MX2015004323A - Combinacion de adrenalina con antidepresivo para uso en tratamiento de choques. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación de adrenalina con un antidepresivo y su uso con una composición farmacéutica para el tratamiento de choques. La composición farmacéutica se va a administrar por inyección.
Description
COMBINACIÓN DE ADRENALINA CON ANTIDEPRESIVO PARA USO EN
TRATAMIENTO DE CHOQUES
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una combinación novedosa de adrenalina con un antidepresivo para uso en el tratamiento de choques.
Choques circulatorios, comúnmente conocidos como "choques", son emergencias médicas que amenazan a la vida en donde los órganos y tejidos del cuerpo no están recibiendo un flujo de sangre adecuadol y de esa forma un nivel de oxígeno adecuado. Existen tres principales tipos de choques: choques cardiogénicos, hipovolémicos, y distributivos. Entre choques distributivos, el choque anafiláctico y choque séptico pueden ser citados.
Entre los síntomas de choques, se puede mencionar taquicardia, hipotensión y signos de perfusión pobre de órgano terminal tal como baja salida de orina, confusión o debilidad.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una combinación novedosa de adrenalina con un antidepresivo para uso de tratamiento en choques, para lo cual el tratamiento de emergencia comprende la administración de la adrenalina .
Entre estos choques, el choque anafiláctico puede
Ref. 255786
ser citado. Anafilaxis es una reacción alérgica severa de inicio rápido que afecta a muchos sistemas del cuerpo y puede causar muerte. Es debido a la liberación de mediadores inflamatorios y citosinas de mastocitos y basófilos, típicamente debido a una reacción inmunológica pero también, algunas veces, mecanismos no inmunológicos.
En el mecanismo inmunológico, inmunoglobulina E (IgE) se une a un antígeno. IgE unido a antígeno entonces activa receptores FceRI (receptores Fe épsilon RI) en mastocitos y basófilos. Esto lleva a liberación de mediadores inflamatorios tal como histamina. Estos mediadores subsecuentemente aumentan la contracción de músculos lisos bronquiales, activan vasodilatación, aumentan la filtración de fluido de vasos sanguíneos, y causan depresión de músculo cardíaco.
Mecanismos no inmunológicos involucran sustancias que causan directamente la desgranulación de mastocitos y basófilos. Estos incluyen agentes tal como medios de contraste, penicilinas, opioides, temperatura (caliente o fría) y vibración.
La prevalencia de anafilaxis severa está aumentando alta y dramáticamente cada año. Por el ejemplo, en Francia, una publicación reciente (Monneret-Vautrin, Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008, 48, 171) cita una prevalencia de 1/10,000 habitantes y una mortalidad de 1 por millón de
habitantes, ilustrando con ello la seriedad del problema.
El balance de evidencia de observaciones humanas y estudios animales sugiere que las características patofisiológicas principales de choque anafiláctico son una reducción profunda en tono venoso y extravasación de fluido causando retorno venoso reducido (choque hipovolémico-distributivo mezclado) infusión de miocardio deprimido.
En la ocurrencia de choques y más particularmente de raciones anafilácticas, una inyección de adrenalina (también llamada epinefrina o adrenalina) dentro de minutos del inicio de síntomas puede salvar la vida (Kemp SF y otros, Allergy, 2008, 63, 1061-1070). La administración de adrenalina aumentará tono vascular, contractilidad de miocardio, y resultado cardiaco en la mayoría de los casos. La adrenalina es un tratamiento de emergencia bien conocido de choques circulatorios tal como choque anafiláctico, paro cardiaco, y aflicción cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardiaca.
No obstante, este tratamiento no siempre es exitoso. Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar un tratamiento mejorado de choques y más particularmente de choque anafiláctico.
Los inventores han encontrado que entre otras razones, el tratamiento por adrenalina puede fallar debido al
retraso requerido para que la dosis de adrenalina inyectada llegue a la circulación general desde el sitio inyectado. Niveles de plasma colgados de adrenalina aumentan ligeramente unos minutos después de tal inyección pero la mayoría del aumento ocurre después de un retraso de aproximadamente 20 minutos en animales así como en humanos (Simmons y otros J. Allergy Clin Immunol.2001;108:871-3.). Tal retraso para el segundo piso parece atribuible a la vasoconstricción local obtenida por adrenalina en el sitio de inyección.
Por lo tanto, los inventores han hecho hipótesis que la difusión de adrenalina en circulación general podría mejorar por la inhibición del receptor alfa-1 adrenérgico y/o por inhibición de captura de adrenalina por los transportadores noradrenalina/monoamina.
Además, en el caso particular de choque anafiláctico y entre los otros mecanismos involucrados en este tipo de choque, la liberación de histamina juega un papel importante, ya que la histamina activa particularmente la respuesta inflamatoria. Existen cuatro tipos de receptores histaminérgicos Hl, H2, H3 y H4 se encuentran receptores histaminérgicos Hl (receptores Hl o H1R) en músculo liso y endotelio, y son particularmente responsables de músculo liso bronquial, extravasación de plasma y vasodilatación durante choque anafiláctico. Por lo tanto, actuar en receptores Hl puede ser de interés en el tratamiento de choque
anafiláctico. Un tratamiento de choque anafiláctico que presenta una acción en varios o todos los mecanismos son involucrados en choque anafiláctico de esa forma puede ser de gran interés.
Son bien conocidas interacciones de fármaco entre catecolaminas tal como adrenalina o noradrenalina y antidepresivos. Los antidepresivos son conocidos por potenciar los efectos presores de adrenalina (ver Boakes A. J y otros 1973, British Meical Journal , 1, 311-315 y Svedmyr, N. 1968, Life Sciences vol.7, páginas 77-84).
Sin embargo, en estos estudios de interacciones de fármaco, adrenalina y antidepresivos se administran de manera separada, para recrear las condiciones usuales de medicamento (tratamiento a largo plazo para el antidepresivo): el antidepresivo es administrado varias veces al día durante varios días antes de la administración de adrenalina por vía intravenosa.
Otros estudios abordan interacciones de fármaco entre el noradrenalina y antidepresivos, administrado simultáneamente por vía intravenosa (ver Elonen E. u Mattila M.J., 1975, Medical Biology 53, 238-244, y Elonen E. y otros, 1974, Eurpean Journal of Pharmacology, 28, 178-188).
Las condiciones de administración descritas en los estudios mencionados anteriormente sin embargo no son adecuadas para tratar choque ya que esta condición requiere
una administración rápida para el fármaco y la vía intravenosa no es adecuada para tal situación de urgencia. En choques, la inyección debe hacerse tan rápidamente como sea posible, muy frecuentemente por la misma persona o personal no entrenado. Por lo tanto los estudios experimentales anteriores no describen la administración de adrenalina junto con un antidepresivo por el mismo paciente durante el curso de un choque. Además, cualquier efecto sobre la velocidad de biodisponibilidad de sangre de adrenalina subcutánea o intramuscular proporcionada al administrar conjuntamente el antidepresivo no puede predecirse obviamente a partir de estudios en los cuales se administra adrenalina simultáneamente con el antidepresivo por vía intravenosa, es decir directamente dentro de la sangre.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento nuevo y mejorado para choques, particularmente un tratamiento mejorado en el cual se mejora la velocidad de difusión de adrenalina desde su sitio de inyección a la circulación general.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento nuevo y mejorado para el choque anafiláctico, particularmente el tratamiento mejorado en el cual se mejora la velocidad de difusión de adrenalina desde su sitio de inyección a la circulación general.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un tratamiento para choques en el cual se mejora la biodisponibilidad de adrenalina.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo tratamiento para el choque anafiláctico en el cual se mejora la biodisponibilidad de adrenalina.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento del choque anafiláctico que actúa en varios mecanismos involucrados en choque anafiláctico.
Es otro objetivo de la invención proporcionar un tratamiento de choque anafiláctico que actúa sobre receptores histaminérgicos H1.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular y/o subcutánea útil en el tratamiento de choques.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular y/o subcutánea útil en el tratamiento de choque anafiláctico.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo de auto-inyección útil en el tratamiento de choques de tratamiento.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo de auto-inyección útil en el tratamiento del choque anafiláctico.
Sorprendentemente, los presentes inventores descubrieron que la combinación de adrenalina con un antidepresivo mejora la difusión de adrenalina dentro de la circulación general, llevando a un nivel de plasma rápido y sostenido. También, la combinación de adrenalina con un antidepresivo acelera la difusión de adrenalina dentro de la circulación general, y/o bloquea las acciones nocivas principales de histamina liberada.
La combinación de adrenalina y un antidepresivo de conformidad con la invención preferiblemente se administra por inyección intramuscular o subcutánea.
La combinación de adrenalina con un antidepresivo preferiblemente administrados conjuntamente a través de día intramuscular o subcutánea potencia la acción de adrenalina, involucrando de esa forma una sinergia entre los dos ingredientes activos. Tales efectos son de gran interés ya que pueden salvar la vida.
Por lo tanto, una de las ventajas de la invención es que la administración de adrenalina con el antidepresivo es fácil de realizar. Otra ventaja de la combinación de conformidad con la invención es el efecto local del antidepresivo que previene la vasoconstricción local en el sitio de inyección de adrenalina, llevando a una biodisponibilidad mejorada de adrenalina.
Por lo tanto, la invención permite la combinación
de un tratamiento listo para usar de choques con una biodisponibilidad mejorada en los primeros 10 minutos después de la inyección intramuscular o subcutánea de la combinación de adrenalina-antidepresivo.
La combinación de conformidad con la invención de esa forma es de gran interés en choques para los cuales el tratamiento comprende la administración rápida de adrenalina ya que mejora la biodisponibilidad de adrenalina, y de esa forma puede salvar la vida.
La presente invención de esa forma se refiere a una solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo.
Adrenalina (o epinefrina) es tanto una hormona como un neurotransmisor. Pertenece al grupo de catecolaminas. Adrenalina como se utiliza aquí se refiere a la fórmula:
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término <<antidepresivo>> se refiere a un antidepresivo activo que se utiliza para la prevención y/o tratamiento de presión. La depresión es un trastorno de humor caracterizado por un humor general bajo acompañado por baja autoestima, y por pérdida de interés o placer en actividades que normalmente se pueden disfrutar.
En una modalidad, el antidepresivo es un inhibidor de transportadores de noradrenalina/monoamina así como un antagonista de los receptores alfa-1 adrenérgicos y un antagonista de los receptores H1.
Por "antagonista del receptor Hl" se pretende un compuesto que generalmente tiene un Ki inferior a 35 nM de los receptores Hl. Por "antagonista del receptor alfa-1 adrenergético" se pretende un compuesto que tiene un Ki inferior a 200 nM para los receptores alfa-1 adrenergéticos. Por "inhibidor del transportador de noradrenalina/monoamina" se pretende un compuesto que tiene un Ki inferior a 100 nM para los transportadores de noradrenalina/monoamina.
Por "Ki" se pretende la constante de disociación obtenida al inhibir la unión de un ligando de la constante de inhibición obtenida al inhibir absorción de noradrenalina/adrenalina.
El antidepresivo puede elegirse entre las siguientes clases:
Inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefriña (SNRI, por sus siglas en inglés),
Antagonista de serotonina e inhibidores de reabsorción (SARI, por sus siglas en inglés),
Inhibidores de reabsorción de norepinefriña (NRI, por sus siglas en inglés),
Inhibidores de reabsorción de norepinefriña-
dopamina (NDRI, por sus siglas en inglés),
Agentes de liberación de norepinefrina-dopamina (NDRA, por sus siglas en inglés),
Antidepresivos tricíclicos (TCA, por sus siglas en inglés), y
Antidepresivos tetracíclicos (TeCA, por sus siglas en inglés).
En una modalidad, el antidepresivo es elegido entre los antidepresivos tricíclicos (TCA, por sus siglas en inglés) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
TCA incluye en particular:
amitriptilina, amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, dotiepina, doxepina, imipramina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitracen, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, aminaptina (norepinefrina-dopamina, inhibidor de reabsorción), y trimipramina,.
En una modalidad, TCA incluyen:
amitriptilina, amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina/dotiepina, doxepina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitracen, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina,
pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina,, aminaptina (norepinefrina-dopamina, inhibidor de reabsorción), y trimipramina,.
En otra modalidad, el antidepresivo se elige del grupo que consiste de: amitriptilina, amoxapina, clomipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mianserina nortriptilina, protriptilina y trimipramina. Más preferiblemente el antidepresivo se entre el grupo que consiste de doxepina, trimipramina, amitriptilina y mianserina. Más preferiblemente, el antidepresivo se elige entre doxepina o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de doxepina, imipramina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de imipramina o amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de amitriptilina.
En una modalidad preferida, el antidepresivo es doxepina o clorhidrato de doxepina. Efectividad biológica y propiedades de su ingrediente activo y que no son biológicamente o de otra forma indeseables. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de entre ácidos inorgánicos y orgánicos, aunque sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables ver Berge y otros ((1977)
J. Pram, Sd, vol. 66, 1). Por ejemplo, la sales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tal como hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares, así como sales preparadas de ácidos orgánicos tal como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cíclico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, fumárico, metansulfónico, y toluen sulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas para el antidepresivo se eligen entre clorhidrato, mesilato, maleato y fumarato. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas para adrenalina son clorhidrato y tartrato.
La presente invención también abarca hidratos o sales hidratadas o estructuras cristalinas polimórficas , racematos, diaesteró eros o enatiómeros de los ingredientes activos.
En una modalidad, la solución de la invención además comprende uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable (s) tal como agentes conservadores, amortiguadores, sustancia para elaborar la solución isotónica constante tal como cloruro de sodio, solventes, estabilizadores, o conservadores antimicrobianos. Se pueden citar: sodio, ácido hidroclórico o agua para inyección. Los subsiguientes utilizados son bien conocidos para el téenico. No deben
afectar adversamente la estabilidad, biodisponibilidad, seguridad, o eficacia de los ingredientes activos, o causar toxicidad o irritación local indebida cuando la solución se va a administrar por inyección. En una modalidad particular, la solución de la invención además comprende al menos un agente conservador. En una modalidad preferida, los agentes conservadores eligen entre metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ácido ascórbico y/o su mezcla. Preferiblemente, el agente conservador es metabisulfito de sodio.
En una modalidad particular, la solución de la invención consiste de adrenalina, un antidepresivo, cloruro de sodio, un agente conservador y agua.
En una modalidad, la solución de la invención, adrenalina esta una concentración comprendida entre 0.05 mg/ml y 1.0 mg/ml. En una modalidad particular, adrenalina está una concentración entre 0.15 mg/ml y 1.0 mg/ml. En otra modalidad, adrenalina está en una concentración entre 0.6 mg/ml y 1.0 mg/ml en formulaciones adecuadas para adultos. En otra modalidad, adrenalina está una concentración entre 0.1 mg/ml y 0.6 mg/ml en formulaciones adecuadas para niños.
En otra modalidad, la solución como se definió anteriormente, el antidepresivo está una concentración comprendida entre 0.1 mg/ml 10 mg/ml. Preferiblemente, el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0.3 mg/ml 3 mg/ml.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende la solución como se definió anteriormente. En una modalidad preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la solución como se definió anteriormente, en donde la solución es adecuada para inyección. Una inyección es un método instrumental utilizado para introducir dentro del cuerpo una composición farmacéutica líquida por administración parenteral.
Por inyección preferiblemente se pretende un método de administración que puede ser intramuscular, subcutáneo o una penetración transcutánea. Por penetración transcutánea se entiende una inyección por presión local utilizando dispositivos sin perforación de pie por aguja. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención es adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea. Preferiblemente, la composición farmacéutica como se definió anteriormente se administra por inyección intramuscular. En una modalidad, la inyección de la composición farmacéutica definida anteriormente no es una inyección intravenosa.
En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención es una forma de dosificación unitaria en la cual el volumen inyectado está comprendida entre 0.1 mi y 0.5 mi. Más preferiblemente, el volumen inyectado es de 0.3 mi.
La invención también se refiere a la composición farmacéutica como se definió anteriormente, para uso al tratamiento de choques.
La invención también se refiere al uso de una solución como se definió anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para tratar choques.
Le invención también se refiere a la solución como se definió anteriormente para su uso en tratamiento de choques.
Por "choque" se entiende un choque circulatorio, que puede estar caracterizado por una disminución de la perfusión de órgano. Choques circulatorios son patologías agudas y severas, que frecuentemente amenazan la vida, y son bien conocidos por médicos.
El término "choque" se refiere a cada choque como se definió aquí, para lo cual el tratamiento de emergencia comprende la administración de adrenalina, más particularmente para el cual se administra adrenalina por inyección, subcutáneamente o por vía intramuscular.
En una modalidad particular, el choque es elegido del grupo que consiste de: choque anafiláctico, paro cardiaco, y afección cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a la cirugía cardiaca. En una modalidad particular, el choque es el choque
anaf iláctico .
En una modalidad particular, la solución y/o la composición farmacéutica como se definió anteriormente se utiliza en el tratamiento de una patología elegida del grupo que consiste de: choque anafiláctico, paro cardiaco, aflicción cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardiaca. En una modalidad particular, la patología es el choque anafiláctico.
Por "tratamiento", se puede entender el tratamiento de las causas del choque y/o el tratamiento de sus síntomas, más particularmente el tratamiento de sus síntomas.
En otra modalidad, el uso de la composición farmacéutica como se definió anteriormente, comprende administrar una dosis de adrenalina comprendida entre 0.05 mg y 0.35 mg. Preferiblemente, el uso de la composición farmacéutica como se definió anteriormente, comprende administrar una dosis de adrenalina comprendida entre 0.05 mg y 0.15 mg para niños y entre 0.1 mg y 0.30 mg para adultos. Más preferiblemente, el uso de la composición farmacéutica como se definió anteriormente comprende administrar una dosis de adrenalina de 0.1 mg para niños y de 0.2 mg para adultos.
En otra modalidad, la composición farmacéutica para uso como se definió anteriormente, comprende administrar el depresivo en una dosis comprendida entre 0.1 mg y 3 mg.
La dosificación exacta entre estos límites se definirá en pruebas con humanos en los cuales la relación de dosis de los dos constituyentes activos variarán con el fin de obtener la eficacia óptima de adrenalina y mejor seguridad.
En otra modalidad, la forma de dosificación de unidad está contenida en un dispositivo de auto-inyección. Los dispositivos de auto-inyección o autoinyectores son dispositivos médicos diseñados para suministrar una dosis única de una composición farmacéutica. Son fáciles de utilizar y están listos para utilizarse y se pretenden para auto-administración por pacientes, o administración por personal no entrenado. El sitio de inyección depende de la composición farmacéutica, pero típicamente se administra en los muslos o las nalgas. Los dispositivos de auto-inyección para adrenalina son bien conocidos por un téenico en la materia tal como Anapen®, Epipen®, Twinject®, Intelliject® o Crossject®. Permite la administración de soluciones inyectables por inyección intramuscular, inyección subcutánea o penetración transcutánea.
La invención de esa forma se refiere a un dispositivo de auto-inyección que comprende la composición farmacéutica de la invención.
En una modalidad, el dispositivo de auto-inyección comprende un contenedor prellenado con una composición
farmacéutica como se describió anteriormente. Preferiblemente, el contenedor es una jeringa prellenada.
En otra modalidad, el dispositivo de auto-comprende dos contenedores en donde un contenedor es prellenado con una solución acuosa de adrenalina, el otro contenedor es prellenado con una solución acuosa de un antidepresivo y en donde la composición farmacéutica de la invención se forma al mezclar las dos soluciones dentro del dispositivo. Esta modalidad particular permite, cuando se realiza la inyección, la administración de las dos soluciones al mismo tiempo y en el mismo punto de inyección. Las soluciones acuosas pueden ser soluciones comercialmente disponibles para inyección que comprende adrenalina por un lado y el antidepresivo por otro lado y/o pueden exhibir concentraciones similares, formas de unidad de dosificación, excipientes como la solución de la invención descrita anteriormente.
En una modalidad particular, el dispositivo de auto-inyección como se definió anteriormente comprende al menos un contenedor prellenado que es(son) adecuado(s) para inyección de un volumen de la composición farmacéutica como se definió anteriormente comprendida entre 0.1 mi y 0.5 mi. Preferiblemente, el volumen inyectado de la composición farmacéutica de la invención es de 0.3 mi.
En una modalidad, una solución acuosa de adrenalina y otra solución acuosa de antidepresivo también pueden estar
separadas, ya que se administran al mismo tiempo, y en el mismo punto de inyección. Por "mismo punto de inyección" se entiende el área de acción del antidepresivo que es el área en donde el antidepresivo bloquea total o parcialmente la vasoconstricción local inducida por adrenalina inyectada, acelerando por lo tanto la biodisponibilidad sistemica y potencial actividad de adrenalina. Por "mismo tiempo" se pretende el tiempo de acción del antidepresivo que es el tiempo que toma que el antidepresivo bloquee total o parcialmente la vasoconstricción local inducida por adrenalina inyectada, acelerando por lo tanto la biodisponibilidad sistémica y potenciando la actividad de adrenalina.
La presente invención también abarca la combinación de estas soluciones acuosas separadas para uso para el tratamiento de choques para administración simultánea.
En una modalidad, la combinación de estas soluciones acuosas separadas se utiliza para el tratamiento de choque anafiláctico para administración simultánea.
De esa forma, la invención también se refiere a un dispositivo de auto-inyección que comprende dos contenedores en donde la composición farmacéutica de la invención es preparada a partir de una solución acuosa de adrenalina y una solución acuosa de un antidepresivo, un contenedor que es prellenado con la solución acuosa de adrenalina, el otro contenedor que es
prellenado con la solución acuosa del antidepresivo. Los contenedores son jeringas preferiblemente prellenadas.
La invención también se refiere a un método para tratamiento de choques que comprende la administración de una composición farmacéutica como se definió anteriormente en un paciente que lo necesita.
En una modalidad, la invención también se refiere a un método de tratamiento en el choque anafiláctico que comprende la administración de una composición farmacéutica como se definió anteriormente en un paciente que lo necesita.
La eficacia aumentada de tal asociación novedosa a adrenalina con un antidepresivo se evidenció en varios modelos animales descritos en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se presentan como modalidades particulares de la invención y no pueden considerarse como una limitación a la presente invención.
La Figura 1 muestra la biodisponibilidad de adrenalina cuando se inyecta la combinación de conformidad con la invención en conejos comparado con adrenalina inyectada sola durante los 10 minutos después de la inyección.
EJEMPLOS:
Ejemplo 1; Sinergia de la combinación de adrenalina con un antidepresivo en conejos
Protocolo:
En conejos anestesiados se realizó una inyección
intramuscular en el muslo de 30 mg/kg de adrenalina sola en 0.3 mi de solución acuosa. El mismo protocolo se utilizó con la misma dosis de adrenalina asociada con 0.1 mg/kg de doxepina. Se registraron niveles de plasma de adrenalina y presión sangre media.
Resultados:
1) Inyección de adrenalina sola:
Ocurrió un primer pico estrecho en nivel de adrenalina de plasma a pocos minutos después de la inyección e inmediatamente disminuyó a nivel basal. Un segundo pico mucho más grande de altura similar ocurrió 20 min después. El área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de este segundo pico fue aproximadamente 20 veces superior al primero indicando que la mayoría de la dosis inyectada llegó a la circulación general en una forma retrasada, durante este segundo periodo.
En una forma consistente, dos episodios hipertensos ocurrieron en los momentos de los picos de adrenalina de plasma.
2) Inyección de adrenalina combinada con doxepina:
La AUC de adrenalina de plasma, calculada en los primeros 10 min después de la inyección intramuscular, aumentó por más de 500% mientras la AUC total permaneció sin cambios cuando se compara con AUC obtenida después de la inyección de adrenalina sola (ver Figura 1).
En otras palabras, la asociación de doxepina a adrenalina aceleró fuertemente la biodisponibilidad de la última sin modificar su biodisponibilidad total.
En una forma consistente, la AUC de la respuesta hipertensa durante los primeros 10 min después de la inyección mejoró por más de tres veces. También subieron al máximo durante estos primeros 10 min y se mantuvieron durante las siguientes dos horas a concentraciones varias veces superiores a lo requerido para bloqueo continuo de receptor H1 de histamina, tomando en cuenta la baja afinidad nanomolar del fármaco para este receptor.
Conclusión:
La sinergia de adrenalina y doxepina resultó en respuesta hipertensa casi inmediata y mejorada así como bloqueo rápido y duradero del receptor Hl, cuya estimulación es conocida por estar en el origen de la mayoría de los efectos nocivos de la histamina liberada durante un choque anafiláctico.
Ejemplo 2: Sinergia en la combinación de adrenalina con un antidepresivo en conejillos de indias
Protocolo:
Los grupos de conejillos de indias previamente inmunizados contra ovoalbúmina recibieron el antígeno y, al inicio de la aparición del síntoma de choque, recibieron solución salina intramuscularmente con adrenalina a 30 mg/kg
sola, o en asociación con doxepina a 0.1 mg/kg.
Resultados:
Se observó una aceleración de la biodisponibilidad de plasma de adrenalina por doxepina en las especies como en conejos.
Además, aunque la mortalidad fue de 90%, ocurriendo después de únicamente 52 ± 5 min, el animal tratado con adrenalina en la mortalidad fue de 81%, ocurriendo después de 57 ± 7 min, dos valores no significativamente diferentes.
En contraste, los animales tratados por adrenalina más doxepina tuvieron una disminución significativa en mortalidad (a 62%) y aumento significativo en retraso de mortalidad (98 ± 15 min).
Ejemplo 3i Sinergia de la combinación de adrenalina con un antidepresivo en conejillos de indias
Protocolo:
Conejillos de indias recibieron solución salina intramuscularmente con adrenalina a 30 mg/kg sola o en asociación con amitriptilina (1 mg/kg) o imipramina (1 mg/kg). Se monitorearon niveles de plasma de adrenalina.
Resultados:
También se observó una aceleración de la biodisponibilidad de plasma de adrenalina por amitriptilina y por imipramina en estas especies. De hecho, la AUC de adrenalina de plasma, calculada en los primeros 15 min
después de la inyección intramuscular de adrenalina con amitriptilina o imiprimina, aumentó por aproximadamente cinco veces comparado con la AUC correspondiente en animales que reciben la inyección de adrenalina sola.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (17)
1.- Una solución acuosa caracterizada porque comprende adrenalina y un antidepresivo, en donde el antidepresivo se elige del grupo que consiste de amitriptilina, amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, de exiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, dotiepina, doxepina, imipramina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitracen, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, aminaptina, y trimipramina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- La solución de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende al menos un agente conservador.
3.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el antidepresivo es doxepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la adrenalina está a una concentración comprendida entre 0.05 mg/ml y 1.0 mg/ml en la solución.
5.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0.1 mg/ml y 10 mg/ml en la solución.
6.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque consiste de adrenalina, un antidepresivo, cloruro de sodio, un agente conservador y agua.
7.- La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse en el tratamiento de choques.
8.- Una solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo para usarse en el tratamiento de choques.
9.- La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para usarse en el tratamiento de un choque anafiláctico, paro cardíaco y aflicción cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardiaca.
10.- Una composición farmacéutica, que comprende la solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, para usarse en el tratamiento de choques.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en donde la solución es adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea.
13.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, la cual comprende administrar una dosis de adrenalina comprendida entre 0.05 mg y 0.30 mg.
14.- La composición farmacéutica para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, la cual comprende administrar el antidepresivo a una dosis comprendida entre 0.1 mg y 3 mg.
15.- Un dispositivo de auto-inyección caracterizado porque comprende la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14.
16.- El dispositivo de auto-inyección de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende un contenedor prellenado con la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14.
17.- Un dispositivo de auto-inyección de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende dos contenedores en donde un contenedor esta prellenado con una solución acuosa de adrenalina, otro contenedor está prellenado con una solución acuosa de un antidepresivo y en donde la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 se forma al mezclar las dos soluciones dentro del dispositivo.
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