MX2015001190A - Formulacion farmaceutica para miccion nocturna y metodo de uso de la misma. - Google Patents

Abstract

Se describe un método y composiciones para tratar micción nocturna. Un método comprende administrar un sujeto en necesidad de lo mismo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes analgésicos.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA PARA MICCIÓN NOCTURNA Y MÉTODO DE USO DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere en general a métodos y composiciones para inhibir los músculos lisos de la vejiga urinaria, y en particular a métodos y composiciones para el tratamiento de la micción nocturna.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enuresis nocturna, comúnmente referida como micción nocturna, es la dolencia urológica más común de la niñez y una de las cuestiones más comunes de la salud pediátrica. Aproximadamente el 13% de los niños de 6 años de edad mojan la cama, en tanto que lo hacen aproximadamente el 5% de los niños de 10 años de edad. Los niños pueden sentirse avergonzados y culpables acerca de mojar la cama y ansiosos acerca de pasar la noche en la casa de un amigo o en un campamento. Los padres a menudo se sienten impotentes para impedirlo.

En tanto que la mayoría de los casos de micción nocturna sólo es un retraso en el desarrollo y se resolverá el mismo durante el tiempo, puede durar hasta los diez años de edad y ser muy estresante para las familias. Un pequeño porcentaje (5% a 10%) de casos de micción nocturna se provocan en realidad por situaciones médicas específicas.

La micción nocturna también está asociada con un historial familiar de la condición. En consecuencia, existe una necesidad de composiciones y métodos para el tratamiento de micción nocturna.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para tratar la micción nocturna en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una composición farmacéutica que comprende un principio activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 1-1000 mg por agente, en donde el uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofeno. La composición farmacéutica se puede formular por liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada, o combinaciones de las mismas.

Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para tratar las micción nocturna en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de lo mismo una composición farmacéutica que comprende un primer principio activo que comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos, inhibidores de PDE5; y un segundo principio activo que comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de PDE5, en donde el primer principio activo se formula para liberación inmediata y en donde el segundo principio activo se formula para liberación prolongada.

Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes analgésicos, desmopresina y un portador farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1A y la Figura IB son diagramas que muestran que los analgésicos regulan la expresión de moléculas co-estimuladoras por células macrófagas Raw 264 en la ausencia (Figura 1A) de, o en la presencia (Figura IB) de, LPS. Las células se cultivaron durante 24 horas en la presencia de analgésico sólo o junto con LPS de Salmonela typhimurium (0.05 mg/ml). Los resultados son % relativo medio de células CD40+ CD80+.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción detallada se presenta para permitir que cualquier persona experta en la téenica realice y utilice la invención. Para propósitos de explicación, la nomenclatura especifica se expresa para proporcionar un entendimiento completo de la presente invención. Sin embargo, será evidente para la persona experta en la téenica que estos detalles específicos no se requieren para practicar la invención. Las descripciones de las aplicaciones específicas se proporcionan sólo como ejemplos representativos. Se propone que la presente invención no se límite a las modalidades mostradas, sino que se va a conceder el alcance más amplio posible consistente con los principios y características descritos en la presente.

Como se usa en la presente, el término "micción nocturna" se refiere a micción involuntaria durante el sueño en los niños después de la edad en la que por lo general se presenta el control de la vejiga.

Como se usa en la presente, el término "una cantidad efectiva" significa una cantidad necesaria para lograr un resultado seleccionado.

Como se usa en la presente, el término "analgésico" se refiere a agentes, compuestos o fármacos utilizados para aliviar el dolor e inclusivo de compuestos anti-inflamatorios. Los analgésicos y/o agentes anti inflamatorios, compuestos o fármacos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, (NSAID, por sus siglas en inglés), salicilatos, derivados de la aspirina, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, derivados de para-aminofenol, acetanilida, acetaminofeno, fenacetina, fenamatos, ácido mefenamico, meclofenamato, meclofenamato de sodio, derivados de ácido acético, heteroarilo, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina; ácidos enólicos, derivados de oxicam, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, derivados de pirazolona, fenilbutazona, oxifenobutazona, antipirina, aminopirina, dipirona, coxibs, celecoxib, rofecoxib, nabumetona, apazona, indometacina, sulindac, etodolac, ácido propiónico isobutilfenilo, lumiracoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, tiracoxib, etodolac, darbufelona, dexketoprofeno, aceclofenaco, licofelona, bromfenaco, loxoprofeno, pranoprofeno, piroxicam, nimesulida, cizolirina, 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona, meloxicam, lornoxicam, d-indobufeno, mofezolac, amtolmetina, pranoprofeno, ácido tolfenámico, flurbiprofeno, suprofeno, oxaprozina, zaltoprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, sales farmacológicas de los mismos, hidratos de los mismos, y solvatos de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "coxib" se refiere a una composición de compuestos que es capaz de inhibir la actividad o expresión de enzimas C0X2 y es capaz de inhibir o reducir la severidad, que incluye dolor e hinchazón, de una respuesta inflamatoria severa.

Como se usa en la presente, el término "derivado" se refiere a un compuesto químicamente modificado en donde la modificación se considera rutinaria por el químico experto en la téenica, tal como un éster o una amida de un ácido, o grupos protectores tal como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, o un grupo tert-butoxicarbonilo para una amina.

Como se usa en la presente, el término "análogo" se refiere a un compuesto que comprende una forma químicamente modificada de un compuesto específico o clase del mismo y que mantiene las actividades farmacéuticas y/o farmacológicas características de este componente o clase.

Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica al preparar sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tal como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tal como ácidos carboxílíeos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido álico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etano disulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, y similares.

Como se usa en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza con referencia a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están, dentro del alcance de juicio médico cabal, adecuado para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otros problemas o complicaciones acordes a una relación razonable de beneficio/riesgo.

Como se usa en la presente, el término "liberación prolongada", también se conoce como liberación sostenida (SR), acción sostenida (SA), liberación en tiempo (TR), liberación controlada (CR), liberación modificada (MR), o liberación continua (CR), se refiere a un mecanismo utilizado en tabletas o capsulas medicinales para disolver lentamente y liberar el principio activo durante el tiempo. Las ventajas de las tabletas o capsulas de liberación prolongadas son que a menudo se pueden tomar con menos frecuencia que formulaciones de liberación inmediata del mismo fármaco y que mantienen los niveles más estables del fármaco en el flujo sanguíneo, extendiendo por lo tanto la duración de la acción del fármaco y disminuyendo la cantidad pico del fármaco en el torrente sanguíneo.

Como se utiliza en la presente, el término "liberación retardada" se refiere a un perfil de liberación de fármaco que la liberación de principio activo de una composición farmacéutica se retrasa o pospone durante un periodo dado de tiempo (por ejemplo, el periodo de retardo) después de la administración de la composición farmacéutica.

El término "liberación inmediata" se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco que no contiene un material de control de velocidad de disolución. No existe de manera sustancial retardo en la liberación de los agentes activos después de la administración de una formulación de liberación inmediata. Un revestimiento de liberación inmediata puede incluir materiales adecuados que se disuelven inmediatamente después de la administración para liberar los contenidos del fármaco en la misma. En algunas modalidades, el término "liberación inmediata" se utiliza con referencia a una liberación de fármaco que libera el principio activo dentro de dos horas de administración.

Un aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para tratar la micción nocturna al administrar a una persona en necesidad de lo mismo una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos y, opcionalmente, uno o más agentes antimuscarinicos, uno o más antidiuréticos, uno o más espasmolíticos, y/o uno o más inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (inhibidores de PDE5). La composición farmacéutica se puede formular para liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada, o combinaciones de las mismas.

En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada al incorporar el principio activo en una matriz de sustancias insolubles tal como acrilicos o quitina. Una forma de liberación prolongada se diseña para liberar el compuesto analgésico a una velocidad predeterminada al mantener un nivel de fármaco constante durante un periodo especifico de tiempo. Esto se puede lograr a través de una variedad de formulaciones, que incluyen, pero no se limitan a, liposomas y conjugados de fármaco-polímero, tal como hidrogeles.

Una formulación de liberación prolongada se puede diseñar para liberar los principios activos a una velocidad predeterminada para mantener un nivel de fármaco constante durante un periodo prolongado, específico, de tiempo, tal como hasta aproximadamente 12 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 1 hora después de la administración o después de un periodo de retardo asociado con la liberación retardada del fármaco.

En ciertas modalidades, los agentes activos se liberan durante un intervalo de tiempo de entre aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas. De manera alternativa, los agentes activos se pueden liberar durante aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11 o aproximadamente 12 horas. En aún otras modalidades, los agentes activos se liberan durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 5 a aproximadamente 8 horas después de la administración.

En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada comprende un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de un grano, comprimido, píldora, partícula granular, microcápsulas, microesferas, microgránulo, nanocápsulas y nanoesferas revestidas en sus superficies con fármacos en la forma de por ejemplo, un revestimiento que contiene fármaco o composición formadora de película utilizando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la técnica. La partícula inerte puede ser de diversos tamaños, siempre que sea lo suficientemente grande para permanecer pobremente disuelta. De manera alternativa, el núcleo activo se puede preparar al granular y moler y/o por extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia del fármaco.

Los agentes activos se pueden introducir al portador inerte por técnicas conocidas por la persona experta en la técnica, tal como estratificación de fármaco, revestimiento en polvo, extrusión/esferonización, compactación o granulación con rodillo. La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiera y convencionalmente varia de aproximadamente 5 a 90% en peso. En general, el revestimiento polimérico en el núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50% con base en el peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retraso requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la téenica serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestirlo o incorporarlo en el núcleo para lograr la dosis deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal amortiguador en un cristal amortiguador encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc., que varía el microambiente del fármaco para facilitar su liberación.

Las formulaciones de liberación prolongada pueden utilizar una variedad de revestimientos o mecanismos de liberación prolongada que facilitan la liberación gradual de agentes activos durante el tiempo. En algunas modalidades, el agente de liberación prolongada comprende un polímero que controla la liberación por liberación controlada de disolución. En una modalidad particular, el agente activo se incorpora en una matriz que comprende un polímero insoluble y partículas de fármaco o gránulos revestidos con materiales poliméricos de grosor variable.

El material polimérico puede comprender una barrera lipidica que comprende un material céreo, tal como cera de carnauba, cera de abejas, cera de espermaceti, cera de candelilla, cera de goma laca, manteca de cacao, alcohol cetoestearilico, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, ceresina, cera de parafina, ceresina, alcohol miristilico, alcohol estearilico, alcohol cetilico, y ácido esteárico, junto con tensioactivos, tal como mono-oleato de sorbitan de polioxietileno. Cuando está en contacto con un medio acuoso, tal como fluidos biológicos, el revestimiento de polímero emulsiona o erosiona después de un tiempo de retraso predeterminado dependiendo del grosor del revestimiento de polímero. El tiempo de retraso es independiente de la motilidad gastrointestinal, pH, o residencia gástrica.

En otras modalidades, el agente de liberación prolongada comprende una matriz polimérica que efectúa la liberación controlada de difusión. La matriz puede comprender uno o más polímeros formadores de matriz, hinchables en agua y/o hidrófilos, polímeros dependientes de pH y/o polímeros independientes de pH.

En una modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende un polímero formador de matriz hinchable en agua o soluble en agua, que contiene opcionalmente uno o más agentes mejoradores de solubilidad y/o agentes promotores de liberación. Luego de la solubilización del polímero soluble en agua, el agente activo se disuelve (si es soluble) y se difunde de manera gradual a través de la porción hidratada de la matriz. La capa de gel crece con el tiempo conforme más agua penetra en el núcleo de la matriz, incrementando el grosor de la capa de gel y proporcionando una barrera de difusión a la liberación de fármaco. Puesto que la capa exterior se llega a hidratar completamente, las cadenas de polímero llegan a relajarse completamente y no pueden mantener más la integridad de la capa de gel, conduciendo al desenmarañamiento y erosión del polímero hidratado exterior en la superficie de la matriz. El agua continúa penetrando hacia el núcleo a través de la capa de gel, hasta que haya sido completamente erosionado. Mientras los fármacos solubles se liberan por esta combinación de mecanismos de difusión y erosión, la erosión es el mecanismo predominante para fármacos insolubles, independientemente de la dosis.

De manera similar, los polímeros hinchables en agua convencionalmente se hidratan e hinchan en fluidos biológicos que forman una estructura de matriz homogénea gue mantiene su forma durante la liberación de fármaco y funciona como un portador para el fármaco, liberadores de solubilidad y/o promotores de liberación. La fase de hidratación de polímero de matriz inicial da por resultado la liberación lenta del fármaco (fase de retardo). Una vez que el polímero hinchable en agua está completamente hidratado e hinchado, el agua dentro de la matriz se puede disolver de manera similar a la sustancia de fármaco y permitir su difusión a través del revestimiento de matriz.

De manera adicional, la porosidad de la matriz se puede incrementar debido a la lixiviación de los promotores de liberación dependientes de pH para liberar el fármaco a una velocidad más rápida. La velocidad de la liberación de fármaco entonces llega a ser constante y es una función de la difusión de fármaco a través del gel de polímero hidratado. La velocidad de liberación de la matriz es dependiente de diversos factores, que incluyen tipo y nivel de polímero, solubilidad y dosis de fármaco, polímero para relación de fármaco, tipo y nivel de relleno, polímero para relación de relleno, tamaño de partícula de fármaco y polímero, y porosidad y forma de la matriz.

Los polímeros formadores de matriz, hinchables en agua y/o hidrófilos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos, incluyendo hidroxiaquilcelulosas, y carboxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC); celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina, acetato de celulosa, etilcelulosa, sales de las mismas, y combinaciones de las mismas; alginatos; gomas que incluyen gomas de heteropolisacáridos y gomas de homopolisacárido tales como xantano, goma de tragacanto, pectina, acacia, karaya, alginatos, agar, guar, hidroxipropil guar, veegu , carrageenano, goma de algarroba, goma gellan, y derivados de las mismas, resinas acrilicas, que incluye polímeros y copolimeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo y metacrilato de metilo; y derivados de ácido poliacrílico reticulados tal como carbómeros (por ejemplo, CARB0P0LMR, que incluye CARB0P0LMR 71G NF, que está disponible en diversos grados de peso molecular de Noveon, Inc., Cincinnati, OH); carragenina, acetato de polivinilo (por ejemplo, K0LLID0NMR SR); y polivinil pirrolidona y sus derivados, tal como crospovidona, óxidos de polietileno, y alcohol polivinílico. Los polímeros hidrófilos e hinchables en agua preferidos incluyen los polímeros celulósicos, especialmente HPMC.

La formulación de liberación prolongada puede comprender al menos un aglutinante que es capaz de reticular el compuesto hidrófilo para formar una matriz de polímeros hidrófilos (es decir, una matriz de gel) en un medio acuoso, incluyendo fluidos biológicos.

Los aglutinantes de ejemplo incluyen homopolisacáridos tal como gomas de galactomannano, goma guar, goma guar de hidroxipropilo, hidroxipropilcelulosa (HPC, por ejemplo, Klucel EXF), y goma de algarrobo. En otras modalidades, el aglutinante es un derivado de ácido algínico, HPC o celulosa microcristalina (MCC). Otros aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidones, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona.

En una modalidad, el método de introducción es estratificación de fármaco al rociar una suspensión de agentes activos y un aglutinante en el portador inerte.

El aglutinante puede estar presente en la formulación de perlita en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15% en peso y de manera preferente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10% en peso.

En algunas modalidades, la matriz de polímero hidrófilo puede incluir además un polímero iónico, un polímero no iónico, un polímero hidrófobo insoluble en agua, para proporcionar una capa de gel más fuerte y/o reducir la cantidad de dimensiones de poros en la matriz para retardar las velocidades de difusión y erosión y la liberación concomitante de los agentes activos. Esto elimina de manera adicional el efecto de ráfaga inicial y produce una "liberación de orden cero", más estable de agentes activos.

Los polímeros iónicos de ejemplo para retardar la velocidad de disolución incluyen tanto polímero aniónicos como catiónicos. Los polímeros aniónicos de ejemplo incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC); alginato de sodio; polímeros de ácido acrílico o carbómeros (por ejemplo, CARB0P0LMR 934,940, 974P NF); polímeros entéricos tal como ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, EUDRAGITMR L100, L 30D 55, A y FS 30D), y succinato de acetato de hipromelosa (AQUAT HPMCAS); y goma de xantano. Los polímeros catiónicos de ejemplo incluyen, por ejemplo, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, EUDRAGITMR E 100). La incorporación de polímeros aniónicos, en particular polímeros entéricos, es útil para desarrollar un perfil de liberación independiente de pH para fármacos débilmente básicos en comparación a polímero hidrófilo solo.

Los polímeros no iónicos de ejemplo para retardar la velocidad de disolución, incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) y óxido de polietileno (PEO) (por ejemplo, P0LY0XMR).

Los polímeros hidrófobos de ejemplo incluyen etilcelulosa (por ejemplo, ETHOCELMR, SURELEASEMR), acetato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, EUDRAGITMR NE 30D), copolímeros de metacrilato de amonio (por ejemplo EUDRAGITMR RL 100 o PO RS100, acetato de polivinilo, monoestearato de glicerilo, ácidos grasos tal como citrato de acetil tributilo, y combinaciones y derivados de los mismos.

El polímero hinchable se puede incorporar en la formulación en proporción de 1% a 50% en peso, de manera preferente de 5% a 40% en peso, de manera más preferente desde 5% a 20% en peso. Los polímeros y aglutinantes hinchables se pueden incorporar en la formulación ya sea antes o después de la granulación. Los polímeros también se pueden dispersar en solventes orgánicos o hidro-alcoholes y rociar durante la granulación.

Los agentes promotores de liberación de ejemplo incluyen polímeros entéricos dependientes de pH que permanecen intactos en un valor pH inferior a aproximadamente 4.0 y se disuelven en valores pH mayores que 4.0, de manera preferente mayores que 5.0, de manera más preferente aproximadamente 6.0, se consideran útiles como agentes promotores de liberación para esta invención. Los polímeros dependientes de pH de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de ácido metacrílico; copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico (por ejemplo, EUDRAGITMR L100 (Tipo A), EUDRAGITMR S100 (Tipo B), Rohm GmbH, Alemania); copolímeros de acrilato de etil-ácido metacrílico (por ejemplo, dispersión de copolímero EUDRAGITMR L100-55 (Tipo C) y EUDRAGITMR L30D-55, Rohm GmbH, Alemania); copolimeros de metacrilato de ácido metacrílico-metilo y metacrilato de metilo (EUDRAGITMR FS); terpolimeros de ácido metacrilico, metacrilato y acrilato de etilo, ftalatos de acetato de celulosa (CAP); ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) (por ejemplo, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japón); ftalatos de acetato de polivinilo (PVAP) (por ejemplo, OY-P-7171 blanco entérico COATERICMR 0PADRYMR); acetato polivinilbutirato; succinatos de acetato de celulosa (CAS); succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) (por ejemplo, Grado HPMCAS LF, Grado MF, y Grado HF que incluyen AQ0ATMR LF y AQOATMR MF, Shin-Etsu Chemical, Japón); goma laca (por ejemplo, MARC0ATMR 125 y MARC0ATMR 125N); copolímero de anhidro maleico, acetato de vinilo; copolimero de monoéster de estireno-maleico, carboximetil etilcelulosa (CMEC, Freund Corporation, Japón); ftalatos de acetato de celulosa (CAP) (por ejemplo, AQUATERICMR); trimelitatos de acetato de celulosa (CAT); y mezclas de dos o más de los mismos en relaciones de peso entre aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1, tal como una mezcla de EUDRAGITMR L 100-55 y EUDRAGITMR S 100 en una relación de peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 2:1 o una mezcla de EUDRAGITMR L 30 D-55 y EUDRAGITMR FS en una relación de peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.

Estos polímeros se pueden utilizar ya sea solos o en combinación, o juntos con polímeros diferentes de aquellos mencionados anteriormente. Los polímeros dependientes de pH entéricos preferidos son los copolímeros de ácido metacrílico farmacéuticamente aceptables. Estos copolímeros son polímeros aniónicos basados en ácido metacrílico y metacrilato de metilo y, de manera preferente, tiene un peso molecular medio de aproximadamente 135,000. Una relación de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados con metilo en estos copolímeros puede variar, por ejemplo, de 1:1 a 1:3, por ejemplo aproximadamente 1:1 o 1:2. Estos polímeros se venden bajo el nombre de marca EudragitMR tal como serie Eudragit L por ejemplo, Eudragit L 12.5MR, Eudragit L 12.5PMR, Eudragit L100MR, Eudragit L 100-55MR, Eudragit L-30DMR, Eudragit L-30 D-55MR, por ejemplo la serie Eudragit SMR, Eudragit S 12.5MR, Eudragit S 12.5PMR, Eudragit S100MR. Estos promotores de liberación no se limitan a polímeros dependientes de pH. También se pueden utilizar otras moléculas hidrófobas que se disuelven rápidamente y lixivian la forma de dosis rápidamente dejando una estructura porosa para el mismo propósito.

En algunas modalidades, la matriz puede incluir una combinación de promotores de liberación y agentes mejoradores de solubilidad. Los agentes mejoradores de solubilidad pueden ser sulfactantes iónicos y no iónicos, agentes complejantes, polímeros hidrófobos, y modificadores de pH tal como agentes acidificantes y agentes alcalinizantes, así como moléculas que incrementan la solubilidad del fármaco pobremente soluble a través de atrapamiento molecular. Se pueden utilizar de manera simultánea varios agentes mejoradores de solubilidad.

Los agentes mejoradores de solubilidad pueden incluir agentes tensioactivos, tal como docusato de sodio; lauril-sulfato sódico; estearil-fumarato de sodio; TweenMR y Spans (monoésteres de sorbitan de PEO modificado y esteres de sorbitan de ácidos grasos); copolímeros de bloque de poli (óxido de etileno)-polipropileno óxido-poli(óxido de etileno) (el aka también conocido como PLURONICSMR); agentes complejantes tal como polivinilpirrolidona de bajo peso molecular e hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular; moléculas que ayudan a la solubilidad por atrapamiento molecular tal como ciclodextrinas y agentes modificadores de pH, que incluyen agentes acidificantes tal como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido clorhídrico; y agentes alcalinizantes tal como meglumina e hidróxido de sodio.

Los agentes mejoradores de solubilidad constituyen convencionalmente de 1% a 80% en peso, de manera preferente de 1% a 60%, de manera más preferente de 1% a 50%, de la forma de dosis y se pueden incorporar de una variedad de formas. Éstos se pueden incorporar en la formulación antes de la granulación en forma seca o húmeda. Éstos también se pueden añadir a la formulación después de que el resto de los materiales se granuló o de otra forma se procesaron. Durante la granulación, los agentes mejoradores de solubilidad se pueden rociar como soluciones con o sin un aglutinante.

En una modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende un revestimiento o matriz polimérica, permeable al agua, insoluble en el agua, que comprende uno o más agentes formadores de película, permeables al agua, insolubles en el agua sobre el núcleo activo. El revestimiento puede incluir adicionalmente uno o más polímeros solubles en el agua y/o uno o más plastificantes. El revestimiento de polímero insoluble en el agua comprende un revestimiento de barrera para la liberación de agentes activos en el núcleo, en donde los grados de bajo peso molecular (viscosidad) se exhiben velocidades de liberación más rápidas en comparación a grados de viscosidad mayores.

En algunas modalidades, los polímeros formadores de gel insolubles en el agua incluyen uno o más éteres de celulosa de alquilo, tal como etilcelulosas y mezclas de los mismos (por ejemplo, grados de etilcelulosa PR 100, PR45, PR20, PR10 y PR 7; ETHOCELMR Dow).

En algunas modalidades, el polímero insoluble en agua proporciona propiedades adecuadas (por ejemplo, características de liberación prolongadas, propiedades mecánicas, y propiedades de revestimiento) sin la necesidad de un plastificante. Por ejemplo, los revestimientos que comprenden acetato de polivinilo (PVA), copolímeros neutros de ásteres de acrilato/metacrilato tal como Eudragit NE30D comercialmente disponible de Evonik Industries, etilcelulosa en combinación con hidroxipropilcelulosa, ceras, etc. se pueden aplicar sin plastificantes.

En aún otra modalidad, la matriz de polímero insoluble en agua puede incluir además un plastificante. La cantidad del plastificante requerido depende del plastificante, las propiedades del polímero insoluble en el agua y las últimas propiedades deseadas del revestimiento. Los niveles adecuados de plastif icante varían de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 20%, aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, aproximadamente 7% a aproximadamente 10%, aproximadamente 12% a aproximadamente 15%, aproximadamente 17% a aproximadamente 20%, o aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, o aproximadamente 20% en peso con respecto al peso total del revestimiento, inclusive de todos los intervalos y sus intervalos entre los mismos.

Los plastificantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, triacetina, monoglicérido acetilado, aceites (aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de uva, aceite de sésamo, aceite de oliva, y etc.), ásteres de citrato, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de tributilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalado de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, metil parabeno, propil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, tributirato de glicerol, triglicéridos y glicéridos sustituidos, glicéridos monoacetilado y diacetilados (por ejemplo, MYVACETMR 9-45), monoestearato de glicerilo, tributirato de glicerol, polisorbato 80, polietilenglicol (tal como PEG-4000 y PEG-400), propilenglicol , 1,2-propilenglicol, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, maleato de dietilo, fumarato de dietilo, malonato de dietilo, succinato de dibutilo ácidos grasos, glicerina, sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dietilo, malonato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, y mezclas de los mismos. El plastificante puede tener propiedades surfactantes, de tal manera que pueda actuar como un modificador de liberación. Por ejemplo, se pueden utilizar detergentes no iónicos tal como Brij 58 (polioxietileno (20) cetil éter).

Los plastificantes pueden ser solventes orgánicos de alto punto de ebullición utilizados para impartir flexibilidad a materiales poliméricos duros o frágiles de otra manera y poder afectar el perfil de liberación para el agente activo. Los plastificantes en general provocan una reducción en las fuerzas cohesivas intermoleculares a lo largo de las cadenas poliméricas dando por resultado varios cambios en las propiedades de los polímeros que incluyen una reducción en la resistencia a la tensión e incremento en el alargamiento y una reducción en la transición vitrea o temperatura de ablandamiento del polímero. La cantidad y elección del plastificante puede afectar la dureza de una tableta, por ejemplo, y puede incluso afectar sus características de disolución o integración, así como su estabilidad física y química. Ciertos plastificantes pueden incrementar elasticidad y/o flexibilidad de un revestimiento, disminuyendo por lo tanto la fragilidad del revestimiento.

En otra modalidad, la formulación de liberación prolongada comprende una combinación de al menos dos polímeros formadores de gel, incluyendo al menos un polímero formador de gel no iónico y/o al menos un polímero de gel aniónico. El gel formado por la combinación de polímeros formadores de gel proporciona liberación controlada, de tal manera que cuando la formulación se ingiere y entra en contacto con los fluidos gastrointestinales, los polímeros más cercanos a la superficie se hidratan para formar una capa de gel viscoso. Debido a la alta viscosidad, la capa viscosa se disuelve sólo gradualmente, exponiendo el material por debajo al mismo proceso. La masa por lo tanto se disuelve lentamente, liberando por lo tanto lentamente el principio activo en los fluidos gastrointestinales. La combinación de al menos dos polímeros formadores de gel permite las propiedades del gel resultante, tal como viscosidad, que se van a manipular a fin de proporcionar el perfil de liberación deseado.

En una modalidad particular, la formulación comprende al menos un polímero formador de gel no iónico y al menos un polímero formador de gel aniónico. En otra modalidad, la formulación comprende dos diferentes polímeros formadores de gel no iónicos. En aún otra modalidad, la formulación comprende una combinación de polímeros formadores de gel no iónicos con la misma química pero solubilidades, viscosidades, y/o pesos moleculares (por ejemplo una combinación de hidroxipropil metilcelulosa de diferentes grados de viscosidad, tal como HPMC K 100 y HPMC K15M o HPMC K 100M).

Los polímeros formadores de gel aniónicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa sódica (Na CMC), carboximetilcelulosa (CMC), polisacáridos aniónicos tal como alginato de sodio, ácido algínico, pectina, ácido poliglucurónico (ácido poli-cx- y -b-l,4-glucurónico), ácido poligalacturónico (ácido péctico), sulfato de condroitina, carragenina, furcelarano, gomas anionicas tal como goma de xantano, polímeros de ácido acrílico o carbómeros (CarbopolMR 934, 940, 974P NF), copolímeros de CarbopolMR, polímero PemulenMR, policarbofil, y otros.

Los polímeros formadores de gel no iónicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, Povidona (PVP: polivinil pirrolidona), alcohol de polivinilo, copolímero de PVP y acetato de polivinilo, HPC (hidroxipropil celulosa), HPMC (hidroxipropil metilcelulosa) hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, gelatina, óxido de polietileno, goma arábiga, dextrina, almidón, polimetacrilato de hidroxietilo (PHEMA), polimetacrilatos no iónicos solubles en agua y sus copolímeros, celulosa modificada polisacáridos modificados, gomas no iónicas, polisacáridos no iónicos, y/o mezclas de los mismos.

La formulación puede comprender opcionalmente un polímero entérico como se describió anteriormente y/o al menos un excipiente, tal como agente de relleno, un aglutinante (como se describió anteriormente), un desintegrante y/o un gludificante o deslizante.

Los agentes de relleno de ejemplo incluyen pero no se limitan a, lactosa; glucosa; fructosa, sacarosa; fosfato dicálcico; alcoholes de azúcar también conocidos como "poliol de azúcar" tal como sorbitol, manitol, lactitol, xilitol, isomalt, eritritol, hidrolisados de almidón hidrogelados y (una mezcla de varios alcoholes de azúcar); almidón de maíz; almidón de patata, carboximetilcelulosa de sodio; etilcelulosa y acetato de celulosa; polímeros entéricos; o una mezcla de los mismos.

Los aglutinantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, polímeros hidrófobos solubles en agua tal como Povidona (PVP: polivinil pirrolidona), copovidona (un copolímero de polivinil pirrolidona y acetato de polivinilo), HPC de bajo peso molecular (hidroxipropil-celulosa), HPMC de bajo peso molecular (hidroxipropil-metilcelulosa), carboxi metil celulosa de bajo peso molecular, etilcelulosa, gelatina, óxido de polietileno, acacia, dextrina, silicato de magnesio y aluminio, y almidón y polimetacrilatos tal como Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E, acetato de polivinilo, polímeros entéricos, o mezclas de los mismos, Los desintegrantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carboximetil-celulosa sódica de baja sustitución, crospovidona (polivinil-pirrolidona reticulada), almidón carboximetil de sodio (glicolato de almidón de sodio), carboximetil celulosa sódica reticulada (Croscarmelosa), almidón pregelatinizado (almidón 1500), celulosa microcristalina, almidón insoluble en agua, carboximetil-celulosa cálcica, hidroxipropil-celulosa de baja sustitución, y magnesio o silicato de aluminio.

Los deslizantes de ejemplo incluyen pero no se limitan a, magnesio, dióxido de silicio, talco, almidón, dióxido de titanio y similares.

En aún otra modalidad, la formulación de liberación prolongada se forma al revestir una partícula que contiene fármaco soluble/dispersable en agua, tal como una perlita o población de perlitas en la misma (como se describió anteriormente), con un material de revestimiento y, opcionalmente, un formador de poros y otros excipientes. El material de revestimiento se selecciona de manera preferente de un grupo que comprende polímeros celulósicos tal como etilcelulosa (por ejemplo, SURELEASEMR), metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, acetato de celulosa, y ftalato de acetato celulósico, alcohol polivinílico; polímeros acrílicos tal como polisacáridos, polimetacrilatos, y copolimeros de los mismos, y otros materiales de revestimientos basados en agua o basados en solventes. El revestimiento controlador de liberación para una población de perlitas dadas se puede controlar por al menos un parámetro del revestimiento controlador de liberación, tal como la naturaleza de revestimiento, nivel de revestimiento, tipo de concentración de un formador de poros, parámetros del proceso, y combinaciones de los mismos. Por lo tanto, el cambio de un parámetro, tal como una concentración de formador de poros, o las condiciones del curado, permite cambios en la liberación del agente activo de cualquier población de perlitas dada, permitiendo por lo tanto el ajuste selectivo de la formulación para un perfil de liberación predeterminado.

Los formadores de poros adecuados para el uso en el revestimiento controlador de liberación en la presente pueden ser agentes orgánicos o inorgánicos e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del revestimiento en el entorno de uso. Los agentes formadores de poros de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, compuestos orgánicos tal como mono-, oligo-, y polisacáridos que incluyen sacarosa, glucosa, fuctosa, manitol, mañosa, galactosa, sorbitol, pululano y dextrano; polímeros solubles en el entorno de uso tal como polímeros hidrófobos solubles en agua, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosa, éteres de celulosa, resinas acrilicas, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, óxido de polietileno, Carboceras, Carbopol, y similares, dioles, polioles, alcoholes polhidricos, polialquilen glicoles, polietilen glicoles, polipropilen glicoles o polímeros de bloque de los mismos, poliglicoles y poli(a-Q)alquilendioles; y compuestos inorgánicos tal como sales de metales alcalinos, carbonato de litio, cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, sales de calcio adecuadas, combinación de los mismos y similares.

El revestimiento controlador de liberación puede comprender además otros aditivos conocidos en la téenica, tal como plastificantes, anti-adherentes, deslizantes (o fluidificantes), y anti-espumantes.

En algunas modalidades, las partículas o perlitas revestidas pueden incluir además una "cobertura", para proporcionar, por ejemplo, protección a la humedad, reducción de carga estática, enmascaramiento del sabor, saborizantes, colorantes y/o lustre u otro atractivo cosmético a las perlitas. Los materiales de revestimiento adecuados para esta cobertura se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y celulosa microcristalina o combinaciones de las mismas (por ejemplo, diversos materiales de revestimiento 0PADRYMR).

Las partículas o perlitas revestidas pueden contener además mejoradores que se pueden ejemplificar por, pero no se limitan a, mejoradores de solubilidad, mejoradores de disolución, mejoradores de absorción, mejoradores de permeabilidad, estabilizadores, agentes complejantes, inhibidores de encimas, inhibidores de la p-glicoproteina, e inhibidores de la proteína de resistencia a múltiples fármacos. De manera alternativa, la formulación también puede contener mejoradores que se separan de las partículas revestidas, por ejemplo en una población separada de perlitas o como un polvo. En aún otra modalidad, los mejoradores pueden estar contenidos en una capa separada en partículas revestidas incluso por debajo o por encima del revestimiento controlador de liberación.

En otras modalidades, la formulación de liberación prolongada se formula para liberar los agentes activos por un mecanismo osmótico. A manera de ejemplo, una cápsula puede formularse con una sola unidad osmótica o se pueden incorporar 2, 3, 4, 5, o 6 unidades de bomba osmótica encapsuladas dentro de una cápsula de gelatina dura, por lo cual cada unidad de bomba osmótica bicapa contiene una capa de empuje osmótico y una capa de fármaco, ambas rodeadas por una membrana semipermeable. Uno o más orificios se perforan a través de la membrana al lado de la capa de fármaco. Esta membrana se puede recubrir de manera adicional con un revestimiento entérico dependiente de pH para impedir la liberación hasta después del vaciamiento gástrico. La capsula de gelatina se disuelve inmediatamente después de la ingestión. Conforme la unidad de bomba osmótica entra al intestino delgado, el revestimiento entérico se descompone, que entonces permite que el fluido fluya a través de la membrana semipermeable, hinchando el compartimiento de empuje osmótico para forzar a los fármacos fuera a través de los orificios a una velocidad controlada de manera precisa por la velocidad del transporte de agua a través de la membrana semipermeable. La liberación de fármacos se puede presentar en una velocidad constante durante hasta 24 horas o más.

La capa de empuje osmótico comprende uno o más agentes osmóticos creando la fuerza impulsora para transportar el agua a través de la membrana semipermeable en el núcleo del vehículo de liberación. Una clase de agentes osmóticos incluye polímeros hidrófobos hinchables en agua, también referidos como "osmopolímeros" e "hidrogeles", que incluyen, pero no se limitan a, polímeros acrílicos y polímeros de vinilo hidrófilo, polisacáridos tal como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilen glicol (PEG), polipropilen glicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrilico), ácido poli (metacrilico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol de polivinilo (PVA), copolimeros de PVA/PVP, copolimeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tal como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, corscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa (CMC) y carboxietil, celulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofilo, gelatina, goma de xantano, y glicolato sódico de almidón.

Otra clase de agentes osmóticos incluye osmógenos, que son capaces de embeber agua para efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la membrana semipermeable. Los osmógenos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a sales inorgánicas tal como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio; azúcares tal como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa, y xilitol; ácidos orgánicos tal como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido'edético, ácido glutá ico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.

Los materiales útiles en la formación de la membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres, y derivados de celulosa que son permeables al agua e insolubles en el agua en pH fisiológicamente relevantes, o son susceptibles para que se queden insolubles en el agua por alteración química, tal como reticulación.

En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada comprende un revestimiento de polisacárido que es resistente a erosión en ambos del estómago e intestino. Estos polímeros sólo se pueden degradar en el colon, que contiene una gran microflora que contiene encimas biodegradables que descomponen, por ejemplo, los revestimientos de polisacárido para liberar los contenidos del fármaco de una manera controlada, dependiente del tiempo. Los revestimientos de polisacárido de ejemplo pueden incluir, por ejemplo, amilosa, arabinogalactano, quitosano, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, goma guar, pectina, xilano, y combinaciones o derivados de los mismos.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada retardada. Como se utilizan en la presente, el término "liberación prolongada retardada" se utiliza con referencia a una formulación de fármaco que tiene un perfil de liberación en el cual existe un retardo predeterminado en la liberación del fármaco después de la administración y, una vez iniciada, el fármaco se libera de manera continua durante un periodo prolongado de tiempo. En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada retardada incluye una liberación prolongada recubierta con un revestimiento entérico, que es una barrera aplicada a la medicación oral que impide la liberación de la medicación antes de que alcance el intestino delgado. Las formulaciones de liberación retardada, tal como revestimientos entéricos, impiden que los fármacos que tienen un efecto irritante en el estómago, tal como aspirina, se disuelvan en el estómago. Estos revestimientos se utilizan también para proteger a los fármacos inestables a los ácidos de la exposición ácida del estómago, administrándolos en lugar a un entorno de pH básico (pH 5.5 del intestino y por encima) donde no se pueden degradar y dan su acción deseada. El término "liberación pulsátil" es un tipo de liberación retardada, que se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco que proporciona liberación rápida y transitoria del fármaco dentro de un corto periodo de tiempo inmediatamente después de un periodo de retardo predeterminado, produciendo por lo tanto un perfil de plasma "pulsado" del fármaco después de la administración del fármaco. Las formulaciones se pueden diseñar para proporcionar una sola liberación pulsátil o múltiples liberaciones pulsátiles a intervalos de tiempo predeterminados después de la administración, o una liberación pulsátil (por ejemplo, 20-60% del principio activo) seguida con liberación prolongada durante un periodo de tiempo (por ejemplo, una liberación continua del resto del principio activo). Una formulación de liberación pulsátil o liberación retardada comprende en general uno o más elementos recubiertos con un revestimiento de barrera, que se disuelve, erosiona o se rompe después de una fase de retardo especificada.

Un revestimiento de barrera para liberación retardada puede consistir de una variedad de diferentes materiales, dependiendo del objetivo. Además, una formulación puede comprender una pluralidad de revestimientos de barrera para facilitar la liberación de una manera temporal. El revestimiento puede ser un revestimiento de azúcar, un revestimiento de película (por ejemplo, basado en hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa de metilo, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilen glicoles, y/o polivinilpirrolidona) o un revestimiento basado en copolimero de ácido metacrilico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, laca, y/o etilcelulosa. Además, la formulación puede incluir además un material de retardo de tiempo tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerol o distearato de glicerol.

En algunas modalidades, la formulación de liberación prolongada, retardada incluye un revestimiento entérico comprendido de uno o más polímeros gue facilitan la liberación de agentes activos en regiones proximales o distales del tracto gastrointestinal. Como se usa en la presente, el término "revestimiento de polímero entérico" es un revestimiento que está comprendido de uno o más polímeros que tiene un revestimiento entérico no se disolverá en los jugos ácidos del estómago (pH ~ 3), pero sí lo harán en el entorno alcalino (pH 7-9) presente en el intestino delgado o colon. El revestimiento de polímero entérico resiste convencionalmente liberaciones de los agentes activos hasta algún tiempo después de un periodo de retardo de vaciamiento de aproximadamente 3-4 horas después de la administración.

Los revestimientos entéricos dependientes de pH comprenden uno o más polímeros sensibles al pH o dependientes de pH y que mantienen su integridad estructural en pH bajo, como en el estómago, pero se disuelven en entornos de pH mayores en regiones más distales del tracto gastrointestinal, tal como el intestino delgado, donde se liberan los contenidos del fármaco. Para propósitos de la presente invención, "dependiente de pH" se define como que tiene características (por ejemplo, disolución) que varían de acuerdo al pH del entorno. Los polímeros dependientes de pH de ejemplo se han descrito anteriormente. Los polímeros dependientes de pH exhiben convencionalmente un pH característico óptimo para disolución. En algunas modalidades, el polímero dependiente de pH exhibe un pH óptimo entre aproximadamente 5 y 5.5, entre aproximadamente 5.5 y 6.0, entre aproximadamente 6.0 y 6.5, o entre aproximadamente 6.5 y 7.0. En otras modalidades, el polímero dependiente de pH exhibe un pH óptimo de ³ 5.0, de ³ 5.5, de ³ 6.0, de ³ 6.5, o de ³ 7.0.

En cierta modalidad, la metodología de revestimiento emplea la mezcla de uno o más polímeros dependientes de pH y uno o más polímeros independientes de pH. La mezcla de los polímeros dependientes de pH e independientes de pH puede reducir la velocidad de liberación de los principios activos una vez que el polímero soluble ha alcanzado su pH óptimo de solubilización.

En algunas modalidades, un perfil de liberación "controlada en tiempo" o "dependiente del tiempo" se puede obtener usando un cuerpo de cápsula insoluble en el agua que contiene uno o más agentes activos, en donde el cuerpo de cápsula cerrado en un extremo con una columna de hidrogel insoluble, pero permeable e hinchable. Tras entrar en contacto con el fluido gastrointestinal o el medio de disolución, la columna se hincha, empujándose así misma fuera de la cápsula y liberando el fármaco después de un tiempo de retardo predeterminado, que se puede controlar por, por ejemplo la posición y dimensiones de la columna. El cuerpo de cápsula se puede estar revestido además con un revestimiento entérico dependiente de pH exterior que mantiene a la cápsula intacta hasta que alcanza el intestino grueso. Los materiales de columna adecuados incluyen, por ejemplo, polimetacrilatos, polímeros comprimidos erosionables (por ejemplo, HPMC, alcohol de polivinilo), polímero fundido congelado (por ejemplo mono oleato de glicerilo) , y polímeros erosionables encimáticamente controlados (por ejemplo, polisacáridos, tal como amilosa, arabinogalactano, quitosano, sulfato de condroitina, ciclodextrina, dextrano, goma guar, pectina y xilano).

En otras modalidades, las cápsulas o tabletas de doble capa se pueden formular para contener un núcleo gue contiene fármaco, recubierto por una capa expansiva y un revestimiento membrana exterior de polímero insoluble, pero semipermeable. El tiempo de retardo antes del rompimiento se puede controlar por las propiedades de penetración y mecánicas del revestimiento de polímero y el comportamiento de expansión de la capa expansiva. Convencionalmente, la capa expansiva comprende uno o más agentes expansivos, tal como polímeros hidrófilos hinchables que se hinchan y retienen agua en sus estructuras.

Los materiales hinchables en agua de ejemplo que se van a utilizar en el revestimiento de liberación retardada incluyen, pero no se limitan a, óxidos de polietileno (que tienen por ejemplo, un peso molecular promedio entre 1,000,000 y 7,000,000 tal como POLYOXMR); metilcelulosa; hidroxipropil celulosa; hodroxipropil metilcelulosa, óxidos de polialquileno que tienen un peso molecular promedio de 100,000 a 6,000,000, que incluyen, pero no se limitan a poli(óxido de metileno), poli(óxido de polibutileno), poli (metacrilato de hidroxialquilo) que tiene un peso molecular promedio de 25,000 a 5,000,000, alcohol de poli(vinilo) que tiene un bajo residuo acetal, que está reticulado con glioxal, formaldehído, o glutaraldehido, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; mezclas de metil celulosa, agar reticulado, y carboximetil celulosa; copolimeros formadores de hidrogel producidos al formar una dispersión de un copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno, o isobutileno reticulado con de 0.001 a 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhidro maleico en el copolímero; polímeros carboxílicos ácidos que tienen un peso molecular de 450,000 a 4,000,000; CARBOPOLMR; poliacrilamidas CYANAMERMR, polímeros de anhidro maleico indano hinchables en agua reticulados; ácido poliacrílico GOODRITEMR que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; copolimeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato AQUA-KEEPSMR compuestos de unidades de glucosa condensadas tal como diester reticulado con poliglucano; carbómeros que tienen una viscosidad de 3,000 a 60,000 mPa como una solución acuosa al 0.5%-l% p/v; éteres de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1000-7000 mPa como unja solución acuosa al 1% p/p (25°C); hidroxipropil metilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 1000 o más, de manera preferente, 2,500 o mayor a un máximo de 25,000 mPa como una solución acuosa al 2% p/v; polivinilpirrolidona que tiene una viscosidad de aproximadamente 300-700 mPa como una solución acuosa al 10% p/v a 20°C; y combinaciones de los mismos.

De manera alternativa, el tiempo de liberación de los fármacos se puede controlar por un tiempo de retardo de desintegración dependiendo del balance entre la tolerabilidad y grosor de una membrana de polímero insoluble en agua (tal como etil celulosa, EC) que contiene microporos predefinidos en la parte inferior del cuerpo y la cantidad de un excipiente hinchadle, tal como hidroxipropil celulosa de baja sustitución (L-HPC) y glicolato de sodio. Después de la administración oral, los fluidos GI penetran a través de los microporos, provocando la expansión de los excipientes hinchables, que produce una presión interior desenganchando los componentes capsulares, que incluyen un primer cuerpo de cápsula que contiene los materiales hinchables, un segundo cuerpo de cápsula que contiene los fármacos, y una tapa exterior fijada al primer cuerpo de cápsula.

La capa entérica comprende además agentes anti pegajosidad, tal como talco o monoestearato de glicerol y/o plastificantes. La capa entérica puede comprender además uno o más plastificantes que incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, monoglicéridos acetilados de polietilenglicol, glicerina, triacetina, propilenglicol, {esteres de fatlato (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), dióxido de titánio, óxidos de hierro, aceite de ricino, sorbitol, y sebacato de dibutilo.

En otra modalidad, la formulación de liberación retardada emplea un revestimiento de película permeable al agua pero insoluble para encerrar al principio activo y un agente osmótico. Conforme el agua se difunde desde el intestino lentamente a través de la película en el núcleo, el núcleo se hincha hasta que la película revienta, liberando por lo tanto los principios activos. El revestimiento de película se puede ajustar para permitir varias velocidades de penetración de agua o tiempo de liberación.

En otra modalidad, la formulación de liberación retardada emplea un revestimiento de tableta impermeable al agua por lo cual el agua entra a través de una apertura controlada en el revestimiento hasta que el núcleo revienta. Cuando las tabletas revientan, los contenidos de fármaco se liberan inmediatamente o durante un periodo más largo de tiempo. Estas y otras téenicas se pueden modificar para permitir un periodo de retardo predeterminado antes de que se inicie la liberación de los fármacos.

En otra modalidad, los agentes activos se administran en una formulación para proporcionar tanto liberación retardada como liberación prolongada (retardada sostenida). El término "liberación prolongada, retardada" se utiliza en la presente con referencia a una formulación de fármaco que proporciona liberación pulsátil de agentes activos en un tiempo predeterminado o periodo de retardo después de la administración, que entonces se sigue por liberación prolongada de los agentes activos después de eso.

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada, o liberación prolongada y retardada comprenden un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de una perlita, comprimido, pildora, partícula granular, microcápsula, microesfera, microgránulo, nanocápsula, o nanoesfera revestidas en sus superficies con fármacos en la forma de por ejemplo, composición formadora de película que contiene fármaco usando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la técnica. La partícula inerte puede ser de varios tamaños, siempre y cuando sea lo suficientemente grande para permanecer pobremente disuelta. De manera alternativa, el núcleo activo puede prepararse al granular y moler y/o extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia de fármaco.

La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiera y convencionalmente varia de aproximadamente 5 a 90% en peso. En general, el revestimiento polimérico en el núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50%, con base en el peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retardo y el tipo de perfil de liberación requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la téenica serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestirlo o incorporarlo en el núcleo para lograr la dosis deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal amortiguador o un cristal amortiguador encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que varía el microentorno del fármaco para facilitar su liberación.

En algunas modalidades, por ejemplo, las composiciones de liberación retardada o liberación prolongada y retardada pueden formarse al revestir una partícula que contiene fármaco soluble/dispersable en el agua, tal como una perlita, con una mezcla de un polímero insoluble en el agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua, y el polímero entérico pueden estar presentes en una relación de peso de 4:1 a 1:1, y el peso total de los revestimientos es 10 a 60% en peso con base en el peso total de las perlitas revestidas. Las perlitas en capas de fármaco pueden incluir opcionalmente una membrana controladora de velocidad de disolución interna de etilcelulosa. La composición de la capa exterior, asi como los pesos individuales de las capas interior y exterior de la membrana polimérica se optimizan para lograr los perfiles de liberación de ritmo cardiaco deseados para un principio activo dado, que se predicen con base en correlaciones in vitro/in vivo.

En otras modalidades, las formulaciones pueden comprender una mezcla de partículas que contienen fármaco de liberación inmediata sin una membrana de polímero controlador de velocidad de disolución y perlitas de liberación prolongada, retardada que exhiben, por ejemplo, un tiempo de retardo de 2-4 horas después de la administración oral, proporcionando por lo tanto un perfil de liberación de dos pulsos.

En algunas modalidades, el núcleo activo se reviste con una o más capas de polímeros controladores de velocidad de disolución para obtener perfiles de liberación deseados con o sin un tiempo de retardo. Una membrana de capa interior puede controlar ampliamente la velocidad de liberación de fármaco después de la imbibición de agua o fluidos corporales en el núcleo, en tanto que la membrana de capa exterior puede proporcionar un tiempo de retardo deseado (el periodo de poca o ninguna liberación de fármaco después de la imbibición de agua o fluidos corporales en el núcleo). La membrana de capa interior puede comprender un polímero insoluble en agua, o una mezcla de polímeros insolubles en agua y solubles en agua.

Los polímeros adecuados para la membrana exterior, los cuales controlan ampliamente el tiempo de retardo de hasta 6 horas, pueden comprender un polímero entérico, como se describió anteriormente, y un polímero insoluble en agua en 10 a 50% en peso. La relación de polímero insoluble en agua a polímero entérico puede variar de 4:1 a 1:2; de manera preferente los polímeros están presentes en la relación de aproximadamente 1:1. El polímero insoluble en agua convencionalmente utilizado es etilcelulosa.

Los polímeros insolubles en agua de ejemplo incluyen etilcelulosa, acetato de polivinilo (Kollicoat SR#0D de BASF), copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metilmetacrilato, copolímeros de ésteres acrílicos y ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario tal como EUDRAGITMR NE, RS y RS30D, RL o RL30D, y similares. Los polímeros solubles agua de ejemplo incluyen HPMC, HPC, de bajo peso molecular, metilcelulosa, polietilenglicol (PEG de peso molecular > 3000) en un grosor que varía de 1% en peso hasta 10% en peso dependiendo de la solubilidad del principio activo en agua y el solvente o suspensión de látex con base en la formulación de revestimiento utilizada. La relación del polímero insoluble en agua a polímero soluble en agua puede variar convencionalmente de 95:5 a 60:40, de manera preferente de 80:20 a 65:35.

En algunas modalidades, se utiliza resina AMBERLITEMR IRP69 como un portador de liberación prolongada. AMBERLITEMR IRP69 es una resina insoluble, fuertemente ácida, de intercambio catiónico en forma de sodio que es adecuada como portador para sustancias catiónicas (básicas). En otras modalidades, se utiliza resina DOULITEMR AP143/1093 como un portador de liberación prolongada. DU0LITEMR AP143/1093 es una resina de intercambio catiónico insoluble, fuertemente básica, que es adecuada como un portador para sustancias anionicas (ácidas).

Cuando la resina AMBERLITE IRP69 o/y DUOLITE1® AP143/1093 se utiliza como un portador de fármaco, proporciona un medio para unir agentes medicinales en una matriz polimérica insoluble. La liberación prolongada se logra a través de la formación de complejos de fármaco-resina (resinatos de fármaco). El fármaco se libera de la resina in vivo conforme el fármaco alcanza el equilibrio por las altas concentraciones de electrolitos, que son convencionales del tracto gastrointestinal. Los fármacos hidrófobos generalmente se diluirán de la resina a una velocidad menor, debido a las interacciones hidrófobas con la estructura aromática del sistema de intercambio catiónico.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica se formula para administración oral. Las formas de dosis oral incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, y comprimidos oblongos y también pueden comprender una pluralidad de gránulos, perlitas, polvos, o comprimidos que pueden o no estar encapsulados. Las tabletas y cápsulas representan las formas de dosis orales más convenientes, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos.

En una formulación de liberación retardada, se pueden aplicar uno o más revestimientos de barrera a comprimidos, tabletas, o cápsulas para facilitar la disolución lenta y liberación concomitante de fármacos en el intestino. Convencionalmente, el revestimiento de barrera contiene uno o más polímeros que envuelven, rodean, o forman una capa, o membrana alrededor de la composición terapéutica o núcleo activo.

En algunas modalidades, los agentes activos se administran a una formulación para proporcionar liberación retardada en un tiempo predeterminado después de la administración. El retardo puede ser de hasta aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5, horas, aproximadamente 6 horas, o más.

Se pueden aplicar diversas téenicas de revestimiento a gránulos, perlitas, polvos o comprimidos, tabletas, cápsulas o combinaciones de los mismos que contienen agentes activos para producir diferentes y distintos perfiles de liberación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de tableta o cápsula que contiene una sola capa de revestimiento. En otras modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de tableta o cápsula que contiene múltiples capas de revestimiento. En algunas modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula para liberación prolongada o liberación retardada del 100% del principio activo.

En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula para una liberación prolongada, de dos fases o liberación prolongada, de dos fases, retardada caracterizada por un componente de "liberación inmediata" que se libera dentro de 2 horas de la administración y un componente de "liberación prolongada" que se libera durante un periodo de 2-12 horas. En algunas modalidades, el componente de "liberación inmediata" proporciona aproximadamente 20-60% de la dosis total de los agentes activos y el componente de "liberación prolongada" proporciona 40-80% de la dosis total de los agentes activos que se van a administrar por la formulación farmacéutica. Por ejemplo, el componente de liberación inmediata puede proporcionar aproximadamente 20-60%, o aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% de la dosis total de los agentes activos que se van a administrar por la formulación farmacéutica. El componente de liberación prolongada proporciona aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% de la dosis total de los agentes activos que se van a administrar por la formulación. En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada contienen el mismo principio activo. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada contienen diferentes principios activos (por ejemplo, un analgésico en un componente y un agente antimuscarinico en otro componente). En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada cada uno contiene un analgésico seleccionado del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona y acetaminofeno. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada comprenden además uno o más agentes activos adicionales seleccionados de los grupos que consisten de un agente antimuscarinico, un antidiurético, y un espasmolitico.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una pluralidad de principios activos seleccionados del grupo que consiste de analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Los ejemplos de los agentes antimuscarinicos incluyen, pero no se limitan a, oxibutina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina, tolterodina, trospium, atropina, y los antidepresivos tricielicos. Ejemplos de los antidiuréticos incluyen, pero no se limitan a, hormona antidiurética (ADH), angiotensina II, aldosterona, varopresina, análogos de vasopresina (por ejemplo, hormona antidiurética desmopresina, lipresina, felipresina, ornipresina, terlipresina); agonistas en receptor de varopresina, péptido natriurético atrial (ANP) y antagonistas del receptor de péptido natriurético tipo C (CNP) (es decir, NPR1, NPR2, y NPR3) (por ejemplo, HS-142-1, isatinam [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], anantin, un péptido cíclico de stremtomyces coerulescens, y anticuerpo monoclonal 3G12); antagonistas del receptor de somatostatina tipo 2 (por ejemplo, somatostatina), derivados farmacéuticamente aceptables, análogos, sales, hidratos, y solvatos de los mismos. Los ejemplos de espasmoliticos incluyen, pero no se limitan a, carisoprodol, benzodiazepinas, baclofeno, ciclobenzaprina, metaxalona, metocarbamol, clonidina, análogo de clonidina, y dantroleno. Ejemplos de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) incluyen, pero no se limitan a, tadalafil, sildenafilo y vardenafilo.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más analgésicos. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más principios activos seleccionados del grupo gue consiste de agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de PDE5. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más agentes antimuscarinicos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más antidiuréticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más espasmoliticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos y (2) uno o más inhibidores de PDE5. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) o dos analgésicos, (2) uno o dos agentes antimuscarínicos, y (3) uno o dos antidiuréticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o dos analgésicos, (2) uno o dos agentes antimuscarínicos, y (3) uno o dos espasmolíticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o dos analgésicos, (2) uno o dos agentes antimuscarínicos, y (3) uno o dos inhibidores de PDE5. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más antidiuréticos, y (3) uno o más antiespasmolíticos. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más antidiuréticos, y (3) uno o más inhibidores de PDE5. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende (1) uno o más analgésicos, (2) uno o más espasmolíticos, y (3) uno o más inhibidores de PDE5.

En una modalidad, la pluralidad de principios activos se formula para liberación inmediata. En otra modalidad, la pluralidad de principios activos se formula para liberación prolongada. En otra modalidad, la pluralidad de principios activos se formula para tanto liberación inmediata como liberación prolongada (por ejemplo, una primera porción de cada principio activo se formula para liberación inmediata y una segunda porción de cada principio activo se formula para liberación prolongada) . En aún otra modalidad, algunos de la pluralidad de principios activos se formula para liberación inmediata y algunos de la pluralidad de principios activos se formulan para liberación prolongada (por ejemplo, principios activos A, B, C se formulan para liberación inmediata y principios activos C y D se formulan para liberación prolongada. En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se revisten además con un revestimiento de liberación retardada, tal como un revestimiento entérico.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación prolongada, el componente de liberación inmediata puede comprender uno o más principios activos seleccionados del grupo que consiste de analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de PDE5. El componente de liberación prolongada puede comprender uno o más principios activos seleccionados del grupo que consiste de analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de PDE5. En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada tienen exactamente los mismos principios activos. En otras modalidades, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada tienen diferentes principios activos. En aún otra modalidad, el componente de liberación inmediata y el componente de liberación prolongada tienen uno o más principios activos comunes. En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se revisten además con un revestimiento de liberación retardada, tal como un revestimiento entérico.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más principios activos (por ejemplo, dos o más agentes analgésicos o una mezcla de uno o más agentes analgésicos y uno o más agentes antimuscarinicos o antidiuréticos o espasmoliticos o inhibidores de PDE5), formulados para liberación inmediata en aproximadamente el mismo tiempo. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más principios activos, formulados para liberación prolongada en aproximadamente el mismo tiempo. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más principios activos formulados como dos componentes de liberación prolongada, cada uno que proporciona un perfil de liberación prolongada diferente. Por ejemplo, un primer componente de liberación prolongada libera un primer principio activo a una primera velocidad de liberación y un segundo componente de liberación prolongada libera un segundo principio activo a una segunda velocidad de liberación. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más ingredientes activos, ambos formulados para liberación retardada.

En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más principios activos formulados para liberación retardada. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende dos o más principios activos formulados como dos componentes de liberación retardada, cada uno que proporciona un perfil de liberación retardada diferente. Por ejemplo, un primer componente de liberación retardada libera un primer principio activo en un primer punto de tiempo, y un segundo componente de liberación retardada libera un segundo principio activo en un segundo punto de tiempo.

En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende dos principios activos (por ejemplo, dos agentes analgésicos, o una mezcla de un agente analgésico y un agente antimuscarinico o antidiurético o espasmolitico o e inhibidor de PDE5) formulado para liberación inmediata y (2) dos principios activos (por ejemplo, dos agentes analgésicos, o una mezcla de un agente analgésico y un agente antimuscarinico o antidiurético o espasmolitico o inhibidores de PDE5) formulados para liberación prolongada.

En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende tres principios activos formulados para liberación inmediata y (2) tres principios activos formulados para liberación prolongada. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende cuatro principios activos formulados para liberación inmediata y (2) cuatro principios activos formulados para liberación prolongada. En estas modalidades, los principios activos en el componente de liberación inmediata puede ser el mismo como, o diferente de, los principios activos en el componente de liberación prolongada. En algunas otras modalidades, el componente de liberación inmediata y/o el componente de liberación prolongada se revisten además con un revestimiento de liberación retardada, tal como un revestimiento entérico.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos y un antidiurético, en donde los uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación retardada y en donde el antidiurético se formula para liberación inmediata. En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antimuscarinico un antidiurético un espasmolitico y un inhibidor de PDE5, en donde el agente adicional se formula para liberación retardada. En algunas modalidades, la formulación de liberación retardada retarda la liberación del principio activo (por ejemplo, el agente analgésico, agente antimuscarinico, antidiurético, espasmolítico y/o inhibidor de PDE5) durante un periodo de 1, 2, 3, 4 o 5 horas.

Una composición de liberación inmediata puede comprender 100% de la dosis total de un principio activo dado administrado en una sola dosis unitaria. De manera alternativa, un componente de liberación inmediata puede estar incluido como un componente en una formulación de perfil de liberación combinada que puede proporcionar aproximadamente 1% a aproximadamente 90% de la dosis total de los principios activos que se van a administrar por la formulación farmacéutica. Por ejemplo, el componente de liberación inmediata puede proporcionar aproximadamente 5%-90%, aproximadamente 5%-80%, aproximadamente 5%-70%, aproximadamente 5%-60%, aproximadamente 5%-50%, aproximadamente 5%-40%, aproximadamente 5%-30%, aproximadamente 5%-20%, aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, aproximadamente 10%-80%, aproximadamente 10%-70%, aproximadamente 10%-60%, aproximadamente 10%-50%, aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 10% a aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, aproximadamente 20-80%, aproximadamente 20%-70%, 20% a aproximadamente 60%, aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, 30% a aproximadamente 90%, aproximadamente 30%-80%, aproximadamente 30%-70%, aproximadamente 30% a aproximadamente 60%, aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, aproximadamente 40% a aproximadamente 90%, aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, aproximadamente 40% a aproximadamente 60%, aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, aproximadamente 50% a aproximadamente 90%, aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, aproximadamente 50% a aproximadamente 70%, aproximadamente 50% a aproximadamente 60%, aproximadamente 60% a aproximadamente 90%, aproximadamente 60% a aproximadamente 80%, aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, aproximadamente 70% a aproximadamente 80%, aproximadamente 80% a aproximadamente 90%, = de la dosis total de los principios activos que se van a administración por la formulación. En modalidades alternativas, el componente de liberación inmediata proporciona aproximadamente 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90% de la dosis total de los principios activos que se van a administrar por la formulación.

En algunas modalidades, la formulación de liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada comprende un núcleo activo comprendido de una o más partículas inertes, cada una en la forma de una perlita, comprimido, píldora, partícula granular, microcápsula, microesfera, microgránulo, nanocápsula, o nanoesfera revestida en sus superficies con fármacos en la forma de por ejemplo, una composición formadora de película que contiene fármaco usando, por ejemplo, téenicas de lecho fluido u otras metodologías conocidas por aquellos expertos en la técnica. La partícula inerte puede ser de varios tamaños, siempre y cuando sea lo suficientemente larga para permanecer pobremente disuelta. De manera alternativa, el núcleo activo se puede preparar al granular y moler y/o por extrusión y esferonización de una composición de polímero que contiene la sustancia de fármaco. En algunas modalidades, la formulación de liberación inmediata, de liberación retardada, de liberación prolongada, o de liberación prolongada, retardada, de la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula como una forma de dosis liquida para facilidad de administración en niños, específicamente para niños pequeños que tienen dificultad para tragar píldoras. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula como un liquido oral de liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada. En algunas modalidades, el liquido oral comprende partículas granulares que contienen fármaco, microcápsulas, microesferas, microgránulos, nanocápsulas, o nanoesferas se suspenden en un medio líquido. Las partículas granulares que contienen fármaco, microcápsulas, microesferas, microgránulos, nanocápsulas, o nanoesferas se pueden formular o revestir para liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada. En una modalidad, los principios activos en la composición farmacéutica se protonan y forman complejo iónico con polímeros de intercambio de iones catiónicos. El complejo iónico entonces se reviste para liberación retardada, liberación prolongada o liberación prolongada, retardada.

En otras modalidades, la formulación de liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada de la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula como una píldora que se derrite rápidamente en la boca. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende partículas granulares que contienen fármaco, microcápsulas, microesferas, microgránulos, nanocápsulas, o nanoesferas que se formulan o revisten para liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada del fármaco. Después de la administración oral, la pildora se derrite fácilmente en la boca y libera las partículas granulares que contienen fármaco, microcápsula, microesferas, microgránulos, nanocápsulas, o nanoesferas que, a su vez, liberan los fármacos que portan con base en un perfil de liberación de fármaco deseado, por ejemplo, liberación retardada o liberación prolongada.

La cantidad de fármaco en el núcleo dependerá de la dosis que se requiera y convencionalmente varía de aproximadamente 5 a 90% en peso. En general, el revestimiento polímero del núcleo activo será de aproximadamente 1 a 50% con base en el peso de la partícula revestida, dependiendo del tiempo de retardo y de tipo de perfil de liberación requerido y/o los polímeros y solventes de revestimiento elegidos. Aquellos expertos en la téenica serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco para revestirlo o incorporarlo en el núcleo para lograr la dosis deseada. En una modalidad, el núcleo inactivo puede ser una esfera de azúcar o un cristal amortiguador o un cristal amortiguador encapsulado tal como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, ácido fumárico, ácido tartárico, etc. que varía el microentorno del fármaco para facilitar su liberación.

En algunas modalidades, la formulación de liberación retardada se forma al revestir una partícula que contiene fármaco soluble/dispersable en agua, tal como una perlita, con una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden estar presentes en una relación de peso de 4:1 a 1:1, y el peso total de los revestimientos es 10 a 60% en peso con base en el peso total de las perlitas revestidas. Las perlitas en capas de fármaco pueden incluir opcionalmente una membrana controladora de velocidad de disolución interior de etilcelulosa. La composición de la capa exterior, así como los pesos individuales de las capas interior y exterior de la membrana polimérica se optimizan para lograr perfiles de liberación de ritmo cardiaco deseados para un principio activo dado, que se predicen con base en correlaciones in vitro/in vivo.

En otras modalidades las formulaciones comprenden una mezcla de partículas que contienen fármaco de liberación inmediata sin una membrana de polímero controladora de velocidad de disolución y perlitas de liberación retardada que exhiben, por ejemplo, un tiempo de retardo de 2-4 horas después de la administración oral, proporcionando por lo tanto un perfil de liberación de dos pulsos. En aún otra modalidad la formulación comprende una mezcla de dos tipos de perlitas de liberación retardada: un primer tipo que exhibe un tiempo de retardo de 1-3 horas y un segundo tipo que exhibe un tiempo de retardo de 4-6 horas. En aún otras modalidades las formulaciones comprenden una mezcla de dos tipos de perlitas de liberación: un primer tipo que exhiben liberación inmediata y un segundo tipo que exhibe un tiempo de retardo de 1-4 horas seguida con liberación prolongada.

En otras modalidades, las formulaciones se diseñan con un perfil de liberación de tal manera que se libera una fracción de la medicina (por ejemplo, 20-60%) inmediatamente o dentro de un periodo de dos horas de administración, y el resto se libera durante un periodo prolongado de tiempo. La composición farmacéutica se puede administrar de forma diaria o administrar en función de las necesidades. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se administra a un sujeto antes de acostarse. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra inmediatamente antes de acostarse. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra dentro de un periodo de aproximadamente dos horas antes de acostarse, de manera preferente dentro de un periodo de una hora antes de acostarse. En otra modalidad, la composición farmacéutica se administra aproximadamente dos horas antes de acostarse. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica se administra al menos dos horas antes de acostarse. En otra m operación, la composición farmacéutica se administra aproximadamente una hora antes de acostarse. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica se administra al menos una hora antes de acostarse, en aún otra modalidad, la composición farmacéutica se administra inmediatamente antes de acostarse. De manera preferente, la composición farmacéutica se administra oralmente.

La dosis apropiada ("cantidad terapéuticamente efectiva") de los agentes activos en el componente de liberación inmediata, el componente de liberación prolongada, el componente de liberación retardada o el liberación prolongada, retardada dependerá, por ejemplo, de la severidad y desarrollo de la condición, el modo de administración, la biodisponibilidad de los agentes particulares, la edad y peso del paciente, el historial clínico del paciente y la respuesta a los agentes activos, discreción del médico, etc.

Como una propuesta general, la cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes analgésicos en el componente de liberación inmediata, el componente de liberación prolongada o el componente de liberación prolongada, retardada se administra en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día ya sea para una o más administraciones. En algunas modalidades, el intervalo del agente activo administrado de manera diaria en una sola dosis o en múltiples dosis es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 g/kg de peso corporal por día, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por dia, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por dia, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por dia, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal por dia, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal por dia, 10 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 30 pg/kg de peso corporal por dia, 30 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia, 30 pg/kg de peso corporal por dia a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, 30 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, 30 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día a 30 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, 30 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal por día, 30 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal por día, 100 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, 100 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, 100 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, 100 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día, 100 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, 100 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal por día, 300 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, 300 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, 300 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, 300 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día, 300 pg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 1 m°l g/kg de peso corporal por día, 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, 1 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal por día, 3 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, 3 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, 3 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, 10 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día o 30 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día.

Los agentes analgésicos descritos en la presente pueden estar incluidos en un componente de liberación inmediata o un componente de liberación prolongada, un componente de liberación retardada, un componente de liberación prolongada, retardada o combinaciones de los mismos para administración oral diaria en un intervalo de dosis única o dosis combinada 1 mg a 100 mg, 1 mg a 300 mg, 1 mg a 100 mg, 1 mg a 30 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 30 mg, 3 mg a lOOmg, 3 mg a 300 mg, 3 mg a 100 mg, 3 mg a 30 mg, 3 mg a 10 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 300 mg, 10 mg a 100 mg, 10 mg a 30 mg, 30 mg a 1000 mg, 30 mg a 300 mg, 30 mg a 100 mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 300 mg, o 300 mg a 1000 mg. Como es de esperarse, la dosis dependerá de la condición, tamaño, edad y condición del paciente.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un solo agente analgésico. En una modalidad, el único agente analgésico es aspirina. En otra modalidad, el único agente analgésico es ibuprofeno. En otra modalidad, el único agente analgésico es naproxeno o naproxeno sódico. En otra modalidad, el único agente analgésico es indometacina. En otra modalidad, el único agente analgésico es nabumetona. En otra modalidad, el único agente analgésico es acetaminofeno.

En otras modalidades, la composición farmacéutica comprende un par de agentes analgésicos. Los ejemplos de estos agentes analgésicos conjugados incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, ácido acetilsalicílico y naproxeno sódico, ácido acetilsalicílico y nabumetona, ácido acetilsalicílico y acetaminofeno, ácido acetilsalicílico e indometacina, ibuprofeno y naproxeno sódico, ibuprofeno nabumetona, ibuprofeno y acetaminofeno, ibuprofeno e indometacina, naproxeno, naproxeno sódico y nabumetona, naproxeno sódico y paracetamol, naproxeno sódico e indometacina, nabumetona y acetaminofeno, nabumetona e indometacina, y acetaminofeno e indometacina. Los agentes analgésicos conjugados se mezclan a una relación de peso en el intervalo de 0.1:1 a 10:1, 0.2:1 a 5:1 o 0.3:1 a 3:1. En una modalidad, los agentes analgésicos conjugados se mezclan a una relación de peso de 1:1.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más agentes antimuscarínicos. Los ejemplos de los agentes antimuscarínicos incluyen, pero no se limitan a, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina, tolterodina, trospium, atropina, y antidepresivos tricielicos. La dosis diaria del agente antimuscarínico está en el intervalo de 10 mg, 100 mg, 1 mg a 30 mg, 1 pg a 10 mg, 1 pg a 3 mg, 1 pg a 1 mg, 1 pg a 300 pg, 1 pg a 100 pg, 1 pg a 30 pg, 1 pg a 10 pg, 1 pg a 3 pg, 3 pg a 100 mg, 3 pg a 30 mg; 3 pg a 10 mg, 3 pg a 30 mg, 3 pg a 1 mg, 3 pg a 300 pg, 3 pg a 100 pg, 3 pg a 30 pg, 3 pg a 10 pg, 10 pg a 100 mg, 10 pg a 30 mg; 10 pg a 10 mg, 10 pg a 3 mg, 10 pg a 1 mg, 10 pg a 300 pg, 10 pg a 100 pg, 10 pg a 30 pg, 30 pg a 100 mg, 30 pg a 30 mg; 30 pg a 10 mg, 30 pg a 3 mg, 30 pg a 1 mg, 30 pg a 300 pg, 30 pg a 100 pg, 100 pg a 100 mg, 100 pg a 30 mg; 100 pg a 10 mg, 100 pg a 3 mg, 100 pg a 1 mg, 100 pg a 300 pg, 300 pg a 100 mg, 300 pg a 30 mg; 300 pg a 10 mg, 300 pg a 3 mg, 300 pg a 1 mg, 1 mg a 100 mg, 1 mg a 30 mg, 1 mg a 3 mg, 3 mg a 100 mg, 3 mg a 30 mg, 3 mg a 10 mg, 10 mg a 100 mg, 10 g a 30 mg o 30 mg a 100 mg.

En algunas otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más antidiuréticos. Ejemplos de los antidiuréticos incluyen, pero no se limitan a, hormona antidiurética (ADH), angiotensina II, aldosterona, vasopresina, análogos de vasopresina (por ejemplo, hormona antidiurética desmopresina, lipresina, felipresina, ornipresina, y terlipresina), agonistas del receptor de vasopresina, péptido natriurético atrial (ANP) y antagonistas del receptor de péptido natriurético tipo C (CNP) (es decir, NPR1, NPR2 y NPR3) (por ejemplo, HS-142-1, isatina, [Asu7,23']b-ANP-(2-28)], anantina, un péptido cíclico de Streptomyces coerulescens, y anticuerpo onoclonal 3G12), antagonistas del receptor de somatostatina tipo 2 (por ejemplo, somatostatina), derivados farmacéuticamente aceptables, y análogos, sales, hidratos y solvatos de los mismos. En algunas modalidades, los uno o más antidiuréticos comprenden desmopresina. En otras modalidades, el uno o más antidiuréticos son desmopresina. La dosis diaria de antidiurético está en el intervalo de 1 pg a 100 mg, 1 mg a 30 mg; 1 pg a 10 mg, 1 pg a 3 mg, 1 pg a 1 mg, 1 pg a 300 mg, 1 pg a 100 pg, 1 pg a 30 pg, 1 pg a 10 pg, 1 pg a 3 pg, 3 pg a 100 mg, 3 pg a 30 mg; 3 pg a 10 mg, 3 pg a 3 mg, 3 pg a 1 mg, 3 pg a 300 pg, 3 pg a 100 pg, 3 pg a 30 pg, 3 pg a 10 pg, 10 g a l00 mg, 10 pg a 30 mg; 10 pg a 10 mg, 10 pg a 3 mg, 10 pg a 1 mg, 10 pg a 300 pg, 10 pg a 100 pg, 10 pg a 30 pg, 30 pg a 100 mg, 30 pg a 30 mg; 30 pg a 10 mg, 30 pg a 3 mg, 30 pg a 1 mg, 30 pg a 300 pg, 30 pg a 100 pg, 100 pg a 100 mg, 100 pg a 30 mg; 100 pg a 10 mg, 100 pg a 3 mg, 100 pg a 1 mg, 100 pg a 300 pg, 300 pg a 100 mg, 300 pg a 30 mg; 300 pg a 10 mg, 300 pg a 3 mg, 300 pg a 1 mg, 1 mg a 100 mg, 1 mg a 30 mg, 1 mg a 3 mg, 3 mg a lOOmg, 3 ig a 30 mg, 3 mg a 10 rag, lOmg a lOOmg, 10 mg a 30 mg o 30 mg a 100 mg.

En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más espasmoliticos. Los ejemplos de espasmoliticos incluyen, pero no se limitan a, carisoprodol, benzodiacepinas, baclofeno, ciclobenzaprina, metaxalona, metocarbamol, clonidina, análogo de clonidina, y dantroleno. En algunas modalidades, los espasmoliticos se utilizan en una dosis diaria de 0.1 mg a 1000 mg, 0.1 mg a 300 mg, 0.1 mg a 100 mg, 0.1 mg a 30 mg, 0.1 mg a 10 mg, 0.1 mg a 3 mg, 0.1 mg a 1 mg, 0.1 mg a 0.3 mg, 0.3 mg a 1000 mg, 0.3 mg a 300 mg, 0.3 mg a 100 mg, 0.3 mg a 300 mg, 0.3 mg a 10 mg, 0.3 mg a 3 mg, 0.3 mg a 1 mg, 1 mg a 1000 mg, 1 mg a 300 mg, 1 mg a 100 mg, 1 mg a 30 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 3 mg, 3 mg a 1000 mg, 3 mg a 300 mg, 3 mg a 100 mg, 3 mg a 30 mg, 3 mg a 10 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 300 mg, 10 mg a 100 mg, 10 mg a 30 mg, 30 mg a 1000 mg, 30 mg a 300 mg, 30 mg a 100 mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 300 mg o 300 mg a 1000 mg.

En otras modalidades, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más inhibidores de PDE5. Los ejemplos de los siguientes inhibidores de PDE5 incluyen, pero no se limitan a, tadalifil, sildenafilo y vardenafilo. En algunas modalidades, los uno o más inhibidores de PDE5 comprenden tadalafil. En otras modalidades, los uno más inhibidores de PDE5 son tadalafil. En algunas modalidades, el inhibidor de PDE5 se utiliza en una dosis diaria de 0.1 mg a lOOmg, 0.1 mg a 300 mg, 0.1 mg a 100 mg, 0.1 mg a 30 mg, 0.1 mg a 10 mg, 0.1 mg a 3mg, O.lmg a l mg, 0.1 mg a 0.3 mg, 0.3 mg a 1000 mg, 0.3 mg a 300 mg, 0.3 mg a 100 mg, 0.3 mg a 30 mg, 0.3 mg a 10 mg, 0.3 mg a 3 mg, 0.3 mg a 1 mg, 1 mg a 1000 mg, 1 mg a 300 mg, 1 mg a 100 mg, 1 mg a 30 g, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 3 mg, 3 mg a 1000 mg, 3 mg a 300 mg, 3 mg a 100 mg, 3 mg a 30 mg, 3 mg a 10 mg, 10 mg a 1000 mg, 10 mg a 300 mg; 10 mg a 100 mg, 10 mg a 30 mg, 30 mg a 1000 mg, 30 mg a 300 mg, 30 mg a 100 mg, 100 mg a 1000 mg, 100 mg a 300 mg o 300 mg a 1000 mg.

Los agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos y/o inhibidores de PDE5 se pueden formular, de manera separada o juntos con otros agentes activos en la composición farmacéutica, para liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada, liberación prolongada, retardada, o una combinación de las mismas.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada y comprende (1) un agente analgésico seleccionado del grupo gue consiste de ácido acetilsalicilico, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, nabumetona, acetaminofeno, e indometacina y (2) un antidiurético, tal como desmopresina.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada y comprende dos o más agentes analgésicos.

En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada y comprende uno o más agentes analgésicos y uno o más agentes antimuscarinicos.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un solo agente analgésico y un solo antidiurético. En alguna modalidad, el único agente analgésico es aspirina. En otra modalidad, el único agente analgésico es ibuprofeno. En otra modalidad, el único agente analgésico es naproxeno o naproxeno sódico. En otra modalidad, el único agente analgésico es indometacina. En otra modalidad, el único agente analgésico es nabumetona. En otra modalidad, el único agente analgésico es acetaminofeno. En otra modalidad, el único antidiurético es desmopresina. El agente analgésico y antidiurético pueden estar dados en dosis en los intervalos descritos anteriormente.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos, de manera individual o en combinación, en una cantidad entre 10-100 mg, 10-800 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 10-400 mg, 10-1300 mg, 10-250 mg, 10-200 mg, 10-150 mg, 10-100 mg, 30-1000 mg, 30-800 mg, 30-600 mg, 30-500 mg, 30-400 mg, 30-300 mg, 30-250 mg, 30-200 mg, 30-150 mg, 30-100 mg, 100-100 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 300-1000 mg, 300-800 mg, 300-600 mg, 300-400 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg u 800-1000 mg, en donde la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual los uno o más agentes analgésicos se liberan de manera continua durante un periodo de 2-12 horas o 5-8 horas.

En algunas modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual al menos 90% de los uno o más agentes analgésicos se libera de manera continua durante un periodo de 2-12 horas o 5-8 horas.

En algunas modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual el uno o más agentes analgésicos se libera de manera continua durante un periodo de 5, 6, 7, 8, 10 o 12 horas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarinico, un antidiurético, un espasmolitico o un inhibidor de PDE5.

En otras modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual se libera el agente analgésico a una velocidad constante durante un periodo de 2-12 horas o 5-8 horas. En otras modalidades, la composición se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación en el cual se libera el agente analgésico a una velocidad constante durante un periodo de 5, 6, 7, 8, 10 o 12 horas. Como se usa en la presente, "una velocidad constante durante un periodo de tiempo" se define a un perfil de liberación en el cual la velocidad de liberación en cualquier punto durante un periodo dado de tiempo está dentro de 30%-300% de la velocidad de liberación promedio durante ese periodo dado de tiempo. Por ejemplo, si se liberan 80 g de aspirina a una velocidad constante durante un periodo de 8 horas, la velocidad de liberación promedio es 10 mg/hr durante este periodo de tiempo y la velocidad de liberación real en cualquier momento durante este periodo está dentro del intervalo de 3 mg/hr a 30 mg/hr (es decir, dentro 30%-300% de la velocidad de liberación promedio de 10 mg/hr durante el periodo de 8 horas). En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarinico, un antidiurético, un espasmolitico o un inhibidor de PDE5.

En algunas modalidades, el agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, indometacina, nabumetona y acetaminofeno. En una modalidad, el agente analgésico es acetaminofeno. La composición farmacéutica se formula para proporcionar una liberación constante de pequeña cantidad del agente analgésico para mantener una concentración de fármaco efectiva en la sangre de tal manera que la cantidad total del fármaco en una sola dosis se reduce en comparación a la formulación de liberación inmediata.

En algunas otras modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos, individualmente o en combinación, en una cantidad entre 10-1000 mg, 10-800 mg, 10-600 mg, 10-500 mg, 10-400 mg, 10-300 mg, 10-250 mg, 10-200 mg, 10-150 mg, 10-100 mg, 30-1000 mg, 30-800 mg, 30-600 mg, 30-500 mg, 30-400 mg, 30-300 mg, 30-250 mg, 30-200 mg, 30-150 mg, 30-100 mg, 100-1000 mg, 100- 800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 300-1000 mg, 300-800 mg, 300-600 mg, 300-400 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-100 mg, 600-800 mg u 800-1000 mg, en donde los agentes analgésicos se formulan para liberación prolongada, caracterizada por un perfil de liberación de dos fases en el cual 20-60% de los agentes analgésicos se liberan dentro de 2 horas de la administración y el resto se libera de manera continua, a una velocidad constante, durante un periodo de 2-12 horas o 5-8 horas. En aún otra modalidad, el agente analgésico se formula para liberación prolongada con un perfil de liberación de dos fases en el cual 20, 30, 40, 50 o 60% de los agentes analgésicos se liberan dentro de 2 horas de administración y el resto se libera de manera continua, o a una velocidad constante, durante un periodo de 2-12 horas o 5-8 horas. En una modalidad, los agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódico, naproxeno, indometacina, nabumetona, y acetaminofeno. En una modalidad, el agente analgésico es acetaminofeno. En otra modalidad, el agente analgésico es acetaminofeno. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un agente antimuscarínico, un antidiurético, un espasmolítico y/o un inhibidor de PDE5.

La composición farmacéutica se puede formular en una forma de tableta, cápsula, gragea, polvo, granulado, liquido, gel o emulsión. El liquido, gel o emulsión se puede ingerir por el sujeto en forma simple o contenida dentro de una capsula. En algunas modalidades, la formulación de liberación inmediata, liberación retardada, liberación prolongada, o liberación prolongada, retardada de la composición farmacéutica de la presente solicitud se formula como una forma de dosis liquida para facilidad de administración en niños, especialmente para niños pequeños que tienen dificultad para tragar pildoras.

Otro aspecto de la presente solicitud se relaciona a un método para tratar micción nocturna al administrar a un sujeto en necesidad de la misma, dos o más agentes analgésicos alternativamente para impedir el desarrollo a los fármacos o medicamentos. En una modalidad, el método comprende administrar un primer agente analgésico durante un periodo de tiempo y entonces administrar un segundo agente analgésico durante un segundo periodo de tiempo. En otra modalidad, el método comprende además administrar un tercer agente analgésico durante un tercer periodo de tiempo. El primero, segundo, y tercer agente analgésico son diferentes el uno del otro y al menos uno de los cuales se formula para liberación prolongada o liberación prolongada, retardada. En una modalidad, el primer agente analgésico es acetaminofeno, el segundo agente analgésico es ibuprofeno, y el tercer agente analgésico es naproxeno sódico. La duración de cada periodo puede variar dependiendo de la respuesta del sujeto a cada agente analgésico. En algunas modalidades, cada periodo dura de 3 dias a tres semanas. En otra modalidad, el primero, segundo y tercer analgésico todos se formulan para liberación prolongada o liberación prolongada, retardada.

Otro aspecto de la presente solicitud se relaciona a un método para tratar micción nocturna en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una composición farmacéutica que comprende: un principio activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 1/1000 mg por agente, en donde los uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofeno.

En una modalidad, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada de tal manera que el principio activo se libera de manera continua durante un periodo de 2-12 horas. En una modalidad relacionada, la composición farmacéutica se reviste además con un revestimiento entérico.

En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada, caracterizada por un perfil de liberación de dos fases en el cual 20-60% del principio activo se libera dentro de dos horas de administración y el resto del principio activo se libera de manera continua durante un periodo de 2-12 horas. En una modalidad relacionada, la composición farmacéutica se reviste además con un revestimiento entérico.

En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para liberación retardada o liberación inmediata.

En otra modalidad, los uno o más agentes analgésicos consisten de acetaminofeno.

En otra modalidad, los uno o más agentes analgésicos consisten de acetaminofeno en una cantidad de 3-100 mg.

En otra modalidad, los uno o más agentes analgésicos consisten de acetaminofeno y otro agente analgésico seleccionado del grupo gue consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, y nabumetona.

En otra modalidad, el principio activo comprende además un agente antimuscarinico.

En otra modalidad, el principio activo comprende además un antidiurético. En una modalidad relacionada el antidiurético es desmopresina.

En otra modalidad, el principio activo comprende además un espasmolitico.

En otra modalidad, el principio activo comprende además un inhibidor de PDE5. En una modalidad relacionada, el inhibidor de PDE5 es tadalafil.

En otra modalidad, el principio activo comprende además dos agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de un agente antimuscarinico, un antidiurético, un espasmolitico y un inhibidor de PDE5.

Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para tratar micción nocturna en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una composición farmacéutica que comprende un primer principio activo que comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos e inhibidores de PDE5; y un segundo principio activo que comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes analgésicos, agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espas olíticos, e inhibidores de PDE5, en donde el primer principio activo se formula para liberación inmediata y en donde el segundo principio activo se formula para liberación prolongada.

En una modalidad, la composición farmacéutica se reviste adicionalmente con un revestimiento entérico.

En otra modalidad, el primer principio activo comprende un analgésico. En una modalidad relacionada, el primer principio activo comprende adicionalmente un agente antimuscarinico. En otra modalidad relacionada, el principio activo comprende adicionalmente un antidiurético, tal como desmopresina. En otra modalidad relacionada, el primer principio activo comprende adicionalmente un espasmolitico. En otra modalidad relacionada, el primer principio activo comprende adicionalmente un inhibidor de PDE5, tal como tadalafilo.

Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más agentes analgésicos, desmopresina y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, el uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación prolongada y en donde la desmopresina se formula para liberación inmediata.

En otra modalidad, el uno o más agentes analgésicos y la desmopresina se formulan para liberación prolongada durante un periodo de 2-12 horas.

En otra modalidad, la desmopresina y 20-60% de cada uno del uno o más agentes analgésico se formulan para liberación inmediata, y el resto de cada uno del uno o más agentes analgésicos se formulan para liberación prolongada. En una modalidad relacionada, la composición farmacéutica se reviste con un revestimiento entérico.

La presente invención se ilustra adicionalmente por el siguiente ejemplo que no se debe considerar como limitante. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes publicadas de patente citadas a todo lo largo de esta solicitud se incorporan en la presente como referencia.

Ejemplo 1: Inhibición de las ganas de orinar Se enrolaron veinte sujetos voluntarios, tanto varones como mujeres, cada uno de los cuales experimentó ganas o deseo prematuro de orinar, que interfiere con su capacidad para dormir durante un periodo suficiente de tiempo para sentirse adecuadamente descansado. Cada sujeto ingirió 400-800 mg de ibuprofeno como una dosis individual antes de la hora de dormir. Al menos 14 sujetos reportaron que fueron capaces de descansar mejor debido a que no se sentían tan frecuentemente débiles por las ganas de orinar.

Varios sujetos reportaron que después de varias semanas de uso por las uso por las noches de ibuprofeno, no se logró por más tiempo el beneficio de ganas menos frecuentes de orinar. Sin embargo, todos los sujetos reportaron adicionalmente el retorno del beneficio después de varios dias de abstenerse de tomar las dosis. La prueba más reciente ha confirmado que se pueden lograr resultados similares a dosis mucho menores sin ninguna disminución subsiguiente de los beneficios.

Ejemplo 2: Efecto de agentes analgésicos, neurotoxina botulínica y agentes antimuscarínicos en respuestas de macrófagos a estímulos inflamatorios y no inflamatorios Diseño Experimental Este estudio se diseñó para determinar la dosis la eficiencia in vitro de analgésicos y agentes antimuscarínicos en el control de la respuesta de macrófagos a estímulos inflamatorios y no inflamatorios mediado por C0X2 y prostaglandinas (PGE, PGH, etc. ) . Establecen las respuestas de línea base (dosis y cinética) a efectos inflamatorios y no inflamatorios en células de vejiga. De forma breve, se expusieron células cultivadas a agentes analgésicos y/o agentes antimuscarínicos en la ausencia o presencia de varios efectores.

Los efectores incluyen: lipopolisacárido (LPS), un agente inflamatorio, y un inductor de Cox2 como estímulos inflamatorios; carbacol o acetilcolina, estimuladores de la constracción del músculo liso como estímulos no inflamatorios; neurotoxina A botulinínica, un inhibidor conocido de la liberación de acetilcolina, como control positivo; y ácido araquidónico (AA), ácido gama-linolénico (DGLA), o ácido eicosapentaenoico (EPA) como precursores de prostaglandinas, que se producen después de la oxidación secuencial de AA, DGLA, o EPA dentro de la célula por ciclooxigenasas (C0X1 y C0X2) y prostaglandina-suntasas terminales.

Los agentes analgésicos incluyen: Salicilatos tal como aspirina; derivado de ácido iso-butil-propanoico-fenólico (ibuprofeno) tal como Advil, Motrin, Nuprin, y edipren; naproxenoo sódico tal como Aleve, Anaprox, Antalgin, Feminax Ultra, Flanax, Inza, Midol Liberación Prolongada, Nalgesin, Naposin, Naprelan, Naprogesic, Naprosyn, suspensión Naprosyn, EC-Naprosyn, Narocin, Proxen, Synflex y Xenobid; derivado de ácido acético tal como indometacina (Indocin); derivado de ácido 1-naftaleneacético tal como nabumetona o relafen; derivado de N-acetil-para-aminofenol (APAP) tal como acetaminofen o paracetamol (Tylenol); y Celecoxib.

Los agentes antimuscarínicos incluyen: oxibutina, solifenacina, darifenacina, y atropina.

Los macrófagos se someten a estimulación a corto plazo (1-2 hrs) o largo plazo (24-48 hrs) con: (1) Cada atente analgésico solo a varias dosis. (2) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de LPS. (3) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de carbacolo o acetilcolina. (4) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (5) Neurotoxina A botulinica A sola a varias dosis. (6) Nerotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de LPS. (7) Neurotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (8) Neurotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (9) Cada agente antimuscarinico solo a varias dosis. (10) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de LPS. (11) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (12) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.

Las células entonces se analizan para la liberación de PGH2; PGE; PGE2; Prostacidina; Tromboxano; IL-Ib; IL-6; TNF-a; la actividad de COX2; la producción de cAMP y cGMP; la producción de IL-b, IL-6, TNF-o¡, y ARNm de C0X2; y la expresión en superficie de moléculas CD80, CD86, y MHC clase II.

Células Macrófagas En este estudio se usaron células macrófagas RAW264.7 o J774 murinas (obtenidas de ATCC). Las células se mantuvieron en medio de cultivo que contiene RPMI 1640 complementado con suero bobino fetal al 10% (FBS), HEPES 15 mM, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg / mi de estreptomicina. Las células se cultivaron a 37°C en una atmósfera de CO2 a 5% y se dividieron (pasadas) una vez por semana.

Tratamiento In vitro de células macrófagas con analgésicos Se sembraron células macrófagas RAW264.7 en placas de 96 concavidades a una densidad celular de 1.5xl05 células por concavidad en 100 ml del medio de cultivo. Las células se trataron con (1) concentraciones variadas de analgésico (acetaminofen, aspirina, ibuprofeno o naproxeno), (2) varias concentraciones de lipopolisacárido (LPS), que es un efector de estimulso inflamatorios a células macrófagas, (3) varias concentraciones de carbacol o acetilcolina, que son efectores de estímulos no inflamatorios, (4) analgésico y LPS o (5) analgésico y carbacol o acetilcolina. De forma breve, los analgésicos se disolvieron en medio de cultivo libre de FBS (es decir, RPMI 1640 complementado con HEPES 15 mM, L-glutamina 2mM, 100 U / mi de penicilina, y 100 mg / mi de estreptomicina) y se eluyeron a concentraciones deseada por dilución en serie con el mismo medio. Para células tratadas con analgésico en ausencia de LPS, a cada concavidad se adicionaron 50 ml de solución analgésica y 50 ml de medio de cultivo libre de FBS. Para las células tratadas con analgésico en la presencia de LPS, a cada concavidad se adicionaron 50 m? de solución de analgésico y 50 m? de LPS (de Salmonella typhimurium) en medio de cultivo libre de FBS. Todas las condiciones se probaron en duplicado.

Después de 24 o 48 horas de cultivo, se recolectaron 150 m? de sobrenadantes de cultivo, se centrifugaron durante 2 min a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y desechos y se almacenaron a -70°C para análisis de respuestas de citocinas por ELISA. Las células se recolectaron y lavaron por centrifugación (5 min a 1,500 rpm a 4°C) en 500 m? de amortiguador de fosfato (PBS). La mitad de las células entonces se congelaron en nitrógeno liquido y se almacenaron a -70°C. Las células restantes se tiñeron con anticuerpos monoclonales fluorescentes y se analizaron por citometria de flujo.

Análisis por citometrla de flujo de expresión de moléculas co-estimuladoras Para el análisis de citometria de flujo, los macrófagos se diluyeron en 100 ml de amortiguador FACS (solución salina amortiguada con fosfato (PBS) con albúmina de suero bovino al 2% (BSA) y (NaN3 al 01%) y se tiñeron 30 min a 4°C por la adición de anticuerpo anti-CD40 conjugado con FITC, anti-CD80 conjugado con PE, anti-CD86 conjugado con PE, anti MHC clase II (I-Ad) PE (BD Bioscience). Las células entonces se lavaron por centrifugación (5 min a 1,500 rpm a 4°C) en 300 ml de amortiguador FACS. Después de un segundo lavado, las células se re-suspendieron en 200 m? de amortiguador FACS y el porcentaje de células gue expresan un marcador dado (positivo individual), o una combinación de marcadores (doble positivo) se analizaron con la ayuda de un citómetro de flujo Accuri C6 (BD Biosciences).

Análisis de respuestas de citocinas por ELISA Los sobrenadantes de cultivo se sometieron a ELISA especifico de citocinas para determinar las respuestas de IL-Ib, IL-6, y TNF-a en cultivos de macrófagos tratados con analgésico, LPS solo o una combinación de LPS analgésico. Los ensayos se realizaron en inmunoplacas Nunc MaxiSorp (Nunc) revestidas durante la noche con 100 ul de mAb de TNF-alfa anti-IL-6 de ratón (Biosciences) o mAb de IL-Ib (R&D Systems) en amortiguador de bicarbonato de sodio 0.1 M (pH 9.5). Después de dos lavados con PBS (200 ml por concavidad), se adicionaron 200 ml de PBS 3% BSA en cada concavidad (bloqueo) y las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron nuevamente dos veces por la adición de 200 m? por concavidad, 100 m? de normas de citocina y diluciones en serie de sobrenadantes de cultivo se adicionaron en duplicado, en las placas se incubaron durante la noche a 4°C. Finalmente, las placas se lavaron dos veces y se incubaron con 100 m? de mAb de TNFalfa anti-IL-6 de ratón, secundarios, biotinilados (BD Biosciences) seguido por mAb anti-biotina de cabra marcado con peroxidasa (Vector Laboratories). La reacción colorimétrica se reveló por la adición de substrarto de ácido 2,2'-azino-bis (3)-etilbenciltiazolina-6-sulfónico (ABTS) y H202 (Sigma) y la absorbancia se midió a 415 nm con un lector de placa multimarca VictorMR V (PerkinElmer).

Determinación de actividad de C0X2 y a producción de cAMP y cGMP La actividad de C0X2 en los macrófagos cultivados se determina por ELISA competitivo secuencial (R&D Systems). La producción de cAMP y cGMP se determina por el ensayo de cAMP y ensayo de cGMP. Estos ensayos se realizan por rutina en la téenica.

Resultados La Tabla 1 resume los experimentos realizados con la linea de células macrófagas Raw 264 y hallazgos principales en términos de los efectos de los analgésicos en la expresión en superficie célular de moléculas coestimuladoras CD40 y CD80. La expresión de estas moléculas se estimula por COX2 y señales inflamatorias y de esta manera, se evaluó para determinar las consecuencias funcionales de la inhibición de C0X2.

Como se muestra en la Tabla 2, el acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno inhiben la expresión basal de moléculas co-estimuladoras CD40 y CD80 por macrófagos a todas las dosis probadas (es decir, 5x 105 nM, 5x 104 nM, 5x 103 nM, 5x 102 nM, 50 nM, y 5 nM), excepto por la dosis más alta (es decir, 5x 106 nM), que parece mejorar, en lugar de inhibir, la expresión de moléculas co estimuladoras. Como se muestra en las Figuras 1A y IB, este efecto inhibidor en la expresión de CD40 y CD50 se observó a dosis de analgésicos tan bajas como 0.05 nM es decir, 0.00005 mM). Ese hallazgo soporta la noción que una liberación controlada de pequeñas dosis de analgésico pueda ser preferible a la distribución aguda de grandes dosis. El experimento también reveló que el acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno tiene un efecto inhibitorio similar en la expresión inducida por LPS de CD40 y CD80.

Tabla 1. Resumen de experimentos Tabla 2. Resumen de hallazgos principales * ND: no realizado (toxicidad) La Tabla 3 resume los resultados de varios estudios que midieron los niveles en suero de analgésicos después de dosis terapéuticas orales en humanos adultos. Como se muestra en la Tabla 3, los niveles máximos en suero de analgésicos después de una dosis terapéutica oral están en el intervalo de 104 a 105 nM. Por lo tanto, las dosis de analgésico probadas in vitro en la Tabla 2 cubren el intervalo de concentraciones lograble in vivo en humanos.

Tabla 3. Niveles en suero de analgésico en sangre humana después de dosis terapéuticas orales Ejemplo 3: Efecto de agentes analgesicos, neurotoxina botulínica y agentes antimuscarínicos en respuestas de células de músculo liso de vejiga de ratón a estímulos inflamatorios y no inflamatorios Diseño Experimental Este estudio se diseñó para caracterizar como las dosis óptimas de analgésicos determinadas en el Ejemplo 2 afectan a las células del músculo liso de vejiga en cultivo celular o cultivos de tejido, y para afrontar si las diferentes clases de analgésicos pueden sinergizarse para inhibir de manera más eficiente la respuestas de C0X2 y PGE2.

Los efectores, agentes analgésicos y agentes antimuscarínicos se describen en el Ejemplo 2.

El cultivo primario de células de músculo liso de vejiga de ratón se somete a estimulación a corto plazo (1-2 hrs) o largo plazo (24-48 hrs) con: (1) cada agente analgésico solo a varias dosis. (2) cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de LPS. (3) cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (4) cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o (5) Neurotoxina A botulínica sola a varias dosis. (6) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de LPS. (7) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina (8) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (9) Cada agente antimuscarínico solo a varias dosis. (10) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de LPS. (11) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (12) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.

Las células entonces se analizan para la liberación de PGH2; PGE; PGE2; Prostacidina; Tromboxano; IL-Ib; IL-6; TNF-a; la actividad de COX2; la producción de cAMP y cGMP; la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-a, y ARNm de COX2; y la expresión en superficie de moléculas CD80, CD86, y MHC clase II.

Materiales y Métodos Aislamiento y purificación de células de vejiga de ratón Se removieron células de vejiga de animales sometidos a eutanasia, ratones C57BL/6 (8-12 semanas de edad), y las células se aislaron por digestión enzimátícas seguido por purificación en un gradiente Percoll. De forma breve, se trituraron vejigas de 10 ratones con tijeras a una suspensión espesa fina en 10 mi de amortiguador de digestión (RPMI 1640, 2% de suero bovino fetal, 0.5 mg/ml de colagenasa, 30 mg/ml d DNasa). Las suspensiones espesa de vejiga se digirieron enzimáticamente durante 30 minutos a 37°C. Los fragmentos no digeridos se dispersaron adicionalmente a través de un simulador celular. La suspensión celular se sedimentó y adicionó a un gradiente Percoll discontinuo de 20%, 40%, y 75% para purificación en células mononucleares . Cada experimento usó 50-60 vejigas.

Después de los lavados en RPMI 1640, las células de vejiga se resuspendieron en RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%, HEPES 15 mM, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml penicilina, y 100 mg / mi de estreptomicina y se sembraron en placas de microcultivo, de cultivo celular, de 96 concavidades, negras, de fondo claro a una densidad celular de 3xl04 células por concavidad en 100 ml. Las células se cultivaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%... Tratamiento in vitro de células con analgésicos Las células de vejiga se trataron con soluciones de analgésico (50 ml/concavidad) ya sea solas o conjuntamente con carbacol (10-Molar, 50 m?/concavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios, o lipopolisacárido (LPS) de Salmonella typhimurium (1 mg/ml, 50 ml/concavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios. Cuando no se adicionaron otros efectores a las células, se adicionaron 50 ml de RPMI 1640 sin suero bovino fetal a las concavidades para ajustar el volumen final a 200 m?.

Después de 24 horas de cultivo, se recolectaron 150 m? de sobrenadantes de cultivo, se centrifugaron durante 2 min a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y desechos y se almacenaron a -70°C para análisis de las respuestas de Prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Las células se fijaron, se permeabilizaron, y se bloquearon para la detección de Ciclooxigenasa-2 (COX2) usando un substrato fluoregénico. En el experimento seleccionado, las células se estimularon 12 horas in vitro para análisis de respuestas de C0X2.

Análisis de Respuestas de COX2 Se analizaron las respuestas de C0X2 por un ELISA basado en células usando inmunoensayo de C0X2 total de humano/ratón (R&D Systems), siguiendo las instrucciones del fabricante. De forma breve, después de la fijación y permeación de las células, se adicionó un anti-COX2 total de ratón y un anti-GAPDH total de conejo a las concavidades de las placas de microcultivo, de cultivo celular, de 96 concavidades, negras, de fondo claro. Después de la incubación y lavados, a las concavidades se adicionaron un anti-IgG de ratón conjugado con HRP y un anti-IgG de conejo conjugado con AP. Después de otra incubación y conjunto de lavados, se adicionaron los substratos luorogénicos a HRP y AP. Finalmente, se usó un lector de placa ultimarca Víctor V (PerkinElmer) para leer la fluorescencia emitida a 600 n (fluorescencia de COX2) y 450 nm (fluorescencia de APDH). Los resultados expresan como niveles relativos de C0X2 total como se determina por unidades de fluorescencia relativa (RFU) y se normaliza a la proteína de selección GAPDH.

Análisis de respuestas de PGE2 Se analizaron respuestas de prostaglandina E2 por un ELISA competitivo o secuencial (R&D Systems). De manera más específica, a las concavidades de una microplaca de poliestireno de 96 concavidades revestida con un anticuerpo policlonal anti-ratón de cabra se adicionaron sobrenadantes de cultivo o normas de PGE2. Después de una hora de incubación en un agitador de microplaca, se adicionó PGE2 conjugado con HRP y las placas se incubaron durante dos horas adicionales a temperatura ambiente. Las placas entonces se lavaron y a cada concavidad se adicionó solución de substrato de HRP. El color se dejó desarrollar durante 30 minutos y la reacción se detuvo por la adición de ácido sulfúrico antes de leer la placa 450 nm con corrección de longitud de onda a 570 nm. Los resultados se expresan como media de mg/ml de PGE2.

Otros ensayos La liberación de PGH2; PGE, Prostacidina; Tromboxano; IL-Ib; IL-6; y TNF-OÍ la producción de cAMP y cGMP; la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-o¡, y ARNm de COX2; y la expresión en superficie de moléculas de CD80, CD86, y MHC clase II se determinan como se describe en el Ejemplo 2.

Analgésicos inhiben respuestas de COX2 de células de vejiga de ratón a un estímulo inflamatorio Se probaron varios analíticos (acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno) en células de vejiga de ratón a la concentración de 5 mM o 50 mM para determinar si el analgésico puede inducir respuestas de COX2. Después de 24 horas los cultivos mostraron que ninguno de los analgésicos probados indujo respuestas de COX2 en células de vejiga de ratón in vi tro.

Tabla 4. Expresión de COX2 por células de vejiga de ratón después de estimulación in vitro y tratamiento con analgésico También se probó el efecto de estos analgésicos en las respuestas de COX2 de células de vejiga de ratón a estimulación con LPS o carbacol in vi tro. Como se indica en la Tabla 1, las dosis de carbacol probadas no tienen efectos significativos en los niveles de C0X2 en células de vejiga de ratón. Por otra parte, LPS incrementó de manera significativa los niveles totales de C0X2 . De manera interesante, acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno pueden suprimir, todos, el efecto de LPS en los niveles de C0X2. El efecto supresor del analgésico se vio cuando estos fármacos se probaron ya sea 5 mM o 50 \ M (Tabla 4).

Analgésicos inhiben respuestas de PGE2 de células de vejiga de ratón a un estímulo inflamatorio La secreción de PGE2 en sobrenadantes de cultivo de células de vejiga de ratón se midió para determinar el significado biológico de la alteración de niveles de COX2 de células de vejiga de ratón. Por analgésicos. Como se muestra en la Tabla 5, no se detectó PGE2 en los sobrenadantes de cultivo de células de vejiga no estimuladas o células de vejiga cultivadas en la presencia de carbacol. Consistente con las respuestas de COX2 descritas anteriormente, la estimulación de células de vejiga de ratón con PGE2. Indujo la secreción de altos niveles de PGE2. La adición de los analgésicos acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno suprimió los efectos de LPS en la secreción de PGE2, y no se vio diferencia entre las respuestas de células tratadas con las dosis de 5 o 50 mM de analgésico.

Tabla 5. Secreción de PGE2 por células de vejiga de ratón después de la estimulación in vitro y tratamiento con analgésico En resumen, estos datos muestran que los analgésicos solos a 5 mM o 50 mM no inducen respuestas de COX2 y PGE2 en células de vejiga de ratón. Los analgésicos a 5 mM o 50 mM, sin embargo, inhiben de manera significativa respuestas de COX2 y PGE2 de células de vejiga de ratón estimuladas in vi tro con LPS (1 mg/ml). No se observó efecto significativo de analgésico en las respuestas de C0X2 y PGE2 de células de vejiga de ratón estimuladas con carbacol (1 mM).

Ejemplo 4: efecto de agentes analgésicos, neurotoxina botulinica y agentes antimuscarinicos en contracción de células de músculo liso de vejiga de ratón Diseño experimental Células cultivadas de músculo liso de vejiga de ratón o rata y tejido de músculo liso de vejiga de ratón o rata, se exponen a estímulos inflamatorios y estímulos no inflamatorios en la presencia de agente analgésico y/o agente antimuscarínico a varias concentraciones. La concentración muscular inducida por el estímulo se mide para evaluar el efecto inhibidor del agente analgésico y/o agente antimuscarínico.

Los efectores, agentes analgésicos, y agentes antimuscarinicos se describen en el Ejemplo 2.

Los cultivos primarios de células de músculo liso de vejiga de ratón se someten a estimulación a corto plazo (1-2 hrs) o largo plazo (24-48 hrs) con: (1) Cada agente analgésico solo a varias dosis. (2) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de LPS. (3) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de de carbacol o acetilcolina. (4) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (5) Neurotoxina A botulínica solo a varias dosis. (6) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de LPS. (7) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (8) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (9) Cada agente antimuscarínico solo a varias dosis. (10) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de LPS. (11) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (12) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.

Materiales y Métodos Se aíslan células primarias de vejiga de ratón como se describe en el Ejemplo 3. En experimentos seleccionados, se usan cultivos de tejido de vejiga. Se registran las contracciones de las células del músculo liso de vejiga con un polígrafo Grass (Quincy Mass, EUA).

Ejemplo 5: Efecto de agentes analgésicos y agentes antimuscarínicos orales en respuestas de cox2 y pge2_de celulas de músculo liso de vejiga de ratón Diseño experimental: Ratones normales y ratones con síndrome de vejiga hiperactiva se les administran dosis orales dadas de aspirina, naproxeno sódico, ibuprofeno, Indocina, nabumetona, Tylenol, Celecoxib, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, atropina, y combinaciones de estos. Los grupos de control incluyen ratones normales no tratados y ratones OAB no tratados con síndrome de vejiga hiperactiva. Treinta (30) minutos después de la última dosis, las vejigas se recolectan y estimulan ex vivo con carbacol o acetilcolina. En experimentos seleccionados, las vejigas se tratan con neurotoxina A botulínica antes de la estimulación con carbacol. Los animales se mantienen en jaulas metabólicas y se evalúa la frecuencia (y volumen) de micción. Se determinan las producciones de las vejigas al monitorizar la ingestión de agua y el peso de las camadas de la jaula. Se determinan los niveles en suero de PGH2, PGE, PGE2, Prostacidina, Tromboxano, IL-b, IL-6, TNF-a, cAMP, y cGMP por ELISA. La expresión de CD80, CD86, y MHC clase II en células sanguíneas enteras se determina por citometría de flujo.

Al final del experimento, se practica eutanasia a los animales y se registran ex vivo las contracciones de la vejiga con un polígrafo Grass. Las porciones de las vejigas se fijan en formalina, y se analizan las respuestas de COX2 por inmunohistoquimica.

Ejemplo 6: Efecto de agentes analgesicos neurotoxina botulinica y agentes antimuscarinicos en respuestas de células de músculo liso de vejiga humana a estímulos inflamatorios y no inflamatorios Diseño experimental Este estudio se diseñó para caracterizar como las dosis óptimas de analgésico determinadas en los Ejemplos 1-5 afectan a las células de músculo liso de vejiga humana en cultivos celulares o cultivos de tejido y para afrontar si diferentes clases de analgésicos pueden sinergizarse para inhibir de manera más eficiente las respuestas de COX2 y PGE2.

Los efectores, agentes analgésicos, y agentes antimuscarinicos se describen en el Ejemplo 2.

Las células de músculo liso de vejiga humana se someten a estimulación a corto plazo (1-2 hrs) o largo plazo (24-48 hrs) con: (1) Cada agente analgésico solo a varias dosis. (2) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de LPS. (3) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (4) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (5) Neurotoxina A botulinica solo a varias dosis. (6) Neurotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de LPS. (7) Neurotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (8) Neurotoxina A botulinica a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (9) Cada agente antimuscarinico solo a varias dosis. (10) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de LPS. (11) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (12) Cada agente antimuscarinico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.

Las células se analizan entonces para la liberación de PGH2; PGE; PGE2; Prostacidina; Tromboxano; IL-Ib; IL-6; TNF-a; la actividad de C0X2; la producción de cAMP y cGMP; la producción de IL-Ib, IL-6, TNF-a, y ARNm de COX2; y la expresión en superficie de moléculas de CD80, CD86, y MHC clase II.

Ejemplo 7: Efecto de agentes analgésicos neurotoxina botulinica y agentes antimuscarínicos en la contracción de células de músculo liso de vejiga humana Diseño experimental Células cultivadas de músculo liso de vejiga humana se exponen a estímulos inflamatorios y a estímulos no inflamatorios en la presencia de un agente analgésico y/o agente antimuscarínico a varias concentraciones. La contracción del músculo inducida por los estímulos se mide para evaluar el efecto inhibidor del agente analgésico y/o agente antimuscarínico.

Los efectores, agente analgésicos, y agentes antimuscarínicos se describen en el Ejemplo 2.

Las células de músculo liso de vejiga humana se someten a estimulación a corto plazo (1-2 hrs) o largo plazo (24-48 hrs) con: (1) Cada agente analgésico solo a varias dosis. (2) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de LPS. (3) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (4) Cada agente analgésico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (5) Neurotoxina A botulínica solo a varias dosis. (6) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de LPS. (7) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (8) Neurotoxina A botulínica a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA. (9) Cada agente antimuscarínico solo varias dosis. (10) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de LPS. (11) Cada agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de carbacol o acetilcolina. (12) agente antimuscarínico a varias dosis en la presencia de AA, DGLA, o EPA.

Las contracciones de las células del músculo liso de vejiga se registran con un polígrafo Grass (Quincy Mass, EUA).

Ejemplo 8: Efecto de agentes analgésicos en respuestas de células normales del músculo liso de vejiga humana a señales inflamatorias y no inflamatorias Diseño experimental Cultivo de células normales de músculo liso de vejiga humana Se aislaron células normales de músculo liso de vejiga humana por digestión enzimática de piezas macroscópicamente normales de vejiga humana. Las células se expandieron in vitro por cultivo a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% en RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%, HEPES 15 mM, L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina y pasada una vez por semana por tratamiento por tripsina para desprender células seguido por re-siembra en un nuevo matraz de cultivo. La primera semana de cultivo, el medio de cultivo se complementó con 0.5 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico, 2 ng/ml de factor de crecimiento de fibroblastos, y 5 mg/ml de insulina.

Tratamiento de células normales de músculo liso de vejiga humana con analgésicos in vitro Células de músculo liso de vejiga tripsinadas y sembradas en placas de microcultivo a una densidad celular de 3xl04 células por concavidad en 100 ml se trataron con soluciones de analgésico (50 m/concavidad) ya sea solas o conjuntamente con carbacol (10-Molar, m/concavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios, o lipopolisacárido (LPS) de Salmonella typhimurium (1 pg/ml, 50 ml/concavidad), como un ejemplo de estímulos no inflamatorios. Cuando no se adicionaron otros efectores a las células, se adicionaron 50 m? de RPMI 1640 sin suero bovino fetal a las concavidades para ajustar el volumen final a 200 m?.

Después de 24 horas de cultivo, se recolectaron 150 m? de sobrenadantes de cultivo, se centrifugaron durante 2 minutos a 8,000 rpm a 4°C para remover las células y desechos y se almacenaron a -70°C para análisis de respuestas de Prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Las células se fijaron, se permeabilizaron, y se bloquearon para detección C0X2 usando un substrato fluoregénico. En experimentos seleccionados, las células se estimularon 12 horas in vi tro para análisis de respuestas de C0X2, PGE2, y citocinas.

Análisis de respuestas de C0X2 PGE2 y citocinas Se analizaron las respuestas de C0X2 y PGE2 como se describe en el Ejemplo 3. La respuesta de citocinas se analizó como se describe en el Ejemplo 2.

Analgésicos inhiben respuestas de C0X2 de células normales de músculo liso de vejiga humana a estímulos inflamatorios y no inflamatorios- El análisis de células y sobrenadantes de cultivo después de 24 horas de cultivos mostró que ninguno de los analgésicos probados indujo solo respuestas de C0X2 en células normales de músculo liso de vejiga humana. Sin embargo, como se resume en la Tabla 6, el carbacol indujo bajas pero significativas respuestas de COX2 en células normales de músculo liso de vejiga humana. Por otra parte, el tratamiento con LPS dio por resultado mayores niveles de respuestas de C0X2 en células normales de músculo liso de vejiga humana. El acetaminofen, aspirina, ibuprofeno y naproxeno pueden suprimir todo el efecto de carbacol y LPS en los niveles de C0X2. El efecto supresor de los analgésicos se vio en las respuestas inducidas por LPS cuando estos fármacos se probaron a ya sea 5 mM o 50 mM.

Tabla 6. Expresión de COX2 por celulas normales de músculo liso de vejiga humana después de estimulación in vi tro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésicos #Los datos se expresan como media de duplicados Analgésicos inhiben respuestas de PGE2 de células normales de músculo liso de vejiga humana, a estímulos inflamatorios y no inflamatorios.- Consistente con la inducción de la respuesta de C0X2 descritas anteriormente, tanto carbacol como LPS indujeron la producción de PGE2 por células normales de músculo liso de vejiga humana. El acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno también se concentró que suprimen las respuestas de PGE2 inducidas por LPS a ya sea 5 mM o 50 mM (Tabla 7).

Tabla 7. Secreción de PGE2 por células normales de músculo liso de vejiga humana después de la estimulación in vitro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésicos # Los datos se expresan como media de duplicados Analgésicos inhiben respuestas de citocinas de células normales de vejiga humana a estímulos inflamatorios.-el análisis de células y sobrenadantes de cultivo después de 24 horas de cultivo mostró que ninguno de los analgésicos probados indujo solo secreción de IL-6 o TNFa en células normales de músculo liso de vejiga humana. Como se muestra en las Tablas 8 y 9, las dosis de carbacol probadas indujeron bajas pero significativas respuestas de TNFa e IL-b en células normales de músculo liso de vejiga humana. Por otra parte, el tratamiento con LPS dio por resultado indicción masiva de estas citocinas pro inflamatorias. El acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, y naproxeno suprimen el efecto de carbacol y LPS en las respuestas de TNFa e IL-b. El efecto supresor de los analgésicos en las respuestas inducidas por LPS se vio cuando estos fármacos se probaron a ya sea 5 mM o 50 mM.

Tabla 8. Secreción de TNFa por células normales de músculo liso de vejiga humana después de la estimulación in vitro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésicos # Los datos se expresan como media de duplicados Tabla 9. Secreción de IL-6 por celulas normales de músculo liso de vejiga humana después de estimulación in vitro con estímulos inflamatorios y no inflamatorios y tratamiento con analgésico # Los datos se expresan como media de duplicados Las células normales, primarias músculo liso de vejiga humana se aislaron, cultivaron y evaluaron para su respuestas a analgésicos en las presencia de estímulos no inflamatorios (carbacol) e inflamatorios (LPS). El objetivo de este estudio fue determinar si o no las células normales de músculo liso de vejiga humana recapitulan las observaciones previamente hechas con células de vejiga murina.

Los experimentos descritos anteriormente se repitieron con agentes analgésicos y/o agentes antimuscarínicos en formulación de liberación retrasada o liberación prolongada o formulaciones de liberación retrasada y prolongada.

La descripción anterior es para el propósito de enseñar una persona experta en la téenica de como practicar la presente invención, y no se propone detallar todas estas modificaciones y variaciones obvias de las cuales llegarán a ser evidentes para el experto en la técnica en la lectura de la descripción. Sin embargo, se propone que todas estas modificaciones y observaciones obvias incluyan dentro del alcance de la presente invención, que se define por las siguientes reivindicaciones. Se propone que las reivindicaciones cubran los componentes y pasos reivindicados en cualquier secuencia que sea efectiva para cumplir los objetivos buscados, a menos que el contexto indique específicamente lo contrario.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una composición farmacéutica para tratar micción nocturna en un sujeto, la composición farmacéutica que comprende un principio activo que comprende uno o más agentes analgésicos, en donde el uno o más agentes se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación prolongada.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica se reviste adicionalmente con un revestimiento entérico.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación retardada.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 10-1000 g por agente analgésico.

7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el uno o más agentes analgésicos consiste de acetaminofén.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende acetaminofén en una cantidad de 10-300 mg.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende acetaminofén en una cantidad de 300-1000 mg.

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el uno o más agentes analgésicos consiste de acetaminofén y el otro agente analgésico se selecciona del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, y nabumetona.

11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el principio activo comprende adicionalmente un agente antimuscarinico.

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el principio activo comprende adicionalmente un antidiurético.

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el principio activo comprende adicionalmente un espasmolitico.

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el principio activo comprende adicionalmente un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (inhibidor de PDE 5).

15. Uso de una composición farmacéutica para tratar micción nocturna en un sujeto, la composición farmacéutica que comprende un principio activo que comprende uno o más agentes analgésicos en una cantidad de 1-1000 mg por agente, en donde el uno o más agentes analgésicos se seleccionan del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina, nabumetona, y acetaminofén en donde la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada o combinaciones de lo mismo.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el uno o más agentes analgésicos consisten de acetaminofén.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el uno o más agentes analgésicos comprenden además un agente analgésico seleccionado de aspirina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, indometacina y nabumetona.

18. El uso de conformidad con las reivindicaciones 15 a 17, en donde el principio activo comprende agente seleccionado del grupo que comprende agentes antimuscarinicos, antidiuréticos, espasmoliticos, e inhibidores de PDE 5.

19. Una composición farmacéutica para tratar micción nocturna, caracterizada porque comprende uno o más agentes analgésicos; desmopresina; y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica se formula para liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada o combinaciones de esto.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el uno o más agentes analgésicos comprenden acetaminofén.