MXPA99011610A

MXPA99011610A - Terapia de microdosis

Info

Publication number: MXPA99011610A
Application number: MXPA/A/1999/011610A
Authority: MX
Inventors: D Banting James; A Adams Michael; P W Heaton Jeremy
Original assignee: A Adams Michael; D Banting James; P W Heaton Jeremy; Queen's University At Kingston
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1999-12-13
Publication date: 2000-06-01

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar condiciones vasculares asociadas con desequilibrio localizado en el tono vascular, la hipótesis es que se deben en su mayoría a endotelina elevada (EE). Los métodos implican administración deóxido nítrico (NO), agentes que son capaces de proporcionar NO, tales como donadores de NO, agentes que activan la guanil-ciclasa, tales como YC-1, o agentes que prolongan las acciones de NO endógeno o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc;una segunda molécula mensajera), tales como los inhibidores de fosfodiesterasa (PDE). De acuerdo a la invención, se administran tales agentes en dosis mínimas o microdosis por cualquier ruta conocida en la técnica, para proporcionar dosis que es aproximadamente la mitad a una veintésima (1/2 a 1/20) de aquellas conocidas para inducir vasodilatación en circulaciones"normales". Las bajas dosis de estos agentes alivian efectivamente las condiciones vasculares asociadas con una reducción en la producción de NO a una atenuación del efecto del NO, restableciendo el equilibrio en el tono vascular mientras no ejerce casi un efecto sistemático en el sistema vascular normal.

Description

TERAPIA DE MICRODOSIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de las Solicitudes de Patente Provisionales Norteamericanas No. 60/050,491 presentada el 23 de Junio de 1997 y No. 60/086,750 presentada el 27 de mayo de 1998. Los contenidos de ambas solicitudes provisionales se incorporan aqui por referencia. El campo de la invención es el tratamiento de condiciones con relación a vasoconstricción periférica. Más particularmente, la invención se refiere a métodos para establecer un tono vascular normal en regiones de la circulación que demuestran patofisiologia . En particular la invención se refiere a un método para tratar el mal funcionamiento eréctil a través de la provisión de óxido nítrico, agentes de producción de óxido nítrico o activadores de guanilciclasa en pequeñas dosis o microdosis, es decir, dosis que no inducen efectos laterales no deseados, tales como vasodilatación sistémico, bajo condiciones normales. Es ampliamente conocido que la administración de óxido nítrico (NO) , o compuestos que suministran NO (es decir, donadores de NO, agentes de producción de NO) a un sujeto, pueden provocar respuestas vasodilatadoras fuertes. Dicha administración por lo general está acompañada por un número de efectos laterales no deseados, los cuales incluyen dolor de cabeza, bochornos e hipotensión.

El papel fisiológico del NO ha sido descrito como aquel de un agente vasodilatador crónico poderoso basado en que presenta un incremento marcado en el tono vascular siguiendo el bloqueo de sintasa de NO (NOS) (Johnson et al., Am, J. Hypertens. 5:919, 1992; Tolins et al., Hypertens. 17:909, 1991) . El papel de NO como un vaso dilatador crónico solamente a sido deducido a través de medios indirectos, es decir, a través de la remoción de la actividad de NOS. Endógenamente, mucha más multiplicidad y traslape en el control de vasodilatación pueden ser deducida de la literatura científica. Por ejemplo, la vasodilatación puede ser inducida por acetilcolina, Bradiquinina, adenosina, trifosfato de adenosina (ATP) , istamina, , polipeptido intestinal vasoactivo (VIP), y leucotrienos, entre otros. Las acciones de estos moduladores endógenos han sido mostradas como dependientes, por lo menos en parte, en la presencia del endotelio, un efecto probablemente mediado por el factor de relajación derivado endotelial NO (EDRF/NO) (Garg, U.C. et.al., J. Biol. Chem. 266:9, 1991: Garg, U.C. et al., J. Clin. Invest. 83:1774, 1989: Palmer R.M.J. et al., Nature 327:524, 1987). Otros mecanismos vasodilatadores existen, los cuales no dependen del endotelio, tales como la activación de receptor de ß2-adrenérgico, péptido natriurético atrial (ANP) y ciertas prostaglandinas . Las acciones de NO han sido sugeridas como en su mayoría mediadas por cGMP a través de la activación de guanilato-ciclasa, aunque se han sugerido otros mecanismos. Por ejemplo, Garg et al., (J. Biol. Chem. 266:9, 1991; J. Clin. Invest. 83:1774, 1989) y otros (Assender, J. . et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 17 (Suppl .3 ) ; S104 , 1991 O'Conner, K.J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1-7 (Suppl.3) : S100-S103, 1991) demostraron una diferencia en los efecto de agentes vasodilatadores de generación de NO para inhibir el crecimiento de célula de músculo liso vascular en cultivo; sin embargo, es evidente que el NO puede actuar no solamente como un vaso dilatador, sino que también para inhibir respuestas de crecimiento vascular en un número de condiciones (Farthy, R.D. et al., Circ. Res. 72:1202, 1993) . Se ha creído y ampliamente practicado que NO, en seres humanos y animales, produjeron a través de infusión de nitroprucida de sodio (SNP) , ocasiona la vasodilatación en vasculatura periférica a dosis mayores que 10 µg/kg por minuto. Recientemente se ha determinado que el NO también realiza una función a traes de la interacción con endotelina (ET) (Banting et al., J. Hypertens. 14:975, 1996: Richard et al., Circulation 91:771, 1995). Antes de este momento, la ET se ha creido que juega un papel minimo en el mantenimiento del tono en la micrpvasculatura periférica y que tiene poco impacto en el estado de contracción del músculo liso en aquellos vasos. Estudios recientes han indicado (Banting et al., J. Hypertens. 14:975, 1996: Richard et al.., Circulation 91:771, 1996) que ET está bajo el control inhibidor de NO y que la administración de inhibidores de NOS da como resultado niveles elevados de ET. Las endotelinas primero fueron descritas en 1988 y se ha mostrado que son vasoconstrictores poderosos, pero dominantemente encontrados en el endotelio vascular y, desde ese tiempo, numerosos antagonistas de ET y sus sales farmacéuticamente aceptables han sido identificadas y pueden ser obtenidas comercialmente (por ejemplo, Sigma, American Peptides) . Las descripciones detalladas de estructuras químicas de varios antagonistas de ET pueden encontrarse en Patente Norteamericana No. 5,284,828 expedida el 8 de Febrero a Hemmi et al., No. 5,378,715 expedida el 3 enero 1995 a Stein et al., y No. 5,382,569 expedida el 17 enero 1995 a Cody et al. Además, la Patente Norteamericana No. 5,338,726 expedida el 16 de agosto de 1994 a Shinosaki et al. describe la estructura química de inhibidores de enzima de conversión de ET . Sin embargo, hasta la fecha, los antagonistas de ET no han probado ser para uso terapéutico, aunque un número de investigadores han postulado que los antagonistas de ET pueden ser utilizados para condiciones que varían de falla renal, choque endotóxico, asma, angina o diabetes a hipertensión pulmonar y posiblemente otras indicaciones.

Bajo condiciones fisiológicas normales, se puede encontrar ET en casi todas las partes de circulación a niveles muy bajos. En general, en la circulación de roedor normal ET no se encontró en cantidades elevadas y parece tener un pequeño papel detectable en la regulación normal del tono vascular, de decir, no existe una reducción apreciable en la presión sanguínea cuando un antagonista ET es administrado a través de inyección en circulación normal. Además, en la actualidad no parece haber ninguna evidencia que sugiera que ET juega un papel fisiológico aún en una pequeña porción de la circulación bajo condiciones circulatorias normales en modelos experimentales. Sin embargo, es probable que la circulación sistémica pueda aparecer normal cuando, en realidad, las regiones especificas de la circulación sufran cambios patofisiológicos tales como ocurre en condiciones como el mal funcionamiento eréctil (ED) (Adams et al., Int. J. Impot . Res. 9:85-91, 1997). Consecuentemente, existen " condiciones cardiovasculares, las cuales son tradicionalmente tratadas en seres humanos a través de dosis significativas de NO o donadores de NO, tales como trinitrato de glicérido (GTN) (0.2 mg/h y mayor). Sin embargo, estas dosis son conocidas para inducir vasodilatación sistémica y provocan considerables efectos laterales sistémicos totales (The, L. S. et al., Brit. J. Rheum. 34:636, 1995). Esto es particularmente cuando existe una condición patológica en ciertos órganos mayores (Por ejemplo, corazón, riñon, higado) . Como un resultado, un método satisfactorio para promover la recuperación de la presión de percusión normal en órganos con ciertas patologías sin producir hipotensión sistémica total no ha sido descubierto. Con base en el entendimiento de que una porción importante de problemas subyacentes en mal funcionamiento eréctil clínico se refiere a mecanismos "vasculares", mucho de la búsqueda de la técnica actual implica determinar la contribución de los sistemas de control efectores vasculares diferentes se hacen en estado normales y patófisiológicos . Existe un entendimiento sustancial de eventos endodinámicos que conducen a una erección, y aún los papeles cuantitativos de cada uno del meuroefector, sistemas humoral y local en estos eventos permanece pobremente descritos. Desde 1990, NO ha sido considerado como el neurotransmisor no adrenérgico, no colinérgico primario en el pene y se ha presumido que es el mediador primario de la relación corporal durante la erección (Ignarro L.J. et al., Biochem. Biophys . Res. Comm. , 170:843, 1990) . Esta bien establecido que, para que ocurra una erección, la vasodilatación neuralmente mediada- (Autonómica) del vaso sanguíneo arterial del pene y la red trabecular toma lugar (Lúe, T.F. et al., J. Urol. 137(5) :829, 1987) permitiendo que flujo sanguíneo incrementado en los cuerpos cavernosos del pene. El volumen intracorporal comprenden las venas efluentes que yacen entre el tejido eréctil y las fibras circundantes, relativamente túnica albugenia y nelástica. La capacidad de flujo de esta manera se reduce y el atrapamiento de sangre se presenta, dando como resultado la transformación del pene flácido a su estado erecto (Lúe, T.F. et al., J. ürol. 137(5) :829, 1987: Juenemann, K.P. et al., J.Urol. 136 (1) : 158, 1986; Lúe, T.F. et al., J Urol. 130:1237, 1983: Weiss, H. Et al., Ann Intern. Med. 76:793, 1980) . El nivel del tono vascular arterial (es decir, presión sanguínea) es de importancia critica en este proceso, aunque la presión de perfusión adecuada también es un factor necesario. Lo inverso, detumescencia es mediado por el sistema nervioso simpático (Saenz de Tajada I. et al . , Am. J. Physiol. 254:H459, 1998: Juenemann. K.P. et al., Br. J. Urol. 64, 1989) . La emisión de "impotencia" (definido como "un patrón de inhabilidad persistente o recurrente para desarrollar o mantener una erección de rigidez suficiente para un coito exitoso" ) se discutió en una conferencia de consenso en National Institutes of Health (NIH) en Washington en diciembre de 1992 y se ha identificado claramente como teniendo una escala mundial de factores causantes o asociados. El Estudio de Envejecimiento en Machos en Massachusetts (MMAS) ha probado una visión actualizada de epidemiología del mal funcionamiento eréctil. Se ha aceptado que la prevalecencia de impotencia se incrementa con la edad (Kinsey A.C. et al., "Sexual Behaviour in the Human Male", W.B. Saunders: Philadelphia, 1948. ED severa o completa se incrementa de 5 a 15% en edades de entre 40 y 70 años, (Feldman, H. A. et al., J. Urol. 151:54, 1994). ED se ha mostrado que esta "directamente correlacionado con enfermedad cardiaca, hipertensión, diabetes, medicaciones asociadas, Índices de coraje y depresión, e inversamente con deshidroepiandroesterona, en el suero, lipoproteina de alta densidad, colesterol y un índice de personalidad dominante" . Ahora se estima que en Norteamérica existen más de 30 millones de hombre con alguna forma de ED, un incremento significativo de la cifra de 10 millones observada justo hace 10 años (Shabsigh, R. et al., Urology 32:83, 1998 Whitehead E., Geriatrics 43(2) :114, 1998; Furlo , W.L. et al., med Aspects Human Sexuality 19:13, 1985). A partir de estas Figuras, también es razonable estimar que tanto como 3 millones de hombres canadienses pueden tener un grado de ED. El costo directo para tratar impotencia es importante. Las cifras confiables a partir de 1985 muestran que el costo del tratamiento de impotencia excedió 146 millones de dólares en los Estados Unidos solamente en un año (National Center for Health Statistics) y este número justamente es el tamaño de mercado estimado para un tipo de terapia inyectable. Los efectos secundarios y costos indirectos asociados con ED sugieren que la impotencia y el mal funcionamiento sexual son iceberg médicos. Las consecuencias del mal funcionamiento sexual pueden ser vistas en tensiones en la relación huésped potencialmente conduciendo a ruptura marital, violencia, secuelas relacionadas con el trabajo, en comportamiento sexual desviado e impacta en niños, cuando están presentes, que pueden llevar el daño a una nueva generación de comportamientos no deseados. Si ED presenta a un porcentaje pequeño pero significativo de rotura marital y de familia, entonces se agrega vastamente al aspecto social y económico en la sociedad. La emisión pragmática es que gran número de hombres ahora se están tratando para ED y la mayoría de los tratamientos son instrumentos absolutamente rudos (Por ejemplo, inyección intracavernosa (ICI)) de compuestos vasoactivos mixtos, (Inserción de prótesis de pene) con costo importante y complicaciones (ICI: dolor, priapismo, diferencia de la técnica; prótesis, operación adicional, infección, distorsión de la imagen del cuerpo) . La administración de NO, o compuestos que son capaces de suministrar NO, ha sido sugerida como posibles terapias; sin embargo estos agentes pueden provocar respuestas vasodilatadoras poderosas aún inapropiadas (Brock et al., J. Urol. 150;864, 1993). Dicha administración por lo general esta acompañada por un número de efectos laterales no deseados relacionados con vasodilatación sistémica, la cual incluye dolor de cabeza, bochornos, e hipotensión. Consecuentemente existe una necesidad real para proveer métodos donde ED y otras enfermedades vasculares puedan ser rápida y efectivamente tratadas sin ningún efecto lateral inapropiado. Los problemas asociados con desequilibrio localizado en el tono vascular, tales como los vistos en ED y los cuales son hipotetizados como enormes debido al ET elevado, pueden ser mitigados a través de la administración de agentes que capaces de proporcionar NO, a través de la administración directa de NO, o a través de la administración de un agente o agentes que activen guanilciclasa, tales como, por ejemplo, YC-1 u otros agentes que prolonguen las acciones de NO endógeno o de cGMP (Una segunda molécula mensajera) , tales como inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), en dosis mínimas o microdosis, las cuales hasta ahora no se ha creído que den como resultado un tratamiento efectivo del desequilibrio en el tono vascular. En el estado fisiológico normal existen cantidades suficientes de NO presentes en la vasculatura «para mantener niveles apropiados de ET (Banting et al., J. Hypertens. 14:975, 1996). La adición de NO adicional tiene poco impacto en el efecto de Et y consecuentemente cualquier vasodilatación vista en dichos músculos lisos normales en la vasculatura probablemente se puede atribuir a los efectos de NO en la generación de cGMP, dando como resultado que cGMP esta en niveles decrementados de Ca++. En ciertas condiciones patológicas, tales como diabetes y enfermedad cardiovascular, y/o como una consecuencia de la edad, el tejido es incapaz de proporcionar niveles satisfactorios de NO con el fin de suprimir los niéveles normales de ET presentes en los tejidos del músculo lizo. Como tales, las condiciones fisiológicas en donde la producción de NO es reducida en una circulación local especifica, tales como ED masculino indican que la supresión de la actividad de Et debe ofrecer un tratamiento efectivo. Consecuentemente, de acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de un agentes o agentes que directa o indirectamente genere NO a dosis que son aproximadamente la mitad aproximadamente un veintavo (1/2 a 1/20) de aquellas que se sabe que inducen vasodilatación en circulaciones "normales" y consecuentemente ejercen casi ningún efecto en la vasculatura normal. Como tales, estas dosis bajas o "microdosis" se cree que normalizan el equilibrio en el NO y ET . La escala de aproximadamente ^ a aproximadamente 1/20 se deriva de la observación de que en dosis que están por abajo de aproximadamente de la dosis normal los efectos sistémicos generalmente no se ven. Aproximadamente 1/20 de la dosis normal, sin embargo, el efecto deseado también generalmente ya no es observado, es decir, no hay ningún efecto. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el concepto de agentes "Baja dosis", los cuales directa o indirectamente generan NO, o prolongan la acción de NO, o mejoran el segundo sistema mensajero de cGMP, tales como inhibidores de PDE, también es aplicable a cualquier otra condición patológica periférica en donde, sin considerar el origen, NO es por lo menos parcialmente inhibido. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, proporciona un método para restaurar el tono vascular normal en la vasculatura en donde los niveles de NO son escasos y la restauración de dichos niveles pueden ser logrados a través de la adición NO a niveles que no alteren apreciablemente el tono vascular sistémico normal. De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invención, se proporciona un método para tratar cualquier condición en donde los niveles de NO son por lo menos parcialmente inhibidos o reducidos, en donde el método comprende la administración de NO o uno o más donadores de NO, o uno o más agentes que activan guanilciclasa, a través de la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, transdérmica o cualquier otra ruta efectiva, en concentraciones que son aproximadamente aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales tales como la vasculatura de músculo coronaria o esquelético. Preferiblemente las concentraciones del método de la presente invención de aproximadamente de un cuarto aproximadamente un veintavo (1/4 a 1/20) de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales tales como la vasculatura de músculo coronario o esquelético. Aún muy preferiblemente, las concentraciones del método de la presente invención son aproximadamente un octavo aproximadamente un dieciseisavo (1/8 a 1/16) de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales tales como la vasculatura de músculo coronaria o esquelético. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el método para tratar casos de enfermedad renal asociados con vasoconstricción excesiva, en donde los niveles de NO son por lo menos parcialmente inhibidos, en donde el método comprende la administración de NO o uno o más donadores de NO, o uno o más agentes que activan guanilciclasa, a través de la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, transdérmica, o cualquier otra ruta efectiva, en concentraciones que son aproximadamente un medio a aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales de la circulación tal como la vasculatura de músculo coronario esquelético. De acuerdo con otro aspecto la presente invención, se proporciona un método para tratar envejecimiento prematuro de la piel asociado con vasoconstricción inapropiada de a vasculatura de la piel, que esta asociada con por lo menos la inhibición parcial de niveles de NO en la piel, en donde el método comprende la administración de NO o uno o más donadores de NO, o uno o más agentes que activan guanilciclasa, a través de la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, transdérmica, o cualquier otra ruta efectiva, en concentraciones que son de aproximadamente un medio a aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales de la circulación tales como la vasculatura de músculo coronario esquelético. De acuerdo con un aspecto mas de la presente inversión, se proporciona un método para tratar ED en hombres ocasionado por lo menos por la inhibición parcial de NO en la vasculatura del pene, en donde el método 'comprende la administración de NO o uno o más donadores de NO, o uno o más agentes que activan guanilciclasa, a través de la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, transdérmica, o cualquier otra ruta efectiva, en concentraciones que son aproximadamente un medio a aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales de la circulación tal como la vasculatura de músculo coronario esquelético. De acuerdo con un aspecto mas de* la presente inversión, se proporciona un método para tratar ED, que comprende administrar a un sujeto con la necesidad del mismo una cantidad de trilitrato de glicerilo (GTN) a través de cualquier ruta, por ejemplo, oral, sublingual, intravenosa, transdérmica, o inhalación que proporciona concentraciones de plasma por abajo de aproximadamente 250 pg/ml de GTN, de manera que se trata ED. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un "parche" transdérmico de dosis baja con liberación a corto plazo de, por ejemplo, GTN o cualquier otro proveedor efectivo de NO, tal como, por e-j emplo, uno o más donadores de NO o uno o más agentes que activan guanilciclasa durante un periodo menor que 6 horas (como puesto a una liberación de 12, 18 ó 24 horas), que restaura el tono vascular normal en un lecho vascular local afectado, tal como la vasculatüra del pudendo o del pene de hombres con ED, sin afectar inapropiadamente el tono vascular sistémico u ocacinar hipotención, y preferiblemente, pero no necesariamente sin inducir tolerancia (Bennett et al., Circ. Res. 63:693, 1988) a los efectos y/o biotransformación de un compuesto de liberación de NO a su forma de liberación.

De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención, se proporciona un "parche" de dosis baja o microdosis (parche) con liberación a largo plazo de, por ejemplo, GTN o cualquier otro proveedor efectivo de NO, tal como, por ejemplo, uno o más donadores de NO o uno o más agentes que activan guanilciclasa durante un periodo mayo que 6 horas (típicamente liberación de 12 a 24 horas) , que restaura el tono vascular normal en un lecho vascular local a-fectado, tal como la vasculatura del pudendo o del pene de hombres con ED, sin afectar inapropiadamente el ttono vascular sistémico y de preferencia, pero no necesariamente, sin inducir tolerancia a los efectos de un compuesto de liberación de NO y/o biotransformación de un compuesto de liberación de NO a su forma de liberación. De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención, se proporciona un método para tratar el mal funcionamiento sexual femenino (SD), en donde el método comprende la administración de NO o uno o más donadores de NO, o uno o más agentes que activan guanilciclasa, a través de la ruta oral, sublingual, bucal, intravenosa, transdérmica, o cualquier otra ruta efectiva, en concentraciones que son de aproximadamente ^ aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en regiones "saludables" o normales tales como la vasculatura de músculo coronario o esquelética.

De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención se proporciona un método para tratar SD que comprende administrar a un sujeto con la necesidad del mismo una cantidad de GTN a través de cualquier ruta, por ejemplo, oral, sublingual, intravenosa, trastermica, o inhalación que proporciona concentraciones de plasma por abajo de aproximadamente 250 pg/ml de GTN, de manera que se trata SD. De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención, se proporciona un "parche" transdérmico de dosis baja con liberación a corto plazo de, por ejemplo, GTN o cualquier otro proveedor efectivo de NO, tal como, por ejemplo, uno o más donadores de NO o uno o más agentes que activan guanilciclasa, durante un periodo menor que 6 horas (según lo puesto a una liberación de 12, 18 ó 24 horas), que restaura el tono vascular normal en un lecho vascular local afectado, tal como la vasculatura del pudendo, cervical o vaginal de mujeres con SD, sin afectar inapropiadamente el tono vascular sistémico u ocasionar hipotensión, y preferiblemente, pero no necesariamente, sin inducir tolerancia (Bennett et al., Circ. Res.' 63:693, 1988) a los efectos y/o biotransformación de un compuesto de liberación de NO a su forma de liberación. De acuerdo con un aspecto mas de la presente invención, se proporciona un "parche" transdérmico de baja dosis o microdosis con liberación a largo plazo de, por ejemplo, GTN o cualquier otro proveedor efectivo de NO, tal como, por ejemplo, uno o más donadores de NO o uno o más agentes que activan guanilciclasa, durante un periodo mayor que 6 horas (típicamente de 12 a 30 horas de liberación), que restaura el tono vascular normal en un lecho vascular local afectado, tal como la vasculatura del pudendo, cerviical o vaginal de mujeres con SD, sin afectar inapropiadamente el tono vascular sistémico ni inducir tolerancia a los efectos de un compuesto de liberación de NO y/o biotransformación de un compuesto de liberación NO a su forma de liberación. Definiciones GTN Trinitrato de glicerido ISMN 5-Mononitrato de isosorbida ISDN Dinitrato de isosorbida PETN Tetranitrato de pentaeritritol ETN Tetranitrato de eritritilo SNP nitroprussida de sodio SIN-1 3-morfolinosidnonimina molsidomina SNAP S-nitroso-N-acetilpenicilamina SNOG S-nitrosoglutationa NOHA N-hidroxi-L-arginina cAMP Monofosfato de adenosina cíclica cGMP Monofosfato de guanosina cíclica L-NAME Metílico de N'" nitro-L-arginina IP3 Inositol-1, , 5-trifosfato RIHP Presión Hidrostática intersticial renal T Tumescencia R Rigidez "Aplicar varias fomas de NO" como se utiliza en la presente, incluye administrar donadores de NO o agentes de producción de NO. "Mejorar erección de pene" como se utiliza en la presente, se entiende que significa incrementar el tamaño físico y mejorar la tumescencia y/o rigidez de un pene, preferiblemente de manera que sea capaz de intromisión. "Erección de buena calidad" y "erencción efectiva" se utiliza en la presente intercambiablemente para representar una penetració adecuada vaginal (es decir intromisión o intercurso) . "Donador de NO", "Agente de producción de NO", " ompuesto de suministro de NO", "Agente de generación de NO" y "Proveedor de NO", se utilizan intercambiablemente en esta especificación e incluyen todos los compuestos que donan NO a través de biotransformación, compuestos que generan NO espontáneamente, compuestos que espontáneamente liberan NO, o cualquier otro compuesto que de otra manera generen NO o una porción de tipo NO e incluye: trinitrato de glicérido, 5-mononitrato de isosorbida, denitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo, nitroprussida de sodio, molsidomina de 3-morfolinosidnonimina, S-nitroso-N-acetilpenicil-amina, S-nitrosoglutationa, N-hidroxi-L-arginina, S-dinitrosoditiol, o gas 'NO, o equivalentes fucionales de los mismos. En algunos casos el NO es generado a través de activación de guanilciclasa . "Penes" como se utiliza en la presente puede ser interpretado para aplicarse igualmente al clítoris ya que excite una equivalencia sustancial entre el tejido eréctil del pene y del clitoris. "Mal funcionamiento sexual" (DS) como se utiliza en la presente incluye aspectos de mal funcionamiento femenino y envejecimiento de urogenital tal como, lubricación vaginal reducida, agrandamiento vaginal reducido, dolor durante el intercurso, tal como, por ejemplo, dispareunia, infeccisnes urogenitales; y Urogenital según afectado por Post-menopausia, diabetes, enfermedad vascular, condiciones de falta de estrógeno, mal funcionamiento sexual y sequedad vaginal idiosincrática, respectivamente. "Varias formas de NO" como se utiliza en la presente se entiende que significa cualquiera de NO*, NO+ y NO", preferiblemente N0+ y NO~, y puede incluir como una alternativa CO (monóxido de carbono) en sus varias formas, el cual produce un afecto equivalente a NO. "Sin afectar inapropiadamente el tono vascular sistémico" Como se utiliza en la presente significa que no se afecta la presión arterial media con el fin de producir una vasodilatación sistémica inapropiada con efectos tales como hipotención, dolor de cabeza, bochornos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las modalidades de la invención ahora se dan descritas a manera de ejemplos haciendo referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La Figura 1 es una representación gráfica de los resultados de medición de la presión sanguínea arterial media en ratas e ilustra el impacto diferencial en la presión arterial media ( mHg) de infusiones de Nitroprusida de sodio en ratas de control y tratadas con L-NAME . La Figura 2 es un rastreo representativo de la presión arterial media medida en una rata demostrando el efecto de contraste de infusiones de bajo nivel de nitroprusida de sodio en ratas de control tratadas con L-NAME agudo . La Figura 3 es una representación gráfica de mediciones de la presión sanguínea arterial media ilustrando una curva de respuesta de dosis de trinitrato de gliceril mejorada, en ratas tratadas con control y L-NAME, exactamente . La Figura 4 es un diagrama esquemático que ilustra una escala representativa de una "ventana" de control vascular "normal" de NO, con comparaciones de ratas de control y tratadas con L-NAME. La Figura 5 es un rastreo representativo de cambios en la presión arterial media y la presión hidrostática intersticial renal (RIHP) con respecto al bloqueo circulatorio renal de la sintasa NO. La Figura 6 es un rastreo de cambios en la presión arterial media y la. presión hidrostática intersticial renal (RIHP) con respecto de la capacidad de L-arginina para inducir reducciones en RIHP con relación a la circulación renal . La Figura 7 es un rastreo representativo de cambios en la presión arterial media y presión hidrostática intersticial (RIHP) con respecto el RIHP en reducción después de la remoción de L-arginina en la circulación renal. La Figura 8 es una gráfica que compara la sensibilidad de la presión arterial media a la nitroprusida de sodio de donador de NO. (SNP, derecha) y a isopropilnorepinefina (INE, izquierda) en presencia y ausencia de bloqueoador de sintasa NO L-NAME. La Figura 9 es una curva de respuesta de dosis acumualtiva de la presión arterial media a prazosina; un bloqueoador oti, en presencia y ausencia del bloqueoador de sintasa NO (L-NAME) .

La Figura 10 es una gráfica que ilustra un cambio en la presión arterial media de las condiciones de control en presencia de una baja dosis de SNP, SNP + L-NAME, Y L-NAME solo. La Figura 11 es una gráfica que ilustra una relación de dosis-respuesta de la presión arterial media para diferentes dosis de óxido nítrico de SNP (Panel superior) y GTN (Panel inferior), antes y después tanto del bloqueoo de sintasa de óxido nítrico (L-NAME) como del antagonismo de endotelina (PD145065) . El papel fisiológico de NO ha sido descrito como tal de un agente vasodilatador crónico que actúa para "desviar" persistentemente las acciones de un número de sistemas de vasoconstricción. Si embargo, según discutido por Banting et al (J. Hypertens. 14:975, 1996) con base en este aspecto, esto podría revelar que el sistema vasolibertador NO normalmente puede tener un nivel de actividad total tan cerca como de 70% de la capacidad máxima del sistema de NO, dejando al sistema con poca reserva o ganancia para protegerse contra desviaciones adicionales en la presión arterial media y homeostasis de flujo sanguíneo. Banting et al. (J. Hypertens. 14:975 1996) propusieron que el papel crónico de NO, in vivo, no es aquel de un sistemas vasodilatador crónico sino que mas bien un inhibidor de la actividad de agentes vasocrostrictores locales, tales como ET . Es decir, la hipertensión después del bloqueo de la producción de NO fue completamente invertida con la administración de un antagonista de receptor ET . Este hallazgo, combinado con el entendimiento de que ET parece jugar casi ningún papel importante en el control fisiológico "normal" de la presión arterial media restante, indica que la función de NO puede ser diferente de la previamente propuesta. Los resultados del Estudio Cuantitativo que se explica mas adelante, en resumen, indican que: (i) la cantidad de NO requerida para restaurar completamente la presión arterial media en ratas tratadas con L-NAME de niveles de hipertensión es mucho menor que aquel requerido para reducir la presión arterial media bajo condiciones de control; (ü) el incremento en la sensibilidad a NO y a donadores de NO permite tan poco como l/20vo de la concentración estándar para proporcionar una respuesta vasodilatadora dada en ratas bloqueoadas con cintas NO (iii) el nivel requerido para invertir completamente la hipertensión en la fase crónica de hipertensión inducida por L-NAME sin alterar la presión sanguínea en ratas de control está al mismo nivel según requerido para invertir la hipertensión seguida por bloqueo de sintasa NO agudo; y (iv) la reducción de presión arterial media similar, tanto en ratas tratadas como de control, que ocurrió con la administración de "altas" concentraciones de nitroprusida de sodio sugiere que los procesos de señalización han sido "normalizados" a aproximadamente 10-12 ug/kg por minuto de la infusión de nitroprusida de sodio. Banting et al . (J. Hypertens . 14:975, 1996) han sugerido que un papel importante de NO no es que funciona como un vasodilatador crónico sino que mas bien como un regulador de inhibición crónico de vasoconstricción mediada por ET . En ese estudio se demostró que la vasoconstricción mediada por ET no contribuye al mantenimiento del tono vascular en una circulación con un sistema de generación de NO intactos . También, se ha demostrado que casi toda la hipertensión inducida por L-NAME tanto fue evitada y/o invertida a través de la administración de un antagonista de receptor ET . Los resultados detallados mas adelante bajo el encabezado Estudio Cuantitativo, cuentan en niveles de oxigeno de NO requerido para restaurar este equilibrio regulador y, tomados conjuntamente se propone que funcione para suprimir la vasocrontricción mediada por ET dentro de una "ventana" como se ilustra en la Figura 4, en una forma en la cual no queda relacionado con su papel directo como una sustancia vasodilatadora. En realidad se propone que el mecanismo de acción de los donadores de NO suministrados a las microdosis descritas aquí, no son vasodilatadores, sino que mas bien actúan para suprimir el papel endógeno de endotelina . Estas conclusiones y su aplicabilidad a otras microcirculaciones están apoyadas por estudios conducidos en el riñon con relación a las mediciones de presión hidrostática intersticial renal y presión arterial media según reportado mas adelante bajo el encabezado: Efecto de NO en Vassulatura Renal . En una aplicación adicional de la presente invención, los estudios conducidos en hombres húmanos con un "parche" de baja dosis con hasta 3 horas de liberación de NO efectivo, demuestran que proporcionando una "microdosis" de NO, se restauró la función eréctil normal. Los resultados de estos estudios se detallan mas adelante bajo el encabezado: Datos Clínicos: Para mal Funcionamiento Eréctil Invertido con Microdos±s de NO. Por consiguiente la presente invención proporciona un método para restaurar el tono vascular a través de el uso de un agente o agentes que directa o indirectamente generan NO a dosis de aproximadamente H aproximadamente 1/20 de aquellas actualmente utilizadas en aplicaciones .clínicas. El método de la presente invención también se puede aplicar a cualquier otra condición patológica periférica en donde sin consideran el origen NO es por lo menos parcialmente inhibido. Con respecto a las condiciones detalladas mas adelante, la evidencia en la literatura demuestra que la producción de NO es, por lo menos parcialmente, inhibida. Esto conduce a un desequilibrio entre NO y ET a favor de ET . El método de la presente invención restaura este desequilibrio con "cantidades" de NO que no inducen vasodilatación, o no apreciable ente en circulaciones deficientes "saludables" o sin NO. Las condiciones en donde la presente invención tienen aplicación incluyen cualquier condición en donde la circulación regional exhibe vasocontricción inapropiada como tal, por ejemplo, ED, condiciones asociadas con mal funcionamiento sexual femenino implicando circulación vaginal y/o pélvica, fenómeno de Raynaud (Una condición de los dedos con flujo sanguíneo restringido) , así como condiciones asociadas con vasoconstricción inapropiada en, por ejemplo, cutánea y/o dérmica (por ejemplo, en cirugía reconstructiva, así como escleroderma y esclerosis cutánea difusa) , circulación cerebral y renal. Con respecto a ED, la terapia de la presente invención puede ser utilizada para restaurar la respuesta de vasculatura "normal" en un paciente que ha sufrido un procedimiento de protactomia radical, en donde el control circulatorio normal puede no regresar durante 6 u 8 meses después de la operación.

La terapia de la presente invención por lo tanto tienen aplicación en mal funcionamiento femenino y condiciones de envejecimiento urogenital tales como lubricación vaginal, agrandamiento vaginal, dolor durante el intercurso (dispareunia) , infecciones urogenitales y urogenitalia según afectada por post-menopausia, diabetes, enfermedad vascular, condiciones de falta de estrógeno, mal funcionamiento sexual, y sequedad vaginal idiosincratica, respectivamente. En tales situaciones la terapia de la presente trabaja para mejorar el flujo sanguíneo a la vagina conduciendo al agrandamiento vaginal promoviendo una mejor circulación, (Lubricación) . Se entiende que cualquier agente que proporciona una escala de dosis de NO esta destinado a ser incluido dentro del alcance de la presente invención. De esta manera de acuerdo con la invención, un agente puede ser NO, una sustancia de tipo NO, una sustancia que directamente libere NO (por ejemplo, un donador de NO) u ocasiona la liberación de NO, una sustancia que tienen una actividad o efecto de tipo NO, una sustancia que directamente active guanilciclasa, o una sustancia que prolongue las acciones de la molécula del 2do mensajero de cGMP, tal como inhibidor de PDE. Sin considerar que agente o agentes son empleados en los métodos de la invención, lo que es importante es que se logre un nivel incrementado de NO, o se logre el efecto de un nivel incrementado de NO. El nivel incrementado es suministrado a la vasculatura de manera que el tono vascular normal es logrado por un mecanismo que implica niveles normales de ET, restaurando asi el tono de la microvaculatura objetivo. Se debe entender también que los métodos de la invención incluyen la administración de un agente o agentes como se describe anteriormente (es decir, NO, una sustancia de tipo NO, una sustancia que directamente libere NO (por ejemplo, un donador de NO) y ocasiona la liberación de NO, una sustancia que tenga actividad o efecto de tipo NO, o una sustancia que directamente active guanilcilcasa) ya sea exacta o crónicamente. La administración aguda es la administración de una duración finita y puede ser, por ejemplo, tan corta con aquella asociada con el tratamiento de ED, en donde la administración se presenta durante un periodo prescrito (por ejemplo, hasta varias horas) casos discretos cuando el efecto de la administración (erección de pene) es deseado. La administración aguda puede ser también de duración mas larga, 'finita. La administración crónica es de una administración de una duración continua e indefinida, y puede ser, por ejemplo, administración asociada con una condición crónica tal como aquella que implica vasocronstricción inapropiada de la vasculatura renal en donde la administración crónica es necesaria para desahogar la función renal normal.

Los métodos de la presente invención también pueden ser aplicables para tratar condiciones vasculares, en donde no existen ninguna reducción o inhibición apreciable de NO endógeno. Dichas condiciones vasculares ocurren, por ejemplo, cuando las células endoteliales experimentan un alto esfuerzo cortante de rápido movimiento de los glóbulos rojos que pasan en contacto con, o muy cerca de las células endoteliales, dando como resultado ET incrementado. Los métodos de la invención restauran el equilibrio de NO/ET. El alto esfuerzo cortante esta asociado con, por ejemplo, terapia de fármaco y aterosclerosis. Aunque la invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a ciertas modalidades, se debe entender por aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios en la forma y detalle sin apartarse del espíritu del alcance y la invención. Todos los documentos y patentes1 científicos referidos en esta especificación se incorporan en su totalidad por referencia en la presente. Estudio Cuantitativo El estudio detallado en la presente cuantitativamente caracteriza el nivel de NO exógeno requerido para restaurar función vascular "normal" después del bloqueoo agudo y crónico de sintasa de NO. Haciendo referencia a las Figuras y en particular a la Figura 1, la relación de concentración-respuesta con niveles incrementados de nitroprisida de sodio (SNP) es marcadamente desplazado tanto para el bloqueoo de sintasa de NO agudo crónico en ratas tratadas. Las curvas de repuesta de presión arterial media de concentración se dividieron en dos grupos, las concentraciones no hicieron y aquellas que inducen una reducción de la presión arterial media en los controles. Una sensibilidad incrementada similar a niveles bajos del SNP en ratas tratadas con L-NAME se demostró tanto en las faces agudas como crónicas del tratamiento de bloqueoo de sintasa de NO. Este nivel de administración de SNP (0.5 a 8 ug/kg por minuto) no redujo significativamente la presión arterial media en ratas de control, pero resultó en una reducción marcada en la presión arterial media . Haciendo referencia ahora a la Figura 2, se puede ver un ejemplo ilustrativo de este hallazgo: la respuesta depresora a 2 ug/kg por minuto en la fase de bloqueoo de sintasa de NO se superimpuso sobre la respuesta de 2 ug/kg por minuto en el periodo de control. La reducción de presión arterial media inducida por 12-32 ug/kg por minuto indujo una reducción similar tanto en ratas de control como tratadas (ver Figura 1 panel inferior) , indicando una convergencia con respecto a la respuesta depresora a SNP. Haciendo referencia a la Figura 3 se puede ver que la concentración de trinitrato de glicérido acumulado-respuesta de presión arterial media demuestran resultados similares a SNP. La curva de concentración acumulativa-respuesta de presión arterial media también se desplazó hacia la izquierda en ratas tratadas con bloqueoo de sintasa de NO. Otra vez, la tendencia similar de contracciones que no reducen la presión arterial media en los controles casi completamente invirtió la hipertensión inducida por bloqueoo de sintasa NO. Otros estudios examinaron el impacto de diferentes sistemas vasoactivos en la relación entre óxido nítrico y endotelina y, mas específicamente, los efectos de baja dosis de óxido nítrico y la supresión de niveles locales de endotelina (ET) , los cuales ocasionaron vasodilatación y una normalización del tono vascular en regiones focales de la circulación que son por lo menos en parte, deficientes de NO. En estos estudios se administraron L-NAME para incrementar la presión sanguínea y se emplearon otros dos agentes vasodilatadores: isopropilnorepinefriña (INE, a B1/B2 agonista, ver Figura 8) y la prazosina bloqueoadora de di (ver Figura 9) . INE activa un sistema de transducción de señal mediado por cAMP y la prazosina reduce la actividad de un sistema de transducción de señal IP3. Las Figuras 8 y 9 proporcionan información mas detallada sobre el mecanismo subyacente a la sensibilidad incrementada de presión arterial media a NO después del bloqueoo de sintasa de NO. Como se puede ver en las Figuras 8 y 9, ninguno de estos dos agentes vasodilatadores fue capaz de normalizar la vasoconstricción excesiva que sigue al bloqueoo de NO. Específicamente las dos curvas en el lado izquierdo de la Figura 8, claramente demuestran que la respuesta de dosis de la presión arterial media a INE deciden que tanto antes como después del bloqueoo de sintasa de óxido nítrico, indicando que la señal mediada por otro vaso dilatador, INE queda sin cambio en presencia o ausencia de óxido nítrico. Se conoce ampliamente que el mecanismo de acción de INE a través de la acción de transducción mediada por cAMP . En contraste, las curvas en el lado derecho de la figura 8 indican que existe un incremento en la sensibilidad de una presión arterial media del donador NO SNP después del bloqueoo de sintasa de NO. Desde un punto de vista mecánico, INE ocasiona la vasodilatación a través de la activación del sistema de transducción de señal cAMP en la vasculatura, mientras que SNP ocasiona la vasodilatación del sistema de transducción de señal cGMP o a través de efectos directos de NO. (O un equivalente) . La ausencia de un desplazamiento en sensibilidad de la presión arterial media a INE después del bloqueoo NO indica que la sensibiliad incrementada a donadores NO tales como SNP y puede ser directamente dependiente del sistema de transducción de señal cAMP y puede ser directamente dependiente del sistema de transducción de señal cGMP . La Figura 9 ilustra la sensibilidad incrementada a donadores de óxido nítrico que ocurre después del bloqueoo de !N0, pero no ocurre después del tratamiento con antagonista de receptor ai (prazosina) ya que prazosina es un segundo agente vasodilatador similar a INE, estos agentes de esta manera presentan dos ejemplos de diferentes mecanismos vasodilatadores que no tienen influencia en la relación entre el óxido nítrico y enendotilina, dicha relación esta de acuerdo con los métodos de la presente invención. Por lo tanto, para resumir los datos presentados en las Figuras 8- y 9, estos datos presentan ejemplos que demuestran la relación entre óxido nítrico y endotelina y los efectos de una terapia de NO de baja dosis en la normalización la circulación afectada con respecto a endotelina y mantener y/o restaurar el tono vascular, estos datos también demuestran que el desequilibrio en el tono vascular después del bloqueoo de sintasa de NO. No se debe a angiotesina II (datos no mostrados) , el sistema . nervioso sinpático o vasopresina (por ejemplo, a través del sistema IP3) , pero es especifico para el sistema de transducción de señal cGMP o efectos directos de óxido nítrico o sus equivalentes . Los datos además indican que la adición de un antagonista de receptor ai, en contaste a un antagonista de receptores de endotelina no restauran a un nivel normal de sensibilidad vascular. Esto esta de acuerdo con la invención ya que los niveles reducidos de NO (a través de L-NAME) dan como resultado una sobre regulación marcada de endotelina, tal como puede ser explicado por un desacoplamiento de la señalización de cGMP. La Figura 10 es similar en un principio a la Figura 2 y proporciona una cuantificación adicional del nivel de "microdosis" de NO exógeno que mantiene un nivel normal de tono vascular después del bloqueo de sintasa de óxido nítrico con L-NAME. La gráfica de la Figura 10 ilustra que administrando un nivel de SNP que reduce la presión sanguínea por 8 mmHg completamente previene el desarrollo de hipertensión después de un bloqueo de sintasa de NO a un máximo (el cual usualmente es de 40 mmHg) . De esta manera, de acuerdo con la invención, se ha visto que una microdosis de SNP ocasiona solamente un nivel minimo de vasodilatación, pero completamente evita la vasoconstrición excesiva que ocurra después del bloqueo de sintasa de NO de alto nivel utilizando L-NAME. La evidencia adicional apoya que el "óxido nítrico crónicamente suprime los efectos de endotelina. Como se muestra en la Figura 11, aún niveles normales de NO inducen cambios en la vasculatura contrarestando las acciones de endotelina. En la Figura 11 (panel superior), se puede ver un incremento en la sensibilidad en la presencia de PD145065 arterial media a SNP después del bloqueo de sintasa NO y una reducción en la sensibilidad a SNP en presencia de PD145065, una antagonista de receptor de endotelina. El desplazamiento hacia la derecha en la curva para PD145065 (bajo condiciones de control) claramente indica que la respuesta a NO por sí misma ha sido severamente brusca. El panel inferior de la Figura 11 similarmente indica que la sensibilidad incrementada al GTN del donador de NO en repuesta al tratamiento con L-NAME es abolida en presencia de PD145065. Estos resultados indican que los receptores de endotelina son requeridos para mantener el nivel normal de capacidad vasodilatadora de óxido nítrico bajo condiciones de control. Como puede ser apreciable para un persona ordinaria con experiencia en la técnica, es razonable utilizar la rata como un modelo para los sistemas vasculares afectados discutidos en este punto, tales como, por ejemplo, la vasculatura del pudendo y pene, y para extender tales estudios a dosis y terapias apropiadas para otros subjetos, tales como seres humanos. Como es evidenciando por Mordenti, "Man versus Beast: Pharmacokinetic Scaling in Mammals" , J. Pharm. Sci. 75:1028-1040 (1986) y artículos similares, las formas de dosis para animales, tales como por ejemplo ratas, puede ser y son ampliamente utilizadas en forma directa para establecer los niveles de dosis en aplicaciones para seres establecer los niveles de dosis en aplicaciones para seres humanos. Uno de los inventores de la presente contribuyo al desarrollo de un bioensallo de función eréctil en un modelo de rata que por lo menos tan rápido como en 1991 (Heaton et. al . , J. Urol . 145:1099-1102. 1991) y también ayuda a demostrar en pruebas comparativas de función eréctil en seres humanos y ratas que a ventana de dosis efectiva estrecha de un fármaco oralmente administrado, apormorfina, es casi idéntica cuando se ajusta adecuadamente para las diferencias del peso del cuerpo según ensayo por Mordenti, citado anteriormente (Heaton et al . , Urology 45:200-206, 1995). Efecto de NO en Vasculatura Renal En esencia, las funciones del riñon como un filtro inverso ya que casi todos los contenidos de la sangre son filtrados hacia el inicio de "orina" del riñon y el riñon específicamente reabsorbe lo que desea retener después (en el neprorones y lazo de Henle) . Una fuerza física, denominada la presión hidrostática intersticial renal (RIHP) , en los tejidos del riñon puede tener un efecto profundo en este proceso. RIHP incrementado presenta una fuerza física opuesta al proceso de reabsorción, afectando la reabsorción de sodio, agua y otras partes de la orina filtrada de com'ienzo. Si no se reabsorbe el resultado es una repuesta diurética (natriuresis) . En caso de RIHP bajo, ocurre lo opuesto. La remoción de la fuerza física opuestamente reabsorción y da como resultado la acumulación de volumen (mas volumen sanguíneo igual a una presión sanguínea mas alta) esta natriuresis mediada por la presión es explicada por el echo de que algunos vasos sanguíneos en el riñon no son "autoregulados" (muy semejante a la vasculatura del pene), de manera que la presión generada en el tejido del riñon (RHIP) es dictada por el nivel de vasoconstricción/perfusión de riñon. La vasoconstricción excesiva da como resultado una reducción en RIHP, removiendo así un fuerte mecanismo a través del cual el riñon evita la reabsorción de los contenidos de orina filtrada. Es posible simular un tipo de falla renal, en donde predomina la vasoconstricción excesiva. En estas circunstancias se crea una situación de conservación de volumen. Esta simulación se realiza a través de ratas anestesiadas, las cuales están equipadas con instrumentación para medir RIHP y la presión sanguínea arterial media con bloqueadores de sintasa NO (L-NAME). los resultados de estos experimentos se ilustran en las Figuras 5,6, y 7, las cuales ilustran rastreos de presión de "partida" de un ejemplo de estas reparaciones (Métodos escritos más adelante) VER ASPECTOS EXPERIMENTALES DE ESTUDIOS REPORTADOS: Efectos de NO en Vasculatura Renal) . Las huellas ilustran que la administración del bloqueador de sintasa de NO, L-NAME, da como resultado una declinación aguda en RIHP (Figura 5) La administración del precursor de NO L-arginina (150-200 mg/kg por minuto) invirtió la vasoconstricción renal (según medido a través de los cambios de RIHP, ver Figura 6) pero no alteró el nivel de la presión arterial media. Cuando se detuvo la administración de L-arginina (con administración continua de L-NAME), el RIHP una ves se redujo agudamente como se ilustra en la Figura 7. Datos clínicos : para la disf nción de mal funcionamiento eréct±l con microdosis de métodos generales NO. Se hicieron mediciones en un laboratorio de mal funcionamiento eréctil clínico (ED) en pacientes con ED previamente diagnosticado. Estos pacientes fueron evaluados con el propósito de optimizar su dosificación de inyección intracavernosa . Todos los hombres fueron analizados utilizando el Protocolo del Grupo de Sexualidad Humano de la Universidad de Queen (Kingston, Ontario, Canadá) . Caso 1 El primer paciente fue un hombre con un mal funcionamiento eréctil total de 18 meses. La historia de hipertensión, infarto al miocardio (x2) , cirugía de injerto de derivación arterial coronario, accidente vascular cerebral y enfermedad vascular periférica. A este sujeto se le prescribieron 0.2 mg/hr del parche de nitro (GTN, Ciba-Geigy) sin ningún efecto en la presión sanguínea sistémica. La terapia con 0.2 mg/hr del parche de nitro fue en dos ocasiones con 100% de intercurso exitoso. Tuvo angina en el segundo intento. Este resultado apoya la visión de que la cantidad de NO administrado bajo un nivel significativamente mas bajo que las cantidades típicamente usadas. Caso 2 Este paciente fue un hombre sin ninguna respuesta a la terapia de inyección intracavernosa con fármacos convencionales. 0.2 mg/hr de parche de nitro (Ciba-Geigy) seguido por 10 mcgPGEl. El paciente experimento la primer erección en 4 años (Cirugía de próstata radical) la concentración de trinitratro de glicérido (la forma típica del donador de NO derivada de Nitroaspersión o Nitroparches ) ha sido reportada en la literatura para dichas rutas de suministrado y esta en el orden de 200 a 400 pg/ml de plasma (Sun et al, J. Clin. Pharmacol. 35:390,1995). Con base en los estudios de casos clínicos realizados, se ha observado que los efectos benéficos de un parche de 0.2 mg/hr se observaron después de 20 a 30 minutos. Esto corresponde a una concentración en el plasma de 100 pg/ml. Con respecto a la aplicación de la invención a la terapia ED, una escala preferida del agente NO (tal como GTN) es una concentración de plasma estable de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 pg/ml. Esta escala corresponde a la "ventanas" denominada anteriormente como se ilustrado en la Figura 4.

El apoyo para el propósito de que el mecanismo de acción de los donadores de NO suministrados a microdosis descritos aquí, no directamente vasodilatadores, puede lograse dando a los animales dosis altas del bloqueador NOS para crear hipertensión. Esto puede ser seguido por infusión de un antagonista de endotelina a una concentración que casi completamente invierte la hipertensión inducida por el bloqueador NOS. subsecuentemente como un donador NO, o una combinación de donadores NO, es infundida. La curva de respuesta de esta infusión ahora debe ser similar a aquella obtenida en los animales de control. En otras palabras las dosis de NO que ocasiona una reducción de la presión estarán a niveles mas altos, principalmente de 10 a 24 veces mas altos que en un animal bloqueado con L-NAME solo, mostrando asi que las dosis altas de NO son vasodilatadoras y las bajas con, como tales, no vasodilatadoras, mas bien actúan, como supresores de ET . Aunque las rutas de administración de los donadores NO reportadores aquí incluyen inyección intracavernosa (IC) del donador NO, o a través de aspersión nasal o parche, la presente invención incluye la administración a través de cremas tópicas, sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración paraenteral, enteral, intrauretral, vaginal, 'o aplicación transmucosal a través de, por ejemplo, el tracto respiratorio (por ejemplo, a través de inhalación, tal como a través de una aplicación intranasal), que no reacciona en forma dañina con los compuestos activos. Las composiciones de la invención son administradas a sujetos en una forma biológicamente compatible para administración farmacéutica en vivo. Por "forma biológicamente compatible adecuada para administración in vivo" significa una- forma de los compuestos activos de la invención que serán administrados, en done cualquier efecto tóxico son superados por los efectos terapéuticos de los compuestos activos de la invención. La materia objeto pretende incluir organismos viviente en donde se puede producir una respuesta, por ejemplo mamíferos. Ejemplos de sujetos incluyen seres humanos, perro, gatos, ratones, ratas y sus especies transgénitas . La administración de una cantidad terapéuticamente activas de las composiciones terapéuticas de la presente invención se define como una cantidad efectiva a dosis y durante periodos necesarios par lograr el resultado deseado. Por ejemplo, en la cantidad terapéuticamente activa de compuestos activos de la invención puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del individuo y la habilidad de un agente o combinación de agentes para producir una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes pueden ser ajustados para proporcionar la respuesta óptima terapéutica. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden ser administradas o la dosis puede ser proporcionalmente reducida según sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos activos (por ejemplo, SNP) pueden ser administrados en una forma conveniente tal como a través de inyección (subcutánea, intravenosa, intracavernosa, etc), administración oral, inhalación, aplicación transdérmica, administración rectal, administración uretral, administración vaginal o introducción intracavernosa. Dependiendo de la ruta de administración, el compuesto o compuestos activos pueden ser revestidos con un material para proteger los compuestos de la acción de enzimas, ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar los compuestos, o facilitar o permitir el suministro de tales compuestos. Una composición de SNP ( u otro donador NO) o como un agente separado puede ser administrada a un sujeto en un vehículo diluyente apropiado, o administrada con inhibidores de enzima o en un portador apropiado tal como liposoma. El termino "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente pretende incluir diluyentes tales como salina y soluciones reguladoras de pH acuosas y vehículos de base sólida, liquida o gas. Para administrar un agente o agentes de la presente invención con, un material para prevenir su inactivación. Los liposomas incluyen inducciones de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales (Strejan et al . , J. Neuroimmunol . 7:27 1984) . Los compuesto activos también pueden ser administrados parenteral o intraperitonealmente . También se pueden preparas dispersiones en glicerol, glicoles politilénicos líquidos y mezclas de los mismos en aceites u otras soluciones. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento estas preparaciones pueden contener un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos, mejoradores de estabilidad y compuestos para conservar las características físicas que son necesarias para el suministro apropiado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones estériles, (que sean solubles al agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la composición debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista la capacidad de aplicación por jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción de contaminantes de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede se un solvente o un medio de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, glicol propilénico, y glicol polietilénico liquido, y similares), y sus mezclas adecuadas, la fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de un revestimiento como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y a través del uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede ser lograda a través de varios agentes antibacteriales y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol y sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser producida incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo (por ejemplo, SNP) o compuestos en la cantidades requeridas en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según sea requerido,, seguido por esterilización de filtros. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en el vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío, y secado por congelación, los cuales producen un polvo de un ingrediente activo de la invención más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada previamente estéril del mismo. Cuando un compuesto es adecuadamente protegido, como se describe anteriormente, la composición puede ser oralmente administrada, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Como se utiliza la presente "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medio de dispersión, revestimiento, agentes antibacteriales y fúngicos, agentes de retraso de absorción e isotónicos, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en cuanto cualquier medio convencional o agente sea incompatible con el compuesto activo, el uso del mismo en las composiciones terapéuticas es contemplado. También se pueden incorporar en las composiciones compuestos suplementarios activos. Es especialmente ventajosos formular composiciones parenterales en unidad de dosis para facilitar la administración y uniformidad de dosis. La unidad de forma de dosis como se utiliza en la presente se requiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitaria para que sujetos" mamíferos sean tratados, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo calculado par producir el efecto terapéutico deseado en la asociación el vehículo farmacéuticamente requerido. Especificación de las formas de unidad de dosis de la invención es dictada por y directamente depende de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que será logrado y (b) las limitación inherentes en la técnica de la formación de compuestos tales como un compuesto activo para el tratamiento terapéutico de individuos. ASPECTOS EXPERIMENTALES DE ESTUDIOS REPORTADOS Estudio Cuantitativo Animales Ratas Male Sprague-Da ley (325 a 400 g) obtenidas de Laboratorios Charles River (Montreal, Canadá) fueron alojadas individualmente bajo condiciones de un ciclo de 12 horas luz/obscuridad, con una temperatura ambiente de 22 a 24°C, y se les proporciono comida para roedores de purina y agua corriente de libi tum por lo menos 2 dias antes de cualquier inicio de experimentos . Medición de MAP y Administración de Fármaco de Corta Acción . El método quirúrgico se baso en la técnica de Thompson et ai. Hypertens. 20:809, 1992). En resumen las ratas fueron anestesiadas con ketamina/xilazina (70/5 mg/kg i.p.), y se cateterizó en extremo distante de otra descendente así los riñones con una tubería de Teflón de agujero pequeño (diámetro interno 0.012, calibre de 30, Cole-Parmer, Laval, Quevec, Canadá) insertado en una tubería de vinilo (diámetro interno 0.02, en 0.060, calibre 23) . La vena inferior también fue cateterizada lejos de los riñones con una tubería de Teflón de agujero pequeño (diámetro interno 0.012, calibre 30, Cole-Parmer) . Los catéteres se llenaron con salina heparinizada (10 lU/ml) y se mantuvieron en su lugar por una pequeña cantidad de bombas de cianoacrilato en el sitio de punción. Los catéteres fueron tunelizados subcutáneamente y exteriorizados en la parte trasera del cuello y suturados en su lugar. Dos días después de la cirugía se pudo registrar MAP (Maclab DAS, ADInstruments, Milford, MA) . Después de la conexión, un periodo de equilibrio de aproximadamente 30 minutos se permitió para la determinación del nivel de estado estable de MAP antes de cualquier inicio de registro. Se determino el MAP de linea de base a partir de las dudas promediadas durante 5 minutos, tomadas de cada rata a intervalos de 15 minutos durante al menos 1 hora antes del inicio de cualquier experimento. Concentración de nitroprusida de sodio y trini tra to de * **** * * * * *glicerilo-curvas de respues ta de presión arterial media siguiendo éster metílico de lf-ni tro-L-arginina aguda y crónica . Las ratas fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento con éster metílico N'"-nitro-L-arginina (L-NAME) durante 30 minutos (100 mg/kg, intraperitoneal) o 12 dias (100 mg/kg en agua para beber o agua corriente) . Dos dias antes del dia del experimento las ratas fueron instrumentadas con catéteres como se describe anteriormente. Después de las mediciones de la linea de base de MAP, a las ratas se les proporcionaron infusiones de nitroprusida de sodio (SNP, 0.5 a 32 ug/kg por minuto disuelto en 0.9% de salina estéril) con un incremento escalonado en la concentración cada dos minutos . Las ratas se dejaron 30 minutos para recuperarse de la administración de SNP. Después, las ratas se les dieron infusiones de tinitrato de glicérido (GTN, 0.5 a 32 ug/kg disuelto en 0.9% de salina estéril) con un incremento escalonado en la concentración cada dos minutos. A través de todos estos manipulaciones farmacológicas, se registraron MAP y HR a una velocidad de muestreo de 100 HZ y los datos se almacenaron en una unidad de disco para análisis posterior. Efectos de NO en vasculatura renal Preparación quirúrgica : Se realizaron experimentos en ratas Sprague-Da ley, 250 a 330 g, obtenidas de Charles River Laboratories (Montreal, Canadá) . Se proporcionaron Alimentos (alimento para ratas de Purina) y agua de libintum a través del estudio. Las ratas fueron aclimatadas durante por lo menos una semanas antes de la experimentación en el grupo de alojamiento bajo condiciones de un ciclo de 12 horas de luz/obscuridad, con una temperatura de 22 a 24 °C. De 3 a 4 días antes de cada experimento, las ratas fueron instrumentadas con un catéter aórtico según descrito con detalle anteriormente (Thompson et al . , Hypertens. 20:809, 1992) . En resumen las ratas fueron anestesiadas con clorhidrato de ketamina (70 mg/kg i.p. /Rogarsetic, Rogar/STB Inc. Montreal, PQ) , y clorhidrato de xilazina (5 mg/kg i.p. (Rompum, Heaver Inc., Etobickoe, ON) , y se colocaron en una almohadilla de calentamiento para mantener una temperatura constante de 37 °C proporcionando zetamina adicional, según fue necesario durante la cirugía. Después de una incisión abdominal, descender la orta lejos de los riñones se cateterizó con una tubería de Teflón de agujero pequeño (i.d.= en 0.012, o.d.= en 0.030, calibre 30, Cole-Parmer, Laval, Quebec, Canadá) insertada en tubería de vinilo (i.d.= en 0.02, o.d.= en 0.060, calibre23) . El catéter se llenó con salina heparinizada (50 lU/ml, Grado 1-a Heparin Sodium salt, Sigma Chemical Co . , St. Louis) y se mantuvo en su lugar a través de una pequeña cantidad de pigmento de tejido de sianoacrilato (Lepage Ltd., Brampton, ON) . El catéter después se lleno con un pequeño volumen (0.1-0.3 ml ) de salina heparinizada (50 lU/ml) y se dejó 'completamente dentro de la cavidad abdominal hasta el día de las mediciones de RIHP. La incisión abdominal se suturó con hebras con 6-0 hebras de ceda (Ethicon Ltd. Peterborough, Ontario) . Las ratas se dejaron recuperar durante 2 a 5 dias, durante lo cual se alojaron individualmente bajo las mismas condiciones como se describe anteriormente. Las ratas se volvieron a pesar después ~ del periodo de recuperación y las ratas que perdieron >30g fueron consideradas por haberse recuperado suficientemente de la cirugía y, por lo tanto, fueron excluidas del estudio (Haskins, S.C., Postoperative care, In: Methods of animal Exprimentation, Vol. III Part A, eds. Gay et al . (Academic Press Inc., Orlando, 1986)). Procedimiento Experimen tal : Se realizaron mediciones de RIHP en ratas anestesiadas con tiobutabarbital sódico (Inactin, 100 mg/kgm i.p., Byk-Gulden, Constance, Germany) . Este anestésico se utilizo mas frecuentemente que otros para el estudio de RIHP y PN y, en estudios preliminares, produjo resultados similares . a aquellos estudios comparados con la preparación anestésica de Ketamina/Xylazina . Las ratas se colocaron en una almohadilla para mantener una temperatura del cuerpo constante de 37 °C y se volvió a abrir la incisión abdominal. Se determinaron los hematocritos a través del método de tubo microcapilar de muestras sanguíneas arteriales, (300µl) obtenidas del catéter arterial. Se utilizaron subsecuentemente solo los resúmenes en donde se encontró hematocrito entre 40 y 45 por ciento.

Las ratas con hematocritos fuera de esta escala fueron consideradas como hemodinámicamente emplazadas debido a la pérdida de sangre durante la cirugía , ya que las reducciones en hematocrito pueden comprometer la función cardiovascular, no se utilizaron en este estudio (Haskins, S.C., Postoperative care, In:Methods of Animal Experimentation Vol. III Part A, eds. Gay et al . (Academic Press Inc., Orland, 1986); Pirkle et al . , Endocrin. 110:7, 1982; Hounttuin et al . , Am J. Physiol. 223:63, 1972). El catéter arterial insertado previamente, se unió a un transductor de presión (Modelo CDX3, Cobe), y la señal de pulso se registro utilizando una fisiografía (Beckman, model R511 or Maclab, ADInstruments Pty Ltd., Castle Hill, Australia) . Pequeñas secciones de la aorta (<0.5 cm cerca del riñon derecho) , arterias mecentéricas y celiacas fueron aislados y las ligaduras de ceda se colocaron en forma suelta alrededor de los vasos . RIHP se midió implantando un cánula en el lado lateral de la corteza renal izquierda (Garcia-Estañ et al . , Am . J. Physiol . , 256;F63, 1989). El catéter RIHP se cotruyó insertando un núcleo pequeño de matriz de polietileno poroso (2 mm, tamaños de poro 35µm, Productos Bel-Art, Pequannoc, NJ) en el extremo expandido con calor de un catéter de polietileno ( PE-50 i. d. =0.023 in o. d. =0.038 in x 10-20 cm) , de manera que aproximadamente un tercio de la matriz se extendió mas allá de la tubería. Esta técnica asegura que el tejido no bloquea el catéter mientras permite la medición de la presión hidrostática (Román et al . , Am. , J. Physiol . 248:F190, 1985; Ott et al . , J. Appl . Physiol. 38:937, 1975). Se hizo un agujero con una profundidad de 3 mm en la superficie lateral del riñon izquierdo con una aguja eloctrocauterizante (calibre 26) y se hizo pasar corriente durante aproximadamente 3 a 5 segundos . Se detuvo completamente el sangrado aplicando presión suave con un algodón. El riñon se mantuvo seco antes del implante del catéter RIHP. El catéter de RIHP se inserto en el agujero y después se sello en la superficie de la cápsula del riñon con cianocrilato. El catéter de RIHP fue similarmente unido a la fisiografría a través de un transductor de presión. La falta de presión de pulso aseguró que el catéter no estaba en el vaso sanguíneo. Para verificar adicionalmente la ubicación del catéter se realizaron dos procedimientos: (i) un pequeño volumen (100-200µl) de salina (lOlu/ml heparina) se infundió lentamente con el fin de obtener un incremento característico en RIHP (Ott et al . , 1975) y (ii) se observo una respuesta de RIHP a la oclusión de vena renal (RVO) (Garcia - Estañ et al . , AM J. Physiol . , 256:F63, 1989). Las ratas que fallaron para mostrar esta respuestas características (Figuras 2-1) fueron excluidas del experimento.

Después de un periodo de equilibrio de 10 a 15 minutos la respuesta RVO del catéter RIHP y un registro de pulso del catéter arterial se volvieron a confirmar y se registraron MAP de vaselina y RIHP. Durante los periodos del control del experimento la cavidad abdominal expuesta se mantuvo húmeda cubriendo con un parche de gasa húmedo y 0.9% de salina. En cada experimento la presión arterial fue manipulada sistemáticamente de baja a alta de -MAP apretando secuencialmente las ligaduras alrededor de la aorta superior, arteria celiaca y arteria mesentérica. Los cambios de presión fueron inicialmente mantenidos durante aproximadamente de 5 a 7 minutos con el fin de asegurar que tanto MAP como RIHP se equilibraron al estado estable nuevo. Como se determinó que RIHP se equilibro en menos de 3 minutos, todas la fichas fueron recogidas dentro de este tiempo. La respuesta de RVO-RIHP se verifico periódicamente después de alcanzar las supresiones arteriales diferentes. Estas secuencias de manipulaciones de presión arterial se repitió después de un periodo de 10 a 15 minutos de linea de base MAP y RIHP. La posición del catéter RIHP se verificó al final de cada experimento y típicamente se encontró en la unión curticumedular . Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar a través de experimentación con rutina, equivalentes a las modalidades especificas descritas aquí. Dichos equivalentes están considerados para estar dentro del alcance de la invención y cubierto por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento, en un organismo de una condición vascular, caracterizado porque comprende la administración de por lo menos un agente a un nivel que mejora NO y que no altera apreciablemente el tono vascular sistémico normal en dicho organismo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular esta asociada son una reducción en la producción de NO.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular esta asociada con una atenuación del efecto NO.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es aguda.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es crónica.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un agente -se selecciona del grupo que consiste de NO, CO, donadores de NO, donadores de CO, activadores de guanil ciclasa, inhibidores de PDE y sustancias que producen un efecto equivalente a aquel de NO.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un agente es un donador de NO seleccionado del grupo que consiste de trinitrato de glicerido, 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosirbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitato de eritritilo, nitroprusida de sodio, molsidomina de 3-morfolinosidnonimina, S-nitroso-N-acetilpenicillamina, S-nitrosoglutationa y N-hidroxi-L-arginina .
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración es a través de una ruta seleccionada de un grupo que consiste de: administración oral, sublingual, bucal, intravenosa, vaginal, rectal, transdérmica, inhalación, enteral, y parenteral.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de administración de por lo menos un agente es una concentración que es de aproximadamente ^ aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir vasodilatación en un sitio anatómico de dicho organismo carente de condición vascular.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de administración de por lo menos un agente es una concentración que es de aproximadamente 1/4 aproximadamente 1/20 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en un sitio anatómico de dicho organismo que carece de la condición vascular.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de administración de por lo menos un agente es una concentración que es de aproximadamente 1/8 aproximadamente 1/16 de una concentración requerida para inducir la vasodilatación en un sitio anatómico de dicho organismo que carece de la condición vascular.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular esta asociada con un sitio anatómico seleccionado del grupo que consiste de riñon, piel, pene, vagina, cerebro, músculo esquelético y gastro-tractointestinal .
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha condición vascular esta asociada con ED.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular esta asociada con SD femenino.
15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un agente que mejora NO es GTN y dicho nivel de administración es una concentración en el plasma por abajo de aproximadamente 250 pg/ml de GTN.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque GTN es suministrado a través de por lo menos una ruta seleccionado del grupo que consiste de: administración oral, sublingual, bucal, intravenosa, vaginal, rectal, transdérmica, inhalación, enteral, y parenteral, y dicho nivel de administración es una concentración en el plasma por abajo de aproximadamente 250 pg/ml de GTN.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un agente es administrado transdérmicamente a través de un parche de dosis baja con liberación a corto plazo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente durante menos de 6 horas.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un agente es administrado transdérmicamente a través de un parche de dosis baja con liberación a corto plazo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente durante de 6 a 18 horas.
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un agente es administrado transdérmicamente a través de un parche de dosis baja con liberación a corto plazo de una cantidad efectiva de por lo menos un agente durante un periodo mayor que 18 horas.
20. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición vascular asociada con la piel es una condición seleccionada del grupo que consiste del fenómeno de Raynaud, escleroderma y esclerosis sitémica cutánea difusa.
21. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la condición de SD femenina se selecciona del grupo que consiste de lubricación vaginal, agrandamiento vaginal, dolor durante intercurso, dispareunia, infecciones urogenitales; y efectos urogenitales seleccionados del grupo que consiste de post-menopausia, diabetes, enfermedad vascular, condiciones de falta de estrógeno, mal funcionamiento sexual y sequedad vaginal idiosincrática .
22 El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la condición de ED masculina se debe a un procedimiento • de prostatectomía radical en donde la circulación normal no regresa después de la operación.
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular esta asociada con insulto fisiológico.
24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición vascular es pasajera.