ES2647597T3 - Combinación de adrenalina con un antidepresivo para utilizar en el tratamiento de choques - Google Patents
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Abstract
Solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo, en el que el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofecina, propizepina, protriptilina, quinupramina, amineptina y trimipramina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que la adrenalina está a una concentración comprendida entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml en dicha solución; y en la que el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml en dicha solución.
Description
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DESCRIPCION
Combinación de adrenalina con un antidepresivo para utilizar en el tratamiento de choques
[0001] La presente invención se refiere a una combinación nueva de adrenalina con un antidepresivo para el uso en el tratamiento de choques.
[0002] Los choques circulatorios, habitualmente conocidos como "choques", son emergencias médicas mortales en el las que los órganos y tejidos del cuerpo no están recibiendo un flujo adecuado de sangre y por lo tanto un nivel adecuado de oxígeno. Hay tres tipos principales de choques: choques cardiogénicos, hipovolémicos y distributivos. Entre los choques distributivos, se pueden citar el choque séptico y el choque anafiláctico.
[0003] Entre los síntomas de los choques, se pueden citar la taquicardia, la hipotensión y signos de mala perfusión de órganos diana, tales como la baja producción de orina, confusión o debilidad.
[0004] En una realización, la presente invención se refiere a una combinación nueva de adrenalina con un antidepresivo para el uso en el tratamiento de choques, para el cual el tratamiento de emergencia comprende la administración de adrenalina.
[0005] Entre estos choques, se puede citar el choque anafiláctico. La anafilaxia es una reacción alérgica grave de aparición rápida que afecta a muchos sistemas del cuerpo y puede causar la muerte. Es debido a la liberación de mediadores inflamatorios y citoquinas de mastocitos y basófilos, típicamente debido a una reacción inmunológica, pero también, a veces, mecanismos no inmunológicos.
[0006] En el mecanismo inmunológico, la inmunoglobulina E (IgE) se une a un antígeno. La IgE unida al antígeno entonces activa los receptores FceRI (receptores Fc epsilon RI) en los mastocitos y basófilos. Esto conduce a la liberación de mediadores inflamatorios, tales como histamina. Estos mediadores posteriormente aumentan la contracción de los músculos lisos bronquiales, desencadenan la vasodilatación, aumentan la fuga de líquido de los vasos sanguíneos y causan la depresión del músculo cardíaco.
[0007] Los mecanismos no inmunológicos implican sustancias que provocan directamente la desgranulación de los mastocitos y basófilos. Estos incluyen agentes tales como medios de contraste, penicilinas, opioides, temperatura (caliente o fría) y vibración.
[0008] La prevalencia de la anafilaxia grave es alta y aumenta drásticamente cada año. Por ejemplo, en Francia, una publicación reciente (Monneret-Vautrin, Rev. Fr. Allerg. Immunol. Clin. 2008, 48, 171) cita una prevalencia de 1/10.000 habitantes y una mortalidad de 1 por millón de habitantes, lo que ilustra la gravedad del problema.
[0009] El equilibrio de la evidencia a partir de observaciones humanas y estudios en animales sugiere que las principales características fisiopatológicas del choque anafiláctico son una profunda reducción en el tono venoso y la extravasación de líquido causando un retorno venoso reducido (choque hipovolémico-distributivos mezclado) y la función miocárdica deprimida.
[0010] En la aparición de los choques y más particularmente de reacciones anafilácticas, una inyección de adrenalina (también llamada epinefrina) en minutos desde la aparición de los síntomas puede salvar la vida (Kemp SF et al. Allergy, 2008, 63, 1061-1070); Muck AE et al., Annals of Emergency Medicine, 2010, 56 (3), 270-274). La administración de adrenalina aumentará el tono vascular, la contractilidad miocárdica y el gasto cardíaco en la mayoría de los casos. La adrenalina es un tratamiento de emergencia bien conocido de choques circulatorios, tales como el choque anafiláctico, paro cardíaco y la insuficiencia cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardíaca.
[0011] Sin embargo, este tratamiento no siempre es exitoso. Por lo tanto, hay una necesidad de proporcionar un tratamiento de choque nuevo y mejorado y más particularmente del choque anafiláctico.
[0012] Los inventores han encontrado que, entre otras razones, el tratamiento por adrenalina puede fallar debido al retardo necesario para que la dosis de adrenalina inyectada alcance la circulación general desde el sitio inyectado. En concordancia, los niveles plasmáticos de adrenalina aumentan ligeramente unos pocos minutos después de dicha inyección, pero la mayor parte del aumento se produce después de un retraso de aproximadamente 20 minutos en animales, así como en seres humanos (Simons et al J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 871-3.). Tal retraso para el segundo pico parece atribuible a la vasoconstricción local provocada por la adrenalina en el sitio de inyección.
[0013] Por lo tanto, los inventores han planteado la hipótesis de que la difusión de adrenalina en la circulación general podría ser mejorada por la inhibición del receptor adrenérgico alfa-1 y/o por la inhibición de la captura de adrenalina por los transportadores de noradrenalina/monoamina.
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[0014] Además, en el caso particular de un choque anafiláctico y entre los otros mecanismos implicados en este tipo de choque, la liberación de histamina desempeña un papel importante, ya que la histamina provoca especialmente la respuesta inflamatoria. Hay cuatro tipos de receptores histaminérgicos H1, H2, H3 y H4. Los receptores histaminérgicos H1 (receptores H1 o H1 R) se encuentran en el músculo liso y el endotelio, y son particularmente responsables de la contracción del músculo liso bronquial, la extravasación de plasma y la vasodilatación durante el choque anafiláctico. Por lo tanto, la acción sobre los receptores H1 puede ser de interés en el tratamiento del choque anafiláctico. Un tratamiento de choque anafiláctico que presenta una acción sobre varios o todos los mecanismos involucrados en el choque anafiláctico puede ser por tanto de gran interés.
[0015] Las interacciones de fármacos entre las catecolaminas, tales como la adrenalina o noradrenalina y antidepresivos, son bien conocidas. Los antidepresivos son conocidos por potenciar los efectos presores de la adrenalina (ver Boakes A. J et al. 1973, British Medical Journal, 1, 311-315 y Svedmyr, N. 1968, Life Sciences vol.7, pág. 77-84).
[0016] Sin embargo, en estos estudios las interacciones de fármacos, la adrenalina y los antidepresivos son administrados por separado, para recrear las condiciones habituales de la medicación (tratamiento a largo plazo para el antidepresivo): el antidepresivo se administra varias veces al día durante varios días antes de la administración de adrenalina por vía intravenosa.
[0017] Otros estudios trataron con interacciones de fármacos entre la noradrenalina y los antidepresivos, administrados simultáneamente por vía intravenosa (ver Elonen E. y Mattila MJ, 1975, Medical Biology 53, 238-244, y Elonen E. et al., 1974, European Journal of Pharmacology, 28,178-188).
[0018] Las condiciones de administración descritas en los estudios mencionados anteriormente, sin embargo, no son adecuados para el tratamiento de choque, ya que esta afección requiere una administración rápida del fármaco y la vía intravenosa no es adecuada para una situación de tal urgencia. En los choques, la inyección debe llevarse a cabo tan pronto como sea posible, lo más a menudo por la persona a sí misma o personal no capacitado. Por lo tanto, los estudios experimentales anteriores no describen la administración de adrenalina junto con un antidepresivo por el propio paciente durante el transcurso de un choque. Además, cualquier efecto sobre la velocidad de la biodisponibilidad en la sangre de la adrenalina subcutánea o intramuscular proporcionada mediante coadministración del antidepresivo no puede obviamente predecirse a partir de estudios en los que se administra adrenalina simultáneamente con el antidepresivo por vía intravenosa, es decir, directamente en la sangre.
[0019] Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento nuevo y mejorado para los choques, en particular un tratamiento mejorado en el que se mejora la velocidad de difusión de la adrenalina desde su sitio de inyección a la circulación general.
[0020] Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento nuevo y mejorado para el choque anafiláctico, particularmente un tratamiento mejorado en el que se mejora la velocidad de difusión de la adrenalina desde su sitio de inyección a la circulación general.
[0021] Es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo tratamiento para los choques en el que se mejora la biodisponibilidad de la adrenalina.
[0022] Es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo tratamiento para el choque anafiláctico en el que se mejora la biodisponibilidad de la adrenalina.
[0023] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento del choque anafiláctico que actúa sobre varios mecanismos involucrados en el choque anafiláctico.
[0024] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento del choque anafiláctico que actúa sobre los receptores histaminérgicos H1.
[0025] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea útil en el tratamiento de los choques.
[0026] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea útil en el tratamiento del choque anafiláctico.
[0027] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo de autoinyección útil en el tratamiento de los choques.
[0028] Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo de autoinyección útil en el tratamiento del choque anafiláctico.
[0029] Sorprendentemente, los presentes inventores descubrieron que la combinación de adrenalina con un
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antidepresivo mejora la difusión de adrenalina en la circulación general, conduciendo a un nivel en plasma rápido y sostenido. Asimismo, la combinación de adrenalina con un antidepresivo acelera la difusión de la adrenalina en la circulación general y/o bloquea las principales acciones perjudiciales de la histamina liberada.
[0030] La combinación de adrenalina y un antidepresivo de acuerdo con la presente invención se administra preferiblemente por inyección intramuscular o subcutánea.
[0031] La combinación de adrenalina con un antidepresivo administrada preferiblemente juntos por vía intramuscular o vía subcutánea potencia la acción de la adrenalina, lo que implica una sinergia entre los dos principios activos. Tales efectos son de gran interés, ya que pueden salvar la vida.
[0032] Por lo tanto, una de las ventajas de la presente invención es que la administración de adrenalina con el antidepresivo es fácil de realizar. Otra ventaja de la combinación de acuerdo con la presente invención es el efecto local del antidepresivo que impide la vasoconstricción local en el sitio de la inyección de adrenalina, lo que conduce a una biodisponibilidad mejorada de la adrenalina.
[0033] La presente invención por lo tanto permite la combinación de un tratamiento listo para utilizar de los choques con una biodisponibilidad mejorada en los primeros diez minutos después de la inyección intramuscular o subcutánea de la combinación de adrenalina-antidepresivo.
[0034] La combinación de acuerdo con la presente invención es por lo tanto de gran interés en los choques para los que el tratamiento comprende la administración rápida de adrenalina, ya que mejora la biodisponibilidad de la adrenalina, y por lo tanto puede salvar la vida.
[0035] La presente invención se refiere por tanto a una solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo.
[0036] La adrenalina (o epinefrina) es a la vez una hormona y un neurotransmisor. Pertenece al grupo de las catecolaminas. La adrenalina tal como se utiliza en el presente documento se refiere a la fórmula:
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0037] El término "antidepresivo" se refiere a un principio activo que se utiliza para la prevención y/o tratamiento de la depresión. La depresión es un trastorno del estado de ánimo caracterizado por un bajo estado de ánimo que lo abarca todo acompañado de una baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente placenteras.
[0038] En una realización, el antidepresivo es un inhibidor de los transportadores de noradrenalina/monoamina, así como un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa-1 y un antagonista de los receptores H1.
[0039] Por "antagonista del receptor H1" se entiende un compuesto que tiene generalmente una Ki inferior a 35 nM para los receptores H1. Por "antagonista del receptor adrenérgico alfa-1" se entiende un compuesto que tiene una Ki inferior a 200 nM para los receptores adrenérgicos alfa-1. Por "inhibidor del transportador de noradrenalina/monoamina" se entiende un compuesto que tiene una Ki inferior a 100 nM para los transportadores de noradrenalina/monoamina.
[0040] Por "Ki" se entiende la constante de disociación obtenida mediante la inhibición de la unión de un ligando o la constante de inhibición obtenida mediante la inhibición de la captación de noradrenalina/adrenalina.
[0041] El antidepresivo puede ser elegido entre las siguientes clases:
- inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI),
- antagonista de serotonina e inhibidores de recaptación (SA-RI),
- inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI),
- inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI),
- agentes de liberación de norepinefrina-dopamina (NDRA),
- antidepresivos tricíclicos (TCA), y
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- antidepresivos tetracíclicos (TeCa).
[0042] En una realización, el antidepresivo se selecciona de entre los antidepresivos tricíclicos (TCA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0043] Los TCA incluyen en particular:
amitriptilina, amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina/dotiepina, doxepina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofecina, propizepina, protriptilina, quinupramina, amineptina (inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina), y trimipramina.
[0044] En una realización, los ATC incluyen:
amitriptilina, amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina/dotiepina, doxepina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofecina, propizepina, protriptilina, quinupramina, amineptina (inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina), y trimipramina.
[0045] En otra realización, el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en: amitriptilina, amoxapina, clomipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, mianserina, protriptilina y trimipramina. Más preferiblemente, el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en doxepina, trimipramina, amitriptilina y mianserina. Más preferiblemente, el antidepresivo se selecciona de doxepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de doxepina, imipramina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de imipramina o amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente clorhidrato de amitriptilina.
[0046] En una realización preferida, el antidepresivo es doxepina o clorhidrato de doxepina.
[0047] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del principio activo y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos, mientras que las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables véase Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1). Por ejemplo, las sales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, fumárico, metanosulfónico y toluenosulfónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas para el antidepresivo se seleccionan de clorhidrato, mesilato, maleato y fumarato. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de adrenalina son clorhidrato y tartrato.
[0048] La presente invención también abarca hidratos o sales hidratadas o estructuras cristalinas polimórficas, racematos, diastereoisómeros o enantiómeros de los principios activos.
[0049] En una realización, la solución de la presente invención comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, tampones, sustancia para hacer la solución isotónica con la sangre, tal como cloruro de sodio, disolventes, estabilizantes, o conservantes antimicrobianos. Se pueden citar: sodio, ácido clorhídrico o agua para inyección. Los excipientes utilizados son bien conocidos por la persona experta. No deben afectar adversamente a la estabilidad, la biodisponibilidad, la seguridad o eficacia de los principios activos, o causar toxicidad o irritación local indebida cuando la solución se administra mediante inyección. En una realización particular, la solución de la presente invención comprende además al menos un agente conservante. En una realización preferida, los agentes conservantes se eligen entre metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ácido ascórbico y/o sus mezclas. Preferiblemente, el agente conservante es metabisulfito de sodio.
[0050] En una realización particular, la solución de la presente invención consiste en adrenalina, un antidepresivo, cloruro de sodio, un agente conservante y agua.
[0051] En una realización, en la solución de la presente invención, la adrenalina está a una concentración comprendida entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml. En una realización particular, la adrenalina está a una concentración entre 0,15 mg/ml y 1,0 mg/ml. En otra realización, la adrenalina está a una concentración entre 0,6 mg/ml y 1,0 mg/ml en formulaciones adecuadas para adultos. En otra realización, la adrenalina está a una concentración entre 0,1 mg/ml y 0,6 mg/ml en formulaciones adecuadas para los niños.
[0052] En otra realización, en la solución como se ha definido anteriormente, el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml. Preferiblemente, el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0,3 mg/ml y 3 mg/ml.
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[0053] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende la solución como se ha definido anteriormente. En una realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la solución como se ha definido anteriormente, en la que la solución es adecuada para la inyección. Una inyección es un método instrumental utilizado para introducir en el cuerpo una composición farmacéutica líquida mediante administración parenteral.
[0054] Por inyección se entiende preferiblemente un método de administración que puede ser intramuscular, subcutáneo o una penetración transcutánea. Por penetración transcutánea ha de entenderse una inyección por presión local utilizando dispositivos sin perforación de la piel por la aguja. Más preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea. Preferiblemente, la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente se administra por inyección intramuscular. En una realización, la inyección de la composición farmacéutica anteriormente definida no es una inyección intravenosa.
[0055] En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención está en una forma de dosificación unitaria en la que el volumen inyectado está comprendido entre 0,1 ml y 0,5 ml. Más preferiblemente, el volumen inyectado es de 0,3 ml.
[0056] La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, para utilizar en el tratamiento de los choques.
[0057] La presente invención también se refiere al uso de una solución como se ha definido anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para tratar los choques.
[0058] La presente invención también se refiere a la solución como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de los choques.
[0059] Por "choque" se entiende un choque circulatorio, que puede estar caracterizado por una disminución de la perfusión de los órganos. Los choques circulatorios son patologías agudas y graves, a menudo mortales, y son bien conocidos por los médicos.
[0060] El término "choque" se refiere a cada choque tal como se define en el presente documento, para los que el tratamiento de emergencia comprende la administración de adrenalina, más particularmente para los que la adrenalina se administra por inyección, por vía subcutánea o por vía intramuscular.
[0061] En una realización particular, el choque se selecciona del grupo que consiste en: choque anafiláctico, paro cardíaco, e insuficiencia cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardíaca. En una realización particular, el choque es el choque anafiláctico.
[0062] En una realización particular, la solución y/o la composición farmacéutica como se definen anteriormente, se utilizan en el tratamiento de una patología seleccionada del grupo que consiste en: choque anafiláctico, paro cardíaco e insuficiencia cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardíaca. En una realización particular, la patología es el choque anafiláctico.
[0063] Por "tratamiento" se puede entender el tratamiento de las causas del choque y/o el tratamiento de sus síntomas, más particularmente el tratamiento de sus síntomas.
[0064] En otra realización, el uso de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, comprende la administración de una dosis de adrenalina comprendida entre 0,05 mg y 0,35 mg. Preferiblemente, el uso de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, comprende la administración de una dosis de adrenalina comprendida entre 0,05 mg y 0,15 mg para los niños y entre 0,1 mg y 0,30 mg para adultos. Más preferiblemente, el uso de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente comprende la administración de una dosis de adrenalina de 0,1 mg para los niños y de 0,2 mg para adultos.
[0065] En otra realización, la composición farmacéutica para su uso como se ha definido anteriormente, comprende administrar el antidepresivo a una dosis comprendida entre 0,1 mg y 3 mg.
[0066] La dosificación exacta entre estos límites se definirá en ensayos con seres humanos en los que se variará la relación de dosis de los dos constituyentes activos con el fin de obtener la eficacia óptima de la adrenalina y la mejor seguridad.
[0067] En otra realización, la forma de dosificación unitaria está contenido en un dispositivo de autoinyección. Los dispositivos de autoinyección o autoinyectores son dispositivos médicos diseñados para liberar una dosis única de una composición farmacéutica. Son fáciles y listos para utilizar y están destinados a la autoadministración por los
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pacientes, o a la administración por personal no capacitado. El sitio de la inyección depende de la composición farmacéutica, pero por lo general se administra en el muslo o las nalgas. Los dispositivos de autoinyección para adrenalina son bien conocidos por un experto en la técnica, tales como Anapen®, Epipen®, Twinject®, Intellect® o Crossject®. Permiten la administración de soluciones inyectables por inyección intramuscular, inyección subcutánea o penetración transcutánea.
[0068] La presente invención también se refiere a un dispositivo de autoinyección que comprende la composición farmacéutica de la presente invención.
[0069] En una realización, el dispositivo de autoinyección comprende un recipiente precargado con la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, dicho recipiente es una jeringa precargada.
[0070] En otra realización, el dispositivo de autoinyección comprende dos recipientes en el que un recipiente se precarga con una solución acuosa de adrenalina, el otro recipiente se precarga con una solución acuosa de un antidepresivo y en el que la composición farmacéutica de la presente invención se forma mediante la mezcla de las dos soluciones dentro del dispositivo. Esta realización particular permite, cuando se realiza la inyección, la administración de las dos soluciones al mismo tiempo y en el mismo punto de inyección. Dichas soluciones acuosas pueden ser las soluciones disponibles comercialmente para inyección que comprende la adrenalina por un lado, y el antidepresivo por el otro y/o pueden mostrar concentraciones, formas de dosificación unitaria, excipientes similares que la solución de la presente invención descrita anteriormente.
[0071] En una realización particular, el dispositivo de autoinyección como se ha definido anteriormente comprende al menos un recipiente precargado que es adecuado para la inyección de un volumen de la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente comprendido entre 0,1 ml y 0,5 ml. Preferiblemente, el volumen inyectado de la composición farmacéutica de la presente invención es de 0,3 ml.
[0072] En una realización, una solución acuosa de adrenalina y otra solución acuosa de antidepresivo también pueden estar separadas, siempre que se administren al mismo tiempo, y en el mismo punto de inyección. Por "mismo punto de la inyección" se entiende el área de acción del antidepresivo que es la zona donde el antidepresivo bloquea total o parcialmente la vasoconstricción local inducida por adrenalina inyectada, por lo tanto acelerando la biodisponibilidad sistémica y potencia la actividad de la adrenalina. Por "al mismo tiempo" se entiende el tiempo de acción del antidepresivo que es el tiempo que necesita el antidepresivo para bloquear total o parcialmente la vasoconstricción local inducida por adrenalina inyectada, por lo tanto, acelerando la biodisponibilidad sistémica y potenciando la actividad de la adrenalina.
[0073] La presente invención también abarca la combinación de estas soluciones acuosas separadas para utilizar para el tratamiento de los choques para la administración simultánea.
[0074] En una realización, la combinación de estas soluciones acuosas separadas se utiliza para el tratamiento del choque anafiláctico para la administración simultánea.
[0075] Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un dispositivo de autoinyección que comprende dos recipientes en el que la composición farmacéutica de la presente invención se prepara a partir de una solución acuosa de adrenalina y una solución acuosa de un antidepresivo, precargándose un recipiente con la solución acuosa de adrenalina, precargándose el otro recipiente con la solución acuosa del antidepresivo. Los recipientes son preferiblemente jeringas precargadas.
[0076] La presente invención también se refiere a un método de tratamiento de los choques que comprende la administración de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en un paciente en necesidad de la misma.
[0077] En una realización, la presente invención se refiere también a un método de tratamiento del choque anafiláctico que comprende la administración de una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en un paciente en necesidad de la misma.
[0078] El aumento de la eficacia de dicha nueva asociación de adrenalina con un antidepresivo se evidenció en varios modelos animales descritos en los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se presentan como realizaciones particulares de la presente invención y no pueden ser considerados como una limitación a la presente invención.
Descripción de las figuras:
[0079] La figura 1 muestra la biodisponibilidad de adrenalina cuando la combinación según la presente invención se inyecta en conejos en comparación con adrenalina inyectada solo durante los 10 minutos siguientes a la inyección.
EJEMPLOS:
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Ejemplo 1: Sinergia de la combinación de adrenalina con un antidepresivo en conejos
Protocolo:
[0080] En conejos anestesiados se realizó una inyección intramuscular en el muslo de 30 mg/kg de adrenalina solo en 0,3 ml de solución acuosa. El mismo protocolo se utilizó con la misma dosis de adrenalina asociada con 0,1 mg/kg de doxepina.
Se anotaron los niveles plasmáticos de adrenalina y la presión arterial promedia.
Resultados:
1) Inyección de adrenalina sola:
[0081] Un primer pico estrecho en el nivel de adrenalina en plasma apareció unos pocos minutos después de la inyección y de inmediato se redujo hasta el nivel basal. Un segundo pico más grande de altura similar apareció 20 minutos más tarde. El área bajo la curva (AUC) de este segundo pico fue aproximadamente 20 veces más alta que la primera, lo que indica que la mayor parte de la dosis inyectada alcanza la circulación general de una manera retardada, durante este segundo período.
[0082] De forma consistente, dos episodios hipertensivos aparecieron en los tiempos de los picos de adrenalina en plasma.
2) Inyección de adrenalina combinada con doxepina:
[0083] El AUC de adrenalina en plasma, calculada sobre los primeros 10 min después de la inyección intramuscular, se incrementó en más de un 500%, mientras que el AUC total se mantuvo sin cambios en comparación con los valores de AUC obtenidos después de la inyección de adrenalina sola (véase la Figura 1)
[0084] En otras palabras, la asociación de doxepina a adrenalina aceleró fuertemente la biodisponibilidad de ésta última sin modificar su biodisponibilidad total.
[0085] De forma consistente, el AUC de la respuesta hipertensiva durante los primeros 10 min después de la inyección aumentó en más de tres veces. Los niveles de doxepina en plasma también alcanzaron su punto máximo durante estos primeros 10 min y se mantuvieron durante las dos horas siguientes a concentraciones varias veces más alta que la requerida para el bloqueo continuo del receptor de histamina H1, teniendo en cuenta la afinidad nanomolar inferior del fármaco para este receptor.
Conclusión:
[0086] La sinergia de adrenalina y doxepina dio lugar a una respuesta hipertensiva casi inmediata y mejorada así como un bloqueo rápido y duradero del receptor H1, la estimulación del cual se sabe que es el origen de la mayoría de los efectos perjudiciales de la histamina liberada durante un choque anafiláctico.
Ejemplo 2: Sinergia de la combinación de adrenalina con un antidepresivo en cobayas
Protocolo:
[0087] Grupos de cobayas inmunizadas previamente contra ovoalbúmina recibieron el antígeno y, al comienzo de la aparición de los síntomas del choque, recibieron solución salina por vía intramuscular con adrenalina a 30 mg/kg sola, o en asociación con doxepina a 0,1 mg/kg.
Resultados:
[0088] Se observó una aceleración de la biodisponibilidad en plasma de adrenalina por doxepina en esta especie como en conejos.
[0089] Además, mientras que la mortalidad fue del 90%, que se produce después de sólo 52 ± 5 min, en la mortalidad de los animales tratados con adrenalina fue del 81%, que se produce después de 57 ± 7 min, dos valores no significativamente diferentes.
[0090] En cambio, los animales tratados por adrenalina más doxepina presentaron una disminución significativa en la mortalidad (62%) y un aumento significativo en el retraso de la mortalidad (98 ± 15 min).
Ejemplo 3: Sinergia de la combinación de adrenalina con un antidepresivo en cobayas
Protocolo:
[0091] Cobayas recibieron solución salina por vía intramuscular con adrenalina a 30 mg/kg sola o en asociación con amitriptilina (1 mg/kg) o imipramina (1 mg/kg). Se controlaron los niveles plasmáticos de adrenalina.
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Resultados:
[0092] También se observó una aceleración de la biodisponibilidad en plasma de la adrenalina por la amitriptilina y la imipramina en esta especie. De hecho, el AUC de adrenalina en plasma, calculado sobre los primeros 15 min
10 después de la inyección intramuscular de adrenalina con amitriptilina o la imipramina, se incrementó en aproximadamente 5 veces en comparación con el AUC correspondiente a los animales que recibieron la inyección de adrenalina sola.
Claims (16)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo, en el que el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en amoxapina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipraminóxido, lofepramina, maprotilina, mianserina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofecina, propizepina, protriptilina, quinupramina, amineptina y trimipramina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;en la que la adrenalina está a una concentración comprendida entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml en dicha solución; y en la que el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml en dicha solución.
- 2. Solución, según la reivindicación 1, que comprende además al menos un agente conservante.
- 3. Solución, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el antidepresivo es doxepina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 4. Solución, según la reivindicación 1 ó 2, en la que en la que el antidepresivo es trimipramina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 5. Solución, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que consiste en adrenalina, un antidepresivo, cloruro de sodio, un agente conservante y agua.
- 6. Solución acuosa, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizar en el tratamiento de choques.
- 7. Solución acuosa que comprende adrenalina y un antidepresivo para utilizar en el tratamiento de choques;en la que la adrenalina está a una concentración comprendida entre 0,05 mg/ml y 1,0 mg/ml en dicha solución; y en la que el antidepresivo está a una concentración comprendida entre 0,1 mg/ml y 10 mg/ml en dicha solución.
- 8. Solución acuosa, según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para utilizar en el tratamiento de un choque seleccionado del grupo que consiste en: choque anafiláctico, paro cardíaco, e insuficiencia cardiovascular asociada con choque anafiláctico, choque hemorrágico, choque traumático, choque infeccioso y choque secundario debido a cirugía cardíaca.
- 9. Composición farmacéutica que comprende la solución, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
- 10. Composición farmacéutica, según la reivindicación 9, para utilizar en el tratamiento de choques.
- 11. Composición farmacéutica, según la reivindicación 9 ó 10, en la que la solución es adecuada para inyección intramuscular y/o inyección subcutánea.
- 12. Composición farmacéutica para utilizar, según la reivindicación 11, que comprende administrar una dosis de adrenalina comprendida entre 0,05 mg y 0,30 mg.
- 13. Composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende administrar el antidepresivo a una dosis comprendida entre 0,1 mg y 3 mg.
- 14. Dispositivo de autoinyección que comprende la composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.
- 15. Dispositivo de autoinyección, según la reivindicación 14, que comprende un recipiente precargado con la composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.
- 16. Dispositivo de autoinyección, según la reivindicación 14, que comprende dos recipientes en el que un recipiente se precarga con una solución acuosa de adrenalina, el otro recipiente se precarga con una solución acuosa de un antidepresivo y en el que la composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, se forma mediante la mezcla de las dos soluciones dentro del dispositivo.
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