MXPA00006214A - Derivados de la n-fenilamida y n-piridilamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

Derivados de la N-fenilamida y N-piridilamida de la fórmula I (Ver Fórmula) en la cual X representa O, S o CH2;R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-8), o bien R1 y R2 forman, junto con elátomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (C3-8);R2 representa arilo (C6-12) eventualmente sustituido con uno o más radicales y que pueden ser iguales o diferentes;o heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endocíclicos elegidos entre el O, S y N, y que se encuentra eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes;Y representa halógeno, un grupo de alquilo (C1-6) eventualmente sustituido con uno o más halógeno, un grupo de alcoxi (C1-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alquiltio (C1-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, acil(C1-7)amino, aciloxi (C1-3), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6) amino, pirrolidono, piperidino, morfolino, alquil(C1-4) sulfonilamino, alcoxi(C2-5)carbonilo, carboxilo, alquil (C2-6)carbonilo, carbamoilo, alquil(C2-5)carbamoilo, dialquil(C2-5)carbamoilo o alquil(C1-6)sulfonilo;R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un radical Y o alternativamente unátomo de hidrógeno;Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación:(Ver Fórmula) y T1, T2, T, T3, T4, T6, R7 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y a sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. También se refiere a un procedimiento para preparar estos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en la preparación de medicamentos destinados especialmente al tratamiento de la hiperlipidemia y la aterosclerosis. Estos compuestos son inhibidores de la colesteril acil transferesa ACAT).

Description

DERIVADOS DE LA N-FENEAMIDA Y N-PIRLDILAMIDA, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a los nuevos derivados de la N-fenilamida y la N-piridilamida, a los procedimientos para~ preparar estos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en calidad de medicamentos destinados especialmente al tratamiento de la hiperlipidemia y la aterosclerosis. Es sabido que los depósitos de lípidos, en particular, los depósitos de colesterol en los vasos sanguíneos son los responsables de la formación de ateromas que originan una variedad de enfermedades cardiovasculares; más precisamente, el ateroma es una forma de aterosclerosis que se caracteriza por la acumulación excesiva de lípidos, en particular de esteres del colesterol, sobre las paredes de las arterias; los descubrimientos más recientes revelan que una enzima, la acil coenzima A : colesteril acil transferasa (ACAT), es la responsable de la esterificación del colesterol, y que existe una RBF.H9750 correia-ción entre el aumento de la actividad de esta enzima y la acumulación de esteres del colesterol sobre la pared vascular; también es sabido que el colesterol de la dieta es absorbido en forma libre y es esterificado luego por la ACAT intestinal para ser liberado al torrente sanguíneo en forma de lipidos de muy baja densidad (VLDL) y/o de quilomicrones . Si bien se han identificado diversos inhibidores de la ACAT (véase, por ejemplo, las patentes europeas n° 295 _637, 415 413 ó 497 201), el desarrollo de nuevos inhibidores de la ACAT con propiedades terapéuticas mejoradas debe continuar. Se han realizado diversos intentos de desarrollar productos inhibidores de la ACAT que sean capaces de prevenir la absorción intestinal del colesterol biliar y de la dieta y de contrarrestar la deposición de los esteres del colesterol sobre la pared de las arterias . Esta búsqueda de inhibidores de la ACAT llevó a los inventores a desarrollar una nueva familia de derivados de la N-fenilamida y la N-piridilamida y a descubrir que estos productos manifiestan una actividad inhibitoria potente de la ACAT vascular que está asociada con un efecto anti-hiperlipidé ico intenso en diversas especies de animales.

Estas propiedades hacen que los compuestos del invento sean particularmente adecuados especialmente para el tratamiento de la hiperlipidemia y de la aterosclerosis . Los compuestos del invento presentan, más precisamente, la fórmula siguiente: en la cual X representa O, S o CH2; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?_6) o cicloalquilo (C3-8) , o bien Rx y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (C3_8); R3 representa arilo ( C6-12 ) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; o heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endocíclicos elegidos entre el O, S y N, y que se encuentra eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno, un grupo de alquilo (C?-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alcoxi (C -6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alquiltio (C?-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, acil (C?-7 ) amino, aciloxi (C?-3), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquil (C -6 ) amino , dialquil (Ci-e ) amino, pirrolidono, piperidino, morfolino, alquil (C?- ) sulfonilamino, alcoxi ( C2-5) carbonilo , carboxilo, alquil ( C2-e ) carbonilo, carbamoilo, alquil ( C2-5 ) carbamoilo , dialquil ( C2-5) carbamoilo o alquil (C?-6) sulfonilo ; R y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un radical Y o alternativamente un átomo de hidrógeno; Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación: y T2 pueden ser iguales o diferentes y representan halógeno, alcoxi (C?-6) , alquil (Ci-ß) tio o alquilo (C?-6) ; T representa un átomo de hidrógeno o -alquilo (C?_6) ; T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo ( C -6) alcoxi (C?_6) , alquil (C?_6) tio, aril (Ce-iX tio, alcoxi (C?-6) carbonilo , alquil (C?_s ) carbonilo, aril (C6-i2) carbonilo, o -(CH2)p-OR en donde p es 1, 2, 3 ó 4 y R representa alquilo (C2-3) ; R6 y R? representan individualmente un átomo de hidrógeno, o bien R6 y R7 forman juntos un enlace; Z representa ya sea (i) el grupo divalente -CHR9- en "el "cual R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?-6) ; o (ii) el grupo divalente -CHR10-CHR??- en el cual Rio y R11 forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-, o bien R10 y Rp pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; o (iii) el grupo divalente -CHR12-CHR?3-CH2- en el cual R12 y R13 forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-CH2-, o bien R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; al igual que sus sales por adición de un ácido o una base aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Las sales de estos compuestos formadas por adición de ácidos o bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico también forman parte del invento. Ejemplos de estas sales son las que se forman con ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico , ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido salicilico, ácido oxálico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico , ácido tartárico y ácido mandélico. En algunos casos los compuestos del invento presentan uno o varios centros quirales. Cabe mencionar que cada uno _ de los estereoisómeros forma parte del invento . El grupo de alquilo (C?_6) es un radical con una cadena hidrocarbonada saturada, recta o ramificada y de 1 a 6 átomos de carbono. En consecuencia, el grupo _de alcoxi (C?-6)_ es el grupo alquil-O-^, y el grupo de alquil (C?_6) tio es el grupo alquil-S-, en donde- alquilo tiene el significado indicado más arriba. Además, por cicloalquilo (C3-ß) se entiende un radical hidrocarbonado saturado mono o bicíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden mencionar el ciclopropilo, ciciohexilo, ciclopentilo y cicioheptilo.

El término arilo (C6-?2) se refiere a un grupo aromático mono o policíclico que contiene ß a 12 átomos de carbono tal como el fenilo, naftilo o antrilo. Por consiguiente, aril (C6-?2 ) tio es el radical Como ejemplo de un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endociclicos elegidos del grupo formado por O, S y N se puede mencionar el furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina y la pirazina. Los átomos de halógeno son el cloro, el bromo, el flúor y el yodo. El término acilo corresponde al radial alquilcarbonilo. En consecuencia, acil ( C1-7 ) amino es equivalente a alquil ( C1-7 ) carbonila ino y aciloxi (C1-3) es equivalente a alquil (C1-3) carboniloxi . Entre todos estos compuestos existen 6 subgrupos de compuestos preferidos. Un primer subgrupo se compone de los compuestos de fórmula I en los cuales Y representa halógeno, alquilo (C?-6) , alcoxi (Ci-X o trifluorometilo. Un segundo subgrupo abarca los compuestos de fórmula I en los cuales : Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes" y repres_entan hidrógeno, o bien Rx y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (c3-8) ; R3 representa arilo (C6-12) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno; R4 y R5 representan individualmente un átomo de hidrógeno; Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación-: Ti y T2 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo (C?-6) ; T representa un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-6) ; T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo (C?-6) , alcoxi (C?-6) alquil (C?-6) tio; R6 y 7 representan individualmente hidrógeno, o bien R6 y R? forman juntos un enlace; Z representa ya sea (i) el grupo divalente -CHR9- en el cual R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?-6); o (ii) el grupo divalente -CHRio-CHRp- en el cual Rio y n forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-, o bien R?0 y Rn representan individualmente un átomo de hidrógeno. un tercer subgrupo abarca los compuestos de fórmula I en los cuales Z es -CHR?2-CHR?3-CH2-, en donde R12 y X tienen el significado indicado más arriba. Entre los compuestos del primer, segundo y tercer subgrupo definido más arriba se prefieren particularmente aquéllos en los cuales Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno. Un cuarto subgrupo está compuesto por los compuestos de fórmula I en los cuales X representa O o S, y Ri y 2 forman, junto con el átomo de carbono que los soporta, un cicloalquilo (C3-ß) • _ En un quinto subgrupo de compuestos preferidos se incluyen los compuestos de fórmula I en los cuales X representa O o S, y Z representa -CH=CH- o alternativamente -CH=CH-CH2.

Por lo general, se prefiere que Ar sea 2; 4-dimetiltio- 6-metil-3-piridilo, 2-metoxi-4-hexiltio-3-piridilo y 2, 6-diisopropil fenilo . Un sexto subgrupo abarca los compuestos de fórmula I en los cuales X representa CH2. Entre estos compuestos se prefieren particularmente aquéllos en los cuales Ar es un grupo B o C. En este caso se prefieren nuevamente los significados de 2, 4-dimetiltio- 6-metil-3-piridilo y 2-metoxi-4-hexiltio-3-piridilo . Según una forma de realización preferida del invento, R3 representa preferentemente fenilo eventualmente sustituido, piridilo o tienilo eventualmente sustituido tal como, por ejemplo, 2-piridilo o 2-tienilo eventualmente sustituido en posición 5. Los compuestos del invento pueden ser preparados por acoplamiento de un ácido de fórmula II en donde Rx, R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y Z tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con una amina aromática de fórmula III Ar-NH2 (III) en donde Ar tiene el significado definido más arriba. Tanto este método como sus variantes preferidas que se describen más adelante son objetos del presente invento. El acoplamiento del ácido de fórmula II con la amina de fórmula III puede ser llevado a cabo simplemente por reacción de la amina de fórmula II con un derivado activado del ácido de fórmula II tal como un cloruro de ácido, un éster o un anhídrido mixto. Más precisamente, el técnico en la materia sabe que puede considerar la aminación de los derivados de ácido activados que se indican a continuación: Pa- CO-SH, Po-C0-SR, Po-CO-Se-Me, Po-C0-B ( OR) 2 , (Po-C00)4Si, Po-CO-C (Hal) 3 o Po-C0-N3 en donde P0 es: Hal es un átomo de halógeno y R es alquilo (C?-6) . Los métodos que se emplean para activar ácidos orgánicos son conocidos en el arte previo. Además, el acoplamiento del ácido de fórmula II con la amina III puede ser llevado a cabo empleando cualquiera de las técnicas que se utilizan en la síntesis de péptidos en fase líquida. Estas técnicas se describen, por ejemplo, en "Methods of Peptide Synthesis" T. Wieland y H. Determann, Angew. Chem.

Inter . Ed. Engl., 2, 358, (1963) . A título de ejemplo se menciona la obtención de los cloruros del ácido de fórmula II por acción de S0C12, cloruro de oxalilo, PC13 o PC15- — El cloruro de ácido también se puede preparar por acción de la trifenilfosfina, en tetracloruro de carbono, sobre el ácido de fórmula II. Para preparar un bromuro de ácido se pueden emplear los reactivos bromados correspondientes tales co o el bromuro de oxalilo, PB3 o PBr5. Como ejemplo de la preparación de un anhídrido mixto se puede mencionar la acción del ácido bis (2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico sobre el ácido de fórmula II. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como ocurre en la mayoría de las reacciones de activación. Esta base puede ser -la piridina, etilendiamina o 4-dimet ilaminopiridina . Por lo tanto, la preparación de los compuestos de fórmula I conforme a una forma de realización preferida del invento es: - aquélla en la que se llevan a cabo los pasos (i) y (ii) que se indican a continuación: (i) se trata un ácido de fórmula II con cloruro de oxalilo en presencia de dimetilformammida ; y luego (ii) se hace reaccionar una amina de fórmula III con el compuesto obtenido en el paso (i) ; o alternativamente - aquélla en lasque se llevan a x:abo los pasos (i) y (ii) que se indican a continuación: (i) se trata un ácido de fórmula II con ácido bis ( 2-oxo-3-oxazolidinil ) fos fínico en presencia de una base; y luego (ii) se hace reaccionar una amina de fórmula ni con el compuesto obtenido en el paso (i) ; Para acoplar el ácido II con la amina III se pueden- emplear, por ejemplo, los dos protocolos de operación que se indican a continuación.

Método A - - _ En este método se activa el ácido de fórmula II a la forma de un cloruro de ácido antes de su acoplamiento con la amina III. La reacción del cloruro de oxalilo con el ácido de fórmula II se lleva a cabo en un disolvente aprótico no polar tal como un hidrocarburo, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado. Se agrega el cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetilformamida a una solución del compuesto de fórmula II mantenida a una temperatura comprendida entre 15 y 25°C, preferentemente a temperatura ambiente. El medio de reacción se calienta luego a una temperatura comprendida entre 30 y 70°C, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. La reacción se monitorea por cromatografía en capa delgada. Se evapora el disolvente y se toma el residuo en un disolvente aprótico no polar tal como, por ejemplo, el hidrocarburo halogenado que se ha empleado previamente, y luego se incorpora la amina aromática III y una base tal como la piridina o la 4-dimetil-aminopiridina . Se deja reaccionar durante el tiempo necesario a una temperatura comprendida entre 15 y 85°C, preferentemente a temperatura ambiente.

Método B _ __ -_ En este método se activa el ácido de fórmula II a la forma de un anhídrido mixto antes del acoplamiento con la amina III. Se agrega una base débil tal como la trietilamina a una solución del ácido de fórmula II en un disolvente aprótico no polar tal como un hidrocarburo halogenado, y luego se calienta el medio de reacción a una temperatura comprendida entre -10 y 10°C, preferentemente entre 0 y 5°C. Luego se agrega el cloruro del ácido bis ( 2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinico . Una vez completada la reacción _se agrega de una sola vez la amina aromática de fórmula III al medio de reacción que se mantiene a una temperatura comprendida entre -10 y 10°C (preferentemente entre 0 y 5 ° C ) . Luego se introduce, en porciones pequeñas, una base disuelta en un disolvente aprótico no polar tal como un hidrocarburo halogenado. Luego se aisla y purifica el compuesto de fórmula I, asi obtenido. Las aminas de fórmula III pueden ser obtenidas directamente en los comercios, o bien pueden ser obtenidas fácilmente a partir de productos comerciales . En lo que resta del texto se proveen métodos de preparación de los compuestos de fórmula II.

Los compuestos de fórmula II en los cuales- Z es -CHR9- pueden ser obtenidos siguiendo el esquema de reacción A que se indica a continuación.

ESQUEMA A reducción El primer paso permite introducir el grupo funcional de carboxaldehído. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII, en el cual Ri, R2, R3/ R4 y 5 y X tienen el significado indicado más arriba, con oxicloruro de fósforo. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida (DMF) . La temperatura de reacción oscila entre -20°C y la temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura comprendida entre 0°C y 5°C y su curso se sigue por cromatografía en capa delgada. El aldehido VII resultante se aisla de manera usual diluyendo el medio de reacción en- una mezcla de agua-hielo, neutralizado y luego extrayendo y purificando. El paso siguiente corresponde a la reducción del aldehido al grupo de hidroximetilo y se lleva a cabo empleando cualquiera de los métodos del arte previo, siempre y cuando las condiciones de reacción no produzcan reacciones secundarias indeseadas. Los grupos funcionales reactivos de los grupos Rx, R2, R3, R4 y R5 deben ser protegidos en el lugar apropiado. Entre los reactivos comúnmente empleados para este fin se pueden mencionar el hidruro de aluminio y litio, el borohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio. Cuando se emplea el borohidruro de sodio, 'la reacción se lleva a cabo preferentemente en una mezcla de metanol-agua y a una temperatura comprendida entre -40 y 0°C, aún mejor entre -25 y -15°C. En este caso el compuesto obtenido también se aisla empleando métodos conocidos. Luego se transforma el alcohol de fórmula VI, que se ha aislado de la manera descrita, en el cloruro de alquilo correspondiente. Esta transformación puede ser llevada a cabo de cualquier manera, siempre y cuando las condiciones de reacción no produzcan reacciones secundarias. Los grupos funcionales reactivos de los grupos Ri, R2, R3, R4 y R5 deben ser protegidos en el lugar apropiado. Un método conocido es el de tratar el alcohol VI con cloruro de tionilo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático del tipo del tolueno o benceno, - a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C, preferentemente a temperatura ambiente. Para clorar el compuesto VI también se pueden emplear otros reactivos tales como, por ejemplo, PC15, PC13 o P0C13. Luego se trata el compuesto clorado de fórmula V con un cianuro e metal alcalino (MCN) tal como el cianuro de sodio en un disolvente polar aprótico tal como la DMF. Se mantiene la temperatura de reacción entre 0 y 50°C, dependiendo de la reactividad del cloruro V. Cuando el MCN es el cianuro de sodio se suele emplear una temperatura comprendida entre 20 y 25°C. El compuesto de fórmula IV, así obtenido, es aislado y purificado de manera usual. Los compuestos de fórmula II en los cuales R9 representa hidrógeno se preparan fácilmente a partir de los nitrilos IV por medio de un tratamiento ácido o básico. Para este propósito se pueden emplear los siguientes sistemas de reactivos: NaOH/H202 o NaOH acuoso H2S04 HCOOH/HBr o HCl - AcOH/BF3 AcOH/HCl. Por ejemplo, el nitrilo IV puede ser hidrolizado empleando una mezcla de AcOH/HCl : 40/60 a 60/40, siendo perfectamente apropiada una mezcla de 1/1. En este caso, la mezcla AcOH/HCl cumple preferentemente el papel de disolvente, y la temperatura es poco importante y se encuentra comprendida entre 0 y 50°C, preferentemente entre 15 y 25°C.

Para obtener los compuestos de fórmula I "en los cuales R9 representa alquilo (C?-6) se trata el compuesto correspondiente de fórmula II, en el cual R9 representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo de fórmula R9-X, en donde X es un átomo de halógeno, un grupo de alquil (C?_6) sulfoniloxi _ o aril (C6-?o) sulfoniloxi eventualmente sustituido con alquilo (C?-6) , y R9 es alquilo (C?_6) , en presencia de una base fuerte capaz de remover el hidrógeno en posición a al grupo de carboxilo en el compuesto de fórmula II (R9=H) . Tal base es, por ejemplo, el diisopropilamiduro de litio (LDA) . En una forma de realización "preferida del invento se prepara el LDA in si t u a partir de n-butil-litio y diisopropilamina, a una temperatura comprendida entre -15 y 5°C, preferentemente a aproximadamente 0°C. El disolvente que se "emplea para generar el LDA es un disolvente aprótico y polar tal como —el tetrahidrofurano. Luego se agregan el halogerturo R9-X y el compuesto de fórmula II al medio de reacción. La temperatura de reacción se encuentra comprendida, por ejemplo, entre 15 y 35°C, preferentemente entre 20 y 25°C. Cuando el compuesto de fórmula I es un compuesto en el cual Z representa -CHRL0-CHRn- , entonces puede ser preparado conforme al esquema " de reacción B. ESQUEMA B " (Rto * Rn " enlace La introducción de un átomo de bromo en - el compuesto de fórmula VIII se lleva a cabo gracias a la acción de la N-bromosuccinimida (NBS) sobre el compuesto de fórmula VIII disuelto en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida en ausencia de humedad. La temperatura de reacción es, por ejemplo, la temperatura ambiente. Sin embargo, ésta puede variar entre 10 y 35°C, dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula VIII. El paso siguiente consiste en transformar el derivado bromado obtenido, de fórmula IX, en un compuesto de fórmula X. Para ello se hace reaccionar un acrilato de alquilo de fórmula H2C=CH-COOR, en donde R = alquilo (C?-6) , con el derivado bromado IX en presencia de acetato de paladio, una fosfina y una base. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida . La base puede ser la trietilamina, la piridina o la 4-dimetilaminopiridina, preferentemente la trietilamina . La fosfina tiene, por ejemplo, la fórmula PAr'3/ en donde Arr representa preferentemente un grupo de arilo (C6-i2) eventualmente sustituido con alquilo (C?_6) . PAr'3 es, por ejemplo, la trifenilfosfina o tritolil fos fina. Para que la reacción transcurra favorablemente conviene poner primero en contacto el compuesto de fórmula IX, disuelto en DMF, la base, la fosfina y el acetato de paladio, y luego se agrega el acrilato de fórmula CH2=CH-COOR al medio de reacción. El éster resultante de fórmula X se aisla de manera usual y luego se saponifica empleando métodos conocidos para obtener un compuesto de fórmula II, en donde Rio y Rn forman juntos un enlace. Partiendo de este compuesto es posible tener un acceso fácil a todos los compuestos de fórmula II en donde Z representa -CHR9-CHR10. Por ejemplo, se somete el ácido de fórmula II obtenido más arriba: II (R10 + Ru = enlace) a una hidrogenación catalítica. Controlando cuidadosamente las condiciones de hidrogenación se obtiene ya sea un compuesto de fórmula II en donde Re, R Rio y n representan individualmente un átomo de hidrógeno, o un compuesto de fórmula II en la cual Rß y R7 forman juntos un enlace y Rio y Rn representan individualmente un átomo de hidrógeno . Los compuestos _de fórmula II en los cuales Z representa CHR?2-CHR?3-CH2 pueden ser obtenidos mediante una reacción de Wittig partiendo del aldehido de fórmula VII (esquema A) . Es posible emplear, por ejemplo, un sistema de reactivos compuesto por (i) un halogenuro de fosfonio de fórmula ROOC-CH2-CH -P+A3, hal", en donde R representa hidrógeno o alquilo (C?_6X hal es halógeno y A es un arilo (C6-i2) eventualmente sustituido con alquilo (C?_6) y (ii) una base como, por ejemplo, un terbutóxido de metal alcalino (tBuOK), un hidruro de metal alcalino (NaH) o un alquillitio (C H9Li) . La reacción puede ser llevada a cabo convenientemente en un disolvente aprótico polar tal como la dimetilformamida o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0 y 30°C. Desde otro punto de vista, el invento también se refiere a una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula I junto con uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico . Los vehículos que pueden ser utilizados son, por ejemplo, las cargas, los diluyentes, los excipientes, los agentes humectantes, los agentes de desintegración, los agentes tensioactivos y los lubricantes. La composición farmacéutica puede presentarse de cualquier forma unitaria deseable, incluyendo las tabletas, las pildoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, granulados, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones y suspensiones) y otras formas similares. Para preparar las tabletas se pueden emplear los vehículos conocidos en este campo, por ejemplo, los excipientes tales como la lactosa, la sacarosa, el cloruro de sodio, la glucosa, la urea, el almidón, el carbonato de calcio, el caolin, la celulosa cristalina, el ácido silícico y otros compuestos similares; los aglutinantes tales como el agua, el etanol, el propanol, un jarabe simple, una solución de- glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio o polivinilpirrolidona y otros compuestos similares; los agentes de desintegración tales como el almidón anhidro, el alginato de sodio, el polvo de agar, el polvo de laminaria, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres grasos de polioxietileno sorbitán, laurilsulfato de sodio, un monoglicérido del ácido esteárico, almidón, lactosa y compuestos similares; los inhibidores de la desintegración tales como "el azúcar refinado, la estearina, la manteca de cacao, los aceites hidrogenados y compuestos similares; los aceleradores de la absorción tales como una base de amonio cuaternario, el laurilsulfato de sodio y otros compuestos similares; los agentes humectantes tales como la glicerina, el almidón y otros compuestos similares; los agentes absorbentes tales como el almidón, la lactosa, el caolín, la bentonita, el ácido silícico coloidal y otros compuestos similares; un agente lubricante tal como el talco purificado, las sales del ácido esteárico, el ácido bórico en polvo, el polietilenglicol y otros compuestos similares. En el caso de la preparación de tabletas, estas últimas también pueden estar recubiertas con materiales de recubrimiento usuales y ser transformadas en tabletas recubiertas con un baño azucarado, tabletas recubiertas con una película de gelatina, tabletas con recubrimientos entéricos, tabletas con un recubrimiento de película, o " en tabletas con una capa_ doble o de capas múltiples. Para formar las pildoras se pueden emplear, por _ ejemplo, los vehículos conocidos y usualmente empleados en este campo tales como los excipientes como la glucosa, la lactosa, el almidón, la manteca de cacao, los aceites vegetales hidrogenados, el caolín, el talco y otros compuestos similares; los aglutinantes tales como la goma arábiga pulverizada, la gelatina, el etanol y otros compuestos similares; y los agentes de desintegración tales como el polvo de laminaria, el agar y otros compuestos similares. Para formar los supositorios se pueden emplear los v hículos que son ampliamente conocidos en este campo como, por ejemplo, los polietilenglicoles, la manteca de cacao, los alcoholes superiores, los esteres de alcoholes superiores, la gelatina, los gli.céridos semisintéticos y otros compuestos similares. Para obtener preparaciones inyectables se esterilizan las soluciones y las suspensiones y se transforman preferentemente en isotónicas con respecto a la sangre. Para elaborar preparaciones inyectables también se pueden utilizar los vehículos usualmente empleados en este campo como, por ejemplo, el agua, el alcohol etílico, el propilenglicol, el alcohol isoestearí lico etoxilado, el alcohol isoesearí Íleo polietoxilado, los esteres grasos de polioxietileno-sorbitán y otros compuestos similares. En este caso se puede agregar una cantidad apropiada de cloruro de sodio, glucosa o glicerina a las preparaciones farmacéuticas en cuestión a los fines de convertir la solución en isotónica. También es posible agregar a las preparaciones farmacéuticas en cuestión, y siempre que sea apropiado, disolventes, soluciones reguladoras, analgésicos usuales, y también colorantes, conservantes, agentes perfumantes, agentes modificadores del sabor, edulcorantes y otros medicamentos. Los compuestos del invento han demostrado ser inhibidores potentes de la acil-coenzima A. Por lo tanto son apropiados para el tratamiento o la profilaxis de la hipercolesterolemia, la aterosclerosis ateromatosa y también para prevenir posibles accidentes isquémicos tales como, por ejemplo, un infarto de miocardio "y también las enfermedades cerebrovasculares. Las propiedades farmacológicas de los compuestos del invento se demuestran a través de los ensayos que se describen a continuación. Ensayo A: medición de la inhibición in vi tro de la ACAT hepática en ratas: se sacrificaron ratas Wistar macho con un peso de 220-250 g por dislocación cervical; se les extrajo el higado que se homogeneizó para preparar la fracción microsomal mediante ul tracentrifugación; se incubaron estos microsomas con 14C-oleil coenzima A conforme al método descrito por P.J. GILLIES y col. en Exp. and Mol. Pathol. 1986, 44, págs. 329 a 339; se extrajeron los lipidos del material incubado empleando una mezcla de metanol-cloroformo y se separó el 14C-oleil colesterol por TLC (cromatografía en capa delgada); este último representaba la medida de la actividad de la ACAT y los resultados se expresaron en valores de concentración inhibitoria 50 (IC50) que representa la concentración del compuesto que inhibe la actividad de la ACAT en un 50%. Como ejemplo se indican los valores de IC50 de 94 x 10~9 mol/1, 1.74 x 10~9 mol/1 y 31 x 10"9 mol/1 que corresponden a los compuestos n° _1, 4 y 6, respectivamente . Ensayo B : medición de la absorción intestinal de colesterol en ratas; a ratas Wistar macho con un peso de 230-250 g y 24 horas de ayuno se administró simultáneamente la sustancia de ensayo por vía oral y tritón WR 1339 por via intravenosa; una hora más tarde se volvieron a tratar las ratas por vía oral con 3H- colesterol; tres horas más tarde se extrajo 1 mi" de sangre del seno retro-orbital de las ratas; la medición de la absorción de 3H-colesterol estaba representada por la radioactividad en sangre determinada en 0.1 ml del* suero. Los resultados se expresaron como dosis efectiva 50 (ED50) en mg por kg de animal que representa la cantidad del compuesto que inhibe la absorción intestinal de colesterol en un 50% . Como ejemplo se indican los valores de ED50 de 0.005 mg/kg, 0.038 mg/kg y 0.023 mg/kg que corresponden a los compuestos n° 1, y 6, respectivamente . Ensayo C: modelo de hipercolesteronemia; los compuestos de la reivindicación 1 fueron administrados por via oral a animales sometidos a una dieta rica en colesterol ; Como ejemplo se indica el ensayo realizado con una rata Wistar macho que fue alimentada durante 8 dias con una dieta enriquecida en un 2.5' en colesterol y tratada durante 2 dias con el compuesto n°l; el colesterol total se redujo en un 50% a una dosis de 0.78 mg/kg; el efecto se observó principalmente sobre los VLDL (lípidos de muy baja densidad) .

También como ejemplo se indica el ensayo realizado con un conejo que fue alimentado durante 15 dias con una dieta enriquecida en un 0.5% en colesterol y tratado simultáneamente con el compuesto n°l; el colesterol total se redujo en un 70% a una dosis de 0.1 mg/kg; el efecto se observó principalmente sobre los VLDL (lípidos de muy baja densidad) . Los ejemplos que siguen se indican a título de ilustración y representan formas de realización preferidas del invento. "~ I . Preparación de- aminas aromáticas de fórmula III Cuando Ar representa 2-alcoxi (C?-6) -4-n-hexiltio-3-piridilo se puede seguir, por ejemplo, el siguiente esquema de reacción: TMEDA/BuÜ R = (Ct-C6). alcoxi (S-n-CßH13)2 Etapa 1 (2-metoxi-3-piridil) -carbamato de terbutilo; Trabajando con un sistema protegido de la humedad y en atmósfera de nitrógeno se introduce una solución de 3.72 g (30 mmoles) de 2-metoxi-3-piridilamina en 30 ml de tetrahidrofurano en un reactor de 100 ml, y luego se agregan, en gotas y a temperatura ambiente, 60 ml (60 mmoles) de bis ( trimetilsilil ) amiduro de sodio en una solución 1M en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla de reacción durante 20 minutos a temperatura ambiente se agregan, en gotas, 6.54 g (30 mmoles) de carbonato de diterbutilo al medio de reacción - mantenido a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se evapora el tetrahidrofurano. Se toma ~el residuo con acetato de etilo, se lava con agua, —con ácido clorhídrico (0.1 M) y luego con agua (hasta^ que el valor de pH de los lavados sea 7) . Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y de evaporar el disolvente se obtiene un aceite negro que se somete a cromatografía sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo-hexano : 1-3) . Después de evaporar el disolvente se obtienen 6.1 g de un aceite color ámbar que equivalen a un rendimiento del 90.2%. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt- exano : 1-2); Rf = 0.4 I.R.: ? NH = 3425, CO = 1731 RMN: (CDC13) : 1.5 (s, 9H) ; 3.95 (s, 3H) ; 6.8 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 7.8 Hz); 6.9 (s, 1H); 7.7 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 1.6 Hz) ; 8.2 (d, 1H, J = 7.8 Hz) .

Etapa 2 ( 4-n-hexiltio-2-metoxi-3-piridil) carbamato de terbutilo Trabajando con un sistema protegido de la humedad y en atmósfera de nitrógeno se introducen 4.48 g (20 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior disueltos en 100 ml de éter dietílico y 9.05 ml (60 mmoles) de tetramet iletilendiamina en un reactor . Después de enfriar la solución a -70°C se agregan-, en gotas, 37.5 ml (60 mmoles) de n-butil-litio en hexano (1.6 M) . Se agita el medio de reacción durante 2 horas a — 10°C y luego se agregan, en gotas y a -70°C, 14.1 g (60 mmoles) de sulfuro de dihexilo. Después de agitar la solución durante 12 horas a temperatura ambiente se toma el medio de reacción con agua y se extrae con éter dietílico. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico (0.1 M) y luego con agua hasta que el pH de los lavados sea igual a 7, y finalmente se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se obtiene un aceite que se somete a cromatografía sobre gel de silice (eluyente: acetato de etilo-hexano : 1-5) . Después de evaporar el disolvente se obtienen 5.6 g de un aceite que cristaliza, lo cual equivale a un rendimiento del 82.3%. El punto de fusión del compuesto se encuentra entre 72 y 74°C. TLC (cromatografía en capa delgada) ígel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-3); Rf = 0.3 I.R.: ? NH = 3171, CO = 1720 RMN: (CDC13) : 0.85 (t, 3H) ; 1.3 ( , 4H) ; 1.45 (m, 11H); 1.7-1.8 (m, 2H) ; 3.0 (t, 2H) ; 4.25 (s, 3H) ; 6.7 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz) .

Etapa 3 4 -n-hexil tio-2-metoxi-3-aminopiridina En un reactor de 500 ml se mezcla con agitación vigorosa una solución de 5.6 g (16.45 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 140 ml de acetato de etilo y 140 ml de solución 4 M de ácido clorhídrico.

El medio de reacción se mantiene durante- 12 horas a temperatura ambiente. Luego se lo neutraliza con bicarbonato de sodio (hasta que el pH de lo lavados sea igual a 7) , se lava la fase orgánica con agua, se la seca sobre sulfato de sodio y se la evapora. Se somete a cromatografía obtenido sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) . Después de evaporar el disolvente se obtienen 3.63 g de un aceite que equivalen a un rendimiento del 91.8%. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice- "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-3); Rf = 0.6 RMN: (CDC13) : 0.85 (t, 3H); 1.2-1.3 (m, 4H); 1.3-1.4 (m, 2H) ; 1.5-1.6 (m, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.1 (s, 2H) ; 6.7 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 7.4 (d, 1H, J = 6.7 Hz) .

II - Preparación de los ácidos carboxílicos de fórmula II en los cuales Z es -CHRIQ-CHRH ~ 1 - ácido 3- [ spiro { ciclopentano-1 , 2 ' - ( 4 ' - ( 4-fluoro fenil) -2 ' H-3 ' -benzopi ranil ) }]propanoico Etapa 1 Spiro{ciclopentano-l, 2 ' - (3' -bromo- 4 ' - ( 4-fluorofenil ) -2 ' H-benzopirano ) } En un reactor protegido de la humedad " se introduce una solución de 43.4 g (0.3 moles) de N-bromosuccinimida en 500 ml de dimetilformamida. A esta solución se agrega, en gotas y a temperatura ambiente, una solución de 70.1 g (0.25 mol) de spiro{ciclopentano-l, 2' - (4'- (4-fluorofenil) -2'H-benzo-pirano} en un litro de dimetilformamida. La solución se agita durante toda una noche a temperatura ambiente y luego se vierte sobre 3 litros de agua helada. Se extrae el medio de reacción con éter dietílico. Luego se lava la solución orgánica con agua (hasta que el pH de los lavados sea igual a 7) y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se dispersa el sólido obtenido en 100 ml de etanol, se deja reposar a -20°C durante 12 horas, luego se escurre y se seca. De esta manera se obtienen 68.7 g del producto esperado que equivalen a un rendimiento del 76.5%. Este producto tiene un punto de fusión entre 107 y 109°C (etanol) . TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 2-100); Rf = 0.7 Etapa 2 3-{spiro [ciclopentano-1, 2' - (4' - ( 4-fluorofenil ) -2 ' H-3 ' -benzopiranil ) ] } -2-propenoato de etilo En un reactor resguardado de la humedad" se introduce una solución de 14.1 g (39.25 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 40 ml de dimetilformamida. Manteniendo esta solución a temperatura ambiente se agrega, en gotas, una solución de 90 ml de trietilamina en 90 ml de dimetilformamida y luego se agregan sucesivamente al medio de reacción los reativos siguientes: 0.72 g (2.3 mmoles) de tri (2-tolil ) fosfina; - 0.18 g (0.79 mmoles) de acetato de paladio, y luego se agregan en gotas y a temperatura ambiente 19.55 ml de acrilato de etilo (180.5 mmoles) . Se calienta el medio de reacción a reflujo (95°C) durante 2 horas. Luego se vierte el medio sobre una mezcla de agua/hielo y se acidifica con una solución concentrada de ácido clorhídrico de pH igual a l. Se extrae el precipitado obtenido con cloruro de metileno, se lava la fase orgánica con agua (hasta que el pH de los lavados sea igual a 7) , se la seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. El sólido obtenido se dispersa en 100 ml de etanol y se escurre. Se obtienen 10.5 g del compuesto esperado que equivalen a un rendimiento del 70.8%. El punto de fusión del compuesto obtenido se encuentre entre 138 y 140°C.

TLC (cromatografía en capa delgada) (gel ~ de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 5-95); Rf = 0.3 I.R. : ? CO = 1715 c "1.

Etapa 3 ácido 3-{spiro [ciclopentano-1, 2' - (4' - (4-fluorofenil) -2 'H-3' -benzopiranil) ] }-2-propenoico Se vierten 18.92 g (50 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior dentro de 700 ml de etanol. A esta solución se agregan 75 ml (75 mmoles) de hidróxido de sodio ÍN. Luego se calienta el medio de reacción a reflujo durante 40 minutos. Después de evaporar se dispersa el sólido obtenido en éter dietílico y se escurre. Se redisuelve el sólido en agua y se filtra la porción insoluble. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico (hasta pH = 1) y se extrae" con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua (hasta que el pH de los lavados sea igual a 7) , se la seca y evapora. Se dispersa el sólido obtenido en pentano y se deja escurrir. Se obtienen 17.5 g del producto deseado que equivalen a un rendimiento del 100%. El punto de fusión de este producto se encuentra entre 172 y 174°C.

TLC (cromatografía en capa delgada) (gel " de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.46 I .R. : ? CO = 1682 c "1 RMN: (CDC13) : 1.5-2.5 (m, 8H) ; 5.5-5.8 (d, 1H) ; 6.5-7.5 (m, 9H) ; 10 (s, 1H) . Análisis porcentual: C22H?9F03, 0.25 mol H20 PM : 354.87 C H - xr % calculado 74.39 5.49 5.35 % encontrado 74.65 5.58 5.39 Etapa 4 ácido 3-{spiro [ciclopentano-1, 2' - (4'- (4-fluorofenil) -2 ' H-3 ' -benzopiranil ) ] }-propanoico En un autoclave se calienta a 60°C y una presión de hidrógeno de 100 bares una solución compuesta por 1 g (20 mmoles) del ácido obtenido en la etapa anterior, 170 ml de tetrahidrofurano y 5 g de níquel Raney durante 2 horas 30 minutos y con agitación continua. Después de filtrar el catalizador y evaporar el disolvente se dispersa el residuo en hexano y se escurre. Este compuesto tiene un punto de fusión de 177°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.60 I .R. : ? CO = 1706 cm"1. 2 - Otros ácidos de fórmula II en los cuales Z es CHRio-CHRn-, y sus esteres precursores correspondientes Los ácidos de fórmula II que se indican a continuación se obtienen siguiendo el protocolo operativo que se describe más arriba (II.1) para el caso del ácido 3- { spiro- [ ciclopentano-1 , 2 ' - ( 4 ' - ( 4-fluoro enil) -2 'H-3 ' -benzopiranil ) ] }-propanoico.

TABLA 1 En la tabla I que se indica más arriba, " el término "enlace" indica que Ri0 + Rn forman juntos un enlace y 4-F-C6H4 es el radical de fórmula La tabla 2 reúne los bromuros intermedios a partir- de los cuales se obtienen los compuestos de .la tabla I que se indica más arriba.

TABLA 2 III - Preparación de los ácidos carboxílicos" de fórmula II en los cuales Z es -CHR9- _ 1 - ácido 2- ( 4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil ) acético Etapa 1 4-fenil-2H-3-benzo [b] piranilcarboxaldehído . Trabajando con un sistema protegido de la humedad y en atmósfera de nitrógeno se introducen 3.13 litros (40.7 moles) de dimetilformamida en un reactor de 6 litros. Se mantiene esta solución a una temperatura comprendida entre 0 y 5°C y se agregan, en gotas, 748 ml (8.14 moles) de oxicloruro de fósforo. Se mezcla el medio de reacción a 5°C durante 20 minutos y luego se agregan 175.28 g (0.814 mol) de 4-fenil-2H-benzo [b] pirano disueltos en 246 ml de dimetilformamida. Se agita la solución durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de agua-hielo, se neutraliza con una solución concentrada de hidróxido de sodio con un pH mayor que 10 y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se extrae el medio tres veces con éter dietílico. Luego se lava la solución orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar se obtiene un aceite que se dispersa en 200 ml de heptano. Se deja reposar la solución durante 1 hora a -20°C, luego se filtra el sólido formado y se lo seca. Se obtienen 144.5 g del producto esperado que equivalen a un rendimiento del 75.1%. Este compuesto tiene un punto de fusión comprendido entre 78 y 80°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de silice "Kieselgel 60" de MERCK; CH2Cl2-hexano: 1-1); Rf = 0.5 RMN: (CDC13) : 5.15 (s, 2H); 6.9-7.5 (m, 9H); 9.45 (s, 1H) I.R.: ? CO = 1660 cm"1.

Etapa 2 (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil) metanol . Bajo atmósfera de nitrógeno se introducen 302.6 g (1.28 mol) del compuesto obtenido en la etapa anterior disueltos en una mezcla de 7.7 litros de metanol y 260 ml de agua en un reactor de 20 litros.

Se mantiene esta solución a temperatura ambiente y se agregan, en porciones pequeñas, 53.3 g (1.4088 mol) de borohidruro de sodio. Al finalizar el - agregado se agita el medio de reacción durante 30 minutos. Después de evaporar el disolvente se disuelve el residuo en éter dietílico y se lava la solución orgánica con agua hasta que el pH de las aguas de lavado sea igual a 7. Después de evaporar el disolvente se obtiene un aceite que cristaliza de 200 ml de pentano El sólido obtenido se escurre después de 2 horas -20°C De esta manera se obtienen 269.3 g del producto deseado, lo cual equivale a un rendimiento del 88.3%. El punto de fusión de este compuesto se encuentra entre 67 y 68°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.5 I.R. ? CO = 3356 cm" Etapa 3 3- ( clorometil ) -4-fenil-2H-benzo [b] pirano. Trabajando con un sistema protegido de la humedad y en atmósfera de nitrógeno se introducen 269.3 g (1.13 mol) del compuesto obtenido en la etapa anterior disueltos en 2.7 litros de tolueno en un reactor de 6 litros. Manteniendo esta solución a temperatura ambiente se agregan, en gotas, 165 ml (2.16 mol) de cloruro de tionilo. El medio de reacción va tomando gradualmente un color rojo oscuro. Al finalizar el agregado se agita el medio de reacción durante 30 minutos . Después de evaporar el disolvente se disuelve el residuo en éter dietílico. Se lava la solución orgánica con agua hasta que el pH de las aguas de lavado sea igual a 7 y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se obtienen 291.2 g de un aceite que equivalen a un rendimiento de aproximadamente el 100%.

Etapa 4 2- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil ) acetonitrilo. Trabajando con un sistema protegido de la humedad y en atmósfera de nitrógeno se introducen 58.2 g (1.186 mol) de cianuro de sodio en 1.36 litros de sulfóxido de dimetilo en un reactor de 6 litros. Manteniendo esta solución a temperatura ambiente se agregan, de agotas, 291.2 g (1.13 mol) del compuesto obtenido en la etapa anterior disueltos en 1.2 litros de sulfóxido de dimetilo. Al finalizar el agregado se agita el medio de reacción durante 48 horas. Se vierte la solución sobre una mezcla de agua-hielo. El precipitado formado se extrae tres veces con cloruro de metileno. La solución orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se obtienen 262 g de un aceite que se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno-heptano : 1-1 y Xe somete a cromatografía sobre gel de silice. Después de evaporar el disolvente se obtienen 196.7 g de un aceite que equivalen a un rendimiento del 70.5%.

TLC (cromatografía en capa delgada) (gel " de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-3); Rf = 0.63 I.R. : ? CO = 2247 cm"1 RMN: (CDC1 ) : 3.1 (s, 2H) ; 5.0 (s, 2H) ; 6.65 (dd, 1H) ; 6.8 (dd, 1H) ; 6.9 (dd, 1H) ; 7.15-7.3 (m, 3H) ; 7.4-7.6 (m, 3H) .

Etapa 5 Acido 2- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil) acético. En un reactor de 2 litros se calientan a reflujo 56.7 g (0.229 mol) del compuesto obtenido en la etapa anterior disueltos en una mezcla de 300 ml de ácido acético y 300 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico durante 3 horas. Al enfriar (permaneciendo 12 horas a temperatura ambiente) se forma un precipitado. Después de escurrir y de enjuagar con agua se solubiliza el precipitado en cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua (hasta que el pH de las aguas de lavado sea igual a 7), se la seca sobre sulfato de sodio y evapora hasta sequedad. El sólido obtenido se dispersa en pentano y luego se escurre. De esta manera se obtienen 54 g del producto deseado que equivalen a un rendimiento del 88%. Este compuesto tiene un punto de fusión comprendido entre 147 y 149°C.

I.R. : ? CO = 1721 c "1 RMN: (CDCI3) : 3.1 (s, 2H); 4 s, 2H ) ; 6.6-7.3 ;m, 10H) 2 - Otros compuestos de fórmula II en los cuales Z Los compuestos que figuran en la tabla 3 que se indica a continuación se obtienen aplicando el protocolo operativo descrito más arriba para la preparación del ácido 2- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil ) - acético .

TABLA 3 Estos compuestos se obtienen a través de los productos intermedios de las tapas 4 a 7 que se indican a continuación.

TABLA 4 Más precisamente, estos compuestos se preparan a partir de los reactivos apropiados y llevando a cabo un procedimiento como el de la etapa 1 de # III.1.

TABLA 5 Más precisamente, estos compuestos se preparan a partir de los reactivos apropiados y llevando a cabo un procedimiento como el de la etapa 2 de # III.1.

TABLA 6 Más precisamente, estos compuestos se preparan a partir de los reactivos apropiados y llevando a cabo un procedimiento como el de la etapa 3 de # III.1.

TABLA 7 Más precisamente, estos compuestos se preparan a partir de los reactivos apropiados y llevando a cabo un procedimiento como el de la etapa 4 de # III.1.

Ejemplo 1 N- [2 , -dimetiltio-6-metil-3-piridil] -2- (4-fenil-2H- 3 -benzo [b] piranil) acetamida . En un reactor de 2 litros protegido de la humedad se introducen 45 g (0.169 mol) de ácido 2- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil ) acético y 23.5 ml (0.169 mol) de trietilamina disueltos en 338 ml de cloruro de metileno. Manteniendo esta solución entre 0 y 5 ° C se agregan, en porciones pequeñas, 43.02 g (0.169 mol) del cloruro del ácido bis ( 2-oxo-3-oxa_zolidinil ) fosfónico . A continuación se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego se agregan de una sola vez 33.84 g (0.169 mol) de 2 , 4-dimetil tio- 6-metil-3-piridilamina . Manteniendo esta solución entre 0 y 5°C se agregan, en gotas y a lo largo de un periodo de una hora, 23.5 ml (0.169 mol) de trietilamina disuelta en 68 ml de cloruro de metileno. El medio de reacción se solubiliza gradualmente y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de agregar agua y cloruro de metileno se filtra y descarta el precipitado. El medio de reacción se deja reposar para permitir la separación de sus fases. Se lava la fase orgánica con agua, luego con una solución de ácido clorhídrico y finalmente con agua hasta que el pH de las aguas de lavado sea igual a 7. La fase orgánica se evapora después de secar sobre sulfato de sodio. El sólido obtenido se dispersa durante 30 minutos en 300 ml de etanol y luego se escurre. Se obtienen 52 g del producto deseado (en estado húmedo) . Luego se recristaliza el producto de 4.5 litros de etanol y se mantiene durante 12 horas a -20°C. Después del escurrimiento se seca el sólido obtenido en un horno ventilado (2 horas 30 minutos a 50-55°C) y luego a 95°C durante 20 horas. De esta manera se obtienen 30.5 g del compuesto deseado, lo cual equivale a un rendimiento del 40.2%. Este compuesto tiene un punto de fusión comprendido entre 201 y 203°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.51 I.R.: ? NH = 3198 cm"1; CO = 1661 cm"1 RMN: (CDC13) : 2.3 (sd, 3H) ; 2.4 (s, 3H) ; 2.8-3.1 (sd, 2H) ; 4.8-5.0 (sd, 2H) ; 6.2-7.4 ( , 11H) . Análisis porcentual: C22H24N202S2, PM : 448.5 C H N S % calculado 66.94 5.39 6.25 14.29 % encontrado 66.65 5.34 6.23 14.07 Ejemplo 2 N- [2, -dimetiltio-6-metil-3-piridil] -3- ( 4-fe i 1-2H- 3-benzo [b] piranil ) -2 -propenamida En un reactor de 250 ml, protegido de la humedad se introduce 1 g (3.59 mmoles) de ácido 3- (4-fenil-2H-3-benzo [b] -piranil ) -2-propenoico disuelto en 30 ml de cloruro de metileno, y luego se agrega una gota de dimetilformamida. Manteniendo esta solución a temperatura ambiente se agrega, en gotas, 0.39 ml (3.76 mmoles) de cloruro de oxalilo. Luego se calienta el medio de reacción a reflujo durante 1 hora. Después de evaporar el disolvente se toma el medio de reacción con 20 ml de cloruro de metileno. Esta solución se vierte luego dentro de una mezcla mantenida entre 0 y 5°C y formada por 0.75 g (3.76 mmoles) de 2,4-dimet il tio- 6-metil-3-piridilamina, 2.2 ml de piridina y 30 ml de cloruro de metileno. El medio de reacción resultante es agitado a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de agregar agua se deja separar las fases y se remueve la fase orgánica que se lava con solución de ácido clorhídrico 2 N y luego con agua hasta que el pH de los lavados sea igual a 7. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Se dispersa el sólido resultante en 10 ml de hexano y se escurre. De esta manera se obtiene 1.1 g del compuesto esperado al estado crudo. Este último se recristaliza de 140 ml de etanol (12 horas a -20°C), luego se escurre y seca. Se obtienen 0.77 g del producto deseado, lo cual equivale a un rendimiento del 46.7%. El punto de fusión de este compuesto se encuentra entre 225 y 227°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.59 I.R.: ? NH = 3253 c "1; CO = 1652 cm"1 RMN: (CDC13) : 2.35 (s, 3H) ; 2.4 (s, 3H); 2.45 (s, 3H) ; 4.7 (s, 1H); 5.0 (s, 1H); 5.9-5.95 (d, 1H) ; 6.25 (s, 1H) ; 6.58 (d, 1H); 6.62-6.80 (m, 2H) ; 6.84-6.87 (d, 1H) ; 7.05-7.17 (m, 3H); 7.3-7.4 (m, 4H) . Análisis porcentual: C26H24N202S2, PM : 460.62 C H N S % calculado 67.80 5.25 6.08 13.92 % encontrado 67.54 5.25 6.15 14.15 Los compuestos de los ejemplos 3 a 5 que se indican a continuación se prepararon conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1 y a partir de reactivos apropiados. Los compuestos de los ejemplos 6 a 15 que se indican a continuación se prepararon en base al procedimiento descrito en el ejemplo 2 y a partir" de reactivos apropiados. Estos compuestos se resumen en las tablas 8 y 9 que se Indican a continuación.

TABLA 8 TABLA 9 En estas dos tablas la expresión "enlace" indica que R6 y R7, y respectivamente Ri0 y R11 forman juntos un enlace.

Ejemplo 16 Acido 2- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil) exanoico En un reactor de 250 ml , protegido de la humedad, se introducen 3.1 ml (22 mmoles) de diisopropilamina disueltos en 20 ml de tetrahidrofurano, y luego manteniendo esta solución a 0°C se agregan, en gotas, 13.75 ml (22 mmoles) de n-butillitio en hexano (1.6 M) . Después de agitar el medio de reacción durante 15 minutos a 0°C se agregan," en gotas y manteniendo la solución a 0°C, 2.66 g (10 mmoles) de ácido 2- ( 4-fenil-2H-3-benzo [b] -piranil ) acético . Se agita el medio de reacción durante 2 horas a 0 ° C y luego se vierten 1.18 ml (11 mmoles) de 1-bromobutano dentro de esta solución mantenida a 0°C. Se agita el medio de reacción durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de agregar agua y ácido clorhídrico (2 M) se extrae la mezcla de reacción con éter dietílico. Se lava la fase orgánica con agua y luego se la seca y evapora. El aceite resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno) . Los cristales obtenidos después de evaporar el disolvente se dispersan en pentano y" se escurren. De esta manera se obtienen 1.7 g del compuesto deseado, lo cual equivale a un rendimiento del 52.8%. El punto de fusión de este compuesto se encuentra entre 117 y 119°C. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.5 I .R. : ? CO = 1697 cm"1.

Ejemplo 17 N- [2, 4-dimetiltio-6-metil-3-piridil] -4- (4-fenil-2H-3 -benzo [b] piranil] -3-butenamida Etapa 1 Acido 4- ( 4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil) -2-buten-l-oico En un reactor protegido de la humedad se introducen 1.9 g (0.008 mol) de 4-fenil-2H-3-benzo [b] -piranilcarboxaldehído y 3.5 g (0.0084 mol) de bromuro de 1-carboxipropilfosfonio suspendidos en 20 ml de tetrahidrofurano. En un lapso de una hora y a 0°C se agrega "a esta suspensión una solución de 1.9 g (0.0176 mol) de terbutóxido de potasio en 10 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita durante 30 minutos a una temperatura comprendida entre 0 y 5°C y luego durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de agua-hielo y se extrae con éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado (pH = 2) . Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen 2 g de un sólido que se disuelve en una mezcla de cloruro de metileno-acetato de etilo : 9-1 y se somete a cromatografía sobre gel de sílice. Después de evaporar el disolvente se obtiene 0.7 g de un sólido, lo cual equivale a un rendimiento del 29.9%. TLC (cromatografía en capa delgada) (gel de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-CH2Cl2-MeOH : 45-45-10) ; Rf = 0.65 I.R.: ?CO?H = 1718 cm"1.

Etapa 2 La N- [2, -dimetiltio-6- etil-3-piridil] -4- (4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil) -3-butenamida se prepara a partir del ácido 4- ( 4-fenil-2H-3-benzo [b] piranil ) -3-buten-1-oico y la 2, 4-dimetil tio- 6-metil-3-piridilamina en las mismas condiciones que las del ejemplo 1. Punto de fusión = 204-206°C TLC (cromatografía en capa delgada) (gel " de sílice "Kieselgel 60" de MERCK; AcOEt-hexano: 1-1); Rf = 0.6 I.R. : ? NH = 3203 cm"1; ?CO = 1651 cm"1 RMN: (CDC13) : 2.4 (s, 3H) ; 2.55 (s, 6H) ; 2.9-3.2 (m, 2H) ; 5.05-5.15 (m, 2H) ; 5.9 (m, 1H) ; 6.3 (d, 1H) ; 6.6-7.5 (m, 11H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, " se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Derivados de la N-fenilamida y N-pipridilamida, caracterizados por responder a la fórmula I en la cual X representa 0, S o CH2; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?_6) o cicloalquilo (C3-8) , o bien R2 y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (C3-8); R3 representa arilo (C6_?2) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; o heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endocíclicos elegidos entre el 0, S y N, y que se encuentra eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno, un grupo de alquilo (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alcoxi (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alquiltio (C?-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, acil (C?-7) amino, aciloxi (C?-3), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquil (C?-6) amino, dialquil ( C?-6 ) amino, pirrolidono, piperidino, morfolino, alquil (C?-4) sulfonilamino, alcoxi (C2-5) carbonilo, carboxilo, alquil (C2_6) carbonilo, carbamoilo, alquil (C2-5) carbamoilo, dialquil (C2-5) carbamoilo o alquil (C?_6) sulfonilo ; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un radical Y o alternativamente un átomo de hidrógeno; Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación: i y T2 pueden ser iguales o diferentes" y representan halógeno, alcoxi (C?-6) , alquil (C?-„ ) tio o alquilo (C?_6) ; T representa un átomo de hidrógeno o alquilo (C?_6); T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo (C?-6) , alcoxi (C?_6) , alquil ( C?_6) tio , aril (C6-?2) tío, alcoxi (C?_6) carbonilo, alquil (C?-6) carbonilo, aril(C6-?2) carbonilo, o -(CH2)p-0R en donde p es 1, 2, 3 ó 4 y R representa alquilo (C2-3) ; R6 y R7 representan individualmente un átomo de hidrógeno, o bien R6 y R7 forman juntos un enlace; Z representa ya sea (i) el grupo divalente -CHR9- en el cual R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?_6) ; o (ii) el grupo divalente -CHR?0-CHRn- en el cual Rio y Rn forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-, o bien Rio y Ru pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; o (iii) el grupo divalente -CHR12-CHR13-CH2- en el cual R12 y R13 forman juntos un enlace de manera tal que Z ^sea -CH=CH-CHT2- ,— o bien Ri2 y Ri3 pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; y sus sales por adición de un ácido o una base aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa halógeno, alquilo (Ci-X , alcoxi (C?_6) o trifluorometilo.

3. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque: Ri y R pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o bien Rx y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (C3-81; R3 representa arilo (C6-?2) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno; R4 y R5 representan individualmente un átomo de hidrógeno; Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación: >.. i y T2 pueden ser iguales o diferentes" y representan alquilo (C?-6) ; T representa un átomo de hidrógeno o alquilo (C?_6) ; T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo ( C?-6) / alcoxi (C?-6) , alquil (C?-6) tío ; R6 y R7 representan individualmente un átomo de hidrógeno, o bien R6 y R7 forman juntos un enlace; Z representa ya sea (i) el grupo divalente -CHR9- en el cual R9 es un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?-6) ; o (ii) el grupo divalente -CHRio-CHRu- en el cual Rio y Rn forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-, o bien Rio y Ru representan individualmente un átomo de hidrógeno .

4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ri y R2 representan un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z representa CHR?2-CHR?3-CH - , en donde R?2 y Ri3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

6. Compuesto de conformidad con cualquiera" de las reivindicaciones 1 a 5, • caracterizado porque X representa O o S y Ri y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un grupo de cicloalquilo (C3-8) •

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X repersenta O o S y Z se elige entre: (i) -CH=CH-, y (ii) -CH=CH-CH2-.

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Ar se elige del grupo formado por 2 , 4-dimetiltio- 6-metil-3-piridilo, 2-metoxi-4-hexiltio-3-piridilo y 2,6-diisopropil fenilo .

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa CH2.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar es uno de los grupos B o C, preferentemente 2, 4-dimetiltio-6-metil-3-piridilo o 2-metoxi-4-hexil tio-3-piridilo .

11. Un procedimiento para preparar " un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se acopla un ácido de fórmula II en donde Rl f R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Z tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con una amina aromática de fórmula III: Ar-NH2 (III) en donde Ar tiene el significado definido en la reivindicación 1.

12. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el acoplamiento del compuesto de fórmula II y de la amina III consiste e : (i) activar el ácido de fórmula II formando" un cloruro de ácido, un éster o un anhídrido mixto; y (ii) hacer reaccionar la amina de fórmula III con el compuesto obtenido en la etapa (i) .

13. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado por abarcar las etapas de: (i) tratar un ácido de fórmula II con ácido bis (2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfinico en presencia de una base; y luego (ii) hacer reaccionar una amina de fórmula III con el compuesto obtenido en la etapa (i) .

14. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por abarcar las etapas de: (i) tratar un ácido de fórmula II con cloruro de oxalilo en presencia de dimetilformamida; y luego (ii) hacer reaccionar una amina de fórmula III con el compuesto obtenido en la etapa (i) .

15. Un compuesto, caracterizado por responder a la fórmula en la cual Rl r R2, R3, R4 , R5, Re , Ri y Z tienen el significado definido en la reivindicación 1.

16. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

17. Medicamentos con una actividad hipolipidémica y antiaterosclerótica de conformidad con (la reivindicación 16, que se emplean como unidad de ensayo y que están caracterizados porque contienen desde 10 mg hasta 500 mg de un ingrediente activo en combinación con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

18. Un compuesto de conformidad con " la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea para preparar un medicamento destinado al tratamiento de pacientes hiperlipidémicos .

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea para preparar un medicamento destinado al tratamiento de pacientes ateroscleróticos .

20. Un compuesto caracterizado por responder a la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X representa 0; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?_6) o cicloalquilo (C3_8) , o bien Ri y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cícloalquilo (C3-8); R3 representa arilo (C6-i2) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; o heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endocíclicos elegidos entre el O, S y N, y que se encuentra eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno, un grupo de alquilo (C?-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alcoxi (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alquiltio (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, acil (C1-7) amino, aciloxi (C1-3) , hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquil (Ci-ß) amino, dialquil (C?-6) amino, pirrolidono, piperidino, morfolino, alquil (C?- ) sulfonilamino, alcoxi (C2-5) carbonilo, carboxilo, alquil (C2-6) carbonilo, carbamoilo, alquil (C2-5) carbamoilo, dialquil (C2-5) carbamoilo o alquil (C^e) sulfonilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un radical Y o alternativamente un átomo de hidrógeno; Ar representa: T representa un átomo de hidrógeno o alquilo (C?-fi) ; T3 y T4 pueden ser iguales o diferentes y representan alquil ( C?-6) tio ; R6 y R7 representan individualmente un átomo de hidrógeno, o bien R6 y R7 forman juntos un enlace; Z representa ya sea (i) el grupo divalente -CHR9- "en él cuál RXes un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo (C?_6) ; o (ii) el grupo divalente -CHR?0-CHRn- en el cual Rio y R11 forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-, o bien Ri0 y Ru pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; o (iii) el grupo divalente -CHR?2-CHR?3-CH2- en el cual Ri2 y R13 forman juntos un enlace de manera tal que Z sea -CH=CH-CH2-, o bien R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes y están definidos de la misma manera que R9; y sus sales por adición de un ácido o una base aceptable desde el punto de vista farmacéutico. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de la N-fenilamida y N-piridilamida de fórmula I en la cual X representa O, S o CH2; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?_6) o cicloalquilo (C3-8), o bien RT. y R2 forman, junto con el átomo de carbono que los sostiene, un cicloalquilo (C3-a); R3 representa arilo (C6-?2) eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; o heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos endociclicos elegidos entre el O, S y N, y que se encuentra eventualmente sustituido con uno o más radicales Y que pueden ser iguales o diferentes; Y representa halógeno, un grupo de alquilo (C?-6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alcoxi (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, un grupo de alquiltio (C?_6) eventualmente sustituido con uno o más halógenos, acil (C?_7 ) amino, aciloxi (C?_3), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquil (C?-6) amino , dialquil ( C?-6) amino, pirrolidono, piperidino, morfolino, alquil (Cx- ) sulfonilamino, alcoxi (C2-5) carbonilo, carboxilo, alquil (C2_6) carbonilo, carbamoilo, alquil (C2-5) carbamoilo, dialquil (C2-s) carbamoilo o alquil (C?-6) sulfonilo; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un radical Y o alternativamente un átomo de hidrógeno; Ar es uno de los grupos A, B o C que se indican a continuación: y Ti, T2, T, T3, T4, R6, R7 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y a sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. También se refiere a un procedimiento para preparar estos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en la preparación de medicamentos destinados especialmente al tratamiento de la hiperlipidemia y la aterosclerosis. Estos compuestos son inhibidores de la colesteril acil transferasa (ACAT) .