MXPA01004903A

MXPA01004903A - Agentes que interactuan con canales del potasio y usos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA01004903A
Application number: MXPA01004903A
Authority: MX
Inventors: Wenqian An
Original assignee: Millennium Pharm Inc
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2003-03-10
Also published as: NO20012471D0; CN1346368A; IL143148A0; CZ20011764A3; WO2000031133A3; NO20012471L; BR9915513A; EP1131349A2; AU775713B2; WO2000031133A2; JP2002530104A; CA2351365A1; NZ512332A; AU1479700A

Abstract

La invencion ofrece moleculas aisladas de acidos nucleicos, conocidas como moleculas de acidos nucleicos de PCIP, que codifican proteinas que se unen con canales del potasio y modulan las actividades mediadas por los canales del potasio. La invencion ofrece tambien moleculas de acido nucleico de antisentido, vectores de expresion recombinantes que contienen moleculas de acido nucleico de PCIP, celulas huespedes en las cuales los vectores de expresion han sido introducidos, y animales transgenicos no humanos en los cuales un gen de PCIP ha sido introducido o desorganizado. La invencion ofrece tambien proteinas de PCIP aisladas, proteinas de fusion, peptidos antigenicos y anticuerpos anti-PCIP. Se proporcionan tambien metodos de diagnostico que utilizan composiciones de la invencion.

Description

AGENTES QUE INTERACTÚAN CON CANALES DEL POTASIO Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Membranas de células de mamíferos son importantes para la integridad estructural y actividad de muchas células y tejidos. De particular interés en la fisiología de la membrana es el estudio de los canales de iones que atraviesan la membrana que actúan para controlar directamente varios procesos farmacológicos, fisiológicos y celulares. A la fecha, se ha identificado varios canales de iones incluyendo canales de calcio, de sodio y de potasio, cada uno de los cuales ha sido investigado para determinar sus funciones en las células de vertebrados e insectos. Debido a su participación en el mantenimiento de una homeostasis celular normal, se ha prestado mucha atención a los canales del potasio. Muchos de estos canales del potasio se abren en respuesta a cambios en el potencial de la membrana celular. Muchos canales de potasio controlados por tensión han sido identificados y caracterizados por sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas. Las corrientes de potasio son más diversas que las corrientes de sodio o calcio y están involucradas adicionalmente en la determinación de la respuesta de una célula a estímulos externos. La diversidad de los canales del potasio y su función fisiológica importante subrayan su potencial para el desarrollo de agentes terapéuticos para controlar varias enfermedades . Una de las clases mejor caracterizadas de los canales del potasio son los canales de potasio controlados por tensión. El miembro prototipico de esta clase es la proteina codificada por el gen Shaker en Drosophila melanogaster. Las proteinas de la familia Shal o Kv4 son un tipo de canales de potasio controlados por tensión que se encuentran a la base de muchas corrientes de tipo A nativas que han sido registradas a partir de diferentes células primarias. Canales de Kv4 tienen una función principal en la repolarización de potenciales de acción cardiacos. En neuronas, canales de Kv4 y las corrientes A que comprenden desempeñan una función importante en la modulación de la velocidad de activación, inicio de potencial de acción y control de respuestas dendriticas a entradas sinápticas. La función fundamental de una neurona es recibir, conducir, y transmitir señales. A pesar de los varios propósitos de las señales llevadas por diferentes clases de neuronas, la forma de las señales siempre es la misma y consiste de cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana plasmática de la neurona. La membrana plasmática de una neurona contiene canales de cationes controlados con tensión, que son responsables de la propagación de este potencial eléctrico (que se conoce también como un potencial de acción o impulso nervioso) a través y a lo largo de la membrana plasmática. La familia Kv de canales incluye, entre otros: (1) los canales de potasio de rectificador retardado, que repolarizan la membrana después de cada potencial de acción para preparar la célula para disparar otra vez; y (2) los canales de potasio de desactivación rápida (tipo A) , que son predominantemente activos en tensiones inferiores al umbral y que actúan para reducir la velocidad con la cual las células excitables alcanzan el umbral de disparo. Además de ser críticos para la conducción de potencial de acción, los canales de Kv controlan también la respuesta a la despolarización, por ejemplo, entradas sinápticas, y desempeñan una función en la liberación de neurotransmisores. Como resultado de estas actividades, los canales del potasio controlados por tensión son reguladores claves de la capacidad de excitación de las neuronas (Hille B., Ionic Channels of Excitable Membranes, (Canales iónicos de membranas excitables) , Segunda edición, Países Bajos, MA: Sinauer, (1992) ) . Existe una diversidad estructural y funcional muy importante dentro de la superfamilia de los canales de potasio Kv. Esta diversidad es generada tanto por la existencia de genes múltiples como por el empalme alternativo de transcriptos de ARN producidos a partir del mismo gen. Sin embargo, las secuencias de aminoácidos de los canales de potasio de Kv conocidos presentan una alta similaridad. Parecen consistir de cuatro subunidades alfa formadoras de poros y se sabe que algunas tienen cuatro polipéptidos citoplásmicos (subunidad ß) (Jan L.Y. et al. (1990) Trends Neurosci 13:415-419, y Pongs, O. et al . (1995) Sem Neurosci . 7:137-146). El canal de Kv conocido (las subunidades alfa caen en cuatro subfamilias nombradas por su homología con los canales aislados por vez primera en Drosophila : Kvl, o bien subfamilia relacionado con Shaker; Kv2, o bien subfamilia relacionada con Shab; Kv3, o bien subfamilia relacionado con Shaw; y Kv4, o bien subfamilia relacionada con Shal . Kv4.2 y Kv4.3 son ejemplos de canales de Kv (subunidades alfa de la subfamilia relacionados con Shal ) . Kv4.3 tiene una distribución neuroanatómica única en la medida en que su ARNm es altamente expresado en neuronas monoaminérgicas del tallo cerebral y neuronas colinérgicas del cerebro anterior, donde está involucrado en la liberación de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina, serotonina, y acetilcolina. Este canal es también altamente expresado en células piramidales de la corteza y en interneuronas (Serdio P. et al . (1996) J. Neurophys 75:2174-2179). Es interesante observar que el polipéptido de Kv4.3 es altamente expresado en neuronas que expresan el ARNm correspondiente. El polipéptido de Kv4.3 es expresado en las membranas somatodendriticas de estas células, en donde se cree que contribuye a la conductancia de K+ de desactivación rápida. El ARNm de Kv4.2 es ampliamente expresado en el cerebro y el polipéptido correspondiente parece también concentrarse en membranas somatodendriticas en donde contribuye también a la desaconductancia de K+ de desactivación rápida (Sheng et al . (1992) Neuron 9:271-84) . Estos canales de Kv de tipo A somatodendriticos, como Kv4.2 y Kv4.3, están probablemente involucrados en procesos que se encuentran a la base de la memoria y del aprendizaje, como por ejemplo la integración de respuestas sinápticas subumbral y la conductancia de potenciales de acción de retropropagación (Hoffman D.A. et al . (1997) Nature 387:869-875) . Asi, proteinas que interactúan con la actividad de proteinas de canales de potasio como por ejemplo canales de potasio que tienen una subunidad Kv4.2 o Kv4.3 y modulan la actividad de dichas proteinas de canales de potasio ofrecen blancos moleculares novedosos para modular la capacidad de excitación de las neuronas o cardiacas, por ejemplo, conducción de potencial de acción, excitabilidad somatodendritica y liberación de neurotransmisores, en células que expresan estos canales. Además, la detección de lesiones genéticas en el gen que codifica estas proteinas puede emplearse para diagnosticar y tratar trastornos del sistema nervioso central tales como epilepsia, ataxia espinocerebelar, ansiedad, depresión, pérdida de la memoria relacionada con la edad, migrañay obesidad, enfermedad de Parkinson o bien enfermedad de Alzheimer; o bien trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca, hipertensión, fibrilación atrial, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia idiopática, o angina. Contenido A. Compendio de la invención B. Breve descripción de los dibujos C. Descripción detallada de la invención I. Moléculas aisladas de ácido nucleico II. Proteinas aisladas de PCIP y anticuerpos anti-PCIP III. Vectores de expresión recombinantes y células huéspedes IV. Composiciones farmacéuticas V. Usos y métodos de la invención A. Ensayos de tamizado B. Ensayos de detección 1. Mapeo cromosómico 2. Tipificación de tejido 3. Uso de secuencias parciales de PCIP en biología forense C. Medicina predictiva 1. Ensayos de diagnóstico 2. Ensayos de pronóstico 3. Monitoreo de los efectos durante ensayos clinicos D. Métodos de tratamiento 1. Métodos profilácticos 2. Métodos terapéuticos 3. Farmacogenómica D. Ejemplos COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa, por lo menos parcialmente, en el descubrimiento de moléculas de ácido nucleico novedosas que codifican productos _génicos que interactúan con proteinas de canales de potasio o poseen homología sustancial con los productos génicos de la invención que interactúan con proteinas de canales de potasio (parálogos) . Las proteinas de los canales del potasio son, como por ejemplo, canales de potasio que tienen una subunidad Kv4.2 o Kv4.3. Las moléculas de ácido nucleico de la invención y sus productos génicos se conocen aqui como "proteinas que interactúan con canales de potasio", "PCIP" o bien "ácido nucleico y moléculas de proteina de KChIP". Las proteinas PCIP de la presente invención interactúan por ejemplo se unen con una proteina de canal de potasio, modulan la actividad de proteina de canal de potasio, y/o modulan una actividad mediada por canal de potasio en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca. Las moléculas de PCIP de la presente invención son útiles como agentes de modulación para regular varios procesos celulares, por ejemplo procesos de células neuronales o cardiacas. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención ofrece moléculas aisladas de ácido nucleico que codifican proteínas PCIP o bien porciones biológicamente activas de las mismas, así como fragmentos de ácido nucleico adecuados como iniciadores o sondas de hibridación para la detección de ácidos nucleicos que codifican PCIP. En una modalidad, una molécula de ácido nucleico de PCIP de la presente invención tiene por lo menos una identidad del 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% o más con la secuencia de nucleótidos (por ejemplo, la longitud entera de la secuencia de nucleótidos) mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NÓ: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC como no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o 98994, o un complemento de las mismas. En otra modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico aislada incluye la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, S?Q ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o complemento de la misma. En otra modalidad, la molécula de ácido nucleico incluye un fragmento de por lo menos 300, 350, 400, 426, 471 c 583 nucleótidos de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO 29,' SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o complemento de las mismas. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico de PCIP incluye una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos suficientemente idéntica con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, c SEQ ID NO: 72, o bien una secuencia aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC como no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o 98994. En una modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico de PCIP inclu e una secuencia de nucleótidos que codifica una secuencia de aminoácidos de una identidad de por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o más con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SÉQ ID NO: 4, SEQ ID NO: í, S?Q ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SE; ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SE; ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 30, SE; ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SE2 ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 73, o SEQ ID NO: 72, o bien la secuencia aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC como no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 95941, 98942, 98943, ll 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o 98994. En otra modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico aislado codifica la secuencia de aminoácidos de Iv, 9q, pl9, 28559, KchIP4a, KchIP4b, 33b07, lp, y proteína 7s de rata. En otra modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico incluye una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, o la secuencia de aminoácidos codificado por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o bien 98994. En otra modalidad preferida, la molécula de ácido nucleico tiene por lo menos 426, 471, o bien 583 nucleótidos de largo y codifica una proteína que tiene una actividad PCIP (de conformidad con lo descrito aquí) . Otra modalidad de la presente • invención muestra moléculas de ácido nucleico, de preferencia moléculas de ácido nucleico de PCIP, que detectan específicamente moléculas de ácido nucleico de PCIP con relación a moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas no-PCIP. Por ejemplo, en una modalidad, dicha molécula de ácido nucleico tiene por lo menos 426, 400-450, 471, 450-500, 500-550, 583, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800 o más nucleótidos de largo y se hibrida en condiciones estrictas con una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71, la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o 98994 o bien un complemento de la misma. En modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico tiene por lo menos 15 nucleótidos (por ejemplo, contiguos) de longitud y se hibridan en condiciones estrictas con los nucleótidos 93-126, 360-462, 732-825, 1025-1054, o 1517-1534 de SEQ ID NO: 7. En otras modalidades preferidas las moléculas de ácido nucleico comprenden nucleótidos 93-126, 360-462, 732-825, 1028-1054, o 1517-1534 de SEQ ID NO: 7. En otras modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico tienes por lo menos 15 nucleótidos (por ejemplo, contiguos) de longitud y se hibridan en condiciones estrictas con los nucleótidos 1-14, 49-116, 137-311, 345-410, 430-482, 503-518, 662-693, 1406-1421, 1441-1457, 1478-1494, o bien 1882-1959 de SEQ ID NO: 13. En otras modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico comprenden los nucleótidos 1-14, 49-116, 137-311, 345-410, 430-482, 503-518, 662-693, 1406-1421, 1441-1457, 1478-1494, o bien 1882-1959 de SEQ ID NO: 13. En otras modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico tienes por lo menos 15 nucleótidos (por ejemplo, contiguos) de longitud y se hibridan en condiciones estrictas con los nucleótidos 932-1527, 1548-1765, 1786-1871, 1908-2091, 2259-2265, o bien 2630-2654 de SEQ ID NO: 35. En otras modalidades preferidas, las moléculas de ácido nucleico comprenden los nucleótidos 932-1527, 1548-1765, 1786-1871, 1908-2091, 2259-2265, o bien 2630-2654 de SEQ ID NO: 35. En otras modalidades preferidas, la molécula de ácido nucleico codifica una variante alélica que ocurre naturalmente de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, o bien una secuencia de aminoácidos codificado por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o bien 98994, en donde la molécula de ácido nucleico se hibrida con una molécula de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, en condiciones estrictas . Otra modalidad de la invención ofrece una molécula de ácido nucleico aislada que es de antisentido con relación a una molécula de ácido nucleico de PCIP, por ejemplo, la cadena codificadora de una molécula de ácido nucleico de PCIP.

Otro aspecto de la invención proporciona un vector que comprende una molécula de ácido nucleico de PCIP. En ciertas modalidades, el vector es un vector de expresión recombinante. En otra modalidad, la invención ofrece una célula huésped que contienen un vector de la invención. La invención ofrece también un método para la producción de una proteína, de preferencia una proteína de PCIP, mediante el cultivo de un medio adecuado, una célula huésped, por ejemplo, una célula huésped de mamífero, como por ejemplo una célula de mamífero no humano, de la invención que contiene un vector de expresión recombinante, de tal manera que se produzca la proteína. Otro aspecto de la invención presenta proteína de ?CIP aisladas o recombinantes y polipéptidos. En una modalidad, la proteína aislada, de preferencia la proteína de PCIP, incluye por lo menos un dominio de enlace de calcio.' En una modalidad preferida, la proteína, de preferencia una proteína de PCIP, incluye por lo menos un dominio de enlace de calcio, y tiene una secuencia de aminoácidos con una identidad de por lo menos aproximadamente 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o más con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NC: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ í d ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, o bien la secuencia de aminoácidos codificado por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o bien 98994. En otra modalidad preferida, la proteína, de preferencia la proteína PCIP, incluye por lo menos un dominio de enlace de calcio y modula una actividad mediada por el canal de potasio. En otra modalidad preferida, la proteina, de preferencia una proteína de PCIP, incluye por lo menos un dominio de enlace de calcio y es codificada por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que se hibrida en condiciones estrictas de hibridación con una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: '3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO 35, SEQ ID NOf 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71. En otra modalidad, la invención presenta fragmentos de las proteínas que tienen la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, en donde el fragmento comprende por menos 15 aminoácidos (por ejemplo, aminoácidos contiguos) de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID ÑO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, o una secuencia de aminoácidos codificado por el inserto, de ADN del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o bien 98994. En otra modalidad, la proteína, de preferencia una proteína de PCIP tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, íer SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72. En otra modalidad, la invención presenta una proteína aislada, de preferencia una proteína de PCIP que es codificada por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que tiene una identidad de por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o más con la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NC: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SÉQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71, o un complemento de la misma. Las proteínas de la presente invención o porciones biológicamente activas de las mismas, pueden estar unidad operativamente a un polipéptido no-PCIP (por ejemplo, secuencias de aminoácidos heterólogas) para formar proteínas de fusión. La invención presenta además anticuerpos, tales como anticuerpos monoclonales o policlonales, que se unen específicamente con proteínas de la invención, de preferencia proteínas PCIP. Además, las proteínas PCIP o porciones biológicamente activas de las mismas pueden estar incorporadas en composiciones farmacéuticas que incluyen opcionalmente vehículos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto la presente invención ofrece un método para detectar la presencia de una molécula de ácido nucleico, proteína o cualquier tipo de PCIP en una muestra biológica mediante la puesta en contacto de la muestra biológica con el agente capaz de detectar una molécula de ácido nucleico, proteina o polipéptido de PCIP de tal manera que la presencia de una molécula de ácido nucleico, proteína o polipéptido de PCIP sea detectada en la muestra biológica. En otro aspecto, la presente invención ofrece un método para detectar la presencia de actividad PCIP en una muestra biológica mediante la puesta en contacte de la muestra biológica con un agente capaz de detectar un indicador de actividad PCIP de tal manera que la presencia de la actividad PCIP sea detectada en la muestra biológica. En otro aspecto, la invención ofrece un método para modular la actividad PCIP, que comprende la puesta en contacto de una célula capaz de expresar PCIP con un agente que modula la actividad PCIP de tal manera que la actividad de PCIP en la célula sea modulada. En otra modalidad, el agente inhibe la actividad de PCIP. En otra modalidad el agente estimula la actividad de PCIP. En una modalidad, el agente es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína PCIP. En otra modalidad, el agente modula la expresión de PCIP mediante la modulación de la trascripción de un gen de PCIP o traslación de un ARNm de PCIP. En otra modalidad, el agente es una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que es de antisentído con relación a la cadena codificadora de un AR?m de PCIP, o un gen de PCIP. En una modalidad, los métodos de la presente invención se emplean para tratar un sujeto que tiene un trastorno caracterizado por expresión o actividad aberrante de proteína PCIP o ácido nucleico mediante la administración de un agente que es un modulador de PCIP al sujeto. En una modalidad, el modulador de PCIP es una proteína PCIP. En otra modalidad, el modulador de PCIP es una molécula de ácido nucleico de PCIP. En otra modalidad, el modulador de PCIP es un péptido, peptidomimético o bien otra pequeña molécula. En una modalidad preferida, el trastorno caracterizado por expresión aberrante de ácido nucleico o proteína PCIP es un trastorno del sistema nervioso central o un trastorno cardiovascular.

La presente invención ofrece también un ensayo de diagnóstico para identificar la presencia o ausencia de una alteración genética caracterizado por cuando menos uno de (i) mutación o modificación aberrante de un gen que codifica una proteína PCIP; (ii) regulación errónea del gen; y (iii) modificación post-translacional aberrante de una proteina PCIP, en donde una forma de tipo silvestre del gen que codifica una proteina con una actividad PCIP. En otro aspecto, la presente invención ofrece un método para identificar un compuesto que se une o modula la actividad de una proteína PCIP, proporcionando una composición indicadora que comprende una proteína PCIP que tiene una actividad PCIP, poniendo en contacto la composición indicadora con un compuesto de prueba, y determinando el efecto del compuesto de prueba sobre la actividad PCIP en la composición indicadora para indicar un compuesto que modula la actividad de una proteina PCIP. Otras caracteristicas y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la secuencia de ADNc y secuencia de aminoácidos predicha de lv de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1463 de SEQ ID NO: 1. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 216 de SEQ ID NO: 2. La figura 2 representa la secuencia de ADNc y secuencia predicha de aminoácido de lv de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1856 de SEQ ID NO: 3. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 245 de SEQ ID NO: 4. La figura 3 muestra la secuencia de ADNc y secuencia predicha de aminoácidos de lv de ratón. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1907 de SEQ ID NO: 5.

La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 216 de SEQ ID NO: 6. La figura 4 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de lvl de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos de 1 a 1534 de SEQ ID NO: 7. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 227 de SEQ ID NO: 8. La figura 5 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de lvl de ratón. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1540 de SEQ ID NO: 9. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 227 de SEQ ID NO: 10. La figura 6 representa la secuencia de ADNc y secuencia predicha de aminoácidos de lvn de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 955 de SEQ ID NO: 11. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 203 de SEQ ID NO: 12. La figura 7 muestra la secuencia de A Nc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9ql de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2009 de SEQ ID NO: 13. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 270 de SEQ ID NO: 14. La figura 8 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9ql de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1247 de SEQ ID NO: 15. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 257 de SEQ ID NO: 16. La figura 9 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9ql de ratón. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2343 de SEQ ID NO: 17. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 270 de SEQ ID NO: 18. La figura 10 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9qm de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1955 de SEQ ID NO: 19. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 252 de SEQ ID NO: 20. La figura 11 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9qm de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2300 de SEQ ID NO: 21. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 252 de SEQ ID NO: 22. La figura 12 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9qs de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1859 de SEQ ID NO: 23. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 220 de SEQ ID NO: 24. La figura 13 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9qs de mono. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2191 de SEQ ID NO: 25. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 220 de SEQ ID NO: 26. La figura 14 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 9qc de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 205" de SEQ ID NO: 27. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 252 de SEQ ID NO: 28. La figura 15 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 8t de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1904 de SEQ ID NO: 29. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 225 de SEQ ID NO: 30. La figura 16 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de pl9 de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 619 de SEQ ID NO: 31. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 200 de SEQ ID NO: 32. La figura 17 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de pl9 de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 442 de SEQ ID NO: 33. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 109 de SEQ ID NO: 34. La figura 18 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de pl9 de ratón. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2644 de SEQ ID NO: 35. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 256 de SEQ ID NO: 36. La figura 19 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de W28559 de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 380 de SEQ ID NO: 37. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 126 de SEQ ID NO: 38. La figura 20 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de P193 de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2176 de SEQ ID NO: 39. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 41 de SEQ ID NO: 40. La figura 21 muestra una representación esquemática de proteínas lv de rata, 9qm de rata y P19 de ratón, alineadas para indicar los dominios conservados entre estas proteínas. La figura 22 muestra la secuencia de ADN genómico de 9q de ser humano. La figura 22A representa el exón 1 y sus secuencias de entrón de flanco (SEQ ID NO: 46) . La figura 22B representa los exones 2-11 y las secuencias de intrón de flanco (SEQ ID NO: 47) .

La figura 23 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de KChIP4a de mono. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2413 de SEQ ID NO: 48. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 233 de SEQ ID NO: 49. La figura 24 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de KChIP4b de mono. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1591 de SEQ ID NO: 50. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 233 de SEQ ID NO: 51. La figura 25 muestra una alineación de KChIP4a, KChIP4b, 9ql, lv, pl9, y parálogos humanos relacionados (hsncpara) 28559. Los aminoácidos idénticos al consenso están sombreados en negro, los aminoácidos conservados están sombreados en gris. La figura 26 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 33b07 de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2051 de SEQ ID NO: 52. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 407 de SEQ ID NO: 53. La figura 27 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 33b07 de ser humano. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 4148 de SEQ ID NO: 54. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 414 de SEQ ID NO: 55. La figura 28 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de lp de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2643 de SEQ ID NO: 56. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 267 de SEQ ID NO: 57. La figura 29 presenta la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 7s de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2929 de SEQ ID NO: 58. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 270 de SEQ ID NO: 59. La figura 30 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 29x de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1489 de SEQ ID NO: 60. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 351 de SEQ ID NO: 61. La figura 31 muestra la secuencia de ADNc 25r de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 1194 de SEQ ID NO: 62. La figura 32 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 5p de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 600 de SEQ ID NO: 63. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 95 de SEQ ID NO: 64. La figura 33 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 7q de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 639 de SEQ ID NO: 65. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 212 de SEQ ID NO: 66. La figura 34 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de 19r de rata. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 816 de SEQ ID NO: 67. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 271 de SEQ ID NO: 68. La figura 35 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de mono KChIP4c. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2263 de SEQ ID NO: 69. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 229 de SEQ ID NO: 70. La figura 36 muestra la secuencia de ADNc y la secuencia predicha de aminoácidos de mono KChIP4d. La secuencia de nucleótidos corresponde a los ácidos nucleicos 1 a 2259 de SEQ ID NO: 71. La secuencia de aminoácidos corresponde a los aminoácidos 1 a 250 de SEQ ID NO: 72. La figura 37 muestra una alineación de KChIP4a, KChIP4b, KChIP4c, y KChIP4d. La figura 38 muestra una gráfica que presenta las huellas de corriente de las células CHO que expresan Kv4.3 con o sin KChIP2 (9ql) . Las células son fijadas con tensión a -80 mV y escalonadas de -60 V a +50 mV durante 200 ms . Las amplitudes de corrientes pico en las varias tensiones de prueba se muestran en el panel de la derecha. La figura 38 muestra además una tabla que presenta los efectos cinéticos y de amplitud de KChIP2 (9ql) sobre Kv4.2, La expresión de KchIP2 altera la amplitud de corriente pico, desactivación y recuperación de constantes de tiempo de desactivación, y activación V _ - ,2 . La figura 39 muestra una gráfica que presenta las huellas de corriente de células CHO que expresan Kv4.2 con o sin KChIP3 (pl9) . Las células son fijadas son tensión a -80 V y escalonadas de -60 mV a +50 mV durante 200 ms . Las amplitudes pico de corriente en las varias tensiones de prueba se muestran en el panel de la derecha. La figura 39 muestra además una tabla que presenta los efectos cinéticos y de amplitud de KchIP3 (pl9) en Kv4.2. KchIP3 provoca alteraciones en corriente pico y desactivación y recuperación de constantes de tiempo de desactivación. La figura 40 muestra los resultados de experimentos electrofisiológicos que demuestran que la co-expresiór. de KChIPl altera gramáticamente la densidad de corriente y las características cinéticas de canales de Kv4.2 expresados en células CHO. La figura 40A muestra huellas de corriente de una célula CHO transfectada con Kv4.2. La corriente fue evocada por la despolarización de la célula secuencialmente a partir e un potencial de mantenimiento de -80 mV hasta potenciales de prueba de -60 a 50 mV. Huellas de corriente son fugas restadas empleando un protocolo p/5. El eje de corriente se muestra con la misma amplificación como en (b) para enfatizar el cambio en cuanto a amplitudes de corriente. El marcado -huella de corriente única a 50 mV a un eje de corriente expandido para mostrar las características cinéticas de la activación y desactivación de corriente. La figura 40B muestra huellas de corriente como en (a) , pero a partir de una célula transfectada con cantidades iguales de ADN para Kv4.2 y KChIPl. La figura 40C muestra amplitud de corriente pico en todas las tensiones a partir de células transfectadas con Kv4.2 sola (n=ll) o bien co-transfectadas con KChIPl (n=9) . Las figuras 40D y 40E presentan la recuperación de desactivación empleando un protocolo de dos impulsos. Kv .2 sola (D) o bien co-expresada con KChIPl (E) es impulsada en el estado desactivado empleando un primer impulso a 50 mV, después un segundo impulso a 50 mV es aplicado en varios momentos después del primer impulso. El potencial de mantenimiento es de -80 mV antes y después de todos los impulsos. La figura 40F muestra un resumen del porcentaje de corriente pico que se recupera entre los impulsos para Kv4.2 (n=8) y Kv4.2 más células transfectadas por KChIPl (n=5) . La constante de tiempo de recuperación desde la desactivación se ajusta a un exponencial único.

La figura 41 muestra una alineación de miembro de familia de KChIP de ser humano con miembros estrechamente relacionados de la familia de recoverina de proteinas de detección Ca 2+ . (HIP: hipocalcina humana; NCS1: sensor de calcio neuronal de rata 1) . La alineación fue efectuada empleando ei programa MegAlign para Macintosh (versión 4.00 de DNASTAR) empleando el método Clustal con la tabla de pesos de residuos PAM250 y parámetros por omisión, y sombreado empleando BOXSHADES . Residuos idénticos al consenso son sombreados con negro, sustituciones conservadoras sombreadas con gris. X, Y, Z y Z, -Y, -Z indican las posiciones de residuos que son responsables de la unión sobre el ion calcio en EF. La figura 42 muestra un mapa físico de la región ICSCA. La figura 43 muestra un mapa de enlace que muestra la ubicación de h9q y marcadores conocidos en asociación con IOSCA y epilepsia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa, por lo menos en parte, en el descubrimiento de moléculas de ácido nucleico novedosas que codifican productos génicos que interactúan con proteínas de canal de potasio o poseen una homología sustancial con los productos génicos de la invención que interactúan con proteínas de canal de potasio (parálogos) . Las proteinas de canal de potasio son, por ejemplo, canales de potasio que tienen una subunidad Kv4.2 o Kv4.3. Las moléculas de ácido nucleico de la invención y sus productos génicos se conocen aquí como "proteínas de interacción con canales de potasio", "PCIP" o bien moléculas de proteína y ácido nucleico de "KChIP". De preferencia, las proteínas PCIP de la presente invención interactúan, por ejemplo, se unen, con una proteína de canal de potasio, modulan la actividad de una proteína de canal de potasio, y/o modulan una actividad mediada por canal de potasio en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca. Como se emplea aquí, el término "familia de PCIP" cuando se refiere a la proteína y moléculas de ácido nucleico de la presente invención significa dos o más proteínas o moléculas de ácido nucleico que tienen una actividad PCIP como se definió arriba. Tales miembros de familia de PCIP pueden ocurrir natural o no naturalmente y pueden provenir de la misma especie o bien de especies diferentes. Por ejemplo, una familia de PCIP puede contener una primera proteína de origen humano, así como otras proteínas distintas de origen humano o alternativamente puede contener homólogos de origen no humano. Como se emplea de manera intercambiable aqui, una actividad PCIP", "actividad biológica de PCIP" o bien "actividad funcional de PCIP", se refiere a una actividad ejercida por una molécula de ácido nucleico, polipéptido o proteína de PCIP en una célula que responde a PCIP o en un sustrato de proteína PCIP, de conformidad con lo determinado in vivo, o in vitro, según técnicas estándares. En una modalidad, una actividad PCIP es una actividad directa, como por ejemplo una asociación con una molécula blanco de PCIP. Como se emplea aquí, una "molécula blanco" o "socio de enlace" es una molécula con la cual se une una proteína PCIP o con la cual interactúa una proteína PCIP en la naturaleza de tal manera que se logra una función mediada por PCIP. Una molécula blanco de PCIP podría ser una molécula no-PCIP o un polipéptido o una proteína PCIP de la presente invención. En una modalidad ejemplar, una molécula blanco de PCIP es un ligando de PCIP. Alternativamente, la actividad de PCIP es una actividad indirecta, por ejemplo una actividad de señalización celular mediada por interacción de la proteína PCIP con un ligando de PCIP. Las actividades biológicas de PCIP se describen aquí. Por ejemplo, una proteína PCIP de la presente invención pueden tener una o varias de las siguientes actividades: (1) pueden interactuar (por ejemplo, unirse) con una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (2) pueden regular el estado de fosforilación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (3) puede asociarse (por ejemplo, unirse) con calcio y pueden, por ejemplo, actuar como quinasas dependientes del calcio, por ejemplo, fosforilar un canal de potasio o una proteína G acoplada al receptor de manera dependiente de un calcio; (4) pueden asociarse (por ejemplo, unirse) con calcio y pueden, por ejemplo, actuar de manera dependiente del calcio en procesos celulares, por ejemplo, actuar como factores de trascripción dependientes del calcio; (5) pueden modular una actividad mediada por el canal de potasio en un célula (por ejemplo, una célula neuronal, por ejemplo una célula de neurona sensorial o bien una célula de neurona motora, o bien una célula cardiaca) para afectar, por ejemplo, benéficamente la célula; (6) puede modular la formación de cromatina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (7) pueden modular el tráfico vesicular y transporte de proteína en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (8) pueden modular señalización de citosina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (9) pueden regular la- asociación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma con un citoesqueleto celular; (10) pueden modular la proliferación celular; (11) pueden modular la liberación de neurotransmisores; (12) pueden modular la capacidad de excitación de membrana; (13) pueden influenciar la potencia de recursos de las membranas; (14) pueden modular formas de onda y frecuencias de potenciales de acción; y (15) pueden modular umbrales de excitación. Como se emplea aquí, un "canal de potasio" incluye una proteína o péptido involucrado en la recepción, conducción y trasmisión de señales en una célula excitable. Los canales de potasio están típicamente expresados en células eléctricamente excitables, por ejemplo, neuronas, músculo cardiaco, esqueletal y liso, células renales, endocrinas y de huevo, y pueden formar estructuras heteromultiméricas, por ejemplo, compuestas de subunidades formadoras de poros y citoplásmicas. Ejemplos de canales de potasio incluyen (1) los canales de potasio controlados por tensión, (2) los canales de potasio controlados por ligando, (3) los canales de potasio controlados mecánicamente. Para una descripción detallada de los canales de potasio véase Kandel E.R. et al . , Principies of Neural Science, Segunda Edición, (Elsevier Science Publishing Co . , Inc., N.Y. (1985)), cuyo contenido se incorpora aquí por referencia. Las proteínas PCIP de la presente invención interactúan, por ejemplo, con canales de potasio que tienen una subunidad Kv4.3 o una subunidad Kv4.2. Como se emplea aquí, una "actividad mediada por canal de potasio" incluye una actividad que involucra un canal de potasio, por ejemplo, un canal de potasio en una célula neuronal o una célula cardiaca, asociado con la recepción, conducción, y transmisión de señales, por ejemplo en el sistema nervioso o en el corazón. Las actividades mediadas por canales de potasio incluyendo liberación de neurotransmisores, por ejemplo, dopamina o norepinefrina de células, por ejemplo, células neuronales o cardiacas; la modulación de potencial de reposo de membranas, formas de onda y frecuencias de potenciales de acción, y umbrales de excitación; y modulación de procesos tales como integración de respuestas sinápticas subumbral y la conductancia de potenciales de acción de retropropagación por ejemplo en células neuronales o células cardiacas. Puesto que las proteínas PCIP de la presente invención modulan actividades mediadas por canal de potasio, pueden ser útiles como agentes novedosos de diagnóstico y terapéuticos para trastornos asociados con canales de potasio y/o trastornos relacionados con el sistema nervioso. Además, las proteínas PCIP de la presente invención modulan canales de potasio Kv4 como por ejempio, canales de potasio que tienen una súbunidad Kv4.2 o Kv4.3, que se encuentran a la base de la corriente K+ controlada por tensión conocida como Ito (corriente transiente hacia fuera) en el corazón de mamíferos (Kaab S. et al . (1988) Circula tion 98 (14) : 1383-93; Dixon J.E. et al . (1996) Circulation Research 79 (4 ): 659-68 ; Nerbonne JM (1998) Journal of Neurobiology 37(l):37-59; Barry D.M. et al . (1998) Circulation Research 83(5):560-7; Barry D.M. et al . (1996) Annual Review of Physiology 58:363-94. Esta corriente se encuentra en la base de la repolarización rápida de miocitos cardiacos durante un potencial de acción. Participa también en el intervalo entre latidos por el control del ritmo con el cual los miocitos cardiacos alcanzan el umbral para activar un potencial de acción subsecuente. Se sabe que esta corriente es también regulada hacia abajo en pacientes con hipertrofia cardiaca, lo que resulta en una prolongación del potencial de acción _ cardiaca. En estos pacientes, una prolongación de potencial de acción produce según se cree cambios en la carga de calcio y en el manejo de calcio con el miocardio, lo que contribuye al avance de una enfermedad cardiaca desde hipertrofia hasta insuficiencia cardiaca ( ickenden et al . (1998) Cardiovascular Research 37:312). Es interesante observar que varias PCIPs de la presente invención (por ejemplo, 9ql, 9qm, 9qs, mostradas en SEQ ID Nos: 13, 15, 17, 19, 21, 23 y 25) se unen y modulan canales del potasio que contienen una subunidad Kv4.2 o Kv4.3 y contienen dominios de lado EF que se unen con el calcio. Debido a mutaciones en estos genes de PCIP, defectos en la expresión de estas proteínas PCIP que se unen' con calcio mismas, o bien defectos en la interacción entre estas PCI?s y canales Kv4.2 o Kv4.3, pueden provocar una disminución de las corrientes de KV4.3 o Kv4.3(Im) en el miocardio, agentes terapéuticos que alteran la expresión o modulan la interacción entre estas PCIPs y Kv4.2 o Kv4.3 pueden ser agentes extremadamente valiosos para disminuir o prevenir la progresión de enfermedad desde hipertrofia a insuficiencia cardiaca. Como se emplea aquí, un "trastorno asociado con canal de potasio" incluye un trastorno, enfermedad o condición que se caracteriza por una regulación errónea de una actividad -jf mediada por canal de potasio. Trastornos asociados con canal de potasio pueden afectar negativamente el transporte de 5 impulsos sensoriales desde la periferia hacia el cerebro y/o la conductancia de impulsos motores desde el cerebro hasta la periferia; integración de reflejos; interpretación de impulsos sensoriales; así como procesos emocionales, intelectuales (por ejemplo, aprendizaje y memoria), o m ^ 10 motores. Las enfermedades asociadas con canales de potasio pueden afectar negativamente adicionalmente impulsos eléctricos que estimulan la contracción de las fibras del músculo cardiaco. Ejemplos de enfermedades asociadas con canales de potasio incluyen trastornos relacionados con el 15 sistema nervioso, asi como trastornos cardiovasculares. Como se emplea aquí, un "trastorno 'relacionado con el sistema nervioso" incluye un trastorno, enfermedad o condición que afecta el sistema nervioso. Ejemplos de trastornos asociados con canales de potasio y trastornos relacionados con el 20 sistema nervioso incluyen trastornos del conocimiento, por ejemplo, trastornos de la memoria y del aprendizaje, como por ejemplo amnesia, apraxia, agnosia, disnomia amnésica, desorientación espacial amnésica, síndrome de Kluver-Bucy, pérdida de memoria relacionada con Alzheimer (Eglen R.M. 25 (1996) Pharmacol . and Toxicol . 78(2):59-68; Perry E.K. (1995) Brain and Cogni tion 28 (3) : 240-58) y incapacidad para el aprendizaje; trastornos que afectan la conciencia, por ejemplo, alucinaciones visuales, trastornos preceptúales, o delirio asociado con demencia de cuerpo de Lewy; trastornos esquizo-efectivos (Dean B. (1996) Moi. Psychiatry l(l):54-8), esquizofrenia con cambios de humor (Bymaster F.P. (1997) J. Clin . Psychia try 58 (suppl .10) : 25-36; Yeomans J.S. (1995) Neuropharmacol . 12(1):3-16; Rei ann D. (1994) J. Psychiatric Res . 28 (3) : 195-210) , enfermedad depresiva (primaria o secundaria); trastornos afectivos (Jonawsky D.S. (1994) Am. J. Med. Genetics 54 (4) : 335-44) ; trastornos del sueño (Kimura F. (1997) J. Neurophysiol . 77 (2) : 709-16) , por ejemplo. Anormalidades del sueño REM en pacientes que padecen, por ejemplo, de depresión (Reimann D. (1994; J. Psychosomatic Res . 38 Suppl. 1:15-25; Bourgin P, :1995) Neuroreport 6(3): 532-6), anormalidades paradóxicas del sueño (Sakai K. (1997) Eur. J. Neuroscience 9 (3) : 415-23; , anormalidad del ciclo sueño-vigilia y temperatura corporal o depresión respiratoria durante el sueño (Shuman S.L. (1995) Am . J. Physiol . 269(2 Pt 2):R308-17_; Mallick B.N. (1997) ' Brain Res . 750 (1-2) : 311-7) . Otros ejemplos de trastornos relacionados con el sistema nervioso incluyen trastornos que afectan los mecanismos de generación de dolor, por ejemplo, dolor relacionado con síndrome de intestino irritable (Mitch C.H. (1997) J. Med. Chem. 40 (4) : 538-46; Shannon H.E. (1997) J.

Pharmac. and Exp. Therapeutics 281 (2) : 884-94; Bouaziz H. (1995) Anesthesia and Analgesia 80 (6) : 1140-4; o Guimaraes A.P. (1994) Brain Res . 647 (2) : 220-30) o bien dolor de pecho; trastornos de movimiento (Monassi C.R. (1997) Physiol . and Behav. 62(l):53-9), por ejemplo, trastornos del movimiento relacionados con la enfermedad de Parkinson (Finn M. (1997) Pharmacol . Biochem. & Behavior 57 (1-2) : 243-9;Mayorga A.J. (1997) Pharmacol . Biochem & Behavior 56 (2) : 273-9) ; trastornos de la alimentación, por ejemplo, obesidad relacionada con la hipersecreción de insulina (Macario M. (1997) J. Endocrinol . Invest . 20(1):8-12; Prema ardhana L.D. (1994) Clin . Endocrinol . 40 (5) : 617-21) ; trastornos de la bebida, por ejemplo, polidipsia diabética (Murzi E. (1997) Brain Res . 752 (1-2) : 184-8; Yang X. (1994) Pharmacol . Biochem & Behavior 49(1): 1-6); trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (como por ejemplo enfermedad de Pick) , enfermedad de Parkinson y otras enfermedades de cuerpo difuso de Le y, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, ataxia espinocerebelar, síndromes epilépticos, y enfermedad de Jacob-Creutzfieldt; trastornos psiquiátricos, por ejemplo, depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos bipolares, o bien trastornos fóbicos; trastornos neurológicos, por ejemplo, migraña, lesión de la médula espinal; apoplejía; y trauma en la cabeza-, Como se emplea aquí, el término "epilepsia" incluye un trastorno neurológico común provocado por trastornos de las funciones eléctricas normales del cerebro. En el caso del funcionamiento normal del cerebro, millones de pequeñas cargas eléctricas pasan de células nerviosas en el cerebro a todas las partes del cuerpo. En pacientes con epilepsia, este patrón normal es interrumpido por impulsos repentinos y excesivamente intensos de energía eléctrica que puede afectar brevemente la conciencia de la persona, los movimientos del cuerpo o las sensaciones. Estos cambios físicos se conocen como ataques epilépticos. Existen dos categorías de ataques: los ataques parciales, que ocurren en un área del cerebro y los ataques generalizados que afectan células nerviosas en todo el cerebro. La epilepsia puede resultar de una lesión cerebral antes, durante, o después de nacer; trauma de la cabeza; nutrición inadecuada; ciertas enfermedades infecciosas; tumores cerebrales; y ciertos venenos. Sin embargo, en muchos casos se desconoce la causa. Los ataques de epilepsia pueden estar perseguidos por la sensación de incomodidad que se conoce como aura, lo que indica el inicio del ataque. Signos de un ataque epiléptico inminente, que varían entre los pacientes, pueden incluir fenómenos tales como luces que parpadean o bien "explosiones solares".

Recientemente, una enlace genético para la epilepsia se ha encontrado en el cromosoma lOq, cerca del marcador D10S192: 10q22-q24 (Ottman et al. (1995) Nature Genetics 10:56-60). Las muchas formas de epilepsia incluyen: grand mal, Jacksoniano, familiar progresiva mioclónica, petit mal, síndrome de Lennox-Gastaut, ataques febriles, psicomotor, y lóbulo temporal. Las observaciones descritas aquí son especialmente útiles para desarrollar tratamientos para la epilepsia parcial. Como se emplea aquí, el término "ataxia" incluye un trastorno neurológico común provocado por trastornos de las funciones eléctricas normales en el cerebro. La ataxia espinocerebelar de tipo 1 (SCAl) es un trastorno -dominante autosomal genéticamente enlazado al brazo corto del cromosoma 6 con base en enlace con el complejo de histocompatibilidad mayor humana (HLA). Véase, por ejemplo, H. Yakura et al . (1974) N. Engl . J. Med. , 291, 154-155; y J.F. Jackson et ai. (1977) Engl . J. Med. 296,1138-1141. Se ha mostrado que SCAl es estrechamente unido con el marcador D6S89 en el brazo corto del cromosoma 6, telomérico para HLA. Véase, por ejemplo, L.P.W. Ranum et ai., Am. J. Hum. Genet., 49, 31-41 (1991); y H.Y. Zoghbi et al . , Am. J. hum. Genet., 49, 23-30 (1991). Las observaciones descritas aquí son especialmente útiles para desarrollar tratamientos para la ataxia espinocerebelar de inicio infantil (IOSCA) .

Como se emplea aquí, el término "trastorno cardiovascular" incluye un trastorno que afecta el sistema cardiovascular, por ejemplo, el corazón. Ejemplos de trastornos cardiovasculares incluyen arteriosclerosis, lesión de reperfusión de isquemia, restenosis, inflamación arterial, remodelación de pared vascular, remodelación ventricular, velocidad ventricular rápida, microembolia coronaria, taquicardia, bradicardia, sobrecarga de presión, doblado aórtico, ligación de arteria coronaria, enfermedad cardiaca vascular, fibrilación atrial, síndrome QT largo, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción del nodo de seno, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión, fibrilación atrial, palpitación atrial, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía idiopática, infarto del miocardio, enfermedad de arteria coronaria, espasmo de arteria coronaria, o bien arritmia. En una modalidad preferida, el trastorno cardiovascular está relacionado con una corriente Ito anormal. Algunos miembros de una familia de PCIP pueden también tener características estructurales comunes, como por ejemplo un dominio estructural común o motivo común o bien una homología de secuencias de aminoácidos o nucleótidos suficiente de conformidad con lo definido aquí. Tales miembros de familia de PCIP pueden ocurrir naturalmente o no naturalmente y pueden ser ya sea de la misma especie o bien de especies diferentes. Por ejemplo, una familia de PCIP puede contener una primera proteína de origen humano, así como otras kW proteínas distintas de origen humano o alternativamente puede contener homólogos de origen no humano. 5 Por ejemplo, miembros de una familia de PCIP que tienen características estructurales comunes pueden comprender por lo menos un "dominio de unión de calcio". Como se emplea aquí el término "dominio de unión de calcio" incluye un dominio de aminoácido, por ejemplo, un dominio de segmento EF 10 (Baimbridge K.G. et al . (1992) TZNS 15 (8) : 303-308) , involucrado en la unión del calcio. De preferencia, un dominio de unión de calcio tiene una secuencia sustancialmente idéntica a la secuencia de consenso: EO»«00»«ODKDGDG»0«*«EF«»00. (SEQ ID NO; 41). 15 O puede ser I, L, V o M, y "•" indicando una posición sin residuo fuertemente preferido. Cada residuo en la lista está presente en más del 25% de las secuencias, y los residuos subrayados están presentes en más del 80% de las secuencias. Residuos de aminoácidos 126-154 y 174-202 de la proteína Iv 20 de ser humano, los residuos de aminoácidos 126-154 y 174-202 de la proteína lv de rata, residuos de aminoácidos 137-165 y 185-213 de la proteína lvl de rata, residuos de aminoácidos 142-170 de la proteína Ivn de rata, residuos de aminoácidos 126-154 y 174-202 de la proteína Iv de ratón, residuos de 25 aminoácidos 137-165 y 185-203 de la proteina lvl de ratón, residuos de aminoácidos 144-172, 180-208, y 228-256 de la proteína 9ql de ser humano, residuos de aminoácidos 126-154, 162-190, y 210-238 de la proteína 9qm de ser humano, residuos de aminoácidos 94-122, 130-158, y 178-206 de la proteina 9qs de ser humano, residuos de aminoácidos 126-154, 162-190, y 210-238 de la proteína 9qm de rata, residuos de aminoácidos 131-159, 167-195, y 215-243 de la proteína 9ql de rata, residuos de aminoácidos 126-154, 162-190, y 210-238 de la proteína 9qc de rata, residuos de aminoácidos 99-127, 135-163, y 183-211 de la proteina 8t de rata, residuos de aminoácidos 144-172, 180-208, y 228-256 de la proteína 9ql de ratón, residuos de aminoácidos 94-122, 130-158, y 178-206 de la proteína 9qs de mono, residuos de aminoácidos 34-122, 130-158, y 178-206 de la proteína pl9 de ser humano, residuos de aminoácidos 19-47 y 67-95 de la proteína pl9 de rata, y residuos de aminoácidos 130-158, 1666-194, y 214-242 de la proteína pl9 de ratón comprenden dominios de enlace de calcio (segmento EF) (ver figura 21) . Residuos de aminoácidos 116- 127 y 152-163 de las proteínas KChIP4a y KChIP4b de mono comprenden dominios de enlace de calcio. En otra modalidad, las proteínas de PCIP asiladas de la presente invención se identifican con base en la presencia de por lo menos un dominio de extremo carboxilo conservado que incluye una secuencia de aminoácidos de aproximadamente 100-200 residuos de aminoácidos de longitud, de preferencia 150- 200 residuos de aminoácidos de longitud, y especialmente 185 residuos de aminoácidos de longitud, y que incluye tres segmentos EF. Proteínas de PCIP de la presente- invención contienen de preferencia un dominio de terminal carboxilo que tiene un nivel de identidad de por lo menos aproximadamente 70%, 71%, 74%, 75%, 76%, 80%, o más con los 185 residuos de aminoácidos de la terminal carboxilo de Iv de rata, 9q de rata, o pl9 de ratón (véanse figuras 21, 25, y 41) . Miembros de la familia de PCIP que tienen también características estructurales comunes aparecen en la tabla I y se describen abajo. La invención ofrece clones de ADNc de lv de rata y ratón de longitud completa de variante Ivl de empalme de Iv, un clon de ADNc de rata parcial de variante lvn de empalme Iv, y las proteínas codificadas por estos ADNc. La invención ofrece además clones de ADNc de 9ql de rata parcial y ratón ' ser humano de longitud completa, clones de ADNc de longitud completa de ser humano y de rata de variante 9qm de empalme 9ql, clones de ADNc de longitud completa de ser humano y de mono de variante 9qs de empalme 9ql, un clon de ADNc de rata de longitud completa de variante 9qc de empalme 9ql, un clon de ADNc de rata parcial de variante 8t de empalme 9ql, y las proteínas codificadas por estos ADNc. La invención ofrece también clones de ADNc de pl9 de rata parcial y de longitud completa de ratón y ser humano y las proteínas codificadas por estos ADNc. Un clon de ADNc de ser humano de longitud completa de pl9 se proporciona, y un clon parcial pl93, que representa el extremo 3' de ADNc de pl9 de ser humano. Además, la invención ofrece un clon de ADNc de W28559 de ser humano parcial y la proteína codificada por este ADNc. La invención ofrece además un clon de mono de longitud completa, KChIP4a, y una variante de empalme de longitud completa correspondiente, KChIP4b y las proteínas codificadas por estos ADNc. Otros miembros de la familia de PCIP, por ejemplo, miembros de la familia de PCIP que no tienen características estructurales en común aparecen en la Tabla II y se describen a continuación. La presente invención ofrece un clon 33b07 de rata de longitud parcial y de ser humano de longitud completa y las proteínas codificadas por estos ADNc. La presente invención ofrece además un clon de Ip de rata de longitud parcial y la proteina codificada por este ADNc. Además, la presente invención ofrece un clon de 7s de rata de longitud parcial y la proteína codificada por este ADNc. La presente invención ofrece además miembros de familia de PCIP que representan ADNc previamente identificados (29x, 25r, 5p, 7q, y 19r) . Estos ADNc previamente identificados se identifican aquí como miembros de familia de PCIP, es decir, como moléculas que tienen una actividad PCIP, de conformidad con lo descrito aqui. Por consiguiente, la presente invención ofrece métodos para emplear estos ADNc previamente identificados, por ejemplo, métodos para usar estos ADNc en los ensayos de tamizado, los ensayos de diagnóstico, los ensayos de pronóstico, y los métodos de tratamiento descritos aquí . Las moléculas de PCIP de la presente invención fueron inicialmente identificadas con base en su capacidad, de conformidad con lo determinado empleando ensayos de levadura de dos híbridos (descritos con detalles en el Ejemplo 1), para interactuar con los 180 aminoácidos de terminal amino de la subunidad de Kv4.3 de rata. Estudios adicionales de enlace con otras subunidades de potasio fueron realizados para demostrar la especificidad de la PCIP para Kv4.3 y Kv4.2. Métodos inmunohistoquímicos, de localización in si tu , co-inmunoprecipitación, y métodos de fijación de parches fueron después empleados para demostrar claramente que las PCIPs de la presente invención interactúan con la actividad de canales de potasio y modulan dicha actividad de canales de potasio, particularmente los que comprenden una subunidad 4.3 o 4.2. Varios miembros novedosos de familia de PCIP de ser humano, ratón, mono y rata han sido identificados, que se conocen aquí como moléculas de ácido nucleico y proteínas lv, 91, pl9, W28559, KChIP4, 33b07, lp y 7s de rata. Los ADNc de ser humano, de rata y ratón que codifican el polipéptido de lv están representados por SEQ ID NO: 1, 3, y 5 y mostrados en las Figuras 1, 2, y 3 respectivamente. En el cerebro, ARNm de Iv es expresado altamente en interneuronas neocorticales e hipocampales en el núcleo reticular talámico, y en la habénula media, en el cerebro anterior basal y en neuronas colinérgicas estriatales, en el colículo superior, y en las células de granulos cerebelar. El polipéptido de lv es altamente expresado en el somata, dendritas, axones, terminales de axones de células que expresan ARNm de lv. Variantes de empalme del gen de lv han sido identificadas en ratas y ratones y están representadas por SEQ ID NOs: 7, 9 y 11 y aparecen en las figuras 4, 5 y 6 respectivamente. El polipéptido de Iv interactúa con canales de potasio que comprenden subunidades Kv4.3 o kv4.2, pero no con subunidades Kvl .1. De conformidad con lo determinado por Northern blot, los trascriptos de lv (ARNm) están expresados predominantemente en el cerebro. El ADNc de 8t (SEQ ID NO: 29) codifica un polipéptido que tiene un peso molecular de aproximadamente 26 kD que corresponde a SEQ ID NO: 30 (véase Figura 15) . El polipéptido de 8t interactúa con canales de potasio que comprenden subunidades Kv4.3 o Kv4.2, pero no con subunidades Kvl .1. De conformidad con lo determinado por Northern blot y datos in si tu, el ARNm de 8t es expresado predominantemente en el corazón y en el cerebro. El ADNc de 8t es una variante de empalme de 9q. Se aislaron también ADNc de 9q de ser humano, rata, mono y ratón. Variantes de empalme incluyen 9ql de ser humano (SEQ ID NO: 13; Figura 7), 9ql de rata {SEQ ID NO: 15; Figura 8), 9ql de ratón (SEQ ID NO: 17; Figura 9), 9qm de ser humano (SEQ ID NO: 19; Figura 10), 9qm de rata (SEQ ID NO: 21; Figura 11), 9qs de ser humano (SEQ ID NO: 23; Figura 12), 9qs de mono (SEQ ID NO: 25; Figura 13), y 9qc de rata (SEQ ID NO: 27, Figura 14) . La secuencia de ADN genómico de 9q también ha sido determinado. El exón 1 y sus secuencias de intrón de flanco (SEQ ID NO: 46) aparecen en la Figura 22A. Los exones 2-11 y la secuencias de intrones de flanco (SEQ ID NO: 47) aparecen en la Figura 22B. Los polipéptidos 9q interactúan con canales de potasio que comprenden subunidades Kv4.3 o Kv4.2, pero no con subunidades Kvl .1. De conformidad con lo determinado por Northern blot y datos in si tu, proteínas 9q son expresadas predominantemente en el corazón y en el cerebro. En el cerebro, el ARNm de 9q es altamente expresado en el neoestriato, formación hipocampal, células piramidales neocorticales e interneuronas, y en el tálamo, coliculo superior y cerebelo. Se aislaron también AD?c de P19 de ser humano, rata y ratón. P19 de ser humano aparece en SEQ ID ?O: 31 y en la Figura 16; y en SEQ ID ?O: 39 y Figura 20 (la secuencia 3') . P19 de rata se muestra en SEQ ID ?O: 33 y en la Figura 17; y P19 de ratón se muestra en SEQ ID ?O: 35 y en la Figura 18. Los polipéptidos de P19 interactúan con canales de potasio que comprenden subunidades Kv4.3 o Kv4.2, pero no con subunidades Kvl .1. De conformidad con lo determinado por análisis Northern blot, los transcritos de P19 (ARNm) son expresados predominantemente en el cerebro. Un parálogo de ser humano parcial de las moléculas de PCIP fue también identificado. Este parálogo se conoce aquí como W28559 y se muestra en SEQ ID ?O: 37 y Figura 19. KChIP4a de mono y sus variantes de empalme KChIP4b, KChIP4c, y KChIP4d fueron también identificados. KChIP4a de mono se mmuueessttrraa eenn SSEEQQ IIDD ??OO: 48 y Figura 23. KChIP4b de mono se muestra en SEQ ID ?O 50 y Figura 24. KChIP4c de mono se muestra en SEQ ID ?O 69 y Figura 35. KChIP4d_de mono se muestra en SEQ ID ?O: 71 y Figura 36. La secuencia de nucleótidos de AD?c de 33b07 de rata de longitud completa y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de 33b07 de rata aparecen en la Figura 26 y en SEQ ID ?Os:52 y 53, respectivamente. El AD?c de 33b07 de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 44.7 Kd y que tiene una longitud de 407 residuos de aminoácidos. 33b07 de rata se une con rKv4.3? y rKv4.2? con una ligera preferencia para rKv4.2? en ensayos de levadura de dos híbridos. La secuencia de nucleótidos del AD?c de 33b07 de ser humano de longitud completa y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de 33b07 de ser humano aparecen en la Figura 27 y en SEQ ID NOs: 54 y 55, respectivamente. La secuencia de nucleótidos del ADNc de Ip de rata de longitud parcial y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de lp de rata aparecen en la Figura 28 y en SEQ ID NOs: 56 y 57, respectivamente. El ADNc de lp de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 28.6 kD y que tiene una longitud de 267 residuos de aminoácidos, lp de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con ligera preferencia para rKv4.3N en ensayos de levadura de dos híbridos . La secuencia de nucleótidos del ADNc de 7s de rata de longitud parcial y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de 7s de rata aparecen en la figura 29 y en SEQ ID NO: 58 y 59, respectivamente. El ADNc de 7s de rata codifica una proteína que tiene un peso ' molecular de aproximadamente 28.6 kD y que tiene una longitud de 270 residuos de aminoácidos. 7s de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con preferencia para rKv4.3N en ensayos de levadura de dos híbridos. Las secuencias de la presente invención se resumen a continuación en las tablas I e II. Tabla I Polinucleótidos y polipéptidos novedosos de la presente invención (longitud completa excepto en caso indicado) PCIP forma de molécula fuente SEQ ID NO: SEQ ID NO de ácido nucleico ADN prciteína lv o lv humana 1 2 KChIPl (225-875*) lv rata 3 4 (210-860) lv ratón 5 6 (477-1127) lvl rata 7 8 (31-714) lvl ratón 9 10 (77-760) lvn rata 11 12 (parcial) (345-955) 9q o bien secuencia de humana 46 KChIP2 ADN genómico (Exon 1 y secuencias de intrones de flancos) secuencia de humana 47 ADN genómico (Exones 2-11 y secuencias de intrones de flanco) 9ql humana 13 14 (207-1019 9ql rata 15 16 (parcia 1) (2-775) 9ql ratón 17 (181-993) 9qm humana 19 20 (207-965) 9qm rata 21 22 (214-972) 9qs humana 23 24 (20^-869) 9qs meno 25 26 (133-795) 9qc rata 27 28 (205-966) 8t rata 29 30 (parcia?l) (1-678) pl9 o bien pl9 humana 31 32 KChIP3 (1-771) pl9 rata 33 34 (parcial) (1-330) pl9 ratón 35 36 (49-819) pl93 humana 39 40 (parcial) (2-127) 28559 W28559 humana 37 38 (parcial) (1-339) KChIP4 KChIP4a mono 48 49 (265-966) KChIP4b mono 50 51 variante de (265-966) empalme de terminal C KChIP4c mono 69 70 variante de (122-811) empalme KChIP4d mono 71 72 variante de (64-816) empalme PCIP ATCC lv o bien 98994 KChlPl 98946 98945 98942 98943 98944 9q o bien KChlP2 98993 98991 98948 98937 98993 98991 98941 98951 98950 98947 98939 pl9 o bien PTA-316 KChIP3 98936 98940 98949 * Las coordenadas de la secuencia codificadora aparecen entre paréntesis. La primera columna indica las PCIPs que fueron identificadas y la columna 2 indica las varias formas de ácido nucleico identificadas para cada PCIP. Tabla II Polinucleótidos y polipéptidos de la presente invención (de longitud completa excepto en caso indicado) PCIP forma de fuente SEQ ID NO: SEQ ID NO: ATCC molécula ADN PROTEÍNA ácido nucleico Novedosa 33b07 humana 52 53 PTA-316 33b07 (88-1332) 33b07 rata 54 55 (85-1308) Novedosa ip rata 56 57 ip (parcial) (1-804) Novedosa 7s rata 58 59 7s (parcial) (1-813) 29x 29x rata 60 61 (433-1071) 25r rata 62 variante de (130-768) empalme de 29x 5p 5p rata 63 64 (52-339) 7q 7q rata 65 66 (1-639) 19r 19r rata 67 68 (1-816) * Las coordenadas de la secuencia codificadora aparecen entre paréntesis. La primera columna indica las cuatro familias de PCIPs que fueron identificadas y la columna 2 indica las varias formas de ácido nucleico identificadas para cada familia. Se indican también moléculas novedosas. Plásmidos que contienen las secuencias de nucleótidos que codifican PCIPs de ser humano, rata y mono fueron depositados ante la American Type Culture Collection (ATCC) , 10801 University Boulevard, Manassas, VA 2011O-2209, el día 17 de Noviembre de 1998, y recibieron los números de acceso descritos arriba. Estos depósitos serán mantenidos de conformidad con los términos del Tratado de Budapest sobre el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para Propósitos de Procedimiento de Patente. Estos depósitos fueron efectuados simplemente para comodidad del experto en la materia y no son un reconocimiento que se requiere de un depósito según 35 U.S.C. § 112. Clones que contienen moléculas de ADNc que codifican pl9 de ser humano (clon EphP19) y 33b07 de ser humano (clon Eph33b07) fueron depositados ante la American Type Culture Collection (Manassas, VA) el día 8 de julio de 1998 con número de acceso PTA-316, como parte de un depósito compuesto que representa una mezcla de dos cepas, cada una llevando un plásmido recombinante que contiene un clon de ADNc particular. (La designación de cepa ATCC para la mezcla de hP19 y h33b07 es mezcla EphP19h33b07) . Para distinguir las cepas y aislar una cepa que contiene un clon de ADNc particular, se puede aplicar una alícuota de la mezcla sobre colonias individuales en placas LB complementadas con 100 ug/ml de ampicilina, cultivar las colonias individuales, y después extraer el ADN de plásmido empleando un procedimiento de minipreparación estándar. Después, se puede digerir una muestra de la minipreparación de ADN con Notl y los productos resultantes pueden ser resueltos en un gel de agarosa al 0.8% empleando condiciones estándares de electroforesis de ADN. Se obtienen los siguientes patrones de banda: EphP19: 7 kb 9 (banda única), Eph33b07: 5.8 kb (banda única). Varios aspectos de la invención se describen con mayores detalles en las siguientes subsecciones : I. Moléculas aisladas de ácido nucleico _ Un aspecto de la invención se refiere a moléculas aisladas de ácido nucleico que codifican proteinas PCIP o bien porciones biológicamente activas de las mismas, así como fragmentos de ácido nucleico suficientes para usarse como sondas de hibridación para identificar moléculas de ácido nucleico que codifican PCIP (por ejemplo, ARNm de PCIP) y fragmentos para usarse como iniciadores de reacción en cadena de polimerasa para la amplificación o mutación de moléculas de ácido nucleico de PCIP. Como se emplea aquí, el término "molécula de ácido nucleico" tiene el propósito de incluir moléculas de ADN (por ejemplo, ADNc o bien ADN genómico) y moléculas de ARN (por ejemplo, AR?m) y análogos del AD? o AR? generado empleando análogos de nucleótidos. La molécula de ácido nucleico puede ser de cadena única o de cadena doble, pero de preferencia es ADN de cadena doble. Una molécula de ácido nucleico "aislada" es una molécula separada de otras moléculas de ácido nucleico presentes en la fuente natural del ácido nucleico. De preferencia, un ácido nucleico "aislado" está exento de secuencias que flanquean naturalmente el ácido nucleico (es decir, las secuencias ubicadas en los extremos 5' y 3' del ácido nucleico) en el ADN genómico del organismo a partir del cual s_e deriva el ácido nucleico. Por ejemplo, en varias modalidades, la molécula de ácido nucleico de PCIP aislada puede contener menos que aproximadamente 5 kb, 4kb, 3kb, 2kb, 1 kb, 0.5 kb o bien 0.1 kb de secuencias de nucleótidos que flanquean naturalmente la molécula de ácido nucleico en ADN genómico de la célula a partir de la cual se deriva el ácido nucleico. Además, una molécula de ácido nucleico "aislada", como por ejemplo una molécula de ADNc, puede estar sustancialmente libre de otro material celular, o bien medio de cultivo cuando se produjo por técnicas recombinantes, o bien sustancialmente libre de precursores químicos y otros agentes químicos cuando se sintetizó químicamente. Una molécula de ácido nucleico de la presente invención, por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, o una porción de la misma puede ser aislada empleando técnicas de biología molecular estándares y la información de secuencias proporcionada aquí. Empleando la totalidad o una porción de la secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID ÑO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NC : " , SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, como sonda de hibridación, se pueden aislar moléculas de ácido nucleico de PCIP empleando técnicas estándares de hibridación y clonación (por ejemplo, de conformidad con lo descrito en Sambrook, J., Fritsh, E. F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2da. edición, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989) . Además, una molécula de ácido nucleico que abarca la totalidad o una parte de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, S?Q ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, S?Q ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, S?Q ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, S?Q ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, S?Q ID NO: 37, SEQ 'ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, S?Q ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, S?Q ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: ~1, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 9893c, 93937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994 puede ser aislada por reacción en cadena de polimerasa (PCR) empleando iniciadores de oligonucleótidos sintéticos diseñados con base en la secuencia de S?Q ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o 98994. Un ácido nucleico de la presente invención puede ser amplificado empleando ADNc, ARNm o alternativamente ADN genómico, como templado e iniciadores apropiados de oligonucleótidos de conformidad con técnicas estándares de amplificación por reacción en cadena de polimerasa. El ácido nucleico amplificado de esta forma puede ser clonado en un vector apropiado y caracterizado por análisis de secuencia de ADN. Además, oligonucleótidos que corresponden a secuencias de nucleótidos de PCIP pueden ser preparados por técnicas sintéticas estándares, por ejemplo, empleando un sintetizador automatizado de ADN. En una modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención comprende la secuencia de nucleótidos ilustrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto ce ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o 98994, o una porción de cualesquiera de estas secuencias de nucleótidos . En otra modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención comprende una molécula de ácido nucleico que es un complemento de la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SE; ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, o una porción de cualesquiera de estas secuencias de nucleótidos. Una molécula de ácido nucleico que es complementaria de la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, es una molécula que es suficientemente complementaria con la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9 o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, de tal manera que pueda hibridarse con la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, formando de esta forma un dúplex estable. En otra modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención comprende una secuencia de nucleótidos que tiene una identidad por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o más con la longitud entera de la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO 69 o bien SEQ ID NO: 71, c la longitud entera de la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, o una porción de cualesquiera de estas secuencias de nucleótidos. Además, la molécula de ácido nucleico de la presente invención puede comprender solamente una porción de la secuencia de ácidos nucleicos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID ÑO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de 7ADN del plástiido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 95945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, por ejemplo un fragmento que puede ser empleado como sonda o iniciador o un fragmento que codifica una porción biológicamente activa de una proteína de PCIP. La secuencia de nucleótidos determinada a partir de la clonación del gen de PCIP permite la generación de sondas e iniciadores diseñados para emplearse para identificar y/o clonar otros miembros de familia de PCIP, asi como homólogos de PCIP a partir de otras especies. La sonda/iniciador comprende típicamente oligonucleótido sustancialmente purificado. El oligonucleótido comprende típicamente una región de secuencia de nucleótidos que se hibrida en condiciones estrictas con por lo menos aproximadamente 12 o 15, de preferencia aproximadamente 20 o 25, con mayor preferencia aproximadamente 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 75 nucleótidos consecutivos en una secuencia de sentido de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, 'SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ?D NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, o bien una secuencia de antisentido de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 93944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 93991, 98993, o bien 98994, o bien de una variante alélica o mutante que ocurre naturalmente de 5EQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ' ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 93944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o 98994. En una modalidad ejemplar, una molécula de ácido nucleico de la presente invención comprende una secuencia de nucleótidos que tiene 350-400, 400-450, 450-500, 500-550, 550-600, 600-650, 650-700, 700-750, 750-800, 800-850, 850-900, 949, 950-1000, o más nucleótidos de longitud y se hibrida en condiciones estrictas de hibridación con una molécula de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, S?Q ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, S?Q ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, S?Q ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, S?Q ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, S?Q ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, S?Q ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 93937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 93945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994. Sondas basadas en las secuencias de nucleótidos de PCIP pueden emplearse para detectar transcriptos o secuencias genómicas que codifican las mismas proteínas o proteínas homologas. En modalidades preferidas, la sonda comprende además un grupo marcador fijado ahí, por ejemplo, el grupo marcador puede ser un radioisótopo, un compuesto fluorescente, una enzima, o un co-factor enzimático. Tales sondas pueden emplearse como parte de un conjunto de elementos de prueba de diagnóstico para identificar células o tejidos que expresan erróneamente una proteína de PCIP, como por ejemplo mediante la medición del nivel de ácido nucleico que codifica PCIP en una muestra de células de un sujeto, por ejemplo, la detección de niveles de ARNm de PCIP o la determinación de si un gen de PCIP genómico ha sido mutado o removido. Un fragmento de ácido nucleico que codifica una "porción biológicamente activa de una proteina de PCIP" puede prepararse mediante el aislamiento de una porción de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, que codifica un polipéptido que tiene una actividad biológica de PCIP (las actividades biológicas de las proteínas de PCIP se describen aquí) , que expresan la porción codificada de la proteína de PCIP (por ejemplo, mediante expresión recombinante in vitro) y que evalúa la actividad de la porción codificada de la proteína de PCIP. La invención abarca además moléculas de ácido nucleico que difieren de la secuencia de nucleótidos mostrado en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, debido a la degeneración del código genético y codifican por consiguiente las mismas proteínas de PCIP que las codificadas por la secuencia de nucleótidos presentada en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71 o la secuencia de nucleótidos .del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada de la invención tiene una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína que tiene una secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72. Además, de las secuencias de nucleótidos de PCIP mostradas en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994 puede ser aislada por plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, los expertos en la materia observarán que polimorfismos de secuencia de ADN que provocan cambios en las secuencias de aminoácidos de las proteínas de PCIP pueden existir dentro de una población (por ejemplo, la población humana) . Tal polimorfismo genético en los genes de PCIP pueden existir entre individuos dentro de una población debido a variación alélica natural. Como se emplean aquí, los términos "gen" y "gen recombinante" se refieren a moléculas de ácido nucleico que incluyen un cuadro de lectura abierto que codifica una proteína de PCIP, de preferencia una proteína de PCIP de mamífero, y puede incluir además secuencias regulatorias no codificadoras, e intrones. Variantes alélicas de PCIP de ser humano incluyen tanto proteínas de PCIP funcionales como no funcionales. Variantes alélicas funcionales son variantes de secuencias de aminoácidos que ocurren naturalmente de la proteína de PCIP de ser humano que mantienen la capacidad de unirse con un ligando de PCIP y/o modular cualesquiera de las actividades de PCIP descritas aquí. Las variantes alélicas funcionales contienen tipicamente solamente sustitución conservadora de uno o varios aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72 o bien sustitución, remoción o inserción de residuos no críticos en regiones no críticas de la proteína. Variantes alélicas no funcionales son variantes de secuencias de aminoácidos que ocurren naturalmente de la proteina de PCIP de ser humano que no tienen la capacidad de unirse con un ligando de PCIP y/o modular actividades de PCIP descritas aquí. Variantes alélicas no funcionales contendrán típicamente una sustitución, remoción o inserción no conservadora o bien truncado prematuro de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72 o una sustitución, inserción o remoción en residuos críticos o regiones críticas. La presente invención ofrece además ortólogos no humanos de la proteína de PCIP de ser humano. Los ortólogos de la proteína de PCIP de ser humano son proteínas aisladas de organismos no humanos y poseen la misma unión con ligando de PCIP y/o modulación de las actividades mediadas por los canales del potasio de la proteína de PCIP de ser humano. Los ortólogos de la proteina de PCIP de ser humano pueden ser fácilmente identificados puesto que comprenden una secuencia de aminoácidos que es sustahcialmente idéntica con SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72. Además, las moléculas de ácido nucleico que codifican otros miembros de familia de PCIP y, por consiguiente, que tienen una secuencia de nucleótidos que difiere de las secuencias de PCIP de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994 están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, otro ADNc de PCIP puede ser identificado con base en la secuencia de nucleótidos de PCIP de ser humano. Además, moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas de PCIP de especies diferentes, y por consiguiente que tienen una secuencia de nucleótidos que difiere de las secuencias de PCIP de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71 o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994 están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, el ADNc de PCIP de ratón puede ser identificado con base en la secuencia de nucleótidos de PCIP de ser humano. Moléculas de ácido nucleico que corresponden a variantes alélicas naturales y homólogos de los ADNc de PCIP de la invención pueden ser aisladas con base en su homología con los ácidos nucleicos de PCIP divulgados aquí empleando los ADNc divulgados aquí, o una porción de los mismos, como sonda de hibridación de conformidad con técnicas de hibridación estándares en condiciones de hibridación estrictas. Por consiguiente, en otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada de la presente invención tiene por lo menos 15, 20, 25, 30 o más nucleótidos de longitud y se hibrida en condiciones estrictas con la molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71 o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994. En otra modalidad, el ácido nucleico tiene una longitud de por lo menos 30, 50, 100, 150, 2QQ, 250, 300, 307, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 949, bien 950 nucleótidos. Como se emplea aquí, el término "se hibrida en condiciones estrictas" describe condiciones para la hibridación y el lavado en las cuales secuencias de nucleótidos por lo menos 60% idénticas entre ellas permanecen típicamente hibridadas entre ellas. De preferencia, las condiciones son tales que secuencias por lo menos aproximadamente 70%, con mayor preferencia por lo menos aproximadamente 80%, y con preferencia aun mayor por lo menos aproximadamente 85% o 90% idénticas entre ellas permanecen tipicamente hibridadas entre ellas. Tales condiciones estrictas son conocidas de los expertos en la materia y pueden encontrarse en Current Protocols in Molecular Biology, (Protocolos Actuales en Biología Molecular) John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. Un ejemplo preferido, no limitativo de condiciones estrictas de hibridación son la hibridación en 6X cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a. una temperatura de aproximadamente 45° C, seguido por uno o varios lavados en 0.2 X SSC, 0.1% SDS al 50%, de preferencia a 55° C, y con mayor preferencia al 60° C o 65° C. De preferencia, una molécula aislada de ácido nucleico de la invención que se hibrida en condiciones estrictas con la secuencia de SEQ ID NO: 1 corresponde a una molécula de ácido nucleico que ocurre naturalmente. Como se emplea aquí, una molécula de ácido nucleico que "ocurre naturalmente" se refiere a una molécula de ARN o ADN que tiene una secuencia de nucleótidos que ocurre en la naturaleza (por ejemplo, codifica una proteína natural) . Además, de las variantes alélicas que ocurren naturalmente de las secuencias de PCIP que pueden existir en la población, el experto en la materia observará que cambios pueden ser inducidos por mutación en las secuencias de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, provocando por consiguiente cambios en la secuencia de aminoácidos de las proteínas de PCIP codificadas, sin alterar la capacidad funcional de las proteínas de PCIP. Por ejemplo, sustituciones de nucleótidos que provocan sustituciones de aminoácidos en residuos de aminoácidos "no esenciales" pueden efectuarse en la secuencia de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71/ o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994. Un residuo de aminoácido -"no esencial" es un residuo que puede estar alterado a partir de la secuencia de tipo silvestre de PCIP (por ejemplo, la secuencia de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72) sin alterar la actividad biológica, mientras que un residuo de aminoácido "esencial" se requiere para actividad biológica. Por ejemplo, residuos de aminoácidos que son conservados entre las proteínas de PCIP de la presente invención, son contemplados como particularmente difíciles de alterar. Además, residuos de aminoácidos adicionales conservados entre las proteínas de PCIP de la presente invención y otros miembros de la familia de proteínas de PCIP no se prestan probablemente a alteración. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas de PCIP que contienen cambios en residuos de aminoácidos que no son esenciales para actividad. Tales proteínas de PCIP difieren en cuanto a secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72, y sin embargo conservan su actividad biológica. En una modalidad, la molécula de ácido nucleico aislado comprende una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína en donde la proteína comprende una secuencia de aminoácidos que presenta una identidad de por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o más con SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID- NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un homólogo de proteína de PCIP dé proteína de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72 puede crearse mediante la introducción de una o varias sustituciones, adiciones remociones de nucleótidos en la secuencia de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994, de tal manea que una o varias sustituciones, adiciones o remociones de aminoácidos son introducidas en la proteína codificada. Las mutaciones pueden ser introducidas en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, o bien la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o bien 98994 por técnicas estándares tales como mutagénesis dirigida por sitio y mutagénesis mediada por reacción en cadena de polimerasa. De preferencia, sustituciones conservadoras de aminoácidos se efectúan en uno o varios residuos de aminoácidos no esenciales. Una "sustitución de aminoácido conservado" es una sustitución en la cual el residuo de aminoácido es reemplazado con un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral similar. Familias de residuos de aminoácidos que tiene cadenas laterales similares han sido definidas en la técnica. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (por ejemplo lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales acidas (por ejemplo ácido aspártico, ácido glutámico), cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo glicina, asparagina, glutamina, serina, trionina, tirosina, cisteina) , cadenas laterales no polares (por ejemplo alanina, aliña, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano) , cadenas laterales ramificadas en beta (por ejemplo, trionina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina) . Así, un residuo de aminoácido no esencial predicho en una proteína PCIP es de preferencia reemplazado con otro aminoácido de la misma familia de cadenas laterales. Alternativamente, en otra modalidad, se pueden introducir mutaciones de manera aleatoria en toda o una parte de una secuencia decodificadora PCIP, como por ejemplo mediante mutagénesis de saturación y los mutantes resultantes pueden ser tamizados para actividad biológica PCIP con el objeto de identificar mutantes que conservaron la actividad. Después de la mutagénesis SEQ ID N0:1, SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO:19, SEQ ID N0:21, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:29, SEQ ID N0:31, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54 SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o SEQ ID NO: 71, o la secuencia de nucleótidos del inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, o 98994, la proteína codificada puede ser expresada de manera recombinante y se puede determinar la actividad de la proteína. En una modalidad preferida, una proteína PCIP mutante puede ser ensayada para determinar la capacidad de (1) interactuar con (por ejemplo, unirse a) una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (2) regular el estado de fosforilación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (3) asociarse (por ejemplo, unirse) con calcio, y por ejemplo, actuar como quinasa dependiente del calcio, por ejemplo, fosforilato de un canal de potasio de manera dependiente del calcio; (4) asociarse (por ejemplo, unirse) con calcio y, por ejemplo, actuar como un factor de transcripción dependiente del calcio; (5) modular una actividad mediada por canales de potasio en una celda (por ejemplo, una celda neuronal o cardiaca) para afectar, por ejemplo, de manera benéfica la celda; (6) modular la liberación de neurotransmisores; (7) modular la excitabilidad de membrana; (8) influencia el potencial de reposos de las membranas; (9) modular formas de onda y frecuencias de potenciales de acción; y (10) modular umbrales de excitación. Además de las moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas de PCIP descritas arriba, otro aspecto de la misma invención se refiere a moléculas de ácido nucleico aisladas que son de antisentido. Un ácido nucleico de "antisentido" comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria de un ácido nucleico de "sentido" se codifica la proteina , por ejemplo complementaria de la cadena codificadora de una molécula ADN c de cadena doble o bien complementaria de una secuencia ARN m. Por consiguiente, un ácido nucleico de antisentido puede unir hidrógeno con un ácido nucleico de sentido. En ácido nucleico de antisentido puede ser complementario de una cadena codificadora PCIP total o bien solamente una parte de la misma. En una modalidad, una molécula de ácido nucleico de antisentido es de antisentido con relación a una "región codificadora" de la cadena codificadora de una secuencia de nucleótidos se codifica PCIP. El término "región codificadora" se refiere a la región de la secuencia de nucleótidos que comprende cordones que son trasladados en residuos de aminoácidos. En otra modalidad, la molécula de ácido nucleico de antisentido es de antisentido para una "región no codificadora" de la cadena codificadora de una secuencia de nucleótidos se codifica PCIP. El término región no codificada" se refiere a la secuencia 5' y 3' que flanquean la región codificadora que no son trasladadas en aminoácidos (es decir, se conocen también regiones no trasladadas 5' y 3' ) . Dadas las secuencias de hebra codificadora que codifica PCIP divulgados aquí, los ácidos nucleicos de antisentido de la invención pueden ser diseñados de conformidad con las reglas de formación de pares de bases Watson y Crick. La molécula de ácido nucleico de antisentido puede ser complementaria de la región codificadora entera de ARN m PCIP, pero de preferencia es un oligonucleótido que es de antisentido solamente con una porción de región codificadora o no codificadora de APNm PCIP. Por ejemplo, el oligonucleótido de antisentido puede ser complementario de la región que rodea el sitio de inicio de traslación de APN m PCIP. Un oligonucleótido de antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 nucleótidos de longitud. Un ácido nucleico de antisentido de la invención puede ser construido empleando síntesis química y reacciones de ligación enzimáticas empleando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico de antisentido (por ejemplo, un oligonucleótido de antisentido) puede ser químicamente sintetizado empleando nucleótidos que ocurren naturalmente o nucleótidos modificados de varias maneras diseñados para incrementar la estabilidad biológica de las moléculas o para incrementar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos de antisentido y de sentido, por ejemplo, derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos de acridina pueden emplearse. Ejemplos de nucleótidos modificados que pueden ser empleados para generar el ácido nucleico de antisentido incluyen 5-fluorour cilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-ybdouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5- (carboxihidroximetil) uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2, 2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5 ' -metoxicarboximetiluracilo, 5- metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v) , wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, metiléster de ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v) , 5-metil-2-tiouracilo, uracilo de 3- (3-amino-3-N-2-carboxipropil) , (acp3) , y 2, 6-diaminopurina . Alternativamente, el ácido nucleico de antisentido puede ser producido biológicamente empleando un vector de explosión en el cual un ácido nucleico ha sido subclonado en una orientación de antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado será de una orientación de antisentido con relación a aun pacido nucleico blanco e interés, lo que se describe adicionalmente en la subsección siguiente) . Las moléculas de ácido nucleico de antisentido de la invención se administran típicamente a un sujeto o bien se generan in situ de tal manera que se hibrtden o se unan con ARN m celular y/o AD? genómico que codifica una proteína PCIP para inhibir de esta forma "la expresión de la proteína, por ejemplo, mediante la inhibición de la transcripción y/o translación. La hibridación puede efectuarse por complementaridad de nucleótidos convencional para formar un dúplex estable, o bien, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico de antisentido que se une con dúplexes de AD?, a través de interacciones específicas en la ranura principal de la doble hélice. Un ejemplo de una vía de administración de moléculas de ácido nucleico de antisentido de la invención incluye inyección directa en un sitio de tejido. Alternativamente, moléculas de ácido nucleico de antisentido pueden ser modificadas para enfocarse hacia células seleccionadas y después administrarse sistémicamente. Por ejemplo, para administración sistémica, moléculas de antisentido pueden ser modificadas de tal manera que se unan específicamente a receptores o antígenos expresados en la superficie de célula seleccionada, por ejemplo, mediante unión de las moléculas de ácido nucleico de antisentido con péptidos o anticuerpos que se unen sobre receptores de superficie celular o antigenos. Las moléculas de ácido nucleico de antisentido pueden también ser administradas a células empleando vectores descritos aquí. Para lograr unas concentraciones intracelulares suficientes de las moléculas de antisentido, los constructos de vector en donde la molécula de ácido nucleico de antisentido se coloca bajo el control de un promotor pol II o pol III fuerte. En otra modalidad, la molécula de ácido nucleido de antisentido de la invención es una molécula de ácido nucleico alfa-anomérica. La molécula de ácido nucleico alfa-anomérica forma híbridos específicos de cadena doble con ARN complementario en donde, a diferencia de las unidades beta habituales, las cadenas están paralelas entre ellas (Gaultier et al. (1987) Nucleic Acids. Res. 15:6625-6641). La molécula de ácido nucleico de antisentido puede comprender también un 2' -o-metilribonucleotido (Inoue et al. 1987 Nucleic Acids Res. 15:6131-6148) o bien un análogo quimérico ARN-ADN (Inoue et al. (1987) FEBS Lett. 215:327-330). En otra modalidad, el ácido nucleico de antisentido de la invención es una ribozima. Las ribozimas son moléculas ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que pueden disociar un ácido nucleico de cadena única, por ejemplo, un ARN m, con el cual tienen una región complementaria. Así, se pueden emplear ribozimas (por ejemplo, ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach (1988) ?ature 334:585-591)) parea disociar catalíticamente transcriptos ARN m PCIP con el objeto de inhibir de esta forma la traslación de AR? m PCIP. Una ribozima que tiene especificidad para un ácido nucleico codificado PCIP puede ser diseñada con base en la secuencia de nucleótidos de AD? c PCIP divulgada aquí (es decir, SEQ ID ?O:l, SEQ ID ?O:3, SEQ ID ?O:5, SEQ ID ?O:7, SEQ ID ?O:9, SEQ ID ?O:ll, SEQ ID ?O:13, SEQ ID ?O:15, SEQ ID ?O:17, SEQ ID ?O:19, SEQ ID ?O:21, SEQ ID ?O:23, SEQ ID ?O:25, SEQ ID ?O:27, SEQ ID ?O:29, SEQ ID ?O:31, SEQ ID ?O:33, SEQ ID ?O:35, SEQ ID ?O:37, SEQ ID ?O:39, SEQ ID ?O:46, SEQ ID ?O:47, SEQ ID ?O:48, SEQ ID ?O:50, SEQ ID ?O:52, SEQ ID ?O:54, SEQ ID ?O:56, SEQ ID ?O:58, SEQ ID ?O:69, o SEQ ID ?O:71, o la secuencia de nucleótidos del inserto AD? del plásmido depositado ante ATCC con número de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98993 o 98994) . Por ejemplo, un derivado de ARN de L-19 IVS de Tetrahymena puede construirse en el cual la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos a disociar en un AR?m que codifica PCIP. Véase, por ejemplo, Cech et al. Patente Norteamericana No. 4,987,071; y Cech et al. Patente Norteamericana No. 5,116,742. Alternativamente, se puede emplear ARN m PCIP para seleccionar un AR? catalítico que tiene una actividad de ribonucleasa específica a partir de un conjunto de moléculas AR?. Véase, por ejemplo, Bartel, D. Y Szostak, J: W: 81993) Science 261:1411-1418. Alternativamente, la expresión de gen de PCIP puede ser inhibida mediante el enfoque de secuencias de nucleótidos complementarias a la región regulatoria PCIP (por ejemplo, el promotor y/o realzadores PCIP) para formar estructuras de tres hélices que evitan la transcripción del gen PCIP en células blanco. Véase Helene, C. (1991) Anticancer Drug Des. 6(6):569-84; Helene, C. et al. (1992) Ann. ?.Y. Acad. Sci. (660:27-36; y Maher, L.J. (1992) Bioassays 14 (12) : 807-15.

En otra modalidad, las moléculas ácido nucleico PCIP de la presente invención pueden ser modificadas en la porción de base, porción de azúcar, o estructura de fosfato para mejorar, por ejemplo, la estabilidad, hibridación o solubilidad de la molécula. Por ejemplo, la estructura de desoxiribosafosfato de las moléculas de ácido nucleico puede ser modificada para generar ácidos nucleicos de péptidos (véase Hyrup B. Et al. (1996) Bioorganic & Medicinal Chemistry 4 (l):5-23). Como siempre aquí, los términos "ácidos nucleicos de péptidos" o "APNs" se refieren a mímicos de ácido nucleico, por ejemplo, mímicos de ADN, en donde la estructura de desoxirribosa fosfato es reemplazada por una estructura de pseudopéptido y solamente se conservan las cuatro nucleobases naturales. La estructura neutral de PNAs permite una hibridación específica de ADN y ARN en condiciones de baja fuerza iónica. La síntesis de oligómeros PNA puede efectuarse empleando prctocolos de síntesis de péptido de fase sólida estándares descritos en Hyrup B. et al. (1996) supra; Perry-0' Keefe et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 14670-675. PNAs de moléculas de ácido nucleico de PCIP pueden emplearse en aplicaciones terapéuticas y de diagnóstico. Por ejemplo, PNAs pueden emplearse como agentes de antisentido o antígeno para modulación específica para secuencia de expresión de gen mediante, por ejemplo, la inducción de transcripción o suspensión de traslación o inhibición de replicación. PNAs de moléculas de ácido nucleico PCIP pueden también emplearse en el análisis de mutaciones de pares de bases única en un gen (por ejemplo, por fijación por reacción en cadena de polimerasa dirigido por PNA) ; como "enzimas de restricción artificiales" cuando se emplean en combinación con otras enzimas (por ejemplo nucleasas (Hyrup B. (1996) supra ) ) ; o bien como sondas o iniciadores para secuenciamiento o hibridación ADN (Hyrup B. et al . (1996) supra; Perry O' Keefe supra) . En otra modalidad, se pueden modificar PNAs PICP (por ejemplo, para incrementar su estabilidad o absorción celular), mediante la fijación de grupos lipofílicos o bien otros grupos auxiliares sobre PNA, mediante la formación de quimeras PNA-ADN o bien mediante el uso de liposomas u otras técnicas de administración de fármaco conocidas en la técnica. Por ejemplo, quimeras PNA-ADN de molécula de ácido nucleico de PCIP pueden ser generadas las cuales combinan las propiedades provechosas de PNA-ADN. Tales quimeras permiten que enzimas de reconocimiento ADN (por ejemplo, ARN H y ADN polimerasas) interactúen con una porción de ADN mientras que la porción PNA proporciona una alta afinidad de enlace y especificidad. Quimeras PNA-ADN pueden ser enlazadas empleando enlazadores de longitudes apropiadas seleccionados en términos de apilamientos de bases, número de enlaces en las nucleobases, y orientación (Hyrup B. (1996) supra) . La síntesis de quimeras PNA-ADN puede ser efectuada de conformidad con lo descrito en Hyrup B. (1996) supra y Finn P.J. et ai. (1996) Nucleic Acids Res. 24 (17) : 3357-63. Por ejemplo, una cadena de 7?DN puede ser sintetizada en un soporte sólido empleando química de acoplamiento de fosforamidita estándar y análogos de nucleótidos modificados, por ejemplo, fosforamidita de 5' - (4-metoxitritil) amino-5' -desoxi-timidina, pueden emplearse como entre PNA y el extremo 5'ADN (Mag, M et al . 81989) Nucleic Acid Res . 17:5973-88). Monómeros de PNA son después conectados de manera escalonada para producir una molécula quimérica con un segmento de PNA 5' y un segmento de ADN 3' (Finn P.J. et al . (1996) supra) . Alternativamente, se pueden sintetizar moléculas quiméricas con un segmento de ADN 5' y un segmento de PNA 3' (Peterser, K.H. et al . (1975) Bioorganic Med. Chem. Let t . 5:1119-11124). En otras modalidades, el oligonucleótido puede incluir otros grupos adjuntos tales como péptidos (por ejemplo, para direccionamiento de receptores de célula huésped hendido) , o bien agentes que facilitan el transporte a través de la membrana celular (por ejemplo, Letsinger et al . (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. US. 86: 6553-6556; Lemaitre et al . (1987) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 84:648-652; Publicación PCT No. W088/09810) o bien la barrera hematoencefálica (véase, por ejemplo, Publicación PCT No. W089/10134) . Además, se pueden modificar oligonucleótidos con agentes de disociación activados por hibridación (véase, por ejemplo, Krol et al . (1988) Bio-Techniques 6; 958-976) o bien agentes de intercalación. (Véase, por ejemplo, Zon (1988) Pharm. Res . 5:539-549). Para este propósito el oligonucleótido puede estar conjugado con otra molécula, (por ejemplo, un péptido, agente de reticulación activado por hibridación, agente de transporte, o bien agente de disociación activado por hibridación) . II. proteínas PCIP aisladas y anticuerpos anti-PCIP Un aspecto de la invención se refiere a proteínas PCIP aisladas, y porciones biológicamente activas de las mismas, asi como fragmentos de polipéptido adecuado para su uso como imunógenos para la formación de anticuerpos anti-PCIP. En la modalidad, proteínas PCIP nativas pueden ser aisladas de células o fuentes de tejido a través de un esquema de purificación apropiado empleando técnicas estándares de purificación de proteína. En otra modalidad, proteínas PCIP son producidas por técnicas ADN recombinante. De manera alternativa a la expresión recombinante, una proteína PCIP o polipéptido puede ser sintetizado químicamente empleando técnicas estándares de síntesis de péptidos. Una proteína "aislada" o "purificada" o una porción biológicamente activa de la misma se encuentra sustancialmente exenta de material celular o bien otras proteínas contaminantes de la fuente de células o tejidos a partir de la cual se deriva la proteína PCIP, o bien sustancialmente exenta de precursores químicos o bien otras sustancias químicas cuando se sintetizan químicamente. La expresión "sustancialmente libre de material celular" incluye preparaciones de proteína PCIP en donde la proteína es separada de componentes celulares de las células a partir de las cuales se aislan o se producen recombinantemente. En una modalidad, la expresión "sustancialmente libre de material celular" incluye preparaciones de proteína PCIP que tienen menos que aproximadamente 30% (en peso seco) de proteína no-PCIP (se conoce también aquí como "proteína contaminante") con mayor preferencia menos que aproximadamente 20% de proteína no-PCIP, con preferencia aun mayor menos que aproximadamente 10% de proteína no-PCIP, y especialmente menos que aproximadamente 5% de proteína no-PCIP. Cuando la proteína PCIP o una porción biológicamente activa de la misma es producida de manera recombinante, es también preferible que se encuentre sustancialmente libre de medio de cultivo, es decir, que el medio de cultivo represente menos que aproximadamente 20%, con mayor preferencia menos que aproximadamente 10%, y especialmente menos que aproximadamente 5% del volumen de la preparación de proteína. La expresión "sustancialmente libre de precursores químicos o bien otras sustancias químicas" incluye preparaciones de proteína PCIP en donde la proteína es separada de precursores químicos o bien otros agentes químicos involucrados en la síntesis de la proteína. En una modalidad, la expresión "sustancialmente libre de precursores químicos o bien otras sustancias químicas" incluye preparaciones de proteína PCIP que tienen menos que aproximadamente 30% (en peso de seco) de precursores químicos o bien agentes químicos no-PCIP, de preferencia menos que aproximadamente menos que 20% de precursores químicos o bien sustancias químicas no-PCIP, con preferencia todavía mayor menos que aproximadamente 10'% de precursores químicos o sustancias químicas no-PCIP, especialmente menos que aproximadamente menos que 5% de precursores químicos y sustancias químicas no-PCIP. Como siempre aquí, una "porción biológicamente activa" de una proteína PCIP incluye un fragmento de una proteína PCIP que participa en la interacción con una molécula PCIP y una molécula no-PCIP. Porciones biológicamente activas de una proteína PCIP incluyen péptidos que comprenden secuencias de aminoácidos suficientemente idénticas o derivadas de la secuencia de aminoácidos de la proteína PCIP, por ejemplo, la secuencia de aminoácido presentada en SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70 o bien SEQ ID NO: 72, que incluyen menos aminoácidos que las proteínas PCIP de longitud completa, y presentan por lo menos una actividad de una proteína PCIP. Típicamente, porciones biológicamente activas comprenden un dominio o motivo con por lo menos una actividad de proteína PCIP, por ejemplo, unión de una sub-unidad de canal de potasio. Una porción biológicamente activa de una proteína PCIP puede ser un polipéptido que tiene, por ejemplo, 10, 25, 50, 100, 200, o más aminoácidos de longitud. Porciones biológicamente activas de una proteína PCIP pueden emplearse como blancos para desarrollar agentes que modulan una actividad mediada por canales del potasio. En una modalidad, una porción biológicamente activa de una proteína PCIP comprende por lo menos un dominio de base de calcio. Se entiende que una porción biológicamente activa preferida de una proteína PCIP de la presente invención puede contener por lo menos uno de los dominios estructurales identificados arriba. Una porción biológicamente activa más preferida de proteína PCIP puede contener por lo menos dos de los dominios estructurales identificados arriba. Además, otras porciones biológicamente activas, en la cual otras regiones de la proteína están removidas o pueden prepararse por técnicas recombinantes y evaluarse para determinar una o varias de las actividades funcionales de una proteína PCIP nativa.

En la modalidad preferida, la proteína PCIP tiene una secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 2'4, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72. En otras modalidades, la proteína PCIP es sustancialmente homologa a SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO 16, SEQ ID NO 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO 24, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO 32, SEQ ID NO 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO 40, SÉQ ID NO 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO 55, SEQ ID' NO 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NÓ: 72, y conserva la actividad funcional de la proteína de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72, y sin embargo difiere en cuanto a secuencia de aminoácidos debido a variación alélica natural o mutagénesis de conformidad con lo descrito con detalles en la subsección I arriba. Por consiguiente en otra modalidad, la proteína PCIP es una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o más con SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72. Proteína aislada de la presente invención de preferencia proteína lv, 9q, W28559, KchIP4a, KchIP4b, 33b07, lp o 7s tienen una secuencia de aminoácidos suficientemente idéntica con la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72, o bien son codificadas por una secuencia de nucleótidos suficientemente idéntica a en SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71. Como se emplea aquí el término "suficientemente idéntica" se refiere a una primera secuencia de aminoácidos o nucleótidos que contiene una numero suficiente o mínimo de residuos de aminoácidos idénticos o equivalente (por ejemplo, un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral similar) o nucleótidos con una segunda secuencia de aminoácidos o nucleótidos de tal manera que la primera secuencia" de aminoácidos o nucleótidos y la segunda secuencia de aminoácidos o nucleótidos comparte dominios estructurales comunes o motivos comunes y/o una actividad funcional común. Por ejemplo, secuencias de aminoácidos o nucleótidos que comparte dominios estructurales comunes tienen por lo menos 30%, 40% o 50% de identidad, de preferencia 60% de identidad y especialmente 70%-80% de identidad y muy especialmente 90-95% de identidad en las secuencias de aminoácidos de los dominios y contienen por lo menos uno y de preferencia dos dominios o motivos estructurales, se conocen aqui como suficientemente idénticas. Además, secuencias de aminoácidos o nucleótidos que comparten por lo menos 30%, 40% o 50%, de preferencia 60%, con mayor preferencia 70-80%, o 90-95% de identidad y comparte una actividad funcional común son definidos aquí como suficientemente idénticas. Proteínas preferidas son proteínas PCIP que tienen por lo menos un dominio en base de calcio, y de preferencia, una actividad PCIP. Otras proteínas preferidas son proteínas PCIP que tienen por lo menos un dominio en base de calcio y, de preferencia, están codificadas por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótidos que se hibrida en condiciones estrictas de hibridación con una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID ÑO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71. Para determinar la identidad porcentual de dos secuencias de aminoácidos o de dos secuencias de ácidos nucleicos, las secuencias son alineadas para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, se pueden introducir huecos en una o ambas de una primera secuencia de ácidos nucleicos o aminoácidos y una segunda secuencia de ácidos nucleicos o aminoácidos para alineación óptima y secuencias no homologas pueden ser no tomadas en cuenta para propósitos de comparación) . En una modalidad preferida, la longitud de una secuencia de referencia alineada para propósitos de comparación es de por lo menos 30%, de preferencia por lo menos 40%, con mayor preferencia por lo menos 50%, con preferencia aún mayor por lo menos 60%, y especialmente por lo menos 70%, 80%, o 90% de la longitud de la secuencia de referencia (por ejemplo, cuando se alinea una segunda secuencia con la secuencia de aminoácidos de PCIP de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO 70, o SEQ ID NO: 72 que tiene 177 residuos de aminoácidos, por lo menos 80, de preferencia por lo menos 100, con mayor preferencia por lo menos 120, de preferencia aún mayor por lo menos 140 y especialmente por lo menos 150, 160 o 170 residuos de aminoácidos están alineados) . Los residuos de aminoácidos o nucleótidos en las posiciones de aminoácidos correspondientes o posiciones de nucleótidos correspondientes se comparan después . Ocupada por el mismo residuo de aminoácido o nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esta posición (como se emplea aquí, la "identidad" de aminoácido nucleico es equivalente a la "homología" de aminoácido o ácido nucleico) . El porcentaje de identidad entre las dos secuencias depende del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias tomando en cuenta el número de huecos, y la longitud de cada hueco, que debe ser introducido para una alineación óptima de las dos secuencias. La comparación de secuencias y la determinación del porcentaje de identidad -entre dos secuencias puede lograrse empleando un algoritmo matemático. En una modalidad preferida, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos es determinado empleando el algoritmo de Needleman y Wunsch (J. Mol . Bi ol . (48):444-453 (1970) que ha sido incorporado en el programa GAP en el paquete de programática GCG (disponible en http: //www. gcg. com) , empleando ya sea una matriz Blosum 62 o una matriz PAM250, y un peso de hueco de 16, 14, 12, 10, 8 6 o bien 4 y un peso de longitud de 1, 2, 3, 4, 5, o bien 5. En otra modalidad preferida, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de nucleótidos se termina empleando el programa GAP en el paquete de programática GCG (disponible en http: //www. gcg. com) , empleando la matriz^ NWSgapdna. CMP y un peso de hueco de 40, 50, 60, 70 o bien 80 y un peso de longitud de 1, 2, 3, 4, 5 o bien 6. En otra modalidad, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos o nucleótidos es determinado empleando el algoritmo de E. Meyers y W. Miller (CABIOS, 4: 11' 17 (1989)) que ha sido incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0), empleando una tabla de residuos de peso PAM120, una penalidad de longitud de hueco de 12 y una penalidad de hueco de 4. Las secuencias de ácido nucleico y proteínas de la presente invención pueden emplearse adicionalmente como una "secuencia de búsquedas" para efectuar una búsqueda en bases de datos públicas, por ejemplo para identificar otros miembros de familia o secuencias relacionadas. Tales búsquedas pueden efectuarse empleando los programas NBLAST y XBLAST (versión 2.0) de Altschul, et al . (1990) J. Mol . Bi ol . 215:403-10. Las búsquedas de nucleótidos por BLAST pueden efectuarse con el programa NBLAST, resultado = 100, longitud de palabra = 12 para obtener secuencias de nucleótidos homologas a las moléculas de ácido nucleico PCIP de la invención. Las búsquedas de proteína BLAST pueden efectuarse empleando el programa XBLAST, resultado = 50, longitud de palabra = 3 para obtener secuencias de aminoácidos homologas a moléculas de proteína PCIP de la invención. Para obtener alineaciones con huecos para propósitos de comparación, se puede emplear Gapped BLAST de conformidad con lo descrito en Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res, 25 (17) : 3389-3402. Cuando se emplean programas BLAST y Gapped BLAST los parámetros por omisión de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST) pueden emplearse. Véase http://www.ncbi.nlm.nih.gov. La invención proporciona también proteínas PCIP quiméricas o de fusión. Como se emplea aquí, una "proteína quimérica" PCIP o "proteína de fusión" PCIP comprende un polipéptido de PCIP unido operativamente sobre un polipéptido no-PCIP. Un "polipéptido PCIP" se refiere a un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que corresponde a PCIP, mientras que un "polipéptido no-PCIP" se refiere a un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que corresponde a una proteína que no es sustancialmente homologa a la proteína PCIP, por ejemplo una proteína que es diferente de la proteína PCIP y que es derivada del mismo organismo o de un organismo diferente. Dentro de la proteína de fusión de PCIP, el polipéptido de PCIP puede corresponder a la totalidad o a una porción de una proteína PCIP. En una modalidad preferida, una proteína de fusión PCIP comprende por lo menos una porción biológicamente activa de proteina PCIP. En otra modalidad preferida, una proteína de fusión PCIP comprende por lo menos dos porciones biológicamente activas de una proteína PCIP. Dentro de la proteína de fusión, el término "operativamente enlazado" indica que el polipéptido de PCIP y el polipéptido no-PCIP están fusionados en cuadro entre ellos. El polipéptido no-PCIP puede estar fusionado sobre el extremo N o extremo C del polipéptido de PCIP. Por ejemplo, en una modalidad, la proteína de fusión es una proteína de fusión GST-PCIP en donde las secuencias de PCIP están fusionadas sobre el extremo C de las secuencias de GST. Tales proteínas de fusión pueden facilitar la purificación de PCIP recombinante. En otra modalidad, la proteína de fusión es una proteína de PCIP que contiene una secuencia de señal heteróloga en su extremo N. En ciertas células huéspedes (por ejemplo, células huéspedes de mamífero) , la expresión y/o secreción de PCIP puede ser incrementada a través del uso de una secuencia de señal heteróloga. Las proteínas de fusión de PCIP de la invención pueden estar incorporadas en composiciones farmacéuticas y administradas a un sujeto in vi vo . Las proteínas de fusión PCIP pueden emplearse para modificar la biodisponibilidad de un sustrato de PCIP. El uso de proteínas de fusión de PCIP puede ser útil terapéuticamente para el tratamiento de trastornos asociados con los canales del potasio tales como trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos tales trastornos de Alzheimer, demencias relacionada con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades corporales difusas de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, ataxia espinocerebelar, y enfermedad de Jacob-Creutzfieldt; trastornos psiquiátricos, por ejemplo, depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakoff, manías, trastornos de ansiedad o bien trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o de la memoria, por ejemplo, amnesia o bien pérdida de memoria relacionada con la edad; y trastornos neurológicos, por ejemplo, migraña. El uso de proteínas de fusión PCIP puede también ser útil terapéuticamente para el tratamiento de trastornos asociados con canales de potasio como trastornos cardiovasculares, por ejemplo, arteriosclerosis, lesión de reperfusión de isquemia, restenosis, inflamación arterial, remodelación de pared vascular, remodelación ventricular, paso ventricular rápido, microembolia coronaria,' taquicardia, bradicardia, sobrecarga de presión, doblado aórtico, ligación de arteria coronaria, enfermedad cardiaca vascular, fibrilación atrial o bien insuficiencia cardiaca congestiva. Además, las proteínas de fusión PCIP de la invención pueden emplearse como inmunógenos para producir anticuerpos anti-PCIP en un sujeto para purificar ligandos de PCIP y para ensayos de tamizado para identificar moléculas que inhiben la interacción de PCIP con un sustrato de PCIP. De preferencia, una proteína de fusión o quimérica de PCIP de la invención es producida por técnicas de ADN recombinante estándares. Por ejemplo, fragmentos de ADN que codifican las diferentes secuencias de polipéptidos son ligados juntos en cuadros de conformidad con técnicas convencionales, por ejemplo, mediante el empleo de terminales de extremo chato o de extremo escalonado para ligación, digestión con enzima de restricción para proporcionar extremos apropiados, relleno de extremos cohesivos según lo apropiado, tratamiento con fosfatasa alcalina para evitar unión indeseable y ligación enzimática. En otra modalidad, el gen de fusión puede ser sintetizado por técnicas convencionales que incluyen sintetizadores automatizados de ADN. Alternativamente, se puede efectuar una amplificación por reacción en cadena de polimerasa de los fragmentos de gen empleando iniciadores ancla que proporcionan salientes complementarias entre dos fragmentos consecutivos de gen que pueden ser subsecuentemente unidos y reamplificados para generar una secuencia de gen quimérica, (véase, por ejemplo, Current Protocols en Molecular Biology, (Protocolos Actuales en Biología Molecular), eds. Ausubel et al . John Wiley & Sons: 1992) . Además, muchos vectores de expresión están comercialmente disponibles los cuales codifican ya una porción de fusión (por ejemplo, un polipéptido GST) . Un ácido nucleico codificador puede ser clonado en dicho vector de expresión de tal manera que la porción de fusión se encuentre enlazada en un cuadro con la proteína PCIP. La presente invención se refiere también a variantes de las proteínas PCIP que funcionan ya sea como agonistas (miméticos) de PCIP o bien antagonistas de PCIP. Variantes de las proteínas PCIP pueden ser generadas por mutagénesis, por ejemplo, mutación de puntos discretos o bien truncado de una proteína PCIP. Un agonista de las proteínas PCIP puede conservar sustancialmente las mismas actividades biológicas o un subconjunto de las actividades biológicas de la forma que ocurre en la naturaleza de una proteína de PCIP. Un antagonista de una proteína PCIP puede inhibir una o varias de las actividades de la forma que ocurre naturalmente de la proteína PCIP mediante, por ejemplo, la modulación competitiva de una actividad mediada por canal de potasic de una proteína PCIP. Así, se pueden provocar efectos biológicos específicos mediante el tratamiento con una radiante de función limitada. En una modalidad, el tratamiento de un sujeto con una variante que tiene un subconjunto de las actividades biológicas de la forma que ocurre naturalmente de la proteína tiene menos efectos colaterales en un sujeto en comparación con el tratamiento con la forma que ocurre naturalmente de la proteína PCIP. En una modalidad, variantes de una proteína PCIP que funcionan ya sea como agonistas (miméticos) de PCIP o bien antagonistas de PCIP pueden ser identificados mediante tamizado de bibliotecas combinatorias de mutantes, por ejemplo, mutantes por truncado, de una proteína PCIP para una actividad agonista o antagonista de proteína PCIP. En una modalidad, una biblioteca variada de variantes de PCIP es generada por mutagénesis combinatoria a nivel de ácido nucleico y es codificada por una biblioteca variada de genes. Una biblioteca variada de variantes de PCIP puede ser producida por ejemplo mediante el ligado enzimático de una mezcla de oligonucleótidos sintéticos en secuencias de genes de tal manera que un conjunto degenerado de secuencias potenciales de PCIP puede ser expresado como polipéptidos individuales o bien alternativamente como un conjunto de proteínas de fusión más grande (per ejemplo, para visualización de fagos) que contiene el conjunto de secuencia de PCIP ahí. Existen varios métodos que pueden ser empleados para producir bibliotecas de variantes potenciales de PCIP a partir de una secuencia degenerada de oligonucleótidos. La síntesis química de una secuencia de gen degenerado puede efectuarse en un sintetizador automático de ADN y el gen sintético es después ligado en un vector de expresión apropiado. El uso de un conjunto degenerado de genes permite proporcionar, en una mezcla, la totalidad de las secuencias que codifican el conjunto deseado de secuencias potenciales de PCIP. Métodos para sintetizar oligonucleótidos degenerados son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Narang, S.A. (1983) Tetrahedron 39:3; Itakura et al . (1984) Annu . Rev. Biochem. 53:323; Itakura et al . (1984) Science 198:1056; Ike et ai. (1983) Nucleic Acid Res . 11:477. Además, bibliotecas de fragmentos de una secuencia codificadora de proteína PCIP pueden emplearse para generar una población variada de fragmentos de PCIP para tamizado y selección subsecuente de variantes de una proteína PCIP. En una modalidad, se puede generar una biblioteca de fragmentos de secuencia codificadora mediante el tratamiento de una fragmento de reacción en cadena de polimerasa de doble cadena de una secuencia codificadora de PCIP con una nucleasa en condiciones en las cuales ocurre un corte solamente aproximadamente una vez por molécula, desnaturalizando el ADN de doble cadena, renaturalizando el ADN para formar el ADN de doble cadena que puede incluir pares de sentido/antisentido a partir de diferentes productos cortados, removiendo las porciones de cadena única de los dúplexes reformados por tratamiento con SI nucleasa y ligando la biblioteca de fragmentos resultante en el vector de expresión. A través de este método, se puede derivar una biblioteca de expresión que codifica terminal N, terminal C y fragmentos internos de varis tamaños de la proteína PCIP. Se conocen varias técnicas para tamizar productos de gen de bibliotecas combinatorias efectuadas por mutaciones de puntos o truncado, y para tamizar bibliotecas de ADNc para productos de gen que tienen una propiedad seleccionada. Tales técnicas son adaptables para tamizado rápido de las bibliotecas de genes generadas por la mutagénesis combinatoria de proteínas PCIP. Las técnicas más ampliamente usadas que se prestan para una análisis de alto rendimiento, para el tamizado de grandes bibliotecas de genes incluyen típicamente la clonación de la biblioteca de genes en vectores de expresión replicables, la trasformación de células apropiadas con la biblioteca de vectores resultante, y la expresión de los genes combinatorios en condiciones en las cuales la detección de una actividad deseada facilita el aislamiento del vector que codifica el gen cuyo producto fue detectado. La mutagénesis de ensamble recursiva (REM) , una nueva técnica que incrementa la frecuencia de mutantes funcionales en las bibliotecas, puede emplearse en combinación con ensayos de tamizado para identificar variantes de PCIP (Arkin y Yourvan (1992) 'Proc. Natl . Acad. Sci . USA 89-7811-7815; Delgrave et al . (1993) Protein Engineering 6 (3) : 327-331) . En una modalidad, ensayos basados en células pueden ser explotados para analizar una biblioteca de PCIP variada. Por ejemplo, una biblioteca de vectores de expresión puede ser transfectada en una línea de células que posee habitualmente una actividad mediada por canales del potasio. El efecto del mutante de PCIP sobre la actividad mediada por canales del potasio puede ser detectada después, por ejemplo, a través de cualesquiera de varios ensayos enzimáticos o bien mediante la detección de la liberación de un neurotransmisor. El ADN plásmido puede ser después recuperado a partir de las células que califican para la inhibición o bien alternativamente, potenciación de la actividad mediada por canales del potasio y los clones individuales pueden ser caracterizados adicionalmente . Una proteína PCIP aislada, o una porción o fragmento de la misma puede emplearse como inmunógeno para generar anticuerpos que unen PCIP empleando técnicas estándares para la preparación de anticuerpos policlonales y monoclonales. Una proteína PCIP de longitud total puede emplearse o bien, alternativamente, la invención ofrece fragmentos de péptido antigénico de PCIP para su uso como inmunógenos. El péptido antigénico de PCIP comprende por lo menos 8 residuos de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos' mostrada en SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 y abarca un epítopo de PCIP de tal manera que un anticuerpo preparado contra el péptido forme un complejo inmune específico con PCIP. De preferencia, el péptido antigénico comprende por lo menos 10 residuos de aminoácidos, con mayor preferencia por lo menos 15 residuos de aminoácidos, con preferencia aún mayor por lo menos 20 residuos de aminoácidos, y especialmente por lo menos 30 residuos de aminoácidos. Epítopos preferidos abarcados por el péptido antigénico son regiones de PCIP que se localizan en la superficie de la proteína, por ejemplo, regiones hidrofílicas, así como regiones con alta antigenicidad. Un inmunógeno de PCIP se emplea tipicamente para preparar anticuerpos mediante la inmunización de un sujeto adecuado, (por ejemplo, conejo, cabra, ratón o bien otro mamífero) con el inmunógeno. Una preparación inmunogénica apropiada puede contener, por ejemplo, proteína PCIP expresada recombinantemente o bien un polipéptido de PCIP sintetizado químicamente. La preparación puede incluir además un adyuvante, como por ejemplo adyuvante completo o incompleto de Freund o bien un agente inmunoestimulador similar. La inmunización de un sujeto apropiado con una preparación de PCIP inmunogénica induce una respuesta de anticuerpo anti-PCIP policlonal. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a anticuerpos anti-PCIP. El término "anticuerpo" cuando se emplea aquí se refiere a moléculas de inmunoglobulina y porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de enlace de antígeno que se une específicamente (inmunoreacciona) con un antígeno, como por ejemplo PCIP. Ejemplos de porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina incluyen fragmentos F(ab) y F(ab')2 que pueden ser generados mediante el tratamiento del anticuerpo con una enzima, como por ejemplo pepsina. La invención proporciona anticuerpos policlonales y monoclonales que se unen con PCIP. El término "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpos monoclonales", como se emplea aquí, se refiere a otra población de moléculas de anticuerpo que contienen solamente una especie de un sitio de enlace con antígeno que puede inmunoreaccionar con un epítopo particular de PCIP. La composición de anticuerpo monoclonal presenta por consiguiente típicamente una sola afinidad de enlace para una proteína PCIP particular con la cual inmunoreacciona. Los anticuerpos policlonales anti-PCIP pueden ser preparados de conformidad con lo descrito arriba por inmunización de un sujeto adecuado con un inmunógeno de PCIP. El titulo de anticuerpo anti-PCIP en el sujeto inmunizado puede ser monitoreado con el paso del tiempo por técnicas estándares, por ejemplo a través de ensayo inmunosorbente enlazado con enzima (ELISA) empleando PCIP inmovilizada. Si se desea, las moléculas de anticuerpo dirigidas por PCIP pueden ser aisladas a partir del mamífero (por ejemplo, de la sangre) y purificadas adicionalmente por técnicas bien conocidas tales como cromatografía de proteína A para obtener la fracción de IgG. En un momento apropiado después de la inmunización, por ejemplo, cuando los títulos de anticuerpo anti-PCIP son los más elevados, células que producen anticuerpos pueden ser obtenidos a partir del sujeto y empleadas para preparar anticuerpos monoclonales por técnicas estándares tales como técnica de hibridoma originalmente descritas por Kohler y Milstein (1975) Na ture 256:495-497 (véase también, Brown et al . (1981) J. Immunol . 127:539-46; Brown et ai. (1980) J. Biol . Chem. 255:4980-83; Yeh et al . (1976) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 76:2927-31; y Yeh et al . (1982) Jnt. J. Cáncer 29-269-75) , la técnica de hibridoma de célula B -humana más reciente (Kozbor et al . (1983) Immunol Today 4:72), retoma la técnica de EBV-hibridoma (Colé et al . (1985), Monoclonal Antibodies and Cáncer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96) o bien técnicas de trioma. La tecnología para la producción de hibridomas de anticuerpos monoclonales es bien conocida (véase, como por ejemplo, R. H. Kenneth, en Monoclonal Antibodies : A New Dimensión In Biological Analices, (Anticuerpos Monoclonales: Una Nueva Dimensión en Análisis Biológicos), Plenum Publishing Corp., New York, New York (1980); E. A. Lerner (1981) Yale J. Biol . Med. , 54:387-402; M. L. Gefter et al . (1977) Soma tic Cell Genet . 3:231-36). En resumen, una linea de células inmortales (típicamente un mieloma) es fusionada con linfocitos (típicamente esplenocitos) a partir de un mamífero inmunizado con un inmunógeno de PCIP de conformidad con lo descrito arriba, y los sobrenadantes de cultivo de las células de hibridoma resultantes son tamizados para identificar un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal que se enlaza con PCIP. Cualesquiera de los muchos protocolos bien conocidos empleados para fusionar linfocitos y líneas de células inmortalizadas pueden aplicarse para el propósito de generar un anticuerpo monoclonal anti-PCIP (véase, por ejemplo, G. Galfre et al . (1977) Nature 266:55052; Gefter et al . Somatic Cell Genet . , mencionado arriba; Lerner, Yale J. Biol . Med. , mencionado arriba; Kenneth, Monoclonal Antibodies , mencionado arriba) . Además, la persona con conocimientos normales en la materia observará que existen numerosos variaciones de tales métodos, dichas variaciones pueden también ser útiles. Típicamente, la linea de células inmortales (por ejemplo, una línea de células de mieloma) se deriva de la misma especie de mamífero que los linfocitos. Por ejemplo, hibridomas de murino pueden elaborarse mediante la fusión de linfocitos de un ratón inmunizado con una preparación inmunogénica de la presente invención con una línea de células de ratón inmortalizada. Las líneas de células inmortales preferidas son líneas de células de mieloma de ratón sensibles a medio de cultivo que contiene hipoxantina, aminoterina y timidina ("medio HAT") . Cualesquiera de numerosas líneas de células de mieloma pueden emplearse como socio de fusión de conformidad con técnicas estándares, por ejemplo, líneas de mieloma P3-NSl/l-Ag4-l, P3-x63-Ag8.653, o bien Sp2/0-Agl4. Estas líneas de mieloma están disponibles en ATCC. Típicamente, células de mieloma de ratón sensibles a HAT son fusionadas con esplenocitos de ratón empleando polietilenglicol ("PEG") . Células de hibridoma que resultan de la fusión se seleccionan después empleando un medio HAT, lo que mata las células de mieloma no fusionadas y las células de mieloma fusionadas de manera no productiva (los esplenocitos no fusionados mueren después de algunos días porque están transformados) . Las células de hibridoma que producen un anticuerpo monoclonal de la presente invención son detectadas por tamizado de los sobrenadantes de cultivo de hibridoma para anticuerpos que se unen con PCIP, por ejemplo, empleando un ensayo de ELISA estándar. De manera alternativa a la preparación de hibridomas que secretan anticuerpos monoclonales, un anticuerpo anti-PCIP monoclonal puede ser identificado y aislado mediante el tamizado de una biblioteca de inmunoglobulina combinatoria recombinante (por ejemplo, una biblioteca de presentación de fagos de anticuerpos) con PCIP con el objeto de aislar de esta forma miembros de biblioteca de inmunoglobulina que se unen con PCIP.

Conjuntos de elementos para generar y tamizar bibliotecas de presentación de fagos están disponibles en el comercio (por ejemplo, el Recombinant Phage Antibody System (Sistema de Anticuerpos de Fagos Recombinantes de Pharmacia, No. de Catalogo 27-9400-01; y el Surf ZAP™ Phage Display Ki t (Conjuntos de Elementos de Presentación de Fagos SurfZAP™ de Stratagene, No. de Catalogo 240612). Además, ejemplos de métodos y reactivos especialmente adecuados para su uso para generar y tamizar biblioteca de presentación de anticuerpos pueden encontrarse por ejemplo en Ladner et al . Patente norteamericana No. 5,223,409; Kang et al . Publicación Internacional PCT No. WO 92/18619; Dower et al . Publicación Internacional PCT No. WO 91/17271; Winter et al . Publicación Internacional PCT No. WO 92/20791; Markland et al . Publicación Internacional PCT No. WO 92/15679; Breitling et ai. Publicación Internacional PCT No. WO 93/01288; McCafferty et al . Publicación Internacional PCT No. WO 92/01047; Garrard et al . Publicación Internacional PCT No. WO 92/09690; Ladner et al . Publicación Internacional PCT No. WO 90/02809; Fuchs et al . (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al . (1992) Hum . Antibod. Hybridomas 3:81-85; Huse et al . (1989) Science 246:1275-1281; Griffiths et ai. (1993) EMBOJ 12:725-734; Hawkins et al . (1992) J. Mol . Biol . 226:889-896; Clarkson et al . (1991) Nature 352:624-628; Gram et al . (1992) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 89:3576-3580; Garrad et al . (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc. Acid Res. 19:4133-4137; Barbas et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7978-7982; y McCafferty et al. Nature (1990) 348:552-554. Además anticuerpos anti-PCIP recombinantes tales como anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados que comprenden tanto porciones humanas como porciones no humanas, que pueden elaborarse empleando técnicas de ADN recombinantes estándares, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Tales anticuerpos monoclonales quiméricos humanizados pueden ser producidos por técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica, por ejemplo, empleando métodos descritos en Robinson et al. Solicitud Internacional No. PCT/US86/02269; Akira, et al. Solicitud de Patente Europea 184,187; Taniguchi, M., Solicitud de Patente Europea 171,496; Morrison et al. Solicitud de Patente Europea 173,494; Neuberger et al. Publicación Internacional PCT No. WO 86/01533; Cabilly et al. Patente norteamericana No. 4,816,567; Cabilly et al. Solicitud de Patente Europea 125,023; Better et al. (1998) Science 240:1041-1043; Liu et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu et al. (1987) J. Immunol. 139-3521-3526; Sun et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al. (1981) Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; y Shaw et al. (1988) J. Natl. Cáncer Inst. 80:1553- 1559); Morrison, S. L. (1985) Science 229:1202-1207; Oi et al . (1986) BioTechniques 4:214; Winter Patente Norteamericana 5,225,539; Jones et al . (1986) Nature 321:552-525; Verhoeyan et al . (1988) Science 239:1534; y Beidler et al . (1988) J. Immunol . 141:4053-4060. Un anticuerpo anti-PCIP (por ejemplo, anticuerpo monoclonal) puede ser empleado por aislar PCIP por técnicas estándares, como por ejemplo, cromatografía por afinidad o inmunoprecipitación. Un anticuerpo anti-PCIP puede facilitar la purificación de PCIP natural a partir de células y de PCIP producido recombinantemente expresada en células huéspedes. Además, un anticuerpo anti-PCIP puede ser empleado para detectar una proteína de PCIP (por ejemplo, en un lisado celular o sobrenadante celular) con el objeto de evaluar la abundancia y patrón de expresión de la proteína PCIP. Anticuerpos anti-PCIP pueden ser empleados diagnósticamente para monitorear los niveles de proteína en tejido como parte de un procedimiento de prueba clínica, por ejemplo, para determinar la eficacia de un régimen de tratamiento dado. La detección puede estar facilitada por el acoplamiento (es decir, enlace físico) del anticuerpo a una sustancia detectable. Ejemplos de sustancias detectables incluyen varias enzimas, grupos protésicos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes, y materiales radioactivos. Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen peroxidasa de rábano agrio, fosfatasa alcalina, galactosidasa, o bien acetilcolinesterasa; ejemplos de complejos de grupos protésicos adecuados incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina; ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbeliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, fluoresceína de diclorotriazinilamina, cloruro de dansilo, o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminiscente incluye luminol; ejemplos de materiales bioluminiscentes incluyen luciferasa, luciferina, y aequorina, y ejemplos de material radiactivo adecuado incluyen "'I, 1*"I, 35S o bien 3H. III. Vectores de expresión recombinantes y células huéspedes Otro aspecto de la invención se refiere a vectores, de preferencia vectores de expresión, que contienen un ácido nucleico que codifica una proteina PCIP (o bien una porción de dicha proteína) . Como se indica aquí el término "vector" se refiere a una molécula de ácido nucleico que puede transportar otro ácido nucleico al cual está unido. Un tipo de vector es un "plásmido", que se refiere a un bucle de ADN de doble cadena circular en donde segmentos adicionales de ADN pueden ligarse. Otro tipo de vector es un vector viral, en donde segmentos adicionales de ADN pueden ser ligados en el genoma viral. Ciertos vectores son capaces de replicación autónoma en una célula huésped en donde son introducidos (por ejemplo, vectores bacterianos que tienen un origen bacteriano de replicación y vectores de mamíferos episomales) . Otros vectores (por ejemplo, vectores de mamíferos no episomales) están integrados en el genoma de una célula huésped al introducirse en la célula huésped, y por consiguiente son replicados juntos con el genoma huésped. Además, ciertos vectores pueden dirigir la expresión de genes con los cuales están operativamente unidos. Tales vectores se conocen aquí como "vectores -de expresión". En general, los vectores de expresión útiles en técnicas de ADN recombinante tiene frecuentemente la forma de plásmido. En la presente especificación, "plásmido" y "vector" pueden emplearse de manera intercambiable puesto que el plásmido es la forma de vector más comúnmente empleada. Sin embargo, la invención incluye también otras formas de vectores de expresión tales como vectores virales (por ejemplo, retrovirus, adenovirus y virus' asociados con adeno defectuosos para replicación) , que desempeñan funciones equivalentes . Los vectores de expresión recombinantes de la presente invención comprenden un ácido nucleico de la invención en una forma adecuada para la expresión del ácido nucleico en una célula huésped, lo que significa que los vectores de expresión recombinantes incluyen una o más secuencias regulatorias seleccionadas con base en las células huéspedes a emplear para expresión, que es enlazada operativamente con la secuencia de ácido nucleico a expresar. Dentro de un vector de expresión recombinante, "enlazado operativamente" tienen el propósito de significar que la secuencia de nucleótidos de interés se encuentra enlazada a la(s) secuencia (s) regulatoria (s) de una manera que permite la expresión de la secuencia de nucleótidos (por ejemplo, en un sistema de trascripción/traslación in vi tro o en una célula huésped cuando el vector es introducido en la célula huésped) . El término "secuencia regulatoria" tiene el propósito de incluir promotores, realzadores y otros elementos de control de expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) . Tales secuencias regulatorias se describen, por ejemplo, en Goeddel; Gene Expresión Technology: Methods in Enzymology (Tecnología de Expresión de Gen: Métodos en Enzimología) 185, Academic Press, San Diego, CA (1990) . Secuencias regulatorias incluyen las secuencias que dirigen la expresión constitutiva de una secuencia de nucleótidos en muchos tipos de células huéspedes y las que dirigen la expresión de la secuencia de nucleótidos solamente en ciertas células huéspedes (por ejemplo, secuencias regulatorias específicas para tejido) . Los expertos en la materia observaran que el diseño del vector de expresión puede depender de factores tales como la elección de la célula huésped a transformar, el nivel de expresión proteína deseada, y similares. Los vectores de expresión de la invención pueden ser introducidos en células huéspedes con el objeto de producir de esta forma proteínas o péptidos incluyendo proteínas o péptidos de fusión, codificados por ácidos nucleicos de conformidad con lo descrito aquí (por ejemplo, proteínas PCIP, formas mutantes de proteínas PCIP, proteínas de fusión, y similares) . Los vectores de expresión recombinantes de la presente invención pueden ser diseñados para la expresión de proteínas PCIP en células procarióticas o eucarióticas. Por ejemplo, proteínas PCIP pueden ser expresadas en células bacterianas tales como E. coli . , células de insecto (empleando vectores de expresión de baculovirus) , células de levadura o células de mamífero. Células huéspedes adecuadas se comentan adicionalmente en Goeddel; Gene Expresión Technology: Methods in Enzymology (Tecnología de Expresión de Gen: Métodos en Enzimología) 185, Academic Press, San Diego, CA (1990) . Alternativamente, el vector de expresión recombinante puede ser trascrito y trasladado in vi tro, por ejemplo empleando secuencias regulatorias de promotor T7 y T7 polimerasa. La expresión de proteinas en procariotas es efectuada frecuentemente en E. coli con vectores que contienen promotores constitutivos o inducibles que dirigen la expresión ya sea de proteínas de fusión o proteínas de no-fusión. Los vectores de fusión agregan varios aminoácidos a una proteína codificada, habitualmente al extremo amino de la proteína recombinante. Tales vectores de fusión sirven típicamente para tres propósitos: 1) incrementar la expresión de la proteína recombinante; 2) incrementar la solubilidad de la proteína recombinante; y 3) ayudar a purificar la proteína recombinante actuando como ligando en purificación por afinidad. Frecuentemente, en vectores de expresión de fusión, se introduce un sitio de disociación proteolítico en la unión de la porción de fusión y la proteína recombinante para permitir la separación de la proteína recombinante de la porción de fusión después de la purificación de la proteína de fusión. Tales enzimas, y sus secuencias de reconocimiento correspondientes, incluyen factor Xa, trombina y enteroquinasa. Vectores de expresión de fusión típicos incluyen pGEX (Pharmacia Biotech Inc; Smith, D.B. y Jonson, K. S. (1988) Gene 67 : 31-40) , pMAl (New England Biolabs, Beverly, MA) y pRIT5 (Pharmacia, Piscataway, NJ) , que fusionan en glutationa S-transferasa (GST) , proteína de enlace de maltosa E o proteína A, respectivamente, sobre la proteína recombinante blanco. Las proteínas de fusión purificadas pueden ser empleadas en ensayos de actividad de PCIP (por ejemplo, ensayos directos o ensayos competitivos descritos con detalle a continuación) , o bien para generar anticuerpos específicos para proteínas PCIP, por ejemplo. En una modalidad preferida, un proteína de fusión PCIP expresada en un vector de expresión retroviral de la presente invención puede emplearse para infectar células de médula ósea subsecuentemente trasplantadas en receptores irradiados. La patología del sujeto receptor es después examinada después de un tiempo suficiente (por ejemplo, seis (6) semanas) . Ejemplos de vectores de expresión de E. coli de no fusión inducibles adecuados incluyen pTrc (Ammán et al . , (1988) Gene 60:301-315) y pET lid (Studier et al . , Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)60-89). La expresión de gen blanco a partir del vector pTrc se basa en trascripción de ARN polimerasa de huésped a partir de un promotor de fusión híbrido trp-lac. La expresión de gen blanco a partir del vector pET lid se basa en la trascripción a partir de un promotor de fusión T7 gnlO-lac mediada por una ARN polimerasa viral coexpresada (T7 gnl) . Esta polimerasa viral es suministrada por cepas huéspedes BL21 (DE3) o HMS174(DE3) a partir de un' prófago residente que aloja un gen T7 gnl bajo el control transcripcional del promotor lacUV5. Una estrategia para optimizar la expresión de proteína recombinante en E. coli es expresar la proteína en una bacteria huésped con una capacidad afectada de disociar proteolíticamente la proteína recombinante (Gottesman, S., Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)119-128). Otra estrategia es alterar la secuencia de ácido nucleico del ácido nucleico a insertar en un vector de expresión de tal manera que los codones individuales para cada aminoácido se empleen de preferencia en E. coli (Wada et al . (1992) Nucleic Acids Res . 20:2111-2118). Dicha alteración de secuencias de ácido nucleico de la invención puede efectuarse por técnicas estándares de síntesis de ADN. En otra modalidad, el vector de expresión de PCIP es un vector de expresión de levadura. Ejemplos de vectores para expresión en levadura S. cerivisae incluyen pYepSecl (Baldari, et al . , (1987) Embo J. (6:229-234), pMFa (Kurjan y Herskowitz, (1982) Cell 30:933-943), pJRY88 (Schuitz et al . , (1987) Gene 54:113-123), pYES2 (Invitrogen Corporation, San Diego, CA) y picZ (In Vitrogen Corp, San Diego, CA) . Alternativamente, proteínas de PCIP pueden ser expresadas en células de insecto empleando vectores de expresión de baculovirus. Los vectores de baculovirus disponibles para la expresión de proteínas en células de insecto cultivadas (por ejemplo células Sf9) incluyen la serie pAc (Smith et ai. (1983) Mol . Cell Biol . 3:2156-2165) y la serie pVL (Lucklow y Summers (1989) Virology 170 : 31-39) . En otra modalidad, un ácido nucleico de la presente invención es expresado en células de mamífero empleando un vector de expresión de mamífero. Ejemplos de vectores de expresión de mamífero incluye pCDM8 (Seed, B. (1987) Nature 329:840) y pMT2PC (Kaufman et al . (1987) EMBO J. 6:187-195). Cuando se emplean en células de mamífero las funciones de control del vector de expresión son frecuentemente proporcionadas por elementos regulatorios virales. Por ejemplo, promotores comúnmente empleados son derivados de polioma, adenovirus 2, citomegalovirus y virus del simio 40. Para otros sistemas de expresión adecuados tanto para células procarióticas como eucarióticas, véanse los capítulos 16 y 17 de Sambrook, J. Fritish, E. F., y Maniatis, T. Molecular Cloning: A Labora tory Manual (Clonación molecular: Un Manual de Laboratorio) , Segunda edición, Cold Spring Harbor Labora tory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989. En otra modalidad, el vector de expresión de mamífero recombinante puede dirigir la expresión del ácido nucleico de preferencia en una tipo particular de células (por ejemplo, elementos regulatorios específicos para tejidos se emplea para expresar el ácido nucleico) . Elementos regulatorios específicos para tejidos son conocidos en la técnica. Ejemplos no limitativos de promotores específicos para tejido adecuados incluyen el promotor de la albúmina (específico para el hígado; Pinker et al . (1987) Genes Dev. 1:268-277) , promotores específicos para linfoides (Caíame y Eaton (1988) Adv. Immunol . 43:235-275), y particularmente promotores de receptor de células T (Winoto y Baltimore (1989) EMBO J. 8:729-733) e inmunoglobulina (Banerji et al . (1983) CeJl 33:729-740; Queen y Baltimore (1983) Cell 33:741-748), promotores específicos para neuronas (por ejemplo, el promotor de neurofilamentos; Byrne y Ruddle (1989) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 86:5473-5477), promotores específicos para el páncreas (Edlund et al . (1985) Science 230:912-916), y promotores específicos para la glándula mamaria (por ejemplo, promotor de suero de leche; Patente Norteamericana No. 4,873,316 y Publicación de Solicitud Europea No. 264,166). Promotores regulados por el desarrollo están también abarcados, por ejemplo los promotores hox de murino (Kessel y Gruss (1990) Science 249:374-379) y el promotor de a-fetoproteína (Campes y Tilghman (1989) Genes Dev. 3:537- 546) . La invención ofrece además un vector de expresión recombinante que comprende una molécula de ADN de la invención clonada en el vector de expresión en una orientación de antisentido. Es decir, la molécula de ADN es enlazada operativamente a una secuencia regulatoria de tal manera que permite la expresión (por trascripción de la molécula de ADN) de una molécula de ARN que es de antisentido con relación a AR?m de PCIP. Secuencias regulatorias operativamente enlazadas a un ácido nucleico clonado en la orientación de antisentido pueden seleccionarse las cuales dirigen la expresión continua de molécula de ARN de antisentido en varios tipos de células, por ejemplo promotores y/o realzadores virales, o bien secuencias regulatorias pueden seleccionarse las cuales dirigen la expresión constitutiva, específica para tejido o específica para tipos de células de ARN de antisentido. El vector de expresión de antisentido puede estar en forma de un plásmido recombinante, fagémido o bien virus atenuado en donde los ácidos nucleicos de antisentido están producidos bajo el control de una región regulatoria de alta eficiencia, y la actividad puede ser determinada por el tipo de célula en donde se introduce el vector. Para comentarios en cuanto a la regulación de la expresión de genes empleando genes de antisentido, véase Weintraub, H. et al . , Antisense RNA as a molecular tool for genetic analysis, (ARN Antisentido como Herramienta Molecular para Análisis Genético) Review - Trends in Genetics, Vol. 1(1) 1986. Otro aspecto de la invención se refiere a células huéspedes en las cuales se ha introducido un vector de expresión recombinante de la invención. El término "célula huésped" y "célula huésped recombinante" se emplean de manera intercambiable aquí. Se entiende que tales términos se refieren no solamente a la célula particular sino a la progenie o progenie potencial de dicha célula. Puesto que pueden ocurrir ciertas modificaciones en generaciones subsecuentes debido ya sea a mutación o bien a influencias del medio ambiente, dicha progenie de hecho puede no ser idéntica a la célula de origen, pero se encuentra todavía dentro del alcance del término según se emplea aquí. Una célula huésped puede ser cualquier célula procariótica o eucariótica. Por ejemplo, una proteína PCIP puede ser expresada en células bacterianas tales como E. coli , células de insecto, levadura o células de mamífero (como por ejemplo células de ovario de hámster chino (CHO) o bien células COS) . Otras células huéspedes adecuadas son conocidas por parte de los expertos en la materia., El ADN de vector puede ser introducido en células procarióticas o eucarióticas a través de técnicas convencionales de transformación o transfección. Como se emplean aquí los términos "transformación" y "transfección" tienen el propósito de referirse a varias técnicas reconocidas para introducir ácido nucleico foráneo (por ejemplo, ADN) en una célula huésped, incluyendo coprecipitación de cloruro de calcio o-- fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, lipofección, o electroporación. Métodos adecuados para transformar o transfectar células huéspedes pueden encontrarse en Sambrook, et al . {Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación molecular: Un Manual de Laboratorio) , Segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989) , y otros manuales de laboratorio.

Para una transfección estable de células de mamíferos se sabe que, según el vector de expresión y la técnica de transfección empleada, solamente una pequeña fracción de células puede integrar el ADN foráneo en su genoma. Con el objeto de identificar y seleccionar estos integrantes, un gen que codifica un marcador seleccionable (por ejemplo, resistencia a los antibióticos) es generalmente introducido en las células huéspedes junto con el gen de interés. Los marcadores seleccionables preferidos incluyen los que confieren resistencia a las fármacos, como por ejemplo G418, higromicina y metotrexato. Un ácido nucleico que codifica un marcador seleccionado puede ser introducido en una célula huésped en el mismo vector que el vector que codifica una proteína PCIP o bien puede ser introducido en un vector separado. Células transfectadas de manera estable con el ácido nucleico introducido pueden ser identificadas por selección farmacológica (por ejemplo, células que han incorporado el gen marcador seleccionable sobrevivirán mientras que las demás células morirán) . Una célula huésped de la invención, célula huésped procariótica o eucariótica en cultivo puede emplearse para producir (es decir, expresar) una proteína PCIP. Por consiguiente, la invención ofrece además métodos para la producción de una proteína PCIP empleando las células huéspedes de la invención. En una modalidad, el método comprende el cultivo de la célula huésped de la invención, (en donde un vector de expresión recombinante que codifica una proteína PCIP ha sido introducido) en un medio adecuado de tal manera que se produce una proteína PCIP. En otra modalidad, el método comprende además el aislamiento de una proteína PCIP a partir del medio o de la célula huésped. Las células huéspedes de la invención pueden también emplearse para producir animales transgénicos no humanos. Por ejemplo, en una modalidad, una célula huésped de la invención es un oocito fertilizado o una célula precursora embriónica en donde secuencias de codificación de PCIP han sido introducidas . Tales células huéspedes pueden después emplearse para crear animales transgénicos no humanos en donde secuencias exógenas de PCIP han sido introducidas en su genoma o animales recombinantes homólogos en donde secuencias de PCIP endógenas han sido alteradas. Tales animales' son útiles para estudiar la función y/o actividad de una PCIP y para identificar y/o evaluar moduladores de la actividad de PCIP. Como se emplea aquí, un "animal transgénico" es un animal no humano, de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un roedor, como por ejemplo una rata o ratón, en donde una o varia de las células del animal incluye (n) un transgen. Otros ejemplos de animales transgénicos incluyen primates no humanos, ovejas, perros, vacas, cabras, pollos, anfibios, y similares. Un transgen es ADN exógeno integrado en el genoma de una célula a partir de la cual se desarrollo un animal transgénico y que permanece en el genoma del animal madura, dirigiendo así la expresión de un producto de gen codificado en uno o varios tipos de células o tejido del animal transgénico. Como se emplea aquí un "animal recombinante homólogo" es una animal no humano de preferencia un mamífero, con mayor preferencia un roedor, en donde un gen de PCIP endógeno ha sido alterado por recombinación homologa entre el gen endógeno y una molécula de ADN exógeno introducido en una célula del animal, por ejemplo, una célula embriónica del animal, antes del desarrollo del animal. Un animal transgénico de la invención puede ser creado por la introducción de un ácido nucleico que codifica PCIP en los pronúcleos machos de un oocito fertilizado, por ejemplo, por microinyección, infección retroviral, y permitiendo que el oocito se desarrolle en una animal receptor hembra pseudopreñada. La secuencia de ADNc de PCIP de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, puede ser introducida como transgen en el genoma de una animal no humano. Alternativamente, un homólogo no humano de un gen de PCIP de ser humano, como por ejemplo un gen de PCIP de ratón o de rata, puede emplearse como transgen. Alternativamente, un homólogo de gen de PCIP, como por ejemplo otro miembro de familia de PCIP, puede ser aislado con base a la hibridación de las secuencias de ADNc de PCIP de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69 o bien SEQ ID NO: 71, o bien el inserto de 7ADN del plásmido depositado ante ATCC con el no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993 o 98994 (descrito adicionalmente en la subsección I arriba) y empleando como transgen. Secuencias intrónicas y señales de poliadenilación- pueden también ser incluidas en el transgen con el objeto de incrementar la eficiencia de expresión del transgen. Una secuencia (unas secuencias) regulatoria (s) específica (s) para tejido puede (n) estar enlazada (s) operativamente a un transgen de PCIP para dirigir la expresión de una proteína de PCIP a células particulares. Métodos para generar animales transgénicos a través de manipulación de embriones y microinyección, especialmente animales tales como ratones, ya son convencionales en la técnica y se describen, por ejemplo en las patentes norteamericanas No. 4,736,866 y 4,870,009, ambas de Leder et al . , en la patente norteamericana No. 4,873,191 de Wagner et al . y en Hogan, B., Manipula ting the Mouse Embryo (Manipulación del Embrión de Ratón) , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY., 1986). Métodos similares se emplean para la producción de otros animales transgénicos. Un animal fundador transgénico puede ser identificado con base en la presencia de un transgen de PCIP en su genoma y/o la expresión de ARNm en tejido o células de los animales. Un animal fundador transgénico puede ser empleado después para criar animales adicionales que llevan el transgen. Además, animales transgénicos que llevan un transgen que codifica una proteína PCIP pueden ser criados adicionalmente con otros animales transgénicos que llevan otros transgenes. Para crear un animal recombinante homólogo, se prepara un vector que contiene por lo menos una porción de un gen de PCIP en el cual se ha introducido una remoción, adición o sustitución con el objeto de alterar de esta forma, por ejemplo, trastornar funcionalmente, el gen de PCIP. El gen de PCIP puede ser un gen humano (por ejemplo, el AD?c de SE ID NO: 1) , pero con mayor preferencia es un homólogo no humano de un gen de PCIP humano (por ejemplo, el ADNc de SE ID NO: 3 o 5) . Por ejemplo, un gen de PCIP de ratón puede ser empleado para construir un vector de recombinación homólogo adecuado para alterar un gen de PCIP endógeno en el genoma de ratón. En una modalidad preferida, se diseña el vector de tal manera que al efectuarse una recombinación homologa, el gen de PCIP endógeno se encuentra funcionalmente trastornado (es decir, ya no codifica una proteína funcional; se conoce también como un vector "noqueado") . Alternativamente, el vector puede ser diseñado de tal manera que, al efectuarse una recombinación homologa, el gen de PCIP endógeno es mutado o bien alterado de otra forma pero sigue codificando una proteína funcional (por ejemplo, la región regulatoria corriente arriba puede ser alterada con el objeto de modificar de esta forma la expresión de lá proteína PCIP endógena) . En el vector de recombinación homólogo, la porción alterada de gen de PCIP está flanqueada en sus extremos 5' y 3' por secuencia adicional de ácido nucleico del gen de PCIP con el objeto de permitir que ocurra una recombinación homologa entre el gen de PCIP exógeno efectuada por el vector y un gen de PCIP endógeno en una célula precursora embriónica. La secuencia de ácido nucleico de PCIP de flanco adicional es de longitud suficiente para una recombinación homologa exitosa con el gen endógeno. Típicamente, varios kilobases de ADN de flanco (tanto en los extremos 5' como 3' ) están incluidas en el vector (véase, por ejemplo, Thomas K.R. y Capecchi, M.R. (1987) Cell 51:503) para una descripción de vectores de recombinación homólogos. El vector es introducido en una línea de células precursoras embriónicas (por ejemplo, por electroporación) y se seleccionan las células en las cuales el gen de PCIP introducido ha sido recombinado de manera homologa con el gen de PCIP endógeno (véase, por ejemplo, Li, E. et al., (1992) Cell 69:915). Las células seleccionadas son después inyectadas en un blastocito de un animal (por ejemplo, un ratón) para formar quimeras de agregación (véase, por ejemplo, Bradley, A. en Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells : A Practical Approach (Tera tocarcinomas y cél ulas precursoras embriónicas : Un enfoque práctico) , E.J. Robertson, ed. (IRL, Oxford, 1987) páginas 113-152) . Un embrión quimérico puede después ser implantado en un animal receptor hembra seudopreñada adecuada y el embrión llevado a término. La progenie que tiene el ADN recombinado homólogamente en sus células germinales puede emplearse para criar animales en los cuales todas las células del animal contienen el ADN homólogamente recombinado por transmisión de línea germinal del transgen. Métodos para construir vectores de recombinación homólogos y animales recombinantes homólogos se describen adicionalmente en Bradley, A. (1991) Current Opinión in Biotechnology 2:823-829 y en las Publicaciones Internacionales PCT Nos. WO 90/11354 por Le Mouellec et al.; WO 91/01140 por Smithies et al.; WO 92/0968 por Zijlstra et al.; y WO 93/04169 por Berns et al. En otra modalidad, animales no humanos transgénicos pueden ser producidos los cuales contienen sistemas seleccionados que permiten la expresión regulada del transgen. Un ejemplo de un sistema de este tipo es el sistema cre/loxP recombinasa de bacteriófago Pl. Para una descripción del sistema cre/loxP recombinasa, véase, por ejemplo, Lakso et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:6232-6236. Otro ejemplo de un sistema recombinasa es el sistema FLP recombinasa de Saccharomyces cerevisiae (O'Gorman et al. (1991) Science 251:1351-1355). Si un sistema cre/loxP recombinasa es enfriado para regular la expresión del transgen, se requieren de animales que contienen transgenes que codifican tanto la Cre recombinasa como una proteina seleccionada. Tales animales pueden ser proporcionados a través de la construcción de animales transgénicos "dobles", por ejemplo, mediante el hecho de cruzar dos animales transgénicos, uno conteniendo un transgen que codifica y una proteína seleccionada y el otro conteniendo un transgen que codifica una recombinasa. Clones de los animales transgénicos no humanos pueden también producidos de conformidad con los métodos descritos en Wilmut, I. et al. (1997) Nature 385:810-813 y en las Publicaciones Internacionales PCT Nos. WO 97/07668 y WO 97/07669. En resumen, una células, por ejemplo, una célula somática, del animal transgénico puede ser aislada e introducido para salir del ciclo de crecimiento y entrar en la fase G0. La célula quiescente puede después ser fusionada, por ejemplo, a través del uso de impulsos eléctricos, sobre un oocito enucleado del animal de la misma especie a partir de la cual se aisló la célula quiescente. El oocito reconstruido es después cultivado de tal manera que se desarrolle en mórula o blastocito y después transferido a un animal receptor hembra seudopreñada. La cría nacida de este animal receptor hembra será un clon del animal a partir del cual se aisló una célula, por ejemplo la célula somática. IV. Composiciones Farmacéuticas Las moléculas de ácido nucleico de PCIP, fragmentos de proteínas PCIP, y anticuerpos anti-PCIP (se conocen también aquí como compuestos activos) de la invención pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración. Tales composiciones comprenden típicamente la molécula de ácido nucleico, proteína, o anticuerpo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se emplea aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" tiene el propósito de incluir todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes de retardo de absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que un medio o agente convencional es incompatibles con el compuesto activo, se contempla el uso' del mismo en las composiciones. Compuestos activos adicionales pueden también incorporarse en las composiciones. Una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación) , transdérmica (tópica), transmucosal, y rectal. Soluciones o suspensiones empleadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril como por ejemplo agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol, y otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico, o bisulfuro de sodio; agentes de quelación tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, como por ejemplo ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encontrarse en ampolletas, jeringas desechables o bien frascos de dosis múltiples de vidrio o plástico. Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. Para administración intravenosa, vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o bien solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser suficientemente fluida para permitir administración fácil a través de jeringa. La composición debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser protegida contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido y similares) , y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento como por ejemplo lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partículas en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse a través de varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición, la absorción prolongada de las composiciones inyectables puede efectuarse mediante la inclusión en la composición de un agente que retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas mediante la incorporación del compuesto activo (por ejemplo, un fragmento de una proteína PCIP o un anticuerpo anti-PCIP) en la cantidad requerida en un solvente apropiado con un ingrediente o una combinación de los ingredientes enumerados arriba, según lo requerido, seguido por esterilación filtrada. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los mencionados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado en vacío y liofilización que proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional proveniente de una solución filtrada estéril previa de los mismos.

Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyendo inerte o un vehículo comestible. Pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede estar incorporado con excipientes y empleado en forma de tabletas, pastillas o cápsulas. Las composiciones orales pueden también prepararse empleando un vehículo fluido para su uso como enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo fluido sea plica oralmente y se expectora o se traga. Agentes de enlace farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden estar incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglomerante como por ejemplo celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como por ejemplo almidón o lactosa, un agente desintegrante como por ejemplo ácido algínico, Primogel, o bien almidón de maíz; un lubricante como por ejemplo estearato de magnesio o Sterotes; un agente de deslizamiento como por ejemplo dióxido de silicio coloidal; un endulzante como por ejemplo sucrosa o sacarina; o un saborizante como por ejemplo menta, salicilato de metilo, o sabor a naranja. Para administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un rocío de aerosol a partir de un recipiente bajo presión o surtidor que contiene un agente impelente adecuado como por ejemplo un gas de tipo dióxido de carbono, o un atomizador. La administración sistémica puede también ser por medios transmucosales o transdérmicos. Para administración transmucosal o transdérmica, agentes de penetración apropiados para la barrera a permear se emplean en la formulación. Tales agentes de penetración son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, detergentesy sales biliares, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosal puede lograrse a través del uso de rocíos nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos son formulados en ungüentos, bálsamos, geles o bien cremas como se sabe generalmente en la técnica. Los compuestos pueden también estar preparados en forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales tales como crema de cacao y otros glicéridos) o bien enemas de retención para administración rectal. En una modalidad, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegen el compuesto contra una eliminación rápida del cuerpo, como por ejemplo, formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Polímeros biodegradables, biocompatibles pueden emplearse, como por ejemplo etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes a los expertos en la materia. Los materiales pueden también obtenerse comercialmente en Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos hacia células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos virales) pueden también emplearse como vehículos farmacéuticamente aceptables . Estas suspensiones pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 4,522,811. Es especialmente provechosos formular composiciones orales o parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. El término forma de unidad de dosificación como se emplea aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a tratar, cada unidad contiene una unidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación - con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de unidad de dosificación de la invención depende directamente de las características únicas del compuesto activo y de los efectos terapéuticos particulares a lograr y de las limitaciones inherentes en la técnica de la formación de tales compuestos activos para el tratamiento de individuos. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de al población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y los efector terapéuticos es lo que se conoce como el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción LD50/ED50. Compuestos que muestran índices terapéuticos grandes se prefieren. Mientas compuestos que presentan efectos colaterales tóxicos pueden emplearse, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de administración que dirige tales compuestos hacia el sitio del tejido afectado con el objeto de minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por consiguiente, reducir los efectos colaterales. Los datos obtenidos • a partir de los ensayos de cultivo de células y estudios de animales pueden ser empleados en la formulación de un rango de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra de preferencia dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos de cultivo de células. Una dosis puede ser formulada en modelos de animales para lograr un rango de concertación plasmática circulante que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semimáxima de los síntomas) de conformidad con lo determinado en cultivo celular. Dicha información puede ser empleada para determinar con mayor precisión dosis útiles para seres humanos. Los niveles plasmáticos pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía de líquido de alto desempeño. Como se define aquí, una cantidad terapéuticamente efectiva de proteína o polipéptido (es decir, una dosificación efectiva) se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg en peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg en peso corporal, y con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal, y con preferencia aún mayor de aproximadamente 1 a 10 mg/kg, de 2 a 9 mg/kg, de 3 a 8 mg/kg, de 4 a 7 mg/kg o de 5 a 6 mg/kg de peso corporal. El experto en la materia observará que ciertos factores pueden influenciar la dosificación requerida para tratar efectivamente un sujeto, incluyendo, sin limitarse a ellos, la severidad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, el estado general de salud y/o la edad del sujeto y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de una proteína, polipéptido o anticuerpo puede incluir un tratamiento único o bien, de preferencia puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo preferido, el sujeto es tratado con anticuerpo, proteína o bien polipéptido dentro de un rengo de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal, una vez por semana durante aproximadamente 1 a 10 semanas, de preferencia entre 2 y 8 semanas, especialmente entre aproximadamente 3 y 7 semanas, y muy especialmente durante 4, 5 o seis semanas. Se observará también que la dosificación efectiva de anticuerpo, proteína o polipéptido que se emplean para el tratamiento pueden incrementarse o disminuirse durante el transcurso de un tratamiento particular. Cambios en dosificación pueden resultar y volverse aparentes a partir de los ensayos de diagnóstico descritos aqui. La presente invención abarca agentes que modulan la expresión o actividad. Un agente puede ser, por ejemplo, una pequeña molécula. Por ejemplo, dichas pequeñas moléculas incluyen sin limitarse a ellos, péptidos, peptidomiméticos, aminoácidos, análogos de aminoácidos, polinucleótidos, análogos de polinucleótidos, nucleótidos, análogos de nucleótidos, compuestos orgánicos o inorgánicos (es decir, incluyendo compuestos heteroorgánicos y organometálicos) que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 10,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 5,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 1,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 500 gramos por mol y sales, esteres y otras formas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Se entiende que dosis apropiadas de agentes de pequeñas moléculas dependen de varios factores dentro del alcance del médico, veterinario o investigador con conocimientos habituales en la materia. La(s) dosis de la pequeña molécula puede variar por ejemplo, según la ' identidad, tamaño y condición del sujeto o muestra en tratamiento, dependiendo además de la vía de administración de al composición, en caso aplicable, y del efecto que el médico desea que la pequeña molécula tenga sobre el ácido nucleico o polipéptido de la invención. Dosis presentadas a título de ejemplo incluyen cantidades del orden del miligramo o microgramo de la pequeña molécula por kilogramo de sujeto o peso de muestra (por ejemplo, de aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, de aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 5 miligramos por kilogramo, o de aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 50 microgramos por kilogramo) . Se entiende además que dosis apropiadas de una pequeña molécula dependen de la potencia de la pequeña molécula en cuanto a la expresión o actividad a modular. Dichas dosis apropiadas pueden ser determinadas empleando los ensayos descritos aquí. Cuando una o varias de estas pequeñas moléculas deben ser administradas a un animal (por ejemplo, un ser humano) con el objeto de modular la expresión actividad de un polipéptido o ácido nucleico de la invención, un médico, veterinario o investigador puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja al principio, incrementando subsecuentemente la dosis hasta obtener una respuesta apropiada. Además, se entiende que el nivel de dosis específico para cada sujeto animal particular dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, género, y dieta del sujeto, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, cualquier combinación farmacológica y el grado de expresión o actividad a modular. Además, un anticuerpo (o bien fragmento del mismo) puede ser conjugado con una porción terapéutica como por ejemplo una citotoxina, un agente terapéutico o un ion de metal radioactivo. Una citotoxina o agente citotóxico incluye cualquiera gente que tiene u efecto negativo sobre las células. Ejemplos incluyen taxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxiantracindiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, y puromicina y análogos u homólogos de los mismos. Agentes terapéuticos incluyen, sin limitarse a ellos, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracildecarbazina) , agentes de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, tioepaclorambucilo, melfalano, carmustina ' (BSNU) y lomustina (CCNU) , ciclotosfamida, busulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cis-diclorodiaminplatino (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina (antes daunomicina) y doxorubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antes actinomicina) , bleomicina, mitramicina, y antramicina (AMC) , y agentes antimitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina) . Los conjugados de la invención pueden emplearse para modificar una respuesta biológica dada, la porción farmacológica no se considera como limitada a los agentes terapéuticos químicos básicos. Por ejemplo, la porción farmacológica puede ser una proteína o un polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Tales proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina de tipo abrina, ricina A, exotoxina pseudomonas, o bien toxina de difteria; una proteína, como por ejemplo, necrosis tumoral, alfa-interferón, beta-interferón, factor de crecimiento de nervios, factor de crecimiento derivado de plaqueta, activador de plasminógeno tisular; o bien modificadores de la respuesta biológica tales como, por ejemplo, linfocinas, interleucina-1 ("IL-1"), interleucina-2 ("IL-2") , interleucina-6 ("IL-6") , factor de estimulación de colonias de granulocitos en macrofase ("GM-CSF") , factor de estimulación de colonias de granulocitos ("G-CSF") , así como otros factores de crecimiento. Técnicas para conjugar dicha porción terapéutica con anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Arnon et al . , "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy" (Anticuerpos Monoclonales Para Inmunodirección De Fármacos En Terapia Contra El Cáncer) , en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy", Reisfeld et al . (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al . , "Antibodies For Drug Delivery" (Anticuerpos Para Administración Farmacéutica) , en Controlled Drug Delivery (2da. Ed.), Robinson et al . (eds,), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review" (Vehículos De Anticuerpo De Agentes Citotóxicos En Terapia Contra El Cáncer: Una Reseña), en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al . (eds.), pp. 475-506 (1985) ; "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cáncer Therapy" (Análisis, Resultados Y Perspectiva Futura Del Uso Terapéutico De Anticuerpo Radiomarcado En Terapia Contra El Cáncer) , en Monoclonal Antibodies For Cáncer Detection And Therapy, Baldwin et al . (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), y Thorpe et al . , "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates" (La Preparación Y Propiedades Citotóxicas De Conjugados de Anticuerpo-Toxina) , Immunol. Rev., 62:119-58(1982). Alternativamente, un anticuerpo puede estar conjugado con un segundo anticuerpo para formar un heteroconjugado de anticuerpo de conformidad con lo descrito por Segal en la Patente Norteamericana No.4, 676, 980. Las moléculas de ácido nucleico de la invención pueden estar insertadas en vectores y empleadas como vectores de terapia génica. Los vectores de terapia génica pueden ser administrados a un sujeto mediante, por ejemplo, inyección intravenosa, administración local (véase Patente Norteamericana 5,328,470) o bien por inyección estereotáctica (véase por ejemplo, Chen et al . (1994) Proc. Natl . Acad. Sci . USA 91:3054-3057). La preparación farmacéutica del vector de terapia génica puede incluir el vector de terapia génica en un diluyente aceptable, o bien puede comprender una matriz de liberación lenta en donde está integrado el vehículo de administración de gen. Alternativamente, cuando el vector de administración de gen completo puede ser producido intacto a partir de células recombinantes, por ejemplo, vectores retrovirales, la preparación farmacéutica puede incluir una o varias células que producen el sistema de administración de gen. Las composiciones farmacéuticas pueden estar incluidas en un recipiente, en paquete o surtidor junto con instrucciones de administración. V. Usos y métodos de la invención Las moléculas de ácido nucleico, proteínas, homólogos de proteína, y anticuerpos descritos aquí pueden emplearse en uno o varios de los siguientes métodos: a) ensayos de tamizado; b) medicina predictiva (por ejemplo, ensayos de diagnósticos, ensayos de pronóstico, monitoreo de ensayos clínicos y farmacogenética) ; y c) métodos de tratamiento (por ejemplo, terapéuticos y profilácticos) . De conformidad con lo descrito aquí, una proteína PCIP de la invención tiene una o varias de las siguientes actividades: (1) interactuar (por ejemplo, se une) con una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (2) regula el estado de fosforilación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (3) se asocia (por ejemplo, se una) con calcio y puede, por ejemplo, actuar como quinasa dependiente del calcio, por ejemplo, fosforilar un canal de potasio o proteína G acoplada a receptor de manera dependiente del calcio; (4) se asocia (por ejemplo se une) con calcio y puede, por ejemplo, actuar como factor de transcripción dependiente del calcio; (5) modula una actividad mediante un canal de potasio en una célula (por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca) para tener un efecto benéfico, por ejemplo, sobre la célula; (6) modula la formación de cromatina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (7) modula el tráfico vesicular y transporte de proteína en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (8) modula la señalización de citosina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (9) regula la asociación de una proteína de canal del potasio o porción de la misma con el citoesqueleto celular; (10) modula la proliferación celular; (11) modula la liberación de neurotransmisores; (12) modula la capacidad de excitación de membrana; (13) influencia el potencial de reposo de las membranas; (14) modula las formas de onda y frecuencias de potenciales de acción; y (15) modula umbrales de excitación, y por consiguiente, puede emplearse, por ejemplo, (1) para modular la actividad de una proteína de canal de potasio o porción de la misma; (2) modula es estado de fosforilación de proteína de canal de potasio o porción de la misma; (3) modula el estado de fosforilación de un canal de potasio o una proteína G acoplada a receptor en forma dependiente del calcio; (4) se asocia (por ejemplo, se une) con el calcio y actúa como un factor de transcripción dependiente del calcio; (5) modula una actividad mediada por canal de potasio en una célula (por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca) para, por ejemplo, afectar positivamente la célula; (6) modula la formación de cromatina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (7) modula el tráfico vesicular y transporte de proteína en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; (8) modula la señalización de citosina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca; ' (9) regula la asociación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma con el citoesqueleto celular; (10) modula la proliferación celular; (11) modula la liberación de neurotransmisores; (12) modula la capacidad de excitación de membrana; (13) influencia el potencial de reposo de las membranas; (14) modula formas de onda y frecuencias de potenciales de acción; y (15) modula umbrales de excitación. Las moléculas de ácido nucleico aisladas de la presente invención pueden también emplearse, por ejemplo, para expresar una proteína PCIP (por ejemplo, a través de un vector de expresión recombinante en una célula huésped en aplicaciones de terapia génica) , para detectar ARNm PCIP (por ejemplo, en una muestra biológica) o una alteración genética en un gen PCIP, y para modular la actividad PCIP, de conformidad con lo descrito adicionalmente a continuación. Las proteínas PCIP pueden ser empleadas para tratar trastornos caracterizados por una producción insuficiente o excesiva de un sustrato PCIP o la producción de inhibidores PCIP. Además las proteínas PCIP pueden ser empleadas para tamizar sustratos PCIP que ocurren naturalmente, para tamizar fármacos o compuestos que modulan la actividad PCIP, asi como para tratar trastornos caracterizados por una producción insuficiente o excesiva de proteína PCIP o producción de formas de proteína PCIP que tienen una actividad disminuida o aberrante en comparación proteínas PCIP de tipo silvestre (por ejemplo, trastornos del sistema neurocentral, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, enfermedad de Pick) , enfermedad de Parkinson y otras enfermedades corporales difusas Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, ataxia espinocerebelar, así como enfermedad Jakob-Creutzfieldt; trastornos psiquiátricos, por ejemplo, depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakoffs, manía, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos bipolares, o bien trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o de la memoria, por ejemplo, amnesia o bien pérdida de la memoria relacionado con la edad, trastornos neurológicos, por ejemplo, migraña; trastornos del dolor, por ejemplo, hiperalgesia o bien dolor asociado con trastornos musculoesqueletales; lesión de la médula espinal; apoplejía y trauma en la cabeza; o bien trastornos cardiovasculares tales como disfunción de nodo de seno, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión, fibrilación arterial, palpitación arterial, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía idiopática, infarto del miocardio, enfermedad arterial coronaria, espasmo arterial coronario, o arritmia) . Además, los anticuerpos anti-PCIP de la invención pueden ser empleados para detectar y aislar proteínas PCIP, regular la biodisponibilidad de proteínas PCIP, y modular la actividad PCIP. A. Ensayos de tamizado: La invención ofrece un método (se conoce también aquí como un "ensayo de tamizado") para identificar moduladores, es decir, compuestos o agentes candidatos o de prueba (por ejemplo, péptidos, peptidomi éticos, pequeñas moléculas u otros fármacos) que se unen con proteínas PCIP, tienen un efecto de estimulación o inhibición sobre dichas proteínas, por ejemplo, expresión PCIP o actividad PCIP, o bien tienen un efecto de estimulación o de inhibición por ejemplo sobre la expresión o actividad del sustrato PCIP. En una modalidad, la invención ofrece ensayos para tamizar compuestos o candidatos de prueba que son sustratos de una proteína PCIP o polipéptido o porción biológicamente activa de la misma. En otra modalidad, la invención ofrece ensayos para tamizar compuestos candidatos o de prueba que se unen o modulan la actividad de una proteína PCIP o polipéptido o porción biológicamente activa de la misma. Los compuestos de prueba de la presente invención pueden ser obtenidos empleando cualesquiera de numerosos enfoques en métodos de biblioteca de combinación conocidos en la técnica, incluyendo los: bibliotecas biológicas; bibliotecas en fase de solución o en fase sólida paralelas espacialmente dirigibles; métodos de bibliotecas sintéticas que requieren desconvolución; el método de biblioteca de "una perla un compuesto"; así como métodos sintéticos de bibliotecas empleando selección por cromatografía de afinidad. El enfoque de bibliotecas biológicas se limita a bibliotecas de péptidos, mientras que los demás cuatro enfoques pueden aplicarse a bibliotecas de compuestos de péptido, oligómeros no péptidos o bien pequeñas moléculas (Lam, K.S (1997) Anticancer Drug Des . 12:145). Ejemplos de métodos para la síntesis de bibliotecas moleculares pueden encontrarse en la técnica, por ejemplo, en: DeWitt et al . (1993) Proc . Natl . Acad. Sci . U. S. A. 90:6909; Erb et al . (1994) Proc. Natl . Acad. Sci . USA 91:11422; Zucker ann et al . (1994). J. Med. Chem. 37:2678; Cho et al . (1993) Science 261:1303; Carrell et al . (1994) Angew. Chem. Int . Ed. Engl . 33:2059; Carrell et al . (1994) Angew. Chem. Int . Ed. Engl . 33:2061; y en Gallop et al . (1994) J. Med. Chem. 37:1233. Bibliotecas de compuestos pueden estar presentes en solución (por ejemplo, Houghten (1992) Biotechniques 13:412-421), o bien en perlas (Lam (1991) Nature 354:82-84), lascas (Fodor (1993) Nature 364:555-556), bacterias (Ladner USP, 5,223,409), esporas (Ladner USP 09) , plásmidos (Culi et al . (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869) o bien en fagos (Scott y Smith (1990) Science 249:386-390); (Devlin (1990) Science 249:404-406); (Cwirla et al . (1990) Proc . Natl . Acad. Sci . 87:6378-6382); (Felici (1991) J. Mol . Biol . 222:301-310); (Ladner supra) . En una modalidad, un ensayo es un ensayo basado en células en donde una célula que expresa una proteína PCIP o una porción biológicamente activa de la misma está en contacto con un compuesto de prueba y se determina la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad PCIP, por ejemplo, enlace con un canal de potasio o una porción del mismo. La determinación de la capacidad del compuesto de prueba para comprobar la actividad PCIP puede lograrse mediante el monitoreo, por ejemplo, de la liberación de un neurotransmisor, por ejemplo, dopamina, forman una célula que expresa PCIP como por ejemplo, una célula neuronal de sustancia negra, o una célula cardiaca. Además, la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad PCIP puede lograrse mediante el monitoreo, por ejemplo, de la corriente Ito o la liberación de un neurotransmisor a partir de una célula que expresa PCIP, por ejemplo, una célula cardiaca. Las corrientes en las células, por ejemplo la corriente It0 puede medirse empleando una técnica parche-grapa de conformidad con lo descrito en los ejemplos empleando las técnicas descritas, por ejemplo, en Hamill et al , 1981. Pfluegers Arch. 391:85-100). La célula, por ejemplo, puede ser de origen mamífero. La determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la capacidad de PCIP para unirse con un sustrato puede efectuarse, por ejemplo, mediante el acoplamiento del sustrato PCIP con un marcador enzimático o radioisótopo de tal manera que se pueda determinar la unión del sustrato PCIP sobre PCIP mediante la detección del sustrato PCIP marcado en un complejo. Por ejemplo, compuestos (por ejemplo, sustratos PCIP) pueden ser marcados con 1 5I, 35S, 14C, o bien 3H, ya sea directa o indirectamente, y el radioisótopo detectado por conteo directo de radioemisión o por conteo de centelleo. Alternativamente, se pueden marcar compuestos enzimáticamente, por ejemplo, con peroxidasa de rábano agrio, fosfatasa alcalina, o luciferasa, y el marcador enzimático detectado por determinación de conversión de un sustrato apropiado en producto. Dentro del alcance de la presente invención se encuentra también la determinación de la capacidad de un compuesto (por ejemplo, sustrato PCIP) para interactuar con PCIP sin el marcado de ninguno de los elementos que interactúan. Por ejemplo, se puede emplear un microfisiómetro para detectar la interacción de un compuesto PCIP sin el marcado del compuesto o de PCIP. McConnell, H.M. et al . (1992) Science 257:1906-1912. Como se emplea aquí, un "microfisiómetro" (por ejemplo, Cytosensor) es un instrumento analítico que mide la tasa con la cual una célula acidifica su entorno empleando un sensor potenciométrico dirigido por luz (LAPS) . Cambios en esta tasa de acidificación pueden emplearse como indicador de la interacción entre un compuesto y PCIP. En otra modalidad, un ensayo es un ensayo basado en célula que comprende en contacto de una célula que expresa una molécula blanco PCIP (por ejemplo, un canal de potasio o un fragmento del mismo) con un compuesto de prueba y la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular (por ejemplo, estimular o inhibir) la actividad de la molécula blanco PCIP. La determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad de una molécula blanco PCIP puede modularse, por ejemplo, mediante la determinación de la capacidad de la proteína PCIP para unirse o interactuar con la molécula blanco PCIP, por ejemplo, un canal de potasio o un fragmento del mismo. La determinación de la capacidad de la proteína PCIP o un fragmento biológicamente activo de la misma para unirse o interactuar con una molécula blanco PCIP puede lograrse a través de uno de los métodos descritos arriba para determinar el enlace directo. En una modalidad preferida, la determinación de la capacidad de la proteína PCIP para unirse o interactuar con una molécula blanco PCIP puede lograrse mediante la determinación de la actividad de la molécula blanco. Por ejemplo, la actividad de la molécula blanco puede ser determinada mediante la detección de la inducción de un segundo mensajero celular del blanco (es decir, CA2+ intracelular, diacilglicerol, IP3, y similares) lá detección de actividad catalítica/enzimática del blanco un sustrato apropiado, la detección de la inducción de un gen reportero (que comprende un elemento regulador que responde al blanco unido operativamente con un ácido nucleico que purifica un marcador detectado, por ejemplo luciferasa), o bien mediante la detección de una respuesta celular regulada por blanco, por ejemplo, la liberación de un neurotransmisor. En otra modalidad, un ensayo de la presente invención es un ensayo sin células en donde la proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma está en contacto con un compuesto de prueba y se determina la capacidad del compuesto de prueba para unirse con la proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma. Porciones biológicamente activas preferidas de las proteínas PCIP a emplear en ensayos de la presente invención incluyen fragmentos que participan en interacciones con moléculas no-PCIP, por ejemplo, canales de potasio o fragmentos del mismo, o fragmentos con resultados de alta probabilidad superficial. La unión del compuesto de prueba con la proteína PCIP puede ser determinada ya sea directa o indirectamente de conformidad con lo descrito arriba. En una modalidad general, el ensayo incluye la puesta en contacto de la proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma con un compuesto conocido qµe se enlaza con PCCIP para formar una mezcla de ensayo, poner en contacto la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba, y determinar la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína PCIP, en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con una proteína PCIP comprende la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para enlazarse de manera preferencial PCIP o una porción biológicamente activa de la misma en comparación con el compuesto conocido. En otra modalidad, el ensayo es un ensayo sin célula en donde la proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma está en contacto con un compuesto de prueba y se determina la capacidad del compuesto de prueba para modular (por ejemplo, estimular o inhibir) la actividad de la proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma. La determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad de una proteína PCIP puede lograrse, por ejemplo, mediante la determinación de la capacidad de la proteína PCIP para unirse con una molécula blanco PCIP a través de uno de los métodos descritos arriba para determinar un enlace directo. La determinación de la capacidad de la proteína PCIP para unirse con una molécula blanco PCIP puede también lograrse empleando una tecnología, por ejemplo, Análisis de Interacción Molecular (BIA) en tiempo real. Sjolander, S. y Urbaniczky, C. (1991) Anal . Chem. 63:2338-2345 y Szabo et al . (1995) Curr. Opin. Struct . Biol . 5:699-705. Como se emplea aquí, "BIA" se refiere a una tecnología para estudiar interacciones bioespecíficas en tiempo real, sin marcado de ninguno de los agentes que interactúan (por ejemplo, BIAcore) . Cambios en el fenómeno óptico de resonancia de plasmón superficial (SPR) puedan emplearse como una indicación de las reacciones en tiempo real entre moléculas biológicas . En una modalidad alternativa, se puede lograr la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para modular la actividad de una proteína PCIP mediante la determinación de la capacidad de la proteína PCIP para modular adicionalmente la actividad de un efector corriente debajo de una molécula blanco PCIP. Por ejemplo, la actividad de la molécula de efector en un blanco apropiado puede ser determinado o bien se puede determinar el enlace del efector sobre un blanco apropiado de conformidad con lo descrito previamente . En otra modalidad, el ensayo sin células incluye la puesta en contacto de una proteína PCIP o porción biológicamente activa de la misma con un compuesto conocido que se une con la proteína PCIP para formar una mezcla de ensayo, poner en contacto la mezcla de ensayo con un compuesto de prueba, y determinar la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con la proteína PCIP, en donde la determinación de la capacidad del compuesto de prueba para interactuar con la proteína PCIP comprende la determinación de la capacidad de la proteína PCIP para unirse preferencialmente con una molécula blanco PCIP o para modular la actividad de una molécula blanco PCIP. Los ensayos en células de la presente invención se prestan para emplearse como formas solubles y/o formas unidas a la membrana de proteínas aisladas. En el caso de ensayo sin células en los cuales se emplea una forma unida a membrana de una proteina aislada (por ejemplo, un canal de potasio) puede ser deseable emplear un agente de solubilización de tal manera que la forma unida a membrana de la proteina aislada se mantenga en solución. Ejemplos de tales agentes de solubilización incluyen detergentes no iónicos tales como n-octilglucósido, n-dodeciglucósido, n-dodecilmaltósido, octanoil-N-metilglucamida, decanoil-N-metiiglucamida, Tritón® X-100, Tritón® X-114, Thesit®, Isotridecipoli (etilenglicol éter)n, sulfonato de 3-[ (3-colamidopropil) dimetilaminio]-l-propano (CHAPS), sulfonato de 3-[(3-colamidopropil) dimetilaminio]-2-hidroxi-l-propano (CHAPSO) , o bien sulfonato de N-dodecil=N,N-dimetil-3-amonio-l-propano.

En más que una modalidad de los métodcs de ensayo antes mencionados de la presente invención, puede ser deseable inmovilizar ya sea PCIP o bien su molécula blanco para facilitar la separación de las formas complejas de las formas no complejas de una o ambas de las proteínas, así como para permitir la automatización del ensayo. La unión de un compuesto de prueba sobre una proteína PCIP, o bien la interacción de una proteína PCIP con una molécula blanco en presencia y ausencia de un compuesto candidato, puede lograrse en cualquier recipiente adecuado para contener los reactivos. Ejemplos de tales recipientes incluyen placas de microtitulación, tubos de prueba, y tubos de microcentrifugación. En una modalidad, una proteína de fusión puede ser proporcionada la cual agrega un dominio que permite que una o ambas proteínas se une (n) sobre una matriz. Por ejemplo, proteína de fusión glutatión-S-transferasa/PCIP o bien proteínas de fusión glutatión-S-transferasa/blanco pueden ser adsorbidas en perlas de glutatión sefarosa (Sigma Chemical, St. Louis, MO) o bien placas de microtitulación derivadas con glutationa, que son después combinadas con el compuesto de prueba o el compuesto de prueba y ya sea la proteína blanco no adsorbidas o proteína PCIP, y la mezcla es incubada en condiciones que llevan a la formación de complejos (por ejemplo, en condiciones fisiológicas para sal y pH) . Después de la incubación, las perlas o pozos de placas de microtitulación son lavados para remover los componentes no unidos, la matriz es inmovilizada en el caso de perlas, los complejos son determinados ya sea directa o indirectamente, por ejemplo de conformidad con lo descrito arriba. Alternativamente, los complejos pueden ser disociados de la matriz, y el nivel de unión o actividad PCIP puede determinarse empleando técnicas estándares. Otras técnicas para inmovilizar las proteínas en matrices pueden también emplearse en los ensayos de tamizado de la invención. Por ejemplo, ya sea a una proteina PCIP o bien una molécula blanco PCIP puede ser inmovilizada empleando conjugación de biotina y estreptavidina. Una proteína o molécula blanco PCIP biotinilada puede prepararse a partir de biotina-CHS (N-hidroxi-succinimida) empleando técnicas conocidas (por ejemplo, conjunto de elementos de biotinilación, Pierce Chemicals, Rockford, IL' , e inmovilizada en los pozos de unas placas de 96 pozos revestidos con estreptavidina (Pierce Chemical) . Alternativamente, anticuerpos que reaccionan con prcteína PCIP o moléculas blanco PCIP pero que no interfieren con la unión de la proteína PCIP sobre su molécula blanco pueden ser derivados hacia los pozos de la placa, y la proteina ?CIP o blanco no unido atrapado en los pozos con conjugación de anticuerpos. Métodos para detectar tales complejos, ade~ás de los descritos arriba para los complejos inmovilizadcs con GST, incluyen la ir.munodetección de complejos empleando anticuerpos que reaccionan con la proteína PCIP e bien molécula blanco, así como ensayos enlazados con enzimas que se basan en la detección de una actividad enzimática ascciada con la proteína PCIP c la molécula blanco PCIP. En una modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad de inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCI? para modular el tráfico vesicular y transporte de proteina en una célula, por ejemplc, una célula neuronal o cardiaca, empleando los ensayos descritos por ejemplo en Komada M. et al . (1999) Genes Dev. 13 (11) : 1475-85, y Roth M.G. et al (1999) Chem. Phys . Lipids . 98 (1-2) ; 141-52, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. En otra modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para regular el estado de fosforilación de una proteina de canal de potasio o porción de la misma, empleando por ejemplo un ensayo de quinasa in vitro. En resumen, una molécula blanco PCIP, por ejemplo, un canal de potasio inmunoprecipitado a partir de una línea de células que expresa dicha molécula, puede ser incubada con la proteína PCIP y ATP radioactiva, por ejemplo, [?-"P]ATP, en un amortiguador que contiene MgCL; y MnCli, por ejemplo, lOmM MgCl. y 5 mM MnCl;. Después de la incubación, la molécula blanco PCIP inmunoprecipitada, por ejemplo, el canal de potasio, puede ser separada por electroforesis en SDS-gel de poliacrilamida en condiciones reductivas, transferida a una membrana, por ejemplo, una membrana PVDF, y sometida a autoradiografia. La apariencia de las bandas detectables en el autoradiógrafo indica que el sustrato de PCIP, por ejemplo, el canal de potasio, ha sido fosforilado. Un análisis de fosfoaminoácidos del sustrato fosforilado puede también efectuarse con el objeto de determinar qué residuos en el sustrato PCIP están fosforilados . En resumen, la banda de proteína radiofosforilada puede ser removida del gel de SDS y sometida a hidrólisis de ácido parcial. Los productos pueden ser después separados por electroforesis unidimensional y analizados, por ejemplo, en un formador de fosfoimágenes y comparados con estándares de fosfoaminoácidos teñidos con ninhidrina. Ensayos tales como los descritos, por ejemplo, en Tamaskovic R. et al (1999) Bi ol . Chem . 380 (5) : 569-78, cuyos contenidos se incorporan aqui por referencia, pueden también emplearse. En otra modalidad preferida, los compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad de inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para asociarse con el calcio (por ejemplo, unirse), empleando por ejemplo los ensayos descritos en Liu L. (1S99) Cell Signal . ll(5):317-24 y Kawai T. et al . (1999) Oncogene 18 (23) : 3471-80, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia . En otra modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para modular la formación cromatina en una célula, empleando por ejemplo los ensayos descritos en Okuwaki M. et al . (1998 J. Biol . Chem. 273 (51 ): 34511-8 y Miya i-Yamaguchi M. (1999) L. Mol. Biol. 290 (2) : 547-557, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. En otra modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para modular la proliferación celular, empleando, por ejemplo, los ensayos descritos en Baker F.L. et al . (1995) Cell Prolif. 28(1):1-15, Chevirosn N. et al. (1996) Cell Prolif. 29(8) :437-46, Hu Z. W. et al . (1999) J. Pharmacol . Exp. Ther. 290(1) :28-37 y Elliot K. et al . (1999) Oncogene 18(24) :3564-73, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. En una modalidad preferida, compuestos c agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para regular la asociación de una proteína de canal de potasio o porción de la misma con el citoesqueleto celular, empleando por ejemplo los ensayos descritos en González C. et al . (1998) Cell Mol . Bioi . 44(7): 1117-2" y Chia C.P. et al . (1998) Cell Res . 244 ( 1 ): 340-8, cuyos cor-tenidos se incorporan aquí por referencia. En otra modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba son probados para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para modular la capacidad e excitación de una membrana, empleando por ejemplo los ensayos descritos en Bar-Sagi D. et al (1985) J. Biol . Chem. 260(8): 4740-4 y Barker J.L. et al (1984) Neurosci . Lett . 47(3):313-8, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. En otra modalidad preferida, compuestos o agentes candidatos o de prueba se emplean para determinar su capacidad para inhibir o estimular la capacidad de una molécula PCIP para modular la señalización de citocina en una célula, por ejemplo, una célula neuronal o cardiaca empleando, por ejemplo, los ensayos descritos en Nakashima Y. et al . (1999) ". Bone Joint Surg. Am. 81(5) : 603-15, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. En otra modalidad, moduladores de la expresión PCIP son identificados en un método en donde una célula es puesta en contacto con un compuesto candidato, y se determina la expresión ARN o proteína PCIP en la célula. El nivel de expresión de AR?m o proteína PCIP en presencia del compuesto candidato se compara con el nivel de expresión AR?m o proteína PCIP en ausencia del compuesto candidato. El compuesto candidato puede ser después identificado como modulador de la expresión PCIP con base en esta comparación. Por ejemplo, cuando la expresión AR?m o proteina PCIP es mayor (estadísticamente significativamente mayor) en presencia del compuesto candidato que en ausencia de dicho compuesto, el compuesto candidato es identificado como un estimulador de la expresión APNm o proteína PCIP. Alternativamente, cuando la expresión de proteina AR?m PCIP es menor (estadísticamente significativamente menor) en presencia del compuesto candidato que en ausencia de dicho compuesto, el compuesto candidato es identificado con inhibir de expresión de proteína o AR?m PCIP. El nivel de expresión de una proteína o AR?m PCIP en las células puede ser determinado por métodos descritos aquí para detectar una proteína o ARNm PCIP. En otro aspecto de la invención, las proteínas PCIP pueden emplearse como "proteínas carnada" en un ensayo de dos híbridos o en un ensayo de tres híbridos (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,283,317; Zervos et al . (1993) Cell 72:223-232; Madura et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:12046-12054; Bartel et al. (1993) Biotechniques 14:920-924; Iwabuchi et al . (1993) Oncogene 8:1693-1696; y Brent WO94/10300), para identificar otras proteínas, que se unen o interactúan con PCIP ("proteínas de enlace con PCIP" o bien "PCIP-bp") y están involucradas en una actividad PCIP (se describen con mayores detalles en la sección de ejemplos abajo) . Tales proteínas de enlace con PCIP están también probablemente involucradas en la propagación de señales por las proteínas PCIP o blancos PCIP como, por ejemplo, elementos corriente debajo de una vía de señalización mediada por PCIP. Alternativamente, tales proteínas de unión con PCIP son probablemente inhibidores de PCIP. El sistema de dos híbridos se basa en la naturaleza modular de la mayoría de los factores de transcripción que consisten de dominios de activación y unión con ADN separables. En resumen, el ensayo emplea dos constructos de ADN diferentes. En un constructo, el gen que purifica una proteina PCIP es fusionado sobre un gen que codifica el - dominio -de unión de ADN de un factor de transcripción conocido (por ejemplo GAL-4) . En el otro constructo, una secuencia ADN, a partir de una biblioteca de secuencia ADN, que codifica una proteína no identificada ("presa" o "muestra") es fusionada sobre un gen que codifica el dominio de activación del factor de transcripción conocido. Si las proteínas "carnada" y "presa" pueden interactuar, in vi vo, formando un complejo dependiente de PCIP, los dominios de activación y unión con ADN del factor de transcripción están cerca entre ellos. Esta cercanía permite la transcripción de un gen reportero por ejemplo, LacZ) unido operativamente con un sitio de regulación de transcripción que responde al factor de transcripción. La expresión del agente reportero puede ser detectada y se pueden aislar colonias de células que contienen el factor de transcripción funcional y dichas colonias pueden ser empleadas para obtener el gen clonado que codifica la proteína que interactúa con la proteína PCIP. Esta invención se refiere además a agentes novedosos identificados por los ensayos de tamizados descritos arriba. Por consiguiente, dentro del alcance de la presente invención está además el uso de un agente identificado de conformidad con lo descrito aquí en un modelo animal apropiado. Por ejemplo, en un agente identificado de conformidad con lo descrito aquí (por ejemplo, un agente de modulación de PCIP, una molécula de ácido nucleico PCIP de antisentido, un anticuerpo específico para PCIP, o bien un socio de unión con PCIP) puede emplearse en un modelo de animal para definir la eficacia, toxicidad o bien efectos colaterales del tratamiento con el agente de este tipo. Alternativamente, un agente identificado de conformidad con lo descrito aquí puede ser empleado en un modelo de animal para determinar el mecanismo de acción de dicho agente. Además, esta invención se refiere a los usos de agentes novedosos identificados por los ensayos de tamizado descritos arriba para tratamientos, por ejemplo, tratamientos de un trastorno del sistema nervioso central, o bien trastorne cardiovascular, de conformidad con lo descrito aquí. B. Ensayos de detección _ _ _ ___ Porciones o fragmentos de la secuencia de ADNc identificadas aquí (y las secuencias de gen completas correspondientes) pueden emplearse de varias formas como reactivos de polinucleótidos. Por ejemplo, estas secuencias pueden emplearse para: (i) mapear sus genes respectivos en un cromosoma; y por consiguiente localizar regiones de gen asociadas con una enfermedad genética; (ii) identificar un individuo a partir de una muestra biológica diminuta (tipificación de tejidos) ; (iii) ayudar en identificación forense de una muestra biológica. Estas aplicaciones se describe en las subsecciones siguientes. 1. Mapeo de cromosoma.

Una vez que la secuencia (o bien una porción de la secuencia) de un gen ha sido aislada, esta secuencia puede ser empleada para mapear la localización del gen en un cromosoma. Este proceso se conoce como mapeo de cromosoma. Por consiguiente, en porciones o fragmentos de las secuencias de nucleótido PCIP, descritas aquí, pueden emplearse para mapear la ubicación de los genes PCIP en un cromoscma. El mapeo de las secuencias PCIP sobre cromosomas es una primera etapa importante en la correlación de estas secuencias con genes asociados con una enfermedad. En resumen, genes PCIP pueden ser mapeados sobre cromosomas preparando iniciadores de reacción en cadena de polimerasa (de preferencia de 15 a 25 pares de base de longitud) a partir de las secuencias de nucleótidos PCIP. Un análisis por computadora de las secuencias de PCI? puede emplearse para predecir los iniciadores que no abarcan más que un exón en el ADN genómico, complicando así el proceso de amplificación. Estos iniciadores pueden ser empleados para tamizado de reacción en cadena de polimerasa de híbridos de células somáticas que contienen cromosomas humanos individuales. Solamente los híbridos que contienen en gen humano que corresponde a las secuencias PCIP proporcionará un fragmento amplificado . Híbridos de células somáticas se preparan mediante la fusión de células somáticas de diferentes mamíferos (por ejemplo, células de ser humano y de ratón) . Conforme los híbridos de células de ser humano y de ratón crecen y se dividen, pierden gradualmente los cromosomas humanos en orden aleatorio, pero conservan los cromosomas de ratón. Mediante el uso de medios en los cuales las células de ratón no pueden crecer, porque no tienen una enzima particular, pero en donde pueden crecer las células humanas, el cromosoma humano que contiene el que codifica la enzima requerida será conservado. Mediante al uso de varios medios, se pueden establecer paneles de células híbridas. Cada línea de célula en un panel contiene ya sea un cromosoma humano único o bien un pequeño número de cromosomas humanos, y un conjunto completo de cromosomas de ratón, . Permitiendo un mapec fácil de genes individuales sobre cromosomas humanos específicos (D'Eustachio P. Et al . (1983) Science 220:919-924}. Híbridos de células somáticas que contienen solamente fragmentos de cromosomas humanos pueden ser también producidos mediante el uso de cromosomas humanos con transmutaciones y remociones. El mapeo por reacción en cadena de polimerasa de híbridos de células somáticas es un procedimiento rápido para asignar una secuencia particular a una cromosoma particular. Tres o más secuencias pueden ser asignadas por día empleando un ciclador térmico único. Empleando las secuencias de nucleótidos PCIP para diseñar iniciaderes de oligonucleótidos, se puede lograr una sublocalización con paneles de fragmentos de cromosomas específicos. Otras estrategias de mapeo que pueden ser empleadas similarmente para mapear la secuencia PCIP o sobre su cromosoma incluye hibridación in situ (descrita en Fan, Y. Et al . (1990) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA, 87:6223-27), pretamizado con cromosomas clasificados por flujo marcado, y preselección por hibridación con bibliotecas de ADNc específicas para cromosoma. La hibridación in si tu con fluorescencia (FISH) de ADN sobre una extensión cromosomal en metafase puede emplearse adicionalmente para proporcionar una localización crcmcsomal precisa en una etapa. Las extensiones de cromosoma pueden elaborarse empleando células cuya división ha sido bloqueada en metafase por una sustancia química, por ejemplo concebida que trastorna el huso mitótico. Los cromosomas pueden ser tratados previamente con tripsina, y después teñidos con Giemsa. Un patrón de bandas claras y oscuras se desarrolla en cada cromosoma, de tal manera que los cromosomas pueden ser identificados individualmente. La técnica FISH puede emplearse con una secuencia ADN que contiene desde 500 c 600 bases. Sin embargo, clones más grandes que 1000 bases tienen una mayor probabilidad de unión con una ubicación cromcsomal única con una intensidad de señal suficiente para una detección sencilla. De preferencia, 1000 bases, y con mayor preferencia 2000 bases serán suficientes para obtener buenos resultados en un tiempo razonable. Para una reseña de su técnica, véase Verma et al . , Human Chromosomes: A Manual Of Basic Techniques (cromosomas humanos: un manual de técnicas básicas) (Pergamon Press, New York 1988) . Reactivos para mapeo de cromosomas pueden ser empleados individualmente para marcar un cromosoma único o un sitio único en este cromosoma, o paneles de reactivos puede emplearse para marcar sitios múltiples y/o cromosomas múltiples. Reactivos que corresponden a reacciones no codificadores de los genes se prefieren para propósitos de mapeo. Es más probable que las secuencias codificadoras sean conservadas dentro de familias de genes, incrementando así la posibilidad de hibridaciones cruzadas durante el mapeo cromosomal . Una vez que una secuencia ha sido mapeada sobre una ubicación cromosomal precisa, la posición física de la secuencia en el cromosoma puede correlacionarse con dates de mapa genético.

(Tales datos se encuentra, por ejemplo, en V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man, (Herencia Mendelina en el ser Humano) disponible en linea a través de Johns Hopkins University Welch Medical Library) . La relación entre un gen y una enfermedad, mapeados en_la misma región cromosomal, puede ser identificada a través de análisis de enlace (coherencia de genes físicamente adyacentes), descrito, por ejemplo, en Egeland, L. et al . (1937) Nature, 325:783-787. Además, diferencias en las secuencias ADN entre individuos afectados y no afectados por una enfermedad asociado con el gen PCIP pueden determinarse. Si se observa una mutación en algunos o todos de los individuos afectados pero no en los individuos no afectados, entonces es probable que la mutación sea el agente causante de una enfermedad particular. La comparación de individuos afectados y no afectados incluye generalmente buscar primero alteraciones estructurales en los cromosomas, como por ejemplo, remociones y translocaciones visibles a partir de extensiones de cromosoma o detectables empleando PCR con base en esa secuencia ADN. Finalmente, el secuenciamiento completo de genes a partir ae varios individuos puede efectuarse para confirmar la presencia de una mutación y para distinguir mutaciones de polimorfismos. 2. Tipificado de tej ide La secuencia PCIP de la presente invención pueden ser también empleados para identificar individuos a partir de muestras biológicas diminutas. El ejército norteamericano, está considerando el uso de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP) para identificar su personal . En esta técnica, el ADN genómico de una persona es digerido con una o varias enzimas de restricción y sondeado en un Southern blot para proporcionar bandas únicas para identificación. Este método no adolece de las limitaciones actuales de las "etiquetas" que pueden venderse, intercambiarse, o robarse, hacen difícil una identificación positiva. Las secuencias de la presente invención son útiles como marcadores adicionales 7?DN para RFLP (descrito en la Patente Norteamericana No. 5,272,057) . Además, las secuencias de Xa presente invención pueden ser empleadas para proporcionar una técnica alternativa que determina la secuencia de ADN actual base por base de porciones seleccionadas del genoma de un individuo. Así, las secuencias de nucleótido PCIP descritas aquí podrán ser empleadas para preparar dos iniciadores de reacción en cadena de polimerasa partir de los extremos 5' y 3' de las secuencias. Esos iniciadores pueden ser empleados para amplificar el ADN de un individuo y secuenciarlo subsecuentemente . Paneles de las secuencias ADN correspondientes provenier-tes de individuos, preparados de esta forma, pueden proporcienar identificaciones individuales únicas, puesto' que cada individuo tendrán un conjunto púnico de tales secuencias ADN debido a diferencias alélicas. Las secuencias de la presente invención pueden emplearse para tener tales secuencias de identificación a partir de individuos y a partir de tejido. Las secuencias de nucleótidos PCIp de la presente invención representan de manera única porciones del genoma humano. "Jna variación alélica ocurre hasta cierto grado en las regiones purificadoras de estas secuencias, y en mayor medida er- las regiones no codificadores. Se estima que la variación alélica entre los seres humanos individuales ocurre con una frecuencia de aproximadamente una vez por cada 500 bases. Cada una de las secuencias descritas aquí, puede, hasta cierto punto, emplearse como un estándar contra el cual se puede comparar el ADN de un individuo para propósitos de identificación. Debido a números mayores de polimorfismos que ocurren en las regiones no codificadoras, se requieren de un número menor de secuencias para diferenciar los individuos. Las secuencias no codificadoras pueden proporcionar de manera cómoda una identificación individual positiva por un panel de tal vez 10 a 1000 iniciadores que proporcionan cada uno una secuencia codificada no codificadora de 100 bases. Si se emplean secuencias codificadoras predichas, un número más apropiado de iniciadores para identificación individual positiva sería de 500 a 2000. Si un panel de reactivos PCIP descrito aquí se emplea para generar una base de datos de identificación única para un individuo, estos mismos reactivos pueden emplearse después para identificar tejido de este individuo. Empleando la base de datos de identificación única, se puede elaborar una identificación positiva del individuo, vivo o muerto, a partir de muestras extremadamente pequeñas de tejido. 3. Uso de secuencias PCIP parciales en biología forense. Técnicas de identificación basadas en ADN pueden también emplearse en biología forense. La biología forense es un campo científico que emplea tipificado genético de evidencia biológica incorporada en el escenario de un crimen como medio para identificar positivamente, por ejemplo, en el perpetrador de un crimen. Para lograr dicha identificación, se puede emplear una tecnología de reacción en cadena de polimerasa para identificar secuencia de ADN tomadas de muestras biológicas muy pequeñas tales como tejidos, cabello o piel, o bien fluidos corporales, como por ejemplo sangre, saliva o semen encontrados en el escenario de un crimer.. La secuencia amplificada puede ser después comparada ccn un estándar permitiendo así la identificación del origen de la muestra biológica. Las secuencias de la presente invención pueden emplearse para proporcionar reactivos de nucleótidos, por ejemplo, iniciadores de reacción en cadena de polimerasa, enfccados hacia los loci específicos en el genoma humano, que pueden incrementar la confiabilidad de identificaciones forenses basadas en ADN, por ejemplo, mediante el suministro de otro "marcador de identificación" (otra secuencia ADN que es única para un individuo particular) . Como se menciona arriba, una información de secuencia de bases actual puede emplearse como identificación como una alternativa precisa a los patrones formados por fragmentos generales por encima de restricción. Las secuencias enfocadas hacia regiones no codificadoras son especialmente apropiadas para este uso puesto que c curren grandes números de polimorfismos en las regiones no codificadoras, haciendo más fácil diferenciar los individuos empleando esta técnica. Ejemplos de reactivo de polinucleótidos incluyen las secuencias de nucleótidos PCIP o porciones de las mismas, que tienen una longitud de por lo menos 20 bases, de preferencia por lo menos 30 bases. Las secuencias de nucleótidos PCIP descritas aquí pueden emplearse adicionalmente para proporcionar reactivos de polinucleótidos bajo ejemplo, son más marcadas porque pueden ser marcadas que pueden emplearse, por ejemplo, en una técnica de hibridación in si tu para identificar un tejido específico, por ejemplo, un tejido cerebral. Esto puede ser muy útil en casos en donde el patólogo forense tiene un tejido de origen desconocido. Paneles de tales sondas PCIP pueden emplearse para identificar tejido o especies y/o por tipo de órgano. De manera similar, estos reactivos, por ejemplo, iniciadores PCIP o sondas pueden emplearse para tamizar- un cultivo tisular para contaminación (es decir, tamizar para determinar la presencia de una mezcla de tipos diferentes de células en un cultivo) . C. Medicina predictiva: La presente invención se refiere también al campo de la medicina predictiva en donde ensayos de diagnóstico, ensayos de pronóstico, y el monitoreo de ensayos médicos se emplean para propósitos de pronóstico (predictivos) con el objeto de tratar de esta forma un individuo de manera profiláctica. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a ensayos de diagnóstico para determinar un proteína PCIP y/o expresión den ácido nucleico, así como actividad PCIP, en el contexto de una muestra biológica (por ejemplo, sangre, suero, células, tejido) para determinar de esta forma si un individuo presenta una' enfermedad o un trastorno, o bien está en riesgo de desarrollar un trastorno, asociado con una expresión o actividad aberrante PCIP. La invención ofrece también ensayos de pronóstico (o predictivos) para determinar si un individuo está en riesgo de desarrollar una enfermedad asociada con una proteína PCIP, expresión o actividad de ácido nucleico. Por ejemplo, mutaciones en un gen PCIP pueden ser ensayados en una muestra biológica. Tales ensayos pueden ser empleados para propósitos de pronóstico y/o predictivo con el objeto de tratar de esa forma de manera profiláctica un individuo antes de un inicio de un trastorno caracterizado o asociado con proteínas PCIP, expresión o actividad de ácido nucleico. Otro aspecto de la invención de refiere al monítoreo de la influencia de agentes (por ejemplo, fármacos, compuestos) sobre la expresión o actividad de PCIP en ensayos clinicos. Estos y otros agentes se describen con mayores detalles en las siguientes secciones. 1. Ensayos de diagnóstico Un método ejemplar para detectar la presencia o ausencia de proteína o ácido nucleico de PCIP en una muestra biológica incluye la obtención de una muestra biológica de un sujeto de prueba y la puesta en contacto de la muestra biológica con un compuesto o un agente capaz de detectar una proteína o ácido nucleico de PCIP (por ejemplo, ARNm, ADN genómico) que codifica una proteína PCIP de tal manera que la presencia de la proteina PCIP o ácido nucleico de PCIP sea detectado en la muestra biológica, un agente preferido para detectar ARNm de PCIP o AD? genómico de PCIP es una sonda de ácido nucleico marcada que puede hibridarse con ARNm o AD? genómico de PCIP. La sonda de ácido nucleico puede ser, por ejemplo, una ácido nucleico de PCIP de longitud completa, como por ejemplo el ácido nucleico de SEQ ID ?O: 1, SEQ ID ?O: 3, SEQ ID ?O: 5, SEQ ID NO : 7, SEQ ID ?O: 9, SEQ ID ?O: 11, SEQ ID ?O: 13, SEQ ID ?O: 15, SEQ ID ?O: 17, SEQ ID ?O: 19, SEQ ID ?O: 21, SEQ ID ?O: 23, SEQ ID ?O: 25, SEQ ID ?O: 27, SEQ ID ?O: 29, SEQ ID ?O: 31, SEQ ID ?O : 33, SEQ ID ?O: 35, SEQ ID ?O : 37, SEQ ID ?O: 39, SEQ ID ?O: 46, SEQ ID ?O: 47, SEQ ID ?O: 48, SEQ ID ?O: 50, SEQ ID ?O: 52, SEQ ID ?O: 54, SEQ ID ?O: 56, SEQ ID ?O: 58, SEQ ID ?O: 69 ó bien SEQ ID ?O: 71, o bien el inserto de AD? del plásmido depositado ante ATCC con no. de acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 96950, 98951, 98991, 98993 o 98994, o una porción del mismo, como por ejemplo un oligonucleótido de por lo menos 15, 30, 50, 100, 250 o 500 nucleótidos de longitud y suficiente para hibridarse específicamente en condiciones estrictas con ARNm o ADN genómico de PCIP. Otras sondas adecuadas para su uso en los ensayos de diagnóstico de la invención se describen aquí. Un agente preferido para detectar proteína PCIP es un anticuerpo que puede unirse con una proteína PCIP, de preferencia un anticuerpo con un marcador detectable. Los anticuerpos pueden ser policlonales, o bien, con mayor preferencia monoclonales. Un anticuerpo intacto, o un fragmento del mismo "por ejemplo Fab o F(ab');) puede emplearse. El término "marcado" con relación a la sonda o al anticuerpo, abarca el marcado directo de la sonda o del anticuerpo mediante acoplamiento (es decir, enlaces físicos) de una sustancia detectable con la sonda o el anticuerpo, así como marcado indirecto de la sonda o del anticuerpo mediante reactividad con otro reactivo marcado directamente. Ejemplos de marcado indirecto incluyen la detección de un anticuerpo primario empleando un anticuerpo secundario marcado de manera fluorescente y el marcado de extremo de una sonda ADN con biotina de tal manera que pueda ser detectada con estreptavidina marcada de manera fluorescente. El término "muestra biológica" tiene el propósito de incluir tejidos, células y fluidos biológicos aislados de un sujeto, así como tejidos, células y fluidos presentes dentro de un sujeto. Es decir, el método de detección de la invención puede emplearse para detectar ARNm, proteína o bien AD? genómico de PCIP en una muestra biológica in vi tro así como in vi vo . Por ejempio, técnicas ín vi tro para determinar ARNm de PCIP incluyen hibridaciones Northern así como hibridaciones in si tu . Técnicas in vi tro para detectar proteína PCIP incluyen ensayos inmunosorbentes enlazados con enzimas (ELISAs) , Western blots, inmunoprecipitaciones e inmunofluorescente . Técnicas in vi tro para detectar ADN genómico de PCIP incluyen hibridaciones Southern. Además, técnicas in vi vo para detectar una proteína PCIP incluyen la introducción en un sujeto de un anticuerpo anti-PCIP marcado. Por ejemplo, el anticuerpo puede estar marcado con un marcador radiactivo cuya presencia y ubicación en un sujeto puede ser detectadas por técnicas de formación de imágenes estándares. En una modalidad, la muestra biológica contiene moléculas de proteína a partir del sujeto de prueba. Alternativamente, la muestra biológica puede contener moléculas de APNm a partir del sujeto de prueba o bien moléculas de AD? genómico del sujeto de prueba. Una muestra biológica preferida es una muestra sérica o de fluido cerebroespinal aislada por medios convencionales de un sujeto. En otra modalidad, los métodos incluyen además la obtención de una muestra biológica de control a partir de un sujete de control, la puesta en contacto de la muestra de control con un compuesto o agente que puede detectar una proteína, ARNm o bien ADN genómico de PCIP, de tal manera que la presencia de la proteína, ARNm o AD? genómico de PCIP sea detectada en la muestra biológica, y la comparación de la presencia de proteína, AR?m o AD? genómico de PCIP en la muestra de control con presencia de proteína, AR?m o AD? genómico de PCIP en la muestra de prueba. La invención abarca también conjuntos de elementos para detectar la presencia de PCIP en una muestra biológica. Por ejemplo, el conjunto de elementos pueden comprender un compuesto o agente marcado que puede detectar una proteína, ARNm o AD? genómico de PCIP -en una muestra biológica; medios para determinar la cantidad de PCIP en la muestra; y medios para comparar la cantidad de PCIP en la muestra con un estándar. El compuesto o agente puede estar empacado en un recipiente adecuado. El conjunto de elementos puede comprender además instrucciones para emplear el conjunto de elementos con el objeto de detectar la proteina o ácido nucleico de PCIP. 2. Ensayos de pronóstico Los métodos de diagnóstico __ descritos aquí pueden emplearse además para identificar sujetos que tienen o estén en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno relacionado con la expresión o actividad aberrante de PCIP. Por ejemplo, los ensayos descritos aquí tales como los ensayos de diagnóstico precedentes o los ensayos siguientes pueden emplearse para identificar un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad asociada con una regulación errónea de la actividad de proteina PCIP o la expresión de ácido nucleico de PCIP, como por ejemplo un trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionada con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo enfermedad de Pick) , Parkinson y otras enfermedades corporales difusas de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, ataxia espinocerebelar, y enfermedad de Jacob-Creutzfieldt; un trastorno psiquiátrico, por ejemplo, depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos bipolares o bien trastornos fóbico's; un trastorno del aprendizaje o de la memoria, por ejemplo, amnesia o bien pérdida de memoria relacionada con la edad; un trastornos neurológico, por ejemplo, migraña; un trastorno de dolor, por ejemplo hiperalgesia o bien dolor asociado con trastornos músculo esquelétales; lesión de la médula espinal; apoplejía; trauma en la cabeza; o trastorno cardiovascular, por ejemplo, disfunción de nodo de seno, angina, insuficiencia cardiaca , hipertensión fibrilación atrial, palpitación atrial, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatía idiopática, infarto de miocardio, enfermedad de arteria coronaria, espasmo de arteria coronaria, o arritmia. Alternativamente, los ensayos de pronóstico pueden ser empleados para identificar un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con una regulación errónea de la actividad de proteina PCIP o expresión de ácido nucleico de PCIP, como por ejemplo un trastorno asociado con los canales del potasio. Así, la presente invención ofrece un método para identificar una enfermedad o trastorno que se relaciona con una expresión o actividad aberrante de PCIP en donde una muestra de prueba es obtenida de un sujeto y se detecta una proteina o ácido nucleico de PCIP (por ejemplo, ARNm o ADN genómico) , en donde la presencia de proteína o ácido nucleico de PCIP es diagnóstico para un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno que se relaciona con una expresión o actividad aberrante de PCIP. Como se emplea aquí, una "muestra de prueba" se refiere a una muestra biológica obtenida de un sujeto de interés. Por ejemplo, una muestra de prueba puede ser un fluido biológico (por ejemplo, suero), una de muestra de células o tejido. Además, los ensayos de pronóstico descritos aquí pueden ser empleados para determinar si un sujeto puede recibir un agente (por ejemplo, un agonista, antagonista, peptidomimético, proteína, péptido, ácido nucleico, pequeña molécula, o bien otros fármacos candidatos) para tratar una enfermedad o trastorno que se relaciona con una expresión o actividad aberrante de PCIP. Por ejemplo, tales métodos pueden emplearse para determinar si un sujeto puede ser tratado efectivamente con un agente para un trastorne del sistema nervioso central o bien un trastorno cardiovascular. Así, la presente invención ofrece métodos para determinar si un sujeto puede ser efectivamente tratado con un agente para un trastorno asociado con una expresión o actividad aberrante de PCIP en donde se obtiene una muestra de prueba y se detecta la expresión o actividad de ácido nucleico o prcteína PCIP (por ejemplo, en donde la abundancia de expresión o actividad de proteina o ácido nucleico de PCIP es un diagnóstico en el sentido que un sujeto puede recibir el agente para tratar un trastorno asociado con una expresión o actividad aberrante de PCIP) . Los métodos de la invención, pueden también emplearse para detectar alteraciones genéticas en un gen de ?CIP, determinando así si un sujeto con el gen alterado se encuentra en riesgo de un trastorno caracterizado por una regulación errónea de actividad de proteína PCIP o expresión de ácido nucleico de PCIP, como por ejemplo un trastorno del sistema nervioso central o un trastorno cardiovascular. En modalidades preferidas, los métodos incluyen la detección, en una muestra, de células a partir de un sujeto la presencia o ausencia de una alteración genética se caracteriza por cuando menos una de las siguientes: una alteración que afecta la integridad de un gen que codifica una proteina PCIP, o bien la expresión errónea del gen de PCIP. Por ejemplo, tales alteraciones genéticas pueden ser detectadas mediante la determinación de la existencia de cuando menos uno de los siguientes: 1) la remoción de uno o varios nucleótidos de un gen de PCIP; 2) la adición de uno o varios nucleótidos a un gen de PCIP; 3) la sustitución de uno o varios nucleótidos de un gen de PCIP, 4) un rearreglo cromosomal de un gen de PCIP; 5) una alteración del nivel de un trascrito de ARN mensajero de un gen de PCIP; 6) una modificación aberrante de un gen de PCIP, como por ejemplo del patrón de metilación del AD? genómico; 7) la presencia de un patrón de empalme de tipo nc silvestre de un trascrito de AR? mensajero de un gen de PCIP; 8) un nivel de tipo no silvestre de una proteina PCIP; 9) la pérdida alélica de un gen de PCIP; y 10) una modificacióri post-traslacional inapropiada de una proteina PCIP. De conformidad con lo descrito aquí, existe un gran número de ensayos conocidos en la técnica que pueden ser empleados para detectar alteraciones en un gen de PCIP. Una muestra preferida es un muestra de tejido o suero aislada por medios convencionales de un sujeto. En ciertas modalidades, la detección de la altercación incluye el uso de una sonda/iniciador en una reacción en cadena de polimeraza (PCR) (véase, por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 4,683,195 y 4,683,202), como por ejemplo PCR ancla o RACE PCR, o bien, alternativamente, en la reacción en cadena de ligación (LCR) (véase, por ejemplo, Landegran et al . (1988) Science 241:1077-1080; y Nakazawa et al . (1994) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 91:360-364), esta última puede ser particularmente útil para detectar mutaciones de puntos en el gen de PCIP (véase Abravaya et al . (1995) Nucleic Acids Res . 23:675-682). Este método puede incluir los pasos de recoger una muestra de células de un sujeto, aislar el ácido nucleico (por ejemplo, ADN genómico, ARNm o ambos) de las células de la muestra, poner en contacto la muestra de acido nucleico con una o varios iniciadores que se hibridan específicamente con un gen de PCIP en condiciones tales que la hibridación y amplificación del gen de PCIP (si está presente) ocurre, y detectar la presencia o ausencia de un producto de amplificación, o bien detectar el tamaño del producto de amplificación y comparar la longitud con una muestra de control. Se anticipa que puede ser deseable emplear PCR y/o LCR como paso de amplificación preliminar en combinación con cualesquiera de las técnicas empleadas para detectar mutaciones descritas aquí. Métodos alternativos de amplificación incluyen: replicación de secuencias autosostenida (Guatelli, J.C. et al . , (1990) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 87 : 1874-1878) , sistema de amplificación transcripcional (Kwoh, D. Y. et al . , (1989) Proc. Natl . Acad. Sci . USA 86:1173-1177) , Q-Beta replicas (Lizardi, P. M. et al . (1988) Bi o-Technology 6:1197), o bien cualquier otro método de amplificación de ácido nucleico seguido por la detección de las moléculas amplificadas empleando técnicas bien conocidas por parte del experto en la materia. Estos esquemas de detección son especialmente útiles para la detección de moléculas de ácido nucleico si tales moléculas están presentes en números muy bajos. En una modalidad alternativa, mutaciones en un gen de PCIP a partir de una célula de muestra pueden ser identificadas por alteraciones en los patrones de disociación de enzima de restricción. Por ejemplo, ADN de muestra y de control es aislado, amplificado (opcionalmente) digerido con una o varias endonucleasas de restricción y se determinan tamaños de longitud de fragmento por electroforesis en gel y se comparan. Diferencias en cuanto a tamaños de longitud de fragmento entre ADN de muestra y de control indican mutaciones en el ADN de muestra. Además el uso de ribozimas específicas para secuencias (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,498,531) pueden emplearse para calificar la presencia de mutaciones específicas por desarrollo o pérdida de un sitio de disociación de ribozima. En otras modalidades, mutaciones genéticas en PCIP pueden ser identificadas por medio de la hibridación de un ácido nucleico de muestra y ácido nucleico de control, por ejemplo, ADN o ARN, con conjuntos de alta densidad que contienen cientos o miles de sondas de oligonucleótidos (Cronin, M.T. et al . (1996) Human Muta tion 7:244-255; Kozal, M.J. et al . (1996) Nature Medicine 2:753-759) . Por ejemplo, mutaciones genéticas en PCIP pueden ser identificadas en conjuntos bidimensionales que contienen sondas de ADN generadas por luz de conformidad con lo descrito en Cronin. M.T. et al . supra . En resumen, un primer conjunto de sondas de hibridación puede emplearse para explorar en largos segmentos de ADN en una muestra y control con el objeto de identificar cambios de bases entre las secuencias haciendo conjuntos lineales de sondas secuenciales que se empalman. Este paso permite la identificación de mutaciones de puntos. Este paso es seguido por un segundo conjunto de hibridación que permite la caracterización de mutaciones específicas mediante el uso de conjuntos de sondas más pequeños, especializados complementarios para todas las variantes o mutaciones detectadas. Cada conjunto de mutaciones consiste de conjuntos paralelos de sondas, uno complementario del gen de tipo silvestre y el otro complementario del gen mutante. En otra modalidad, cualesquiera de varias reacciones de secuenciamiento conocidas en la técnica puede emplearse para secuenciar directamente el gen de PCIP y detectar mutacior-es mediante la comparación de la secuencia de PCIP de muestra con la secuencia de tipo silvestre correspondiente (control) . Ejemplos de reacciones de secuenciamiento incluyen las reacciones basadas en técnicas desarrolladas por Maxam y Gilbert ((1977) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 74:560) o bien Sanger ((1977) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 74:5463). Se contempla también que cualesquiera de varios procedimiento de secuenciamiento automatizado puede emplearse cuando se efectúan los ensayos de diagnóstico ( (1995) Biotechniques 19:448), incluyendo el secuenciamiento por espectrometría masa (véase, por ejemplo, Publicación Internacional PCT No. WO 94/16101; Cohén et al . (1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162; y Griffin et al . (1993) Appl . Bi ochem. Biotechnol . 38:147-159) . Otros métodos para detectar mutaciones en el gen de PCIP incluyen métodos en el cual se emplea la protección contra agentes de disociación para detectar bases que no corresponden en heterodúplexes ARN/ARN o ARN/ADN ^Myers et al . (1985) Science 230:1242). En general, la técnica de "disociación de falta de correspondencia" empieza proporcionando heterodúplexes formados por hibridación de ARN (marcado) o ADN que contiene la secuencia de PCIP de tipo silvestre con AR o ADN potencialmente mutante obtenido de una muestra de tejido. Los dúplexes de doble cadena son tratados con un agente que disocia las regiones de cadena única del dúplex que existen debido a las faltas de correspondencias de pares de bases entre la cadena de control y la cadena de muestra. Por ejemplo, dúplexes ARN/ADN pueden ser tratados con RNasa e híbridos ADN/ADN pueden ser tratados con SI nucleasa para digestión enzimática de las regiones que no corresponden. En otras modalidades, dúplexes ADN/ALN o ARN/ADN pueden ser tratados con hidroxilamina o bien tetróxido de osmio y con piperidina con el objeto de digerir las regiones que no corresponden. Después de la digestión de las regiones que no corresponden, el material resultante es separado por tamaño en geles de poliacrilamida desnaturalizante con el objeto de determinar el sitie de mutación. Véase, por ejemplo, Cottcn et al . (1988) Proc . Na tl . Acad. Sci . USA 35:4397; Saleeba et al . (1992) Mezhods Enzymol . 217:286-295. En una modalidad preferida, el A? o ARN de control puede ser marcada para su detección. En otra modalidad, la reacción de disociación de falta de correspondencia emplea una o varias proteinas que reconocen los pares de bases que no corresponden en ADN de doble cadena (se conoce también como enzimas de "reparación de falta de correspondencia de ADN") en sistemas definidos para detectar y mapear mutaciones de puntos en ADNc de PCIP obtenidos de muestras de células. Por ejemplo, la enzima mutY de E. coli disocia A en faltas de correspondencias G/A y la timidina ADN glicosilasa de células HeLa disocia T en faltas de correspondencias G/T (Hsu et al . (1994) Carcinoger.esis 15:1657-1662). Según una modalidad ejemplar, una sonda basada en una secuencia de PCIP, por ejemplo, una secuencia de PCIP de tipo silvestre, es hibridada en un producto de ADNc o bien otro producto de ADN a partir de una(s) célula (s) de prueba. El dúplex es tratado con una enzima de reparación de falta de correspondencia de ADN y los productos de disociación, eventualmente, pueden ser detectados a partir de los protocolos de electroforesis o similares. Véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,459,039. En otras modalidades, alteraciones en la movilidad electroforética se emplearán para identificar mutaciones en genes de PCIP. Por ejemplo, se puede emplear un polimorfismo de conformación de cadena única !SSCP) para detectar diferencias en cuanto a movilidad electroforética entre ácidos nucleicos mutantes y de tipo silvestre (Orita et al . (1989) Proc . Natl . Acad. Sci . USA 86:2766, véase también Cotton (1993) Mutat . Res . 285:125-144; y Hayashi (1992) Genet . Anal . Tech . Appl . 9:73-79). Fragmentos de ADN de cadena única de ácidos nucleicos de PCIP de muestra y de control serán desnaturalizados y se permitirá su renaturalización. La estructura secundaria de ácidos nucleicos de cadena única varía según la secuencia, la alteración resultante en la movilidad electroforética permite la detección de hasta el cambio de una sola base. Los fragmentos de ADN pueden ser marcados o detectados con sondas marcadas. La sensibilidad del ensayo puede ser incrementada mediante el uso de APN (en vez de AD?) , en donde la estructura secundaria es más sensible a un cambio de secuencia. En una modalidad preferida, el método emplea análisis de heterodúplex para separar moléculas de heterodúplex de doble cadena con base en los cambios de la movilidad electroforética (Keen et al. (1991) Trends Genet 7:5) . En otra modalidad, el movimiento de fragmentos mutantes o de tipo silvestre en geles de poliacrilamida que contiene un gradiente de agente de desnaturalización se ensaya empleando electroforesis en gel de gradiente de desnaturalización (DGGE) (Myers et al. (1985) ?ature 313:495). Cuando se emplea DGGE como el método de análisis, el AD? será modificado para asegurar que no se desnaturaliza totalmente como por ejemplo, mediante la adición de una grapa de GC de aproximadamente 40 pares de bases de AD? rico en GC de alto punto de derretimiento por reacción en cadena de polimerasa. En una modalidad adicional, se emplea un gradiente de temperatura en lugar de un gradiente de desnaturalización para identificar diferencias en la movilidad de AD? de control y de muestra (Rosenbaum y Reissner (1987) Biophys Chem 265:12753) . Ejemplos de otras técnicas para detectar mutaciones de punto incluyen, sin limitarse a ellas, hibridación de oligonucleótidos selectiva, amplificación selectiva, o bien extensión de iniciador selectiva. Por ejemplo, iniciadores de oligonucleótidos pueden ser preparados en los - cuales la mutación conocida es colocada centralmente y después hibridada con el ADN blanco en condiciones que permiten la hibridación solamente si se encuentra una correspondencia perfecta (Saiki et al. (1986) Nature 324:163); Saiki et al. (1989) Proc. Natl Acad. Sci USA 86:6230). Tales oligonucleótidos específicos para alelos están hibridados con ADN blanco amplificado por reacción en cadena de polimerasa o bien varias mutaciones diferentes cuando los oligonucleótidos están unidos sobre la membrana de hibridación e hibridados con ADN blanco marcado. Alternativamente, una tecnología de amplificación específica para alelos depende de amplificación selectiva por reacción en cadena de polimerasa puede emplearse en combinación con la presente invención. Los oligonucleótidos empleados como iniciadores para amplificación específica pueden llevar la mutación de interés en el centro de la molécula (de tal manera que la amplificación dependa de hibridación diferencial) (Gibbs et al. (1989) Nucleic Acids Res. 17:2437-2448) o bien el extremo 3" de un iniciador en donde, en condiciones apropiadas, una falta de correspondencia puede impedir o reducir una extensión de polimerasa (Prossner (1993) Tibtech 11:238). Además, puede ser deseable introducir un sitio de restricción novedoso en la región de la mutación para crear una detección basada en disociación (Gasparini et al. (1992) Mol. Cell Probes 6:1) . Se anticipa que en ciertas modalidades, la amplificación puede también efectuarse empleando ligasa Taq para amplificación (Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci USA 88:189). En tales casos, la ligación ocurrirá solamente si existe una correspondencia perfecta en el extremo 3' de la secuencia 5' haciendo posible detectar la presencia de una mutación conocida en un sitio específico buscando la presencia o ausencia de amplificación. Los métodos descritos pueden efectuarse, por ejemplo, empleando conjuntos de elementos de diagnóstico preempacados que comprenden por lo menos un ácido nucleico de sonda o reactivo de anticuerpo descrito aquí que puede emplearse cómodamente, por ejemplo, en entornos clínicos para diagnosticar pacientes que presentan síntomas o una historia familiar de una enfermedad o padecimiento que involucra un gen de PCIP. Además, cualquier tipo de célula o tejido en donde PCIP es expresada puede emplearse para los ensayos de pronóstico descritos aquí. 3. Monitoreo de efectos durante ensayos clínicos El monitoreo de la influencia de agentes (por ejemplo, fármacos) sobre la expresión o actividad de una proteína PCIP (por ejemplo, la modulación de excitabilidad de membrana o potencial de reposo) puede aplicarse no solamente en el tamizado de fármaco básico sino también en ensayos clinicos. Por ejemplo, la efectividad de un agente determinado por un ensayo de tamizado de conformidad con lo descrito aquí para incrementar la expresión de gen de PCIP, niveles de proteina, o bien para regular hacia arriba una actividad PCIP, puede ser monitoreada en ensayos clínicos de sujetos que presentan una expresión de gen de PCIP disminuida, niveles más bajos de proteína PCIP o bien una actividad PCIP regulada hacia abajo. Alternativamente, la efectividad de un agente del cual se determina por un ensayo de tamizado que disminuye la expresión de gen de PCIP, niveles de proteina de PCIP o bien una actividad de PCIP disminuida puede ser monitoreada en ensayos clínicos de sujetos que presentan una expresión de gen PCIP incrementada, niveles más altos de proteína PCI? o bien una actividad regulada hacia arriba de PCIP. En tales ensayos clínicos, la expresión o actividad de un gen de PCIP, y de preferencia otros genes que han sido implicados por ejemplo en trastorno asociado con canales de potasio pueden emplearse como marcadores del fenotipo de una célula particular. Por ejemplo, y no a titulo de limitación, genes, incluyendo PCIP, modulados en células por tratamiento con un agente por ejemplo, compuesto, fármaco o bien pequeña molécula) que modula la actividad de PCIP (por ejemplo, identificado er- un ensayo de tamizado de conformidad con lo descrito aquí) pueden identificarse. Asi, para estudiar el efecto de agentes sobre trastornos asociados con canales de potasio, por ejemplo, en un ensayo clínico, células pueden ser aisladas y se puede preparar ARN y analizar para determinar los niveles de expresión de PCIP y otros genes implicados en el trastorno asociado con canales de potasio, respectivamente. Los niveles de expresión de gen (por ejemplo, un patrón de expresión de gen) pueden ser cuantificados por análisis northern blot o bien RT-PCR, de conformidad con lo descrito aqui, o bien alternativamente mediante la medición de la cantidad de proteína producida, por uno de los métodos descritos aquí, o bien mediante la medición de los niveles de actividad de PCIP o bien otros genes. De esta forma, el patrón de expresión de gen puede servir como marcador, indicativo de la respuesta fisiológica de las células al agente. Por consiguiente, este estado de respuesta puede ser determinado antes, y en varios momentos durante el tratamiento del individuo con el agente. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para monitorear la efectividad de tratamiento de un sujeto con un agente (por ejemplo, un agonista, antagonista, peptidomimético, proteína, péptido, ácido nucleico, pequeña molécula, o bien otro fármaco candidato identificado por los ensayos de tamizado descritos aqui) incluyendo los pasos de (i) obtener una muestra previa a la administración a partir de un sujeto antes de la administración del agente; ?i) detectar el nivel de expresión de una proteina, ARNm o bien ADN genómico de PCIP en la muestra tomada antes de la administración; (iii) obtener una o varías muestras del sujeto después de la administración; (iv) detectar el nivel de expresión o actividad de la proteina, ARNm o ADN genómico de PCIP en las muestras tomadas después de la administración; (v) comparar el nivel de expresión o actividad de la proteína, ARNm o bien ADN genómico de PCIP en la muestra tomada antes de la administración con el nivel de expresión o actividad de la proteína, ARNm o ADN genómico de PCIP en la muestra o en las muestras tomada (s) después de la administración; y (vi) alterar la administración del agente al sujeto de manera correspondiente. Por ejemplo, una administración incrementada del agente puede ser deseable para incrementar la expresión o actividad de PCIP hasta niveles más altos que los detectados, es decir, incrementar la efectividad del agente. Alternativamente, una administración disminuida del agente puede ser deseable para tratar la expresión o actividad disminuida de PCIP a niveles menores a los detectados, es decir, para disminuir la efectividad del agente. De conformidad con una modalidad de este tipo, una expresión o actividad de PCIP puede emplearse como indicador de la efectividad de un agente, aun en ausencia de una respuesta fenotípica observable. D. Métodos de tratamiento: La presente invención ofrece métodos profilácticos y terapéuticos de tratamiento de un sujeto que está en riesgo (o bien susceptible) de padecer un trastorno o que tiene un trastorno asociado con la expresión o actividad aberrante de PCIP. En cuanto a métodos profilácticos y terapéuticos de tratamiento, tales tratamientos pueden ser adecuados específicamente o modificados, con base en el conocimiento obtenido a partir del campo de la farmacogenómica. El término "farmacogenómica", como se emplea aquí, se refiere a la aplicación de tecnologías genómicas tales como secuenciamiento de genes, genética estadística, y análisis de expresión de genes a fármacos en desarrollo clínico y en el mercado. Más específicamente, el término se refiere al estudio de cómo los genes de un paciente determinan su respuesta a un fármaco (por ejemplo, un "fenotipo de respuesta a fármaco" de un paciente o bien "genotipo de respuesta a fármaco") . Así, otro aspecto de la invención ofrece métodos para adecuar un tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo ya sea con las moléculas de PCIP de la presente invención o moduladores de PCIP de conformidad con el genotipo de respuesta a fármaco del individuo. La farmacogenómica permite a un médico dirigir tratamientos profilácticos o terapéuticos a pacientes que tendrán un beneficio óptimo del tratamiento y evitar el tratamiento de pacientes que presentarán efectos colaterales tóxicos relacionados con el fármaco. 1. Métodos profilácticos En un aspecto, la invención ofrece un método para prevenir en un sujeto una enfermedad o condición asociada con una expresión o actividad aberrante de PCIP, mediante la administración al sujeto de una PCIP o un agente que modula la expresión de PCIP o por lo menos una actividad de PCIP. Sujetos en riesgo de enfermedad provocada o contribuida por una expresión o actividad aberrante de PCIP pueden ser identificados, por ejemplo, mediante cualquier combinación de ensayos de diagnóstico o pronóstico de conformidad con lo descrito aquí. La administración de un agente profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos de la aberrancia de PCIP, de tal manera que se impide o, alternativamente, se retarda el avance de la enfermedad o del trastorno. Según el tipo de aberrancia de PCIP, por ejemplo, se puede emplear una PCIP, agonista de PCIP o bien antagonista de PCIP para el tratamiento del sujeto. El agente apropiado puede ser determinado con base en ensayos de tamizado descritos aquí. 2. Métodos terapéuticos Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para modular la expresión o actividad de PCIP para propósitos terapéuticos. Por consiguiente, en una modalidad ejemplar, el método de modulación de la invención incluye la puesta en contacto de una célula con una PCIP o agente que modula una o varias de las actividades de proteína PCIP asociada con la célula. Un agente que modula la actividad de proteína PCIP puede ser un agente de conformidad con lo descrito aquí, como por ejemplo un ácido nucleico o una proteína, una molécula blanco que ocurre naturalmente de una proteína PCIP (por ejemplo, un sustrato de PCIP) , un anticuerpo de PCIP, un agonista o antagonista de PCIP, un peptidomimético de un agonista o antagonista de PCIP, o bien otra molécula pequeña. En una modalidad, el agente estimula una c varias actividades PCIP. Ejemplos de tales agentes de estimulación incluyen proteína PCIP activa y una molécula de ácido nucleico que codifica PCIP que ha sido introducida en la célula. En otra modalidad, el agente inhibe una o varias actividades de PCIP. Ejemplos de tales agentes de inhibición incluyen moléculas de ácido nucleico de PCIP de antisentido,' anticuerpos anti-PCIP, e inhibidores de PCIP. Estos métodos ce modulación pueden efectuarse ín vitro (por ejemplo, mediante cultivo de la célula con el agente) , o bien alternativamente, in vivo (por ejemplo, mediante la administración de un agente a un sujeto) . Como tal, la presente invención ofrece métodos para el tratamiento de un individuo que padece de una enfermedad o trastorno que se caracteriza por una expresión o actividad aberrante de una proteína de PCIP o molécula de ácido nucleico. Ejemplos de tales trastornos incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (cerno por ejemplo enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades del cuerpo difusas de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia y enfermedad de Jaceb-Creutzfieldt; trastornos psiquiátricos como por ejemplo depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakcff, manía, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos bipolares, o bien trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o de la memoria como por ejemplo, amnesia o bien pérdida de memoria relacionada con la edad; trastornos neurológicos, como por ejemplo, migraña; trastornos del dolor, por ejemplo, hiperalgesia o bien dolor asociado con trastornos musculoesqueletales; lesión de la médula espinal; apoplejía, y trauma de la cabeza; o bien trastornos cardiovasculares, por ejemplo, arteriosclerosis, lesión por reperfusión de isquemia, restenosis, inflamación arterial, remodelación de pared vascular, remodelación ventricular, aceleración ventricular rápida, microembolia coronaria, taquicardia, bradicard'iá, sobrecarga de presión, doblado aórtico, ligación de arteria coronaria, enfermedad cardiaca vascular, fibrilación atrial, síndrome QT largo, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción del nodo de seno, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión, fibrilación atrial, palpitación atrial, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía idiopática, infarto del miocardio, enfermedad de arteria coronaria, espasmo de arteria coronaria, o arritmia. En una modalidad, el método incluye la administración de un agente (por ejemplo, un agente identificado por un ensayo de tamizado descrito aquí) o una combinación de agentes que modulan (por ejemplo, regulan de manera ascendente o regulan de manera descendente) la expresión o actividad de PCIP. En otra modalidad, el método incluye la administración de una proteína PCIP o molécula de ácido nucleico de PCIP como terapia para compensar una expresión o actividad reducida o aberrante de PCIP. Una modalidad preferida de la presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad o trastcrno asociado con PCIP que incluye el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo de PCI? a un sujeto. De conformidad con lo descrito- aquí, una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpo (es decir, una dosificación efectiva) se encuentra en el rango de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal, y con preferencia aún mayor de aproximadamente 1 a 10 mg/kg, de 2 a 9 mg/kg, de 3 a 8 mg.'kg, de 4 a 7 mg/kg, o de 5 a 6 mg/kg de peso corporal. El experto en la materia reconocerá que ciertos factores pueden influenciar la dosificación requerida para tratar efectivamente un sujeto, incluyendo, sin limitarse a ellos, la severidad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, el estado general de salud y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo puede incluir un tratamiento único o bien, de preferencia, puede incluir una serie de tratamientos. En una ejemplo preferido, un sujeto es tratado con anticuerpo dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal, una vez por semana durante aproximadamente entre 1 y 10 semanas, de preferencia entre 2 y 8 semanas, con mayor preferencia entre aproximadamente 3 y 7 semanas, y especialmente durante 4, 5 o 6 semanas. Se observará también que la dosificación efectiva de anticuerpo que se emplea para el tratamiento puede incrementarse o disminuirse durante el curso de un tratamiento particular. Cambios de dosificación pueden resultar de los resultados de ensayos de diagnóstico de conformidad con lo descrito aquí. La estimulación de la actividad de PCIP es deseable en situaciones en las cuales PCIP es regulado hacia debajo de manera anormal y/o en donde una actividad de PCIP incrementada tendrá probablemente un efecto benéfico. Por ejemplo, la estimulación de actividad PCIP es deseable en situaciones en las cuales una actividad PCIP es regulada hacia abajo y/o en las cuales una actividad PCIP incrementada tendrá probablemente un efecto benéfico. De la misma manera, la inhibición de la actividad de PCIP es deseable en situaciones en las cuales la actividad de PCIP es regulada hacia arriba de manera anormal y/o en las cuales una actividad de PCIP disminuida tendrá probablemente un efecto benéfico. 3. Farmacogenómica __ Las moléculas de PCIP de la presente invención, así como agentes o moduladores que tienen un efecto de estimulación o inhibición sobre la actividad PCIP (por ejemplo, expresión de gen de PCIP) de conformidad con ío identificado por un ensayo de tamizado descrito aqui pueden administrarse a individuos con el objeto de tratar (profiláctica o terapéuticamente) trastornos asociados con el canal de potasio asociados con una actividad aberrante de PCIP (por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson y otras enfermedades del cuerpo difusas de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, ataxia espinocerebelar, y enfermedad de Jacob-Creutzfieldt; trastornos psiquiátricos, por ejemplo, depresión, trastornos esquizofrénicos, psicosis de Korsakoff, manía, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos bipolares, o bien trastornos fóbicos; trastornos del aprendizaje o de la memoria, por ejemplo, amnesia o bien perdida de memoria relacionada con la edad; trastornos neurológicos, por ejemplo, migraña; trastornos de dolor, por ejemplo hiperalgesia o bien dolor asociado con trastornos músculo esquelétales; lesión de la médula espinal; apoplejía; trauma en la cabeza; o bien trastornos cardiovasculares, tales como arteriosclerosis, lesión por reperfusión de isquemia, restenosis, inflamación arterial, remodelación de pared vascular, remodelación ventricular, aceleración ventricular rápida, microembolia coronaria, taquicardia, bradicardia, sobrecarga de presión, doblado aórtico, ligación de arteria coronaria, enfermedad cardiaca vascular, fibrilación atrial, síndrome de QT largo, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción de nodo de seno, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión fibrilación atnal, palpitación atrial, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía idiopática, infarto del miocardio, enfermedad de arteria coronaria, espasmo de arteria coronaria, o arritmia. En combinación con un tratamiento de este tipo, se puede considerar la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individué y la respuesta de un individuo a un compuesto foráneo o fármaco) . Diferencias en cuanto a metabolismo de agentes terapéuticos pueden provocar toxicidad severa o bien fracaso terapéutico mediante la alteración de la relación entre la dosis y la concentración sanguínea del fármaco farmacológicamente activo. Así, un medico puede considerar la aplicación del conocimiento adquirido en estudios de farmacogenómica relevantes para determinar si se administra una molécula de PCIP o un modulador de PCIP así como para adecuar la dosificación y/o régimen terapéutico de tratamiento con una molécula de PCIP o modulador de PCIP. La farmacogenómica estudia variaciones hereditarias clínicamente significativas en la respuesta a fármacos provocadas por una disposición alterada al fármaco y una acción anormal en personas afectadas. Véase, por ejemplo, Eichelbaum, M. et al . (1996) Clin . Exp. Pharmacol . Physiol . 23(10-11) :983-985 y Lin er/ M.W. et al . (1997) Clin . Chem . 43 (2) : 254-266. En general, se pueden diferenciar dos tipos de condiciones farmacogenéticas . Condiciones genéticas transmitidas como un factor único que altera la forma como los fármacos actúan en el cuerpo acción farmacológica alterada) o bien condiciones genéticas transmitidas como factores individuales que alteran la forma como el cuerpo actúa sobre los fármacos (metabolismo alterado del fármaco, . Estas condiciones farmacogenéticas pueden ocurrir ya sea en defectos genéticos poco frecuentes o bien como polimorfismos que ocurren naturalmente. Por ejemplo, la deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enzimopatía común heredada en donde la complicación clínica principal es hemolisis después de ingesta fármacos oxidantes (por ejemplo, anti-malaria, sulfonamidas, analgésicos, nitrofurano) y consumo de habas . Un enfoque farmacogenómico para identificar genes que predicen una respuesta farmacológica, que se conoce como "asociación a escala de genoma", se basa primariamente en un mapa de alta resolución del genoma humano que consiste de marcadores relacionados con genes ya conocidos (por ejemplo, un mapa de marcador de gen "bi-alélico" que consiste de 60,000-100,000 sitios polimórficos o variables en el genoma humano, cada uno de los cuales tiene dos variantes) . Dicho mapa genético de alta resolución puede ser comparado con un mapa del genoma de cada uno de un número estadísticamente significativo de pacientes que participan en un ensayo farmacológico de fase II/III para identificar marcadores asociados con una respuesta farmacológica particular observada o un efecto colateral particular observado. Alternativamente, dicho mapa de alta resolución puede ser generado a partir de una combinación de aproximadamente diez millones de polimorfismos de nucleótidos individuales conocidos (SNPs) en el genoma humano. Como se emplea aqui, un "SNP" es una alteración común que ocurre en una base de nucleótido individual en un segmento de ADN. Por ejemplo, un SNP puede ocurrir una vez cada 1000 bases de ADN. Un SNP puede estar involucrado en un proceso de enfermedad, sin embargo, la gran mayoría puede no estar asociado con enfermedad. Dado un mapa genético basado en la ocurrencia de tales SNPs los individuos pueden estar agrupados en categorías genéticas según un patrón particular de SNPs en su genoma individual. De esta forma, regímenes de tratamiento pueden ser adecuados a grupos de individuos genéticamente similares, tomando en cuenta rasgos que pueden ser comur-es entre tales individuos genéticamente similares. Alternativamente, el método conocido como el "enfoque de gen candidato", puede emplearse para identificar genes que predicen respuesta a fármaco. Según este método, si un gen que codifica un blancc de fármaco es conocido (por ejemplo, una proteína PCIP de ia presente invención) , todas las variantes comunes de este gen pueden ser identificadas con relativa facilidad en la población y se puede determinar si el hecho de tener una versión del gen yersus otra se relaciona con una respuesta farmacológica particular. Como modalidad ilustrativa, la actividad de enzimas que metabolizan fármacos es un determinante principal tanto de la intensidad como de la duración de la acción farmacológica. El descubrimiento de polimorfismos genéticas de enzimas que metabolizan fármacos (por ejemplo, N-acetiltransferasa 2 (NAT 2) y enzimas de citocroma P450 CYP2D6 y CYP2C19) a proporcionado una explicación en cuanto al porque algunos pacientes no obtienen los efectos farmacológicos esperados o bien muestran una respuesta farmacológica exagerada y una toxicidad importante después de tomar la dosis estándar y segura de un fármaco. Estos polimorfismos son expresados en dos fenotipos en la población, el metabolizador extensivo (EM) y el metabolizador insuficiente (PM) . La prevalencia de PM es diferente entre poblaciones diferentes. Por ejemplo, el gen que codifica para CYP2D6 es altamente polimórfico y varias mutaciones han sido identificadas en PM, que llevan todas a la ausencia de CYP D6 funcional . Metabolizadores insuficientes de CYP2D6 y CYP2C19 presentan frecuentemente una respuesta exagerada a los fármacos y efectos colaterales cuando reciben ' dosis estándares. Si un metabolito es la porción terapéutica activa, PM no muestra respuesta terapéutica, como se demuestra en el caso del efecto analgésico de la codeína mediado por la morfina de metabolito formado por CYP2D6. El otro extremo representa lo que se conocen como metabolizadores ultrarrápidos que no responden a dosis estándares. Recientemente, la base molecular del metabolismo ultrarrápido ha sido identificada como debida a una amplificación de gen CYP2D6. El "perfilado de expresión de gen" puede emplearse para identificar genes que predicen la respuesta a un fármaco. Por ejemplo, la expresión de gen de ur- animal que recibió un fármaco (por ejemplo, una molécula de PCIP o bien modulador de PCIP de la presente invención) puede proporcionar una indicación en el sentido de sí las vías génicas relacionadas con la toxicidad han sido activadas. La información generada a partir de más que uno de los enfoques farmacogenómicos puede emplearse para determinar regímenes de tratamiento y dosificación apropiados para tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo. Este conocimiento cuando se aplica a la selección de fármaco o a la dosificación puede evitar reacciones adversas o bien fracasos terapéuticos y por consiguiente mejorar la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando se trata un paciente con una molécula de PCIP c modulador de PCIP, como por ejemplo un modulador identificado por uno o varios de los ensayos de tamizado ejemplares descritos aqui. Esta invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitativos. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas mencionadas en esta solicitud, así como las figuras y la lista de secuencias se incorporan aquí por referencia. EJEMPLOS Los siguientes materiales y métodos fueron empleados en los ejemplos. Cepas, plásmidos, ADNc de carnada, y técnicas microbiológicas generales Cepas de levadura básicas (HF7c, Y187), plásmidos de carnada (pGBT9) y fish (pACT2) empleados en este trabajo fueron adquiridos en Clontech (Palo Alto, CA) . ADNc que codifican Kv4.3, Kv4.2, y Kvl.l, fueron proporcionados por Wyeth-Ayerst Research (865 Ridge Rd., Monmouth Junctionb, NJ 08852). Medios de levadura estándares incluyendo medio completo sintético que no tiene L-leucina, L-triptéfano, y L-histidina fueron preparados y se efectuaron manipulaciones genéticas de levadura de conformidad con lo descrito Sherman (1991) Meth. Enzymol. 194:3-21) . Transformaciones ae levadura fueron efectuadas empleando protocolos estándares (Gietz et al. (1992) Nucleic Acids Res. 20:1425; I o et al (1983) J. Bacteriol. 153:163-168). ADNs de plásmidos fueron aislados a partir de cepas de levadura por un metede estándar (Hoffman y Winston (1987) Gene 57:267-272). Construcción de cepa de levadura y carnada Los primeros 180 aminoácidos de rKv4.3 (descrito en Serdio P. et al. (1996) J. Neurophys 75: 2174-21"79) fueron amplificados por reacción en cadena de polimerasa y clonados en cuadre en pGBT9 lo que resulta en plásmido pFWA2, (a continuación "carnada") . Esta carnada fue transformada en la cepa HF7c de tamizado de dos híbridos y probada para expresión y autoactivación. Esta carnada fue validada para expresión por Western blot. La carnada de rKv4.3 no se autoactivó en presencia de 10 mM de 3-amino-l, 2, 3-triazol (3-AT) . Construcción de biblioteca Se proporcionó tejido de cerebro medio de rata por Wyeth-Ayerst Research (Monmouth Junction, NJ) . El ARN celular total fue extraído de los tejidos empleando técnicas estándares (Sambrook, J., Fritsh, E.F. y Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. (clonación molecular: un manual de laboratorio) 2da. edición Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, (1989)) . Se preparó ARNm empleando un conjunto de elementos de aislamiento de ARNm Poly-A Spin de New England Biolabs (Beverly, MA) . Se sintetizó ADN de la muestra de ARNm empleando un conjunto de elemento de síntesis de ADNc de Stratagene (La Jolla, CA) y se ligó en sitios de EccRI y Xhol de pACT2 proporcionando una biblioteca de dos híbridos. Tamizado de dos híbridos Se efectuaron tamizados de dos híbridos esencialmente de conformidad con lo descrito en Bartel P. et al. (1993) "Using the Two-Hybrid System to Detect Polypeptide-Pelypeptide Interactions" (Uso de un sistema de dos híbridos para detectar interacciones polipéptido-polipéptido) en Cellular Interactions in Development: A Practical Approach, Hartley, D.A. ed., Oxford University Press, Oxford, página 153-179, con un par de bibliotecas de carnada de biblioteca de rkv4.3-cerebro medio de rata. Se efectuó un ensayo de beta-galactosidasa (beta-gal) en disco de filtro esencialmente de la misma manera que lo previamente descrito (Brill et al. (1994) Mol. Biol. Cell. 5:297-312). Clones que fueron positivos para ambas actividades de gen reportero (His y beta-galactosidasa) fueron calificados y fish, plásmidos fueron aislados de levadura, transformados en cepa KC8 de E. coli, plásmidos de ADN fueron purificados y el plásmido resultante fue secuenciado por métodos convencionales (Sanger F. et al. (1977) PNAS, 74:5463-67). Prueba de especificidad Clones de interactor positivo fueron sometidos una prueba de especificidad de enlace en donde fueren expuestos a un panel de carnadas relacionadas y no relacionadas por un esquema de acoplamiento previamente descrito (Finley R.L. Jr.-et al. (1994) PNAS, 91 (26) : 12980-12934 ) . En resumen, plásmidos fish positivos fueron transformados en Y187 y el panel de carnadas fue transformado en HF7c. Las células fish y carnada transformadas fueron aplicadas como tiras en placas de medio selectivo, acopladas en placas YPAD, y probadas para determinar la actividad del gen reportero. Análisis Nucleótidos de PCIP fueron analizados para determinar ataques de ácido nucleico por el programa BLASTN 1.4.8MP (Altschul et al. (1990) Basic Local Alignment Search Tool (herramienta básica de investigación de alineación local) J. Mol. Biol. 215:403-410). Proteínas PCIP fueron analizadas para ataques de polipéptidos por el programa BLASTP 1.4.9MP. EJEMPLO 1: IDENTIFICACIÓN DE ADNc DE PCIP DE RATA La secuencia codificadora de gen de Kv4.3 (codificación de los 180 primeros aminoácidos) fue amplificada por reacción en cadena de polimerasa y clonada en pGBT9 creando una fusión de gen de dominio de enlace de ADN de GAL4-Kv4.3 (1-180) (plásmido pFWA2) . Se transformó HF7c con su constructo. La cepa resultante creció en medio completo sintético que no tenía L-triptófano pero no en medio complete sintético que no tenía L-triptófano ni L-histidina en presencia de 10 mM de 3-AT lo que demuestra que la fusión de gen {dominio de enlace de ADN de GAL4 }- {vKv4.3 ( 1-180) } no tiene una actividad de activación de transcripción intrínseca mayer ' que el umbral permitido por 10 mM de 3-AT. En este ejemplo, se efectuó un ensayo de dos hibridcs de levadura en donde un plásmido que contiene una fusión de gen {dominio de enlace de ADN de GAL4 }- {rKv4.3 (1-180) } fue introducida en una cepa de tamizado de dos híbridcs de levadura HF7c de conformidad con lo descrito arriba. Se transformó después HF7c con la biblioteca de dos híbridos de cerebro medio de rata. Se obtuvieron aproximadamente seis millones de transformantes y se colocaron en placas en un medio de selección. Las colonias que crecieron en el medio de selección y que expresaron el gen reportero de beta-galactosidasa fueron caracterizadas adicionalmente y sometidas a retransformación y ensayos específicos. La retransformación y las pruebas de especificidad proporcionaron tres clones de PCIP (lv, 8t y 9qm de rata) que pudieron unirse con el polipéptido de Kv4.3. Las secuencias de longitud total para el gen lv de rata y las secuencias parciales para los genes 8t y 9q fueron derivadas de la siguiente manera. Las secuencias de PCIP de rata parciales fueron empleadas para preparar sondas que fueron después usadas para tamizar, por ejemplo, bibliotecas de ADNc de cerebro medio de rata. Clones positivos fueron identificados, amplificados y secuencíados empleando técnicas estándares para obtener la secuencia de longitud completa. Además, una amplificación rápida de los extremos de ADNc de PCIP de rata existentes (empleando por ejemplo, 5 'RACE por Gibco, BRL) se empleó para completar el extremo 5' del transcripto . EJEMPLO 2: IDENTIFICACIÓN DE ADNc DE lv DE SER HUMANO Para obtener la molécula de ácido nucleico de lv de ser humano, se tamizó una biblioteca de ADNc elaborada a partir del hipocampo humano (Clontech, Palo Alto, CA) en condiciones poco estrictas de la siguiente manera: prehibridación durante 4 horas a una temperatura de 42° C en una solución Clontech Express Hyb, seguido por hibridación durante la noche a una temperatura de 42° C. La sonda empleada fue un fragmento generado por reacción en cadena de polimerasa que incluía los nucleótidos 49-711 de la secuencia de rata marcada con J~P dCTP. Los filtros fueron lavados 6 veces en 2XSSC/0.1% SDS a 55° C. Las mismas condiciones fueron empleadas para el tamizado secundario de los aislados positivos. Los clones obtenidos de esta forma fueron secuenciados empleando un sistema de secuenciamiento de ADN automatizado ABI, y comparados con las secuencias de rata mostradas en SEQ ID NO: 3, así como con secuencias conocidas de ia base de datos GenBank. El clon más largo del tamizado de biblioteca fue subsecuentemente subclonado en pBS-KS+ (Stratagene, La Jolla, CA) para verificación de secuencia. El cien de 515 pares de bases fue determinado como representativo del homólogo humano del gen lv, que abarca 211 pares de bases de 5 'UTR y una región codificadora de 304 pares de bases. Para generar el ADNc de longitud completa, se empleó 3 'RACE de conformidad con las instrucciones del fabricante (Clontech Advantage PCR Kit) . EJEMPLO 3: AISLAMIENTO Y CARACTERIZACIÓN DE VARIANTES DE EMPALME IV Iv de ratón mostrada en SEQ ID NO: 5 y la variante lvl de rata mostrada en SEQ ID NO: 7 fue aislada empleando un ensayo de dos híbridos de conformidad con lo descrito ene 1 ejemplo 1. La variante de empalme Ivl de ratón mostrada en SEQ ID NO: 7 fue asilada por el tamizado de una biblioteca de ADNc de cerebro de ratón, y la variante de empalme de Ivn de rata mostrada en SEQ ID NO: 111 fue aislada por búsqueda BLAST. EJEMPLO 4: AISLAMIENTO E IDENTIFICACIÓN DE 9Q Y OTRAS PCIPs Se aisló 9ql de rata (SEQ ID NO: 15) mediante búsqueda en base de datos, se aisló 9qm de rata (SEQ ID NO: 21) por un método de dos híbridos, y se identifico 9qc de rata (SEQ ID NO: 27) por búsqueda en base de datos. Se identificaron 9ql de ser humano (SEQ ID NO: 13) y 9qs de ser humano (SEQ ID NO: 23) de conformidad con lo descrito en el ejemplo 2. Se identificaron 9ql de ratón (SEQ ID NO: 1" , 9qs de mono (SEQ ID NO: 25), pl93 de ser humano (SEQ ID NC : 39), pl9 de rata (SEQ ID NO: 33), y pl9 de ratón (SEQ ID NO: 35) mediante búsqueda en base de datos. Se identificó dt de rata (SEQ ID NO: 29) empleando un ensayo de dos híbridos. La secuencia de W28559 (SEQ ID NO: 37) fue identificada per búsqueda en base de datos y secuenciamiento del EST identificado con numere de acceso GenBank AI352454. Se encontró que la secuencia de proteína contenía una región de 41 aminoácidos con fuerte homología para Iv, 9ql, y pl9 (ver alineación en la figura 259. Sin embargo, corriente debajo de esta región homolcga, la secuencia se desvía de la secuencia de ia familia de PCIP. Esta secuencia podria representar un gen que posee un dominio de 41 aminoácidos con homología con un dominio similar encontrado en los miembros de familia de PCIP. Se aisló la secuencia de 9q genómica humana (SEQ ID NO: 46 y 47) mediante tamizado de una biblioteca de ADN genómico BAC (Research Genetics) empleando iniciadores que fueron diseñados con base en la secuencia de ADNc de 9qm de ser humano. Se identificaron y secuenciaron dos clones positivos (44802 y 721117) . EJEMPLO 5: EXPRESIÓN DE ARNm DE IV, 8T, Y 9Q EN TEJIDO DE RATA Se sondearon Northern blots (Clontech) de varios tejidos de rata y ratón con una sonda de ADNc marcada con [3~P] dirigida hacia la región no trasladada 5' y codificadora 5' de la secuencia de Iv de rata Cnucleótidos 35-124; SEQ ID NO: 3) (esta sonda es específica para Iv de rata y vl de rata) , la región codificadora 5' de la secuencia de 8t (nucleótidos 1-88; SEQ ID NO: 29) (esta sonda es específica para 8t) , o bien el extremo 5' de la secuencia de 9qm de rata (nucleótidos 1-195; SEQ ID NO: 21) esta sonda es específica para todas las isoformas de 9q, a parte de 8t) . Northern blots fueron hibridados empleando técnicas estándares. Northern blots hibridados con la senda de Iv de rata mostraron una banda única a 2.3 kb solamente en el carril que contenía ARN de cerebro, lo que sugiere que la expresión de Iv es específica para el cerebro. Northern blots sondeados con la sonda de 8t de rata presentaron una banda principal en 2.4 kb . La banda de 8t de rata fue más intensa en el carril que contenia ARN de corazón y se observó también una banda más débil en el carril que contenia ARN de cerebro. Northern blots hibridados con la sonda de ADNc de 9q revelaron una banda principal en 2.5 kb y una banda menor en más que 4 kb con una expresión predominante en el cerebro y en el corazón. La banda menor puede representar ARNm de 9q incompletamente empalmado o procesado. Los resultados de los Northern blots indicaron adicionalmente que pl9 es expresado predominantemente en el corazón. EJEMPLO 6: EXPRESIÓN EN EL CEREBRO DE IV, 8T, Y 9Q. La expresión de los genes de Iv de rata y 8t/9q en el cerebro fue examinada mediante histoquímica de hibridación in situ (ISHH) empleando sondas de ARNc marcadas con ['5S] y un procedimiento de hibridación idéntico al procedimiento descrito en Rhodes et al (1996) J. ?eurosci., 16:4846-4860. Templados para preparar las sondas de AR?c fueron generados por métodos de reacción en cadena de polimerasa estándares. En resumen, se diseñaron iniciadores de oligonucleótidos para amplificar un fragmento de región 3' o 5' no trasladada del AD?c blanco y además para agregar las secuencias de reconocimiento de promotor para T7 y T3 polimerasa. Asi, para generar una sonda de 300 nucleótidos dirigida hacia la región no trasladad 3' del ARNm de lv, empleamos los siguientes iniciadores: 5-TAATACGACTCACTATAGGGACTGGCCATCCTGCTCTCAG-3 (T7, directo, de sentido; SEQ ID NO: 42) 5-ATTAACCCTCACTAAAGGGACACTACTGTTTAAGCTCAA3-3 (T3, reversa, de antisentido; SEQ ID NO: 43) . Las bases subrayadas corresponden a las secuencias de promotor T7 y T3. Para generar una sonda dirigida a una región de 325 pares de bases de la secuencia no trasladada 3' compartida per los ARNm de 8t y 9q, se emplearon los siguientes iniciadores: 5-TAATACGACTCACTATAGGGCACCTCCCCTCCGGCTGTTC-3 (17, directo, sentido; SEQ ID NO: 44) 5-ATTAACCCTCACTAAAGGGAGAGCAGCAGCATGGCAGGGT-3 (T3, reversa, de antisentido; SEQ ID NO: 45) . Autoradiogramas de secciones de tejido de cerebro de rata procesadas para localización de ISHH de expresión de ARNm de lv o bien 8t/9q revelaron que el ARNm de Iv es expresado ampliamente en el cerebro en un patrón consistente ccn el marcado de neuronas a diferencia de células gliales o endoteliales. El AR?m de Iv es expresado altamente en interneuronas de la corteza hipocampales y estriatales, el núcleo reticular del tálamo, la habénula media, y en las células de granulo cerebelares. El ARNm de ív es expresado en niveles moderados en núcleos del cerebro medio incluyendo la sustancia negra y colículo superior, en varios otros núcleos talámicos, y en los núcleos de banda diagonal y central media del cerebro anterior basal.

Puesto que la sonda empleada para analizar la expresión de 8t y 9q se hibrida con una región de la región 3' na trasladada que es idéntica a los ARNm de 8t y 9q, esta sonda genera una imagen compuesta que revela que el ARNm de 8t/9q es expresado ampliamente en el cerebro en un patrón que se empalma parcialmente con lo que se ha descrito arriba para lv. Sin embargo, el ARNm de 8t/9q es expresado altamente en el estriato, formación hipocampal, células de granulo cerebelar, y neocorteza. El ARNm de 8t/9q es expresado en niveles moderados en el cerebro medio, tálamo y en el tallo cerebral. En muchas de estas áreas, el ARNm de 8t/9q parece estar concentrado en interneuronas además de células principales, y en todas las regiones la expresión de 8t/9q parece estar concentrada en neuronas no en células gliales. Una inmunohistoquímica de marcador único y marcador doble reveló que los polipéptidos de PCIP y Kv4 están colocalizados precisamente en muchos de los tipos de células y regiones cerebrales en donde se co-expresan los ARNm de PCIP y de Kv4. Por ejemplo, 9qm se co-localizó con Kv4.2 en somata y dendritas del granulo hipocampal y células piramidales, neuronas en el núcleo habenular medio y en células de canasta cerebelar, mientras que lv se co-localizó con Kv4.3 en neuronas de capa II de la corteza de cíngulos posterior, interneuronas hipocampales y en un subconjunto de células de granulos cerebelares. Análisis de inmunoprecipitación indicaron que lv y 9qm están coasociadas con subunidades a de Kv4 en membranas de cerebro de rata. EJEMPLO 7: COASOCIACIÓN DE PCIPs Y CANALES Kv4 EN CÉLULAS COS Y CHO Células COSÍ y CHO fueron transfectadas _de manera transiente con PCIPs individuales (KChIPl, KChIP2, KChIP3), solas o juntas con Kv4.2 o Kv4.3 empleando lipcfectamina más un procedimiento esencialmente de conformidad con lo descrito por el fabricante (Boehringer Mannheim) . Cuarenta y ocho horas después de la transfección, las células fueron lavadas, fijadas y procesadas para visualización inmunofluorescente de conformidad con lo previamente descrito (Bekele-Arcuri et al . (1996) Neuropharmacology, 35:851-865). Anticuerpos policlonales de conejo o monoclonales de ratón purificados por afinidad para el canal Kv4 de proteina PCIP fueron empleados para detección inmunofluorescente de las proteínas blanco. Cuando se expresan solas, las PCIPs fueren distribuidas de manera difusa en todo el citoplasma de células COS-1 y CHO como se podía esperar para proteínas citoplásmicas. En contraste, cuando se expresaron solos, los polipéptidos de Kv4.2 y Kv4.3 fueron concentrados con los compartimientos de Golgi y ER perinucleares, con cierta inmunoreactividad concentrada en los márgenes externos de la célula. Cuando las PCIPs fueron co-expresadas con las subunidades a de Kv4, la distribución de PCIP difusa característica cambio dramáticamente, de tal manera que las PCIPs se co-localizaron precisamente con las subunidades a de Kv4. Esta redistribución de las PCIPs no ocurrió cuando fueron co-expresadas con la subunidad a de Kv4 lo que indica que la localización alterada de PCIP no es consecuencia de la sobreexpresión y que estas PCIPs se asocian específicamente con las subunidades a de la familia Kv4. Para verificar que la PCIP y los polipéptidos de Kv4 están estrechamente asociados y no simplemente co-localizados en células co-transfectadas, se efectuaron análisis de inmunoprecipitación reciproca empleando la PCIP y anticuerpos específicos para canales descritos arriba. Estos tres polipéptidos de PCIP se coasociaron con subunidades a de Kv4 en células co-transfectadas, como se evidenció por la capacidad de anticuerpos anti-Kv4.2 y anti-K4.3 para inmunoprecipitar las proteínas KChIPl, KChIP2 y KChIP3 a partir de lisados preparados a partir de células cotransfectadas, y por la capacidad de anticuerpos anti-PCIP para inmunoprecipitar subunidades a de Kv4.2 y Kv4.3 a partir de estos mismos lisados. Las células fueron Usadas en una amortiguador que contenía detergente e inhibidores de proteasa, y preparadas para reacciones de inmunoprecipitación esencialmente de conformidad con lo previamente descrito (Nakahira et al . (1996) J. Biol. Chem., 271:7084-7089). Las inmunoprecipitaciones fueron efectuadas de conformidad con lo descrito en Nakahira et al . (1996) J. Biol. Chem., 271:7084-7089 y en Harlow E. y Lañe, D., Antibodies: A. Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, cl988. Los productos resultantes de la inmunoprecipitación fueron fraccionados por tamaños por SDS-PAGE y transferidos a filtros de nitrocelulosa empleando procedimientos estándares. Para confirmar que el extremo N citoplásmico de canales Kv4 es suficiente para la interacción con - la PCIPs KChIPl o KChIP2 fueron co-expresadas con un mutante de Kv4.3 (Kv4.3?C) que no tiene la cola de terminal C citoplásmica entera de 219 aminoácidos. En células COS-1 trasfectadas transientemente, el mutante Kv4.3?C fue atrapado extensivamente dentro del ER y Golgi perinucleares; se observó poca o ninguna tinción en los márgenes externos de la célula. Sin embargo, KChIPl y KChIP2 se co-localizaron precisamente con Kv4.3?C en células cotransfectadas y además, Kv4.3?C fue co-inmunoprecipitada eficientemente por anticuerpos de PCIP, lo que indica que la interacción de estas PCIPs con subunidades a de Kv4 no requiere de la terminal C citoplásmica del canal. EJEMPLO 8: COASOCIACIÓN DE PCIPs Y CANALES Kv4 EN TEJIDOS NATIVOS Para determinar si PCIPs se co-localizan y co-asocian con subunidades a de Kv4 en tejidos nativos, anticuerpos específicos para Kv4 y PCIP fueron empleados para análisis inmunohistoquímicos de marcador único y marcador doble y para análisis de co-inmunoprecipitación reciproca de membranas cerebrales de rata. La tinción inmunohistoquímica de secciones de cerebro de rata indicó que KChIPl y KChIP2 se co-localizan con Kv4.2 y Kv4.3 en una región y de una manera específica para el tipo celular. Por ejemplo, KChIPl se colocalizó con Kv4.3 en interneuronas hipocampales, células de granulos cerebelares, y glomérulos cerebelares, un arreglo sináptico especializado entre las dendritas de la canasta cerebelar y células de golgi y terminales de fibra musgosa. KChIP2 se co-localizó con Kv4.3 y Kv4.2 en las dendritas de células de granulos en la circunvolación dentada, en las dendritas de ápice y básales de células piramidales hipocampales y de la neocorteza, y en varias estructuras subcorticales incluyendo el estrato y el colículo superior. Análisis de co-inmunoprecipitación empleando membranas sinápticas preparadas a partir de cerebro de rata entera revelaron que las PCIPs (KChIPs 1, 2 y 3) están muy asociadas con Kv4.2 y Kv4.3 en complejos de canal K+ cerebral. Anticuerpos anti-PCIP inmunoprecipitaron Kv4.2 y Kv4.3 a partir de membranas cerebrales, y anticuerpos anti-Kv4.2 y Kv4.3 inmunoprecipitaron las PCIPs . Ninguno de los polipéptidos de PCIP fueron inmunoprecipitados por los anticuerpos anti-Kv2.1, lo que indica que la asociación de estas PCIPs con los canales Kv del cerebro puede ser específica para subunidades a de Kv4. Conjuntamente, estos análisis anatómicos y bioquímicos indican que estas PCIPs son componentes integrales de complejos de canales Kv4 nativos. EJEMPLO 9: LAS PCIPs SON PROTEÍNAS DE ENLACE DE CALCIO Para determinar si Chips, 1, 2 y 3 se unen con Ca2+, proteínas de fusión con GST fueron generadas para cada PCIP y se examinó la capacidad de las proteínas GST-PCIP, así como los polipéptidos de PCIP recombinantes enzimáticamente disociados de GST, para unirse con 5Ca2+, empleando un ensayo de recubrimiento de filtro (descrito, por ejemplo en Kobayashi et al . (1993) Biochem. Biophys. Res. Común. 189 (1) : 511-7) . Todos los tres polipéptidos de PCIP, pero no una proteína de fusión con GST no relacionada, presentan un fuerte enlace con 45Ca2+ en este ensayo. Además, los tres polipéptidos de PCIP presentan un desplazamiento de movilidad dependiente de Ca2+ en SDS-PAGE, lo que indica que como los demás miembros de esa familia, KChIPs 1, 2 y 3 de hecho son proteínas de enlace con Ca2+ (Kobuyashi et al . (1993) supra; Buxbaum et al . Nef (1996)). Sensores de calcio específicos para neuronas (la subfamilia de NCS-1) . En: Celio MR (ed) Guidebook to the calcium-binding proteins (Guía de las proteínas de enlace con calcio) . Oxford University Press, New York, páginas 94-98; Buxbaum J.D., et al . (1998) Nature Med. 4 (10) : 1177-81.

EJEMPLO 10: CARACTERIZACIÓN ELECTROFISIOLÓGICA DE PCIPs Puesto que PCIPs, por ejemplo KChlPl (Iv), KChIP2 (9ql), y KChIP3 (pl9) , se co-localizan y se co-asocian con subunidades alfa de Kv4 en el cerebro, otra pregunta crítica fue determinar sí estas PCIPs alteran las propiedades de conductancia de canales Kv4. Para resolver este problema, se expresaron Kv4.2 y Kv4.3 solos y en combinación con PCIPs individuales. Células CHO fueron transfectadas de manera transiente con ADNc empleando el método de lipofección DOTAP de conformidad con lo descrito por el fabricante (Boehringer Mannheim, Inc.). Las células transfectadas fueron identificadas mediante la co-transfección de GFP incrementada junto con los genes de interés y subsecuentemente mediante la determinación de si ias células contenían fluorescencia de GFP verde. Se midieron corrientes en las células CHO empleando la técnica de parche-grapa (Hamill et al. 1981, Pfluegers Arch. 391:85-100). La transfección transiente de la subunidad alfa de Kv4.2 en células CHO resultó en la expresión de una conductancia K+ de tipo A típica. La co-expresión de Kv4.2 con KChIPl reveló varios efectos dramáticos de KChIPl sobre el canal (figura 41 y tabla 1) . Primero, la amplitud de la corriente de Kv4.2 se elevó aproximadamente 7.5 veces en presencia de KChIPl (amplitud de Kv4.2 solo = 0.60 +/- 0.096 nA/célula; Kv4.2 + KChIPl = 4.5 +/- 0.55 nA/célula) . Cuando se convirtió en densidad de corriente mediante corrección para tomar en cuenta la capacitancia de la célula, una medición del área de membrana superficial de célula, la densidad de corriente de Kv4.2 se elevó 12 veces con la coexpresión de KChIPl (Kv4.2 solo = 25.5 +/- 3.2 pA/pF; Kv4.2 + KChIPl = 306.9 +/- 57.9 pA/pF) , lo que indica que Chips promueven y/o estabilizan la expresión superficial de Kv4.2. Junto con este incremento en cuanto a la densidad de corriente, se observó un desplazamiento dramático hacia la izquierda del umbral para la activación de corrientes de Kv4.2 en células que expresan Kv4.2 y KChIPl (activación V 1/2 para Kv4.2 solo = 20.8 +/-7.0 mV, Kv4.2 + KChIPl = -12.1 +/- 1.4 mV) . Finalmente, las características cinéticas de la desactivación de Kv4.2 disminuyeron considerablemente cuando Kv4.2 fue co-expresado con KChIPl (constante de tiempo de desactivación de Kv4.2 solo = 28.2 +/- 2.6 ms; Kv4.2 + KChIPl = 104.1 +/- 10.4 ms) , mientras que canales fueron recuperados de inactivación mucho más rápidamente en células que expresan tanto Kv4.2 y KChIPl (tau de recuperación = 53.6 +/- 7.6 ms) versus células que expresan Kv4.2 solo (tau de recuperación = 272.2 +/- 26.1 ms) . KChlPsl, 2 y 3 tienen terminales N distintas pero comparten una identidad considerable de aminoácidos dentro del dominio de "núcleo" de la terminal C. A pesar de sus terminales N distintas, los efectos de KChIP2 y KChIP3 sobre la densidad de corriente de Kv4.2 y las características cinéticas fueron sorprendentemente similares a los efectos producidos por KChIPl (tabla 1) . Así, para confirmar que el dominio de núcleo de terminal C conservado, que contiene todos los tres segmentos de EF, es suficiente modular la densidad de corriente de Kv4 y las características cinéticas, se prepararon mutantes por truncado de terminal N de KChIPl y KChIP2. Los mutantes KChIPl?N2-31 y KChIP2?N2-67 truncaron KChIPl y KChIP2, respectivamente, en la secuencia de núcleo de 185 aminoácidos de la terminal C. La co-expresión de KChIPl?N2-31 o KChIP2?N2-67 con Kv4.2 en células CHO produjo cambios en cuanto a densidad de corriente de Kv4.2 y características cinéticas que no pudieron distinguirse de los efectos producidos por KChIPl o KChIP2 de longitud completa (tabla 1) . Para investigar si los efectos modulatorios de estas KChIPs son específicos para canales Kv4, se co-expresó KChIPl con Kvl .4 y Kv2.1 en oocitos de Xenopus. Oocitos de xenopus fueron inyectados con 1-3 ng/oocito de ARNc preparado empleando técnicas de transcripción in vitro estándares (Sambrook et al. 1989. Molecular Cloning: a laboratory manual, Cold Spring Harbor Press) . Se midieron corrientes en oocitos con una grapa de voltaje de dos electrodos. KChIPl no pareció tener ningún efecto sobre corrientes de Kvl .4 o Kv2.1 (tabla 2) , lo que indica que estos efectos funcionales pueden ser específicos para canales Kv4. Como control final para los efectos de KChIP y para verificar que los efectos de KChIPs sobre corrientes de Kv4 son independientes del sistema de expresión, los análisis cinéticos anteriores fueron repetidos después de la expresión de Kv4.3 y ARNm de KChIP en oocitos de xenopus. Los efectos de KChIPl sobre Kv4.3 en el sistema de oocitos fueron sorprendentemente similares a los efectos sobre Kv4.2 en células CHO (tabla 1). Puesto que estas KChIPs se unen con Ca2+, otra cuestión importante es determinar si los efectos de KChIPl sobre corrientes de Kv4.2 dependen de Ca2+. Esta cuestión fue abordada indirectamente mediante la introducción de mutaciones de puntos dentro de cada uno de los dominios de segmentos EF de KCHIP1: un mutante tiene mutaciones de puntos en los primeros dos segmentos EF (D?« a A, G:;4 a A, D:;= a A, y G140 a A) y el otro tiene mutaciones de puntos en los tres segmentos de EF (D?39 a A, G?4 a A, D:ii a A, G?4o a A, D:-3 a A, y Gi88 a A) . Estas mutaciones sustituyeron alanina para los dos aminoácidos mejor conservados dentro del consenso de segmento de EF (figura 25; Linse, S. y Forsen, S. (1995) Determinants that govern high-affinity Calcium binding. (determinantes que rigen en las de alta afinidad con el calcio) . En Means, S. (Ed) , Advances in second messenger and phosphoprotein research (avances en investigación sobre segundo mensajero y fosfoproteína) , ?ew York, Ravens Press., 30:89-150). La co-expresión de este mutante de segmento EF triple de KChIPl con Kv4.2 o Kv4.3 en células COS indicó que este mutante se co-localiza y es co-inmunoprecipitado eficientemente con subunidades alfa de Kv4 en células COS-1. Sin embargo, estas mutaciones de punto de segmento EF eliminaron totalmente los efectos de KChIPl sobre las características cinéticas de Kv4.2 (tabla 1). Conjuntamente, estos resultados indican que la interacción de enlace entre KChIPl y Kv4.2 es independiente de Ca2+, mientras que la modulación de las características cinéticas de Kv4.2 por KChIPl ya sea depende de Ca2+ o bien es sensible a cambios estructurales inducidos por mutaciones de puntos dentro de los dominios de segmentos de EF. Tabla 1 Efecto funcional de KchIPs sobre canales de Kv4 Parámetro de rKv4.2 + rKv4.2 + rKv4.2 + rKv4.2 + rKv4.2+ corriente vector KchIPl KchIPl KchIP2 KchIP2 ?N2-31 ?N2-67 pico de 0.60* 4.5j 6.0* 3.3' 5.8* corriente (nA/célula ±0.096 ±0.055 ±1.1 ±0.45 ±1.1 a 50 MV) Pico de den25.5 306.9* 407.2* 196.6* 202.6* sidad de corriente (pA/pF a 50 ±3.2 ±57.9 ±104. ±26.6 ±27.5 mV) Constante de 28.2 104.1 129.2 95.1* 109.5* tiempo de desactivación (ms, a 50 mV) ±2.6 ±10.4 ±14.2 ±8.3 ±9.6 Recuperación 272.2 53.6* 98.1* 49.5* 36.1* a partir de la constante de tiempo de desactivación Parámetro de corriente rKv4.2+ rKv4.3 rKv4.3 + KchIP3 KchIPl Pico de corriente 3.5* 7.7µA 18.1µA* (nA/célula a 50 MV) ±0.99 ±2.6 ±3.8 Pico de densidad de 161.7* corriente (pA/pF a 50 mV) ±21.8 Constante de tiempo 67.2* 56.3 135.0 de desactivación (ms, a 50 mV) ±14.1 ±6.6 ±15.1 Recuperación a partir 126.1* 327.0 34.5* de la constante de tiempo de desactivación * significativamente diferente de control Tabla 2 Efectos funcionales de KChIPs sobre otros canales de Kv Oocitos Oocitos Parámetro de corriente HKvl .4 hKvl .4 HKv2.1 HKv2 , + lv + lv Pico de corriente 8.3 6.5 3.7 2.9 (uA/célula a 50 MV) ±2.0 ±0.64 ±0.48 ±0.37 Constante de tiempo 53.2 58.2 1.9 s 1.7 s de desactivación (ms, a 50 mV) ±2.8 ±6.6 ±0.079 0.0~3 Recuperación a partir 1.9 1.6 7.6 7.7 de la constante de tiempo de desactivación (sec, a -80 mV) Activación Vi/2(mV) -21.0 -20.9 12.0 12.4 Desactivación de estado -48.1 -47.5 -25.3 -23.9 de equilibrio V 1/2 (mV) EJEMPLO 11: EFECTOS DE KChIPl SOBRE LA EXPRESIÓN SUPERFICIAL DE SUBUNIDADES ALFA DE KV4 EN CÉLULAS COS-1 Para examinar la capacidad de KChIPl para incrementar la expresión superficial de canales Kv4, se monitoreó la capacidad de KChIPl para promover la formación de co-grupcs superficiales de canales Kv4 y PSD-95. Se empleó PSD-95 para facilitar la visualización del complejo. Para facilitar la interacción entre Kv4.3 y PSD-95, se generó una subunidad de Kv4.3 quimérica (Kv4.3ch) en donde los 10 aminoácidos de la terminal C a partir de rKvl .4 (SNAKAVETDV, SEQ ID NO: 73) fueron agregados a la terminal C de Kv4.3. Los 10 aminoácidos de la terminal C de rKvl . fueron empleados porque se asocian con PSD-95 y otorgan la capacidad de asociarse con PSD-95 a la proteína Kv4.3 cuando se fusionan con la terminal C de Kv4.3. La expresión de Kv4.3ch en células COS-1 reveló que el polipéptido de Kv4.3ch fue atrapado en el citoplasma perinuclear, con inmunoreactividad de Kv4.3ch detectable mínima en los márgenes externos de la célula. Cuando Kv4.3ch fue co-expresado con PSD-95, PSD-95 fue atrapado en el citoplasma perinuclear y co-localizado con Kv4.3ch. Sin embargo, cuando KChIPl fue co-expresada con Kv4.3ch y PSD-95, se observaron co-grupos superficiales de tipo placa grandes de Kv4.3ch, KChIPl y PSD-95. La inmunofluorescencia con marcador triple confirmó que estos grupos superficiales contenían todos los tres polipéptidos, y análisis de co-inmunoprecipitación recíproca indicaron que los tres polipéptidos estaban co-asocíados en estos grupos superficiales. Experimentos de control indicaron que KChIPl no interactúa con PSD-95 solo y no se co-localiza con Kvl.4 y PSD-95 en grupos superficiales. Conjuntamente, estos datos indican que KChIPl puede promover el tránsito de las subunidades de Kv4.3 hacia la superficie celular. EJEMPLO 12: CARACTERIZACIÓN DE LAS PROTEÍNAS PCIP En este ejemplo, las secuencias de aminoácidos de las proteínas PCIP fueron comparadas con las secuencias de aminoácidos de proteínas conocidas y se identificaron varios motivos . El polipéptido de lv, cuya secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 3 es un polipéptido novedoso que incluye 216 residuos de aminoácidos. Dominios que están putativamente involucrados en el enlace con calcio (Linse, S. y Forsen, S. (1995) Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research (Avances en investigación sobre segundo mensajero y fosfoproteína) 30, capítulo 3, páginas 89-151, editado por Means, AR., Raven Press, Ltd., New York) fueron identificados por alineación de secuencias (véase figura 21) . El polipéptido de 8t, cuya secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO: 30 es un polipéptido novedoso que incluye 225 residuos de aminoácidos. Dominios de enlace con calcio putativamente involucrados en ei enlace con calcio (Linse, S. y Forsen, S. (1995) Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research (Avances en investigación sobre segundo mensajero y fosfoproteína) 30, capítulo 3, páginas 89-151, editado por Means, AR., Raven Press, Ltd., New York) fueron identificados por alineación de secuencias (véase figura 21) . El polipéptido de 9q es un polipéptido novedoso que incluye dominios de unión con calcio putativamente involucrados en enlace de calcio (Linse, S. y Forsen, S. (1995) Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research (Avances en investigación sobre segundo mensajero y fosfoproteína) 30, capítulo 3, páginas 89-151, editado por Means, AR., Raven Press, Ltd., New York) (véase figura 21) . El polipéptido de pl9 es un polipéptido novedoso que incluye dominios de enlace con calcio putativamente involucrados en enlace con calcio (Linse, S. y Forsen, S. (1995) Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research (Avances en investigación sobre segundo mensajero y fosfoproteína) 30, capítulo 3, páginas 89-151, editado por Means, AR., Raven Press, Ltd., New York) (véase figura 21) . Una búsqueda con BLASTN 2.0.7 (Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403) de lvl de rata reveló que lvl de rata es similar al clon de ADNc de rata RMUAH89 (no. de acceso AA849706) . La molécula de ácido nucleico de 1 vl de rata tiene un nivel de identidad del 98% con el clon de ADNc de rata RMUAH89 (Número de Acceso AA849706) en los nucleótidos 1063 a 1488. Una búsqueda con BLASTN 2.0.7 (Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403) de la secuencia de nucleótidos de 9ql de ser humano reveló que 9ql de ser humano es similar al clon de ADNc de ser humano 1309405 (No. de Acceso AA757119) . La molécula de ácido nucleico de 9ql -de ser humano tiene un nivel de identidad del 98% con el clon de ADNc de ser humano 1309405 (Número de Acceso AA757119) en los nucleótidos 937 a 1405. Una búsqueda con BLASTN 2.0.7 (Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403) de la secuencia de nucleótidos de P19 de ratón reveló que P19 de ratón es similar al clon de ADNc de Mus musculus MNCb-7005 (No. de acceso AU035979) . La molécula de ácido nucleico de P19 de ratón tiene un nivel de identidad del 98% con el clon de ADNc de Mus musculus MNCb-7005 (Número de Acceso AU035979) en los nucleótidos 1 a 583. EJEMPLO 13: EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS PCIP RECOMBINANTES EN CÉLULAS BACTERIANAS En este ejemplo, se expresa PCIP como un polipéptido de fusión glutationa-S-transferasa recombinante (GST) en E. coli y el polipéptido de fusión es aislado y caracterizado. Específicamente, PCIP es fusionada sobre GST y este polipéptido de fusión es expresado en E. coli, por ejemplo, cepa BI21. La expresión de la proteína de fusión GST-PCIP en BI21 es inducida con IPTG. El polipéptido de fusión recombinante es purificado a partir de lisados bacterianos crudos de cepas de BI21 inducida por cromatografía por afinidad en perlas de glutationa. Empleando un análisis electroforético en gel de poliacrilamida del polipéptido purificado a partir de los lisados bacterianos, se determina el peso molecular del polipéptido de fusión resultante.

Iv y 9ql de rata fueron clonados en pGEX-6p-2 (Pharmacia) . Las proteínas de fusión recombinantes resultantes fueron expresadas en células de E. coli y purificadas de conformidad con métodos conocidos en la técnica (descritos, por ejemplo, en Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al. John Wiley & Sons: 1992) . Las identidades de las proteínas purificadas fueron verificadas por análisis western blot empleando anticuerpos preparados contra epítopos de péptido de lv y 9ql de rata. EJEMPLO 14: EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS PCIP RECOMBINANTES EN CÉLULAS COS Para expresar el gen de PCIP en células COS, se empleó el vector pcDNA/Amp de Invitrogen Corporation (San Diego, CA) . Este vector contiene un origen de replicación de SV40, un gen de resistencia a la ampicilina, un origen de replicación de E. coli, un promotor de CMV seguido por una región de polienlazador, y un intrón de SV40 y sitio de poliadenilación. Un fragmento de ADN que codifica la proteína de PCIP entera y un marcador HA (Wilson et al. (1984) Cell 37:767) o bien un marcador FLAG fusionado en cuadro sobre su extremo 3' del fragmento se clona en la región de polienlazador del vector, colocando por consiguiente la expresión de la proteína recombinante bajo el control del promotor de CMV. Para construir el plásmido, la secuencia de ADN de PCIP es amplificada por reacción en cadena de polimerasa empleando dos iniciadores. El iniciador 5' contiene el sitio de restricción de interés seguido por aproximadamente veinte nucleótidos de la secuencia de codificación de PCIP empezando a partir del codón de inicio; la secuencia de extremo 3' contiene secuencias complementarias para el otro sitio de restricción de interés, un codón de suspensión de translación, el marcador HA o bien el marcador FLAG y los últimos 20 nucleótidos de la secuencia codificadora de PCIP. El fragmento amplificado por reacción en cadena de polimerasa y el vector pCDNA/Amp son digeridos con las enzimas de restricción apropiadas y el vector es desfosforilado empleando la enzima CIAP (New Englands Biolabs, Beverly, MA) . De preferencia, los dos sitios de restricción seleccionados son diferentes de tal manera que el gen de PCIP se inserte en la orientación correcta. La mezcla de ligación es transformada en células de E. coli (cepas HB101, DH5a, SURE, disponibles en Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA, pueden emplearse) , el cultivo transformado es colocado en placas en medio de ampicilina, y se seleccionan colonias resistentes. El ADN de plásmido es aislado a partir de los transformantes y examinado por análisis de restricción para determinar la presencia del fragmento correcto. Células COS son subsecuentemente transfectadas con el ADN de plásmido PCIP-pcDNA/Amp empleando métodos de co-precipitación de fosfato de calcio o cloruro de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, lipofección o bien electroporación. Otros métodos adecuados para la transfección de células huéspedes pueden encontrarse en Sambrook, J., Fritsh, E.F., y Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual . 2da . edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989. La expresión de polipéptido de PCIP es detectada mediante radiomarcado (35S-metionina o bien ""S-cisteína disponible en NEN, Boston, MA, puede emplearse) e inmunoprecipitación (Harlow, E. y Lañe, D. Antibodies : A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1988) empleando un anticuerpo monoclonal específico para HA. En resumen, las células son marcadas durante 8 horas con ~~S-metionina (o bien 35S-cisteína) . El medio de cultivo es después recogido y las células son Usadas ' empleando detergentes (amortiguador RIPA, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.1% SDS, 0.5% DOC, 50 mM Tris, pH 7.5). Tanto el lisado celular como el medio de cultivo son precipitados con un anticuerpo monoclonal específico para HA. Los polípéptidos precipitados son después analizados por SDS-PAGE. Alternativamente, el ADN que contiene la secuencia codificadora de PCIP es clonado directamente en el polienlazador del vector pCDNA/Amp empleando los sitios de restricción apropiados. El plésmido resultante es transfectado en células COS de la manera descrita arriba y se detecta la expresión del polipéptido de PCIP mediante radiomarcado e inmunoprecipitación empleando un anticuerpo monoclonal específico para PCIP. Iv de rata fue clonada en el vector de expresión de mamífero pRBG4. Se efectuaron transfecciones en células COS empleando LipofectAmine Plus (Gibco BRL) de conformidad con ias instrucciones del fabricante. La proteína de lv expresada fue detectada por inmunocitoquímica y/o análisis western blot empleando anticuerpos preparados contra 1 v en conejcs o ratones . EJEMPLO 15: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE P19 DE SER HUMANO DE LONGITUD COMPLETA La secuencia de pl9 de longitud completa de ser humano fue identificada empleando RACE PCR. La secuencia de pl9 (que se conoce también como KChIP3) aparece' en ia Figura 16. La secuencia de aminoácidos de pl9 de ser humano presenta un nivel de identidad del 92% con relación al gen pl9 de ratón (SEQ ID NO: 35) . Búsquedas con TBLASTN empleando la secuencia de proteína de pl9 de ser humano revelaron que pl9 de ser humano es homologa a dos secuencias, Calsenilina (descrita en (1998) Nazure Medicine 4:1177-1181) y DREAM, un regulador dependiente de Ca2+ de prodinorfina y transcripción C-fcs (se describe en Carrion et al . (1999) Nature 398:80-84). pl9 de ser humano presenta un nivel de identidad del 100% al nivel de nucleótidos con la Calsenilina (pero se extiende 3' con relación a la secuencia publicada) y presenta un nivel de identidad del 99% a nivel de nucleótidos con DREAM. La capacidad de pl9 (asi como otros miembros de la familia PCIP) para co-localizarse con la presenilina y actuar como factores de transcripción se determina empleando técnicas conocidas tales como northern blots, hibridación in si tu, ensayos ß-gal, ensayos de movilidad de ADN (descritos, por ejemplo en Carrion et al . (1999) Nature 398:80) y ensayos de superdesplaza iento de movilidad de ADN, empleando anticuerpos específicos para KChIPs . Otros ensayos adecuados para la evaluación de la asociación de miembros de familia de PCIP con presenilinas es ia co-inmunoprecipitación (se describe, por ejemplo, en Buxbaum et al . (19989 Nature Medicine 4:1177). EJEMPLO 16: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE KChI?4 DE MONO En este ejemplo, se describe la identificación y caracterización de los genes que codifican KChIP4a de mono (jlkbd352e01tl) , KChIP4b (j Ikbb231c04tl) , KChIP4c (jlkxa053c02) , y KChIP4d (jlkx015bl0) de mono empalmados alternativamente. Búsquedas con TBLASTN en bases de datos propietarias con la secuencia de los miembros de familia PCIP conocidos llevan a la identificación de cuatro clones jlkbb231c04tl, j Ikbd352e01tl, jlkxa053c02, y jlkx015bl0. Los cuatro clones de mono fueron obtenidos y secuenciados . Las secuencias de clones de monos propietarios j Ikbb231c04tl y j Ikbd352e01tl corresponden a variantes empalmadas alternativamente de una miembro adicional de familia de PCIP que se conoce aqui como KChIP4. El clon j Ikbb231c04tl contiene una remoción de 822 pares de bases en comparación con jlkbd352e01tl (probablemente debido a la remoción por empalme de un exón) , lo que resulta en la perdida del dominio de segmento EF final. En el clon j lkbd352elltl, el dominio de segmento EF final es conservado, y la terminal C presenta un alto nivel de homología con la terminal C de miembros de familia PCIP lv, 9ql y pl9. La identidad global en las terminales C homologas entre KChIP4, Iv, 9ql y pl9 se ubicó dentro de un rango de 71% a 80% a nivel de aminoácidos (las alineaciones fueron efectuadas empleando CLUSTAL W) . KChIP4c y KChIP4d de mono fueron descubiertas por búsqueda BLASTN empleando KChIP4a de mono como base de investigación búsqueda en una base de datos propietaria. La secuencia de nucleótidos de ADNc de KChIP4a de mono y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de KChIP4a aparecen en la Figura 23 y en SEQ ID NOs: 48 y 49, respectivamente . La secuencia de nucleótidos de ADNc de KChIP4b de mono y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de KChIP4b aparecen en la Figura 24 y en SEQ ID NOs: 50 y 51, respectivamente . La secuencia de nucleótidos de ADNc de KChIP4c de mono y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de KChIP4c aparecen en la Figura 35 y en SEQ ID NOs: 69 y 70, respectivamente . La secuencia de nucleótidos de ADNc de KChIP4d de mono y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de KChIP4d aparecen en la Figura 36 y en SEQ ID NOs: 71 y 72, respectivamente. La Figura 37 representa una alineación de las secuencias de proteína de KChIP4a, KChIP4b, KChIP4c, y KChIP4d. KChIP4 de rata se expresa de manera predominante en el cerebro, débilmente en el riñon, pero no se expresa en el corazón, cerebro, bazo, pulmón, hígado, músculo esqueletal o testículos, como se indica a través de los experimentos northern blot en los cuales un northern blot adquirido en Clontech fue sondeado con un fragmento ADN proveniente de la región no trasladada 3' de KChIP4 de rata. EJEMPLO 17: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE 33b07 DE SER HUMANO Y DE RATA En este ejemplo, se describe la identificación y la caracterización de los genes que codifican 33b07 de rata y de ser humano. Se aisló 33b07 de rata parcial (nombre de clon 9o) como un clon positivo a partir del tamizado de dos híbridos de levadura descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. El clon de 33b07 de rata de longitud completa fue identificado investigando en bases de datos propias. La secuencia de nucleótidos de ADNc de 33b07 de rata de longitud completa y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de 33b07 de rata aparecen en la Figura 26 y en SEQ ID NOs: 52 y 53, respectivamente. El ADNc de 33b07 de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 44.7 kD y que tiene una longitud de 407 residuos de aminoácidos. 33b07 de rata se une con rKv4.3 y rKv4.2N con una ligera preferencia para rKv4.2N en ensayos de levadura de dos híbridos. En contraste, 33b07 de rata no se une con rKvl . ÍN lo que indica que la interacción 33b07 de rata - Kv4N es específica. 33b07 se expresa predominante en el cerebro de conformidad con lo determinado por análisis northern blot. El ortólogo de 33b07 de ser humano (clon 106d5) fue también identificado buscando en bases de datos propias. La secuencia de nucleótidos de ADNc de 33b07 de ser humano de longitud completa y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de 33b07 de ser humano aparecen en la Figura 27 y en SEQ ID NOs: 54 y 55, respectivamente. El ADNc de 33b07 de ser humano codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 45.1 kD y que tiene una longitud de 414 residuos de aminoácidos. 33b07 de ser humano tiene un nivel de identidad del 99% con la proteína KIAA0721 de ser humano (Número de Acceso de GenBank: AB018264) a nivel de aminoácidos. Sin embargo, el Número de Acceso de GenBank: AB018264 no tiene una anotación funcional. 33b07 de ser humano presenta también homología con proteínas específicas para testículos (codificadas Y) (TSP(Y)s), SET y Proteínas de Ensamble de Nucleosoma (NAPs) . 33b07 de ser humano presenta un nivel de identidad del 38% con la proteína SET de ser humano (Número de Acceso de GenBank: Q01105=U51924) en los aminoácidos 204 a 337 y un nivel de identidad del 46% en los aminoácidos 334 a 387. SET de ser humano se conoce también como proteína II asociada con HLA-DR (PHAPII) (Hoppe-Seyler (1994) Biol . Chem. 375:113- 126) y en algunos casos se asocia con leucemia aguda no diferenciada (AUL) como resultado de un evento de translocación que resulta en la formación de un gen de fusión SET-CAN (Von Linder M. et al . (1992) Mol . Cell . Biol . '12:3364-3355). Una forma empalmada alternativa de SET se conoce también como Factor-I alpha de Activación de Templado (TAF) . Se encuentra que TAF es asociado con leucemogénesis mieloide (Nagata K. et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci.

U.S.A. 92(10), 4279-4283). SET de ser humano es también un inhibidor de proteína potente de fosfatasa 2A (Adachi Y. et al. 81994) J. Biol. Chem. 269:2258-2262). NAPs pueden participar en la modulación de formación de cromatina y contribuir a la regulación de la proliferación celular (Simón H.U. et al (1994) Biochem. J. 297, 389-397) . Por consiguiente, debido a su homología con las proteinas identificadas arriba, 33b07 puede funcionar como un inhibidor de proteína de fosfatasa, un oncogen y/o un modulador de cromatina. La homología entre 33b07 con SET, una inhibido de proteína fosfatasa, es de particular interés. Muchos canales, particularmente los canales Kv4 (con los cuales está asociado 33b07) se conocen por ser regulados por fosforilación por PKC y PKA ((1998) J. Neuroscience 18 (10) : 3521-3528; Am J Physiol 273:H1775-86 (1997)). Asi, 33b07 puede modular la actividad de Kv4 mediante la regulación del estado de fosforilación del canal de potasio. EJEMPLO 18: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE Ip DE RATA En este ejemplo, se describe la identificación y caracterización del gen que codifica lp de rata. Se aisló lp de rata parcial como clon positivo a partir del tamizado de levadura de dos híbridos descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. La secuencia de nucleótidos del ADNc de Ip de rata de longitud parcial y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de lp de rata aparecen en la figura 28 y en SEQ ID Nos: 56 y 57, respectivamente. El ADNc de Ip de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 28.6 kD y que tiene una longitud de 267 residuos de aminoácidos. lp de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con ligera preferencia rKv4.3N en un ensayo de levadura de dos híbridos. En contraste lp no se une con rKvl .1N, lo que indica que la interacción lp-rKv4N es específica. lp de rata es expresada predominantemente en el cerebro de conformidad con lo determinado por análisis Northern Blot. Una búsqueda con BLASTP 1.4, empleando un resultado de 100 y una longitud de palabra de 3 (Altschul et al. (1990) J. Mol.

Biol. 215:403) de la secuencia de aminoácidos de lp de rata reveló que Ip de rata es similar a la restina de ser humano (No. de acceso de GenBank P30622; que se conoce también como enlazador citoplásmico proteina-170 aifa-2 (CLIP-170) , MP97501) ) . La proteína de lp de rata tiene un nivel de identidad del 58% con relación a la restiria de ser humano en los residuos de aminoácidos 105 a 182, presenta una identidad del 55% con la restina de ser humano en los residuos de aminoácidos 115 a 186, presenta una identidad del 22% con la restina de ser humano en los residuos de aminoácidos 173 a 246, presenta una identidad del 22% con la restina de ser humano en los residuos de aminoácidos 169 a 218, y presenta una identidad del 58% con la restina de ser humano en los residuos de aminoácidos 217 a 228. La restina se conoce también como proteina asociada a filamento intermedio de Reed-Sternberg. Las células de Reed-Sternberg, las células tumorales de diagnóstico para la enfermedad de Hodgkin. Se sugiere que la sobreexpresión de restina puede ser un factor que contribuye a la progresión de la enfermedad de Hodgkin (Bilbe G. et al. (1992) EMBO J. 11:2103-13) y la restina parece ser una proteína asociada con filamento intermedia que enlaza las vesículas endocíticas con los microtúbulos (Pierre P, et al. (1992) Cell 70(6), 887-900) El citoesqueleto regula la actividad de canales de potasio (véase, por ejemplo, Honore E, et al. (1992) EMBO J. 11:2465-2471 y Levin G, et al. (1996) J. Bicl. Chem. 271:29321-29328), así como la actividad de otros canales, por ejemplo, canales de Ca++ (Jonson B.D. et al. (1993, Neuron 10:797-804); o bien canales de Na+ (Fukuda J. et al. (1981) Nature 294:82-85) . Por consiguiente, con base en su homología Con la proteina de restina, la proteina lp de rata puede estar asociada con el citoesqueleto y puede modular la actividad de cales de potasio, por ejemplo Kv4 a través de su asociación con el citoesqueleto . EJEMPLO 19: IDENTIFICACIÓN Y CARATERIZACIÓN DE 7s DE RATA En este ejemplo, se describe la identificación y caracterización del gen que codifica 7s de rata. Se aisló 7s de rata parcial como clon positivo a partir del tamizado de levadura de dos híbridos descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. 7s de rata es el ortólogo de rata de la subunidad A catalítica H(+) -ATPasa vacuolar de ser humano (No. de acceso P38606 y B46091) descrita, por ejemplo, en van Hille B. et al. (1993) J. Biol. Chem. 268(10), 7075-7080. La secuencia de nucleótidos del ADNc de 7s de rata de longitud parcial y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de 7s de rata aparecen en la figura 29 y en SEQ ID Nos: 58 y 59, respectivamente. El ADNc de 7s de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 28.6 kD y que tiene una longitud de 270 residuos de aminoácidos. 7s de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con preferencia para rKv4.3N en ensayos de levadura de dos híbridos. En contraste, 7s no se une con rKvl.lN, lo que indica que la interacción 7s-Kv4N es específica. 7s de rata es expresada en niveles significativamente más altos en el cerebro y en el riñon que en el pulmón, hígado, corazón, testículos, y músculo esqueletal, de conformidad con lo determinado por análisis Northern blot. EJEMPLO 20: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE 29x Y 25r DE RATA En este ejemplo se describe la identificación y caracterización del gen que codifica 29x de rata. 29x de rata fue aislada como un clon positivo a partir del tamizado de levadura de dos híbridos descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. 25r de rata es una variante de empalme de 29x. Difieren en la región no trasladada 5' , pero sin idénticas en la región codificadora y a nivel de aminoácidos. La secuencia de nucleótidos del ADNc de 219x de rata y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido 29x de rata aparecen en la figura 30 y en SEQ ID Nos: 60 y 61, respectivamente. El ADNc de 29x de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 40.4 kD y que tiene una longitud de 351 residuos de aminoácidos. La secuencia de nucleótidos del ADNc de 25r de rata aparece en la figura 31 y en SEQ ID NO: 62. El ADNc de 25r de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 40.4 kD y que tiene una longitud de 351 residuos de aminoácidos. 29x de rata es expresada en el bazo, pulmón, riñon, corazón, cerebro, testículos, músculo esqueletal e hígado, con el nivel más alto de expresión encontrándose en el bazo y el nivel menor encontrándose en el hígado. 29x de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con ligera preferencia para rKv4.3N en ensayos de dos híbridos de levadura. En contraste, 29x no se une con rKvl.lN, lo que indica que la interacción 29x- rKv4N es específica. 29x de rata es idéntica al nivel de aminoácidos a SOCS-1 (supresor de señalización de citocinas) descrito en Starr R et al. (1997) Nature 387:917-921; a JAB descrito en Endo T.A. et al. (1997) Nature 387:921-924; y a SSI-1 (inhibidor de STAT inducido por STAT-1) descrito en Naka T. et al. (1997) Nature 387:924-928. Estas proteínas son caracterizadas porque tienen un dominio SH2, se unen e inhiben JAK quinasa y, como resultado, regulan la señalización de citocinas. Como se emplea aquí, el término "dominio de SH2", se conoce también como dominio de homología con Src 2, e incluye un dominio de proteína de aproximadamente 100 aminoácidos de longitud involucrado en la unión de residuos de fosfotirosina, por ejemplo, residuos de fosfotirosina en otras proteínas. El sitio blanco se conoce como sitio de unión de SH2. El dominio -de SH2 tiene una estructura 3D conservada que consiste de dos hélices alfa y seis a siete hebras beta. El núcleo del dominio de H2 consiste de meandro beta continuo compuesto de dos hojas betas conectadas (Kuriyan J. Et al. (1997) Curr. Opin. Struct. Biol. 3:828- 837) . Los dominios SH2 funcionan como módulos reguladores de las cascadas de señalización intracelulares mediante interacción con alta afinidad con péptidos blancos que contienen fosfotirosina de manera específica para secuencia y estrictamente dependiente de la fosforilación (Pawson T. (1995) Nature 373:573-580). Algunas proteínas contienen varios dominios SH2 lo que incrementa su afinidad para unión con fosfoproteínas o bien confiere la capacidad de unión con fosfoproteínas diferentes. 29x de rata contiene un dominio SH2 en los residuos de aminoácidos 219-308 de SEQ ID NO: 61. La fosforilación de la tirosina regula la actividad de canal de potasio (Prevarskaya N.B. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:24292-24299). JAK quinasa fosforila las proteínas en tirosinas y está involucrada en la regulación de la actividad de canal (Prevarskaya N.B. et al. supra). Por consiguiente, con base en su homología con SOCS-1, JAB, y SSI-1, 29x de rata pueden modular la actividad de canales de potasio, por ejemplo, Kv4, mediante la modulación de actividad de JAK quinasa. EJEMPLO 21: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE 5p DE RATA En este ejemplo, se describe la identificación y caracterización del gen que codifica 5p de rata. Se aisló 5p de rata como un clon positivo a partir del tamizado de los híbridos de levadura descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. La secuencia de nucleótidos del ADN de 5pc de rata y la secuencia de aminoácidos predicha del polipéptido de 5p de rata aparecen en la figura 32 y en SEQ ID Nos: 63 y 64, respectivamente. El ADNc de 5p de rata codifica una proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 11.1 kD y que tienen una longitud de 95 residuos de aminoácidos. 5p de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con una fuerza similar en ensayos de levadura de dos híbridos. En contraste 5p no se une con rKvl . ÍN, lo que indica que la interacción 5p-rKv4N es específica. 5p de rata es expresada en el bazo, músculo esqueletal, corazón, riñon, cerebro, hígado y testículos, de conformidad con lo determinado por análisis Northern Blot. 5p de rata es idéntica a la cadena ligera de Calpactina I de rata o PlO (No. de acceso P05943) . PlO se une a un índice la dimerización de anexina II (p36) . PlO puede funcionar como regulador de la fosforilación de proteína en la medida en que el monómero p36 es el blanco preferido de una quinasa específica para tirosina (Masiakowski P. Et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85(4): 1277-1281). La fosforilación de tirosina regula la actividad de canales de potasio (Prevarskaya N.B. et al. supra) . Así, debido a su identidad con PlO, 5p de rata puede modular la actividad de canales de potasio, por ejemplo, Kv4, mediante la modulación de la actividad de una quinasa específica para tirosina. EJEMPLO 22: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE 7q DE RATA En este ejemplo, la identificación y caracterización del gen que codifica 7q de rata se describe. 7q de rata fue aislada como un clon positivo a partir de un tamizado de dos híbridos de levadura descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. 7q de rata de longitud completa fue obtenida por RACE PCR. La secuencia de nucleótidos del ADNc de 7q de rata y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de 7q de rata aparecen en la figura 33 y en SEQ ID Nos: 65 y 76, respectivamente. El ADNc de 7q de rata codifica la proteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 23.5 kD y que tiene una longitud de 212 residuos de aminoácidos. 7q de rata se une con rKv4.3N y rKv4.2N con la misma fuerza en ensayos de dos híbridos de levadura. En contraste, 7q no se une con rKvl.lN, lo que indica que la interacción 7q- Kv4N es específica. 7q de rata es expresada en corazón, cerebro, bazo, pulmón, hígado, músculo esqueletal, riñon, y testículos, de conformidad con lo determinado por análisis Northern Blot. 7q de rata es idéntica a RAB2 (proteína relacionada con RAS de rata, No. de acceso P05712) a nivel de aminoácidos. PAB2 parece estar involucrada en trafico vesicular y transporte de proteína (Touchot N. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (23): 8210-8214). Por consiguiente, con base en su homología con RAB2, 7q de rata puede estar involucrada en tráfico de canales de potasio, por ejemplo, Kv4. EJEMPLO 23: IDENTIFICACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE 19r DE RATA En este ejemplo, se describe la identificación y caracterización del gen que codifica 19r de rata. 19r de rata parcial fue aislada como un clon positivo a partir de un tamizado de dios híbridos de levadura descrito arriba, empleando rKv4.3N como carnada. 19r de rata de longitud completa fue obtenida por RACE PCR. La secuencia de nucleótidos del ADNc de 19r de rata y la secuencia predicha de aminoácidos del polipéptido de 19r de rata parecen en la figura 34 y en SEQ ID NO: 67 y 68, respectivamente. El ADNc de 19r de rata codifica una proteína que tienen un peso molecular de aproximadamente 31.9 kD y que tiene una longitud de 271 residuos de aminoácidos. 19r de rata es expresada en el corazón, cerebro, bazo, pulmón, hígado, músculo esqueletal, riñon y testículos, de conformidad con lo determinado por análisis Northern blot. 19r de rata se une con rKv4.3N y rXv4.2N con ligera preferencia para rKv4.3N en ensayos de levadura de dos híbridos. En contraste, 19r no se une ccn rKvl.lN, lo que indica que la interacción 19r- rKv4N es específica. 19r de rata es idéntica a proteína alfa de transferencia de fosfatidilinositol de rata (PTDIÑS) (PTDINSTP, No. de acceso M25758 o bien P16446) descrita en Dickeson S.K. et al. (1989) J. Biol.. Chem. 264:16557-16564. Se cree que PTDINSTP está involucrada en la señalización de fosfolipasa C-beta, síntesis de proteína de transferencia de fosfatidilinositol (Ptdlns-TP) , formación de vesícula secretoria, e incremento de la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa (PtdIns-3-quinasa) (Cunningham E. et al. (1995) Curr. Biol. 5(7):775- 783; (1995) Nature 377 (6549) : 544-547; y Panaretou C et al. (1997) J. Biol. Chem. 272 (4) : 2477-2485) .

Por consiguiente, con base en su homología con PTDINSTP, 19 de rata puede modular el canal de potasio, por ejemplo, actividad Kv4 a través de la vía de señalización PLC-beta y/o la vía de señalización de Ptdlns 3-quinasa. pl9r de rata puede también estar involucrada en trafico de cales de potasio, por ejemplo, Kv4. EJEMPLO 24: LOCALIZACIÓN CROMOSOMAL DE 9q DE SER HUMANO En este ejemplo, se mapeo cromosomalmente 9q de PCIP de ser humano empleando un panel híbrido de radiación (panel GBA) . hpq fue mapeada en una región del cromosoma lOq de la cual se habían mostrado previamente que contenia una relación con ia epilepsia parcial, a saber D10S192: 10q22-q24 (Ottman et al (1995) Nature Genetics 10:56-60) (véase figura 43) . Con base en esta observación, la presente invención demuestra claramente que la familia de 9q de proteínas puede servir como blancos para desarrollar fármacos nti-epilepsia y como blancos para intervención médica de la epilepsia. Además, h9q se mapeo en una región de cromosoma lOq que había sido previamente conocida por contener una relación con IOSCA, es decir, D10S192 y D10S1265: 10q24-Nikali (Genomics 39:185-191 (1997)) (véase figuras 42 y 43). ¿on base n esta observación, la presente invención demuestra claramente que la familia 9q de proteínas puede servir como blancos para desarrollar fármacos anti-ataxia espinocerebelar y como blancos para intervención médica de la ataxia espinocerebelar. Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar empleando solamente experimentos de rutina muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita aquí. Tales equivalentes se encuentran dentro de las reivindicaciones anexas.

LISTA DE SECUENCIAS <110> Rhodes, Kenneth Betty, Maria Ling, Huai-Ping An, enqian Millennium Pharmaceuticals, Inc <120> AGENTES QUE INTERACTÚAN CON CANALES DEL POTASIO Y USOS DE LOS MISMOS <130> MNI-070CP3PC <140> <141> <150> USSN 60/110, 277 <151> 1998--11-30 <150> USSN 60/110, 033 <151> 1998--11-25 <150> USSN 60/109, 333 <151> 1998--11-20 <150> USSN 09/298, 731 <151> 1999--04-23 <150> USSN 09/350, 614 <151> 1999--07-09 <150> USSN 09/350, 874 <151> 1999--07-09 <150> USSN 09/400, 492 <151> 1999--09-21 <150> USSN 09/399,913 <151> 1999-09-21 <160> 73 <170> Patentln Ver. 2.0 <210> 1 <211> 1463 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (225) .. (872) <400> 1 gaatagcccc ctttcacttc tgagtccctg catgtgcggg gctgaagaag gaagccagaa 60 gcctcctagc ctcgcctcca cgtttgctga ataccaagct gcaggcgagc tgccgggcgc 120 ttttctctcc tccaattcag agtagacaaa ccacggggat ttctttccag ggtaggggag 180 gggccgggcc cggggtccca actcgcactc aagtcttcgc tgcc atg ggg gcc gtc 236 Met Gly Ala Val atg ggc acc ttc tca tet ctg caa acc aaa caa agg cga ccc tcg aaa 284 Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys 5 10 15 20 gat aag att gaa gat gag ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg ccc 332 Asp Lys lie Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro 25 30 35 gag gga ctg gag cag etc gag gcc cag acc aac ttc acc aag agg gag 380 Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu 40 45 50 ctg cag gtc ctt tat cga ggc ttc aaa aat gag tgc ccc agt ggt gtg 428 Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val 55 60 65 gtc aac gaa gac acá ttc aag cag ate tat gct cag ttt ttc cct cat 476 Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln lie Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His 70 75 80 gga gat gcc age acg tat gcc cat tac etc ttc aat gcc ttc gac acc 524 Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr 85 90 95 100 act cag acá ggc tcc gtg aag ttc gag gac ttt gta acc gct ctg tcg 572 Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser 105 110 115 att tta ttg aga gga act gtc cae gag aaa cta agg tgg acá ttt aat 620 lie Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn 120 125 130 ttg tat gac ate aac aag gac gga tac ata aac aaa gag gag atg atg 668 Leu Tyr Asp lie Asn Lys Asp Gly Tyr lie Asn Lys Glu Glu Met Met 135 140 145 gac att gtc aaa gcc ate tat gac atg atg ggg aaa tac acá tat cct 716 Asp lie Val Lys Ala lie Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro 150 155 160 gtg etc aaa gag gac act cca agg cag cat gtg gac gtc ttc ttc cag 764 Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln 165 170 175 180 aaa atg gac aaa aat aaa gat ggc ate gta act tta gat gaa ttt ctt 812 Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly lie Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu 185 " 190 195 gaa tca tgt cag gag gac gac aac ate atg agg tet etc cag ctg ttt 860 Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn lie Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe 200 205 210 caa aat gtc atg taactggtga cactcagcca ttcagctctc agagacattg 912 Gln Asn Val Met 215 tactaaacaa ccaccttaac accctgatct gcccttgttc tgattttaca caccaactct 972 tgggacagaa acacctttta cactttggaa gaattctctg ctgaagactt tcttatggaa 1032 cccagcatca tgtggetcag tctctgattg ccaactcttc ctctttcttc ttcttgagag 1092 agacaagatg aaatttgagt ttgttttgga ageatgetca tctcctcaca ctgctgccct 1152 atggaaggtc cctctgctta agettaaaca gtagtgcaca aaatatgctg cttacgtgcc 1212 cccagcccac tgcctccaag tcaggcagac cttggtgaatt ctggaagcaa gaggacctga 1272 gecagatgea caccatctct gatggcctcc caaaccaatg tgcctgtttc tcttcctttg 1332 gtgggaagaa tgagagttat ccagaacaat taggatctgt catgaccaga ttgggagagc 1392 cagcacctaa catatgtggg ataggactga attattaage atgacattgt ctgatgaccc 1452 aaactgcccc g 1463 <210> 2 <211> 216 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ser Lys Asp Lys lie Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val 20 25 30 Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe 35 40 45 Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys 50 55 60 Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln lie Tyr Ala Gln 65 70 75 80 Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn 85 90 95 Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val 100 105 110 Thr Ala Leu Ser lie Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg 115 120 125 Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp lie Asn Lys Asp Gly Tyr lie Asn Lys 130 135 140 Glu Glu Met Met Asp lie Val Lys Ala lie Tyr Asp Met Met Gly Lys 145 150 155 160 Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp 165 170 175 Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly ríe Val Thr Leu 180 185 190 Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn lie Met Arg Ser 195 200 205 Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met 210 215 <210> 3 <211> 1856 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (300) .. (1034) <400> 3 ggcacacaac ccctggattc ttcggagaat atgccgtgag gtgttgccaa ttattagttc 60 tcttggctag cagatgttta gggactggtt aagcctttgg agaaattacc ttaggaaaac 120 ggggaaataa aagcaaagat taccatgaat tgcaagatta ectageaatt gcaaggtagg 18C aggagagagg tggagggcgg agtagacagg agggagggag aaagtgagag gaagctaggc 240 tggtggaaat aaccctgcac ttggaacagc ggcaaagaag cgcgattttc cagctttaa 299 atg cct gcc cgc gtt ctg ctt gcc tac ccg gga acg gag atg ttg acc 347 Met Pro Ala Arg Val Leu Leu Ala Tyr Pro Gly Thr Glu Met Leu Thr 1 5 10 15 cag ggc gag tet gaa ggg etc cag acc ttg ggg ata gta gtg gtc ctg 395 Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly lie Val Val Val Leu 20 25 30 tgt tcc tet ctg aaa cta ctg cae tac etc ggg ctg att gac ttg tcg 443 Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu lie Asp Leu Ser 35 40 45 gat gac aag ate gag gat gat ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg 491 Asp Asp Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg 50 55 60 cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc aag aga 539 Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg 65 70 75 80 gaa ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc ccc agt ggt 587 Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly 85 90 95 gtg gtt aac gaa gag acá ttc aag cag ate tac gct cag ttt ttc cct 635 Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro 100 105 110 cat gga gat gcc age acá tac gca cat tac etc ttc aat gcc ttc gac 683 His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp 115 120 "125 acc acc cag acá ggc tet gta aag ttc gag gac ttt gtg act gct ctg 731 Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu 130 135 140 tcg att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa aaa ctg agg tgg acg ttt 779 Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe 145 150 155 160 aat ttg tac gac ate aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag gag atg 827 Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu Glu Met 165 170 175 atg gac ata gtg aaa gcc ate tat gac atg atg ggg aaa tac acc tat 875 Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr 180 185 190 cct gtg etc aaa gag gac act ccc agg cag cae gtg gac gtc ttc ttc 923 Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe 195 200 205 cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gac gaa ttt 971 Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp Glu Phe 210 215 220 etc gag tcc tgt cag gag gat gac aac ate atg agg tet cta cag ctg 1019 Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu Gln Leu 225 230 235 240 ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat cctgctctca gagacactga 1074 Phe Gln Asn Val Met 245 caaacacctc aatgccctga tctgcccttg ttccagtttt acacatcaac tctcgggaca 1134 gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa aacctggcac 1194 cgagtggctc agtctctgat tgccaactct tcctccctcc tcctcttgag agggacgagc 1254 tgaaatccga agtttgtttt ggaagcatgc ccatctctcc atgctgctgc tgccctgtgg 1314 aaggcccctc tgettgaget taaacagtag tgcacagttt tetgegtata cagatcccca 1374 actcactgcc tctaagtcag gcagaccctg atcaatctga accaaatgtg caccatcctc 1434 cgatggcctc ccaagccaat gtgcctgctt ctcttcctct ggtgggaaga aagaaegetc 1494 tacagageac ttagagetta ccatgaaaat actgggagag gcagcaccta acacatgtag 1554 aataggactg aattattaag catggtggta tcagatgatg caaacagccc atgtcatttt 1614 tttttccaga ggtagggact aataattetc ccacactagc acctacgatc atagaacaag 1674 tcttttaaca catccaggag ggaaaccgct gcccagtggt ctatcccttc tctccatccc 1734 ctgctcaagc ccagcactgc atgtctctcc cggaaggtcc agaatgectg tgaaatgetg 1794 taacttttat accctgttat aatcaataaa cagaactatt tcgtacaaaa aaaaaaaaaa 1854 aa 1856 <210> 4 <211> 245 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 4 Met Pro Ala Arg Val Leu Leu Ala Tyr Pro Gly Thr Glu Met Leu Thr 1 5 10 15 Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly He Val Val Val Leu 20 25 30 Cys Ser Ser Leu lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu He Asp Leu Ser 35 40 45 Asp Asp Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg 50 55 60 I Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg 65 70 75 80 Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly 85 90 95 Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro 100 105 110 His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp 115 120 125 Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu 130 135 140 Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe 145 150 155 160 Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu Glu Met 165 170 175 Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr 180 185 190 Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe 195 200 205 Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp Glu Phe 210 215 220 Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu Gln Leu 225 230 235 240 Phe Gln Asn Val Met 245 <210> 5 <211> 1907 <212> ADN <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (477) .. (1124) <400> 5 cggccccctg agatccagcc cgagcgcggg gcggagcggc cgggtggcag caggggcggg 60 cgggcggagc gcagctcccg caccgcacgc ggcgcgggct cggcagcctc ggccgtgcgg 12Í gcacgccggc cccgtgtcca acatcaggca ggctttgggg ctcggggctc gggcctcgga 180 gaagccagtg gcccggctgg gtgcccgcac cggggggcgc ctgtgaaggc tcccgcgagc 240 ctctggccct gggagtcagt gcatgtgcct ggctgaagaa ggcagcagcc acgagctcca 300 ggcgccccgg ccccacgttt tctgaatacc aagctgcagg cgagctgctc ggggcttttt 360 tgctttctcg cttttcctct cctccaattc aaagtgggca atccacaccg atttcttttc 420 aggggaggga agagacaggg cctggggtcc caagacgcac acaagtcttc gctgcc atg 479 Met 1 ggg gcc gtc atg ggc act ttc tcc tcc ctg cag acc aaa caa agg cga 527 Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg 5 10 15 ccc tet aaa gac aag att gag gat gag cta gag atg acc atg gtt tgc 575 Pro Ser Lys Asp Lys He Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Xys 20 25 30 cae cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc 623 His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr 35 40 45 aag aga gaa ctg caa gtc ttg tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc cct 671 Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro 50 55 60 65 age ggt gtg gtc aat gaa gaa acá ttc aag cag ate tac gct cag ttt 719 Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe 70 75 80 ttc cct cae gga gat gcc age acá tat gca cat tac etc ttc aat gcc 767 Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala 85 90 95 ttc gac acc acc cag acá ggc tet gta aag ttc gag gac ttt gtg act 815 Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr 100 105 110 gct ctg tcg att tta ctg aga ggg acá gtc cat gaa aaa cta agg tgg 863 Ala Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp 115 120 125 acg ttt aat ttg tat gac ate aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag 911 Thr Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu 130 135 140 145 gag atg atg gac ata gtc aaa gcc ate tat gac atg atg ggg aaa tac 959 Glu Met Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr 150 155 160 acc tat cct gtg etc aaa gag gac act ccc agg cag cat gtg gat gtc 1007 Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val 165 170 175 ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gat 1055 Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp 180 185 190 gaa ttt ctt gaa tca tgt cag gag gat gac aac ate atg aga tet cta 1103 Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu 195 200 205 cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat tctgctctca 1154 Gln Leu Phe Gln Asn Val Met 210 215 gagacactga caaacacctt aatgccctga tctgcccttg ttccaatttt acacaccaac 1214 tcttgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa 1274 aacctggcac cacgtggctc tgtctctgag ggacgagcgg agatccgact ttgttttgga 1334 agcatgccca tctcttcatg ctgctgccct gtggaaggcc cctctgcttg agettaatca 1394 atagtgcaca gttttatget tacacatatc cccaactcac tgcctccaag tcaggcagac 1454 tctgatgaat ctgagccaaa tgtgcaccat cctccgatgg cctcccaagc caatgtgcct 1514 gcttctcttc ctctggtggg aagaaagagt gttctacgga acaattagag cttaccatga 1574 aaatattggg agaggcagca cctaacacat gtagaatagg actgaattat taagcatggt 1634 gatatcagat gatgcaaatt gcccatgtca tttttttcaa aggtagggac aaatgattct 1694 cccacactag cacctgtggt catagageaa gtetettaac atgcccagaa ggggaaccac 1754 tgtccagtgg tctatccctc ctctccatcc cctgctcaaa cccagcactg catgtccctc 1814 caagaaggtc cagaatgect gcgaaacgct gtacttttat accctgttct aatcaataaa 1874 cagaactatt tcgtaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1907 <210> 6 <211> 216 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ser Lys Asp Lys He Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val 20 25 30 Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe 35 40 45 Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys 50 55 60 Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln 65 70 75 80 Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn 85 90 95 Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val 100 105 110 Thr Ala Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg 115 120 125 Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys 130 135 140 Glu Glu Met Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys 145 150 155 160 Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp 165 170 175 Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu 180 185 190 " Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser 195 200 205 Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met 210 215 <210> 7 <211> 1534 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (31) .. (711) <400> 7 gtcccaagtc gcacacaagt cttcgctgcc atg ggg gcc gtc atg ggt acc ttc 54 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe 1 5 tcg tcc ctg cag acc aaa caa agg cga ccc tet aaa gac ate gcc tgg 102 Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys Asp He Ala Trp 10 15 20 tgg tat tac cag tat cag aga gac aag ate gag gat gat etg gag atg 150 Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met 25 30 ~ 35 40 acc atg gtt tgc cat cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag 193 Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln 45 50 55 acg aac ttc acc aag aga gaa ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa 246 Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys 60 65 70 aac gag tgc ccc agt ggt gtg gtt aac gaa gag acá ttc aag cag ate 294 Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He 75 80 85 tac gct cag ttt ttc cct cat gga gat gcc age acá tac gca cat tac 342 Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr 90 95 100 etc ttc aat gcc ttc gac acc acc cag acá ggc tet gta aag ttc gag 390 Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu 105 110 115 120 gac ttt gtg act gct ctg tcg att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa 438 Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu 125 130 135 aaa ctg agg tgg acg ttt aat ttg tac gac ate aat aaa gac ggc tac 486 Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr 140 145 150 ata aac aaa gag gag atg atg gac ata gtg aaa gcc ate tat gac atg 534 He Asn Lys Glu Glu Met Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met 155 160 165 atg ggg aaa tac acc tat cct gtg etc aaa gag gac act ccc agg cag 582 Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln 170 175 180 cae gtg gac gtc ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att 630 His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He 185 190 195 200 gta acg tta gac gaa ttt etc gag tcc tgt cag gag gat gac aac ate 678 Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He 205 210 215 atg agg tet cta cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat 731 Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met 220 225 cctgctctca gagacactga caaacacctc aatgccctga tctgcccttg ttccagtttt 791 acacatcaac tctcgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga 851 ctttctacaa aacctggcac cgcgtggctc agtctctgat tgccaactct tcctccctcc 911 tcctcttgag agggacgagc tgaaatccga agtttgtttt ggaagcatgc ccatctctcc 971 atgctgctgc tgccctgtgg aaggcccctc tgettgaget taaacagtag tgcacagttt 1031 tetgegtata cagatcccca actcactgcc tctaagtcag gcagaccctg atcaatctga 1091 accaaatgtg caccatcctc cgatggcctc ccaagccaat gtgcctgctt ctcttcctct 1151 ggtgggaaga aagaaegetc tacagageac ttagagetta ccatgaaaat actgggagag 1211 gcagcaccta acacatgtag aataggactg aattattaag catggtggta tcagatgatg 1271 caaacagccc atgtcatttt ttttccagag gtagggacta ataattetec cacactagca 1331 cctacgatca tagaacaagt cttttaacac atccaggagg gaaaccgctg cccagtggtc 1391 tatcccttct ctccatcccc tgctcaagcc cagcactgca tgtctctccc ggaaggtcca 1451 gaatgcctgt gaaatgctgt aacttttata ccctgttata atcaataaac agaactattt 1511 cgtacaaaaa aaaaaaaaaa aaa - 1534 <210> 8 <211> 227 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 8 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ser Lys Asp He Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp 20 25 30 Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu 35 40 45 Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu 50 55 60 Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val 65 70 75 80 Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly 85 90 95 Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr 100 105 110 Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser He 115 120 125 Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu 130 135 140 Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu Glu Met Met Asp 145 150 155 160 He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val 165 170 175 Leu Lys^Slu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys 180 185 190 Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu 195 200 205 Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln 210 215 220 Asn Val Met 225 <210> 9 <211> 1540 <212> ADN <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (77) .. (757) <400> 9 atccacaccg atttetttte aggggaggga agagacaggg cctggggtcc caagacgcac 60 acaagtcttc gctgcc atg ggg gcc gtc atg ggc act ttc tcc tcc ctg cag 112 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln 1 5 10 acc aaa caa agg cga ccc tet aaa gac ate gcc tgg tgg tat tac cag 160 Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys Asp He Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln 15 20 25 tat cag aga gac aag att gag gat gag cta gag atg acc atg gtt tgc 208 Tyr Gln Arg Asp Lys He Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys 30 35 40 cae cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc- acc 256 His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr 45 50 55 60 aag aga gaa ctg caa gtc ttg tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc cct 304 Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro 65 70 75 age ggt gtg gtc aat gaa gaa acá ttc aag cag ate tac gct cag ttt 352 Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe 80 85 90 ttc cct cae gga gat gcc age acá tat gca cat tac etc ttc aat gcc 400 Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala 95 100 105 ttc gac acc acc cag acá ggc tet gta aag ttc gag gac ttt gtg act 448 Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr 110 115 120 gct ctg tcg att tta ctg aga ggg acá gtc cat gaa aaa cta agg tgg 496 Ala Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp 125 130 135 140 acg ttt aat ttg tat gac ate aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag 544 Thr Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu 145 150 155 ~ gag atg atg gac ata gtc aaa gec ate tat gac atg atg ggg aaa tac 592 Glu Met Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr 160 165 170 acc tat cct gtg etc aaa gag gac act ccc agg cag cat gtg gat gtc 640 Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val 175 180 185 ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gat 688 Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp 190 195 200 gaa ttt ctt gaa tca tgt cag gag gat gac aac ate atg aga tet cta 736 Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu 205 210 215 220 cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat tctgctctca 787 Gln Leu Phe Gln Asn Val Met 225 gagacactga caaacacctt aatgccctga tctgcccttg ttccaatttt acacaccaac 847 tcttgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa 907 aacctggcac cacgtggctc tgtctctgag ggacgagcgg agatccgact ttgttttgga 967 agcatgccca tctcttcatg ctgctgccct gtggaaggcc cctctgcttg agettaatca 1027 atagtgcaca gttttatget tacacatate cccaactcac tgcctccaag tcaggcagac 1087 tctgatgaat ctgagccaaa tgtgcaccat cctccgatgg cctcccaagc caatgtgcct 1147 gcttctcttc ctctggtggg aagaaagagt gttctacgga acaattagag cttaccatga 1207 aaatattggg agaggcagca cctaacacat gtagaatagg actgaattat taagcatggt 1267 gatatcagat gatgcaaatt gcccatgtca tttttttcaa aggtagggac aaatgattct 1327 cccacactag cacctgtggt catagageaa gtetettaac atgcccagaa ggggaaccac 1387 tgtccagtgg tctatccctc ctctccatcc cctgctcaaa ccca cactg catgtccctc 1447 caagaaggtc cagaatgect gcgaaacgct gtacttttat accctgttct aatcaataaa 1507 cagaactatt tcgtacaaaa aaaaaaaaaa aaa 1540 <210> 10 <211> 227 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 10 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg 1 5 10 15 Arg Pro Ser Lys Asp He Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp 20 25 30 Lys He Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu 35 40 45 Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu 50 55 60 Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val 65 70 75 80 Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly 85 90 95 Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr 100 105 110 Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser He 115 120 125 Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu 130 135 140 Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu Glu Met Met Asp 145 150 155 160 lie Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val 165 170 175 Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys 180 185 190 Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly He Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu 195 200 205 Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn He Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln 210 215 220 Asn Val Met 225 <210> 11 <211> 955 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (345) .. (953) <220> <223> Xaa en posición 92 de la secuencia de aminoácidos correspondiente puede ser cualquier aminoácido <400> 11 gtccgggcac acaacccctg gattcttcgg agaatatgcc gtgacggtgt tgccaattat 60 tagttctctt ggetageaga tgtttaggga ctggttaagc etttggagaa attaecttag 120 gaaaacgggg aaataaaagc aaagattacc atgaattgca agattaecta gcaattgcaa 180 ggtaggagga gagaggtgga gggcggagta gacaggaggg agggagaaag tgagaggaag 240 ctaggctggt ggaaataacc ctgcacttgg aacagcggca aagaa cgcg attttccagc 300 tttaaatgcc tgcccgcgtt ctgcttgcct acccgggaac ggag atg ttg acc cag 356 Met Leu Thr Gln 1 ggc gag tet gaa ggg etc cag acc ttg ggg ata gta gtg gtc ctg tgt 404 Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly He Val Val Val Leu Cys 5 10 15 20 tcc tet ctg aaa cta ctg cae tac etc ggg ctg att gac ttg tcg gat 452 Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu He Asp Leu Ser Asp 25 30 35 gac aag ate gag gat gat ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg cct 500 Asp Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro 40 45 50 gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc aag aga gaa 548 Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu 55 60 65 ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc ccc agt ggt gtg 596 Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val 70 75 80 gtt aac gaa gag acá ttc aag eng ate tac gct cag ttt ttc cct cat 644 Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Xaa He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His 85 90 95 100 gga gat gcc age acá tac gca cat tac etc ttc aat gcc ttc gac acc 692 Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr 105 110 115 acc cag acá ggc tet gta aag ttc gag gac ttt gtg act gct ctg tcg 740 Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser 120 125 130 att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa aaa ctg aag tgg acg ttt aat 788 lie Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Thr Phe Asn 135 140 145 ttg tac gac ate aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag gag atg atg 836 Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys Glu Glu Met Met 150 155 160 gac ata gtg aaa gcc ate tat gac atg atg ggg aaa tac acc tat ctt 884 Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Leu 165 170 175 180 gtg etc aaa gag gac act tcc agg cag cae gtg gac gtc ttc ttc cag 932 Val Leu Lys Glu Asp Thr Ser Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln 185 190 195 aaa atg gat aaa aat aaa gat gg 955 Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp 200 <210> 12 <211> 203 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 12 Met Leu Thr Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly He Vai 1 5 ' 10 15 Val Val Leu Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu He 20 25 30 Asp Leu Ser Asp Asp Lys He Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val 35 40 45 Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe 50 55 60 Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys 65 70 75 SO Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Xaa He Tyr Ala Gln 85 90 95 Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn 100 105 110 Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val 115 120 125 Thr Ala Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys 130 135 - -_ 140 Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Asn Lys 145 150 155 160 Glu Glu Met Met Asp He Val Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys 165 170 175 Tyr Thr Tyr Leu Val Leu Lys Glu Asp Thr Ser Arg Gln His Val Asp 180 185 190 Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp 195 200 <210> 13 <211> 2009 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (207) .. (1016) <400> 13 ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc 60 cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg 120 ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc 180 cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt 233 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser 1 5 ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag etc acg ggc 281 Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly 10 15 20 25 cae cct cca ggg ccc act aaa aaa gcg ctg aag cag cga ttc etc aag 329 His Pro Pro Gly Pro Thr Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys 30 35 40 ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa acá 377 Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr 45 50 55 tta gcc gcc cca gcc tcc etc cgc ccc cae aga ccc cgc ctg ctg gac 425 Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Leu Leu Asp 60 65 r.. 70 cca gac age gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cae cgg 473 Pro Asp Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg 75 80 85 cct gag ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag 521 Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys 90 95 100 105 gag ttg cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc age gga 569 Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly 110 115 120 att gtc aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct 617 He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro 125 130 135 caa gga gac tcc age acc tat gcc act ttt etc ttc aat gcc ttt gac 665 Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp 140 145 150 acc aac cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg 713 Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu 155 160 165 tcc gtg att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc 761 Ser Val He Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe 170 175 180 185 aac ctg tat gac ctt aac aag gac ggc tgc ate acc aag gag gaa atg 809 Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met . 190 195 200 ctt gac ate atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acg tac 857 Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr 205 210 215 cct gca etc cgg gag gag gcc cca agg gaa cae gtg gag age ttc ttc 905 Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe 220 225 230 cag aag atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc 953 Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe 235 240 245 att gag tet tgt caa aag gat gag aac ate atg agg tcc atg cag etc 1001 He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu 250 255 260 265 ttt gac aat gtc ate tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc 1056 Phe Asp Asn Val He 270 atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 1116 acgcctccct gggggctgga gggatccaag agcttgggga ttcagtagtc cagatetetg 1176 gagctgaagg ggccagagag tgggeagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1236 agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1296 agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1356 gtgcttcccc catccctgac etcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1416 tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1476 ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggrg 1536 ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca gattatgatt gctcaggcat accaggttat 1596 agetecaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1656 cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1716 tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1776 tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg ggggatgtcc tggctgatgc 1836 ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1896 agtttttgtt tcccatgttc tetatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1956 tccccacagt ggatgeetta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat age 2009 <210> 14 <211> 270 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Thr Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu 50 55 60 A-rg Pro His Arg Pro Arg Leu Leu Asp Pro Asp Ser Val Asp Asp Glu 65 70 75 80 Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu 85 90 95 Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg 100 105 110 Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe 115 120 125 Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr 130 135 140 Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val 145 150 155 160 Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr 165 170 175 Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys 180 185 190 Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He 195 200 205 Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala 210 215 220 Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys 225 230 235 240 Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp 245 250 255 Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 260 265 270 <210> 15 <211> 1247 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (2) .. (772) <400> 15 c cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc cae cct cca ggg 49 Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly 1 5 10 15 ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc etc aag ctg ctg ccg tgc 97 Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys 20 25 30 tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa acá tta gct gcc cca 145 Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro 35 40 45 gcc tcc etc cgc ccc cae aga ccc cgc ccg ctg gac cca gac age gta 193 Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val 50 55 60 gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cae cga cct gag ggc ctg 241 Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu 65 70 75 80 gaa caa etc cag gaa cag acc aag ttc acá cgc aga gag ctg cag gtc 2H9 Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val 85 90 95 ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc aac gag 337 Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly I_le Val Asn Glu 100 105 110 gag aac ttc aag cag att tat tet cag ttc ttt ccc caa gga gac-tec 3:5 Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser 115 120 125 age aac tat gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac cae gat 433 Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp 130 135 140 ggc tet gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg att ctt 4:1 Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu 145 150 155 160 c?fg ggg acc ata gat gat aga ctg age tgg gct ttc aac tta tat gac 529 Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp 165 170 175 etc aac aag gac ggc tgt ate acá aag gag gaa atg ctt gac att atg 577 Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met 180 18-5 190 aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac cct gcc etc cgg 625 Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg 195 200 205 gag gag gcc cca aga gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag atg gac 673 Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp 210 215 220 agg aac aag gac ggc gtg gtg acc ate gag gaa ttc ate gag tet tgt 721 Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys 225 230 235 __ 240 caa cag gac gag aac ate atg agg tcc atg cag etc ttt gat aat gtc 769 Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val 245 250 255 ate tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac caggctgtag 822 He tcctagtcca gaegaaecta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt acctgtaccc 882 tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct gagetaagtc 942 acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc cgacagctct 1002 caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga ccaagtggtt 1062 ctccaccttc tagtcccact ctagaaacca cattagacag aaggtctcct gctatggtgc 1122 tttccccatc cctaatctct tagattttcc tcaagactcc cttctcagag aacacgctct 1182 gtccatgtcc ccagctgggg acatggacag agcgtgttct ctagttctag atcgcgagcg 1242 gccgc 1247 <210> 16 <211> 257 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 16 Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly 1 5 10 15 Pro Ser Lys Lys Ala" Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys 20 25 30 Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro 35 40 45 Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Prc Asp Ser Val 50 55 60 Glu Asp Glu Phe GLu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu 65 70 75 80 Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val 85 90 95 Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu 100 105 110 Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser 115 120 125 Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp 130 135 140 Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu 145 150 155 160 Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp 165 170 175 Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met 180 185 190 Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg 195 200 205 Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp 210 215 220 Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys 225 230 235 240 Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val 245 250 255 He <210> 17 <211> 2343 <212> ADN <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (181) .. (990) <400> 17 cgggactctg aggtgggccc taaaatccag cgctccccag agaaaagcct tgccagcccc 6C tactcccggc ccccagcccc agcaggtcgc tgcgccgcca gggggcactg tgtgagcgcc 120 ctatcctggc cacccggcgc cccctcccac ggcccaggcg ggagcggggc gccgggggcc 163 atg cgg ggc caa ggc cga aag gag agt ttg tcc gaa tcc cga gat ttg 228 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc cae cct cca ggg ccc agt aaa 276 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys 20 25 30 aaa gcc ctg aag cag cgt ttc etc aag ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc 324 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa acá tta gct gcc cca gcc tcc etc 372 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu 50 55 60 cgc ccc cae aga ccc cgc ccg ctg gac cca gac age gtg gag gat gag 420 Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu 65 70 75 80 ttt gaa cta tcc acg gtg tgc cae cgg cct gag ggt ctg gaa caa etc 468 Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu 85 90 95 cag gaa caa acc aag ttc acá cgc aga gag ttg cag gtc ctg tac aga 516 Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg 100 105 110 ggc ttc aag aac gaa tgt ccc age gga att gtc aac gag gag aac ttc 564 Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe 115 120 125 aag caa att tat tet cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc age aac tac 612 Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr 130 135 140 gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac cat gat ggc tet gtc 660 Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val 145 150 155 160 agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tca gtg att ett cgg gga acc 708 Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr 165 170 175 ata gat gat aga ctg aac tgg gct ttc aac tta tat gac etc aac aag 756 He Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys 180 185 190 gat ggc tgt ate acg aag gag gaa atg etc gac ate atg aag tcc ate 804 Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He 195 200 205 tat gac atg atg ggc aag tac acc tac cct gcc etc cgg gag gag gcc 852 Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala 210 215 _220 ccg agg gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag atg gac aga aac aag 90C Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys 225 230 235 240 gac ggc gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag tet tgt caa cag gac 9 S Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Gln Asp 245 250 255 gag aac ate atg agg tcc atg caa etc ttt gat aat gtc ate 990 Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 260 265 270 tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ccagggtaac catgctgtag ccctagtcca 1050 ggcaaaccta accctcctct ccccgggtct gtcctcatcc tacctgtacc ctgggggctg 1110 tagggattca acatcctggc gcttcagtag tccagatccc tgagctaagt ggcgagagta 1170 ggcaagctaa gtctttggag ggtgggtggg ggcgcgcaga ttcccaaccc ccgacgactc 1230 tcaccccttt ctcgactgat acccagtgct gaggctaccc ctggtgtcgg gaacgaccaa 1290 agtggttctc tgcctcccca gcccactcta gagacccaca ctagacggga atatctcctg 1350 ctatggtgct ttccccatcc ctgaccgcag attttcctcc taagactccc ttctcagaga 1410 atatgctttt gtcccttgtc cctggctggc ttttcagcct agcctttgag gaccctgtgg 1470 gaggggagaa taagaaagca gacaaaatct tggccctgag ccagtggtta ggtcctagga 1530 atcaggctgg agtggagacc agaaagcctg ggcaggctat gagagcccca ggttggcttg 1590 tcaccgccag gttccacagg gctgctgctc tgggtcagca gagtatgagt ttccagactt 1650 tccagaaggc cttatgtcct tagcaatgtc ccagaaattc accatacact tct-cagtgtc 1710 ttaggatcca gatgtccggt ccatccctga aacctctccc tcctccttgc tcctatggtg 1770 ggagtggtgg ccaggggacg atgagtgagc cggtgtcctg gatgatgcct gtcaaggtcc 1830 cacctaccct ccggctgtca agccgttctg gtgaccctgt ttgattctcc atgacccctg 1890 tctagatgta gaggtgtgga gtgagtctag tggcagcctt aggggaatgg gaagaacgag 1950 aggggcactc catctgaacc cagtgtgggg gcatccattc gaatctttgc ctggctcccc 201C acaatgccct aggatcctct agggtcccca cccccactct ttagtctacc cagagatgct 2070 ccagagctca cctagagggc agggaccata ggatccaggt ccaacctgtc atcagcatcc 2130 ggccatgctg ctgctgctta ttaataaacc tgcttgtcgt tcagcgcccc ttcccagtca 2190 gccagggtct gaggggaagg cccccacttt cccgcctcct gtcagacatt gttgactgct 2250 ttgcattttg ggctcttcta cctatatttt gtataataag aaagacacca gatccaataa 2310 aacacatggc tatgcacaaa aaaaaaaaaa aaa 2343 <210> 18 <211> 270 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 18 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu 50 55 60 Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu 65 70 75 80 Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu 85 90 95 Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg 100 105 110 Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe 115 120 _ 125 Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr 130 135 140 Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val 145 150 155 160 Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He leu Arg Gly Thr 165 170 175 lie Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys 180 185 190 Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He 195 200 205 Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala 210 215 220 Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys 225 230 235 240 Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Gln Asp 245 250 255 Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 260 265 270 <210> 19 <211> 1955 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (207) .. (962) <400> 19 ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc 60 cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg 120 ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc 180 cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt 233 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser 1 5 ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag etc acg ggc 281 Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly 10 15 20 25 cae cct cca ggg ccc act aaa aaa gcg ctg aag cag cga ttc etc aag 329 His Pro Pro Gly Pro Thr Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys 30 35 40 ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac 377 Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn 45 50 55 age gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cae cgg cct gag 425 Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys HÍS Arg Pro Glu 60 65 70 ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg 473 Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu 75 80 85 cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc age gga att gtc 521 Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val 90 95 100 105 aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga 569 Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly 110 115 120 gac tcc age acc tat gcc act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac 617 Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn 125 130 135 cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg 665 His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val 140 145 150 att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ctg 713 He Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu 155 160 165 tat gac ctt aac aag gac ggc tgc ate acc aag gag gaa atg ctt gac 761 Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp 170 175 180 185 ate atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acg tac cct gca 809 He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala 190 195 200 etc cgg gag gag gcc cca agg gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag 857 Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln^Lys 205 210 215 atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg ace att gag gaa ttc att gag 905 Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu 220 225 230 tet tgt caa aag gat gag aac ate atg agg tcc atg cag etc ttt gac 953 Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp 235 240 245 aat gtc ate tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc 1002 Asn Val He 250 atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 1062 acgcctccct gggggetgga gggatccaag agcttgggga tteagtagtc cagatetetg 1122 gagctgaagg ggccagagag tgggeagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1182 agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1242 agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1302 gtgcttcccc catccctgac etcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1362 tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1422 ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggtg 1482 ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca ga'ttatgatt gctcaggcat accaggttat 1542 agetecaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1602 cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1662 tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1722 tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg^ ggggatgtcc tggctgatgc 1782 ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1842 agtttttgtt tcccatgttc tetatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1902 tccccacagt ggatgeetta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat age 1955 <210> 20 <211> 252 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Thr Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu 50 55 60 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 65 70 75 80 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 85 90 95 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 100 105 110 He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr 115 120 125 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 130 135 140 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr Val Asp 145 150 " 155 160 Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly 165 170 175 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 180 185 190 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 195 200 205 Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 210 215 220 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn 225 230 235 240 He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 245 250 <210> 21 <211> 2300 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (214) .. (969) <400> 21 ctcacttgct gcccaaggct cctgctcctg ccccaggact ctgaggtggg ccctaaaacc 60 cagcgctctc taaagaaaag ccttgccagc ccctactccc ggcccccaac cccagcaggt 120 cgctgcgccg ccagggggcg ctgtgtgagc gccctattct ggccacccgg cgccccctcc 180 cacggcccag gcgggagcgg ggcgccgggg gcc atg cgg ggc caa ggc aga aag 234 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys 1 5 gag agt ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt 282 Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu 10 15 20 acg ggc cae cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc 330 Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe 25 30 35 etc aag ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt 378 Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser 40 45 50 55 gaa aac age gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cae cga 426 Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg 60 65 70 cct gag ggc ctg gaa caa etc cag gaa cag acc aag ttc acá cgc aga 474 Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg 75 80 85 gag ctg cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg 522 Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly 90 95 100 att gtc aac gag gag aac ttc aag cag att tat tet cag ttc ttt ccc 570 He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro 105 110 115 caa gga gac tcc age aac tat gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac 618 Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp 120 125 130 135 acc aac cae gat ggc tet gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg 666 Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu 140 145 150 tcg gtg att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg age tgg gct ttc 714 Ser Val He Leu Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe 155 160 _ 165 aac tta tat gac etc aac aag gac ggc tgt ate acá aag gag gaa atg 762 Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met 170 175 180 ctt gac att atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac 810 Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr 185 190 195 cct gcc etc cgg gag gag gcc cca aga gaa cae gtg gag age ttc ttc 858 Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe 200 205 210 215 cag aag atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc ate gag gaa ttc 906 Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe 220 225 230 ate gag tet tgt caa cag gac gag aac ate atg agg tcc atg cag etc 954 He Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu 235 240 245 ttt gat aat gtc ate tagetcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac 1009 Phe Asp Asn Val He 250 caggctgtag tcctagtcca gaegaaecta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt 1069 acctgtaccc tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct 1129 gagctaagtc acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc 1189 cgacagctct caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga 1249 ccaagtggtt ctccaccttc tagtcccact ct-agaaacca cattagacag aaggtctcct 1309 gctatggtgc tttccccatc cctaatctct tagattttcc tcaagactcc cttctcagag 1369 aacacgctct gtccatgtcc ccagctggct tctcagccta gcctttgagg gccctgtggg 1429 gaggcgggga caagaaagea gaaaagtctt ggccccgagc cagtggttag gtcctaggaa 1489 ttggctggag tggaggccag aaagcctggg cagatgatga gagcccagct gggctgtcac 1549 tgcaggttcc ggggcctaca gccctgggtc ageagagtat gagttcccag actttccaga 1609 aggtccttag caatgtccca gaaattcacc gtacacttct cagtgtctta ggagggcccg 1669 ggatccagat gtctggttca tccctgaatc ctctccctcc ttcttgctcg tatggtggga 1729 gtggtggcca ggggaagatg agtggtgtcc cggatgatge ctgtcaaggt cccacctccc 1789 ctccggctgt tctcatgaca gctgtttggt tctccatgac ccctatctag atgtagaggc 1849 atggagtgag tcagggattt cccgaacttg agttttacca ctcctcctag tggctgcctt 1909 aggggaatgg gaagaaccca gtgtgggggc aeccattaga atctttgccc ggctcctcac 1969 aatgccctag ggtcccctag ggtacccgct ccctctgttt agtctaccca gagatgetec 2029 tgagctcacc tagagggtag ggacggtagg ctccaggtcc aacctctcca ggtcagcacc 2089 ctgccatgct gctgctcctc attaacaaac ctgcttgtct cctcctgcgc cccttctcag 2149 tcagccaggg tctgagggga agggcctccc gtttccccat ccgtcagaca tggttgactg 2209 ctttgcattt tgggctcttc tatctatttt gtaaaataag acatcagatc caataaaaca 2269 cacggctatg cacaaaaaaa aaaaaaaaaa a - 2300 <210> 22 <211> 252 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 22 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu 50 55 60 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 65 70 75 80 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 85 90 95 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 100 105 110 He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr 115 120 125 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 130 135 140 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr He Asp 145 150 155 160 Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly 165 170 175 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 180 185 190 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 195 200 205 Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 210 215 220 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn 225 230 235 240 He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 245 250 <210> 23 <211> 1859 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (207) .. (866) <400> 23 ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc 60 cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg 120 ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc 180 cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt 233 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser 1 _ 5 ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag etc acg gac 281 Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp 10 15 20 ' 25 age gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cae cgg cct gag 329 Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu 30 35 40 ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg 377 Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu 45 50 55 cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc age gga att gtc 425 Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val 60 65 70 aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga 473 Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly 75 80 85 gac tcc age acc tat gcc act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac 521 Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn 90 95 100 105 cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg 569 His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val 110 115 120 att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ctg 617 He Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu 125 130 135 tat gac ctt aac aag gac ggc tgc ate acc aag gag gaa atg ctt gac 665 Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp 140 145 150 ate atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acg tac cct gca 713 He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala 155 160 165 etc cgg gag gag gcc cca agg jaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag 761 Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys 170 175 180 185 atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag 809 Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu 190 195 200 tet tgt caa aag gat gag aac ate atg agg tcc atg cag etc ttt gac 857 Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp 205 210 215 aat gtc ate tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc 906 Asn Val He 220 atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 966 acgcctccct gggggetgga gggatccaag agcttgggga tteagtagtc cagatetetg 1026 gagctgaagg ggccagagag tgggeagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1086 agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1146 agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1206 gtgcttcccc catccctgac etcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1266 tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1326 ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggtg 1386 ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca gattatgatt gctcaggcat accaggttat 1446 agetecaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1506 cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1566 tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1626 tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg ggggatgtcc tggctgatgc 1686 ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1746 agtttttgtt tcccatgttc tetatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1806 tccccacagt ggatgeetta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat age 1859 <210> 24 <211> 220 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu 20 25 30 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 35 40 45 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 50 55 60 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 65 70 75 80 He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr 85 90 95 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 100 105 110 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr Val Asp 115 120 125 Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly 130 135 140 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 145 150 155 160 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 165 170 175 Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 180 185 190 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn 195 200 205 He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 210 215 220 <210> 25 <211> 2191 <212> ADN <213> Si ian sp. <220> <221> CDS <222> (133) .. (792) <400> 25 cccacgcgtc cgcccacgcg tccgcggacg cgtggggtge actaggccgc cagggggcgc 60 cgtgtgagcg ccctatcccg gccacccggc gccccctccc acggaccggg cgggageggg 120 gcgccggggg cc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt ttg tcc gat tcc 171 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser 1 5 10 cga gac ctg gac gga tcc tac gac cag etc acg gac age gtg gag gat 219 Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Glu Asp 15 20 25 gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cae cgg cct gag ggt ctg gag cag 267 Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln 30 35 40 45 ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg cag gtc ctg tac 315 Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr 50 55 60 cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccg age gga att gtc aat gag gag aac 363 Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn 65 70 75 ttc aag caa att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga gac tcc age acc 411 Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr 80 85 90 tat gcc act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac cat gat ggc tcg 459 Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser 95 100 105 gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg att ctt cgg gga 507 Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly 110 115 ^ 120 125 act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ttg tat gac etc aac 555 Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn 130 135 _ 140 aag gac ggc tgc ate acc aag gag gaa atg ctt gac ate atg aag tcc 603 Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser 145 150 155 ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac cct gca etc cgg gag gag 651 He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu 160 165 170 gcc cca agg gaa cat gtg gag aac ttc ttc cag aag atg gac aga aac 699 Ala Pro Arg Glu His Val Glu Asn Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn 175 180 185 aag gat ggc gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag tet tgt caa aag 747 Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys 190 195 200 205 gat gag aac ate atg agg tcc atg cag etc ttt gac aat gtc ate 792 Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val He 210 215 220 tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc atgctctaac cctagtccag 852 gtggacctca cccttctctt cccaggtcta tccttgtcct aggcctccct gggggetgga 912 gggatccaag agcttgggga tteagtagtc cagatetetg gagctgaagg ggccagagag 972 tgggeagagt gcatcttggg gggtgttccc aactcccacc agctttcacc cgcttcctgc 1032 ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaactg agtggttccc cacctcctac 1092 ccccactcta gaaacacact agacagatgt ctcctgctat ggtgcttccc ccatccctga 1152 cttcataaac atttccccta aaactccctt etcagagaga atgetecatt cttggcactg 1212 gctggcttct cagaccagcc tttgagagcc ctgtgggagg gggacaagaa tgtatagggg 1272 agaaatcttg ggcctgagtc aatggatagg tcctaggagg tggctggggt tgagaataga 1332 aaggcctgga cacaatgtga ttgctcaggc ataccaagtr atagetecaa gttccacagg 1392 tetgetacca caggccatca aaatataagt ttccaggctt tgcagaagac cttgtctcct 1452 tggaaatgcc ccagatattt tccataccct cctcgatatc catggagagc ctggggctag 1512 atatetggea tatccctggc attgcttcct ctccttcctt cctgcatgtg ttggtggtgg 1572 ttgtggcagg ggaatgtgga taggagatgt cctggcagat gcctgccaaa gtttcatccc 1632 accctccctg ctcatcgccc ctgttttgag ggctgtgact tgagtttttg tttcccatgt 1692 tetetataga cttgggacct tcctgaactt ggggcctatc actccccaca gtggatgcct 1752 tagaagggag agggaaggag ggaggcaggc atageatetg aacccagtgt gggggcattc 1812 actaggatct tcaatcaacc cgggctctcc ccaacccccc agataacetc ctcagttccc 1872 tagagtetec tettgeteta ctcaatctac ecagagatge cccttagcac actcagaggg 1932 cagggaccat aggacccagg ttccaacccc attgtcagca ccccagccat gctgccatcc 1992 cttagcacac ctgctcgtcc cattcagctt accctcccag tcagccagaa tetgagggga 2052 gggcccccag agagccccct tccccatcag aagactgttg actgctttgc attttgggct 2112 ettetatata ttttgtaaaa taagaactat accagateta ataaaacaca atggctatgc 2172 aaaaaaaaaa aaaaaaaaa • 2191 <210> 26 <211> 220 <212> PRT <213> Simian sp. <400> 26 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu 20 25 30 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 35 40 45 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 50 55 60 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 65 70 75 80 He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr 85 90 95 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 100 105 110 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr Val Asp 115 120 125 Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly 130 135 140 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 145 150 155 160 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 165 170 175 Glu His Val Glu Asn Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 180 185 190 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn 195 200 205 He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val lie 210 215 220 <210> 27 <211> 2057 <212> ADN <213> Simian sp. <220> <221> CDS <222> (208) .. (963) <400> 27 tgctgcccaa ggctcctgct cctgccccag gactctgagg tgggccctaa aacccagcgc 60 tetetaaaga aaagccttgc cagcccctac tcccggcccc caaccccagc aggtcgctgc 120 gccgccaggg ggcgctgtgt gagcgcccta ttctggccac ccggcgcccc ctcccacggc 180 ccaggcggga gcggggcgcc gggggcc atg cgg ggc caa ggc aga aag gag agt 234 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser 1 5 ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc 282 Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly 10 15 20 25 cae cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc etc aag 330 His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys 30 35 40 ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac 378 Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn 45 50 55 age gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cae cga cct gag 426 Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu 60 65 70 ggc ctg gaa caa etc cag gaa cag acc aag ttc acá cgc aga gag ctg 474 Gly Leu Glu G n Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Ar? Arg Glu Leu 75 8C 85 cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc 522 Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly lie Val 90 95 100 105 aac gag gag aac ttc aag cag att tat tet cag ttc ttt ccc caa gga 570 Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly 110 115 120 gac tcc age aac tat gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac 618 Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn 125 130 135 cae gat ggc tet gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg 666 His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val 140 145 150 att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg age tgg gct ttc aac tta 714 He Leu Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu 155 160 165 tat gac etc aac aag gac ggc tgt ate acá aag gag gaa atg ctt gac 762 Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp 170 175 180 185 att atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac cct gcc 810 He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala 190 195 200 etc cgg gag gag gcc cca aga gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag 858 Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys 205 210 215 atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc ate gag gaa ttc ate gag 906 Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu 220 225 230 tet tgt caa cag gac gag aac ate atg agg tcc atg cag etc tca ccc 954 Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro 235 240 245 ctt etc aac tgatacctag tgctgaggac acccctggtg tagggaccaa 1003 Leu Leu Asn 250 gtggttctcc accttctagt cccactctag aaaccacatt agacagaagg tctcctgcta 1063 tggtgctttc cccatcccta atctcttaga tttteetcaa gactcccttc tcagagaaca 1123 cgctctgtcc atgtccccag ctggcttctc agcctagcct ttgagggccc tgtggggagg 1183 cggggacaag aaagcagaaa agtcttggcc ccgagccagt ggttaggtcc taggaattgg 1243 ctggagtgga ggccagaaag cctgggcaga tgatgagagc ccagctgggc tgtcactgca 1303 ggttccgggg cctacagccc tgggtcagca gagtatgagt tcccagactt tccagaaggt 1363 ccttagcaat gtcccagaaa ttcaccgtac acttctcagt gtcttaggag ggcccgggat 1423 ccagatgtct ggttcatccc tgaatcctct ccctccttct tgctcgtatg gtgggagtgg 1483 tggccagggg aagatgagtg gtgtcccgga tgatgcctgt caaggtccca cctcccctcc 1543 ggctgttctc atgacagctg tttggttctc catgacccct atctagatgt agaggcatgg 1603 agtgagtcag ggatttcccg aacttgagtt ttaccactcc tcctagtggc tgccttaggg 1663 gaatgggaag aacccagtgt gggggcaccc attagaatct ttgcccggct cctcacaatg 1723 ccctagggtc ccctagggta cccgctccct ctgtttagtc tacecagaga tgctcctgag 1783 ctcacctaga gggtagggac ggtaggctcc aggtccaacc tctccaggtc agcaccctgc 1843 catgctgctg ctcctcatta acaaacctgc ttgtctcctc ctgcgcccct tctcagtcag 1903 ccagggtctg aggggaaggg cctcccgttt ccccatccgt cagacatggt tgactgcttt 1963 gcattttggg ctcttctatc tattttgtaa aataagacat cagatecaat aaaacacacg 2023 gctatgcaca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 2057 <210> 28 <211> 252 <212> PRT <213> Simian sp . <400> 28 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 sp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu 50 55 60 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 65 70 75 80 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 85 _ 90 95 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 100 105 110 lie Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr 115 120 125 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 130 135 140 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr He Asp 145 150 155 160 Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asr. Lys Asp Gly 165 170 175 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 180 185 190 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 195 200 205 Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 210 215 220 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn 225 230 235 240 He Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro Leu Leu Asn 245 250 <210> 29 <211> 1904 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (675) <400> 29 atg aac cae tgc cct cgc agg tgc cgg age ccg ttg ggg cag gca gct 48 Met Asn His Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala 1 5 10 15 cga tet etc tac cag ttg gta act ggg tcg ctg tcg cca gac age gta 96 Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val 20 25 30 gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt ca cga cct gag ggc ctg 144 Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu 35 40 45 gaa caa etc cag gaa cag acc aag ttc acá cgc aga gag ctg cag gtc 192 Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val 50 55 60 ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc aac gag 240 Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu 65 70 75 80 gag aac ttc aag cag att tat tet cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc 288 Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser 85 90 95 age aac tat gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac cae gat 336 Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp 100 105 110 ggc tet gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg att ctt 384 Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu 115 120 125 cgg ggg acc ata gat gat aga ctg age tgg gct ttc aac tta tat gac 432 Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp 130 135 140 etc aac aag gac ggc tgt ate acá aag gag gaa atg ctt gac att atg 480 Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met 145 150 155 160 aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac cct gcc etc cgg 528 Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg 165 170 175 gag gag gcc cca aga gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag atg gac 576 Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp 180 185 190 agg aac aag gac ggc gtg gtg acc ate gag gaa ttc ate gag tet tgt 624 Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys 195 200 205 caa cag gac gag aac ate atg agg tcc atg cag etc ttt gat aat gtc 672 Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val 210 215 220 ate tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac caggctgtag 725 He 225 tcctagtcca gaegaaecta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt acctgtaccc 785 tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct gagctaagtc 845 acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc cgacagctct 905 caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga ccaagtggtt 965 ctccaccttc tagtcccact ctagaaacca cattagacag aaggtctcct gctatggtgc 1025 tttccccatc cctaatctct tagattttec tcaagactcc cttctcagag aacacgctct 1025 gtccatgtcc ccagctggct tctcagccta gcctttgagg gccctgtggg gaggcgggga 1145 caagaaagea gaaaagtctt ggccccgagc tagtggttag gtcctaggaa ttggctggag 12C5 tggaggccag aaagcctggg cagatgatga gagcccagct gggctgtcac tgcaggttcc 1265 agggcctaca gccctgggtc ageagagtat gagtteccag actttccaga aggtccttag 1325 caatgtccca gaaattcacc atacaettet cagtgtcccg gatgatgcct gtcaaggtcc 1355 cacctcccct ccggctgttc teatgacage tgtttggttc tccatgaccc etatetagat 1445 gtagaggcat ggagtgagtc agggatttcc cgaacttgag ttttaccact cctcctagtg 1535 gctgccttag gggaatggga agaaeccagt gtgggggcac ccattagaat ctttgcccgg 1565 ttcctcacaa tgccctaggg tcccctaggg tacccgctcc ctctgtttag tctacccaga 1625 gatgetectg agctcaccta gagggtaggg acggtaggct ccaggtccaa cctctccagg 16:5 tcagcaccct gccatgctgc tgctcctcat taacaaacct gcttgtctcc tcctgcgccc 1745 cttctcagtc agccagggtc tgaggggaag ggcctcccgt ttccccatcc gtcagacatg 18C5 gttgactgct ttgcattttg ggctcttcta tctattttgt aaaataagac atcagatcca 1865 ataaaacaca cggctatgca caaaaaaaaa aaaaaaaaa 19C4 <210> 30 <211> 225 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 30 Met Asn His Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala 1 5 10 15 Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val 20 25 30 Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu 35 40 45 Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val 50 55 60 Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu 65 70 75 80 Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp 100 105 110 Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu 115 120 125 Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp 130 135 140 Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met 145 150 155 160 Lys Ser lie Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg 165 170 175 Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp 180 185 190 Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys 195 200 205 Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val 210 215 220 He 225 <210> 31 <211> 2841 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (768) <400> 31 atg cag ccg gct aag gaa gtg acá aag gcg tcg gac ggc age etc ctg 48 Met Gln Pro Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp Gly Ser Leu Leu 1 5 10 15 ggg gac etc ggg cae acá cca ctt age aag aag gag ggt ate aag tgg 96 Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu Gly He Lys Trp 20 25 30 cag agg ccg agg etc age cgc cag gct ttg atg aga tgc tgc ctg gtc 144 Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Val 35 40 45 aag tgg ate ctg tcc age acá gcc cca cag ggc tca gat age age gac 192 Lys Trp He Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp 50 55 60 agt gag ctg gag ctg tcc acg gtg cgc cae cag cca gag ggg ctg gac 24 C Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp 65 70 75 80 cag ctg cag gcc cag acc aag ttc acc aag aag gag ctg cag tet etc 28S Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gin Ser Leu 85 90 95 tac agg ggc ttt aag aat gag tgt ccc acg ggc ctg gtg cae gaa gac 33c Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp 100 105 110 acc ttc aaa etc att tac gcg cag ttc ttc cct cag gga gat gcc acc 384 Thr Phe Lys Leu He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr 115 120 125 acc tat gca cae ttc etc ttc aac gcc ttt gat gcg gac ggg aac ggg 432 Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Giy Asn Gly 130 135 140 gcc ate cae ttt gag gac ttt gtg gtt ggc etc tcc ate ctg ctg cgg 462 Ala He His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser He Leu Leu Arg 145 150 155 160 ggc acá gtc cae gag aag etc aag tgg gcc ttt aat etc tac gac att 528 Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He 165 - 170 175 aac aag gat ggc tac ate acc aaa gag gag atg ctg gcc ate atg aag 576 Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala He Met Lys 180 185 190 tcc ate tat gac atg atg ggc cgc cae acc tac ccc ate ctg cgg gag 624 Ser He Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro He Leu Arg Glu 195 200 205 gac gcg ccg gcg gag cae gtg gag agg ttc ttc gag aaa atg gac cgg 672 Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg 210 215 220 aac cag gat ggg gta gtg acc att gaa gag ttc ctg gag gcc tgt cag 720 Asn Gln Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln 225 230 235 240 aag gat gag aac ate atg age tcc atg cag ctg ttt gag aat gtc ate 768 Lys Asp Glu Asn He Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 245 250 255 taggacacgt ccaaaggagt gcatggccac agccacctcc acccccaaga aacctccatc 828 ctgccaggag cagcctccaa gaaactttta aaaaatagat ttgcaaaaag tgaacagatt 888 gctacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacagccatt catctgggct 948 ggcagagggg acagagttea gggaggggct gagtctggct aggggcegag tccaggagcc 1008 ccagccagcc cttcccaggc cagcgaggcg aggctgcctc tgggtgagtg getgacagag 1068 caggtetgea ggccaccagc tgetggatgt caccaagaag gggctcgagt gcccctgcag 1128 gggagggtcc aatctccggt gtgagcccac ctcgtcccgt tctccattct gctttcttgc 1188 cacacagtgg gccggcccca ggctcccctg gtctcctccc cgtagccact ctctgcccac 1248 tacctatgct tctagaaagc ccctcacctc aggaccccag agggaccagc tggggggcag 1308 gggggagagg gggtaatgga ggccaagcct gcagctttct ggaaattctt ccctgggggt 1368 cccaggatcc cctgctactc cactgacctg gaagagctgg gtaccaggcc acccactgtg 1428 gggcaagcct gagtggtgag gggccactgg gccccattct ccctccatgg caggaaggcg 1488 ggggatttca agtttaggga ttgggtcgtg gtggagaatc tgagggcact ctctgccagc 1548 tccacagggt gggatgagcc tctccttgcc ccagtcctgg ttcagtggga atgcagtggg 1608 tggggctgta cacaccctcc agcacagact gttccctcca aggtcctctt aggtcccggg 1668 aggaacgtgg ttcagagact ggcagccagg gagcccgggg cagagctcag aggagtctgg 1728 gaaggggcgt gtccctcctc ttcctgtagt gcccctccca tggcccagca gcttggctga 1788 gccccctctc ctgaagcagt gtcgccgtcc ctctgccttg cacaaaaagc acaagcattc 1848 cttagcagct caggcgcagc cctagtggga gcccagcaca ctgcttctcg gaggccaggc 1908 cctcctgctg gctgaggctt gggcccagta gccccaatat ggtggccctg gggaagaggc 1968 cttgggggtc tgctctgtgc ctgggatcag tggggcccca aagcccagcc cggctgacca 2028 acattcaaaa gcacaaaccc tggggactct gcttggctgt cccctccatc tggggatgga 2088 gaatgccagc ccaaagctgg agccaatggt gagggctgag agggctgtgg ctggg:tggtc 2148 agcagaaacc cccaggagga gagagatgct gctcccgcct gattggggcc tcacccagaa 2208 ggaacccggt cccaggccgc atggcccctc caggaacatt cccacataat acattccatc 2268 acagccagcc cagctccact cagggctggc ccggggagtc cccgtgtgcc ccaagaggct 2328 agccccaggg tgagcagggc cctcagagga aaggcagtat ggcggaggcc atgggggccc 2388 ctcggcattc acacacagcc tggcctcccc tgcggagctg catggacgcc tggct cagg 2448 ctccaggctg actgggggcc tctgcctcca ggagggcatc agctttccct ggctcaggga 2508 tcttctccct cccctcaccc gctgcccagc cctcccagct ggtgtcactc tgcctctaag 2568 gccaaggcct caggagagca tcaccaccac acccctgccg gccttggcct tggggccaga 2628 ctggctgcac agcccaacca ggaggggtct gcctcccacg ctgggacaca gaccggccgc 2688 atgtctgcat ggcagaagcg tctcccttgg ccacggcctg ggagggtggt tcctgttctc 2748 agcatccact aatatteagt ectgtatatt ttaataaaat aaaettgaca aaggaaaaaa 2808 aaaaaaaaaa aattcctgcg gccgcgttct cca 2841 <210> 32 <211> 256 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Gln Pro Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp Gly Ser Leu Leu 1 5 10 15 Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu Gly He Lys Trp 20 25 30 Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Val 35 40 45 Lys Trp He Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp 50 55 60 Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp 65 70 75 80 Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu 85 90 95 Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp 100 105 110 Thr Phe Lys Leu He Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr 115 120 125 Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly 130 135 140 Ala He His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser He Leu Leu Arg 145 150 155 160 Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He 165 170 175 Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala He Met Lys 180 185 190 Ser He Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro He Leu Arg Glu 195 200 205 Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg 210 215 220 -- Asn Gln Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe Leu Clu Ala Cys Gln 225 230 235 240 Lys Asp Glu Asn He Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 245 250 255 <210> 33 <211> 442 <212> ADN <213> Rattus sp . <220> <221> CDS <222> (1) .. (327) <400> 33 ttt gag gac ttt gtg gtt ggg etc tcc ate ctg ctt cga ggg acc gtc 4í Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val 1 5 10 15 cat gag aag etc aag tgg gcc ttc aat etc tac gac ate aac aag gac 96 His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp 20 25 30 ggt tac ate acc aaa gag gag atg ctg gcc ate atg aag tcc ate tac 144 Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala He Met Lys Ser He Tyr 35 40 45 gac atg atg ggc cgc cae acc tac cct ate ctg cgg gag gac gca cct 192 Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro He Leu Arg Glu Asp Ala Pro 50 55 60 ctg gag cat gtg gag agg ttc ttc cag aaa atg gac agg aac cag gat 240 Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp 65 70 75 80 gga gta gtg act att gat gaa ttt ctg gag act tgt cag aag gac gag 288 Gly Val Val Thr He Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Glr. Lys Asp Glu 85 90 95 aac ate atg age tcc atg cag ctg ttt gag aac gtc ate taggacatgt 337 Asn He Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 100 105 aggaggggac cctgggtggc catgggttct caacccagag aagcctcaat cctgacagga 397 gaagecteta tgagaaacat ttttctaata tatttgcaaa aagtg 442 <210> 34 <211> 109 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 34 Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val 1 5 10 15 His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp 20 25 30 Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala He Met Lys Ser He Tyr 35 40 45 Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro He Leu Arg Glu Asp Ala Pro 50 55 60 Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp 65 70 75 80 Gly Val Val Thr He Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln Lys Asp Glu 85 90 95 Asn He Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 100 105 <210> 35 <211> 2644 <212> ADN <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (49) .. (816) <400> 35 cgggctgcaa agcgggaaga ttagtgacgg tccctttcag cagcagag atg cag agg 5" Met Gln Arg 1 acc aag gaa gcc gtg aag gca tca gat ggc aac etc ctg gga gat cct 105 Thr Lys Glu Ala Val Lys Ala Ser Asp Gly Asn Leu Leu Gly Asp Pro 5 10 15 ggg cgc ata cca ctg age aag agg gaa age ate aag tgg caa agg cca 153 Gly Arg He Pro Leu Ser Lys Arg Glu Ser He Lys Trp Gln Arg Pro 20 25 30 35 cgg ttc acc cgc cag gcc ctg atg cgt tgc tgc tta ate aag tgg ate 221 Arg Phe Thr Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu He Lys Trp He 40 45 50 ctg tcc agt gct gcc cca caa ggc tca gac age agt gac agt gaa ctg 249 Leu Ser Ser Ala Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp Ser Glu leu 55 60 65 gag tta tcc acg gtg cgc cat cag cca gag ggc ttg gac cag cta caa 297 Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp Gln Leu Gln 70 75 80 gct cag acc aag ttc acc aag aag gag ctg cag tcc ctt tac cga ggc 345 Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu Tyr Arg Gly 85 90 95 ttc aag aat gag tgt ccc acá ggc ctg gtg gat gaa gac acc ttc 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agg aac cag gat 729 Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp 215 220 225 gga gtg gtg acc att gat gaa ttt ctg gag act tgt cag aag gat gag 777 Gly Val Val Thr He Asp Giu Phe Leu Glu Thr Cys Gln Lys Asp Glu 230 235 240 aac ate atg aac tcc atg cag ctg ttt gag aac gtc ate taggacatgt 826 Asn He Met Asn Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 245 250 255 gggaggggac cccagtggtc attgcttctc aacccagaga agcctcaatc ctgacaggag 886 aagcctctat gagaaacatt tttctaatat atttgcaaaa agtgagcagt ttacttccaa 946 gacacagcca ccgtcacaca cagacacaga catacagaca cacacacaca cacacacaca 1006 tggttcctct ggcttggcca aggaagtggc agccagaagg cacccccgcc tattcctagg 1066 tcaataaaaa aggctgcctc tgggatggcc agccctggct agatgttacc cacaaggaac 1126 tcagagatcg agaggaccag gtctacaaag ctaaggtccc tgtgtctttt ctaccactcg 1186 ggagatcaaa ctactccctg cctatggacc catgctctta ggaagctccc agaaactcca 1246 aggggacaaa gaggggagag gtctatagga agaaatggtt ttggaagctg ggcttgcagc 1306 cttatgctaa tgatcacctg gggtcctgga acccgagtgc caggctacct actatgccgt 1366 gagcttagat agtgaggggc cattggacta agacctcctg taagagtggg gcaggattga 1426 ggtttttgga gaaactgagg aaacaatttg tccataccac tgggtgaaga ctgctggcca 1486 gtgggaatgt ggctggtgga gatttcccaa cttccagcac caggatggcc tctccaaggt 1546 cctctttgat tccctgggga gatcacctgg ctcatagact gacaaccagg gaactgggct 1606 gaaatgggag gtetggtagg gggcatcccc ctccttttcc ctggccactt gccacccagt 1666 tccttaacac agtggatcgg ccacacctct gtggctgccc ttgaacagac tcatcccgac 1726 caagacaaaa aageacaaac tcctagcagc tcaggccaag cccacaaggg aaggcctggg 1786 tccctgcagc cctgattcag tggccgagga agaegetcag acatccatcc tgtacctcgg 1846 agccttgggg gtctcacagc cctttcccag cccagctcgc caacatteta aageacaaac 1906 ctgcggattc tgcttgcttg ggctgcgccc tggggattga aggccactgt taaccctaag 1966 ctggagctag ccctgagggc tggggacctg tgaccaggca acaggtcagc agaccctcag 2026 gaggagagag agetgttect gcctccccag gcctcgccca gaaggaacag tgtcccaaga 2086 agcatgtttc ctggaggaac atccccacaa aagtacattc catcatctga agcccggtct 2146 ctgctcaggc ctgcctctga aagtccacgt gtgttcccca gaaggccagc cecaagataa 2206 gggaggtcct tagaggaagg acagggtgac aacaccccta tacacaggtg gaccccccct 2266 ctgaggactg tactgacccc atctccatcc tgaccggggc cttcctttac ccgatctaca 2326 gaccaccagt tctccctggc tcagggaccc cctgtccccc agtctgactc ttcccatcga 2386 ggtccctgtc ttgtgaaaag ccaaggccac gggaaaaggc caccactcta acctgctgca 2446 tcccttagcc tctggctgca cgcccaacct ggaggggtct gtcccctttg cagggacaca 2506 gactggccgc atgtccgcat ggcagaagcg tctcccttgg gtgcagcctg gaagggtggt 2566 ttctgtctca gcgcccacca atattcagtc ctatatattt taataaaaga aacttgacaa 2626 aggaaaaaaa aaaaaaaa 2644 <210> 36 <211> 256 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 36 Met Gln Arg Thr Lys Glu Ala Val Lys Ala Ser Asp Gly Asn Leu Leu 1 5 10 15 Gly Asp Pro Gly Arg He Pro Leu Ser Lys Arg Glu Ser He Lys Trp 20 25 30 Gln Arg Pro Arg Phe Thr Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu He 35 40 45 Lys Trp He Leu Ser Ser Ala Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp 50 55 60 Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp 65 70 75 80 Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu 85 90 95 Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp 100 105 110 Thr Phe Lys Leu He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr 115 120 125 Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly 130 135 140 Ala He His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser He Leu Leu Arg 145 150 155 160 Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He 165 170 175 Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala He Met Lys 180 185 190 Ser lie Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro He Leu Arg Glu 195 200 205 Asp Ala Pro Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg 210 215 220 Asn Gln Asp Gly Val Val Thr He Asp Glu Phe Leu Gl- Thr Cys Gln 225 230 235 240 Lys Asp Glu Asn He Met Asn Ser Met Gln Leu Phe Gi_ Asn Val He 245 250 255 <210> 37 <211> 531 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (336) <220> <223> en la posición 495, n = cualquier aminoácido <400> 37 cae gag gtg gaa age att tcg gct cag ctg gag gag gcc age tet acá 48 His Glu Val Glu Ser He Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala Ser Ser Thr 1 5 10 15 ggc ggt ttc ctg tac gct cag aac age acc aag cgc age att aaa gag 96 Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser He Lys Glu 20 25 30 cgg etc atg aag etc ttg ccc tgc tca gct gcc aaa acg tcg tet cct 144 Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro 35 40 45 gct att caa aac age gtg gaa gat gaa ctg gag atg gcc acc gtc agg 192 Ala He Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg 50 55 60 cat cgg ccc gaa gcc ctt gag ctt ctg gaa gcc cag age aaa ttt acc 240 His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr 65 70 75 80 aag aaa gag ctt cag ate ctt tac aga gga ttt aag aac gta aga act 288 Lys Lys Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Val Arg Thr 85 90 95 ttc ttt ttg act tta cct tca cae aat tcc cag agg age att gag aaa 336 Phe Phe Leu Thr Leu Pro Ser His Asn Ser Gln Arg Ser He Glu Lys 100 105 110 tgagaggaaa agggggaaaa tatcccattc tatgagaagc cccatcatat gtatatttca 396 tactgatcct tcccagatag gaatataatc agtatctgtg gactttgaat ctctgtggca 456 cacccatgct ggeatactgt aattgcccat taaacaaana gtttttgaga aaaaaaaaaa 516 aaaaaaaaaa aaaaa 531 <210> 38 <211> 112 <212> PRT <213> Ho o sapiens <400> 38 His Glu Val Glu Ser He Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala Ser Ser Thr 1 5 10 15 Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser He Lys Glu 20 2S 30 Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro 35 40 45 Ala He Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg 50 55 60 His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr 65 70 75 80 Lys Lys Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asr. Val Arg Thr 85 90 95 Phe Phe Leu Thr Leu Pro Ser His Asn Ser Gln Arg Ser lie Glu Lys 100 105 110 <210> 39 <211> 217? <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (2) .. (124) <400> 39 t gaa agg ttc ttc gag aaa atg gac cgg aac cag gat ggg gta gtg acc 49 Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp Gly Val Val Thr 1 5 10 15 att gaa gag ttc ctg gag gcc tgt cag aag gat gag aac ate atg age 97 He Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Ser 20 25 30 tcc atg cag ctg ttt gag aat gtc ate taggacacgt ccaaaggagt 144 Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 35 40 gcatggccac agccacctcc acccccaaga aacctccatc ctgccaggag cagcctccaa 204 gaaactttta aaaaatagat ttgeaaaaag tgaacagatt gctacacaca cacacacaca 264 cacacacaca cacacacaca cacagccatt catctgggct ggcagagggg acagagttea 324 gggaggggct gagtctggct aggggcegag tccaggagcc ccagccagcc cttcccaggc 384 cagcgaggcg aggctgcctc tgggtgagtg getgacagag caggtetgea ggccaccagc 444 tgetggatgt caccaagaag gggctcgagt gcccctgcag gggagggtcc aatctccggt 504 gtgagcccac ctcgtcccgt tctccattct gctttcttgc cacacagtgg gccggcccca 564 ggctcccctg gtctcctccc cgtagccact ctctgcccac tacetatget tetagaaage 624 ccctcacctc aggaccccag agggaccagc tggggggcag gggggagagg gggtaatgga 684 ggccaagcct gcagctttct ggaaattctt ccctgggggt cccaggatcc cctgctactc 744 cactgacctg gaagagctgg gtaccaggcc acccactgtg gggcaagcct gagtggtgag 804 gggccactgg gccccattct ccctccatgg caggaaggcg ggggatttca agtttaggga 864 ttgggtcgtg gtggagaatc tgagggcact ctctgccagc tccacagggt gggatgagcc 924 tctccttgcc ccagtcctgg ttcagtggga atgcagtggg tggggctgta cacaccctcc 984 agcacagact gttccctcca aggtcctctt aggtcccggg aggaacgtgg ttcagagact 1C44 ggcagccagg gagcccgggg cagagetcag aggagtctgg gaaggggcgt gtccctcctc 1104 ttcctgtagt gcccctccca tggcccagca gcttggctga gccccctctc ctgaagcagt 1164 gtcgccgtcc ctctgccttg cacaaaaagc acaageatte ettageaget caggcgcagc 1224 cctagtggga gcccagcaca ctgcttctcg gaggccaggc cctcctgctg gctgaggctt 1234 gggcccagta gccccaatat ggtggccctg gggaagaggc cttgggggtc tgctctgtgc 1344 ctgggatcag tggggcccca aagcccagcc cggctgacca acatt-caaaa gcacaaaccc 1424 tggggactct gcttggctgt cccctccatc tggggatgga gaatgecage ccaaagctgg 1464 agccaatggt gagggctgag agggctgtgg ctgggtggtc ageagaaace cccaggagga 1524 gagagatgct gctcccgcct gattggggcc tcacccagaa ggaacccggt cccaggccgc 1534 atggcccctc caggaacatt cccacataat acattccatc acagccagcc cagctccact 1644 cagggctggc ccggggagtc cccgtgtgcc ccaagaggct agccccaggg tgagcagggc 1~34 cctcagagga aaggcagtat ggcggaggcc atgggggccc ctcggcattc acacacagcc H54 tggcctcccc tgcggagctg catggacgcc tggctccagg ctccaggctg actgggggcc 1=24 tctgcctcca ggagggcatc agctttccct ggc caggga tcttctccct cccctcaccc 1334 gctgcccagc cctcccagct ggtgtcactc tgcctctaag gccaaggcct caggagagca 1944 tcaccaccac acccctgccg gccttggcct tggggccaga ctggctgcac agcccaacca 21 D4 ggaggggtct gcctcccacg ctgggacaca gaccggccgc atgtctgcat ggcagaagcg 2264 tctcccttgg ccacggcctg ggagggtggt tcctgttctc agcatccact aatatteagt 2124 ectgtatatt ttaataaaat aaaettgaca aaggaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2276 <210> 40 <211> 41 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp Gly Val Val Thr 1 5 10 15 He Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Ser 20 25 30 Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 35 40 <210> 41 <211> 2057 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (208) .. (963) <400> 41 tgctgcccaa ggctcctgct cctgccccag gactctgagg tgggccctaa aacccagcgc 60 tetetaaaga aaagccttgc cagcccctac tcccggcccc caaccccagc aggtcgctgc 120 gccgccaggg ggegetgtgt gagcgcccta ttctggccac ccggcgcccc ctcccacggc 180 ccaggcggga gcggggcgcc gggggcc atg cgg ggc caa ggc aga aag gag agt 234 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser 1 5 ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc 282 Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly 10 15 20 25 cae cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc etc aag 330 His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys 30 35 40 ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac 378 Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn 45 50 55 age gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cae cga cct gag 426 Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu 60 65 70 ggc ctg gaa caa etc cag gaa cag acc aag ttc acá cgc aga gag ctg 474 Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu 75 80 85 cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val 90 95 ' 100 105 aac gag gag aac ttc aag cag att tat tet cag ttc ttt ccc caa gga 57C Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly 110 115 120 gac tcc age aac tat gct act ttt etc ttc aat gcc ttt gac acc aac 618 Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn 125 130 135 cae gat ggc tet gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg 6€ His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val 140 145 152 att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg age tgg gct ttc aac tta 714 He Leu Arg Gly Thr He Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu 155 160 165 tat gac etc aac aag gac ggc tgt ate acá aag gag gaa atg ctt gac 762 Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp 170 175 180 185 att atg aag tcc ate tat gac atg atg ggc aag tac acá tac cct gcc 810 He Met Lys Ser He Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala 190 195 200 etc cgg gag gag gcc cca aga gaa cae gtg gag age ttc ttc cag aag 858 Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys 205 210 215 atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc ate gag gaa ttc ate gag 906 Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu 220 225 230 tet tgt caa cag gac gag aac ate atg agg tcc atg cag etc tca ccc 954 Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro 235 240 245 ctt etc aac tgatacctag tgctgaggac acccctggtg tagggaccaa 1003 Leu Leu Asn 250 gtggttctcc accttctagt cccactctag aaaccacatt agacagaagg tctcctgcta 1063 tggtgctttc cccatcccta atetettaga tttteetcaa gactcccttc tcagagaaca 1123 cgctctgtcc atgtccccag ctggcttctc agcctagcct ttgagggccc tgtggggagg 1183 cggggacaag aaagcagaaa agtcttggcc ccgagccagt ggttaggtcc taggaattgg 1243 ctggagtgga ggccagaaag cctgggcaga tgatgagagc ccagctgggc tgtcactgca 1303 ggttccgggg cctacagccc tgggtcagca gagtatgagt tcccagactt tccagaaggt 1363 ccttagcaat gtcccagaaa ttcaccgtac acttctcagt gtcttaggag ggcccgggat 1423 ccagatgtct ggttcatccc tgaatcctct ccctccttct tgctcgtatg gtgggagtgg 1483 tggccagggg aagatgagtg gtgtcccgga tgatgcctgt caaggtccca cctcccctcc 1543 ggctgttctc atgacagctg tttggttctc catgacccct atctagatgt agaggcatgg 1603 agtgagtcag ggatttcccg aacttgagtt ttaccactcc tcctagtggc tgccttaggg 1663 gaatgggaag aacccagtgt gggggcaccc attagaatct ttgcccggct cetcacaatg 1723 ccctagggtc ccctagggta cccgctccct ctgtttagtc tacecagaga tgctcctgag 1783 ctcacctaga gggtagggac ggtaggctcc aggtccaacc tctccaggtc agcaccctgc 1843 catgctgctg ctcctcatta acaaacctgc ttgtctcctc ctgcgcccct tctcagtcag 1903 ccagggtctg aggggaaggg cctcccgttt ccccatccgt cagacatggt tgactgcttt 1963 geattttggg ctcttctatc tattttgtaa aataagacat cagatecaat aaaacacacg 2023 getatgeaca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa - 2057 <210> 42 <211> 252 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 42 Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys 20 25 30 Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro 35 40 45 Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu 50 55 60 Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu 65 70 75 80 Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe 85 90 95 Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly He Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln 100 105 110 He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr 115 120 125 Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe 130 135 140 Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val He Leu Arg Gly Thr He Asp 145 150 155 160 Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly 165 170 175 Cys He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ser He Tyr Asp 180 185 190 Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg 195 200 205 Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly 210 215 220 Val Val Thr He Glu Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn 225 230 235 240 He Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro Leu Leu Asn 245 250 <210> 43 <211> 26 <212> PRT <213> Secuencia Artificial <220> <223> Xaas en las posiciones 2,5,6,9,17,25 y 26 pueden ser He, Leu, Val o Met <220> <223> Xaas en las posiciones 3,4,7,8,16,18-20,23 y 24 pueden ser cualquier aminoácido <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial: motivo de consenso <400> 43 Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Lys Asp Gly Asp Gly Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Phe Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 44 <211> 40 <212> ADN <213> Rattus sp. <400> 44 taatacgact cactataggg actggccatc ctgctctcag 40 <210> 45 <2H> 40 <212> ADN <213> Rattus sp. <400> 45 attaaccctc actaaaggga cactactgtt taagetcaag 40 <210> 46 <211> 40 <212> ADN <213> Rattus sp. <400> 46 taatacgact cactataggg cacctcccct ccggctgttc 40 <210> 47 <211> 40 <212> ADN <213> Rattus sp. <400> 47 attaaccctc actaaaggga gagcagcagc atggeagggt 40 <210> 48 <211> 2413 <212> ADN <213> Simian sp. <220> <221> CDS <222> (265) .. (963) <400> 48 gtcgacccac gcgtccggtg cgctgtggtt gcggggggga gccccgccag ccaaatgcca 60 ggatcagcat gagaggctgg actttagtcc aggtctgtcc tcaccccggg ggaccgccgg 120 ctttgcaggg tgcagctgcg aggaactgct cacttttttc cccttgcaag tctttgttcc 180 aagcctgacg ttgctacgat tctgtaatta actccctcca ctccaaaggg gtctggaggc 240 tgggatgctc tgccagctca gagg atg ttg act ctg gag tgg gag tcc gaa 291 Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu 1 5 gga ctg caa acá gtg ggt att gtt gtg att ata tgt gca tet ctg aag 339 Gly Leu Gln Thr Val Gly He Val Val He He Cys Ala Ser Leu Lys 10 15 20 25 ctg ctt cat ttg ctg gga ctg att gat ttt tcg gaa gac age gtg gaa 387 Leu Leu His Leu Leu Gly Leu He Asp Phe Ser _Glu Asp Ser Val Glu 30 35 40 gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cat cgg cct gag gcc ctt gag 435 Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu 45 50 55 ctt ctg gaa gcc cag age aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag ate ctt 483 Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln He Leu 60 65 70 tac aga gga ttt aag aac gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa 531 Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu 75 80 85 acc ttc aaa gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tet acá 579 Thr Phe Lys Glu He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr 90 95 100 105 acá tat gca cat ttt ctg ttc aat gcg ttt gat acg gac cae aat gga 627 Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly 110 115 120 gct gtg agt ttc gag gat ttc ate aaa ggt ctt tcc att ttg etc cgg 675 Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe He Lys Gly Leu Ser He Leu Leu Arg 125 130 135 ggg acá gta caa gaa aaa etc aat tgg gca ttt aat ctg tat gat ata 723 Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He 140 145 150 aat aaa gat ggc tac ate act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa 771 Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys 155 160 - 165 gca ata tac gac atg atg ggt aaa tgt acá tat cct gtc etc aaa gaa 819 Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu 170 175 ' 180 185 gat gca ccc aga caa cae gtc gaa acá ttt ttt cag aaa atg gac aaa 867 Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys 190 195 200 aat aaa gat ggg gtt gtt acc ata gat gag ttc att gaa age tgc caa 915 Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Asp Glu Phe He Glu Ser Cys Gln 205 210 215 aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag etc ttt gaa aat gtg att 963 Lys Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 220 225 230 taacttgtca actagatect gaatecaaca gacaaatgtg aactatteta ccacccttaa 1023 agtcggagct accactttta gcatagattg etcagettga cactgaagca tattatgeaa 1083 acaagctttg ttttaatata aagcaatccc caaaagattt gagtttctca gttataaatt 1143 tgcatccttt ccataatgcc actgagttca tgggatgttc taactcattt catactctgt 1203 gaatattcaa aagtaataga atctggcata tagttttatt gatteettag ccatgggatt 1263 attgaggctt tcacatatca gtgattttaa aataccagtg ttttttgctc tcatttgtat 1323 gtattcagtc ctaggatttt gaatggtttt ctaatatact gacatetgea tttaatttcc 1383 agaaattaaa ttaattttca tgtctgaatg ctgtaattcc atttatatac tttaagtaaa 1443 caaataagat tactacaatt aaacacatag ttccagtttc tatggccttc ccttcccacc 1513 ttctattata aattaatttt atctggtatt ttt aacatt taaaaattta tcatcagata 1563 tcagcatatg ectaattatg cctaatgaaa ettaataage atttaatttt ccatcataca 1623 ttatagccaa ggectatata ctatatataa ttttggattt gtttaatctt acaggctgtt 1€S3 ttccattgta tcatcaagtg gaagttcaag acggcatcaa acaaa-acaag gatgtttaca H43 gacatatgca aagggtcagg atatetatec tecagtatat gttaatgctt aataacaagt 1513 aatcctaaca gcattaaagg ccaaatctgt cctctttccc ctgacttcct tacageatgt 1553 ttatattaca agecatteag ggacaaagaa accttgacta cctcactgtc tactaggaac 1523 aaacaaacag caagcaaaat tcactttgaa ageaccagtg gttecattac attgacaact 1933 actaccaaga ttcagtagaa aataagtgct caacaactaa tecagattac aatatgattt 2243 agtgeatcat aaaattccaa caatteagat tatttttaat catctcagcc acaactgtaa 2233 agttgccaca ttactaaaga cacacacatc gtccctgttt tgtagaaata tcacaaagac 2263 caagaggcta cagaaggagg aaatttgcaa ctgtctttgc aataataaat caggtatcta 2223 ttctggtgta gagataggat gttgaaagct gccctgctat caccagtgta gaaattaaga 2233 gtagtacaat acatgtacac tgaaatttgc catcgcgtgt ttgtgtaaac tcaatgtgca 2343 cattttgtat ttcaaaaaga aaaaataaaa gcaaaataaa atgttwawaa m mwaaaaaa 2403 aaaaaaaaaa 2423 <210> 49 <211> 233 <212> PRT <213> Simian sp. <400> 49 Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val Gly He 1 5 10 15 Val Val He He Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu Gly Leu 20 25 30 He Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr 35 40 45 Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys 50 55 60 Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu 65 70 75 80 Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu He Tyr Ser 85 90 95 Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe 100 105 110 Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe 115 120 125 He Lys Gly Leu Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu 130 135 140 Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr 145 150 155 160 Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly 165 170 175 Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val 180 185 190 Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr 195 200 205 He Asp Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Arg 210 215 220 Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 225 230 <210> 50 <211> 1591 <212> ADN <213> Simian sp. <220> <221> CDS <222> (265) .. (963) <400> 50 gtcgacccac gcgtccggtg cgctgtggtt gcggggggga gccccgccag ccaaatgcca 60 ggatcagcat gagaggctgg actttagtcc aggtctgtcc tcaccccggg ggaccgccgg 120 ctttgcaggg tgcagctgcg aggaactgct cacttttttc cccttgcaag tctttgttcc 180 aagcctgacg ttgctacgat tctgtaatta actccctcca ctccaaaggg gtctggaggc 24 C tgggatgctc tgccagctca gagg atg ttg act ctg gag tgg gag tcc gaa 291 Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu 1 5 gga ctg caa acá gtg ggt att gtt gtg att ata tgt gca tet ctg aag 339 Gly Leu Gln Thr Val Gly He Val Val He He Cys Ala Ser Leu Lys 10 15 20 25 ctg ctt cat ttg ctg gga ctg att gat ttt tcg gaa gac age gtg gaa 387 Leu Leu His Leu Leu Gly Leu He Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu 30 35 40 gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cat cgg cct gag gcc ctt gag 435 Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu 45 50 55 ctt ctg gaa gcc cag age aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag ate ctt 483 Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln He Leu 60 65 70 tac aga gga ttt aag aac gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa 531 Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu 75 80 85 acc ttc aaa gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tet acá 579 Thr Phe Lys Glu He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr 90 95 100 105 acá tat gca cat ttt ctg ttc aat gcg ttt gat acg gac cae aat gga 627 Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly 110 115 120 gct gtg agt ttc gag gat ttc ate aaa ggt ctt tcc att ttg etc cgg 675 Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe He Lys Gly Leu Ser He Leu Leu Arg 125 130 135 ggg acá gta caa gaa aaa etc aat tgg gca ttt aat ctg tat gat ata 723 Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He 140 145 150 aat aaa gat ggc tac ate act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa 771 Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys 155 160 165 gca ata tac gac atg atg ggt aaa tgt acá tat cct gtc etc aaa gaa 819 Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu 170 175 180 185 gat gca ccc aga caa cae gtc gaa acá ttt ttt cag gct gtt ttc cat 867 Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His 190 195 200 tgt ate ate aag tgg aag ttc aag acg gca tca aac aaa acá agg atg 915 Cys He He Lys Trp Lys Phe Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met 205 210 215 ttt acá gac ata tgc aaa ggg tca gga tat cta tcc tcc agt ata tgt 963 Phe Thr Asp He Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Ser He Cys 220 225 230 taatgcttaa taacaagtaa tcctaacagc attaaaggcc aaatctgtcc tctttcccct 1023 gaetteetta cageatgttt atattacaag ccattcaggg acaaagaaac cttgactacc 1083 ccactgtcta ctaggaacaa acaaacagea agcaaaattc actttgaaag caccagtggt 1143 tecattacat tgacaactac taccaagatt cagtagaaaa taagtgctca acaactaatc 1203 cagattacaa tatgatttag tgcatcataa aattecaaca atteagatta tttttaatca 1263 tctcagccac aactgtaaag ttgecacatt actaaagaca cacacatcgt ccctgttttg 1323 tagaaatatc acaaagacca agaggctaca gaaggaggaa atttgcaact gtctttgcaa 1383 caataaatca ggtatctatt ctggtgtaga gataggatgt tgaaagctgc cctgctatca 1443 ccagtgtaga aattaagagt agtacaatac atgtacactg aaatttgcca tcgcgtgttt 1503 gtgtaaactc aatgtgcaca ttttgtattt caaaaagaaa aaataaaagc aaaataaaat 1563 gttwawaamw waaaaaaaa aaaaaaaa 1591 <210> 51 <211> 233 <212> PRT <213> Simian sp. <400> 51 Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val Gly He 1 5 10 15 Val Val He He Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu Gly Leu 20 25 30 He Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr 35 40 45 Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys 50 55 60 Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu 65 70 75 80 Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu He Tyr Ser 85 90 95 Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe 100 105 110 Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe 115 120 125 He Lys Gly Leu Ser He Leu Leu A-rg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu 130 135 140 Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr 145 150 155 160 Lys Glu Glu Met Leu Asp He Met Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly 165 170 175 Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val 180 185 190 Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His Cys He He Lys Trp Lys Phe 195 200 205 Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met Phe Thr Asp He Cys Lys Gly 210 215 220 Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Ser He Cys 225 230 <210> 52 <211> 2051 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (85) .. (1305) <400> 52 ggtggagcta agcactcact gcggtgctgc cctgcgtctg cagagaacaa ggaaagcttc 60 tctgcagggc tgtcagctgc caaa atg aac ggc gtg gaa ggg aac aac gag 111 Met Asn Gly Val Glu Gly Asn Asn Glu 1 5 etc cct etc gct aac acc tcg acc tcc gcc ctt gtc ccg gaa gat ctg 159 Leu Pro Leu Ala Asn Thr Ser Thr Ser Ala Leu Val Pro Glu Asp Leu 10 15 20 25 gat ctg aag caa gac cag ccg etc age gag gaa act gac acg gtg cgg 207 Asp Leu Lys Gln Asp Gln Pro Leu Ser Glu Glu Thr Asp Thr Val Arg 30 35 40 gag atg gag gct gca ggt gag gcc ggt gcg gag gga ggc gcg tcc ccc 255 Glu Met Glu Ala Ala Gly Glu Ala Gly Ala Glu Gly Gly Ala Ser Pro 45 50 55 gat tcg gag cae tgc gac ccc cag etc tgc etc cga gtg gct gag aat 303 sp Ser Glu His Cys Asp Pro Gln Leu Cys Leu Arg Val Ala Glu Asn 60 65 70 ggc tgt gct gcc gca gcg gga gag ggg ctg gag gat ggt ctg tet tca 351 Gly Cys Ala Ala Ala Ala Gly Glu Gly Leu Glu Asp Gly Leu Ser Ser 75 80 85 tca aag tgt ggg gac gca ccc ttg gcg tet gtg gca gcc aac gac age 399 Ser Lys Cys Gly Asp Ala Pro Leu Ala Ser Val Ala Ala Asn Asp Ser 90 95 100 105 aat aaa aat ggc tgt cag ctt gca ggg ccg etc age cct gct aag cca 447 Asn Lys Asn Gly Cys Gln Leu Ala Gly Pro Leu Ser Pro Ala Lys Pro 110 115 120 aaa act ctg gaa gcc agt ggt gca gtg ggc ctg ggg tcg cag atg atg 495 Lys Thr Leu Glu Ala Ser Gly Ala Val Gly Leu Gly Ser Gln Met Met 125 130 135 cea ggg ccg aag aag acc aag gta atg act acc aag ggc gcc ate tet 543 Pro Gly Pro Lys Lys Thr Lys Val Met Thr Thr Lys Gly Ala He Ser 140 145 150 gcg act acá ggc aag gaa gga gaa gca ggg gcg gca atg cag gaa aag 591 Ala Thr Thr Gly Lys Glu Gly Glu Ala Gly Ala Ala Met Gln Glu Lys 155 160 165 aag ggg gtg cag aaa gaa aaa aag gca gct gga gga ggg aaa gac gag 639 Lys Gly Val Gln Lys Glu Lys Lys Ala Ala Gly Gly Gly Lys Asp Glu 170 175 180 185 act cgt cct aga gcc cct aag ate aat aac tgc atg gac tcc ctg gaa 687 Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys He Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu 190 " 195 200 gcc ate gat caa gag ctg tca aat gta aat gcg caa gct gac agg gcc 735 Ala He Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala 205 210 215 ttc etc cag ctg gaa cgc aaa ttt ggg cgg atg aga agg etc cae atg 783 Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met 220 225 230 cag cgc cga agt ttc ate ate caa aac ate cca ggt ttc tgg gtc acá 831 Gln Arg Arg Ser Phe He He Gln Asn He Pro Gly Phe Trp Val Thr 235 240 245 gcg ttt cgg aac cae ccg caa ctg tca ccg atg ate agt ggc caa gat 879 Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser Pro Met He Ser Gly Gln Asp 250 255 260 265 gaa gac atg atg agg tac atg ate aat tta gag gtg gag gag ctt aag 927 Glu Asp Met Met Arg Tyr Met He Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys 270 275 280 cae cca aga gca ggg tgc aaa ttt aag ttc ate ttc caa age aac ccc 975 His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys Phe He Phe Gln Ser Asn Pro 285 290 295 tac ttc cga aat gag ggg ctg gtc aaa gag tac gag cgc aga tcc tca 1023 Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser 300 305 310 ggt cga gtg gtg tcg etc tet acg cca ate cgc tgg cae cgg ggt caa 1071 Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro He Arg Trp His Arg Gly Gln 315 320 325 gaa ccc cag gcc cat ate cae agg aat aga gag ggg aac acg att ccc 1119 Glu Pro Gln Ala His He His Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr He Pro 330 — 335 __~ 340 "345 agt ttc ttc aat tgg ttc tca gac cae age etc cta gaa ttc gac aga 1167 Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg 350 355 360 ata gct gaa att ate aaa ggg gag ctt tgg tcc aat ccc cta caa tac 1215 He Ala Glu He lie. Lys Gly Glu Leu Trp Ser Asn Pro Leu Gln Tyr 365 370 375 tac ctg atg ggc gat ggg cca cgc aga gga gtt cga gtc cca cca agg 1263 Tyr Leu Met Gly Asp Gly Pro Arg Arg Gly Val Arg Val Pro Pro Arg 380 385 390 cag cca gtg gag agt ccc agg tcc ttc agg ttc cag tet ggc 1305 Gln Pro Val Glu Ser Pro Arg Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly 395 400 405 taagctctgc cctcgtgaga agctcttaca gaagagtcct taccaccttc tcagcttggc 1365 tagcagcatg cagccttctg tctgctttct cttccttgga ttgtgtcctt tggttcttct 1425 aagtctccgg tagtttcaag gttgtggctt ccaagtcttt gctcttcttt ctcttggcca 1485 tcacgatgtc ctgcatagtg ttaatggtgt tccaagtgca tggcctccaa actgcttcta 1545 tgccaagctc acgtgctgta gtttgtactg cttttctttg catggcttgg ttcctgtctg 1605 tgatcttcta ggttttttgt tttctttttt aaaagtggtt ctctatcaaa agaaagcttg 1665 acatatcctt accaagaact agccagattt catactgtgt tcccgatatc tatgtactgt 1725 gaagaactgt gagtttcgcc actgcaagat gggactgtat cccaatccag ccatcagccc 1785 aacaggacat tccaagctgt caccaactga t'cctagctgt cttcctgggc ctttgccatt 1845 taccctgctt tttatctata gaatgagcag gtggctggta ggtgactact aggtaagagt 1905 gaagtattag gtgaggagtg ttttctgtca ccacattgtt cttgtaccaa tgcatcatga 1965 tcagcttgga tcagctactg actgtctgat atttctaacc cccaacacaa aaaaaaaaaa 2025 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2051 <210> 53 <211> 407 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 53 Met Asn Gly Val Glu Gly Asn Asn Glu Leu Pro Leu Ala Asn Thr Ser 1 5 10 15 Thr Ser Ala Leu Val Pro Glu Asp Leu Asp Leu Lys Gln Asp Gln Pro 20 25 30 Leu Ser Glu Glu Thr Asp Thr Val Arg Glu Met Glu Ala Ala Gly Glu 35 40 _ 45 Ala Gly Ala Glu Gly Gly Ala Ser Pro Asp Ser Glu His Cys Asp Pro 50 55 60 Gln Leu Cys Leu Arg Val Ala Glu Asn Gly Cys Ala Ala Ala Ala Gly 65 70 75 80 Glu Gly Leu Glu Asp Gly Leu Ser Ser Ser Lys Cys Gly Asp Ala Pro 85 90 95 Leu Ala Ser Val Ala Ala Asn Asp Ser Asn Lys Asn Gly Cys Gln Leu 100 105 110 Ala Gly Pro Leu Ser Pro Ala Lys Pro Lys Thr Leu Glu Ala Ser Gly 115 120 125 Ala Val Gly Leu Gly Ser Gln Met Met Pro Gly Pro Lys Lys Thr Lys 130 135 140 Val Met Thr Thr Lys Gly Ala He Ser Ala Thr Thr Gly Lys Glu Gly 145 150 155 160 Glu Ala Gly Ala Ala Met Gln Glu Lys Lys Gly Val Gln Lys Glu Lys 165 170 175 Lys Ala Ala Gly Gly Gly Lys Asp Glu Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys 180 185 190 He Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu Ala He Asp Gln Glu Leu Ser 195 200 205 Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys 210 215 220 Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met Gln Arg Arg Ser Phe He He 225 230 235 240 Gln Asn He Pro Gly Phe Trp Val Thr Ala Phe Arg Asn His Pro Gln 245 250 255 Leu Ser Pro Met He Ser Gly Gln Asp Glu Asp Met Met Arg Tyr Met 260 265 270 He Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys His Pro Arg Ala Gly Cys Lys 275 280 285 Phe Lys Phe He Phe Gln Ser Asn Pro Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu 290 295 300 Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser Gly Arg Val Val Ser Leu Ser 305 310 _ 315 320 Thr Pro He Arg Trp His Arg Gly Gln Glu Pro Gln Ala His He His 325 330 335 Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr He Pro Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser 340 345 350 Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg He Ala Glu He He Lys Gly 355 360 365 Glu Leu Trp Ser Asn Pro Leu Gln Tyr Tyr Leu Met Gly Asp Gly Pro 370 375 380 Arg Arg Gly Val Arg Val Pro Pro Arg Gln Pro Val Giu Ser Pro Arg 385 390 395 400 Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly 405 <210> 54 <211> 4148 <212> ADN <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (88) .. (1329) <400> 54 ggggtggtgc tagacgtttc gggeagaget cggccgctgc ggaggacaag gaactctccc 60 tctcccacta gtctgacttc ttccaaa atg age ggc ctg gat ggg ggc aac aag 114 Met Ser Gly Leu Asp Gly Gly Asn Lys 1 5 etc cct etc gcc caa acc ggc ggc ctg gct gct ccc gac cat gcc tca 162 Leu Pro Leu Ala Gln Thr Gly Gly Leu Ala Ala Pro Asp K s Ala Ser 10 15 20 25 gga gat ccg gac cta gac cag tgc caa ggg etc cgt gaa gaa acc gag 210 Gly Asp Pro Asp Leu Asp Gln Cys Gln Gly Leu Arg Glu Glu Thr Glu 30 35 40 gcg acá cag gtg atg gcg aac acá ggt ggg ggc age ctg gag acc jjtt 258 Ala Thr Gln Val Met Ala Asn Thr Gly Gly Gly Ser Leu Glu Thr Val 45 50 55 gcg gag ggg ggt gca tcc cag gat cct gtc gac tgt ggc ccc gcg etc 306 Ala Glu Gly Gly Ala Ser Gln Asp Pro Val Asp Cys Gly Pro Ala Leu 60 65 70 cgc gtc cca gtt gcc ggg agt cgc ggc ggt gca gcg acc aaa gcc ggg 354 Arg Val Pro Val Ala Gly Ser Arg Gly Gly Ala Ala Thr Lys Ala Gly 75 80 85 cag gag gat gct cca cct tet acg aaa ggt ctg gaa gca gcc tet gcc 402 Gln Glu Asp Ala Pro Pro Ser Thr Lys Gly Leu Glu Ala Ala Ser Ala 90 95 100 105 gcc gag gct gct gac age age cag aaa aat ggc tgt cag ctt gga gag 450 Ala Glu Ala Ala Asp Ser Ser Gln Lys Asn Gly Cys Gln Leu Gly Glu 110 115 120 ccc cgt ggc cct gct ggg cag aag gct cta gaa gcc tgt ggc gca ggg 498 Pro Arg Gly Pro Ala Gly Gln Lys Ala Leu Glu Ala Cys Gly Ala Gly 125 130 135 ggc ttg ggg tet cag atg ata ccg ggg aag aag gcc aag gaa gtg acg 54c Gly Leu Gly Ser Gln Met He Pro Gly Lys Lys Ala Lys Glu Val Thr 140 145 150 act aaa aaa cgc gcc ate tcg gca gca gtg gaa aag gag gga gaa gca 594 Thr Lys Lys Arg Ala He Ser Ala Alá Val Glu Lys Glu Gly Glu Ala 155 160 165 ggg gcg gcg atg gag gaa aag aag gta gtg cag aag gaa aaa aag gtg 64; Gly Ala Ala Met Glu Glu Lys Lys Val Val Gln Lys Glu Lys Lys Val 170 175 ^ 180 185 gca gga ggg gtg aaa gag gag acá cgg ccc agg gcc ccg aag ate aat 69: Ala Gly Gly Val Lys Glu Glu Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys He Asn 190 195 200 aac tgc atg gac tca ctg gag gcc ate gat caa gag ttg tca aac gta 735 Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu Ala He Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val 205 210 215 aat gcc cag gct gac agg gcc ttc ctt cag ctt gag cgc aag ttt ggc 78Í Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly 220 225 230 cgc atg cga agg etc cae atg cag cgc aga agt ttc att ate cag aat 83-í Arg Met Arg Arg Leu His Met Gln Arg Arg Ser Phe He He Gln Asn 235 240 245 ate cca ggt ttc tgg gtt act gcc ttt cga aac cae ccc cag ctg tca 882 He Pro Gly Phe Trp Val Thr Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser 250 255 260 265 cct atg ate agt ggc caa gat gaa gac atg ctg agg tac atg ate aat 930 Pro Met He Ser Gly Gln Asp Glu Asp Met Leu Arg Tyr Met He Asn 270 275 280 ttg gag gtg gag gag ctt aaa cae ccc aga gca ggc tgc aaa ttc aag 978 Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys 285 29Q 295 ttc ate ttt cag ggc aac ccc tac ttc cga aat gag ggg ctt gtc aag 1026 Phe He Phe Gln Gly Asn Pro Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys 30D 305 310 gaa tat gaa cgc aga tcc tet ggc cgg gtg gtg tet ctt tcc act cca 1074 Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro 315 323 325 ate cgc tgg cae cga ggc caa gac ccc cag gct cat ate cae aga aac 1122 He Arg Trp His Arg Gly Gln Asp Pro Gln Ala His He His Arg Asn 330 335 340 345 cgg gaa ggg aac -act ate cct agt ttc ttc aac tgg ttt tca gac cae 1170 Arg Glu Gly Asn Thr He Pro Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His 350 355 360 age ctt cta gaa ttc gac aga att gca gag att ate aaa gga gaa ctg 1218 Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg He Ala Glu He He Lys Gly Glu Leu 365 370 375 tgg ccc aat ccc cta caa tac tac ctg atg ggt gaa ggg ccc cgt aga 1266 Trp Pro Asn Pro Leu Gln Tyr Tyr Leu Met Gly Glu Gly Pro Arg Arg 380 385 390 gga att cga ggc cca cca agg cag cea gtg gag age gcc aga tcc ttc 1314 Gly He Arg Gly Pro Pro Arg Gln Pro Val Glu Ser Ala Arg Ser Phe 395 400 405 agg ttc cag tet ggc taatctctgt cctgtgagaa gcttctgcac aagtttcctt 136? Arg Phe Gln Ser Gly 410 accacctcct cttggaccta tgcttggcca acageatgea gtcttccatc tgctttctct 142 tcatactgtg gattatettt tcctttggtt ctaaatcttc agtaatcggt tgcaagattg 14: ttggcttacc tgcctgtgcc attcttcctc tgggccttca tgcttttctg cattgtgtta 154 acatgtttca agtgcatggc cttctacggc ttetatgeca agcgtatgat actatagata 16 tagtgtacca tactgccttt ctttgcatgg cttggaccct atctgtgacc atgctcttct leí cccaatttaa gtggttctgt accacaaaga atcttgatac attttcacaa ataactgatt 171 gggcttcata ctttatgctg gctgtgtcct 'gataeccatg tacttatggt aagctatttg 17: ggtattacca ctgcaagaca aaactgatat cttaacccgg ccatcaaccc aaattggaca 184 ttecagacta ccaccaactg gatcccagct gccttcctgg gcttgtgcca tccaccctac 19Í tggttatctg atagaacaag ctggtggctg atgggtgact gctaggcgtg actgaggtaa 19: tagatgaaaa gtgttctatg ttatcacatt ggttttcctg tacctttggt tactetaegt 20; catgaccagc tgctggtgag tatgaagect gtgetatage ccacccctac tcactctcac 20: cttctggttg aaetttgett aggccaccat tgtctgcctc atcaggaact atctgtagac 21-gtagctccca gggagctcac agcaacaccc cctaccacca ggatgggcag taatatgtga 22: cagagcccaa agcaaggctg gaacgcagtc ccttccagct tagtctttct gactcctagc 22: caacaaacca tccttaatgt gageaaette tttaggcatt tcctcttttc cccgcctgca 2329 cccactctga acatgacaaa agttgccaga gttggggcat tgaggaagag atatttctgg 2389 aatgtgagac ttgttatgcc tctgtctctt tctctccctc cccctcccct ctccctcccc 2449 ctctccctcc catccctttt cttccctttc actctgaagc agttttagct tattaacaga 2509 aaacaaaact ggcaaagcag gctttttgtt taatttgctc tttccctgat tgtgttcaga 2569 gagaaaggtt atgattaaat gggctccaga tetettattg cccttattcc tccaccccac 2629 ttcttttagc aaggtctgaa agtttcaaag ggagaectat aggttaattg tttagttata 2689 ggcagtgtta aattaggcag attttgacat atttatcttt ttaccccatc cattctacca 2749 aaacctgtgt atttcttgag tttttagttt gagaagctgg aaagagagag aagggcctca 2809 cagtgatggg ttcaggacgg gtcaaaggca aaggcctttg tgatgtgagc aaaggcaacc 2869 aaaacttagc ctcactccac ttttctaaag atggaaattc ttttttgggc cttggactgc 2929 ttctagggta gcattttgta ggtcactctt ctcctttgta ctattttgtt tctgccctga 2S89 tgtcccttgg gtctccatcc tactgcctgg ctttcttggc cctcatttct cagcttctgc 3049 atttccttcc ctgctcctaa caaatgaaga agcaggctgc agectgeatt gtggaagatc 3109 tccagcctcc ttgtagggga taaggggatg tgtagcatct gtgtggattt tcacggacaa 3169 gttccagtag gtgggacagt gatgccgtca aggcttagtt atgatcatgt gtggtgataa 3229 agaccatcca ccatcaccct tttccccttt ggttttgaag gccttgccct aagctacctg 3289 agggtttagg aggtetgaac acacacagtg gagaggttaa tetaggttgg gaaactgagt 3349 aaaagtccag agcaggaatg agcctgctgt ggcgtgggtt tggaaaggct cacaggaaag 3409 aacctgcagg atcaggggtg ggaggggagg cccctgaggt gctctccagg gaagaggggc 3469 tggggtttaa atageatget tggaggaaga t'tttccttca atttttccta agtccttgaa 3529 ttcaccagta gatttttgta aacaaaatgt aagtcgatgt tttetetcaa ttatcctagg 3589 agtgaccttt atatgtgtgg aagattaatg gtatatgetc cttatgtcac tgtttttgag 3649 taaaatccat ttcctttctc tgtttcagcc tatgacaaaa ttgatgttta caggcctgct 3709 ttttgcttat aattgacaac atgtgcaaaa ataccaaatt tgtgtcctgt gcagtatgaa 3769 gaattcagtg aatattcatt aatgtattag cttgttttgc tctctgttca tatatggctc 3829 tattcttaga aatataattt gaátgtgatc tttcaatagt ctgaatattt tacaaattat 3889 agctatgtct tgtgaaaata acctcaaaaa gaaaaatacg actctgttgt cttacttgat 3949 atttcttgcc ctagtaatgt aettgacatt tatgttccta agcagtgtaa gtaccagtag 4009 aatttctctg tcaaaetcaa tgatcattta gtaettttgt cttctcccat gtgcttgaag 4069 gaaaaataaa gtgtcactac cgtatttctt gttttcatca aaaaataaaa ataatttaaa 4129 aaacaaaaaa aaaaaaaaa 4148 <210> 55 <211> 414 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Met Ser Gly Leu Asp Gly Gly Asn Lys Leu Pro Leu Ala Gln Thr Gly 1 5 10 15 Gly Leu Ala Ala Pro Asp His Ala Ser Gly Asp Pro Asp Leu Asp Gln 20 25 30 Cys Gln Gly Leu Arg Glu Glu Thr Glu Ala Thr Gln Val Met Ala Asn 35 40 45 Thr Gly Gly Gly Ser Leu Glu Thr Val Ala Glu Gly Gly Ala Ser Gln 50 55 60 Asp Pro Val Asp Cys Gly Pro Ala Leu Arg Val Pro Val Ala Gly Ser 65 70 75 80 Arg Gly Gly Ala Ala Thr Lys Ala Gly Gln Glu Asp Ala Pro Pro Ser 85 90 95 Thr Lys Gly Leu Glu Ala Ala Ser Ala Ala Glu Ala Ala Asp Ser Ser 100 105 110 Gln Lys Asn Gly Cys Gln Leu Gly Glu Pro Arg Gly Pro Ala Gly Gln 115 120 125 Lys Ala Leu Glu Ala Cys Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Gln Met He 130 135 140 Pro Gly Lys Lys Ala Lys Glu Val Thr Thr Lys Lys Arg Ala He Ser 145 150 155 160 Ala Ala Val Glu Lys Glu Gly Glu Ala Gly Ala Ala Met Glu Glu Lys 165 _ 170 175 Lys Val Val Gln Lys Glu Lys Lys Val Ala Gly Gly Val Lys Glu Glu 180 185 190 Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys He Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu 195 200 205 Ala He Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala 210 215 220 Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met 225 230 235 240 Gln Arg Arg Ser Phe He He Gln Asn He Pro Giy Phe Trp Val Thr 245 250 255 Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser Pro Met He Ser Gly Gln Asp 260 265 270 Glu Asp Met Leu Arg Tyr Met He Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys 275 280 285 His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys Phe He Phe Gln Gly Asn Pro 290 295 300 Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser 305 310 315 320 Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro He Arg Trp His Arg Gly Gln 325 330 335 Asp Pro Gln Ala His He His Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr He Pro 340 345 350 Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg 355 360 365 He Ala Glu He He Lys Gly Glu Leu Trp Pro Asn Pro Leu Gln Tyr 370 375 380 Tyr Leu Met Gly Glu Gly Pro Arg Arg Gly He Arg Gly Pro Pro Arg 385 390 " 395 400 Gln Pro Val Glu Ser Ala Arg Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly 405 410 <210> 56 <211> 2643 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (801) <400> 56 ctg aaa ggg gcg agg ccc agg gtg gtg aac tcc acc tgc agt gac ttc 48 Leu Lys Gly Ala Arg Pro Arg Val Val Asn Ser Thr Cys Ser Asp Phe 1 5 10 15 aac cat ggc tca gct ctg cae ate gct gcc tcg aat ctg tgc ctg ggc 96 Asn His Gly Ser Ala Leu His He Ala Ala Ser Asn Leu Cys Leu Gly 20 25 30 gcc gcc aaa tgt tta ctg gag cat ggt gcc aac cca gcg ctg agg aat 144 Ala Ala Lys Cys Leu Leu Glu His Gly Ala Asn Pro Ala Leu Arg Asn 35 40 45 cga aaa gga cag gta cca gcg gaa gtg gtc cca gac ccc atg gac atg 192 Arg Lys Gly Gln Val Pro Ala Glu Val Val Pro Asp Pro Met Asp Met 50 55 60 tcc ctt gac aag gca gag gca gcc ctg gtg gcc aag gaa ttg cgg acg 240 Ser Leu Asp Lys Ala Glu Ala Ala Leu Val Ala Lys Glu Leu Arg Thr 65 70 75 80 ctg cta gaa gag gct gtg cca ctg tcc tgc acc ctt cct aaa gtc acá 288 Leu Leu Glu Glu Ala Val Pro Leu Ser Cys Thr Leu Pro Lys Val Thr 85 90 95 cta ccc aac tat gac aac gtc cca ggc aat etc atg etc age gcg ctg 336 Leu Pro Asn Tyr Asp Asn Val Pro Gly Asn Leu Met Leu Ser Ala Leu 100 105 110 ggc ctg cgt cta gga gac cga gtg etc etc gat ggc cag aag acg ggc 384 Gly Leu Arg Leu Gly Asp Arg Val Leu Leu Asp Gly Gln Lys Thr Gly 115 120 125 acg ctg agg ttc tgc ggg acc acc gag ttc gcc agt ggc cag tgg gtg 432 Thr Leu Arg Phe Cys Gly Thr Thr Glu Phe Ala Ser Gly Gln Trp Val 130 135 140 ggc gtg gag cta gat gaa ccg gaa ggc aag aac gac ggc age gtt ggg 480 Gly Val Glu Leu Asp Glu Pro Glu Gly Lys Asn Asp Gly Ser Val Gly 145 150 155 160 ggt gtc cgg tac ttc ate tgc cct ccc aag cag ggt etc ttt gca tet 528 Gly Val Arg Tyr Phe He Cys Pro Pro Lys Gln Gly Leu Phe Ala Ser 165 170 175 gtg tcc aag gtc tcc aag gca gtg gat gca ccc ccc tca tet gtt acc 5~6 Val Ser Lys Val Ser Lys Ala Val Asp Ala Pro Pro Ser Ser Val Thr 180 185 190 tcc acg ccc cgc act ccc cgg atg gac ttc tcc cgt gta acg ggc aaa 624 Ser Thr Pro Arg Thr Pro Arg Met Asp Phe Ser Arg Val Thr Gly Lys 195 200 205 ggc cgg agg gaa cae aaa ggg aag aag aag tcc cca tet tcc cca tet c~2 Gly Arg Arg Glu His Lys Gly Lys Lys Lys Ser Pro Ser Ser Pro Ser 210 215 220 ctg ggc age ctg cag cag cgt gaa ggg gcc aaa gct gaa gtt gga gac ~20 Leu Gly Ser Leu Gln Gln Arg Glu Gly Ala Lys Ala Glu Val Gly Asp 225 230 235 240 caa gtc ctt gtg gca ggc cag aac agg gat tgt gcg ttt cta tgg gaa "68 Gln Val Leu Val Ala Gly Gln Asn Arg Asp Cys Ala Phe Leu Trp Giu 245 250 255 gac aga ctt tgc tcc agg tta ctg gta tgg cat tgaactggac cagcccacgg £21 Asp Arg Leu Cys Ser Arg Leu Leu Val Trp His 26Q 265 gcaagcatga cggctctgtg ttcggtgtcc ggtactttac ctgtgccccg aggcacgggg £31 tctttgcacc ageatetegt atccagagga ttggtggatc cactgatccc cctggagaca 541 gtgttggagc aaaaaaagtg catcaagtga caatgacaca gcccaaacgc accttcacaa 1001 cagtccggac cccaaaggac attgcatcag agaactetat ctccaggtta ctcttctgct 1061 gctggtttcc ttggatgctg agggcggaga tgcagtctta gagacctgga tacctgacac 1121 agagacagag tcccctctag catctcctga cacaaggaga ccccagtcac ectaagatag 1181 agattcccag tgacacctcc agaatagaaa ccccgttagc cagccctcga ttactgaggt 1241 cccattatta acagatctcc catgacgact cccccaaata cagacctcat gttaccccaa 1301 aagagattcc ctgagtagca ccttcaggct agtccctgtc ccctacccct cagagcagat 1361 ttcccccaat aaacattttc cacatcaccc aagggatgct gaccctctcc acgacaggac 1421 gttcttgagt taccagtgga ttagagtccc atgaatgaag acccccccca ccccggttct 1481 ccttaagcat aggtcatacc tecagaatag ccagccacat cactatcccc atgtaacatc 1541 agtctcctca aaatggcgtg aggtcactag aaagacctta tactctcctc tccttctcag 1601 agatgccctc cattcactta agtccctgtt ctcacccctg aacaagacac ctaattaacc 1661 ggcccactca cctcaattac aaacaccaaa atcgtcctgg aagcatgaat tacaggacag 1721 caagtcttcc tgccctctgc acccttgaga aacccccagt gccttgtatg aagcccaccc 1751 cacatggccc acagtccctg tgctggccaa ggctcccaga aaatteteta ttttttaaag 1841 taataacttc cccccctttg gggggatccc caaatttgga gaccccattc tagaacactg 1931 gggagttcaa attccagaga gaatatatat tatatataat ccccaattcc ccatgcttcc 1561 aagccctaca atctctagaa gaccccaaat ttetaattec caggacttcc cctacccaag 2C21 tcacagaatc ttcaaatccc cagggaatcc caaacttaag ataccaatcc caaaccctca 2081 ggaaatcccc caacacaagg tccttaggac cgggaggaag gaacctgttg ccaggagaac 2141 atcccaggct ctcagggcat ctcaaacctg actcccaggc accaggagac cccaaacaga 2201 aagtcccatc tttggaacaa ggataggact ctaataccct tagtccatgg atetttaatt 2261 tcccaacctc caaactccat gggccccacc ctcaagggaa cccccaagat ccaaatctct 2321 gataactaat atgtgeaggg ccccagggct ctaacaggac cccaaatcat ggagtcccta 2331 cttcaatcta ccttctggtc acaggtccaa gacactaaat ctgagtcatt ggccccaaag 2441 gacttcacag cacctgggcc agactaacag cctgagggag aacctgaggg ccccgtgggt 2501 ccagagcaga cctggggccc tgaccaccaa ggacagetca cgactgcccc ttcactgcat 2561 gtccctaaac tcagcatgac tcctgtcctc ttcaataaag acgtttctat ggcaaaaaaa 2621 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 2643 <21D> 57 <211> 267 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 57 Leu Lys Gly Ala Arg Pro Arg Val Val Asn Ser Thr Cys Ser Asp Phe 1 5 10 15 Asn His Gly Ser Ala Leu His He Ala Ala Ser Asn Leu Cys Leu Gly 20 25 30 Ala Ala Lys Cys Leu Leu Glu His Gly Ala Asn Pro Ala Leu Arg Asn 35 40 45 Arg Lys Gly Gln Val Pro Ala Glu Val Val Pro Asp Pro Met'Asp Met 50 55 60 Ser Leu Asp Lys Ala Glu Ala Ala Leu Val Ala Lys Glu Leu Arg Thr 65 70 75 83 Leu Leu Glu Glu Ala Val Pro Leu Ser Cys Thr Leu Pro Lys Val Thr 85 90 95 Leu Pro Asn Tyr Asp Asn Val Pro Gly Asn Leu Met Leu Ser Ala Leu 100 105 110 Gly Leu Arg Leu Gly Asp Arg Val Leu Leu Asp Gly Gln Lys Thr Gly 115 120 125 Thr Leu Arg Phe Cys Gly Thr Thr Glu Phe Ala Ser Gly Gln Trp Val 130 135 140 Gly Val Glu Leu Asp Glu Pro Glu Gly Lys Asn Asp Gly Ser Val Gly 145 150 155 160 Gly Val Arg Tyr Phe He Cys Pro Pro Lys Gln Gly Leu Phe Ala Ser 165 ' 170 175 Val Ser Lys Val Ser Lys Ala Val Asp Ala Pro Pro Ser Ser Val Thr 180 185 190 Ser Thr Pro Arg Thr Pro Arg Met Asp Phe Ser Arg Val Thr Gly Lys 195 200 205 Gly Arg Arg Glu His Lys Gly Lys Lys Lys Ser Pro Ser Ser Pro Ser 210 215 220 Leu Gly Ser Leu Gln Gln Arg Glu Gly Ala Lys Ala Glu Val Gly Asp 225 230 235 240 Gln Val Leu Val Ala Gly Gln Asn Arg Asp Cys Ala Phe Leu Trp Glu 245 250 255 Asp Arg Leu Cys Ser Arg Leu Leu Val Trp His 260 265 <210> 58 <211> 2929 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (810) <400> 58 gct gac tet acc tet aga tgg gct gag gcc etc aga gaa ate tet ggt 48 Ala Asp Ser Thr Ser Arg Trp Ala Glu Ala Leu Arg Glu He Ser Gly 1 5 10 15 cgc tta gct gaa atg cct gca gat agt gga tac cct gca tac ctt ggt 96 Arg Leu Ala Glu Met Pro Ala Asp Ser Gly Tyr Pro Ala Tyr Leu Gly 20 25 30 gcc cga ctg gct tet ttc tat gag cga gca ggc aga gtg aaa tgt ctt 144 Ala Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Glu Arg Ala Gly Arg Val Lys Cys Leu 35 40 45 gga aac cct gag aga gaa ggg agt gtc age att gta gga gca gtt tet 192 Gly Asn Pro Glu Arg Glu Gly Ser Val Ser He Val Gly Ala Val Ser 50 55 60 ' cca cct ggt ggt gat ttt tet gat cca gtc acá tet gct act ctg ggt 240 Pro Pro Gly Gly Asp Phe Ser Asp Pro Val Thr Ser Ala Thr Leu Gly 65 70 75 80 att gtt cag gtg ttc tgg ggc ttg gat aag aag cta gct cag cgc aag 288 He Val Gln Val Phe Trp Gly Leu Asp Lys Lys Leu Ala Gln Arg Lys 85 90 95 cae ttc ccg tcc gtc aac tgg etc att age tac age aag tac atg cgc 336 His Phe Pro Ser Val Asn Trp Leu He Ser Tyr Ser Lys Tyr Met Arg 100 105 110 gcc ctg gac gag tac tat gac aaa cae ttc acá gag ttc gtg cct ctg 384 Ala Leu Asp Glu Tyr Tyr Asp Lys His Phe Thr Glu Phe Val Pro Leu 115 120 125 agg acc aaa gct aag gag att ctg cag gaa gag gag gat ctg gcg gaa 432 Arg Thr Lys Ala Lys Glu He Leu Gln Glu Glu Glu Asp Leu Ala Glu 130 135 140 ate gtg cag etc gtg gga aag gcg tet tta gca gag acá gat aaa ate 480 He Val Gln Leu Val Gly Lys Ala Ser Leu Ala Glu Thr Asp Lys He 145 150 155 160 acc ctg gag gta gca aaa ctt ate aaa gat gac ttc cta caa caa aat 528 Thr Leu Glu Val Ala Lys Leu He Lys Asp Asp Phe Leu Gln Gln Asn 165 170 _ 175 ggg tac act cct tat gac agg ttc tgt cca ttc tat aag acg gtg ggg 576 Gly Tyr Thr Pro Tyr Asp Arg Phe Cys Pro Phe Tyr Lys Thr Val Gly 180 185 .. 19Q atg ctg tcc aac atg att tca ttc tat gat atg gcc cgc cgg gct gtg 624 Met Leu Ser Asn Met He Ser Phe Tyr Asp Met Ala Arg Arg Ala Val 195 200 _ 2335 gag acc acc gcc cag agt gac aat aag ate acá tgg tcc att ate cgt 672 Glu Thr Thr Ala GIn Ser Asp Asn Lys He Thr Trp Ser He He Arg 210 215 220 gag cae atg ggg gag att etc tat aaa ctt tcc tcc atg aaa ttc aag 720 Glu His Met Gly Glu He Leu Tyr Lys Leu Ser Ser Met Lys Phe Lys 225 230 235 240 gat cca gtg aag gat ggc gag gca aag ate aag gcc g'ac tac gca cag 768 Asp Pro Val Lys Asp Gly Glu Ala Lys He Lys Ala Asp Tyr Ala Gln 245 250 255 ctt ctt gaa gat atg cag aac gca ttc cgt age ctg gaa gat 810 Leu Leu Glu Asp Met Gln Asn Ala Phe Arg Ser Leu Glu Asp 260 265 270 tagaactgtg acttctctcc tcctcttccg cagctcatat gtgtatattt tcctgaattt 870 ctcatctcca accctttgct tccatattgt gcagctttga gactagtgee tcgtgcgttc 930 tcgttcattt tgctgtttct ttggtaggtc ttataaaaca cacattcctg tgctccgctg 990 tctgaaggag ctcctgacct ttgtctgaag tggtgaatgt agtgcatatg atacacagtg 1050 taacatacac attgtaacat atacgttctg taaacttgta tgtaaggtga ctaccccttc 1110 cctcctctcc agtaaactgt aaacaggact actgeatgtg ctctattggg gatggaaggc 1170 cagatctcca taccgtggac aggtacataa ggaaactaga ccacttgcaa cttagtgttt 1230 gttgagtaac cattttgcag gaagtatttc catttaaaaa acaaaagatt aatgttccaa 1290 ttatttgtag cttccccagt atcaatcagg actgtttgtg gcgcacttgg gaactatttt 1350 gttttcctaa cagacgtttg caaggctgaa cgtaatagat aaatcagttc cctctgaaag 1410 tgtgaaagta aaaagagagc taggtggtca gacttaaatt gacatcgtet tgtttaagca 1470 tattttattt cactgagaga tttaatatca aggactttta tataetcaat tactaggaaa 1530 tcttttttta agtacaattt aaaaatcatt gaaaatgtga tccacatcat agccattttc 1590 cttatattta gtcagatgag ctcagagtgg ggagggtgtg ggttagaata ccacaaggac 1650 acgcagcagt gcctgcaggc agtgtggccg ggggccagag cggeattgtt ttcacgaggt 1710 acgtgtgtgg cgtgtgtgtt tgcttgttga cactctgaaa acageaaget taccagttcc 1770 aggaaatatt ttgttttctt tcactggctc agaaagetec tcaaagtacc tggtccctga 1830 agettectat ctgttaatag agaegagaga ggttcttaaa tttaactggt gacaaaacaa 1890 aaagaaaaaa aagategatt tttgtcttgc tgttttggtg tgtttaaata ataattecat 1950 atttgcataa cgaggctcgc ttctgagagc ttggagatcg tgctccctct tcactctccg 2010 gggtgataat gctggcgcca tgctacctct tcaggagggg aaggggattg aacatggcta 2070 acactctcaa gtacacaage gtaaegacaa agtatttatt ttaagccttg gtatgttgtt 2130 taaattatta ggtggtgcat ttcttatggt cttttgggta gacatagtat acaetteaga 2190 tgtaatgtgt aaatccttgc tagtgcatgt etacaegata gactgetatt caagaaggat 2250 attcttccac ataacaattt aaaaactatt aaatcagata tggattatgc aatgacttgt 2310 tgagaggtgg attaaeggtg ctgcttaatc agtttgcttc caatatggct tcgtatccag 2370 aagccctgac tagtggagat gagaaagatt tcaaaacctg tctgcctaca cctaccagca 2430 acctaggctt gtgatcagaa tgaatgatcc caagaaacta cttgaccaag tgtgttttgt 2490 tgtcctggat ttgagatgtg cgttcttcct ccctctgaga ctgttgatgt atgagtgtga 2550 agaagttaca gaaacaacgc tcagattttc acggtaactt tccctctgcc cacactgtag 2610 agtttcagat tgttcactga tagtgcttct ttcgtaagga tgtgttaaaa tatageagtc 2670 tttttaaaag attatgcagt tetetattta ttgtgctgtg cctggtccta agtgcagccg 2730 gttaaacaag tttcatatgt atttttccag tgttaaatct cataectatg ccctttggaa 2790 agctccatcc tgaacaatga atagaagagg ctatataaat tgcct-cctta teettaagat 2850 ttcactatct ttatgttaag agtaatgtat aattattaaa atctatgaaa aataaaaagt 2910 ggatttaaat taagagatc 2925 <210> 59 <211> 270 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 59 Ala Asp Ser Thr Ser Arg Trp Ala Glu Ala Leu Arg Glu He Ser Gly 1 5 10 15 Arg Leu Ala Glu Met Pro Ala Asp Ser Gly Tyr Pro Ala Tyr Leu Gly 20 25 30 Ala Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Glu Arg Ala Gly Arg Val Lys Cys Leu 35 40 45 Gly Asn Pro Glu Arg Glu Gly Ser Val Ser He Val Gly Ala Val Ser 50 55 60 Pro Pro Gly Gly Asp Phe Ser Asp Pro Val Thr Ser Ala Thr Leu Gly 65 70 75 80 He Val Gln Val Phe Trp Gly Leu Asp Lys Lys Leu Ala Gln Arg Lys 85 90 95 His Phe Pro Ser Val Asn Trp Leu He Ser Tyr Ser Lys Tyr Met Arg 100 105 110 Ala Leu Asp Glu Tyr Tyr Asp Lys His Phe Thr Glu Phe Val Pro Leu 115 120 125 Arg Thr Lys Ala Lys Glu He Leu Gln Glu Glu Glu Asp Leu Ala Glu 130 135 140 He Val Gln Leu Val Gly Lys Ala Ser Leu Ala Glu Thr Asp Lys He 145 150 155 160 Thr Leu Glu Val Ala Lys Leu He Lys Asp Asp Phe Leu Gln Gln Asn 165 170 175 Gly Tyr Thr Pro Tyr Asp Arg Phe Cys Pro Phe Tyr Lys Thr Val Gly 180 185 190 Met Leu Ser Asn Met He Ser Phe Tyr Asp Met Ala Arg Arg Ala Val 195- 200 205 Glu Thr Thr Ala Gln Ser Asp Asn Lys He Thr Trp Ser He He Arg 210 215 220 Glu His Met Gly Glu He Leu Tyr Lys Leu Ser Ser Met Lys Phe Lys 225 230 235 240 Asp Pro Val Lys Asp Gly Glu Ala Lys He Lys Ala Asp Tyr Ala Gln 245 250 255 Leu Leu Glu Asp Met Gln Asn Ala Phe Arg Ser Leu Glu Asp 260 265 270 <210> 60 <211> 1489 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (1053) <400> 60 gca cgg etc ccg gcc ccg gag cat gcg cga cag cag ccc etc etc tcc Ala Arg Leu Pro Ala Pro Glu His Ala Arg Gln Gln Pro Leu Leu Ser 1 5 10 15 ggc cct gag ccc gga tcg tcc gcc cgg gtt cca gtt ccc ggc gtg gcc Gly Pro Glu Pro Gly Ser Ser Ala Arg Val Pro Val Pro Gly Val Ala 20 25 30 agt agg cgg cag ccg cga ggc ggc aag cca ccc age ggg gac ggc etg Ser Arg Arg Gln Pro Arg Gly Gly Lys Pro Pro Ser Gly Asp Gly Leu 35 40 45 gag tcg ggc ccc tet cca cgc ccc ctt etc cae gcg cgc ggg gag gca Glu Ser Gly Pro Ser Pro Arg Pro Leu Leu His Ala Arg Gly Glu Ala 50 55 60 ggg etc cae cgc cag tet gga agg gtt cca cat acá gga acg gcc tac 240 Gly Leu His Arg Gln Ser Gly Arg Val Pro His Thr Gly Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttc gca gat gag ccc acc gag gct cag gct ccg ggc gga ttc tgc gtg 288 Phe Ala Asp Glu Pro Thr Glu Ala Gln Ala Pro Gly Gly Phe Cys Val 85 90 95 tca ccc tcg etc ctt ggg gtc cgc tgg ccg gcc tgt gcc acc cgg acg 336 Ser Pro Ser Leu Leu Gly Val Arg Trp Pro Ala Cys Ala Thr Arg Thr 100 105 110 ccc ggc tca ctg cct ctg tet ccc cca tca gcg cag ccc cgg acg cta 384 Pro Gly Ser Leu Pro Leu Ser Pro Pro Ser Ala Gln Pro Arg Thr Leu 115 120 125 tgg ccc acc cct cca gct ggc ccc tcg agt agg atg gta gca cgt aac 432 Trp Pro Thr Pro Pro Ala Gly Pro Ser Ser Arg Met Val Ala Arg Asn 130 135 140 cag gtg gca gcc gac aat gcg ate fcee ccg gca tca gag ccc cga cgg 4S2 Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala He Ser Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg 145 150 155 160 cgg cca gag cca tcc tcg tcc tcg tet tcg tcc tcg ccg gcg gcc ccg 523 Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro 165 170 175 gcg cgt ccc cgg ccc tgc ccg gtg gtc ccg gcc ccg gct ccg ggc gac 5~c Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp 180 185 190 act cae ttc cgc acc ttc cgc tcc cae tet gat tac cgg cgc ate acg 624 Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp Tyr Arg Arg He Thr 195 200 2O5 cgg acc age gct etc ctg gac" gcc tgc ggc ttc tac tgg gga ccc ctg 6"2 Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu 210 215 220 age gtg cat ggg gcg cae gaa cgg ctg cgt gcc gag ccc gtg ggc acc 720 Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr 225 230 235 240 ttc ttg gtg cgc gac agt cgc cag cgg aac tgc ttc ttc gcg etc age 768 Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser 245 250 255 gtg aag atg gct tcg ggc ccc acg age att cgt gtg cae ttc cag gcc 816 Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser He Arg Val His Phe Gln Ala 260 265 270 ggc cgc ttc cae ctg gac ggc age cgc gag acc ttc gac tgc etc ttc 864 Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe 275 280 285 gag ctg ctg gag cae tac gtg gcg gcg ccg cgc cgc atg ttg ggg gcc 912 Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala 290 295 300 cca ctg cgc cag cgc cgc gtg cgg ccg ctg cag gag ctg tgt cgc cag 960 Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln 305 310 315 " 320 cgc ate gtg gcc gcc gtg ggt cgc gag aac ctg gca cgc ate cct ctt 1008 Arg He Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu Ala Arg He Pro Leu 325 330 335 aac ccg gta etc cgt gac tac ctg agt tcc ttc ccc ttc cag ate 1053 Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe Pro Phe Gln He 340 345 350 tgaccggctg ccgccgtgcc cgcagcatta agtgggagcg ccttattatt tcttattatt 1113 aattattatt atttttctgg aaccacgtgg gagccctccc cgcctaggtc ggagggagtg 1173 ggtgtggagg gtgagatgcc tcccacttct ggctggagac cttatcccgc ctctcggggg 1233 gcctcccctc ctggtgctcc ctcccggtcc ccctggttgt agcagcttgt gtctggggcc 1253 aggacctgaa ctccacgcct acctctccat gtttacatgt tcccagtatc tttgcacaaa 1353 ccaggggtgg gggagggtct ctggcttcat ttttctgctg tgcagaatat tctattttat 1413 atttttacat ccagtttaga taataaactt tattatgaaa gttttttttt taaagaaaaa 1473 aaaaaaaaaa aaaaaa 1439 <210> 61 <211> 351 <212> PRT <213> Rattus sp . <400> 61 Ala Arg Leu Pro Ala Pro Glu His Ala Arg Gln Gln Pro Leu Leu Ser 1 5 10 15 Gly Pro Glu Pro Gly Ser Ser Ala Arg Val Pro Val Pro Gly Val Ala 20 25 30 Ser Arg Arg Gln Pro Arg Gly Gly Lys Pro Pro Ser Gly Asp Gly Leu 35 40 45 Glu Ser Gly Pro Ser Pro Arg Pro Leu Leu His Ala Arg Gly Glu Ala 50 55 60 Gly Leu His Arg Gln Ser Gly Arg Val Pro His Thr Gly Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Phe Ala Asp Glu Pro Thr Glu Ala Gln Ala Pro Gly Gly Phe Cys Val 85 90 95 Ser Pro Ser Leu Leu Gly Val Arg Trp Pro Ala Cys Ala Thr Arg Thr 100 105 110 Pro Gly Ser Leu Pro Leu Ser Pro Pro Ser Ala Gln Pro Arg Thr Leu 115 120 125 Trp Pro Thr Pro Pro Ala Gly Pro Ser Ser Arg Met Val Ala Arg Asn 130 135 140 Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala He Ser Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg 145 150 155 160 Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro 165 170 __ 175 Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp 180 185 190 Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp Tyr Arg Arg He Thr 195 200 205 Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu 210 215 220 Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr 225 230 235 240 Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser 245 250 255 Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser He Arg Val His Phe Gln Ala 260 265 270 Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe 275 280 285 Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala 290 295 300 Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln 305 310 315 - 320 Arg He Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu Ala Arg He Pro Leu 325 330 " 335 Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe Pro Phe Gln He 340 345 350 <210> 62 <211> 1194 <212> ADN <213> Rattus sp . <220> <221> CDS <222> (130) .. (765) <400> 62 ggcacggctc ccggccccgg agcatgcgcg acagcagccc cggaaccccc agccgcggcg 60 ccccgcgtcc cgccgccagc gcagccccgg acgctatggc ccacccctcc agctggcccc 120 tcgagtagg atg gta gca cgt aac cag gtg gca gcc gac aat gcg ate tcc 171 Met Val Ala Arg Asn Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala He Ser 1 5 10 ccg gca tca gag ccc cga cgg cgg cca gag cca tcc tcg tcc tcg tet 219 Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser 15 20 25 30 tcg tcc tcg ccg gcg gcc ccg gcg cgt ccc cgg ccc tgc ccg gtg gtc 267 Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val 35 40 45 ccg gcc ccg gct ccg ggc gac act cae ttc cgc acc ttc cgc tcc cae 315 Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His 50 55 50 tet gat tac cgg cgc ate acg cgg acc age gct etc ctg gac gcc tgc 363 Ser Asp Tyr Arg Arg He Thr Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys 65 70 75 ggc ttc tac tgg gga ccc ctg age gtg cat ggg gcg cae gaa cgg ctg 411 Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu 80 85 90 cgt gcc gag ccc gtg ggc acc ttc ttg gtg cgc gac agt cgc cag cgg 455 Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg 95 100 105 110 aac tgc ttc ttc gcg etc age gtg aag atg gct tcg ggc ccc acg age 507 Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser 115 120 125 att cgt gtg cae ttc cag gcc ggc cgc ttc cae ctg gac ggc age cgc 555 He Arg Val His Phe Gln Ala Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg 130 135 140 gag acc ttc gac tgc etc ttc gag ctg ctg gag cae tac gtg gcg gcg 603 Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala 145 150 155 ccg cgc cgc atg ttg ggg gcc cca ctg cgc cag cgc cgc gtg cgg ccg 651 Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro 160 165 170 ctg cag gag ctg tgt cgc cag cgc ate gtg gcc gcc gtg ggt cgc gag 699 Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln Arg He Val Ala Ala Val Gly Arg Glu 175 180 185 190 aac ctg gca cgc ate cct ctt aac ccg gta etc cgt gac tac ctg agt 747 Asn Leu Ala Arg He Pro Leu Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser 195 200 205 tcc ttc ccc ttc cag ate tgaccggctg ccgccgtgcc egeageatta 795 Ser Phe Pro Phe Gln He 210 agtgggagcg cettattatt tettattatt aattattatt atttttctgg aaccacgtgg 855 gagccctccc cgcctaggtc ggagggagtg ggtgtggagg gtgagatgcc tcccacttct 915 ggctggagac cttatcccgc ctctcggggg gcctcccctc ctggtgctcc ctcccggtcc 975 ccctggttgt agcagcttgt gtctggggcc aggacctgaa ctccacgcct acctctccat 1035 gtttacatgt tcccagtatc tttgcacaaa ccaggggtgg gggagggtct ctggcttcat 1095 ttttctgctg tgeagaatat tctattttat atttttacat ccagtttaga taataaactt 1155 tattatgaaa gttttttttt taaaaaaaaa aaaaaaaaa • 1194 <210> 63 <211> 212 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 63 Met Val Ala Arg Asn Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala He Ser Pro Ala 1 5 10 15 Ser Glu Pro Arg Arg Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Pro Ala Ala Pro Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala 35 40 45 Pro Ala Pro Gly Asp Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp 50 55 60 Tyr Arg Arg He Thr Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe 65 70 ' 75 80 Tyr Trp Gly Pro Leu Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala 85 " 90 95 Glu Pro Val Gly Thr Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Glr. Arg Asn Cys 100 105 110 Phe Phe Ala Leu Ser Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser He Arg 115 __ 120 12? Val His Phe Gln Ala Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr 130 135 140 Phe Asp Cys Leu Phe Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala' Ala Pro Arg 145 150 155 , 160 Arg Met Leu Gly Ala Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln 165 170 175 Glu Leu Cys Arg Gln Arg He Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu 180 185 190 Ala Arg He Pro Leu Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe 195 200 205 Pro Phe Gln He 210 <210> 64 <211> 600 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (52) .. (336) <400> 64 cttccaaaga ctgcagcgcc tcagggccca ggtttcaaca gattettcaa a atg cca 57 Met Pro 1 tcc caa atg gag cat gcc atg gaa acc atg atg ctt acá ttt cae agg 105 Ser Gln Met Glu His Ala Met Glu Thr Met Met Leu Thr Phe His Arg 5 10 15 ttt gca ggg gaa aaa aac tac ttg ac aag gag gac ctg aga gtg etc 153 Phe Ala Gly Glu Lys Asn Tyr Leu Thr Lys Glu Asp Leu Arg Val Leu 20 25 30 atg gaa agg gag ttc cct ggg ttt ttg gaa aat caa aag gac cct ctg 201 Met Glu Arg Glu Phe Pro Gly Phe Leu Glu Asn Gln Lys Asp Pro Leu 35 40 45 50 gct gtg gac aaa ata atg aaa gac ctg gac cag tgc cga gat gga aaa 249 Ala Val Asp Lys He Met Lys Asp Leu Asp Gln Cys Arg Asp Gly Lys 55 ' 60 65 gtg ggc ttc cag age ttt cta tca cta gtg gcg ggg etc ate att gca 297 Val Gly Phe Gln Ser Phe Leu Ser Leu Val Ala Gly Leu He He -Ala 70 75 80 tgc aat gac tat ttt gta gta cae atg aag cag aag aag taggccaact 346 Cys Asn Asp Tyr Phe Val Val His Met Lys Gln Lys Lys 85 90 95 ggagccctgg tacccacacc ttgatgcgtc ctctcccatg gggtcaactg aggaatctgc 406 cccactgctt cctgtgagca gatcaggacc cttaggaaat gtgcaaataa catccaactc 466 caattegaca ageagagaaa gaaaagttaa tecaatgaca gaggagettt cgagttttat 526 attgtttgea tccggttgcc ctcaataaag aaagtetttt tttttaagtt ccgaaaaaaa 586 aaaaaaaaaa aaaa 600 <210> 65 <211> 95 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 65 Met Pro Ser Gln Met Glu His Ala Met Glu Thr Met Met Leu Thr Phe 1 5 10 15 His Arg Phe Ala Gly Glu Lys Asn Tyr Leu Thr Lys Glu Asp Leu Arg 20 25 30 Val Leu Met Glu Arg Glu Phe Pro Gly Phe Leu Glu Asn Gln Lys Asp 35 40 45 Pro Leu Ala Val Asp Lys He Met Lys Asp Leu Asp Gln Cys Arg Asp 50 55 60 Gly Lys Val Gly Phe Gln Ser Phe Leu Ser Leu Val Ala Gly Leu He 65 70 75 80 He Ala Cys Asn Asp Tyr Phe Val Val His Met Lys Gln Lys Lys 85 90 95 <210> 66 <211> 639 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (636) <400> 66 atg gcg tac gcc tat etc ttc aag tac ate ate ate ggc gac acá ggt 48 Met Ala Tyr Ala Tyr Leu Phe Lys Tyr He He He Gly Asp Thr Gly 1 5 10 15 gtt ggt aaa tcg tgc tta ttg cta cag ttt acá gac aag agg ttt cag 96 Val Gly Lys Ser Cys Leu Leu Leu Gln Phe Thr Asp Lys Arg Phe Gln 20 25 30 ccg gtg cat gac etc acá att ggt gta gag ttt ggt gct cga atg ata 144 Pro Val His Asp Leu Thr He Gly Val Glu Phe Gly Ala Arg Met He 35 40 45 acc att gat ggg aaa cag ata aaa etc cag ate tgg gat acá gca ggg 192 Thr He Asp Gly Lys Gln He Lys Leu Gln He Trp Asp Thr Ala Gly 50 55 60 cag gag tcc ttt cgt tet ate acá agg tca tat tac aga ggt gca gcg 240 Gln Glu Ser Phe Arg Ser He Thr Arg Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Ala 65 70 75 80 ggg gct tta cta gtg tat gat att acá agg aga gac acg ttc aac cae 288 Gly Ala Leu Leu Val Tyr Asp He Thr Arg Arg Asp Thr Phe Asn His 85 90 95 ttg acá acc tgg tta gaa gac gcc cgt cag cat tcc aat tcc aac atg 336 Leu Thr Thr Trp Leu Glu Asp Ala Arg Gln His Ser Asn Ser Asn Met 100 105 110 gtc ate atg ctt att gga aat aaa agt gac tta gaa tet agg aga gaa 384 Val He Met Leu He Gly Asn Lys Ser Asp Leu Glu Ser Arg Arg Glu 115 120 125 gtg aaa aag gaa gaa ggt gaa gct ttt gca cga gag cat gga ctt ate 432 Val Lys Lys Glu Glu Gly Glu Ala Phe Ala Arg Glu His Gly Leu He 130 135 140 ttc atg gaa act tet gcc aag act gct tet aat gta gag gag gca ttt 480 Phe Met Glu Thr Ser Ala Lys Thr Ala Ser Asn Val Glu Glu Ala Phe 145 150 155 160 att aac acá gca aaa gaa att tat gaa aaa ate caa gaa ggg gtc ttt 528 He Asn Thr Ala Lys Glu He Tyr Glu Lys He Gln Glu Gly Val Phe 165 170 175 gac att aat aat gag gca aac ggc ate aaa att ggc cct cag cat gct 576 Asp He Asn Asn Glu Ala Asn Gly He Lys He Gly Pro Gln His Ala 180 185 190 gct acc aat gca tet cae gga ggc aac caa gga ggg cag cag gca ggg 624 Ala Thr Asn Ala Ser His Gly Gly Asn Gln Gly Gly Gln Gln Ala Gly 195 200 205 gga ggc tgc tgc tga 639 Gly Gly Cys Cys 210 <210> 67 <211> 212 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 67 Met Ala Tyr Ala Tyr Leu Phe Lys Tyr He He He Gly Asp Thr Gly 1 5 10 15 Val Gly Lys Ser Cys Leu Leu Leu Gln Phe Thr Asp Lys Arg Phe Gln 20 25 30 Pro Val His Asp Leu Thr He Gly Val Glu Phe Gly Ala Arg Met He 35 40 45 Thr He Asp Gly Lys Gln He Lys Leu Gln He Trp Asp Thr Ala Gly 50 55 60 Gln Glu Ser Phe Arg Ser He Thr Arg Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Ala 65 70 75 80 Gly Ala Leu Leu Val Tyr Asp He Thr Arg Arg Asp Thr Phe Asn His 85 90 95 Leu Thr Thr Trp Leu Glu Asp Ala Arg Gln His Ser Asn Ser Asn Met 100 105 110 Val He Met Leu He Gly Asn Lys Ser Asp Leu Glu Ser Arg Arg Glu 115 120 125 Val Lys Lys Glu Glu Gly Glu Ala Phe Ala Arg Glu His Gly Leu He 130 135 140 Phe Met Glu Thr Ser Ala Lys Thr Ala Ser Asn Val Glu Glu Ala Phe 145 150 155 160 He Asn Thr Ala Lys Glu He Tyr Glu Lys He Gln Glu Gly Val Phe 165 170 175 Asp He Asn Asn Glu Ala Asn Gly He Lys He Gly Pro Gln His Ala 180 185 190 Ala Thr Asn Ala Ser His Gly Gly Asn Gln Gly Gly Gln Gln Ala Gly 195 200 205 Gly Gly Cys Cys 210 <210> 68 <211> 816 <212> ADN <213> Rattus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (813) <400> 68 atg gtg ctg etc aag gaa tat cgg gtc ate ctg cct gtg tet gta gat 48 Met Val Leu Leu Lys Glu Tyr Arg Val He Leu Pro Val Ser Val Asp 1 5 10 15 gag tat caa gtg ggg cag ctg tac tet gtg gct gaa gcc agt aaa aat 96 Glu Tyr Gln Val Gly Gln Leu Tyr Ser Val Ala Glu Ala Ser Lys Asn 20 25 30 gaa act ggt ggt ggg gaa ggt gtg gag gtc ctg gtg aac gag cea tac 144 Glu Thr Gly Gly Gly Glu Gly Val Glu Val Leu Val Asn Glu Pro Tyr 35 40 45 gag aag gat gat ggc gag aaa ggc cag tac acá cae aag ate tac cae 192 Glu Lys Asp Asp Gly Glu Lys Gly Gln Tyr Thr His Lys He Tyr His 50 55 60 tta cag age aaa gtt ccc acg ttt gtt cga atg ctg gcc cca gaa ggc 240 Leu Cln Ser Lys Val Pro Thr Phe Val Arg Met Leu Ala Pro Glu Gly 65 70 75 80 gcc ctg aat ata cat gag aaa gcc tgg aat gcc tac cct tac tgc aga 288 Ala Leu Asn He His Glu Lys Ala Trp Asn Ala Tyr Pro Tyr Cys Arg 85 90 95 acc gtt att acá aat gag tac atg aag gaa gac ttt ctt att aaa att 336 Thr Val He Thr Asn Glu Tyr Met Lys Glu Asp Phe Leu He Lys He 100 105 110 gaa acc tgg cae aag cca gac ctt ggc acc cag gag aat gtg cat aaa 384 Glu Thr Trp His Lys Pro Asp Leu Gly Thr Gln Glu Asr. Val His Lys 115 120 125 ctg gag cct gag gca tgg aaa cat gtg gaa gct ata tat ata gac ate 432 Leu Glu Pro Glu Ala Trp Lys His Val Glu Ala He Tyr He Asp He 130 135 140 gct gat cga age caa gta ctt age aag gat tac aag gca gag gaa gac 480 Ala Asp Arg Ser Gln Val Leu Ser Lys Asp Tyr Lys Aia Glu Glu Asp 145 150 155 160 cea gca aaa ttt aaa tet ate aaa acá gga cga gga cca ttg ggc ccg 528 Pro Ala Lys Phe Lys Ser He Lys Thr Gly Arg Gly Pr; Leu Gly Pro 165 170 175 aat tgg aag caa gaa ctt gtc aat cag aag gac tgc cca tat atg tgt 5~S Asn Trp Lys Gln Glu Leu Val Asn Gln Lys Asp Cys Pro Tyr Met Cys 180 185 190 gca tac aaa ctg gtt act gtc aag ttc aag tgg tgg ggc ttg cag aac 624 Ala Tyr Lys Leu Val Thr Val Lys Phe Lys Trp Trp Gly Leu Gln Asn 195 200 205 aaa gtg gaa aac ttt ata cat aag caa gag aag cgt ctg ttt acá aac 6"~2 Lys Val Glu Asn Phe He His Lys Gln Glu Lys Arg Leu Phe Thr Asn 210 215 220 ttt cae agg cag ctg ttc tgt tgg ctt gat aaa tgg gtt gat ctg act 723 Phe His Arg Gln Leu Phe Cys Trp Leu Asp Lys Trp Val Asp Leu Thr 225 230 235 240 atg gat gac att cgg agg atg gaa gaa gag acg aag aga cag ctg gat 755 Met Asp Asp He Arg Arg Met Glu Glu Glu Thr Lys Arg Gln Leu Asp 245 250 -- 255 gag atg aga caa aag gac ccc gtg aaa gga atg acá gca gat gac tag 815 Glu Met Arg Gln Lys Asp Pro Val Lys Gly Met Thr Ala Asp Asp 260 265 270 <210> 69 <211> 2263 <212> ADN <213> Simian sp. <400> 69 cgctctcctc ctcccctttc tetageagta geettettaa tgtagtttaa tggctttaca 62 aagaaagcca ggcagaggag cacttctcag tggctgtggt cggaccatga cctagctgac 112 catgaacttg gaagggcttg aaatgatagc agttctgatc gtcattgtgc tttttgttaa 180 attattggaa cagtttgggc tgattgaagc aggtttagaa gacagcgtgg aagatgaact 240 ggagatggcc actgtcaggc atcggcctga ggcccttgag cttctggaag cccagagcaa 300 atttaccaag aaagagcttc agatccttta cagaggattt aagaacgaat gccccagtgg 360 tgttgttaat gaagaaacct tcaaagagat ttactcgcag ttctttccac agggagactc 420 tacaacatat gcacattttc tgttcaatgc gtttgatacg gaccacaatg gagctgtgag 480 tttcgaggat ttcatcaaag gtctttccat tttgctccgg gggacagtac aagaaaaact 540 caattgggca tttaatctgt atgatataaa taaagatggc tacatcacta aagaggaaat 600 gcttgatata atgaaagcaa tatacgacat gatgggtaaa tgtacatatc ctgtcctcaa 660 agaagatgca cccagacaac acgtcgaaac attttttcag aaaatggaca aaaataaaga 720 tggggttgtt accatagatg agttcattga aagctgccaa aaagatgaaa acataatgcg 780 ctccatgcag ctctttgaaa atgtgattta acttgtcaac tagatcctga atccaacaga 840 caaatgtgaa ctattctacc acccttaaag, tcggagctac cacttttagc atagattgct 900 cagcttgaca ctgaagcata ttatgcaaac aagctttgtt ttaatataaa gcaatcccca 960 aaagatttga gtttctcagt tataaatttg catcctttcc ataatgecae tgagtteatg 1020 ggatgttcta actcatttca tactctgtga atattcaaaa gtaatagaat ctggcatata 1080 gttttattga ttccttagcc atgggattat tgaggctttc acatatcagt gattttaaaa 1140 taccagtgtt ttttgctact catttgtatg tattcagtcc taggattttg aatggttttc 1200 taatatactg acatctgcat ttaatttcca gaaattaaat taattttcat gtctgaatgc 1260 tgtaattcca tttatatact ttaagtaaac aaataagatt actacaatta aacacatagt 1320 tccagtttct atggccttca cttcccacct tetattagaa attaatttta tctggtattt 1380 ttaaacattt aaaaatttat catcagatat cageatatge etaattatge ctaatgaaac 1440 ttaataagca tttaattttc catcatacat tatagtcaag geetatatac tatatataat 1500 tttggatttg tttaatctta caggctgttt tccattgtat catcaagtgg aagttcaaga 1560 cggcatcaaa caaaacaagg atgtttacag acatatgeaa agggtcagga tatetatect 1620 ccagtatatg ttaatgctta ataacaagta atcctaacag cattaaaggc caaatctgtc 1680 ctctttcccc tgacttcctt acagcatgtt tatattacaa gccattcagg gacaaagaaa 1740 ccttgactac cccactgtct actaggaaca aacaaacagc aagcaaaatt cactttgaaa 1800 gcaccagtgg ttccattaca ttgacaacta ctaccaagat tcagtagaaa ataagtgctc 1860 aacaactaat ccagattaca atatgattta gtgcatcata aaattccaac aattcagatt 1920 atttttaatc acctcagcca caactgtaaa gttgccacat tactaaagac acacacatcg 1980 tccctgtttt gtagaaatat cacaaagacc aagaggctac agaaggagga aatttgcaac 2040 tgtctttgca acaataaatc aggtatctat tctggtgtag agataggatg ttgaaagctg 2100 ccctgctatc accagtgtag aaattaagag tagtacaata catgtacact gaaatttgcc 2160 atcgcgtgtt tgtgtaaact caatgtgcac attttgtatt tcaaaaagaa aaaataaaag 2220 caaaataaaa tgtttataac tctaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2263 <210> 70 <211> 229 <212> PRT <213> Simian sp. <400> 70 Met Asn Leu Glu Gly Leu Giu Met He Ala Val Leu He Val He Val 1 5 10 - 15 Leu Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln Phe Gly Leu He Glu Ala Gly Leu 20 25 30 Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg 35 40 45 Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys 50 55 60 Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly 65 70 75 80 Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu He Tyr Ser Gln Phe Phe Pro 85 90 95 Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp 100 105 110 Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe He Lys Gly Leu 115 120 - 125 Ser He Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe 130 135 140 Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He Thr Lys Glu Glu Met 145 150 155 160 Leu Asp He Met Lys Ala He Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr 165 170 __ 175 Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe 180 185 190 Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr He Asp Glu Phe 195 200 205 He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met Arg Ser Met Gln Leu 210 215 220 Phe Glu Asn Val He 225 <210> 71 <211> 2259 <212> ADN <213> Simian sp . <400> 71 gtcgacagac gcccctggcc ggtggactcc tgagtcttac tcctgcaccc tgcgtcccca 60 gacatgaatg tgaggagagt ggaaagcatt tcggctcagc tggaggaggc cagctccaca 120 ggcggtttcc tgtatgctca gaacagcacc aagcgcagca ttaaagagcg gctcatgaag 180 ctcttgccct gctcagctgc caaaacatcg tctcctgcta ttcaaaacag cgtggaagat 240 gaactggaga tggccactgt caggcatcgg cctgaggccc ttgagcttct ggaagcccag 300 agcaaattta ccaagaaaga gcttcagatc ctttacagag gatttaagaa cgaatgcccc 360 agtggtgttg ttaatgaaga aaccttcaaa gagatttact cgcagttctt tccacaggga 420 gactctacaa catatgcaca ttttctgttc aatgcgtttg atacggacca caatggagct 480 gtgagtttcg aggatttcat caaaggtctt tccattttgc tccgggggac agtacaagaa 540 aaactcaatt gggcatttaa tctgtatgat ataaataaag atggctacat cactaaagag 600 gaaatgcttg atataatgaa agcaatatac gacatgatgg gtaaatgtac atatcctgtc 660 ctcaaagaag atgcacccag acaacacgtc gaaacatttt ttcagaaaat ggacaaaaat 720 aaagatgggg ttgttaccat agatgagttc attgaaagct gccaaaaaga tgaaaacata 780 atgcgctcca tgcagctctt tgaaaatgtg atttaacttg tcaactagat cctgaatcca 840 acagacaaat gtgaactatt ctaccaccct taaagtcgga gctaccactt ttagcataga 900 ttgctcagct tgacactgaa gcatattatg caaacaagct ttgttttaat ataaagcaat 960 ccccaaaaga tttgagtttc tcagttataa atttgcatcc tttccataat gccactgagt 1020 tcatgggatg ttctgactca tttcatactc tgtgaatatt caaaagtaat agaatctggc 1080 atatagtttt attgattcct tagccatggg attattgagg ctttcacata tcagtgattt 1140 taaaatacca gtgttttttg ctactcattt gtatgtattc agtcctagga ttttgaatgg 1200 ttttctaata tactgacatc tgcatttaat ttccagaaat taaattaatt ttcatgtctg 1260 aatgctgtaa ttccatttat atactttaag taaacaaata agattactac aattaaacac 1320 atagttccag tttctatggc cttcacttcc caccttctat tagaaattaa ttttatctgg 1380 tatttttaaa catttaaaaa tttatcatca gatatcagca tatgcctaat tatgcctaat 1440 gaaacttaat aagcatttaa ttttccatca tacattatag tcaaggccta tatactatat 1500 ataattttgg atttgtttaa tcttacaggc tgttttccat tgtatcatca agtggaagtt 1560 caagacggca tcaaacaaaa caaggatgtt tacagacata tgcaaagggt caggatatct 1620 atcctccagt atatgttaat gcttaataac aagtaatcct aacageatta aaggccaaat 1680 ctgtcctctt tcccctgact tccttacagc atgtttatat tacaagecat tcagggacaa 1740 agaaaccttg actaccccac tgtctactag gaacaaacaa acageaagea aaattcactt 1800 tgaaagcacc agtggttcca ttacattgac aactactacc aagattcagt agaaaataag 1860 tgctcaacaa ctaatccaga ttacaatatg atttagtgca tcataaaatt ccaacaattc 1920 agattatttt taatcacctc agccacaact gtaaagttge cacattacta aagacacaca 1980 catcgtccct gttttgtaga aatatcacaa agaccaagag gctacagaag gaggaaattt 2040 gcaactgtct ttgcaacaat aaatcaggta tctattctgg tgtagagata ggatgttgaa 2100 agctgccctg ctatcaccag tgtagaaatt aagagtagta caatacatgt acactgaaat 2160 ttgccatcgc gtgtttgtgt aaactcaatg tgcacatttt jgtatttcaaa aagaaaaaat 2220 aaaagcaaaa taaaatgtta aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 2259 <210> 72 <211> 250 <212> PRT <213> Simian sp. <400> 72 Met Asn Val Arg Arg Val Glu Ser He Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala 1 5 10 15 Ser Ser Thr Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser 20 25 30 He Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr 35 40 45 Ser Ser Pro Ala He Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala 50 55 60 Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser 65 70 75 80 Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln He Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn 85 90 95 Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu He Tyr 100 105 110 Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu 115 120 125 Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp 130 135 140 Phe He Lys Gly Leu Ser lie Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys 145 150 155 160 Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp He Asn Lys Asp Gly Tyr He 165 170 ____ 175 Thr Lys Glu Glu. Met Leu Asp He Met Lys Ala He Tyr Asp Met Met 180 185 190 Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His 195 200 205 Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val 210 215 220 - Thr He Asp Glu Phe He Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn He Met 225 230 235 240 Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val He 245 250 <210> 73 <211> 10 <212> PRT <213> Simian sp . <400> 73 Ser Asn Ala Lys Ala Val Glu Thr Asp Val 1 5 10

Claims

REIVINDICACIONES _ Una molécula de ácido nucleico aislada seleccionada dentro del grupo que consiste de: a) una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene una identidad de por lo menos el 60% con la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, S?Q ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ II NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NC : 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 5C, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, S?Q ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, ~ 98938, 93939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 93946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 93993, 98994, o PTA-316, o un complemento del--mismo; b) una molécula de ácido nucleico que comprende un fragmento de por lo menos 583 nucleótidos de un ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, S?Q ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NC: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71, el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 10 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316, o un complemento del mismo; c) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de 15 aminoácidos que presenta por lo menos una identidad del 60% con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ IE NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, 20 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ 25 ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316; d) una molécula de ácido nucleico que codifica un fragmento de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, 10 SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ 15 ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 20 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316, en donde el fragmento comprende por lo menos 15 residuos de aminoácido contiguos de la secuencia de 25 aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SE; ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ II NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, ??Q ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SE; ID NO: 70, o bien S?Q ID NO: 72 o bien una secuer-cia de amincácidos codificada por el 10 inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Numere de Acceso 98936, 95937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 9S944, 98945, 98946, 98947, 95948, 98949, 95950, 95951, 98991, 98993, 98994, o "A-316; y 15 e) una molécula de ácido nucleicc que codifica una variante alélica que ocurre naturalmente de un polipéptidc que comprende la secuencia de aminoácidcs de SEQ ID NO: 2, S?Q ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, 20 SEQ ID NC: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 2C, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, S?Q ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ 1Z NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NC: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ 25 ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316, en donde la molécula de ácido nucleico se hibrida con una molécula de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 1, SEQ ID 10 NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, 15 SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o SEQ ID NO: 71, o bien el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 20 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 95950, 98951, 95991, 98993, 98994, o PTA-316, en condiciones estrictas.
2 . La molécula de ácido nucleico aislada de conformidad 25 con la reivindicación 1, que se selecciona dentro del grupo que consiste de: a) una molécula de ácido nucleico que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, o bien el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316; o un complemento del mismo; y b) una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácido codificada por el inserto de 7ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316.
3. La molécula de ácido nucleico de conformidad cor- la reivindicación 1 que comprende además secuencias de ácido nucleico de vector.
4. La molécula de ácido nucleico de conformidad cor- la reivindicación 1 que comprende además secuencias de ácido nucleico que codifican un polipéptido heterólcgo.
5. Una célula huésped que contiene 'la molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1.
6. La célula huésped de conformidad con la reivindicación 5 que es una célula huésped de mamífero.
7. Una célula huésped de mamífero no humano que contiene la molécula de ácido nucleico de conformidad ccr- la reivindicación 1.
8. Un polipéptido aislado seleccionado dentro del grupo que consiste de: a) un fragmento de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 10 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 93991, 15 98993, 98994, o bien PTA-316, en donde el fragmento comprende por lo menos 15 aminoácidos contiguos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ 20 ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID 25 NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316; b) una varianete alélica que ocurre naturalmente de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID 10 NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, 15 SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con 20 Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316, en donde el polipéptido es codificado por una molécula de ácido nucleico que 25 se hibrida con una molécula de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, o bien el 10 inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Numere de Acceso 98936, 95937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 95951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316 bajo condiciones estrictas; 15 Y c) un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene una identidad de por lo menos el 60% con un ácido nucleico que comprende 20 la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID 25 NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71, el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316; d) un polipéptido que comprende una secuencia de 10 aminoácidos que presenta una identidad de por lo menos el 60% con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, 15 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ 20 ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 25 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316. El polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 8 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO : 2, SEQ ID ?O: 4, SEQ ID ?O: 6, SEQ ID ?O: 8, SEQ ID ?O: 10, SEQ ID ?O: 12, SEQ ID ?O: 14, SEQ ID ?O: 16, SEQ ID ?O: 18, SEQ ID ?O: 20, SEQ ID ?O: 22, SEQ ID ?O: 24, SEQ ID ?O: 26, SEQ ID ?O: 28, SEQ ID ?O: 30, SEQ ID ?O: 32, SEQ ID ?O: 34, SEQ ID ?O: 36, SEQ ID ?O: 38, SEQ ID ?O: 40, SEQ ID ?O: 49, SEQ ID ?O: 51, SEQ ID ?O: 53, SEQ ID ?O: 55, SEQ ID ?O: 57, SEQ ID ?O: 59, SEQ ID ?O: 70, o SEQ ID ?O: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de AD? del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316. El polipéptido de conformidad con la reivindicación 8 que comprende además secuencias heterólogas de aminoácidos . Un anticuerpo que se une selectivamente con un polipéptido de la reivindicación 8. Un método para la producción de un polipéptido seleccionado dentro del grupo que consiste de: a) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o bien una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con 10 Número de Acceso 98936, 9^937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 95993, 98994, o PTA-316; b) un fragmento de un polipéptido que comprende la 15 secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 20 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o bien una secuencia de aminoácidos codificada 25 por el inserto de 7?DN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316, en donde el fragmento comprende por lo menos 15 aminoácidos contiguos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ 10 ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o SEQ ID NO: 72 o una secuencia de 15 aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con "Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316; y 20 c) una variante alélica que ocurre naturalmente de un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ 25 ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, o bien S?Q ID NO: 72 o una secuencia de aminoácidos codificada por el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 98937, 98938, 98939, 98940, 98941, 98942, 98943, 98944, 98945, 98945, 10 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o PTA-316, en donde el polipéptido es codificado por una molécula de ácido nucleico que se hibrida con una molécula de ácido nucleico que comprende SEQ ID NO: 1, SEQ IE NO: 3, SEQ ID NO: 15 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, S?Q ID NO: 13, SEQ ID O: .15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, S?Q 20 ID NO: 39, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 69, o bien SEQ ID NO: 71,' o el inserto de ADN del plásmido depositado ante ATCC con Número de Acceso 98936, 96937, 98938, 98939, 25 98940, 98941, 98942, 98943, 95944, 98945, 98946, 98947, 98948, 98949, 98950, 98951, 98991, 98993, 98994, o bien PTA-316 en condiciones estrictas; que comprende el cultivo de la célula huésped de la reivindicación 5 en condiciones en las cuales se expresa la molécula de ácido nucleico. 13. Un método para detectar la presencia de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8 en una muestra, que comprende: a) poner en contacto la muestra con un compuesto que se une selectivamente al polipéptido; y b) determinar si el compuesto se une al polipéptido en la muestra para detectar de esta forma la presencia de un polipéptido de la reivindicación 8 en la muestra. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto que se une al polipéptido es un anticuerpo. 5. Un conjunto de elementos que comprende un compuesto que se une selectivamente a un polipéptido de la reivindicación 8 e instrucciones para su uso. 6. Un método para detectar la presencia de una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1 en una muestra, que comprende: a) poner en contacto la muestra con una sonda o iniciador de ácido nucleico que se hibrida selectivamente con la molécula de ácido nucleico; y b) determinar si la sonda o iniciador de ácido nucleico se une sobre una molécula de ácido nucleico en la muestra para detectar de esta forma la presencia de una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 1 en la muestra. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde la muestra comprende moléculas de ARNm y está en contacto con una sonda de ácido nucleico. 18. Un conjunto de elementos que comprende un compuesto que se hibrida selectivamente con una molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 e instrucciones para su uso . 1
9. Un método para identificar un compuesto que se une con un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8 que comprende : a) poner en contacto el polipéptido, o una célula que expresa el polipéptido con un compuesto de prueba; Y b) determinar si el polipéptido se une con el compuesto de prueba. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde la unión del compuesto de prueba con el polipéptido es detectada por un método seleccionado dentro del grupo que consiste de: a) detectar el enlace por detección directa del enlace de compuesto de prueba/polipéptido; b) detectar el enlace empleando un ensayo de enlace por competición; y c) detectar el enlace empleando un ensayo para la actividad de PCIP. Un método para modular la actividad de un polipéptido de la reivindicación 8 que comprende la puesta en contacto del polipéptido o una célula que expresa el polipéptido con un compuesto que se une con el polipéptido en una concentración suficiente para modular la actividad del polipéptido. Un método para identificar un compuesto que modula la actividad de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8 que comprende: a) la puesta en contacto de un polipéptido de conformidad con la reivindicación 8 con un compuesto de prueba; y b) la determinación del efecto del compuesto de prueba sobre la actividad del polipéptido con el objeto de identificar de esta forma un compuesto que modula la actividad del polipéptido. Un método para identificar un compuesto que puede tratar una enfermedad caracterizada por una expresión aberrante de ácido nucleico de PCIP o una actividad aberrante de proteina PCIP, que comprende el ensayo de la capacidad del compuesto o agente para modular la expresión de la molécula de ácido nucleico de PCIP de conformidad con la reivindicación 1 o la actividad del polipéptido de PCIP de conformidad con la reivindicación 8, identificando de esta forma un compuesto capaz de tratar un trastorno caracterizado por una expresión aberrante de ácido nucleico de PCIP o una actividad aberrante de proteina PCIP. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central . 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es epilepsia. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es ataxia espinocerebelar. 28. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el trastorno cardiovascular está asociado con una corriente Itü anormal. 30. Un método para determinar si un sujeto se encuentra en riesgo de un trastorno caracterizado por una expresión aberrante o anormal de ácido nucleico de PCIP y/o una actividad aberrante o anormal de proteina PCIP, que comprende la detección en una muestra de células del sujeto, de la presencia o ausencia de una lesión genética, en donde la lesión genética se caracteriza por una alteración que afecta la integridad de un gen que codifica el polipéptido de PCIP de la reivindicación 8 o una expresión errónea de la molécula de ácido nucleico de PCIP de conformidad con la reivindicación 1. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central. El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde el trastorno es epilepsia. El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde el trastorno es ataxia espinocerebelar. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el trastorno cardiovascular está asociado con una corriente Ito anormal. Un método para identificar un sujeto que padece de un trastorno caracterizado por una expresión aberrante o anormal de ácido nucleico de PCIP y/o una actividad aberrante o anormal de proteina PCIP, que comprende la obtención de una muestra biológica del sujeto, y la detección en la muestra de la presencia o ausencia de una lesión genética, en donde la lesión genética se caracteriza por una alteración que afecta la integridad de un gen que codifica el polipéptido de PCIP de la reivindicación 8 la expresión errónea de la molécula de ácido nucleico de PCIP de conformidad con la reivindicación 1 identificándose asi un sujeto que padece de un trastorno caracterizado por una expresión aberrante o anormal de ácido nucleico de PCIP y/o por una actividad aberrante o anormal de proteina PCIP. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central . 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el trastorno es epilepsia. 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el trastorno es ataxia espinocerebelar. 40. El método de conformidad con la reivindicación 36, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde el trastorno cardiovascular está asociado con una corriente Ito anormal. 42. Un método para el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno asociadoc on el canal de potasio, que comprende la administración al sujeto de un polipéptido de PCIP de la reivindicación 8 o una porción del mismo de tal manera que ocurra el tratamiento. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde el trastorno es epilepsia. 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, en donde el trastorno es ataxia espinocerebelar. 46. El método de conformidad con la reivindicación 42, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, en donde el trastorno cardiovascular- está asociado con una corriente Ito anormal. 48. Un método para el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno asociado con el ' canal de potasio, que comprende la administración al sujeto de un ácido nucleico que codifica un polipéptido de PCIP de la reivindicación 8 o una parte del mismo de tal manera que ocurra el tratamiento. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, en donde el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central . 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, en donde el trastorno es epilepsia. El método de conformidad con la reivindicación 49, en donde el trastorno es ataxia espinocerebelar. El método de conformidad con la reivindicación 48, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular. El método de conformidad con la reivindicación 52, en donde el trastorno cardiovascular está asociado con una corriente Ito anormal. El uso del compuesto identificado en el método de la reivindicación 23 para tratar un trastorno asociado con el canal del potasio. ' i. ! < i 443 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención ofrece moléculas aisladas de ácidos nucleicos, conocidas como moléculas de ácidos nucleicos de PCIP, que codifican proteinas que se unen con canales del potasio y modulan las actividades mediadas por los canales del potasio. La invención ofrece también moléculas de ácido nucleico de antisentido, vectores de expresión recombinantes que contienen moléculas de ácido nucleico de PCIP, células huéspedes en las cuales los vectores de expresión han sido introducidos, y animales transgénicos no humanos en los cuales un gen de PCIP ha sido introducido o desorganizado. La invención ofrece también proteinas de PCIP aisladas, proteinas de fusión, péptidos antigénicos y anticuerpos anti-PCIP. Se proporcionan también métodos de diagnóstico que utilizan composiciones de la invención.