- { -[ ( { 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico El Intermediario 33 (0.23 mmol) se trató con diclorometano/THF 1:1 (3 ml) . El Intermediario 59 (0.105 g) se adicionó seguido por diisopropiletilamina (0.16 ml) . Después de la sacudida por 18 h a 20°C la resina se filtró, se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) y éter (3 x 5 ml) y luego se secó in vacuo . El LCMS mostró que algo del 4-nitrofenil carbonato se ha hidrolizado al fenol así la resina se trató con diclorometano/THF 1:1 (3 ml), diisopropiletilamina (0.2 ml) y 4-nitrofenil cloroformiato (0.23 g) . Después de la sacudida por 18 h a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) luego se trató con diclorometano/THF 1:1 (3 ml), Intermediario 59 (0.07 g) y diisopropiletilamina (0.12 ml). Después de la sacudida por 18 h a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) luego se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (3 ml). Después de 30 minutos la resina se filtró y el filtrado se evaporó in va cuo . El residuo se co-evaporó con diclorometano seguido por éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.083 g) . LCMS: Rt 3.99 min; m/z 729 (MH+) .

Ejemplo 52 ácido (2S) -2- { [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3-{ 4- [ ( { - [ (2-ciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil }carbonil) oxi] fenil }propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 33 (0.23 mmol) y el Intermediario 57 (0.106 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blancuzco (0.073 g) . LCMS: Rt 4.27 min; m/z 735 (MH+) .

Ejemplo 53 ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ( { 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiipentanoil] amino} -3- { 4- [ ( { 4- [ (2, 2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil}propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 33 (0.25 mmol) y el Intermediario 58 (0.144 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blancuzco (0.105 g) . LCMS: Rt 4.63 min; m/z 817 (MH+) .

Ejemplo 54: ácido (2S)-2-[ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3-{4- [ ({4-[ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 34 (0.3 mmol) y el Intermediario 59 (0.196 g) El producto crudo se purificó por cromatografia de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (240:15:3:2) para dar el compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido (0.091 g) . LCMS: Rt 3.49 min; m/z 687 (MH+) .

Ejemplo 55 ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3-{ 4- [ ( ({4-[ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil } propanoico El intermediario 42 (0.27 mmol) se trató con una solución del Intermediario 59 (0.178 g) en diclorometano/THF 1:1 (2 ml) seguido por diisopropiletilamina (0.95 ml) . Después de la sacudida por 2 h a 20°C la resina se filtró y se lavó con diclorometano (5 x 5 ml) luego se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (3 ml) . Después de 30 minutos la resina se filtró y el filtrado se evaporó ín va cuo . El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.074 g) . LCMS: Rt 4.04 min; m/z 755 (MH+) .

E emplo 56: ácido f2S)-3-{4-[({4-[(2- ciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil} -2- [((2S)-2-{[2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4- metilpentanoil) amino] propanoico Este se preparó de manera similar a partir del Intermediario 42 (0.27 mmol) y el Intermediario 57 (0.18 g) . el compuesto del título se obtuvo como un sólido blancuzco (0.102 g) . LCMS: Rt 4.22 min; m/z 761 (MH+) .

Datos Biológicos Los compuesto de los Ejemplos se probaron en el ensayo (1), el ensayo de adhesión Jurkat, y los resultados obtenidos fueron como sigue: *SEM error estándar de cualquiera de los n experimentos Los compuestos de los Ejemplo 16, 17, 20, 21, 23, 24, 27 y 28 se probaron en el ensayo (2) la co-estimulación CD3/VCAM-1 del ensayo de proliferación de la célula T, y los resultados se obtuvieron como sigue: Los compuestos de los Ejemplos 16, 17, 20, 21, 23, 24, 27 y 28 también se probaron en el ensayo (3) la inhibición de la infiltración de la célula eosinófila del pulmón y la hiper-reactividad en el cobayo (dosis intratraqueal dada 0.5 horas antes y 6 horas después de la prueba de inmunidad del antígeno) y los resultados fueron como sigue: Los compuestos de los Ejemplos 16, 17, 20, 21, 23, 24, 27 y 28 también se probaron en el ensayo (4) el ensayo de adhesión RPMI 8866/MAdCAM-l y los resultados fueron como sigue : rSEM error estándar de cualquiera de los n experimentos Abreviaciones WSCDI clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-i1-oxi- trispirrolidinofosfonio DIC 1, 3-diisopropilcarbodiimida HOBT 1-hidroxibenzotriazol Boc tere butoxicarbonilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Cbz carbobenciloxi DIPEA diisopropiletilamina DCM diclorometano DMF dimetilformamida THF tetrahidrofurano NMP l-metil-2-pirrolidinona Referencias : Barón, J. L. et al . , (1994). J. Clin. Invest. 93, 1700-1708. Danahay et al . , (1997). Br. J. Pharmacol. 120(2), 289-297. Ferguson, T.A et al . , (1991). Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88, 8072-8076. Griffiths, J. and Hawkins, C. (1977). J. Appl. Chem. Biotechnol. 27(10), 558-564.

Lobb, R. R. And Hemler, M. E. (1994). J. Clin. Invest. 94, 1722-1728. Podolsky, D. K. et al . , (1993). J. Clin. Invest. 92, 372-380. Sanjar, S., McCabe, P. J. , Fattah, D. , Humbles, A. A. and Pole, S. M. (1992). Am. Rev. Respir. Dis. 145, A40. Shah, S. et al . , (1992). J. Med. Chem. 35(21), 3745-3754. Wahl, S. M. et al . , (1994). J. Clin. Invest. 94, 655-662.

En toda la especificación y las reivindicaciones las cuales siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprender", y las variaciones tal como 'comprende' y 'que comprende', se entenderá implicar la inclusión de un número entero establecido o paso o grupo de números enteros pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I: caracterizado porque R1 y R2 independientemente representan (i) -alquilo C?_6, -cicloalquilo C3_8 o -C?_3alquilC3_ 8cicloalquilo, o un grupo en el cual alquilo o cicloalquilo se substituyen por uno o más grupos de halógeno, -CN, nitro, hidroxi o -OC?_6alquilo; (ii) -(CH2)eAr1 o -(CH^eOAr1; o NR1R2 juntos representan pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, o azepinilo, o un grupo fusionado a un anillo de benceno, opcionalmente substituido por uno o más grupos - (CO) n (CH2) tArx, -(CO)nC?-6 alquilAr^Ar2, - (CO) nC?_6alquilo, -(CH2)rOH, - (CH2) rO (CH2) P0H, - (CH2)r0C?-6alquilo, -0(CH2)tAr1, - (CH2) rS02ArL piperidin-1-ilo, -(CH2)tC0NR8R9, -NR10(CO)n(CH2)tAr1, -NR10 (CO) nC1_3alquilC3- 6CÍcloalquilo, -NR10 (CO) nC?-6alquildiC3-6cicloalquilo, CONR^ÍCHzítAr1, halógeno, -NHS02C?_6alquilo, -SO2NR10Rn, -S02d- ßalquilo o -S02Ar2; R3 representa -C?-6alquilNHC (=NH) NH2, -C2.6alquenilNHC (=NH) NH2, -C2_6alquinilNHC(=NH)NH2, - (CH2) hCONR14R18, - (CH2) hCOC?-6alquilo, - (CH2) dCHNR18CONR20R21, - (CH2) mNR18CONR14R18, - (CH2)dNR18Ar3, - (CH2) dCONR18Ar3, - (CH2) hCOOR18, -(CH2)cAr3, - 0(CH2)cAr3, -(CH2)dCO(CH2)sAr3 o -(CH2)dOAr3; o R3 representa - (CH2) c-2, 4-imidazolidindiona, (CH2) c (piperidin-4-ilo) , - (CH2) c (piperidin-3-ilo) , (CH2) c (piperidin-2-ilo) , - (CH2) c (morf olin-3-ilo) o (CH2) c (morfolin-2-ilo) opcionalmente substituido en nitrógeno por -(CO)fC?-6alquilo, - (CO) f (CH2) cAr2 o -C(=NH)NH2; o R3 representa - (CH2) zdibenzof urano opcionalmente substituido por -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno; o R3 representa - (CH2) c-tioxanten-9-ona; R4 representa hidrógeno, -alquilo C?-6, -C?_3alquilC3-6cicloalquilo, -(CH2)qAr2, -C1_4alquil-X-R7, -C?_4alquil S02C?-4alquilo, -Ci-galquilNR^R13 o -Ci-ealquilNR^COCx-galquilo; R5 representa hidrógeno, o R4R5 juntos con el carbono al cual los mismos están unidos forman un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R6 y R4 conjuntamente con los átomos N y C a los cuales los mismos están unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina; R7 representa hidrógeno, - (CH2) WNR12R13, -(CH2)uAr2 o (CH2)wNR12COC?_6 alquilo; R8, R9, R16 y R17 independientemente representan hidrógeno, -alquiloC?-6, -cicloalquiloC3_6, -C?-3alquilC3-6CÍcloalquilo, alqueniloC2_6 o NR8R9 o NR16R17 juntos representan morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o piperazinilo N-substituido por -alquiloC?-6, -COfenilo o -S02metilo; R10, R11, R12, R13, R15, R18, R20 y R21 independientemente representan hidrógeno o -alquiloC?_6; R14, R19 y R22 representan en forma independiente hidrógeno, -alquiloC?-6, -cicloalquiloC3-6 o -(CH2)xAr4 o NR14R18 o NR15R22 juntos representan morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o N-C?_6alquilpiperazinilo; Ar1 representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente substituido por uno o más grupos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -OC?_6alquilo, CF3, nitro, -Ar2 o -OAr2; Ar2 representa fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos de halógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, -OCi-ealquilo, -CF3 o nitro; Ar3 representa fenilo, un anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene - 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, o un grupo fusionado a un anillo de benceno, opcionalmente substituido por uno o más grupos -CO(CH2)gAr4, -(CH2)yAr4, - (CH2) yCOAr4, - (CO) aC?-6alquilo, - (CO)aC2_6alquenilo, - (CO) aC2.6alquinilo, -(C0)aC3. 8cicloalquilo, - (CO) aC?-6haloalquilo, halógeno, -COCH2CN, - (CH2)bNR16R17, -(CH2)bNHC(=NH)NH2, -CYNR16 (CO) aR17, -(CH2)bNR15COR19, -(CH2)bCONR15R22, - (CH2) bNR15CONR15R22, -(CH2)bCONR15(CH2) jNRlR22, - (CH2) bS02NR15R22, - (CH2) bS02NR15COAr2, - (CH2)bNR15S02R19, -S02R19, -SOR19, -(CH2)zOH, -COOR15, -CHO, -OCi-ioalquilo, -O (CH2) jNR15R22, -O (CH2) jNHC (=NH) NH2, -0(CH2)bCONR16R17, -0(CH2)kCOOR15, -O (CH2) jOAr2, -0(CH2)bAr2, 3-fenil-2-pirazolin-5-ona o 4, 5-dihidro-3 (2H) -piridazinona; Ar representa fenilo o un anillo aromático heterociclico de 5 ó 6 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente substituidos por uno o más grupos de halógeno, -alquiloC?-6, hidroxi, -OCi-6alquilo, -CF3, nitro o -CONH2; X y Y representan de forma independiente 0 o S; a, f, k, s y n representan independientemente 0 ó 1; b, c, r, x, y y z representan independientemente un número entero de 0 a 2. d, g y u representan independientemente 1 ó 2; e, h, q y w representan independientemente un número entero de 1 a 3; j y p representan independientemente un número entero de 2 a 4; m representa independientemente un número entero de 0 a 4; t representa independientemente un número entero de 0 a 3; y sales y solvatos de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa -alquilo C?-6, R5 representa hidrógeno o R4R5, juntos con el carbono al cual los mismos están unidos, forman un añilo ciclohexilo, y R6 representa hidrógeno o metilo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 representa alquiloC?-6 y R5 y R6 representan hidrógeno.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 representa CH2CHMe2 y R5 y R6 representa hidrógeno.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque NR^2 juntos representan piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, o 1, 2, 3, 4-tettrahidroisoquinolinaopcionalmente substituida por un grupo - (CO) n (CH2) rAr1, -(C0)nC?-6 alquil, - (CH2)tC0NR8R9, -NR10(CO)n(CH2)rAr1, -NR10 (CO) nC?_3alquilC3-6cicloalquilo, -NR10 (CO) nC?-6alquildiC3-6cicloalquilo, (CH2)rOC?_6alquilo, - (CH2) rO (CH2) pOH, piperidin-1-ilo, -(CH2)rOH

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque NR1R2 juntos representan morfolinilo o piperazinilo opcionalmente N-substituido por - (CO) nC?_6alquilo, piperazinilo N-substituido por - (CO)n(CH2) rAr1, piperidinilo substituido por NR10(CO)n(CH2)rAr1 o piperidinilo substituido por (CH2) tCONR8R9.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa - (CH2) c-2, 4-imidazolidindiona-3-ilo, -(CH2)C-tioxanten-9-ona-3-ilo, -(CH2)cAr3, -0(CH2)cAr3, -(CH2)dOAr3 o -(CH2) zdibenzofurano .

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 representa OCH2Ar3, -CH2OAr3 o dibenzofurano. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 representa

CH2OAr3.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R4 y R5 tienen la orientación estereoquímica mostrada en la fórmula (la):

11. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque es: ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3-{4-[ ( {4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-({ (2S)-4-metil-2-[ (2-{ [3-(l-piperidinilcarbonil) -2-naftil] oxi} acetil) amino] pentanoil }amino-3-{ 4- [ ( { 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} propanoico; ácido (2S)-3-{-[({4-[ (2, 2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} -2- { [ (2S) -4-metil-2- ({2- [4- (1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil } amino) pentanoil] amino }propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -4-metil-2- ( { 2- [4- ( 1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil }amino) pentanoil] amino} -3-{ 4- [ ( -morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico; ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- { [ (2S) -4-metil-2- ( { 2- [4-( 1-piperidinilcarbonil) fenoxi] acetil } amino) pentanoil] amino } propanoico; ácido (2S) -3-{4-[ ({4-[ (2-ciclohexilacetil) amino-1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} -2- [((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3-{4-[ ({4-[ (2, 2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} -2- [ ( (2S) -2- { [2- (2,-yodofenoxi) acetil] amino } -4-metiIpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-({ (2S)-2-[ (dibenzo [d, b] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil} amino) -3-{4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2- ({ (2S)-2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] - -metiIpentanoil } amino) -3-{ 4- [ ( { 4- [ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil } propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S) ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3-{4-[ ({4-[ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil }carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2-[((2S)-2-{[2-(2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -2- { [2- (2, 4-diclorofenoxi) acetil] amino } -4-metilpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[2-(terc-butil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- [4- ( { [4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil}oxi) fenil]propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-4-metil-2-{ [2-(2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3- [4- ( { [4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-2-({ (2S)-2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) -3-[4-({ [4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-2-{[(2S)-2-({2-[ (l-bromo-2-naftil) oxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- [4- ( { [4- (1-piperidinilcarbonil) -1-piperidinil] carbonil}oxi) fenil]propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- (4-{ [ (4-{ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil }-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2, 4-diclorofenoxi) acetil] amino} • 4-metiIpentanoil) amino] -3-{4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-4-metil-2-{ [2-(2-propilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[ (l-bromo-2-naftil) oxi] acetil } amino) -4-metilpentanoil] amino} -3- { 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } -4- etilpentanoil) amino] -3-{ - [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico; ácido (2S)-3-[4-({ [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} - -metiIpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] -3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil } oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[ (l-bromo-2-naftil) oxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino} -1-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S)-2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoíl) amino] propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino } -4-metilpentanoil)amino]-3- (4-{[(4-{[2-(4-clorofenil) acetil] amino}-l-piperidinil) carbonil] oxi } fenil) propanoico; ácido (2S) -3- (4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino} -1-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metilpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- (4- { [ (4-{ [2- ( -clorofenil) acetil] amino} -1-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino} -1-piperidinil)carbonil]oxi}fenil) -2- ({ (2S)-2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-{ [2- (4-clorofenil) acetil] amino }-l-piperidinil) carbonil] oxi} fenil) -2- ({ (2S) -4-metil-2- [ (2-{ [3- ( 1-piperidinilcarbonil) -2- naftil] oxi} acetil) amino] pentanoil } amino) propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({ 2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- { - [ ( { 4- [ (2-ciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil}propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (tercbutil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3-{ - [ ( { - [ (2, 2-diciclohexilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3-{4-[ ({4-[ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil }carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} - 4-metiIpentanoil) amino] -3-{4-[ ({4-[ (2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil} carbonil) oxi] fenil } propanoico; ácido (2S)-3-{4-[ ({4-[ (2-ciclohexilacetil9amino]-l-piperidinil} carbonil) oxi] fenil} -2- [((2S)-2-{[2-(2-ciclohexilfenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico; y sales y solvatos de los mismos.

12. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque es: ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [2- (2-yodofenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil } amino-4-metiIpentanoil] amino} -3- { - [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil Jpropanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2-{ [ (2S) -2- ( {2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino }propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-2-{ [ (2-(2-cíclohexilfenoxi) acetil] amino} -4 -metiIpentanoil) amino] -3- { 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil } propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) - -metiIpentanoil] amino} -3- { - [ ({4-[ ( 2-fenilacetil) amino] -1-piperidinil } carbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2-{[(2S)-2-({2-[2- (tere-butil) fenoxi] acetil}amino) -4-metiIpentanoil] amino}propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi } fenil) -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S) -2- ({2- [2- (terc-butil) fenoxi] acetil} amino) -4-metiIpentanoil] amino} -3- [4- ( { [4- (2-furoil) -1-piperazinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-2-({ (2S)-2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) -3-[4-({ [4- (2-furoíl) -1-piperazinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-3- (4-{ [ (4-benzoil-l-piperazinil) carbonil] oxi}fen?l) -2- ( { (2S) -2-[ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metiIpentanoil } amino) propanoico; y sales y solvatos de los mismos.

13. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque es: ácido (2S)-3-(4-{ [ (4-acetil-l-piperazinil) carbonil] oxi} fenil) -2- [ ( (2S) -4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] propanoico; ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] -2- ( { (2S) -2- [ (dibenzo [b, d] furan-4-ilcarbonil) amino] -4-metilpentanoil } amino) propanoico; ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- { [ (2S) -2- ( { 2- [2- (tercbutil) fenoxi] acetil } amino) -4-metiIpentanoil] amino}propanoico; ácido (2S)-2-[ ( (2S)-4-metil-2-{ [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] -3-{ 4- [ (4-morfolinilcarbonil) oxi] fenil }propanoico; ácido (2S) -3- [4- ({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -2- { [2- (2-benzoilfenoxi) acetil] amino} -4-metiIpentanoil) amino] propanoico; ácido (2S)-2-{ [ (2S)-2-({2-[4-(aminocarbonil) fenoxi] acetil}amino) -4-metilpentanoil] amino}- 3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil }oxi) fenil] propanoico; y sales y solvatos de los mismos.

14. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque es: ácido (2S) -3- [4- ( { [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil]carbonil}oxi)fenil]-2-[ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino}pentanoil) amino] propanoico o sal o solvato del mismo.

15. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es: sal de potasio del ácido (2S) -3- [4- ({ [4- (aminocarbonil) -1-piperidinil] carbonil} oxi) fenil] -2- [ ( (2S) -4-metil-2- { [2- (2-metilfenoxi) acetil] amino} pentanoil) amino] propanoico o solvato del mismo.

16. Una composición farmacéu-cica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal fisiológicamente aceptable del mismo en combinación junto con un agonista receptor adrenérgico ß2 que actúa prolongadamente .

18. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un farmacéutico.

19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

20. Un método para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades inflamatorias por ejemplo, asma el cual se caracteriza porque comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque comprende (a) la hidrólisis de un éster del ácido carboxílico de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 10 y R es un grupo capaz de formar un éster. del ácido carboxilico; o (b) la desprotección de un compuesto de la fórmula (I) el cual está protegido.

22. Un compuesto de la fórmula (II) caracterizado porque R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 10 y R es un grupo capaz de formar un éster del ácido carboxilico.

23. Un compuesto de la fórmula (VI) caracterizado porque Pi representa Boc, R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 4 y 10, y R representa un grupo capaz de formar un éster del ácido carboxilico .

24. Un compuesto de la fórmula (VII) caracterizado porque Pi representa Boc, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1.a 6 y 10, y R representa un grupo capaz de formar un éster del ácido carboxilico .

25. Un compuesto de la fórmula (VIII) caracterizado porque R1, R2, R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 6 y 10, HX es un ácido hidrohálico y R representa un grupo capaz de formar un éster del ácido carboxilico.

26. Un compuesto de la fórmula (XIII) caracterizado porque R4, R5 y R6 son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 4 y 10 y R' representa una resina de poliestireno hidroxi funcionalizada.

27. Un compuesto de la fórmula (XIV) caracterizado porque R , R , R y R son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 4 y 7 a 10, y R' representa una resina de poliestireno hidroxi funcionalizada.

28. Un compuesto de la fórmula (XXI) caracterizado porque R1, R2, R4, R5 R6 y d son como se definieron en las reivindicaciones 1 a 6 y 10, y R' representa una resina de poliestireno hidroxi funcionalizada y Hal representa un halógeno. COMPUESTOS ÚTILES EN EL INFLAMATORIAS RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan de acuerdo con la invención, nuevos compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la especificación, procesos para prepararlos, formulaciones que los contienen y sus usos en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.