JP2001515027A

JP2001515027A - 自己結合性のせん断状組成物

Info

Publication number: JP2001515027A
Application number: JP2000509397A
Authority: JP
Inventors: マイケルジーライデン; プラディープクマーピーサングヴィ; トゥシャーケイミスラ; ジェフリーダブリューカーリントン; サティシュヴィーカマス; マヘンドラゴヴィンドパンカニア
Original assignee: フイズテクノロジーズリミテッド
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-07-28
Publication date: 2001-09-18
Also published as: CA2301176A1; EP1017368A2; US5980941A; AU8667298A; WO1999008657A3; WO1999008657A2; CA2301176C

Abstract

(57)【要約】グリセリンを添加せずに製造されたせん断状組成物が開示される。該組成物は、自己結合し、結晶化調節剤と共に錠剤用組成物に用いられる場合に優れた粘着性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、グリセリンを添加せずに打錠することができる粘着性及び自己結合
性（self-binding）が高められた組成物に関する。該組成物は、ユニークな成分
の組合わせを用いるものであり、フラッシュ加熱を用いて処理した場合に錠剤化
可能な(tabletable)塊が得られる。

【０００２】（関連出願）本出願は、1977年8月20日出願の米国特許出願第08/915,067号の一部継続出願である。

【０００３】（発明の背景）錠剤用(tableting)添加剤のグリセリンは、錠剤配合物に粘着性を与える能力のために用いられてきた。いくらかの粘着性は望ましく、錠剤成分が流動性であ
り処理され易いように一緒に保持する粘着性を与える働きをする。しかしながら
、ある状況においては、グリセリンの使用は過度の粘着性を与えることがあり、
結果として打錠前及び打錠中に各機械部品に凝集又は粘着する配合物となる。グ
リセリンを含まない自己結合する易流動性組成物は当該技術には知られていない
。自己結合する流動性製剤を求める方法は、せん断状マトリックス又はフロスを
製造することであった。そのマトリックスは、下記のようなある種の処理法を用
いた場合に得られる。米国特許第5,587,172号には、フラッシュ加熱法を用いてスクロース含有せん断状フロスを製造し、次にそれを処理して錠剤を得ることが述べられており、こ
の明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。

【０００４】内服用単位を形成するせん断マトリックスの使用は、1995年6月6日出願の共同
譲渡されたPCT出願第PCT/US95/07144号からの国際出願第95/34290号(1995年12月
21日公開)に記載されている。このPCT出願には、(1) フラッシュフロー技術を用
いてせん断状マトリックスを得る工程; (2) 部分的に再結晶したせん断状マトリ
ックスと添加剤とを合わせて圧縮可能な流動性粒状混和物を形成する工程; 及び
(3) 該混和物を相対的な低圧で圧縮して錠剤のような内服用単位を形成する工程
によって形成される速やかに溶解する錠剤が開示されている。更に、1995年6月6日出願の共同譲渡されたPCT出願第PCT/US95/07194号からのP
CT公開の国際出願第95/34293号(1995年12月21日公開)には、フラッシュフロー処
理により速やかに溶解する投薬単位を製造する方法及び装置が開示されている。
このPCT出願においては、せん断状マトリックスをフラッシュフロープロセスによって形成し、該せん断状マトリックスを添加剤と合わせ、該マトリックスを成
形して単位剤形を製造している。該剤形を圧縮しその完全性を高めるためにタン
ピングが用いられている。

【０００５】（発明の概要）本発明は、打錠特性が改善された組成物に用いられるマトリックス、そのマト
リックスを含む組成物及びそれらの製造方法を提供する。出願人は、ここで、サッカリドベース担体から誘導された錠剤製剤について、
担体又は供給原料のユニークな組合わせを用いると自己結合する流動性マトリッ
クス及び錠剤用組成物が得られることを発見した。糖アルコールのソルビトール
とキシリトールの混和物を用いるその組合わせは、粘着性及び流動性を与える点
でグリセリンより優れている。その組合わせは、製錠されるべき組成物中にグリ
セリンを用いることにより伴う粘着や凝集の問題の出現が最少になる。更に、そ
れらの糖アルコールを含む錠剤用組成物は、高圧及び低圧のいずれの打錠プロセ
スでも有効である。本発明の錠剤用組成物は、マトリックスが下記のグループの1つである、キシリトール及び少なくとも1種の糖アルコールを含むマトリックスに基づくものである。

【０００６】第1グループは、担体及び1種がキシリトールである2種以上の糖アルコールを含むせん断状マトリックス、又はフロスによって例示される。これは、『単一フ
ロス』又は『ユニフロス』系である。第2グループ--『二重フロス』と呼ばれる--は、(I) 担体及び少なくとも1種の
糖アルコール、一般的にはソルビトールを含む第1せん断状担体マトリックス（『ベースフロス』）; 及び（II）担体及びキシリトールを含む第2せん断状バイ
ンダーマトリックス（『バインダーフロス』）によって例示される。これは、『
二重フロス』系である。活性剤及び他の慣用の錠剤成分は、適量がマトリックスの製造中及び/又はマトリックスの収集及び切断後であるが打錠前に本発明の自己結合するせん断状マ
トリックスに添加される。

【０００７】（発明の実施の形態）特にことわらない限り、本明細書に用いられる部及び％は全組成物重量に対す
る重量％である。『マトリックス』及び『フロス』という用語は同じ意味で用
いられる。本発明に用いるのに適するフロスの調製は、共同譲渡された特許出願の1995年
6月6日出願のPCT出願第PCT/US95/07144号及びPCT公開国際出願第95/34293号に開
示されており、両明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。好ましくは
、フロスは、糖担体を含む供給原料をフラッシュ加熱処理に供することにより製
造される『せん断状マトリックス』である。フラッシュ加熱処理においては、供給原料を遠心力と物質の温度を上げる温度
勾配とに同時に供して内部流動条件を生じ、その一部が物質の残りについて移動
させる。流れている物質は、スピニングヘッドの周囲に設けられた開口を介して
出る。温度勾配は、ヒータ又は物質温度を上げる他の手段を用いて与えられる。
スピニングヘッド内の遠心力は、内部に流れている物質を外向きに振り飛ばすの
で構造が変化した不連続の繊維として再生する。

【０００８】適切な条件を生じる装置は、『流量制限リングをもつ溶融スピニング供給原料
用装置』と称する1998年5月4日出願のPCT出願第PCT/US98/09184号に記載されるような改良フロス製造機である。この明細書の記載は本願明細書に含まれるもの
とする。スピニングは、典型的には約180〜250℃及び3,000〜4,000rpmの各々温度及び速度で行なわれる。適切なスピナヘッドとしては、出願人の譲受人に譲渡した米国特許第5,458,82
3号に開示されたものが含まれる。この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。類似の遠心力及び温度勾配を与える他の有効な装置及び方法も用いられる。フロス又はマトリックス粒子は、米国特許第5,637,326号に記載された装置又は同様の機能をもつ他のデバイスを用いて切断される。本明細書に用いられるマトリックスとしては、担体材料、又は供給原料材料が
含まれ、その担体材料はフラッシュ加熱処理に伴う物理的及び/又は化学的変化を受けることができる材料より選ばれた少なくとも1種を含んでいる。有効な担体としては、フラッシュ加熱が処理される場合に自由形微粒子になる炭水化物が
含まれる。サッカリド(即ち、糖)、ポリサッカリド及びその混合物を含むサッカ
リドベース担体も用いられる。

【０００９】本発明に用いられる供給原料としては、各『糖』類より選ばれた担体が含まれ
る。『糖』は簡単な結晶性モノ及びジサッカリド構造、即ち、C₅及びC₆糖構造に
基づく物質である。グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マル
トース、ペントース、アルビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラ
クトース、ソルボース、デキストロース及び糖アルコール、例えば、ソルビトー
ル、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、スクラロース等
及びその混合物が含まれる。スクロースは好ましい糖である。担体の有効な混合物は、上記糖を追加のモノ、ジ、トリ及びポリサッカリドと
共に含む。追加のサッカリドは、全炭水化物の50重量％まで、好ましくは30％ま
で、最も好ましくは20％までの量で用いられる。任意により、ポリサッカリドは担体として単独で用いられる。ポリサッカリド
担体としては、ポリデキストロース等が含まれる。ポリデキストロースは、実質
的に非栄養素の非スクロース炭水化物代替品である。ポリカルボン酸触媒及びポ
リオールの存在下にグルコースの重合によって調製される。一般的には、ポリデ
キストロースは3つの形で市販されている: 粉末固形物であるポリデキストロースAとポリデキストロースK; 及び70％溶液として供給されるポリデキストロース
。ポリデキストロース担体が記載されている米国特許第5,501,858号の明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。

【００１０】他の担体が用いられる場合には、糖と組合わせて全部置き換えるものとしてで
なく用いられる。例えば、マルトデキストリンが用いられる。マルトデキストリ
ンとしては、サッカリドの加水分解から生じる炭水化物の混合物が含まれる。デ
キストロースエクイバレント(DE)が65以下である固形物である。担体は、コーンスターチの選択的加水分解によって生じるマルトオリゴサッカ
リドが含まれる。本明細書に有効なマルトオリゴサッカリドの一般的説明は、共
同所有の米国特許第5,347,431号及び同第5,429,836号に示されている。出願人は、グリシンを含まない下記のマトリックス系を用いる。第1系においては、キシリトールをサッカリドベース担体と1種以上の追加の糖
アルコールの混合物に添加し、添加した糖アルコールとしてソルビトールが好ま
しい。担体混合物をフラッシュ加熱処理して自己結合特性を有するせん断状フロ
スを得る。スクロース、ソルビトール及びキシリトールを用いてつくられたフロ
スは、特に効果的な自己結合性を生じることがわかった。『単一フロス』又は『
ユニフロス』系を例示するものである。第2系は、別個のキシリトール含有バインダーフロスをつくる。バインダーフロス(バインダー部分)をベースフロス(ベース部分)と合わせ、異なる糖アルコー
ルとサッカリドを含む。好ましくは、ベースフロスはソルビトールとスクロース
を含み、バインダーフロスはキシリトールを含む。これらは、『二重フロス』系
と呼ばれる。

【００１１】粘着性を高め自己結合性を与える成分は、好ましくは糖アルコール、例えば、
ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール及びその混合物が含
まれ、全てフロスを形成する。他の糖アルコール、特に吸湿性のものが企図され
る。キシリトールとソルビトールが好ましい糖アルコールである。フロス内のキシ
リトールの有効量は、約0.5〜25重量％、好ましくは約10重量％である。ソルビトールは、フロス内に約0.5〜約40％の量で用いられる。ソルビトールとキシリトールを用いる場合、ソルビトールとキシリトールとの
比は約1:0.1〜約1:10である。二重フロス系においては、全フロス含量の約20〜約80％、好ましくは約34％が
キシリトール含有フロス又はバインダーフロスである。同様に、ソルビトール含
有フロス又はベースフロスは全フロスの約20〜80％である。『二重フロス』実施
態様においては、キシリトール含有フロスをまず活性成分と混合し、次にスクロ
ース/ソルビトールフロスと混合する。フロスの数に無関係に、全フロス含量は、スクロース約50〜約85％、ソルビト
ール約5〜約20％及びキシリトール約5〜約25％を含むことが好ましい。

【００１２】ある場合には、フロスは、打錠プロセスにおいてマイクロスフェアが生体影響
剤又は活性剤と共に用いられる。たいていは、キシリトール含有フロスをまず1 種以上の活性剤のマイクロスフェアに添加し、次に非キシリトール含有フロスを
添加する。全フロスとマイクロスフェアとの重量比は典型的には約1:1である。その場合、フロスの約5〜約25％のフロスはキシリトールである。従来技術のせん断状マトリックスはグリセリンのような液体結合剤添加剤を含
むが、本マトリックスは含まない。代わりに、マトリックス又は供給原料成分及
び使用した処理から直接粘着特性、自己結合特性及び流動性が高められる。本発明の無定形せん断状マトリックスは、スクロース、ソルビトール、及びキ
シリトールを含む供給原料から製造されることが好ましい。『高速/高圧条件下で形成された速やかに溶解する内服用単位』と称する1997年8月20日出願の共同譲渡された出願第08/915,067号に示されるように、その組成物は高速及び高圧打
錠装置に用いるための粒状流動性を与えるのに十分なレベルまで再結晶及びマト
リックス含有混合物の打錠を促進させる。出願人は特に理論によって縛られることは望まないが、吸湿性材料が最終マト
リックス及びそれを含む組成物に良好な自己結合特性を与えるために存在しなけ
ればならないと思われる。吸湿性材料は、自己結合性を与え制御するために担体
の炭水化物(例えば、スクロース)及び非キシリトール糖アルコールより実質的に
高い吸湿性をもたなければならない。また、炭水化物成分と共にフラッシュ加熱
処理することができなければならない。

【００１３】出願人は、吸湿性材料がはじめは無定形状態でマトリックス内に存在するが、
水分を捕らえる傾向があるために、より結晶性の構造に再結晶すると理論づける
。マトリックス内の全ての成分の間で密接に接触するために、ある成分の再結晶
は周囲成分の特性及び全体としてのマトリックスの特性に多少影響する。吸湿性
材料及び無定形材料に全体として十分な再結晶が生じた場合に、マトリックスは
無定形特性の喪失により流動性が高められるとともに慣用の打錠機が用いられる
ようになる。内服用単位、又は錠剤に処理される組成物は、慣用の添加剤が含まれる。慣用
の添加剤量が1種以上のマトリックスに混合され、打錠前に混合されてもよい。慣用の添加剤の有効な量は用いられるマトリックス又は配合物の重量に対して約
0.01〜約80重量％の範囲である。量はこれらの量から変動してもよく、添加剤の
機能及びマトリックス及び/又は最終錠剤用組成物に所望される特性に左右される。慣用の錠剤用助剤は、滑沢剤、滑剤、抗ケーキング剤及び流動剤のような種々
の材料より選ばれる。例えば、アジピン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素添加植物油、塩化ナトリウム、ステ
ロテックス、ポリオキシエチレン、グリセリルモノステアレート、タルク、ポリ
エチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽質鉱油等の滑沢剤が用い
られ、ステアリルフマル酸ナトリウムが好ましい。『コンプリトール(Compritol
)』製品として販売されているグリセリルベヘネートのようなろう脂肪酸エステルが用いられる。他の有効な内服用滑沢剤としては、『ステア-O-ウエット(Stea
r-O-Wet)』や『マイバテックス(Myvatex)TL』が含まれる。混合物は作用可能である。

【００１４】滑沢剤は、約0〜約10％の範囲の量で用いられ、典型的には約0.01〜約5.0％が
用いられる。デンプン、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム
、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、カボシル(Cabosil
)、シロイド(Syloid)及び二酸化シリコンエーロゲルのような滑剤が用いられる。滑剤は、約0〜約20％の範囲の量で存在し、約0.1〜約5.0％の量が典型的である。滑剤又は充填剤であるラクトースは、切断したフロスに凝集を阻害する約2 ％の濃度で添加される。これに従って製造された予備成形マトリックスを、下記の結晶化法の1種以上によって結晶性にする。マトリックス供給原料の種類は、マトリックスが形成さ
れた後に再結晶するかを決定する。それにもかかわらず、『結晶化』及び『再結
晶』は、本明細書では同じ意味に用いられる。再結晶する手法は、結晶化増強剤の使用を含む。フロスが形成された後でフロ
ス含有組成物が製錠される前に用いられる。適切な結晶化増強剤としては、エタ
ノール、ポリビニルピロリドン、水(例えば、水分)、グリセリン、放射エネルギ
ー(例えば、マイクロ波)等が含まれ、組合わせも用いられる。物理的材料である
場合は、これらの増強剤の典型的な量は錠剤用組成物の約0.01〜約10.0重量％の
範囲である。

【００１５】他の手法は、結晶化調節剤の使用に関する。これらの結晶化調節剤は、フロス
の約0.01〜約20.0重量％のレベルで用いられるフロス成分である。界面活性剤は、好ましい結晶化調節剤である。非サッカリド親水性有機材料で
ある他の材料も用いられる。有効な調節剤は、親水基と疎水基のバランス(HLB) が好ましくは約6以上である。かかる材料としては、アニオン、カチオン、及び両性イオン界面活性剤並びにHLB値の適切な中性材料が含まれるがこれらに限定されない。ポリエチレンオキシド結合をもつ親水性材料が有効である。分子量が
少なくとも約200、好ましくは少なくとも400のものが非常に有効である。有効な結晶化調節剤としては、レシチン、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール(PPG)、デキストロース、ICIアメリカから市販されているSP
ANS及びTWEENS、及び『カーボワックス(Carbowax)』として既知の界面活性剤が含まれる。一般的にはTWEENSと呼ばれるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル又はその調節剤の組合わせが用いられる。結晶化調節剤は、通常は約0〜1
0％の量でマトリックスに組込まれる。

【００１６】任意により、マトリックスは、非マトリックス成分、例えば、生体影響添加剤
と混合する前か後に結晶化調節剤を添加して又は添加せずに再結晶する。再結晶
が打錠前にある場合、マトリックスの再結晶レベルは、打錠前に一般的には少な
くとも約10％に達する。部分的に再結晶したマトリックスを用いると慣用の機械
を用いて自由流動性でありかつ錠剤用である組成物を生じる。米国特許第5,597,
416号には、添加剤の存在下に再結晶する方法が記載されている。マトリックスの再結晶を行う方法としては、次の方法が含まれる: マトリック
スプレミックス中にトゥイーン80又は他の結晶化調節剤を用いる方法; マトリッ
クスを数週間まで熟成する方法; マトリックスを十分な水分及び熱と接触させて
結晶化を誘起する方法; 及びフロス又はフロス含有組成物をエタノール、エタノ
ール蒸気又は他の結晶化増強剤で処理する方法。これらの組合わせも用いられる
。トゥイーンのような界面活性剤を用いる場合、約0.001〜約1.00％が結晶化調節剤としてフロス前混和物に含まれる。前混和後、配合物をフロスの中へ処理し
てから切断し、添加剤を含めて又は含めずに用いて製錠する。界面活性剤の混合
物が用いられる。

【００１７】熟成はマトリックス又はフロスを再結晶するために用いられる。熟成プロセス
は2工程を含む。まず、典型的には少なくとも1種の結晶化調節剤を含むマトリッ
クスを形成し、切断し、周囲条件下で、例えば、室温及び大気圧で数日まで、好
ましくは約1〜約3日間流動化又は他の撹拌を含めずに密閉又は密封容器内で放置
する。後に、マトリックスを1種以上の他の成分と混合し、任意により切断する。次に、混合物を更に約1〜約3日間放置することにより熟成させる。一般的には
、2工程熟成プロセスは合計約1週間かかり、約4〜約5日間が典型的である。フロスは、高熱及び水分に供することにより再結晶される。この方法は熟成と
同様であるが、時間が短い。流動床装置又は他の適切な撹拌装置を用いて、切断
したフロスを加熱しつつ周囲湿度及び圧力で約25〜約50℃の温度まで流動させる
。典型的には、温度はこの作動中に凝集するフロス粒子を最少にするためにモニ
ターされなければならない。凝集が生じる場合には、フロス粒子は錠剤に処理さ
れる前に篩過されなければならない。約5〜約30分の加熱時間が典型的である。

【００１８】エタノールを結晶化増強剤として用いる場合、マトリックスの重量に対して約
0.1〜約10％の量で用いられ、約0.5〜約8.0％の量が非常に効果的である。予備成形したマトリックスをエタノールと接触させる。過剰のエタノールを約29〜約
38℃(約85〜約100°F)で約1時間乾燥することにより蒸発させ、35℃(95°F)が非
常に有効である。乾燥工程は、トレー乾燥、ジャケット形ミキサー又は他の適切
な方法を用いて行われる。エタノール処理後、マトリックスは数時間〜数週間の
放置時に部分的に再結晶する。フロスが約10〜約30％再結晶する場合、他の成分
と混合した後に製錠する。錠剤用組成物は容易に流動し、粘着性である。マトリックスの再結晶は、1種以上の生体影響剤又は他の添加剤の存在下に行われる。マトリックスの再結晶は、偏光の透過率を測定することにより又は走査電子顕
微鏡の使用によりモニターされる。無定形フロス又はせん断状マトリックスは、
偏光を透過せず、光学顕微鏡では偏光で見た場合に黒色に見える。明視野顕微鏡
又は走査電子顕微鏡を用いたフロスの表面は非常に滑らかに見える。この状態で
の再結晶は0％である。即ち、フロスは100％無定形である。

【００１９】無定形マトリックスの再結晶は、物質の表面から始まり、結晶化調節剤、及び
水分の存在によって調節、例えば、加速される。トゥイーンが再結晶を援助する
場合、再結晶の開始は偏光で見たせん断状マトリックス(フロス)の表面に観察さ
れる複屈折によって証明される。マトリックス表面全体に光のわずかな点がいっ
ぱいある。複屈折が見える場合、再結晶が始まった。この段階で、再結晶は約1 〜5％である。再結晶が進むにつれて、マトリックスの表面上の複屈折は連続して強くなり、
明るくなる。光点のサイズ、数及び強度が大きくなり、ほとんどつながってみえ
る。明視野又は走査電子顕微鏡を用いたマトリックスの表面はしわがよって見え
る。この点で、約5〜10％の再結晶が生じた。界面活性剤(例えば、トゥイーン80)の小滴はマトリックス粒子内に入り込むよ
うになる。小滴は再結晶が進むにつれて不明瞭になる。目に見える限り、フロス
は一般的には約10〜20％以下が再結晶する。見られなくなると再結晶の程度は約
50％以下である。

【００２０】マトリックスを再結晶すると材料の全量の減少が生じる。分子の規則的な配列
は、無秩序な配列より小さい間隙を取る。再結晶がフロスの表面から始まるので
、フロスのサイズと形を維持する皮が形成される。再結晶が完了に近づくにつれ
てフロス内の全自由容積間隙が増加し、フロス内部に空隙として現れる。これは
、光学顕微鏡では暗くなった中央の空洞及び走査電子顕微鏡では中空内部により
証明される。この段階で、フロスは約50〜約75％が再結晶すると思われる。フロスが結晶性になるにつれて透過した偏光の強度は増加する。偏光は、光子
検出器によって測定され、グレイスケールによる標準計算値に対して数値をあて
はめる。フロス再結晶の観察できる最終現象は、フロスの表面から成長及び突出する微
細な『猫ヒゲ様』針晶とタイニーブレードの出現である。ソルビトール(猫ヒゲ)
とキシリトール(ブレード)であると思われるこれらの結晶は、毛羽ブランケット
のようにフロスを完全に覆う。これらの特徴は、光学顕微鏡及び電子顕微鏡双方
によって容易に確認される。それらの出現は再結晶の最終段階を示している。こ
こで、フロスは100％再結晶する。即ち、実質的に非無定形である。

【００２１】錠剤用組成物のマトリックス部分は、典型的には、フラッシュ加熱処理によっ
てフロスに形成される。フロスのストランドは、続いての処理のためにロッドに
冷浸又は切断される。切断したフロスのロッドの長さは、約50〜約500ミクロンである。生体影響剤のような活性剤を添加する場合はたいてい球状粒子の形で、一般的
には一様な被覆マイクロスフェアとして添加される。適切なマイクロスフェア及
び他の球状粒子が『リキフラッシュ』プロセスによって製造される。『リキフラッシュ』処理は、液滴を生じる傾向を妨害する耐流動性、例えば、
粘性を取り除く状態まで供給原料を減少させる加熱及び加圧の使用を必要とする
。この状態で、物質は液体又は『液状』になる。耐流動性が全て進むと、不連続
粒子が物質から分離するまでせん断力がかけられる。『シャーライト』粒子と呼
ばれる粒子のサイズ及び形は、流動供給原料の物質を自然分離することによって
のみ影響される。米国特許第5,458,823号及び米国特許出願第5,683,720号には、
その処理のためのプロセスと装置が示されており、それらの明細書の記載は本願
明細書に含まれるものとする。本発明の組成物は、生体影響剤のような1種以上の活性成分が含まれる。典型的には、処方剤又は大衆薬である。

【００２２】有効な活性成分は、大きなグループの治療剤より選ばれる。それぞれの分類と
しては、次の治療カテゴリーのものが含まれる; ace阻害剤; アルカロイド; 制酸剤; 鎮痛剤; アナボリック剤; 抗狭心症剤; 抗アレルギー剤; 抗不整脈剤; 抗
喘息剤; 抗生物質; 抗コレステロール血症剤; 抗痙攣剤; 抗凝固剤; 抗うつ剤;
制瀉剤; 制吐剤; 抗ヒスタミン剤; 抗高血圧剤; 抗感染剤; 抗炎症剤; 抗脂質剤
; 抗躁剤; 抗偏頭痛剤; 抗催吐剤; 抗精神病剤; 抗卒中剤; 抗甲状腺剤; アナボ
リック薬; 痩せ薬; 抗寄生虫剤; 抗精神病剤; 解熱剤; 鎮痙剤; 抗血栓剤; 抗悪
性腫瘍剤; 鎮咳剤; 抗潰瘍剤; 抗尿酸血症剤; 抗不安剤; 食欲刺激剤; 食欲減退
剤; βブロック剤; 気管支拡張剤; 心臓血管剤; 脳拡張剤; キレート化剤; コレ
システキニン拮抗剤; 化学療法剤; 認知活性化物質; 避妊薬; 冠動脈拡張剤、咳
き止め剤; 血管収縮剤; 脱臭剤; 皮膚適用剤; 糖尿病剤; 利尿剤; 緩和剤; 酵素
; 赤血球生成剤; 去痰剤; 受精促進剤; 殺真菌剤; 胃腸剤; 成長調節剤; ホルモ
ン置換剤; 血糖上昇剤; 血糖降下剤; イオン交換樹脂; 緩下剤; 偏頭痛治療剤;
ミネラル補充剤; 粘液溶解剤; 麻酔剤; 神経弛緩剤; 神経筋剤; 非ステロイド系
抗炎症剤(NSAID); 栄養添加剤; 末梢血管拡張剤; ポリぺプチド; プロスタグランジン; 向精神薬; レニン阻害剤; 呼吸興奮剤; 鎮静剤; ステロイド剤; 興奮剤
; 交感神経遮断剤; 甲状腺製剤; 精神安定剤; 子宮弛緩剤; 膣製剤; 血管収縮剤
; 血管拡張剤; めまい剤; ビタミン剤; 創傷治癒剤等。

【００２３】本発明に用いられる活性剤としては、アセトアミノフェン; 酢酸; アセチルサ
リチル酸、その緩衝化形を含む; アクリバスチン; アルブテロール及びその硫酸
塩; アルコール; アルカリホスファターゼ; アラントイン; アロエ; 酢酸アルミ
ニウム、炭酸アルミニウム、塩化アルミニウム水和物及び水酸化アルミニウム;
アルプラゾラム; アミノ酸; アミノ安息香酸; アモキシシリン; アンピシリン;
アムサクリン; アムサログ; アネトール; アスコルビン酸; アスパルテーム; ア
ステミゾール; アテノロール; アザチジン及びそのマレイン酸塩; バシトラシン
; バルサムペルー; BCNU(カルムスチン); ジプロピオン酸ベクロメタゾン; ベン
ゾカイン; 安息香酸; ベンゾフェノン; 過酸化ベンゾイル; ベンズキナミド及び
その塩酸塩; ベタネコール; ビオチン; ビサコジル; 次サリチル酸ビスマス; 酢
酸ボルニル; ブロモフェニルアミン及びそのマレイン酸塩; ブスピロン; カフェ
イン; カラミン; 炭酸カルシウム、カゼイン酸カルシウム及び水酸化カルシウム
; カンファ; カプトプリル; カスカラサグラダ; ヒマシ油; セファクロール; セ
ファドロキシル; セファレキシン; セントリジン及びその塩酸塩; セチルアルコ
ール; 塩化セチルピリジニウム; キレートミネラル; クロラムフェニコール;

【００２４】クロロサイクリジン塩酸塩; グルコン酸クロルヘキシジン; クロロキシレノール
; クロロペントスタチン; クロルフェニラミン及びそのマレイン酸塩及びタンニ
ン酸塩; クロルプロマジン; コレスチルアミン樹脂; 重酒石酸コリン; 軟骨形成
刺激タンパク質; シメチジン及びその塩酸塩; シンナメドリン塩酸塩; シタロプ
ラム; クエン酸; クラリトロマイシン; クレマスチン及びそのフマル酸塩; クロ
ニジン及びその塩酸塩; クロルフィブラート; ココア乳脂; タラ肝油; コデイン
及びそのフマル酸塩及びリン酸塩; 酢酸コルチゾン; シプロフロキサシンHCl; シアノコバラミン; シクリジン塩酸塩; シプロヘプタジン及びその塩酸塩; ダン
スロン; d-マレイン酸ブロモフェニラミン; デキストロメトルファン及びそのハ
ロゲン酸塩; ジアゼパム; ジブカイン; ジクロラルフェナゾン; ジクロフェン及
びそのアルカリ金属塩; ジクロフェナックナトリウム; ジゴキシン; ジヒドロエ
ルゴタミン及びそのヒドロジェネート/メシレート; ジルチアゼム; ジメチコーン; ジオキシベンゾン; ジフェンヒドラミン及びそのクエン酸塩; ジフェンヒド
ラミン及びその塩酸塩; ジバルプロエクス及びそのアルカリ金属塩; ドキュセー
トカルシウム、ドキュセートカリウム及びドキュセートナトリウム; ドキシサイ
クリン水和物; コハク酸ドキシルアミン; ドロナビノール; エファロキサン; エ
ナラプリル; エノキサシン; エルゴタミン及びその酒石酸塩; エリスロマイシン
; エストロピペート; エチニルエストラジオール; エフェドリン;

【００２５】重酒石酸エピネフリン; エリスロポエチン; ユーカリプトール; ファモチジン;
フェノプロフェン及びその金属塩; フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄及び硫酸
第一鉄; フルオキセチン; 葉酸; ホスフェニトイン; 5-フルオロウラシル(5-FU)
; フルオキセチン及びその塩酸塩; フルルビプロフェン; フロセミド; ガバペン
タン; ゲンタマイシン; ゲムフィブロジル; グリピジド; グリセリン; ステアリ
ン酸グリセリル; グラニセトロン及びその塩酸塩; グリセオフルビン; 成長ホル
モン; グアフェネシン; ヘキシルレソルシノール; ヒドロクロロチアジド; ヒド
ロコドン及びその酒石酸塩; ヒドロコーチゾン及びその酢酸塩; 8-ヒドロキシキ
ノリン硫酸; ヒドロキシジン及びそのパモエート及び塩酸塩; イブプロフェン;
インドメタシン; イノシトール; インスリン; ヨウ素; トコン; 鉄; イソソルバ
イド及びその一硝酸塩及び二硝酸塩; イソキシカム; ケタミン; カオリン; ケト
プロフェン; 乳酸; ラノリン; レシチン; 酢酸ロイプロリド; リドカイン及びそ
の塩酸塩; リフィノプリル; リオトリックス; ロラタジン; ロバスタチン;

【００２６】黄体形成ホルモン; LHRH(黄体形成ホルモン置換ホルモン); 炭酸マグネシウム、
水酸化マグネシウム、サリチル酸マグネシウム及びトリケイ酸マグネシウム; メ
クリジン及びその塩酸塩; メフェナム酸; メクロフェナム酸; メクロフェナメー
トナトリウム; 酢酸メドロキシプロゲステロン; マンデル酸メテナミン; メント
ール; 塩酸メペリジン; 硫酸メタプロテレノール; メソスコポラミン及びその硝
酸塩; メソセルジド及びそのマレイン酸塩; ニコチン酸メチル; サリチル酸メチ
ル; メチルセルロース; メトスクシミド; メトクロプラミド及びそのハロゲン化
物/水和物; メトロニダゾール及びその塩酸塩; 酒石酸メトプロトール; 硝酸ミコナゾール; 鉱油; ミノキシジル; モルフィン; ナプロキセン及びそのアルカリ
金属ナトリウム塩; ニフェジピン; 硫酸ネオマイシン; ナイアシン; ナイアシン
アミド; ニコチン; ニコチンアミド; ニメスリド; ニトログリセリン; ノノキシ
ノール-9; ノルエチンドロン及びその酢酸塩; ナイスタチン; オクトキシノール
; オクトキシノール-9; オクチルジメチルPABA; オクチルメトキシシンナメート
; ω-3ポリ不飽和脂肪酸; オメプラゾール; オンダンセトロン及びその塩酸塩;
オキソリニン酸; オキシベンゾン; オキシトリフィリン; p-アミノ安息香酸(PAB
A); パジメート-O; パラメタジオン; ペンタスタチン; ハッカ油; 四硝酸ペンタ
エリスリトール; ペントバルビタールナトリウム; パーフェナジン;

【００２７】硫酸フェネルジン; フェニンダミン及びその酒石酸塩; マレイン酸フェニラミン
; フェノバルビタール; フェノール; フェノールフタレイン; フェニレフリン及
びそのタンニン酸及び塩酸塩; フェニルプロパノールアミン及びその塩酸塩; フ
ェニトイン; ピルメノール; ピロキシカム及びその塩; ポリミシンB硫酸塩; 塩化カリウム及び硝酸カリウム; プラゼパム; プロカインアミド塩酸塩; プロカテ
ロール; プロメタジン及びその塩酸塩; プロポキシフェン及びその塩酸塩及びナ
プシレート; プラミラセチン; プラモキシン及びその塩酸塩; プロクロルペラジ
ン及びそのマレイン酸塩; プロパノロール及びその塩酸塩; プロメタジン及びそ
の塩酸塩; プロパノロール; プソイドエフェドリン及びその硫酸塩及び塩酸塩;
ピリドキシン; ピロールアミン及びその塩酸塩及びタンニン酸塩; キナプリル;
グルコン酸キニジン及び硫酸キニジン; キネストロール; ラリトリン; ラニタジ
ン; レゾルシノール; リボフラビン; サリチル酸; スコポラミン; ゴマ油; サメ
肝油; シメチコン; 重炭酸ナトリウム; クエン酸ナトリウム及びフッ化ナトリウ
ム; モノフルオロリン酸ナトリウム; スクラルファート; スルファネトキサゾー
ル; スルファサラジン; イオウ; スマトリプタン及びそのコハク酸塩; タクリン
及びその塩酸塩; テオフィリン; テルフェナジン; チエチルペラジン及びそのマ
レイン酸塩; チモロール及びそのマレイン酸塩; チオペリドン; トラマドール;
トリメトレキセート; トリアゾラム; トレチノイン; 塩酸テトラサイクリン; ト
ルメチン; トルナフテート; トリクロサン; トリメトベンザミド及びその塩酸塩
; トリペレンナミン及びその塩酸塩; 塩酸トリポリジン; ウンデシレン酸; バン
コマイシン; ベラパミルHCl; リン酸ビダリビン; ビタミンA、B、C、D、B₁、B₂ 、B₆、B₁₂、E、及びK; ウィッチヘーゼル; 塩酸キシロメタゾリン; 亜鉛; 硫酸亜鉛; ウンデシレン酸亜鉛が含まれる。これらの及び他の活性剤の混合物及び薬
学的に許容しうる塩が用いられる。

【００２８】特に有効な活性剤は、溶解及び放出特性が本明細書に用いられる可溶化剤によ
って高められる微溶性固体薬剤である。これらの薬剤としては、H₂拮抗剤、非ス
テロイド系抗炎症剤(NSAID)を含む鎮痛剤、抗コレステロール血症剤、抗アレルギー剤、及び抗偏頭痛剤が含まれる。鎮痛剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン、アセトアミノフェン＋カ
フェイン、トラマドール及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェン及びニメスリドが含まれる。有効なNSAIDとしては、イブプロフェン、ジクロフェナック及びそのアルカリ金属塩; フェノプロフェン及びその金属塩; フルルビプロフェン; ケトプロフェ
ン; ナプロキセン及びそのアルカリ金属塩; ニメスリド; 及びピロキシカム及び
その塩が含まれる。本発明に用いるのに企図されるH₂拮抗剤としては、シメチジン、ラニチジン塩
酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジ
ン、ピサチジン及びアセロキサチジンが含まれる。

【００２９】有効な抗アレルギー剤としては、ヒドリコドン及びその酒石酸塩; クレマスチ
ン及びそのフマル酸塩; アザタジン及びそのマレイン酸塩; アセトアミノフェン
; ヒドロキシジン及びそのパモエート及び塩酸塩; クロルフェニルアミン及びそ
のマレイン酸塩及びタンニン酸塩; プソイドエフェドリン及びその硫酸塩及び塩
酸塩; ブロモフェニラミン及びそのマレイン酸塩; デキストロメトルファン及び
そのハロゲン酸塩; ロラタジン; フェニレフリン及びそのタンニン酸塩及び塩酸
塩; メトスコポラミン及びその硝酸塩; フェニルプロパノールアミン及びその塩
酸塩; コデイン及びその塩酸塩; コデイン及びそのリン酸塩; テルフェナジン;
アクリバスチン; アステミゾール; セトリジン及びその塩酸塩; フェニンダミン
及びその酒石酸塩; トリペレンナミン及びその塩酸塩; シプロヘプタジン及びそ
の塩酸塩; プロメタジン及びその塩酸塩; 及びピリラミン及びその塩酸塩及びタ
ンニン酸塩が含まれる。有効な抗偏頭痛剤としては、ジバルプロエックス及びそのアルカリ金属塩; チ
モロール及びそのマレイン酸塩; プロパノロール及びそのハロゲン酸塩; エルゴ
タミン及びその酒石酸塩; カフェイン; スマトリプタン及びそのコハク酸塩; ジ
ヒドロエルゴタミン、そのヒドロジェネート/メシレート; メトセルジド及びそのマレイン酸塩; 粘液酸イソメトヘプテン; 及びジクロラルフェナゾンが含まれ
る。

【００３０】用いられる他の種類の薬剤は制吐剤である。有効な制吐剤としては、メクリジ
ン及びその塩酸塩; ヒドロキシジン及びその塩酸塩及びパモエート; ジフェンヒ
ドラミン及びその塩酸塩; プロクロルペラジン及びそのマレイン酸塩; ベンズキ
ナミド及びその塩酸塩; グラニセトロン及びその塩酸塩; ドロナビノール; 次サ
リチル酸ビスマス; プロメタジン及びその塩酸塩; メトクロプラミド及びそのハ
ロゲン化物/水和物; クロルプロマジン; トリメトベンザミド及びその塩酸塩; トリエチルペラジン及びそのマレイン酸塩; スコポラミン; パーフェナジン; 及
びオンダンセトロン及びその塩酸塩が含まれる。本発明に用いるための他の有効成分としては、イモジウムADのような下痢止め
剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、充血除去剤、ビタミン剤、及びブレスフレッシュ
ナーが含まれる。キサナックス(Xanax)のような抗不安薬; クロザリル(Clozaril
)及びハルドン(Haldon)のような抗精神病薬; セルダン(Seldane)、ヒスマナール
(Hismanal)、レラフェン(Relafen)、及びタビスト(Tavist)のような抗ヒスタミン剤; キトリル(Kytril)及びセサメット(Cesamet)のような制吐剤; ベントリン(
Bentolin)、プロベンチル(Proventil)のような気管支拡張剤; プロザック(Proza
c)、ゾロフト(Zoloft)、及びパキシル(Paxil)のような抗うつ剤; イミグラン(Im
igran)のような抗偏頭痛剤、バソテック(Vasotec)、カポテン(Capoten)及びゼス
トリル(Zestril)のようなACE阻害剤; ニセルゴリン(Nicergoline)のような抗アルツハイマー剤; 及びプロカルジア(Procardia)、アダラット(Adalat)、及びカラン(Calan)のようなCa^II 拮抗剤が企図される。

【００３１】抗コレステロール血症剤の中ではスタチン、例えば、ロバスタチン、プロバス
タチン等が注目すべきである。いろいろなタイプの薬剤の組合わせ、及び個々の
薬剤の組合わせが企図される。口中でほとんどかみ砕かないか全くかみ砕かず水和した後に速やかに溶解する
製品が本明細書の組成物を用いて製造される。その製品は、典型的には、制酸剤
(例えば、他の活性剤を含む又は含まない炭酸カルシウム)、1種以上のビタミン(
例えば、ビタミンC又はビタミンD)、及び/又はNSAIDのような鎮痛剤(例えば、ア
スピリン、イブプロフェン又はニメスリド)を含有する。含まれる他の成分は、充填剤、芳香剤、色素、香味剤、甘味剤(人工及び天然双方)、及び他の慣用の錠剤添加剤である。例えば、充填剤は錠剤のかさを増やすために用いられる。一般に用いられる充
填剤としては、硫酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性共に; デンプン; 炭酸カ
ルシウム; ミクロクリスタリンセルロース; 化工デンプン、ラクトース、スクロ
ース; マンニトール及びソルビトールが含まれる。香味剤は、天然及び合成香味液より選ばれる。その薬剤の例としては、植物、
葉、花、果実、茎及びその組合わせから誘導された揮発油、合成香油、着香剤、
油、液体、含油樹脂及びエキスが含まれる。例としては、レモン、オレンジ、グ
レープ、ライム及びグレープフルーツのようなシトリック油及びリンゴ、ナシ、
モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アンズ
、他の果実香味を含むフルーツエッセンスが挙げられるがこれらに限定されない
。

【００３２】他の有効な香味剤としては、アルデヒド及びエステル、例えば、ベンズアルデ
ヒド(チェリー、アーモンド); シトラール、即ち、α-シトラール(レモン、ライ
ム); ネラル、即ち、β-シトラール(レモン、ライム); デカナール(オレンジ、レモン); アルデヒドC-8(シトラスフルーツ);アルデヒドC-9(シトラスフルーツ)
; アルデヒドC-12(シトラスフルーツ); トリルアルデヒド(チェリー、アーモンド); 2,6-ジメチルオクタナール(グリーンフルーツ); 2-ドデデナール(シトラス
、マンダリン); その混合物等が含まれる。甘味剤は、次のものより選ばれるがこれらに限定されない: グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びその混合物(担体と
して用いられない場合); サッカリン及びその種々の塩、例えば、ナトリウム塩;
ジぺプチド甘味剤、例えば、アスパルテーム; ジヒドロカルコン化合物、グリシリジン; ステビア・レバウジアナ(Stevia Rebaudiana)(ステビオシド); クロロ
誘導体又はスクロース、例えば、スクラロース; 及び糖アルコール、例えば、ソ
ルビトール、マンニトール、キシリトール等。還元デンプン糖化物及び合成甘味
剤、例えば、3,6-ジヒドロ-6-メチル-1-1-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジ
オキシド、特にカリウム塩(アセサルファーム-K)、及びそのナトリウム及びカル
シウム塩も企図される。他の甘味剤も用いられる。

【００３３】実施態様としては、有効成分、例えば、ビタミン剤、薬剤及び/又はミネラル等の不愉快な味を遮蔽することを援助する発泡崩壊剤が含まれる。口中での発泡
作用によって得られる積極的な感覚刺激感、及び崩壊のテクスチャー、速度及び
感覚が望ましくない香味を遮蔽することを援助する。『発泡』とは、気体を発生させる薬剤を意味する。気体又は気泡生成作用は、
たいてい可溶性酸源と炭酸塩源の反応の結果である。これらの2種類の一般的な化合物の反応は唾液の水と接触した際に炭酸ガスの気体を生じる。有効な酸とし
ては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸及びその
酸塩及び無水物が挙げられる。酸塩としては、リン酸二水素ナトリウム、ピロリ
ン酸二水素二ナトリウム、酸クエン酸塩及び酸ナトリウム亜硫酸塩が含まれる。
食物酸は上記のものであるが、上記酸の酸無水物も用いられる。炭酸塩源として
は、固体の炭酸塩と重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム及び炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及びセスキ炭酸ナトリウム、
炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、炭酸アルギニン及び無定形炭酸カルシ
ウムが挙げられる。種々の酸源と炭酸塩源、と他の発泡源の混合物が用いられる
。

【００３４】発泡剤としては、少なくとも3種類の異なる方法で含められる。第1の方法とし
ては、用いられる供給原料に全発泡剤を混合してせん断状製品を形成する方法が
含まれる。第2の方法は、発泡剤を既に形成したせん断状マトリックスに添加する方法を含む。第3の方法は、発泡剤の一部をせん断状マトリックスに混合し、マトリックス材料を形成した後に他の部分を添加する。当業者は、発泡特性のた
めに発泡剤を用いる最良の方法を決定することができる。他の成分としては、錠剤の形成の容易さと一般的品質に寄与する結合剤が含ま
れる。結合剤としては、デンプン、糊化前デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン及びポリビニルア
ルコールが含まれる。着色添加剤は、錠剤を調製するのに用いられる。かかる着色添加剤としては、
食品、医薬品及び化粧品着色剤(FD&C)、医薬品及び化粧品着色剤(D&C)又は医薬部外品及び化粧品着色剤(Ext. D&C)が含まれる。これらの着色剤は、色素、レー
キ、及びある種の天然及び誘導着色剤である。有効なレーキとしては、水酸化ア
ルミニウム又は他の適切な担体に吸収させた色素が含まれる。

【００３５】任意の特徴には、基質/コーティング系の成分であるマイクロスフェアが含んでいる。基質は、非活性成分、例えば、サッカリドベース材料であり、活性剤又
は活性剤の組合わせでもある。実施態様においては、基質は活性剤が被覆された
糖シャーライト粒子である。コーティングは、他の種類のコーティング材料、例
えば、着色剤も含まれる。追加コーティングも用いられる。他の有効な基質/コーティング系は、1種以上の活性剤を含むシャーライト粒子
である基質を用いる。コーティングは、サッカリド及び他の成分を含むことがで
きる。特に放出制御型コーティング、例えば、徐放性コーティングは、生体影響剤を
含む剤形に用いるのに好ましい種類のコーティングである。本発明を用いると、相対的に可溶化の方に通じているテクスチャー及び内部構
造を有する強力で非常に魅力的な投薬単位、例えば、錠剤が生じる。出願人の組
成物は、一般的には約500〜約6,000 psiの圧力で錠剤に形成されるものである。
これらの錠剤の初硬度値は約0.2〜約2.7kg(約0.5〜約6.0ポンド(lb))であり、0.
45〜1.8kg(1.0〜4.0lb)が好ましい。下記の実施例は本発明を具体的に説明するものであるが限定するものではない
。

【００３６】実施例I イブプロフェンマイクロスフェアイブプロフェンを次のようにスフェアに処理した。イブプロフェンの粉末供給原料を、『流量制限挿入部を有するスピナーヘッド
』と称する1997年6月13日出願の米国特許出願第08/874,215号に開示された13cm(
5インチ)のスピニングヘッドへ供給した。加熱要素をリキフラッシュ状態を生じ
る温度まで上げつつヘッドを約3600rpmに回転させた。供給原料は、10％コンプリトール888 ATOと2％ゲルシア50/13を含有した。(コンプリトール888 ATOはガッテフォス(Gattefosse)S.A.社製、フランスの親油性添加剤、ベヘン酸グリセロ
ールNFである。ゲルシア、ポリエチレングリコール32グリセリルエステル溶解促
進剤もガッテフォスから入手できる。) スピニングヘッドを出た後、材料をヘッドの1.8〜2.4メートル(6〜8フィート)
下の距離に自由落下させた。製品は、粒径が高度に一貫しているスフェアからな
り、直径は約50〜200ミクロンの範囲である。製品を有効成分の溶解に必要とする時間を求めるために試験に供した。米国薬
局方規格委員会より論文が提供されている。イブプロフェン溶解研究についての
米国薬局方ナショナルフォーミュラリーモノグラフ, U.S. 23 NF 18, p. 786(19
95)。88％イブプロフェンの組成レベルでイブプロフェンのほとんどを溶解する時間は約15分であった。ほとんど全部の溶解は約20〜25分であった。これらの結
果から、マイクロスフェアを用いて送達するための予測性が高いことがわかる。

【００３７】実施例II アセトアミノフェンマイクロスフェア本実施例においては、アセトアミノフェンは、加熱要素間にS字型に配置した6
0メッシュスクリーンを用いて処理した。アセトアミノフェン粉末(融点169〜170
.5℃)をスピニングヘッドへ約3600rpmで加えた。供給原料を遠心力に供し、アセ
トアミノフェン粉末が液状になるまで温度を上げた。スピニングヘッドによって
生じた遠心力はスピニングヘッドからアセトアミノフェンを放出させ、60メッシ
ュスクリーンを通過させた。製品をヘッドの1.8〜2.4メートル(6〜8フィート)下
の距離に自由落下させた。直径が全て約420ミクロンより小さい微細なスフェアが形成された。4.33gのこ
のスフェアを40メッシュスクリーンを通過させ、1.39キログラムが残った。

【００３８】実施例III 10％キシリトールを含む錠剤用組成物 A. スクロース/ソルビトールベースフロスの調製スクロース84.75部、ソルビトール15.0部、TWEEN 80 0.25部の混合物からベー
スフロスを調製した。混合物を1997年5月12日出願の米国特許出願第08/854,344 号に記載された装置でフラッシュフロー処理した。2kgのこの材料を16℃(60°F)
及び相対湿度35％の周囲条件下で回転させた。回転を3600rpm(60Hz)で行った。回転させたフロスを集め、約45秒間ミキサーで切断した。

【００３９】B. キシリトール/スクロース/ソルビトールバインダーフロスの調製スクロース74.75部、キシリトール15部、ソルビトール10部及びTWEEN 80 0.25
部の混合物を調製した。2kgのこの材料を19.4℃(67°F)及び相対湿度40％の周囲
条件下で上記の13cm(5インチ)のプレートヘッドを用いてフロスの中へ回転させ、高せん断ミキサー/チョッパーで0.5分間切断した。実施例IIに記載された方法で製造した357.6gのアセトアミノフェン(APAP)ビー
ズをホバートブレンダーボウルに入れた。切断したバインダーフロス(72.0g、20
メッシュで篩過した)をホバートボウル中のビーズに加え、2分間混合した。混合
後、混合物を20メッシュの篩を通過させた。272.0gのスクロース/ソルビトールベースフロスを25％増加分で加えた。最後の25％増加分と共に、フレーバー(1.8
gのクエン酸、1.983gのアルプスクリーム(Alpine creme)、1.8gのレモンジュース、及び4.82gのアスパルテーム)を加えた。各添加物を30秒間混合した。この混
合物を更に混和した。錠剤用混和物の流動性を測定し、破壊角80°及び安息角55
°をもたらした。この調製物は自由に流動した。この混合物にシロイ0.1％を加えた。最終混和物をストークス(Stokes)D-3打錠機により初硬度が0.45kg(1 lb) の1.2gの錠剤を供給する設定で製錠した。

【００４０】成分は次のように纏められる。サッカリド(ベース)フロススクロース 84.75 g ソルビトール 15.00 g TWEEN 80 0.25 gキシリトール(バインダー)フロススクロース 74.75 g キシリトール 15.00 ソルビトール 10.00 g TWEEN 80 0.25 g錠剤用組成物-全組成物中10％キシリトールクエン酸 1.80 g アルプスクリーム 1.80 g レモンジュース 1.80 g アスパルテーム 4.80 g APAP 340.9 g チョップドフロス^* 368.9 g 720.0 g（全量）^* フロスはソルビトール含有ベースフロス 15％及びキシリトール含有バインダーフロス85％を有した。

【００４１】実施例IV 16％キシリトール組成物の調製実施例IIIのフロスと混合手順を用いて、16％キシリトール組成物を調製し、8
0 psi及び100 psiにおいて0.3秒のドゥエル時間で製錠した。錠剤組成は下記の通りにした。クエン酸 1.81 g アルプスクリーム 1.83 g レモンジュース 1.80 g アスパルテーム 4.84 g APAP 340.00g チョップドフロス^* ^* 368.00g 720.00g（全量）^* ^*チョップドフロスはソルビトールベースフロスとキシリトールバインダーフロスとの比が1:0.57であった。

【００４２】実施例V 最終混和物のキシリトールが25％、34％及び100％のフロスの調製本実施例は、種々の量のキシリトール含有(バインダー)フロスを含む錠剤用組
成物を示すものである。ソルビトール(ベース)フロススクロース 84.75 g ソルビトール 15.00 g TWEEN 80 0.25 g 2kgのこの材料を18.9℃(66°F)及び相対湿度38％の周囲条件下で回転させた。
実施例IIIに記載されたように3600rpmで回転させ、切断した。キシリトール(バインダー)フロススクロース 69.75 g キシリトール 25.00 g ソルビトール 10.00 g TWEEN 80 0.25 g 2kgのこの材料を19.4〜20℃(67〜68°F)、3600rpmで13cm(5インチ)のヘッド上
で回転させ、切断した。

【００４３】A. 25％キシリトールフロス 25％キシリトールフロス含有調製物を下記の成分を用いて調製した。クエン酸 1.83 g アルプスクリーム 1.80 g レモンジュース 1.82 g アスパルテーム 4.84 g APAP 353.88g ソルビトールフロス 61.12 g キシリトールフロス 294.80g カボシル 0.36 g 720.43g（全量） APAPと55％のキシリトールバインダーフロス(20メッシュ篩を通した)を混合し
た。残りのバインダーフロスとソルビトール/スクロースフロスを手で混合し、2
0メッシュ篩を通した。この混合物を25％増加分でバインダーフロス/APAP混合物
に加えた。最後の増加分と共に、クエン酸、アルプスクリーム、レモンジュース
及びアスパルテームを加えた。この混合物から、10gを取出しカルシル端と混合した。塊状錠剤用混和物を30 秒間混合してから実施例IIIの設定を用いてストークスD-3打錠機で製錠した。

【００４４】B. 34％キシリトールフロス 34％配合物を下記の成分から調製した。クエン酸 1.82 g アルプスクリーム 1.81 g レモンジュース 1.81 g アスパルテーム 4.80 g APAP 353.88g ソルビトールフロス 111.12g キシリトールフロス 244.80g カボシル 0.36 g 720.00g（全量）実施例IIIと同様の手順を用いて、配合物を製錠した。

【００４５】C. 100％キシリトールフロス 100％キシリトールバインダーフロスの下記の配合物を調製した。クエン酸 1.82 g アルプスクリーム 1.81 g レモンジュース 1.81 g アスパルテーム 4.80 g APAP 353.88g カボシル 0.36 g キシリトールフロス 355.92g 720.4 g（全量）実施例IIIと同様の手順を用いて、混和物を混合し、製錠した。

【００４６】実施例VI ユニフロス実施例Iと同様の手順を用いて、イブプロフェン88％、コンプリトール10％及びゲルシア2％を含む配合物からイブプロフェンマイクロスフェアを調製した。実施例IIIBと同様のプロセスを用いて、次のスクロース78.25％、ソルビトール11.0％、キシリトール10.0％及びTWEEN 0.75％からフロスを調製した。次に、マイクロスフェアとフロスを混合し、下記の組成物に用いた。マイクロスフェア 34.4％フロス 62.7％クエン酸 0.7％レモンフレーバー 0.4％ホイップドクリームフレーバー 0.3％シロイド244 FP 0.5％ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0％

【００４７】フロス前混和物を、1997年5月12日出願の米国特許出願第08/854,344号に開示された5″クラウンヘッドを用いて250℃、回転速度60Hz(3600rpm)で処理した。集めたフロスをラクトース(フロスに対して2％)とリットルフォード(Littleford
)FKM600ミキサーで100rpmにおいて2分間混合した。200proofエタノール(フロス重量に対して0.5％)を切断したフロスに噴霧し、混合した。次に、フロスを断続
的に混合しながら40〜45℃で60〜90分間乾燥した。乾燥したフロスを20メッシュ
スクリーンで選別した。選別したフロスをイブプロフェンマイクロスフェアとリ
ットルフォードミキサーで5分間混和した。この混合物へフレーバーと流動剤を添加し、更に2分間混合した。最後に、滑沢剤(ステアリルフマル酸ナトリウム) を添加し、更に2分間混合した。次に、混和物をキリアン(Kilian)T200回転式打錠機で15mmの円形平面のラジアルエッジパンチを用いて製錠した。錠剤の重量を
750mgに維持し、硬度を0.45〜1.8kg(1.0〜4.0lb）に維持した。

【００４８】実施例VII 低キシリトールフロス実施例Iの手順を用いて、イブプロフェン88％、コンプリトール10％及びゲルシア2％を含む処方からイブプロフェンマイクロスフェアを製造した。実施例VI と同様の単一フロスプロセスによって次の組成: スクロース83.25％、ソルビトール11.0％、キシリトール5.0％及びTWEEN0.75％からフロスを製造した。下記の組成物にマイクロスフェアとフロスを用いた。マイクロスフェア 34.4％フロス 62.7％クエン酸 0.7％レモンフレーバー 0.4％ホイップドクリームフレーバー 0.3％シロイド244 FP 0.5％ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0％成分を混合し、混合物を実施例VIに記載された手順を用いて製錠した。

【００４９】実施例VIII 低圧縮打錠実施例VIに記載された手順を用いて、下記の組成からフロスを製造した。ソルビトール 11.0％キシリトール 10.00％スクロース 78.75％ TWEEN 80 0.25％次に、フロスを実施例Iに従って製造したマイクロスフェアと錠剤用組成物中の他の成分と合わせた。錠剤用組成物は下記の通りにした。フロス 64.1％イブプロフェンマイクロスフェア 34.4％クエン酸 0.7％レモンフレーバー 0.4％ホイップドクリームフレーバー 0.3％カボシル 0.1％

【００５０】混合物を、『Meto Do E Macchina Per La Produzione Di Pasti Glie Di Polv
ere Medicinale』（『薬剤紛末の製錠方法及び装置』）と称する1996年9月11日出願のイタリア特許出願第B096A 000453号(代理人の事件整理No.0004.ITAL)に記
載された低圧縮打錠装置を用いて約15,000〜20,000の速度で製錠した。この明細
書の記載は本願明細書に含まれるものとする。得られた錠剤の重量は750gであり
、初硬度値は0.45kg(1 lb)であった。米国特許第5,653,926号及び同第5,662,849号には、錠剤のような内服用単位の
有効な製造方法が記載されており、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれ
るものとする。本発明の好適実施態様であると現在思われるものを記載してきた。当業者は、
本発明の真意から逸脱することなく変更や修正が行なわれることを理解するであ
ろう。本発明の真の範囲内に包含するような変更や修正は全て特許請求の範囲に
記載されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/26 47/26 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ミスラトゥシャーケイアメリカ合衆国バージニア州 20175 リースバーグシェリーアンコート 510 (72)発明者カーリントンジェフリーダブリューアメリカ合衆国バージニア州 22603 ウィンチェスターバブズマウンテンロード 430 (72)発明者カマスサティシュヴィーアメリカ合衆国コネチカット州 06801 ベセルイーグルロックヒル 14 (72)発明者パンカニアマヘンドラゴヴィンドイギリスノッティンガムエヌジー２３エイエイセインロードウェスト１ザブーツカンパニーパブリックリミテッドカンパニーＦターム(参考） 4C076 AA37 BB04 CC01 DD43A DD47A DD66A DD67A FF04 FF05 4C086 AA01 DA17 MA03 MA35 NA14 ZA07 ZA08 4C206 AA01 DB22 GA31 MA03 MA55 MA72 NA14 ZA07 ZA08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】自己結合性の錠剤化可能な組成物であって、少なくとも1種の結晶化調節剤で処理された、実質的に少なくとも1種のサッカリ
ドベース担体及び少なくとも2種の糖アルコールからなる自己結合特性が高められたせん断状マトリックスを含む、前記組成物。
【請求項２】前記糖アルコールがソルビトールとキシリトールを含む、請
求項1記載の方法。
【請求項３】ソルビトールとキシリトールとの比が約1:0.1〜約1:10であり、該担体がスクロース、ポリサッカリド及びその混合物より選ばれる、請求項
2記載の組成物。
【請求項４】該担体がスクロースである、請求項1記載の組成物。
【請求項５】該結晶化調節剤がエタノールである、請求項4記載の組成物。
【請求項６】該結晶化調節剤がエタノールである、請求項1記載の組成物。
【請求項７】該マトリックスがソルビトール含有部分をキシリトール含有
部分と共に含む、請求項1記載の組成物。
【請求項８】該担体がスクロースである、請求項7記載の組成物。
【請求項９】生体影響剤をマイクロスフェアの形で更に含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】該生体影響剤がアセトアミノフェン、イブプロフェン、ア
スピリン及びその混合物からなる群より選ばれる、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】該結晶化調節剤がエタノールである、請求項10記載の組成
物。
【請求項１２】ラクトースを更に含む、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】イブプロフェンマイクロスフェア34.4％、糖/ソルビトール/キシリトールマトリックス 62.7％、クエン酸0.7％、レモンフレーバー 0.4 ％、ホイップドクリームフレーバー 0.3％、及び二酸化シリコン0.5％を含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】該イブプロフェンマイクロスフェアがイブプロフェン88％
、ベヘン酸グリセリル10％、及びポリエチレングリコールグリセリルエステル2 ％を含む組成物から製造される、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】該マトリックスがスクロース78.25％、ソルビトール11.0 ％、キシリトール10.0％、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル0.
75％を含む、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】該マトリックスがスクロース83.25％、ソルビトール11.0 ％、キシリトール5.0％、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル0.7
5％を含む、請求項17記載の組成物。