MXPA00011172A - Preparaciones efervescentes - Google Patents

Abstract

1. Procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen preparaciones efervescentes a partir de:A. una fracción efervescente que contiene (i) un donante de CO y (ii) un componenteácido, B. un principio activo farmacéutico y C. un adyuvante, caracterizado porque, - al menos uno de ambos componentes A(i), A(ii) y eventualmente otros componentes de la preparación efervescente se dispersan en C) azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundidos y porque la mezcla resultante eventualmente se comprime formando comprimidos.

Description

Preparaciones efervescentes Campo de la Invención La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen preparaciones efervescentes por fusión parcial de al menos un componente de la preparación y las preparaciones efervescentes obtenidas según este procedimiento. Antecedentes de la Invención Preparaciones efervescentes, como por ejemplo, polvos efervescentes o comprimidos efervescentes son, por ejemplo en el caso de principios activos con un tiempo largo de absorción o con una tendencia a producir irritaciones de . la mucosa gástrica, una forma de formulación que puede reducir los citados inconvenientes de los principios activos. Los medicamentos que contienen preparaciones efervescentes muestran cada vez más una mejor acogida. Se preparan generalmente en 3 a 4 a etapas, concretamente por a) Granulación de la fracción efervescente a partir de donantes de C02 y componentes ácidos REF.: 125035 liberadores de C02, b) Mezcla del resto de los componentes (principios activos y otros coadyuvantes) c) Combinación de los componentes obtenidos de las etapas a) y b) del procedimiento y eventualmente d) Compresión formando comprimidos de la mezcla obtenida en el paso c) . Ya que tanto el donante de C02 como los componentes ácidos no son muy apropiados para la compresión directa, se ha venido sometiendo a los componentes de la fracción efervescente, eventualmente en combinación con el principio activo y antes de la compresión a un procedimiento de granulación; véase por ejemplo, el documento DE-OS 22 16 072. La estabilidad de los comprimidos efervescentes fabricados de esta manera sigue sin ser satisfactoria. Especialmente cuando se utilizan conjuntamente sustancias tampón y aromas (que ya en la mayor parte de los casos constan de muchos compuestos individuales diferentes) se produce una sensibilidad al agua que da lugar a coloraciones, abombamientos y reacciones de degradación. Para evitar estas reacciones no deseadas se suelen encerrar las preparaciones efervescentes en láminas metálicas soldadas. Aunque esta medida también prolonga la estabilidad durante el almacenamiento, no se puede evitar del todo el abombamiento de la bolsa de lámina metálica en el caso de períodos de almacenamiento prolongados. Sorprendentemente se ha observado ahora que la estabilidad de los medicamentos que contienen preparaciones efervescentes se pueden aumentar mediante un procedimiento en el que se funde un componente de la preparación.

Descripción de la Invención Por lo tanto, es objeto de la invención un procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen preparaciones efervescentes a partir de A. Una fracción efervescente que contiene (i) un donante de C02 y (ii) un componente ácido, B. un principio activo farmacéutico y C. un adyuvante, caracterizado porque, al menos uno de ambos componentes A(i), A(ii) y eventualmente otros componentes de la preparación efervescente se dispersan en C) azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundidos y porque la mezcla resultante eventualmente se comprime formando comprimidos La invención implica el que eventualmente se disperse uno, varios o el resto de los componentes de la preparación efervescente en el fundido. Un procedimiento preferido se caracteriza porque - un fundido del componente A (i) y/o A (ii) y C) azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundible se tritura durante o después del enfriamiento, - el producto triturado se mezcla con el principio activo B, con el componente (i) o (ii) eventualmente todavia ausente de la fracción efervescente A y eventualmente otros adyuvantes C y eventualmente la mezcla resultante se comprime formando comprimidos. Los donantes preferidos de C02 A (i), incluyen carbonatos e hidrogenocarbonatos alcalinos y alcalinotérreos y, especialmente carbonato e hidrogenocarbonato de sodio y de potasio, asi como carbonato de magnesio y de calcio. Como componentes ácidos A (ii), que sirven para la liberación del dióxido de carbono a partir del donante de C02 A (i), son apropiados todos los ácidos fisiológicamente inocuos (los llamados "ácidos alimentarios") que son lo suficientemente fuertes para liberar el dióxido de carbono del componente A (i); dichos ácidos poseen un primer exponente de equilibrio pKa de 1 a 7, preferentemente de 2 a 6 (a 25°C) . Los componentes ácidos preferidos A (i) incluyen ácido ascórbico y ácidos carboxilicos polibásicos con 3 a 8, preferentemente 4 a 6 átomos de C y de 2 a 4 grupos carboxilo por molécula, como por ejemplo, vitamina C ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico y sus mezclas. Los principios activos farmacéuticamente apropiados C incluyen analgésicos como ibuprofeno, ketoprofeno, paracetamol, ácido acetilsalicí lico, inhibidores de la COX2 como nimesulida, meloxicam, naproxeno, propi fenazona, metamizol, antiácidos como hidrotalcita, magaldrato, carbonato calcico, antiasmát icos/broncolíticos como salbutamol, tulobuterol, terbutalina, ácido cromoglicínico , ketotifeno, teofilina, antibióticos como quinolonas, tetraciclinas , cefalosporinas, penicilinas, macrólidos, sulfonamidas, polipéptidos, psicofármacos como benzodiazepinas, haloperidol, ami triptilina, carbamazepina, antirreumáticos como fenilbutazona, indometacina, diclofenaco, piroxicam, antidiabéticos como metformina, glibenclamida, acarbosa, glisoxepid, antialérgicos/antihis tamínicos como astemizol, terfenadina, loratadina, clemastina, bamipina, cetiri zina, antihipotensores como etilefrina, norfenefriña, mesilato de dihidroergotamina, antitusigenos como codeína, dextrometor fano, clobutinol, dropropizina, antihipertensores como betabloquenates como propanolol, atenolol, metoprolol, prazosina, antihipertensores como antagonistas del calcio como nifedipino, nitrendipino, diltiazem, verapamilo, felodipino, nimodipino, laxantes como picosulfato sódico, lactulosa, lactitol , mucolíticos/expectorantes como ambroxol, bromhexina, guaifenesina, acetilcisteina, carbocisteína, H2-bloqueantes como ranitidina, famotidina, pirenzepina, anestésicos locales como benzocaína, lidocaína, procaína, antieméticos/procinéticos como metoclopramida, domperidona, meclozina, dimenhidrinato, reductores de los niveles de lípidos, como fenofibrato, bezafibrato, pravastatina, fluvastatina, antimigrañosos como cafeína, dihidroergotamina, ergotamina, sumatriptan, pizotifeno, simpatomiméticos como pseudoefedrina, foledrina, vitaminas y minerales. Los adyuvantes C, que en el procedimiento de la invención se deben fundir al menos parcialmente, poseen como única sustancia y/o en mezclas, preferentemente puntos de fusión desde 30 hasta 200, preferentemente desde 40 hasta 160°C. Tales adyuvantes preferidos son solubles en agua, es decir, poseen a 20°C por lo general una solubilidad de al menos 10, preferentemente al menos 30 y especialmente al menos 40 g/100 ml de agua.

Los azúcares fundibles C incluyen por ejemplo monosacáridos como glucosa, mañosa, galactosa, arabinosa, xilosa, ribosa y disacáridos como sacarosa, lactosa, maltosa. Los alcoholes de azúcar preferidos para la invención C incluyen xilitol, manitol, sorbitol, isomalta, lactitol, eritritol, treitol, ribitol, arabitol y dulcitol. Dichos alcoholes de azúcar preferidos se describen por ejemplo en el documento EP-PS 435 450. El término "sus titut ivos de azúcar" en el sentido de la invención no incluye a los alcoholes de azúcar. Los sustitutivos de azúcar preferidos C incluyen acesulfam, aspartamo, sacarina y ciclamato sódico. Otros adyuvantes C incluyen aromas, edulcorantes, lubrificantes, reguladores del flujo, facilitadores de la disgregación y cargas, como por ejemplo, almidones y derivados de almidones, celulosa y derivados de celulosa, polietilenos. Las preparaciones efervescentes que se obtienen mediante la invención pueden contener los componentes en diferentes relaciones cuantita ivas; las preparaciones efervescentes preferidas contienen (cada una en partes por peso) A: entre 5 y 95, preferentemente 10 a 180 B: entre 5 y 95, preferentemente 40 a 60, C: entre 1 y 60, preferentemente 15 a 30 (azúcar, alcohol de azúcar o sustitutivo de azúcar) y eventualmente Entre 1 y 50, preferentemente entre 5 y 15 (otros adyuvantes ) La fracción efervescente A contiene preferentemente : entre 30 y 70 % en peso de donante de C02 y entre 70 y 30 % en peso de componente ácido, cada uno de ellos referidos a A. Los fundidos de la fracción efervescente A (componentes) y el azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar C fundibles se pueden preparar por ejemplo por adición de la fracción efervescente A (componentes) en un fundido de azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar C o mediante la fusión de una mezcla de la fracción efervescente A (componentes) y azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar C. El procedimiento de la invención también se puede realizar de forma que todos los componentes de la preparación efervescente se ponen en contacto con - el azúcar y/o el alcohol de azúcar y/o el sustitutivo de azúcar fundidos para que se produzca la dispersión, bien mezclando previamente todos los componentes y calentando conjuntamente, o bien 5 fundiendo el azúcar y/o el alcohol de azúcar y/o el sustitutivo de azúcar y dispersando el resto de los componentes (simultáneamente o sucesivamente) en el fundido. Se sobrentiende que también se pueden utilizar formas mixtas de las variantes del procedimiento descrito. El fundido se puede preparar prácticamente de cualquier forma: Así mismo se puede trabajar en recipientes agitadores que se pueden calentar. También se puede trabajar según un procedimiento de granulación de* materia fundida, como se describe por ejemplo en el documento WO 92/6679. Un procedimiento preferido es la extrusión de materia fundida, como se describe por ejemplo, en el documento EP-A 686 392. Para la extrusión se pueden utilizar los extrusores de un tornillo o de dos tornillos comerciales habituales. Para ello, los materiales de entrada para la extrusión se pueden introducir mediante una balanza dosificadora. La temperatura de la masa puede ser de 30 a 200°C. Dependiendo de la •o abertura de la tobera (preferentemente de 0.5 a 5 mm) y del número de revoluciones (preferentemente de 5 a 400 revoluciones/minuto) la presión puede ser preferentemente de 2 a 200 bar. El rendimiento puede oscilar dentro de límites amplios, pero se prefiere de 1 a 100 kg/hora. Los cordones extruidos eventualmente se enfrian. Tras la trituración éstos se pueden mezclar con el principio activo B y eventualmente con otros adyuvantes C y eventualmente se pueden comprimir formando comprimidos. En el procedimiento de la invención preferentemente no se utiliza ni agua ni ningún disolvente orgánico volátil en las condiciones de preparación utilizadas, es decir, preferentemente se trabaja sin agua y sin disolventes. En otras palabras: justamente no se trabaja como se describe en el documento DE-OS 22 16 072 o en Acta Pharm. Suec, 24, (2), 84, 1987 Drug Rev. Ind. Pharm. 13, (9-11), 1891-1913, 1987 Drug. Dev. Ind. Pharm. 14, (13), 1791-98, 1988.

El procedimiento de la invención se puede realizar de forma continua o discontinua.

Mediante el procedimiento de la invención se dispersan los componentes A (i) y/o A (ii) y eventualmente otros componentes de la preparación efervescente en el azúcar, alcohol de azúcar o sustitutivo de azúcar fundible C, es decir, el componente fundible C forma una matriz, en la que están incluidos A (i) y/o A (ii) y eventualmente otros componentes de la preparación efervescente . Otro objeto de la invención son también preparaciones efervescentes de A. Una fracción efervescente que contiene (i) un donante de C02 y (ii) un componente ácido, B. un principio activo farmacéutico y C. un adyuvante, caracterizadas porque, el adyuvante C contiene un azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustituyente de azúcar fundibles y porque el componente A (i) y/o A (ii) está disperso en una matriz de azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustituyente de azúcar fundibles.

Los datos de porcentajes de los siguientes ejemplos son cada uno de ellos en peso.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación efervescente de componentes A (i) y A (ii) extruidos por separado Extruido I Se mezclan manitol y bicarbonato sódico en las relaciones citadas en la tabla. La mezcla se procesa en un extrusor de doble tornillo (Leistriz Micro 27/40D) a 30 rpm y con un diámetro de tobera de 1 mm . Las toberas están dispuestas alrededor del diámetro externo de los tornillos. La temperatura en las zonas de mezclado y en las toberas es de 80°C. El extruido se enfría en una cinta refrigeradora y a continuación se tritura con un tamiz oscilatorio.

Extruido II Se mezclan manitol, ácido cítrico y citrato sódico y se extruyen y procesan como en el caso anterior .

Para una dosis individual se mezclan 125 mg del extruido I, 150 mg del extruido II con 500 mg de ácido acetilsalicí lico, 5 mg de aspartamo y 30 mg de aroma de naranja y se introducen en un sobre.

Ejemplo 2 De forma análoga al Ejemplo 1 se extruyen el extruido I y el extruido II a una temperatura de 70°C, con un diámetro de tobera de 0.8 mm y 26 revoluciones por minuto.

Para una dosis individual se mezclan 125 mg del extruído II con 500 mg de ácido acetilsalicílico, 4 mg de sacarina y 30 mg de aroma de mandarina y se introducen en un sobre.

Ejemplo 3 De forma análoga al Ejemplo 2 se extruyen el extruido I y el extruido II a una temperatura de 60°C, con un diámetro de tobera de 1 mm y 35 revoluciones por minuto.

Para una dosis individual se mezclan 125 mg del extruido I y II con 150 mg de ácido ascórbico y 2.5 mg de hidrógenomaleato de clorfeniramina y se introducen en un sobre.

Ejemplo 4 De forma análoga al Ejemplo 2 se extruyen el extruido I y el extruido II a una temperatura de 60°C, con un diámetro de tobera de 2 mm y 35 revoluciones por minuto.

Para una dosis individual se mezclan 125 mg del extruido I, 250 mg del extruído II con 500 mg de ácido acetilsalicílico, 5 mg de sacarina, 2 mg de aspartamo y 30 mg de aroma de naranja y se introducen en un sobre . Ejemplo 5 De forma análoga al Ejemplo 1 se extruyen el extruido I y el extruido II a una temperatura de 60°C, con un diámetro de tobera de 1 mm y 35 revoluciones por minuto.

Para una dosis individual se mezclan 1500 mg del extruído I y 750 mg del extruído II con 5 mg de aspartamo y 10 mg de aroma de grosella y se introducen en un sobre.

Ejemplo 6 Formulación con sólo un componente extruído, concretamente A (ii) De forma análoga a la del Ejemplo 1, sólo se extruye el componente ácido, añadiéndose mezclando el componente efervescente alcalino y el principio activo. A continuación se mezcla el estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime formando un comprimido efervescente.

Ej€tmplo 7 Extrusión conjunto a A (i) y A (ii) Xilitol 60% Citrato sódico 14% Hidrogenocarbonato sódico 23% Ácido cítrico 3% Procedimiento de fabricación: A) Extrusión análogamente al Ejemplo 1, o B) Se funde el xilitol hasta aproximadamente 120°C y adición sucesiva de los componentes y mezcla. Tras enfriar la torta de fusión se tritura. Para una dosis individual se mezclan 600 mg del extruído obtenido, 200 mg de acetilcisteina y 10 mg de aroma de limón. La mezcla de polvo obtenida se introduce en un sobre.

Ejemplo 8 Se extruye de forma análoga a la del Ejemplo 1 una mezcla de 54% de xilitol, 6% de pseudoefedrina, 14% de citrato sódico, 23% de hidrogenocarbonato sódico y 3% de ácido cítrico. El extruido se tritura y se procede a su llenado.

Comparación de la estabilidad de formulaciones efervescentes que contienen AAS Determinación del producto de degradación ácido salicílico (AS) después de 3 meses de conservación a 25°C en un envase hermético al vapor de agua.

* El granulado se prepara con la tecnología convencional (ensayo de comparación) ** según la invención Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (7)

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Procedimiento para la preparación de medicamentos que contienen preparaciones efervescentes a partir de A. una fracción efervescente que contiene (i) un donante de C02 y (ii) un componente ácido, B. un principio activo farmacéutico y C. un adyuvante, caracterizado porque, al menos uno de ambos componentes A(i), A(ii) y eventualmente otros ' componentes de la preparación efervescente se dispersan en C) azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundidos y porque la mezcla resultante eventualmente se comprime formando comprimidos .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque - un fundido del componente A (i) y/o A (ii) y C) azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundibles se tritura durante o después del enfriamiento, - el producto triturado se mezcla con el principio activo B, con el componente (i) o (ii) eventualmente todavía ausente de la fracción efervescente A y eventualmente otros adyuvantes C y eventualmente - la mezcla resultante se comprime formando comprimidos .

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza un extrusor para el fundido.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo farmacéutico B se selecciona del grupo de los analgésicos, anti ácidos , ant iasmát icos /broncolít icos, antibióticos, psicofármacos , antidiabéticos, antialérgicos/antihistaminicos , antihipotensores, antitusígenos , laxantes, mucolíticos/expectorantes , H2-bloqueantes , anestésicos locales, antieméticos/procinéticos, reductores de los niveles de lípidos, antimigrañosos , simpatomiméticos, vitaminas, minerales.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura del fundido es de 30 a 200°C.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura del fundido es de 40 a 160°C.

7. Preparación efervescente de A. una fracción efervescente que contiene (i) un donante de C02 y (ii) un componente ácido, B. un principio activo farmacéutico y C. un adyuvante, caracterizada porque, el adyuvante C contiene un azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundibles y porque el componente A (i) y/o A (ii) está disperso en una matriz de azúcar y/o alcohol de azúcar y/o sustitutivo de azúcar fundibles.